CS208732B2 - Method of making the new amines - Google Patents

Description

Vynález se týká způsobu výroby nových aminů účinných sloučenin blokujících beta-receptory a použitelných pro léčení kardiovaskulárních poruch u savců včetně lidí.

Nové aminy vyráběné způsobem podle vynálezu jsou charakterizovány obecým vzorcem I, o-CH₂CHOHCH₂NH-(CH₂)_n-x — ▼ němi r1 znamená meehyl, ethyl, propyl, kyan, methoxyl, kyanmeehyl, hydroxymethyl nebo skupinu ch₃oc₂h₄nhcoch₂o-, , .

^r2 znamená ýdroxyl, methoxyl ne^bo ý^^xym^hoxyl.,

R^ znamená vo^dík, h^ydrox^yl, hydroxymetýl nebo m^et^hoxyl, n znamená číslo 2, 3 nebo 4 a

X znamená zbytek -O-.

Nové sloučeniny vyráběné způsobem podle vynálezu mají cenné farmakologické vlastnosti. Tak například blokují srdeční beta-receptory, coi se projevuje při stanovení antagonizace tachykardie · po intravenózní injekci 0,5 /ug/kg síranu d/l-isop^to^no^ anestezované kočce, při intravenózně podané dávce 0,002 ai 2 mg/kg.

Roíměi blokují vaskuláimí beta-receptory, coi se projevuje při stanovení antagonismu vazo<d.latace po intravenózní injekci 0,5,ug/kg síranu d/l-isoprsterensll anestezované kočce, · při intravenózně podané dávce 0,002 ai 2 mg/kg nebo více.

Sloučeniny maj ťéž stimulační vlastnosti u beta-receptorů, což znamená, že vykazují průnikový účinek. Tato vlastnost je obzvláště výrazná u vaskulérních beta-receptorů způsobujících dilataci periferních cév.

Nových sloučenin lze používat při léčení arytmií, anginy pectoris a hypertenze. Periferní vazodilatace je obzvváště cenná u obou zmíněných indikací. Lze jich rovněž používat jako mezzproduktů při přípravě dalších farmaceuticky cenných sloučenin.

Nové sloučeniny vyráběné způsobem podle vynálezu jsou tyto:

3-[2-(4-hydroxyfenoxy)ethylamino]-1-o-methylfenoxypropanno-2, 3r[2-(4-hydroxyfenoxy)ethylaminn]-1-o-ethylfenoxyproprnnl-2, 3-[2-(4-hydroxyfenoxy)ethylamino]-1-o-propylfenoxypropannl-2, 3-f 2-(4-hydrlχyfenl]y)ethylamino]·—-l-allylfnnoJyprlpanol-2, 3-[2-(4-hydrlxy:fenlxy)ethylamino]-1-o-prlpargyloxyfenlχ)-propanol-2, 3-2-(4-hydroxyfenoxy)ethylamino]-1-o-kyanfenlxypropεďlnl-2, 3-[ 2- (4-hydrlxyfenlxy)e thylamino o-1-o-allyo oyffnnonlxyprlpano0-2, 3-[ 2-(4-hydro]χУθnoly)ethylíMQinoO-1---pro]prgylfenoxylppopPnol-2, 3-[2-(4-hydroxlfenoxy)ethylaminoj-1-l-kyanmθthylfenl:χ)-prlpanol·-2, 3-[2-(4-hydroxlleooxy )6^υ1ι—πο >1-(]-acetllfenoxlprlpanol-2, 3-E 2-(4-hldrlXlfenlXl)ethllaminO']-1-o-hldroxymeehyloэφУeno]φlppoppnol-2, 3-[2-(4-hydroxyfenllthio)θhhyapminl]-1-o-kyaofenoxypгlpano0-2, 3-E 2- o) ethylami^] -1 - o-meei-hH eno^y-propanno-Č,

3-L2-(3-metho:χl-4-methoJyУenoly)ethylaminol-1-o-шethylfenl:χ)-pгopanol-2, 3-£2-( 3-br om-4 enoxy ) ethylamino] -l-mθthl:χ/fenoэφlpгoppnol-2,

3-E 2-(3-hydrl:)χ)m-ehhУ-4-hyddoxχУenolχ)eehhlamiiol-1 -o-kyanfenoxχlpropρnol-2, 3-£2-(3,4-dihydro:χ)fθnylthil)tthlla-ino]-1-o-klaoltooχ)-propanol-2, ·

