CN1954828A - 治疗心脑血管疾病的药物组合物及其制备方法和应用 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种治疗心脑血管疾病的药物组合物及其制备方法和应用，属于药品的技术领域。它由人参总皂苷有效部位和三七总皂苷有效部位组方，分别制成各种注射制剂及口服制剂等药剂学上允许的剂型；本发明组合物制剂主用用于治疗缺血性脑中风、冠心病心绞痛、心功能不全、中风后遗症、肝肾综合症、心肺病、糖尿病及其并发症等疾病，同时本发明制剂稳定性好，外观美洁，质量可控，疗效肯定。

Description

治疗心脑血管疾病的药物组合物及其制备方法和应用

技术领域

本发明是一种治疗心脑血管疾病的药物组合物及其制备方法和应用，属于药品的技术领域。

技术背景

随着人民生活和健康水平的稳步提高，我国老龄群体急剧增加；同样，与以前相比，老年常见疾病也发生了巨大的变化，心脑血管疾病占据了主体，使老年患者丧失劳动力、生活不能自理、致残，而且是老年死亡的主要元凶，已经对现代社会构成严重的威胁。为了达到防治目的，许多发明人及药品企业做了大量的研究，也提供了一些治疗的产品；如：本申请人申请的专利申请号为：200410022512.4、名称为“治疗心脑血管疾病的中药药物制剂及其制备方法”的专利申请，它用于治疗心脑血管方面的疾病有确切的疗效；但是在深入研究中发现，采用有效部位配伍不仅能减少患者的服用量，除去药材提取物中的一些毒副作用较强成分，提高了制剂的安全性和质量的可控性，极大地提高疗效，而且更有利于制剂的成型，减少了成型过程中一些不必要的工艺。

发明内容

本发明的目的在于：提供一种治疗心脑血管疾病的药物组合物及其制备方法和应用；本发明针对现有技术，根据心脑血管疾病如冠心病、脑血栓、老年性痴呆等均因血管窄缩、血流量减少等原因致使供血不足引发疾病的原理，在实验筛选的基础上，采用人参总皂苷三七总皂苷配伍做成制剂，优选出最佳的组方及工艺；得到的产品，特别是注射制剂产品能起到活血化淤、通脉舒络、改善血循环和代谢作用。例如冠心病是冠状动脉粥样硬化导致心肌缺血，缺氧而引起心脏病，两药合用，可起到改善心肌代谢作用、增加冠状动脉血流，改善心肌的血供以缓解心绞痛的作用。本发明对于治疗心脑血管疾病如冠心病、心绞痛、心律失常、脑血栓、老年性痴呆等有较好的疗效。而且本发明为纯中药制剂，其不良反应小、可供病人长期使用。

本发明是这样构成的：按照重量百分比计算，它是由人参总皂苷1～99％和三七总皂苷99～1％和适当的辅料制作而成。优选为：按照重量百分比计算，它是由人参总皂苷30～70％和三七总皂苷70～30％和适当的辅料制作而成。准确的说：按照重量百分比计算，它是由三七总皂苷45～55％与人参总皂苷55～45％和适当的辅料制作而成。所述组方中的人参总皂苷可以是人参醇提取物、人参水提取物、人参水提醇沉提取物、人参半仿生提取物、人参超临界萃取物或者以上各提取物的精制品；三七总皂苷可以是三七醇提取物、三七水提取物、三七水提醇沉提取物、三七半仿生提取物、三七超临界萃取物或者以上各提取物的精制品。所述的制剂为直接用于注射给药的注射液、直接供静脉滴注的静脉输液、需稀释后用于静脉滴注的注射用浓溶液和用冷冻干燥法或喷雾干燥法制得的注射用无菌粉末和无菌块状物以及片剂、胶囊剂、颗粒剂、滴丸剂、丸剂、软胶囊剂、口服液体制剂、口腔崩解片或分散片剂。制剂中含有皂苷类成分，以重量百分比计算，组合物中皂苷类成分含量之和不低于制剂中扣除辅料量和水分量的总固体量的50％。所述的治疗心脑血管疾病的药物组合物：人参总皂苷中总皂苷含量不低于50％，三七总皂苷中总皂苷不低于50％。

