CN1957975A - 治疗心脑血管疾病的药物组合物及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种治疗心脑血管疾病的药物组合物及其制备方法和应用，属于药品的技术领域。它主要由含有黄芪多糖有效部位和银杏叶总内酯有效部位组方，分别制成各种注射制剂和口服制剂等药剂学上允许的剂型；本发明组合物制剂主用用于治疗缺血性脑中风、冠心病心绞痛、心功能不全、中风后遗症、肝肾综合症、心肺病、糖尿病及其并发症等疾病，同时本发明制剂稳定性好，外观美洁，质量可控，疗效肯定。
Description
技术领域
本发明是一种治疗心脑血管疾病的药物组合物及其制备方法和应用，属于药品的技术领域。
技术背景
心脑血管疾病是指血液污染导致动脉粥样硬化，从而引起心脑缺血引发的相应病变。包括：高血压、动脉粥样硬化、冠心病(心梗和心绞痛)、脑缺血性病变(脑供血不足、脑血栓形成、脑梗塞)及脑出血。血液污染后导致的动脉粥样硬化及其并发症是导致死亡的第一杀手。在世界范围内动脉粥样硬化血栓形成而导致死亡比例占全部死亡人数的52％，远远超过第二位死因的肿瘤(24％)。为了达到更好的防治目的，许多发明人及药品企业做了大量的研究，也提供了一些优秀的治疗产品；如：专利申请号为：200410040773.9、名称为“治疗心脑血管疾病的复方黄芪制剂及其制备方法”的专利申请，它用于治疗心脑血管方面的疾病有确切的疗效；但是在深入研究中发现，采用有效部位配伍不仅能减少患者的服用量，除去药材提取物中的一些毒副作用较强成分，提高了制剂的安全性和质量的可控性，极大地提高疗效，而且更有利于制剂的成型，减少了成型过程中一些不必要的工艺。
发明内容：本发明的目的在于：提供一种治疗心脑血管疾病的药物组合物及其制备方法和应用；本发明针对现有技术，根据心脑血管疾病如冠心病、脑血栓、老年性痴呆等均因血管窄缩、血流量减少等原因致使供血不足引发疾病的原理，在实验筛选的基础上，采用黄芪多糖和银杏叶总内酯配伍做成制剂，优选出最佳的组方及工艺；得到的产品，特别是注射制剂产品能起到活血化淤、通脉舒络、改善血循环和代谢作用。例如冠心病是冠状动脉粥样硬化导致心肌缺血，缺氧而引起心脏病，两药合用，可起到改善心肌代谢作用、增加冠状动脉血流，改善心肌的血供以缓解心绞痛的作用。本发明对于治疗心脑血管疾病如冠心病、心绞痛、心律失常、脑血栓、老年性痴呆等有较好的疗效。而且本发明为纯中药制剂，其不良反应小、可供病人长期使用。
本发明是这样构成的：按照重量百分比计算，它主要是由黄芪多糖1～99％和银杏叶总内酯99～1％和适当的辅料制作而成。优选为：按照重量百分比计算，它主要是由黄芪多糖20～80％和银杏叶总内酯80～20％和适当的辅料制作而成。准确的说：按照重量百分比计算，它主要是由黄芪多糖40～60％与银杏叶总内酯60～40％和适当的辅料制作而成。所述组方中的黄芪多糖可以是黄芪醇提取物、黄芪水提取物、黄芪水提醇沉提取物、黄芪半仿生提取物、黄芪超临界萃取物或者以上各提取物的精制品；银杏叶总内酯可以是银杏叶醇提取物、银杏叶水提取物、银杏叶水提醇沉提取物、银杏叶半仿生提取物、银杏叶超临界萃取物或者以上各提取物的精制品。所述的组合物制剂为直接用于注射给药的注射液、直接供静脉滴注的静脉输液、需稀释后用于静脉滴注的注射用浓溶液和用冷冻干燥法或喷雾干燥法制得的注射用无菌粉末和无菌块状物以及片剂、胶囊剂、颗粒剂、滴丸剂、丸剂、软胶囊剂、口服液体制剂、口腔崩解片或分散片剂。组合物制剂中含有多糖类成分和内酯类成分，以重量百分比计算，制剂中多糖类成分含量与内酯类成分含量之和不低于制剂中扣除辅料量和水分量的总固体量的50％。按照重量百分比计算，黄芪多糖中多糖的含量不低于50％，银杏叶总内酯中总内酯的含量不低于50％。