3-E3-(4-hldгlxlfenlxy)propχlPmino]-1-o--ethχlfenoxχprlIPalol-2, 3-E4-(4-hydrlxyfenlxχ)butylPmino] -1-l-allyltoюэyprlpanol-2, 3-[2-(2-chlor-4-hldrlxyfenylthio)ethlla-inol-1-l-PllyOo]lrfenoxl-pгlpaoll-2, 3-[2- (4-m^th^x^ífenoxy ^Ι^Ιι-Ιο! -1 -l-kylolenlxyprl]Pllol-2, 3-[2-(2-hydroxylenlxy)ethylamino]-1-o-Jyanlenlxyprlplool-2, 3-L2-(4-hldPO^y-3-methoxlfenoxy)etly’lamino] -1-o-kylnltnl:χl-prlpιlool-2, 3-E2-(3,5-dimθthoχyfeno]y)ethllamino]-1-o-kyanfeolχl-prlpanoO-2, 3-[2-(4-hldrlx;lfenlxy)ethlla-i.noJ-1-o-pyrrolyltnnoэl--propan oL-2, 3-L2-(4-hydrlXlfeooxy)ethllaminoO-1-o-methoxyethylaminokarbonylшeehoэχlenolχ'lppoppnol-2.

Při přípravě terapeuticky upotřebitelných solísloučenin lze používat kyselin poskytujících soli. Jsou to hallgeovodíklvé kyseliny, kyselina sírová, fosforečná, dusičná, chlorečná, alifatické, alicyklické, aro—tické nebo heteroclklické karboxylové nebo sulfonové kyseliny, jako je tyselina mravenní, octové, propanové, jantarové, glykolové, mléčná, jablečné, vinná, citrónová, askorbová, —leCnuá, hydrlxlmmleiolvá nebo hroznová, fenyLoctová, benzoová, p-l-iolbenzoová, т^ртИиё, p-hldroxybtozlová, salicylové nebo p-aminosalicylová, embonová, —thansulfonová, ethlnsulfonová, hydrlxyethlnsulllnová, ethylensulfonové, hllogenbenzensulfonlvá, toluensulfonová, naftalensulfonové nebo виИтИий, methionin, tr^toUn, . lysin nebo arginin.

Látky jsou určeny k orálnímu nebo partnteráln—u podávání pro akutní . nebo dlouhodobou léčbu výše uvedených kardiovaskulárních poruch.

Byly zkoušeny biologické účinky nových sloučenin a různé testy,které byly provedeny, jsou uvedeny a vysvětleny dále.

Nové sloučeniny lze získávát způsoby o sobě známým .

Podstata způsobu výroby nových aminů obecného vzorce I,

(I) v němž znamená

R¹ mettyl, ethyl, propyl, kyan, meWoxyl, kyannethyl, hydroxymethyl nebo zbytek

CH₃OC₂H₄NHCOCH₂O-, ^r2 hydroxyl, methoxyl nebo hydroxymethyl,

R³ vodík^, h^ydroo^hl,hy^rohxyme^hhyl n^ebr methano^¹ ji ěísoo 2 až 4 a

X zbytek -Opodle vynálezu je, žm sm sloučenina obecného vzorce IV

v němž ^r1 má stejný význam¹ jako u^yáno výSe¹ uvádí do reakce se sloučeninou obecného vzorce V,

(V) v němž ^o' znamen^á hydroxyl¹

Z znamená reaktivní tstjrifCSvaansu hydroxylovou skupinu nebo

X¹ a ^Z s^polu -t^voří epovyskupinu a

3

R , R^Ji n a X mají stejný význam, jako je udáno výše.

Reekttvní tsttrifcrvaansu hydroxyskupinou je zejména hydroo:yskupina es mři nov aná silnou anorganickou nebo organickou kyselinou, s výhodou halogenvodíkovou kyselinou, jako je chlorovodíková, bromovodíková nebo jodovodíková kyselina, dále sírová kyselina nebo silná organická sulfonové kyse^na, například benzensulfonová, 4-brombenzensulfonová nebo 4- ^П-Ипп^И onová.

Subssituen^m Z je tedy s výhodou atom chloru, bromu nebo jodu.

Tato reakce se provádí obvyklým způsobem. V těchto případech, kdy jako výchozí látky slouží reaktivní estery, je účelné sloučeniny obecného vzorce IV ve formě příslušného kovového fenolátu, například fenolátu alkalického kovu, s výhodou fenolátu sodného, popřípadě se pracuje v příoomnosti činidla poutajícího C^^^<^t.isu, s výhodou kondenzačního činidla, ktei^é je schopné tvooit sůl se sloučeninou obecného vzorce IV, jako je sa^pPíklaУ alkoholát a^aic^ého kovu.