所述的治疗心脑血管疾病的药物组合物的制备方法是

A、三七总皂苷有效部位是这样制备的：取三七药材，粉碎后加入水或乙醇溶液提取，合并提取液，过滤，浓缩得三七粗提物，在此基础上采用乙醇沉淀法、柱层析法、萃取法、絮凝沉淀法中的一种或几种联合使用进行适当精制，得三七总皂苷有效部位；

B、人参总皂苷有效部位是这样制备的：取人参药材，粉碎后加入水或乙醇溶液提取，合并提取液，过滤，浓缩得人参粗提物，在此基础上采用乙醇沉淀法、柱层析法、萃取法、絮凝沉淀法中的一种或几种联合使用进行适当精制，得人参总皂苷有效部位；

C、人参总皂苷和三七总皂苷混合均匀，加辅料制成不同的制剂。

所述组合物的注射用无菌块状物这样制备：取人参总皂苷、三七总皂苷、100g甘露醇，加1800ml注射用水，搅拌使溶解，用饱和氢氧化钠溶液调pH值至6.5～7.0，加注射用水至2000ml，混匀，加入0.5％的针用活性炭，煮沸30分钟，粗滤，再用0.45μm和0.22μm微孔滤膜滤过，滤液分装，每瓶2.2.0ml，冷冻干燥，第一阶段的平衡冻结温度为0℃时的平衡时间为2小时，即搁板温度与产品温度基本一致的时间；第二阶段冻结温度从0℃到最低共熔温度-18℃时，搁板温度与产品温度平衡时间为2小时；第三阶段继续降温至-45℃，约需2.5小时，保持此温度2.5小时，直至产品完全冻牢，即开始抽真空，进入干燥程序，在-45℃恒温下抽真空，缓慢升温，2～4℃/h，至最低共熔点温度，时间约为14小时，升华干燥完成后，继续在低压条件下，升温干燥以除去残余水分，时间约为13～16小时，保持35℃以上干燥2.5小时，压盖，即得。

所述组合物的注射液和注射用浓溶液这样制备：取人参总皂苷、三七总皂苷，加入适量注射用水溶解，按体积加入0.5％的活性炭，煮沸，保持微沸45min，稍冷滤过，滤液加注射用水至规定量，用饱和氢氧化钠溶液调pH值至6.5～7.0，煮沸，4℃冷藏过夜，粗滤、精滤，加注射用水，分装到安瓿瓶，封口灭菌，即得。

所述的组合物主要用于治疗缺血性脑中风、冠心病心绞痛、心功能不全、中风后遗症、肝肾综合症、心肺病、糖尿病及其并发症等疾病。

与现有技术相比，本申请人进行过大量实验研究，筛选出治疗冠心病心绞痛等疾病的处方为人参总皂苷、三七总皂苷，最佳配伍范围为三七总皂苷45～55％与人参总皂苷55～45％。采用本发明的工艺制备产品外观良好、质量稳定。

为证明本发明提供的药物具有有效的效果，申请人进行了一系列实验。

实验例1：对不同配比药效学比较研究

对心肌缺血大鼠血流动力学的影响：选用Wistar大鼠，体质量250～300g，用3％戊巴比妥钠(30mg/kg)腹腔注射麻醉，将大鼠仰位固定于自制鼠板上，胸部剪毛，将心电图电极针埋在左下肢及右上肢皮下，沿左侧第7肋间剪开皮肤，少量剥离胸肌，剪开心包，将心脏轻轻挤压出胸壁外，分离左冠状动脉前降支(LAD)，在离LAD起始部2mm处穿线后，把心脏迅速放回胸腔，术后稳定10min左右，结扎冠状动脉，立即做心电图，进行记录并缝合。心电图显示ST段显著抬高或异常Q波时，即表明急性心肌缺血造模成功。取造模成功的大鼠，随机分为模型组；人参总皂苷/三七总皂苷1/99组：简称1/99组；人参总皂苷/三七总皂苷30/70组：简称30/70；人参总皂苷/三七总皂苷45/55组：简称45/55；人参总皂苷/三七总皂苷55/45组：简称55/45；人参总皂苷/三七总皂苷70/30组：简称70/30；人参总皂苷/三七总皂苷99/1组：简称99/1；阳性对照消心痛组：简称消心痛，每组10只。另将10只未造模的同龄大鼠作为假手术组，假手术组开胸后仅传线，不做结扎。其中假手术组和模型组每天给予生理盐水60mg/kg，人参总皂苷/三七总皂苷不同配比组每天给予相应药物60mg/kg，消心痛组每天给予消心痛18mg/kg，共给药7天。各组分别治疗至时间终点，再次戊巴比妥钠腹腔麻醉。首先静脉推注肝素全身抗凝，手术分离股动脉和右颈总动脉。后检测心脏血流动力学参数。记录左室舒张末压(LVEDP)、左室最大收缩(+)和舒张(-)速率(±dp/dt max)。