所述的治疗心脑血管疾病的药物组合物的制备方法：
A.银杏叶总内酯有效部位是这样制备的：取银杏叶药材，粉碎后加入水或乙醇溶液提取，合并提取液，过滤，浓缩得银杏叶粗提物，在此基础上采用乙醇沉淀法、柱层析法、萃取法、絮凝沉淀法中的一种或几种联合使用进行适当精制，得银杏叶总内酯有效部位；
B.黄芪多糖有效部位是这样制备的：取黄芪药材，粉碎后加入水或乙醇溶液提取，合并提取液，过滤，浓缩得黄芪粗提物，在此基础上采用乙醇沉淀法、柱层析法、萃取法、絮凝沉淀法中的一种或几种联合使用进行适当精制，得黄芪多糖有效部位。
所述组合物的注射用无菌块状物这样制备：取黄芪多糖、银杏叶总内酯，按药物∶辅料用量＝1∶2加入甘露醇，加1800ml注射用水，搅拌使溶解，用饱和氢氧化钠溶液调pH值至6.0～6.5，加注射用水至2000ml，混匀，加入0.5％的针用活性炭，煮沸30分钟，粗滤，再用0.45μm和0.22μm微孔滤膜滤过，滤液分装，每瓶2.0ml，冷冻干燥，第一阶段的平衡冻结温度为0℃时的平衡时间为3小时，即搁板温度与产品温度基本一致的时间；第二阶段冻结温度从0℃到最低共熔温度-18℃时，搁板温度与产品温度平衡时间为3小时；第三阶段继续降温至-45℃，约需2.5小时，保持此温度2.5小时，直至产品完全冻牢，即开始抽真空，进入干燥程序，在-45℃恒温下抽真空，缓慢升温，2～4℃/h，至最低共熔点温度，时间约为13小时，升华干燥完成后，继续在低压条件下，升温干燥以除去残余水分，时间约为7～9小时，保持35℃以上干燥2小时，压盖，即得。
所述组合物的注射液和注射用浓溶液这样制备：取黄芪多糖、银杏叶总内酯，加入适量注射用水溶解，按体积加入0.5％的活性炭，煮沸，保持微沸30min，稍冷滤过，滤液加注射用水至规定量，用饱和氢氧化钠溶液调pH值至6.0～6.5，煮沸，4℃冷藏过夜，粗滤、精滤，加注射用水，分装到安剖瓶，封口灭菌，即得。
所述的组合物主要用于治疗缺血性脑中风、冠心病心绞痛、心功能不全、中风后遗症、肝肾综合症、心肺病、糖尿病及其并发症等疾病。
与现有技术相比，本申请人进行过大量实验研究，筛选出治疗冠心病心绞痛等疾病的处方为黄芪多糖、银杏叶总内酯，最佳配伍范围为银杏叶总内酯40～60％与黄芪多糖60～40％。采用本发明的工艺制备产品外观良好、质量稳定。
为证明本发明提供的药物具有有效的效果，申请人进行了一系列实验。
实验例1：对不同配比药效学比较研究
我们通过抗血小板聚集试验、抑制小鼠尾血栓形成试验，对不同比例的处方进行了系统的筛选试验，结果如下：
组方研究结论
| 配方编号 | 处方组成及比例黄芪多糖∶银杏叶总内酯 | 筛选评价指标 | |
| 血小板抑制率(％) | 血栓形成抑制率(％) | ||
| 12345678 | 模型组1∶9920∶8040∶6060∶4080∶2099∶1阳性对照组 | 0.25％47.2％52.4％60.3％61.8％53.7％50.5％61.7％ | -0.22％23.2％34.8％42.6％41.2％33.7％25.1％40.8％ |
由实验结果可知，黄芪多糖、银杏叶总内酯最佳配伍范围为银杏叶总内酯40～60％与黄芪多糖60～40％。
实验例2：注射剂成型工艺研究