Tato reakce se provádí v alkano^, kt^erý má 1 až 3 atomy uhlíku, v autok^ro za zahřívání na teplotu ⁸⁰ až 100 po ^do^bu 5 a^ž 15 ^din.

V závvslosti na podmínkách postupu a výchozích látkách se konečný produkt získává buá ve formě volné báze, nebo ve formě svých adičních sooi s kyselinou, které jsou rovněž zahrnuty do rozsahu sloučenin obecného vzorce I vyráběných způsobem podle vynálezu.

Tak například lze získat bazické, neutrální nebo smíšené soli, rovněž tak hemiamino-, seskvi- nebo polyhydráty. Addční sloučeniny nových sloučenin s kyselinami lze známým způsobem převádět na volné báze, například s použitím bazických činidel, jako jsou alkálie nebo měniče'iontů. Na druhé straně získané volné báze tvoří soli s organickými nebo anorganickými kyselinami.

Při přípravě edičních solí se v prvé řadě používá takových kyselin, které tvoří vhodné, terapeuticky přijatelné soli. Takovým kyselinami jsou například halogenvodíkové kyseliny, kysslina’sírová, fosforečná, dusičná, kyselina chloristá, alifatické, aŮicyklické, aromatické nebo heterocykllcké karboxylové nebo sulfonové kyseliny, například kyselina mravenní, octová, propionová, jantarové, glykolová, mléčná, jablečná, vinná, citrónové, askorbová, rnaeinová, hydroxymaleinová nebo pyrohroznová, fenyloctůvá, benzoová, p-aminobenzoová, an-thranil^ová, p-hydroxybenzoová, salicylová nebo p-aminnoaaicylová, embonová, methansulfonové, ethansulfonová, hydro:xyethansulfonové, ethylensulfonová, dále kyseliny halogenbenzensulfonové, toluensulfonové, naftalensulfonové nebo sulfanilová kyselina, methionin, tryptofan, lysin nebo arginin.

Tyto nebo jiné soli nových sloučenin, například pikráty, m^lhoiu sloužit jako purifikační činidla, nebo se volné báze, získané jako takové, převádějí v soli, ty se izolují a z těchto solí se potom opět uvolní báze. Vzhledem k blízké příbuznosti mezi novými sloučeninami ve formě volných bází a ' ve formě jejich solí se z toho, co bylo a bude uvedeno, rozumí, že (pokud je to možné) i příslušné soli jsou zahrnuty pod pojmem volné sloučeniny.

V závvslosti na volbě výchozích látek a způsobu přípravy se nové sloučeniny . vysilují jako optické antipody nebo racemáty, nebo (obsaaujj-li alespoň dva asymeerické atomy uhlíku) jako směs isomerů (směs racemétů).

Získané směsi isomerů (směsi racemétů) lze ' v závvslosti na fyzikélněchemické rozdílnosti složek dělit na oba stereoisomermí (diast^í^i^í^c^m^r^^í) čisté racemáty, ^příklad pomocí ch:romaa(^o^r^É^a^ⁱe nebo/a fra^ní krystalizace.

Získané racemáty lze děělt známými metodami, například pomocí překrystalování z opticky aktivního rozpouštědla, pomocí mikroorganismů nebo reakcí s opticky aktivními kyselinami, které tvoří soli se sloučeninami a rozdělením takto získaných solí, například na základě jejich rozdílné rozputnoosi, v diastereoisomery, z nichž se antipody uvolní působením vhodného činidla. Viodné opticky aktivní kyseliny, kterých lze pouužt, jsou například L- a D-forma kyseliny vinné, kyselina ěi-o-tolšyliinné, jablečná, mandlová, kafrsulfonová nebo·chinové. Přednostně se izoluje aktivnější část z obou isomerů.

Účelně se používá takových výchozích látek pro provedení způsobu podle vynálezu, které posky.zejména takové skupiny u konečných produktů, které jsou primárně žádouuí, a zejména takové konečné produkty, které jsou popsány jako obzYváště výhodné.

Výchozí látky jsou známé nebo, jsou-li nové, je lze získávat známými způsoby.

Při klidekém pouužtí se sloučeniny vyráběné způsobem podle vynálezu podávaaí obvykle orálně, rektálně nebo injekčně ve formě · farmaceutických přípravků, které obsah^u^ účinnou složku búá ve formě volné báze, nebo ve formě farmaceuticky přijatelné netoxické adiční soli s kyselinou, například hydrochloridu, mléčnanu, octanu, sulfamétu apod., v kornminac! s larmlceuticýfa nosičem.

Je-li tedy zmínka o nových sloučeninách vyráběných způsobem podle vynálezu, týká se zde buá volné báze aminu, nebo adiční soli volné báze s kyselinou, i když jsou sloučeniny popisovány obecně nebo jednooiivě, ledaže by text, ve kterém jsou užívány tyto termíny, například v příkladech provedení, tomuto širokému významu neodpovadal.