                         各给药组对心功能的影响

组别        LVEDP(mmHg)     +dp/dt max(mmHg/s)    -dp/dt max(mmHg/s)

假手术组    -13.02±1.58    4368.40±468.20       3526.10±326.10

模型组      6.79±2.03      1954.60±237.10       1572.00±178.60

1/99        5.92±1.56.     2148.20±316.80       1928.50±201.30

30/70       5.95±1.62      2249.50±362.70       2015.40±326.70

45/55       5.15±1.83      2805.30±342.50       2281.20±405.80

55/45       5.17±1.34      2818.90±297.80       2307.80±469.20

70/30       5.78±1.91      2295.40±313.30       2015.70±305.00

99/1        6.08±1.15      2194.70±294.60       1932.50±326.70

消心痛      5.33±1.58      2847.20±308.40.      2269.40±294.20

由实验结果可知，人参总皂苷、三七总皂苷最佳配伍范围为三七总皂苷45～55％与人参总皂苷55～45％。

实验例2：注射剂成型工艺研究

2.1pH值对注射液的影响

本申请人在研制中发现，适宜的酸碱度是药品稳定的重要因素，为了提高该注射剂的质量，本申请人对6种不同pH值的注射液40℃放置3个月，分别考察其稳定性。结果表明，6.5～7.0的pH值范围最合理。

               0月                          3月

pH值    澄明度    总皂苷(mg/ml)    澄明度    总皂苷(mg/ml)

5.0     差        1.86             差        1.51

5.5     澄明      1.88             差        1.65

6.0     澄明      1.86             差        1.62

6.5     澄明      1.82             澄明      1.79

7.0     澄明      1.80             澄明      1.77

7.5     澄明      1.81             差        1.63

8.0     差        1.87             差        1.61

2.2pH值对冻干粉针的影响

编号            1      2      3      4      5      6      7      8      9

冻干前溶液pH    5.0    5.5    6.0    6.5    7.0    7.5    8.0    8.5    9.0

成型性          差     差     差     好     好     差     差     差     差

色泽            淡黄   淡黄   淡黄   淡黄   淡黄   黄棕   黄棕   黄棕   深黄棕

冻干后溶液pH    4.7    5.2    5.4    6.2    6.6    6.9    7.2    8.1    8.7

结果表明，本发明合理的pH值范围为6.5～7.0，产品质量良好。

实验例3：制剂药效学实验

对大鼠急性心肌缺血的保护作用：取SD大鼠，体质量230～250g，雌雄各半，随机分为模型组(每天给予等量生理盐水)、本发明口服液组(每天给药60mg/kg)、本发明注射液组(每天给药60mg/kg)以及人参/三七55/45药材配比注射液组(简称药材配伍组，每天给药60mg/kg)，每组10只，连续7天，在末次给药后1h结扎大鼠冠状动脉左前降支。于冠脉结扎3h后心室取血3ml，以3000×g的速度离心5min制备血清，取血清，用超氧化物歧化酶(SOD)、丙二醛(MDA)试剂盒分别测定血清中相应指标。摘取大鼠心脏排出心腔内积血，用生理盐水冲洗并用滤纸吸去水分，剔除脂肪血管等非心肌组织，剪除心房和右心室，留下左心室称重，计算梗死区(湿重)占左心室(湿重)百分比。结果见下表。