2.1填充剂种类及用量的选择
本申请人在研制中发现，适当的填充剂、填充剂用量是粉针制剂成型和稳定的重要因素，为了提高该粉针制剂的质量，首先，本申请人对填充剂的种类进行了考察。结果见下表。
不同填充剂冻干效果比较
| 填充剂 | 甘露醇 | 葡萄糖 | 乳糖 | 氯化钠 | HP-β-CD |
| 与有效部位比成型性 | 1∶2好 | 1∶2不成型 | 1∶2不成型 | 1∶2不成型 | 1∶2不成型 |
可见，由于甘露醇的共熔点高，水溶性好，利于本品的冻干和成型，而其他的填充剂均不适合本品，故选择甘露醇为填充剂。
然后，对甘露醇与药物有效成分的重量比进行考察，结果见下表。
不同药物与甘露醇的配比对冻干效果的影响
| 药物比甘露醇 | 颜色 | 成型性 | 水溶性 | 澄明度 |
| 1∶11∶1.51∶21∶2.5 | 黄色黄色淡黄色淡黄白色 | 差差好好 | 好好好好 | 好好好好 |
可见，甘露醇∶药物有效成分＝1∶2及其以上，产品成型效果好，从经济角度考虑，确定药物∶甘露醇＝1∶2。
实验例3：制剂药效学实验
对大鼠急性心肌缺血的保护作用：取SD大鼠，体质量230～250g，雌雄各半，随机分为模型组(每天给予等量生理盐水)、本发明口服液组(每天给药60mg/kg)、本发明注射液组(每天给药60mg/kg)以及黄芪/银杏叶50/50药材配比注射液组(简称药材配伍组，每天给药60mg/kg)，每组10只，连续7天，在末次给药后1h结扎大鼠冠状动脉左前降支。于冠脉结扎3h后心室取血3ml，以3000×g的速度离心5min制备血清，取血清，用超氧化物歧化酶(SOD)、丙二醛(MDA)试剂盒分别测定血清中相应指标。摘取大鼠心脏排出心腔内积血，用生理盐水冲洗并用滤纸吸去水分，剔除脂肪血管等非心肌组织，剪除心房和右心室，留下左心室称重，计算梗死区(湿重)占左心室(湿重)百分比。结果见下表。
对大鼠冠脉结扎后心肌梗死范围及血清中SOD、MDA的影响
| 组别 | 心梗范围(％) | SOD(NU/ml) | MDA(nmol/ml) |
| 模型组本发明注射剂组本发明口服液组药材配伍组 | 20.1±3.511.5±1.813.4±2.314.3±4.1 | 179.5±41.5356.4±24.8293.7±35.7285.6±29.5 | 9.57±1.365.73±0.826.25±0.436.84±0.69 |
由实验结果可知，本发明药物制剂能明显提高冠脉结扎大鼠血清中SOD活性，显著抑制了MDA的生成，并且明显减小心肌梗死区面积。
具体的实施方式
本发明的实施例1：黄芪多糖60g 银杏叶总内酯40g
取黄芪多糖、银杏叶总内酯，按药物∶辅料用量＝1∶2加入甘露醇，加1800ml注射用水，搅拌使溶解，用饱和氢氧化钠溶液调pH值至6.0～6.5，加注射用水至2000ml，混匀，加入0.5％的针用活性炭，煮沸30分钟，粗滤，再用0.45μm和0.22μm微孔滤膜滤过，滤液分装，每瓶2.0ml，冷冻干燥，第一阶段的平衡冻结温度为0℃时的平衡时间为3小时，即搁板温度与产品温度基本一致的时间；第二阶段冻结温度从0℃到最低共熔温度-18℃时，搁板温度与产品温度平衡时间为3小时；第三阶段继续降温至-45℃，约需2.5小时，保持此温度2.5小时，直至产品完全冻牢，即开始抽真空，进入干燥程序，在-45℃恒温下抽真空，缓慢升温，2～4℃/h，至最低共熔点温度，时间约为13小时，升华干燥完成后，继续在低压条件下，升温干燥以除去残余水分，时间约为7～9小时，保持35℃以上干燥2小时，压盖，即得注射用无菌块状物，一次2支，一日1次，用250ml0.9％生理盐水溶解后使用。以重量百分比计算，注射剂中多糖类成分含量与内酯类成分含量之和为制剂中扣除辅料量和水分量的总固体量的85％。