Nosič může být tuhý, polotuhý nebo tekutý zřeňovací prostředek nebo kapsle. Obvyklé množství aktivní sloučeniny v přípravku činí asi 0,1 · až 99 % hmotnootních, účelně od 0,5 do 20 % hιmotnotSních v přípravcích pro injekce a od 2 do 50 % hootnottníca v přípravcích pro orální aplikaci.

Při výrobě farmaceutických přípravků obsahujících sloučeniny podle tohoto vynálezu ve formě dávkové jednotky pro orální aplikaci te zvolená sloučenina smíchá t tuhým práškovým nosičem, jako je nappíklad laktóza, sacharóza, so^ito!, maaitol, škrob, například bramborový nebo kukuřičný, aimyoppetin, deriváty celulózy nebo želatina, rovněž s klouzadlem, jako je stearan hořečnatý nebo vápenatý, polyethylenglyktltvé vosky apod. a lisují do tablet.

Js^r^-1:L žádány potahované tablety, se jádra připravená popsaným způsobem koncentrovaným roztokem cukru, přieemž tento roztok může obsahovat nappíklad arabskou gumu, želatinu, maatek, kysličník titaničitý apod. Dále lze tablety povlékat lakem rozpuštěným v lehce těkavém organickém rozpouštědle nebo ve směsi rozpouštědel. K tomuto potahu může být přidáno barvivo, aby se snadno rozlišily tablety s různými účinnými sloučeninami, popřípadě různá ^^í^ožs\^:í přítomné účinné sloučeniny.

Při výrobě měkkých želatinotych kappsí (kuličko-vitých uzavřených tobolek), které jsou například ze želatiny a glycerinu, nebo při výrobě podobných uzavřených kappsí se účinná sloučenina smísí s rosteným olejem. Tvrdé želatinové kapele mohou obsahovat granulát účinné sloučeniny v ^ιη^ηβοί s tuhým práškoví tým nosičem, jako je Takteza, sacharóza, strMtol, mentol, škrob (jako nepUki-ad bramborový nebo kukuřičný škrob nebo aщyУooletin), deriváty celulózy nebo želatina.

Dávkové jednotky pro rektální aplikaci lze připravovat ve · fozraě čípků, které obsáhlí účinnou látku ve směsi s přírodním neutrálním mastným základem, nebo ve formě želhtinových rektálních k^j^p^slí, které obj^E^a^t^uzt účinnou látku ve směsi s rostlíným nebo parafnnovým olejem.

Telrnté přípravky pro orální aplikaci mohou být upraveny do formy sirupů nebo suspenní, nep^klad roztoků obj^s^a^huiíc^ch asi od 0,2 % hmoonostního až asi do 20 % hmoonostních účinné látky, přičemž zbytek tvoří cukr a směs ethanolu, vody, glycerolu a lrtlylenglyktlu. Je-li to žádouuí, mohou tyto tekuté přípravky obsahovat barviva, zchutňtvadlh a sachaain a karVtxymnthyУcelulólu jako zahušťtvadlt.

Roztoky pro p^i^<^i^í^(^i?i^].o:í apUkaci ve formě injekcí lze připravovat jako vodný roztok ve vodě rozpustné fhroaceu-iiky přijatelné s^oi účinné sloučeniny, s výhodou v ^ποθ-Ογ^Ι asi od 0,5 % hmo0nottního až asi do 10 % ^πο^ιο osních. Tyto roztoky mohou obsahovat rovněž stabilizační činidla nebo/a pu^ry a mohou být k disp^s^zci v a^p^uuzích v různých dávkových jednotkách.

Příprava farmaceutických tablet pro paro^lní aplikaci se provádí podle následduící metody:

Pož-Sté tuhé látky se rozemelou nebo p?o!^(^-:í na určitou velikost zrna. Po^dlo se homotge0zuje a suspenduje v urči^m ^^nožst^zí rozpouštědla. Účinná látka a potřebná pomocná činidla se smíchaaí v průběhu neuřerušovhnáho a stennoоěrnáht o lehání s roltokem po^dla a provlhčí se, takže roztok je stennooěrně rozptýlen ve hmotě, aniž jsou některé části převlačeny. MnotžSví rozpouštědla je obvykle upraveno tak, ·že hmota má ktniZ.steoci při^oínnjící vlhký sníh. Provlhčení práškoví té ·směsi roztokem ^ίά^ způsobí, že se částice lehce dohromady spooí do tvaru agregátu a vlastní granulační proces se uskutečňuje tak, že se hmota protlačuje sítem v podobě síťoviny z nerezaa^ím sooi, jež mé oka velikosti asi 1 mm. Hmmta se potom umísí v tenkých vrstvách na tácech, aby se v sušárně.