对大鼠冠脉结扎后心肌梗死范围及血清中SOD、MDA的影响

组别              心梗范围(％)    SOD(NU/ml)       MDA(nmol/ml)

模型组            21.8±2.3       192.74±42.26    7.38±1.81

本发明注射剂组    15.6±1.5       294.45±34.72    4.37±0.68

本发明口服液组    17.5±1.9       259.12±29.04    5.12±1.03

药材配伍组        18.4±1.3       235.87±51.61    5.34±1.11

由实验结果可知，本发明药物制剂能明显提高冠脉结扎大鼠血清中SOD活性，显著抑制了MDA的生成，并且明显减小心肌梗死区面积。

具体的实施方式

本发明的实施例1：人参总皂苷55g 三七总皂苷45g

取人参总皂苷、三七总皂苷、100g甘露醇，加1800ml注射用水，搅拌使溶解，用饱和氢氧化钠溶液调pH值至6.5～7.0，加注射用水至2000ml，混匀，加入0.5％的针用活性炭，煮沸30分钟，粗滤，再用0.45μm和0.22μm微孔滤膜滤过，滤液分装，每瓶2.2.0ml，冷冻干燥，第一阶段的平衡冻结温度为0℃时的平衡时间为2小时，即搁板温度与产品温度基本一致的时间；第二阶段冻结温度从0℃到最低共熔温度-18℃时，搁板温度与产品温度平衡时间为2小时；第三阶段继续降温至-45℃，约需2.5小时，保持此温度2.5小时，直至产品完全冻牢，即开始抽真空，进入干燥程序，在-45℃恒温下抽真空，缓慢升温，2～4℃/h，至最低共熔点温度，时间约为14小时，升华干燥完成后，继续在低压条件下，升温干燥以除去残余水分，时间约为13～16小时，保持35℃以上干燥2.5小时，压盖，即得注射用无菌块状物，一次2支，一日1次，用250ml 0.9％生理盐水溶解后使用，以重量百分比计算，注射剂中皂苷类成分含量为制剂中扣除辅料量和水分量的总固体量的84％。

本发明的实施例2：人参总皂苷55g 三七总皂苷45g

取人参总皂苷、三七总皂苷，加入适量注射用水溶解，按体积加入0.5％的活性炭，煮沸，保持微沸30min，稍冷滤过，滤液加注射用水至规定量，用饱和氢氧化钠溶液调pH值至6.5～7.0，煮沸，4℃冷藏过夜，粗滤、精滤，加注射用水，分装到安瓿瓶，封口灭菌，即得注射液和注射用浓溶液。

本发明的实施例3：人参总皂苷55g 三七总皂苷45g

取人参总皂苷、三七总皂苷，加入适量注射用水溶解，加入规定量的葡萄糖或氯化钠，混合溶解后按体积加入0.5％的活性炭，煮沸，保持微沸30min，稍冷滤过，滤液加注射用水至规定量，再用饱和氢氧化钠溶液调pH值至6.5～7.0，煮沸，4℃冷藏过夜，粗滤、精滤，加注射用水，分装，灭菌即得葡萄糖或氯化钠静脉输液。

本发明的实施例4：人参总皂苷45g 三七总皂苷55g

取人参总皂苷、三七总皂苷，加1700ml注射用水，搅拌使溶解，用饱和氢氧化钠溶液调pH值至6.5～7.0，加注射用水至2000ml，混匀，加入0.5％的针用活性炭，煮沸45分钟，粗滤，再用0.45μm和0.22μm微孔滤膜滤过，分装到搪瓷盘中，冷冻干燥，第一阶段的平衡冻结温度为0℃时的平衡时间为2小时，即搁板温度与产品温度基本一致的时间；第二阶段冻结温度从0℃到最低共熔温度-18℃时，搁板温度与产品温度平衡时间为2小时；第三阶段继续降温至-45℃，约需2.5小时，保持此温度2.5小时，直至产品完全冻牢，即开始抽真空，进入干燥程序，在-45℃恒温下-抽真空，缓慢升温，2～4℃/h，至最低共熔点温度，时间约为14小时，升华干燥完成后，继续在低压条件下，升温干燥以除去残余水分，时间约为13～16小时，保持35℃以上干燥2.5小时，在无菌条件下分装到西林瓶中，即得注射用无菌粉末。