本发明的实施例2：黄芪多糖40g 银杏叶总内酯60g
取黄芪多糖、银杏叶总内酯，按药物∶辅料用量＝1∶2加入甘露醇，加1800ml注射用水，搅拌使溶解，用饱和氢氧化钠溶液调pH值至6.0～6.5，加注射用水至2000ml，混匀，加入0.5％的针用活性炭，煮沸30分钟，粗滤，再用0.45μm和0.22μm微孔滤膜滤过，滤液分装，每瓶2.0ml，冷冻干燥，第一阶段的平衡冻结温度为0℃时的平衡时间为3小时，即搁板温度与产品温度基本一致的时间；第二阶段冻结温度从0℃到最低共熔温度-18℃时，搁板温度与产品温度平衡时间为3小时；第三阶段继续降温至-45℃，约需2.5小时，保持此温度2.5小时，直至产品完全冻牢，即开始抽真空，进入干燥程序，在-45℃恒温下抽真空，缓慢升温，2～4℃/h，至最低共熔点温度，时间约为13小时，升华干燥完成后，继续在低压条件下，升温干燥以除去残余水分，时间约为7～9小时，保持35℃以上干燥2小时，压盖，即得注射用无菌块状物。
本发明的实施例3：黄芪多糖50g 银杏叶总内酯50g
取黄芪多糖、银杏叶总内酯，按药物∶辅料用量＝1∶2加入甘露醇，加1800ml注射用水，搅拌使溶解，用饱和氢氧化钠溶液调pH值至6.0～6.5，加注射用水至2000ml，混匀，加入0.5％的针用活性炭，煮沸30分钟，粗滤，再用0.45μm和0.22μm微孔滤膜滤过，滤液分装，每瓶2.0ml，冷冻干燥，第一阶段的平衡冻结温度为0℃时的平衡时间为3小时，即搁板温度与产品温度基本一致的时间；第二阶段冻结温度从0℃到最低共熔温度-18℃时，搁板温度与产品温度平衡时间为3小时；第三阶段继续降温至-45℃，约需2.5小时，保持此温度2.5小时，直至产品完全冻牢，即开始抽真空，进入干燥程序，在-45℃恒温下抽真空，缓慢升温，2～4℃/h，至最低共熔点温度，时间约为13小时，升华干燥完成后，继续在低压条件下，升温干燥以除去残余水分，时间约为7～9小时，保持35℃以上干燥2小时，压盖，即得注射用无菌块状物。
本发明的实施例4：黄芪多糖40g 银杏叶总内酯60g
取黄芪多糖、银杏叶总内酯，加入适量注射用水溶解，按体积加入0.5％的活性炭，煮沸，保持微沸30min，稍冷滤过，滤液加注射用水至规定量，用饱和氢氧化钠溶液调pH值至6.0～6.5，煮沸，4℃冷藏过夜，粗滤、精滤，加注射用水，分装到安剖瓶，封口灭菌，即得注射液和注射用浓溶液。
本发明的实施例5：黄芪多糖50g银杏叶总内酯50g
取黄芪多糖、银杏叶总内酯，加入适量注射用水溶解，加入规定量的葡萄糖或氯化钠，混合溶解后按体积加入0.5％的活性炭，煮沸，保持微沸30min，稍冷滤过，滤液加注射用水至规定量，再用饱和氢氧化钠溶液调pH值至6.0～6.5，煮沸，4℃冷藏过夜，粗滤、精滤，加注射用水，分装，灭菌即得葡萄糖或氯化钠静脉输液。
本发明的实施例6：黄芪多糖45g 银杏叶总内酯55g
取黄芪多糖、银杏叶总内酯，混匀，加入适量注射用水溶解，按体积加入0.5％的活性炭，煮沸，保持微沸30min，稍冷滤过，滤液加注射用水至规定量，用饱和氢氧化钠溶液调pH值至6.0～6.5，煮沸，4℃冷藏过夜，粗滤、精滤，在进风温度为140℃，出风温度为70℃，气流速度为25m·s-1的条件下喷雾干燥得粉末，分装，即得注射用无菌粉末。