Sušení probíhá po dobu 10 hodin a ·· nutno dbát na stanovené podmínky, poněvadž obsah vlhkosti granulátu mé velký význam pro následující proces a pro vlastnosti tablet. Může být rovněž použito sušení za fluidních podmínek. V tomto případě se hmota nedává na tác, ale nasype se do zásobníku, který má sítové dno.

Po vysušení se granulát prosévá, aby se získaly částice žádané velikosti. Za určitých okoonootí se prach odstraňuje. *

K tzv. konečné směsi se přidávají látky usnadňující rozpad, kluzné látky a antiadhezíva. Po tomto smíchání má mít hmota správné složen:! pro tabletování.

Vyčištěný tabletovací stroj se oppaří soupravou razidel a maaric, načež se vyzkouší vhodné nastavení tlaku. Hmonoot tablety je rozhodující pro velikost dávky v každé tabletě a počítá se ve vztahu k mnnožtví terapeuticky účinné látky v granulátu. Stupeň slisování ovlivňuje velikost tablety,.její · pevnost a její schopnost rozpadat se ve vodě. Zejména co se týká obou posledně zmíněných vlastností,·je zapotřebí volbu tlaku · pro slisování (0,5 až 5 tun) dobře uvááit.

Jestliže je správné nastavení připraveno, zahájí se výroba tablet, které probíhá rychlostí od 20 000 do 200 000 tablet za hodinu. .Lisování tablet vyžaduje rozdílný čas a závisí na velikosti násady. ,

Tablety se zbaví ulpívajícího prachu ve zvláštním zařízení a potom se skladují v uzavřených obalech až do expedice. Některé tablety, zejména ty, které íjí nepříjemnou nebo hořkou chuť, se potahují povlaky. Tím je míněno, že se potahuUí vrstvou cukru nebo jiného vhodného povlaku.

Tablety se obvykle balí pomoci strojů, které maaí elektronické počítací zařízení. RozliČrýrmi typy obalů mohou být kelímky skleněné nebo z plastidých hmot, ale i krabičky, trubičky a speciální obaly upravené pro dávkování.

Deerní dávka účinné látky je různá a závvsí na způsobu podávání; zpravidla to bývá 100 až 400 mg denně účinné látky při orální aplikaci a 5 až 20 mg denně při intravenózní aplikaci.

NNáleddUící příklady objasňuj princip a aplikaci vynálezu, aniž však jeho rozsah ommeuUí.

Příklad 1

2.4 g sodíku se rozpuutí v 100 ml ethanolu, načež se přidá 10,8 g o-meehylfenolu a potom 22,9 g 1-[2-(4-methoxymíthhoy)eenooχУthhУaminoO--3chlorpropanolu-2.

Směs se zahřívá v autoklávu na vroucí vodní lázni po dobu 10 hodin. Potom se filtruje a filtrát se odpaří do sucha. Na zbytek se působí 2N kyselinou solnou po dobu 1 hodiny při teplotě okooí a extrahuje se etherem, načež se vodní fáze zalkalizuje amoniakem a extrahuje se etherem. Etherová fáze se vysuší MgSO^ a získaný 1-[2-(4-hydrčxy)feooxyethylaщinoČ-3-(o-methylfeooyy)propaool-2 se převede na hydrochhorid a izoluje se. Teplota tání je 150 °C.

Příklad 2

Příprava 3-(2-( 4-hydroxyfenoxy)ethylamino]-1-o-methylLfenoxypropaoolu-2

2.5 g 1,2-epoxy-3-o-methylfenoxypropanu se smíchá s 1,5 g 2-(4-hydroxyfenoxy)ethylaminu a 25 ml isopropanolu a celkový roztok se vaří pod zpětným chladičem po dobu 1,5 ho7 diny. Roztok se potom ve vakuu. Takto získaná zásada se rozpustí v acetonu a vysráží se hydrocClorid za poožití chlorovodíku v etheru. HydrooClorid se odfiltruje a protnyje aceeonitrieem. Výtěžek 3-[2-(4-hydroxyeenoxy)ethylamtno]-1oo-methyieenoxypropanolu-*2 činí 1,5 ^g. Teplota taní tydrocHor^u je 15⁰ °C. Strukturní vzorec se stanoví za potěití NMR.

Příklad 3

3-[2o(2-Hydroxylenoxy)ethylanino]-1oc-methyleenox^ypuopanolo2 se připraví podle příkladu 1 za poouití 1,2oepoxy-3-(o-methylleenoxypropleu a 2-(2-hydrcxylee0xy)ethylamieu jako výchozích látek. Teplota tání hydrocClortdu je 80 -°C. Strukturní vzorec se stanoví za poouití NMR a ekvivalentové hmotnost.

P říkl.ad 4

3-[2-(2-Methoxyleeoxy)ethylloinoCo1oo-oethylfeeoxyproplnol-2 se připraví podle příkladu 1 za pouuití 1 ,2oepoxy-3oO-oethylfenoxypropleu a 2-(2-oethoxyleno^y)ethylloinu jako výc^hozíc^h l.átek. Teplota taní vínanu je 91 °C. Strukturní vzorec se stanoví za ^poo^uití NMR a ekvivalentové hmoOtecti.

Příklad 5 ³~|^[2-(4-Methlu^χyeeeu^χ)e^eh^lllmineC-¹oo-oethylfeecx^ypro^panolo2 se připraví podle příkladu 1 za ponuití 1,2-e^po:χy-3oo-oethyleenoxy^pro^pleu a 2-(4-o^et^j^l^lenyl.) eiH^jla^oinu jako výc^hozíc^h l.átek. Teplota tání hydrochtariclu je 16⁸ °C.

Příklad 6

3-[2-(3,4-Dioeehoxχfenouχ)ethylloino}-1oc-oethylfeecxyprcpanolo2 se připraví podle příkladu 1 za pooiuití 1,2-epoxy-3-Cooeth^ylfenoxyproplnolu a 2-(3-dioethcxylencxy)ethχlloio nu jako výchozic^h tatek. Teplota tání tyfrochlorifa je 1⁶⁰ °C.

Příklad 7

3-[2-(4-Hydroxyleeoxy)ethylaoino]-3“₀-УyarleenoxyprcplnoC.o2 se připraví podle příkladu za pobití 1,2-epuxy-3oo-kylnfeeoxypropleu a 2-(4-hydrcxylencxy)ethylaoieu jako výchozích látek. Teplota tání vínanu je 52 °C.

P říkl a d 8

2-^[2-⁽ 4-^HУ^droxy^leeoxy)et,^ly^lloieoC o1oo-oethox^χleno:^χyprcpano^uo2 se ^při^praví ^podle pokladu 1 za pooiuití 1,2oepoxxo3-o-methoxyfenoxy propanu a 2-(4-hydroxyf enoxy^thylaminu jako výchozích látek. *

Příklad 9

3-[2-(4-Hydrcxyleecxy)etlylloinoCo1oo-ethyleenoxyprcpleolo2 se připraví podle příkladu 1 za pobití 1 ,2-e^poxy-3-o-ethyleenox^ypropleu a 2-(4-hydrcxylencxy)ethylaminu jako výchozích látek.

Příklad 10 ³-^[г-(⁴oMe^ehouχí'enouχ)ethyllminoO o1oc-k^ylnfeeox^yproplnoUo² se pLpra! p^Te příkl^ad^u za potiuití 1,2oepoxyo3-o~k^yanfenoxypropanu a 2-(4-oetloxylenoxy)ethylaoinu jako výchozích látek. Teplota tání hydrochloridu je 134 °C.

Příklad 11

3-[2-(2-Hydroxyfenoxy)ethylamino]-1-o-kyenfenoxypropanol-2 se připraví podle příkladu 1 za použití 1,2-epoxy-3-o-kyanfenoxypropanu a 2-(2-hydroxyfenoxy)ethylaminu jako výchozích látek. Teplota tání hydrochloridu je 181 °C.

Příklad 12

3-[2-(4-Hydruxy-3-methuxyfenoxy)ethylamino]-1-u-kyanfenuxyprupanol-2 se připraví podle příkladu 1 za porážtí 1,2-epoxy-3-o-kyanfenoxypropanu a 2-(4-hydroxy-3-methoxyfenoxy)ethylaminu jako výchozích látek. Teplota tání hydruchluridu je 78 °C.

Poklad 13

3-(2-(3,5-DiшeehoxyУenouy)ethylaminoU-1-u-kyanfenuxypropanol-2 se připraví podle příkladu 1 za použití 1,2-epoxy-3-o-kyanfenoxypropanu a 2-(3,5-dimethoxyfenuxy)ethylaminu jako výchozích látek. Teplota tání hydruchluridu je 150 °C.

Příklad 14

Sirup obsahhžící 2 % hmoonostně objemové účinné látky se připraví z následujících slo žek.