本发明的实施例5：人参总皂苷55g 三七总皂苷45g

取人参总皂苷、三七总皂苷，混匀，加入适量注射用水溶解，按体积加入0.5％的活性炭，煮沸，保持微沸45min，稍冷滤过，滤液加注射用水至规定量，用饱和氢氧化钠溶液调pH值至6.5～7.0，煮沸，4℃冷藏过夜，粗滤、精滤，在进风温度为140℃，出风温度为60℃，气流速度为20m·s^-1的条件下喷雾干燥得粉末，分装，即得注射用无菌粉末。

本发明的实施例6：人参总皂苷30g 三七总皂苷70g

将人参总皂苷与三七总皂苷混合均匀，加入6％的交联聚维酮PVPP和1.3％甘露醇，压制成片，即得口崩片。

本发明的实施例7：人参总皂苷70g 三七总皂苷30g

将人参总皂苷与三七总皂苷混合均匀，将与主药比例是1.6∶1的聚乙二醇4000置不锈钢容器内，加入提取物，混合均匀，加热至85-90℃，待全部熔融后，75-80℃保温，机械高速搅拌15min至均匀，转移至贮液瓶中，75～80℃保温，调节滴液阀门，滴入35～40℃的二甲基硅油中，滴距5～6cm，滴速40～45滴/分，将形成的滴丸沥尽并擦除二甲基硅油，包装，即得滴丸剂。

本发明的实施例8：人参总皂苷99g 三七总皂苷1g

将人参总皂苷与三七总皂苷混合均匀，按主药∶辅料＝1.2∶1的比例加入硫酸钙，按主药∶辅料＝1.2∶1的比例加入微晶纤维素，以及按主药∶辅料＝4∶1的交聚维酮，混和均匀，用70％乙醇适量制软材，过20目筛制颗粒，55℃干燥，取出，过30目筛整粒，加入适量滑石粉、微粉硅胶，混和均匀，压片，即得分散片。

本发明的实施例9：人参总皂苷1g 三七总皂苷99g

将人参总皂苷与三七总皂苷混合均匀，加入2倍量淀粉，0.7％的甜菊甙，1.5％的微晶纤维素，用适量聚乙烯吡咯烷酮k30的醇溶液制软材，制粒，70℃鼓风干燥，制粒，整粒，即得颗粒剂。

本发明的实施例10：人参总皂苷60g 三七总皂苷40g

将人参总皂苷与三七总皂苷混合均匀，加入等量的淀粉，混合均匀，制粒，装胶囊，即得胶囊剂。

本发明的实施例11：人参总皂苷40g 三七总皂苷60g

将人参总皂苷与三七总皂苷混合均匀，加入等量的淀粉，混合均匀，制粒，装胶囊，即得胶囊剂。

以上实施例中的人参总皂苷、三七总皂苷可以用市售的或按本发明方法制得的人参总皂苷、三七总皂苷，无论是醇提取物、水提取物、水提醇沉提取物、半仿生提取物还是超临界萃取物等等，但是：其中人参总皂苷的总皂苷含量大于50％，三七总皂苷的总皂苷含量大于50％。这样才能够保证产品的治疗效果。

Claims (11)

1、一种治疗心脑血管疾病的药物组合物，其特征在于：按照重量百分比计算，它是由人参总皂苷1～99％和三七总皂苷99～1％和适当的辅料制作而成。

2、按照权利要求1所述的治疗心脑血管疾病的药物组合物，其特征在于：按照重量百分比计算，它是由人参总皂苷30～70％和三七总皂苷70～30％和适当的辅料制作而成。

3、按照权利要求1或2所述的治疗心脑血管疾病的药物组合物，其特征在于：按照重量百分比计算，它是由三七总皂苷45～55％与人参总皂苷55～45％和适当的辅料制作而成。

4、按照权利要求1～3任意一项所述的治疗心脑血管疾病的药物组合物，其特征在于：所述组方中的人参总皂苷可以是人参醇提取物、人参水提取物、人参水提醇沉提取物、人参半仿生提取物、人参超临界萃取物或者以上各提取物的精制品；三七总皂苷可以是三七醇提取物、三七水提取物、三七水提醇沉提取物、三七半仿生提取物、三七超临界萃取物或者以上各提取物的精制品。