本发明的实施例7：黄芪多糖60g 银杏叶总内酯40g
取黄芪多糖、银杏叶总内酯，加入适量注射用水溶解，按体积加入0.5％的活性炭，煮沸，保持微沸30min，稍冷滤过，滤液加注射用水至规定量，用饱和氢氧化钠溶液调pH值至6.0～6.5，煮沸，4℃冷藏过夜，粗滤、精滤，加注射用水，分装到安剖瓶，封口灭菌，即得注射液和注射用浓溶液。
本发明的实施例8：黄芪多糖20g 银杏叶总内酯80g
将黄芪多糖与银杏叶总内酯混合均匀，加入5％的低取代羟丙基纤维素和1.4％山梨醇，压制成片，即得口崩片。
本发明的实施例9：黄芪多糖80g 银杏叶总内酯20g
将黄芪多糖与银杏叶总内酯混合均匀，将与主药比例是1.2∶1的聚乙二醇4000置不锈钢容器内，加入提取物，混合均匀，加热至80-85℃，待全部熔融后，70-75℃保温，机械高速搅拌15min至均匀，转移至贮液瓶中，70～75℃保温，调节滴液阀门，滴入30～35℃的植物油中，滴距5～6cm，滴速40～45滴/分，将形成的滴丸沥尽并擦除植物油，包装，即得滴丸剂。
本发明的实施例10：黄芪多糖99g 银杏叶总内酯1g
将黄芪多糖与银杏叶总内酯混合均匀，按主药∶辅料＝1.5∶1的比例加入碳酸钙，按主药∶辅料＝1.2∶1的比例加入微晶纤维素，以及按主药∶辅料＝4∶1的交联聚乙烯吡咯烷酮，混和均匀，用75％乙醇适量制软材，过20目筛制颗粒，55℃干燥，取出，过30目筛整粒，加入适量滑石粉、微粉硅胶，混和均匀，压片，即得分散片。
本发明的实施例11：黄芪多糖1g 银杏叶总内酯99g
将黄芪多糖与银杏叶总内酯混合均匀，加入2倍量糊精，0.6％的甜菊甙，1.2％的微晶纤维素，用适量乙醇溶液制软材，制粒，60℃鼓风干燥，制粒，整粒，即得颗粒剂。
本发明的实施例12：黄芪多糖30g 银杏叶总内酯70g
将黄芪多糖与银杏叶总内酯混合均匀，加入等量的糊精，混合均匀，制粒，装胶囊，即得胶囊剂。
本发明的实施例13：黄芪多糖70g 银杏叶总内酯30g
将黄芪多糖与银杏叶总内酯混合均匀，加入蒸馏水，反复滤过，至滤液澄清为止。加蔗糖于滤液中，搅拌溶解后用脱脂棉滤过，自滤器上添加蒸馏水适量，摇匀，即得糖浆剂。
以上实施例中的黄芪多糖、银杏叶总内酯可以用市售的或按本发明方法制得的黄芪多糖、银杏叶总内酯，无论是醇提取物、水提取物、水提醇沉提取物、半仿生提取物还是超临界萃取物等，但是，其中黄芪多糖的多糖含量大于50％，银杏叶总内酯的总内酯含量大于50％，这样才能够保证产品的治疗效果。
Claims (11)
1、一种治疗心脑血管疾病的药物组合物，其特征在于：按照重量百分比计算，它主要是由黄芪多糖1～99％和银杏叶总内酯99～1％和适当的辅料制作而成。
2、按照权利要求1所述的治疗心脑血管疾病的药物组合物，其特征在于：按照重量百分比计算，它主要是由黄芪多糖20～80％和银杏叶总内酯80～20％和适当的辅料制作而成。
3、按照权利要求1或2所述的治疗心脑血管疾病的药物组合物，其特征在于：按照重量百分比计算，它主要是由黄芪多糖40～60％与银杏叶总内酯60～40％和适当的辅料制作而成。
4、按照权利要求1～3任意一项所述的治疗心脑血管疾病的药物组合物，其特征在于：所述组方中的黄芪多糖可以是黄芪醇提取物、黄芪水提取物、黄芪水提醇沉提取物、黄芪半仿生提取物、黄芪超临界萃取物或者以上各提取物的精制品；银杏叶总内酯可以是银杏叶醇提取物、银杏叶水提取物、银杏叶水提醇沉提取物、银杏叶半仿生提取物、银杏叶超临界萃取物或者以上各提取物的精制品。