3-[2-(4-hydroxyfenuxy)-1-methylamituU-1-u-methylfenoxyprupatolu-2 . HC1 sacharínu cukru glycerolu chuťových přísad ethanolu 96% destilované vody do celkového objemu

2,0 g

0,6 g 30,0 g ^5,0 g

0,1 g

10,0 g

100,0 tal

Cukr, sacharín a etherické soli se rozpustí v 60 g teplé vody. Po zchlazení se přidé glycerol a roztok chuťových přísad rozpuštěných v ethanolu. Směs se potom doplní vodou na objem 100 ml.

Výše uvedené účinné látky mohou být nahrazeny jinými farmaceuticky přípustrými edičními solemi s kyselinami.

Příklad 15

3-[2-(4^-^Н^<^¹^'^³^З^У<^^Г1П^У1“1 , 1 -dimethylethylamlno-1 -o-allyff enoxy] propanoo-2-hydrochlorid (250 g) se s^ÍJ^zí s laktózou (175,8 g), bramborovým škrobem (169,7 g) a koloidní kyselinou křemičitou (32 g). Směs se zvlhčí 10% roztokem želatiny a granuluje se přes síta (0,47 oka/ /mm). Po vysušení se přimísí bramborový škrob (160 g\, mastek (50 g) a stearan hořečnatý (5 g) a takto získané směs se tabletujé na tablety (10 000) po 25 mg. Tablety se uvádějí do obchodu opatřené dělicí rýhou za účelem získání jiné dávky než 25 mg nebo jejích násobků při rozlomení tablety.

Příklad 16 .

Graimuie se připraví z 3-^Cc2(5-hydro>y^yfry^y)-1-methylet^hylami.n^u]-1-o-proparg^yloxy^feno^- χypropanol-2-p-hydroxybenzuatu (250 g), laktózy (175,9 g) a alkoholového roztoku polyvinylpyrrolidonu (25 g). Po vysušení se granule smísí s mastkem (25 g), bramborovým škrobem (40 g) a stearanem hořečnatým (2,50 g) a vylisuje se 10 000 dvojvypouklých (čočkovitých) tablet.

Tyto tablety se nejprve povléknou 10% alkoholoým roztokem šelaku a nato vodným roztokem obsahujícím saeharozu (45 %, arabskou gumu (5 %, želatinu (4 %) a barvivo (0,2 %. Po prvých pěti povlacích' se popráší talkem a práškovým cukrem. ' Povlékne se potom 66% cukrovým sirupem a vyyeští se 10% roztokem karnaulského vosku v chloridu uhličitém.

Příklad 17

3-[2-(4-Hydroxyyenny)-1,1-dimethylethylamino]-3-o-ethylfenoxypropanoo-2-hydrochlorid (1g), chlorid sodný (0,8 g) a kyselina askorbová (0,1 g) se rozpustí v dostatečném množství destilované vody na 100 ml roztoku.

Tento roztok, který obsahuje 10 mg účinné látky v mililitru, se plni do ammulí, které se sterilizují při teplotě 120 °C po dobu 20 mi-mulLBiologické účinky

Látky podle vynálezu blokiiíci f-rrceptory byly zkoušeny, co se týká jejich biologických vlastností. Všechny sloučeniny byly přioom zkoušeny na anestetzoovátých kočkách (kocourech a kočkách vážících 2,5 až 3,5 kg), předem ošetřených reserpinem (5 mg/kg tělesné hmoStosSi, intramuskulérní podáni) asi 16 hodin před započetím pokusu.

Zvířata byla předem ošetřena reserpinem za účelem eliminování endogenní sympatické regulace míry srdeční činnosti a tonu cévního hladkého svasltva. Kočky ' byly anestetizovány pentobarbitalem (30 mg/kg tělesné hmoStistt, podání i. p·) podrobeny umělé venU^ci vzduchem (mílnaoH. Na krku byla provedena bilaterální vagotomie. Krevní tlak byl zjišťován ' 'z kanylované tepny (artheria ca^tica) a srdeční činnost byla zaznamenávána pomoci ' kardistaclsmmtrl, snímaného elektrktardilorameem (EKG).

Průniková β-mimmeická účinnost na srdce byla zjištěna na zvýšené srdeční činnosti po podání léčiva. Zkoušené sloučeniny byly podávány intravenózně v logaritmicky stoupencích dávkách. Získané hodnoty byly vyneseny jako křivky dávka-odezva, z nichž byly určeny afihtní hodnoty (ED^q). Na konci každého pokusu byly podávány vysoké dávky lsspreiallil, aby se získala maxyméání odezva srdeční čiiiosti.

Sloučeniny byly také zkoušeny na psech Udržovaných p^i vědomí. Lovvetí psi '(odrůdy beagl) byli nacvičeni, aby klidně leželi, aby se zvedli do vzpřímené polohy položením předních nohou na stůl po dobu 2 minni. Byl zaznamenáván tepenný krevní ' tlak pomocí převáděče krevního tlaku, připevněného psovi v úrovni srdce. Srdeční činnost byla snímána íKG.

Všem psům byl předběžně podán mmehylakopolamin, aby se odesrani vliv vagu. Záznamy byly prováděny před podáváním zkoušené sloučeniny a 15 a 75 minut po podání, nejprve v supinační poloze po dobu 2 minut ' a pak ve vzpřímené poloze po dobu 2 minut.

Zkoušené sloučeniny byly podávány ve zvyS^ících se dávkách ve dvouhodinových intervalech.

Byla též rnmřena hodnota pA? u krys. Hodnota pAg je definována jako -log koncentrace aitagsiickt látky, vedoucí k tomu, že je třeba zdvojnásobit dávku noradrenalinu pro dosažení stejného no^dre^l-lnového účinku jako bez antagonické látky, neboli pAg = log^r-O-logantagon. lát.), * kde dr je poměr dávek (dose ratio)

ED^q no^drenoH^ (antagonnsta) dr = ——--------------------noradrenalinu (kontrola) a veškeré koncentrace jsou udány v molech na litr, tj. mol/1.

Hodnota p&2 je tedy mírou ^-receptorového účinku, kde vyšší pA₂ značí vyšší Λ-účinek. Pokusy ukazují, že zkoušené sloučeniny jsou silnými receptorovými antagonisty, přičemž jsou kardioselektivní s průnikovým β-mimetickým účinkem nebo bez něho. Tyto sloučeniny také výrazně snižují krevní tlak u psů při vědomí. Uvedený hypotenzívní účinek těchto nových sloučenin u psů při vědomí závisí na vaeodilataČníni účinku v kombinaci s kardiální yd-receptorovou blokádou.

Výsledky získané při výše uvedených zkouškách jsou udány v následující tabulce 1.

Tabulka 1

OH

I och₂chch₂nhch₂ch₂o

R1	R2		Reserpinizovaná kočka		PA2
p-blokáda i soprenalinového srdečního účinku ED^0 jumol/kg	β-blokáda isoprenallnové periferní resistence ED50 ^imol/kg	průniková účinnost úderů/min % isoprenalinu
-Ό	4-OH	0,25	1,0	13	18
-CN	4-0CH3	0,22	2,7	7	7	6,4
-OCH2CONHC2H4OCH3	4-OH	0,05	1,8	0	0	5,5
-CN	2-OH	1,7	17	35	39	6,5
-CN	3-OCH3, 4-OH	0,3	3,4	17	27	6,8
-CN	3,5-diOCH3	2,9	11	15	17	6-,5
-ch3	3,4-diOCH3	1,5	5,8	8	11	6,0
-сн3	2-0CH3	4,5	11	8	8	7,0
-сн3	4-OCH3	0,5	8,2	17	22	5,8
CH3	4-OCH2CH2OCH3	0,6	10,3	25	29	5,8
-снз	4-CN	1,6	30	12	17	5,9
“CH3	4-C2H5	7,9	>68	15	17	5,6
-CN	4-OH	0,08	5,5	13	15	6,3
-сн3	2-OH	0,6	17	30	29	6,0
-CN	4-CH2OH	0,2	10	410	10	5,8
-ch2cn	4-OH	0,05	1,6	420		6,6
-c3h?	4-OH	0,02	0,02	0	0	6,2
-CH2OH	4-OH	0,02	0,05	17		6,3

Claims (2)

1. PŘEDMĚT VYNÁLEZU

   Způsob výroby nových aminů obecného vzorce I, v němž znamená

   R¹ methyl, ethyl, propyl, kyan, methoxyl, kyanmethyl, hydroxymethyl nebo skupinu ch₃oc.₂h₄nhcoch₂o-, r2 hydroxyl, methoxyl, nebo hydroxymethyl,

   R³ vodík, hydroxyl, hydroxymethyl nebo methoxyl, n číslo 2, 3 nebo 4 a

   X zbytek -0-, vyznačující se tím, Že se sloučenina obecného vzorce IV, (IV) v němž mé stejný význam, jako udáno výše, uvádí do reakce se sloučeninou obecného vzorce V, v němž

   X¹ znamená hydroxyl,

   Z znamená reaktivní esterifikovanou hydroxylovou skupinu nebo

   X¹ a Z spolu tvoří epoxyskupinu, a
2. 2 3

   R , R^J а X mají stejný význam, jako udáno výše.