5、按照权利要求1～4任意一项所述的治疗心脑血管疾病的药物组合物，其特征在于：所述组合物制剂为直接用于注射给药的注射液、直接供静脉滴注的静脉输液、需稀释后用于静脉滴注的注射用浓溶液和用冷冻干燥法或喷雾干燥法制得的注射用无菌粉末和无菌块状物以及片剂、胶囊剂、颗粒剂、滴丸剂、丸剂、软胶囊剂、口服液体制剂、口腔崩解片或分散片剂。

6、按照权利要求1～5中任意一项所述的治疗心脑血管疾病的药物组合物，其特征在于：组合物中含有皂苷类成分，以重量百分比计算，组合物中皂苷类成分含量不低于组合物制剂中扣除辅料量和水分量的总固体量的50％。

7、按照权利要求4所述的治疗心脑血管疾病的药物组合物，其特征在于：按照重量百分比计算，人参总皂苷中总皂苷的含量不低于50％，三七总皂苷中总皂苷的含量不低于50％。

8、如权利要求1～5中任意一项所述的治疗心脑血管疾病的药物组合物的制备方法，其特征在于：

A、三七总皂苷有效部位是这样制备的：取三七药材，粉碎后加入水或乙醇溶液提取，合并提取液，过滤，浓缩得三七粗提物，在此基础上采用乙醇沉淀法、柱层析法、萃取法、絮凝沉淀法中的一种或几种联合使用进行适当精制，得三七总皂苷有效部位；

B、人参总皂苷有效部位是这样制备的：取人参药材，粉碎后加入水或乙醇溶液提取，合并提取液，过滤，浓缩得人参粗提物，在此基础上采用乙醇沉淀法、柱层析法、萃取法、絮凝沉淀法中的一种或几种联合使用进行适当精制，得人参总皂苷有效部位；

C、人参总皂苷和三七总皂苷混合均匀，加辅料制成不同的制剂。

9、按照权利要求8所述的治疗心脑血管疾病的药物组合物的制备方法，其特征在于：所述组合物的注射用无菌块状物这样制备：取人参总皂苷、三七总皂苷、100g甘露醇，加1800ml注射用水，搅拌使溶解，用饱和氢氧化钠溶液调pH值至6.5～7.0，加注射用水至2000ml，混匀，加入0.5％的针用活性炭，煮沸30分钟，粗滤，再用0.45μm和0.22μm微孔滤膜滤过，滤液分装，每瓶2.2.0ml，冷冻干燥，第一阶段的平衡冻结温度为0℃时的平衡时间为2小时，即搁板温度与产品温度基本一致的时间；第二阶段冻结温度从0℃到最低共熔温度-18℃时，搁板温度与产品温度平衡时间为2小时；第三阶段继续降温至-45℃，约需2.5小时，保持此温度2.5小时，即开始抽真空，进入干燥程序，在-45℃恒温下抽真空，缓慢升温，2～4℃/h，至最低共熔点温度，时间约为14小时，升华干燥完成后，继续在低压条件下，升温干燥以除去残余水分，时间约为13～16小时，保持35℃以上干燥2.5小时，压盖，即得。

10、按照权利要求8所述的治疗心脑血管疾病的药物组合物的制备方法，其特征在于：所述组合物的注射液和注射用浓溶液这样制备：取人参总皂苷、三七总皂苷，加入适量注射用水溶解，按体积加入0.5％的活性炭，煮沸，保持微沸45min，稍冷滤过，滤液加注射用水至规定量，用饱和氢氧化钠溶液调pH值至6.5～7.0，煮沸，4℃冷藏过夜，粗滤、精滤，加注射用水，分装到安瓿瓶，封口灭菌，即得。

11、如权利要求1～5中任意一项所述的治疗心脑血管疾病的药物组合物的应用，其特征在于：所述的组合物用于在制备治疗缺血性脑中风、冠心病心绞痛、心功能不全、中风后遗症、肝肾综合症、心肺病、糖尿病及其并发症等疾病药物中的应用。