5、按照权利要求1～4任意一项所述的治疗心脑血管疾病的药物组合物，其特征在于：所述的组合物制剂为直接用于注射给药的注射液、直接供静脉滴注的静脉输液、需稀释后用于静脉滴注的注射用浓溶液和用冷冻干燥法或喷雾干燥法制得的注射用无菌粉末和无菌块状物以及片剂、胶囊剂、颗粒剂、滴丸剂、丸剂、软胶囊剂、口服液体制剂、口腔崩解片或分散片剂。
6、按照权利要求1～5中任意一项所述的治疗心脑血管疾病的药物组合物，其特征在于：组合物制剂中含有多糖类成分和内酯类成分，以重量百分比计算，制剂中多糖类成分含量与内酯类成分含量之和不低于制剂中扣除辅料量和水分量的总固体量的50％。
7、按照权利要求4所述的治疗心脑血管疾病的药物组合物，其特征在于：按照重量百分比计算，黄芪多糖中多糖的含量不低于50％，银杏叶总内酯中总内酯的含量不低于50％。
8、如权利要求1～5中任意一项所述的治疗心脑血管疾病的药物组合物的制备方法，其特征在于：
A.银杏叶总内酯有效部位是这样制备的：取银杏叶药材，粉碎后加入水或乙醇溶液提取，合并提取液，过滤，浓缩得银杏叶粗提物，在此基础上采用乙醇沉淀法、柱层析法、萃取法、絮凝沉淀法中的一种或几种联合使用进行适当精制，得银杏叶总内酯有效部位；
B.黄芪多糖有效部位是这样制备的：取黄芪药材，粉碎后加入水或乙醇溶液提取，合并提取液，过滤，浓缩得黄芪粗提物，在此基础上采用乙醇沉淀法、柱层析法、萃取法、絮凝沉淀法中的一种或几种联合使用进行适当精制，得黄芪多糖有效部位。
9、按照权利要求8所述的治疗心脑血管疾病的药物组合物的制备方法，其特征在于：所述组合物的注射用无菌块状物这样制备：取黄芪多糖、银杏叶总内酯，按药物∶辅料用量＝1∶2加入甘露醇，加1800ml注射用水，搅拌使溶解，用饱和氢氧化钠溶液调pH值至6.0～6.5，加注射用水至2000ml，混匀，加入0.5％的针用活性炭，煮沸30分钟，粗滤，再用0.45μm和0.22μm微孔滤膜滤过，滤液分装，每瓶2.0ml，冷冻干燥，第一阶段的平衡冻结温度为0℃时的平衡时间为3小时，即搁板温度与产品温度基本一致的时间；第二阶段冻结温度从0℃到最低共熔温度-18℃时，搁板温度与产品温度平衡时间为3小时；第三阶段继续降温至-45℃，约需2.5小时，保持此温度2.5小时，直至产品完全冻牢，即开始抽真空，进入干燥程序，在-45℃恒温下抽真空，缓慢升温，2～4℃/h，至最低共熔点温度，时间约为13小时，升华干燥完成后，继续在低压条件下，升温干燥以除去残余水分，时间约为7～9小时，保持35℃以上干燥2小时，压盖，即得。
10、按照权利要求8所述的治疗心脑血管疾病的药物组合物的制备方法，其特征在于：所述组合物的注射液和注射用浓溶液这样制备：取黄芪多糖、银杏叶总内酯，加入适量注射用水溶解，按体积加入0.5％的活性炭，煮沸，保持微沸30min，稍冷滤过，滤液加注射用水至规定量，用饱和氢氧化钠溶液调pH值至6.0～6.5，煮沸，4℃冷藏过夜，粗滤、精滤，加注射用水，分装到安剖瓶，封口灭菌，即得。
11、如权利要求1～5中任意一项所述的治疗心脑血管疾病的药物组合物的应用，其特征在于：所述的组合物用于在制备治疗缺血性脑中风、冠心病心绞痛、心功能不全、中风后遗症、肝肾综合症、心肺病、糖尿病及其并发症等疾病药物中的应用。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |