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CN1914204A - 萘啶衍生物及其作为毒蕈碱性受体调节剂的用途 - Google Patents

萘啶衍生物及其作为毒蕈碱性受体调节剂的用途 Download PDF

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CN1914204A
CN1914204A CNA2004800412909A CN200480041290A CN1914204A CN 1914204 A CN1914204 A CN 1914204A CN A2004800412909 A CNA2004800412909 A CN A2004800412909A CN 200480041290 A CN200480041290 A CN 200480041290A CN 1914204 A CN1914204 A CN 1914204A
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phenyl
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M·加西亚-古斯曼布兰科
L·R·马金斯
P·M·龙多
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Abstract

下式(I)的化合物，其中：A环为芳基或杂芳基；V、W、Y或Z之一为氮，其余的V、W、Y和Z为－C(R5)－；该化合物能调节毒蕈碱性受体，因此可用于治疗毒蕈碱性受体介导的疾病。

Description

萘啶衍生物及其作为毒蕈碱性受体调节剂的用途
                    发明领域
本发明涉及可用作治疗药物的化合物。本发明还提供包含本发明化合物的药学上可接受的组合物以及在治疗多种疾病中使用所述组合物的方法。
                    发明背景
神经递质乙酰胆碱结合两种类型的胆碱能受体：离子型烟碱性受体家族和代谢型毒蕈碱性受体家族。毒蕈碱性受体属于结合质膜的G蛋白偶联受体(GPCR)的大型超家族。迄今为止，已从多种物种克隆出5种毒蕈碱性受体亚型(M1-M5)，并已测序，它们具有非常高的物种间同源性和受体亚型间同源性。这些M1-M5毒蕈碱性受体主要在副交感神经系统内表达，副交感神经系统对中心组织和外周组织进行兴奋性和抑制性调控，并参与许多生理功能，包括心率、觉醒、认知、感觉处理以及运动控制。
在一个世纪以前，人类就已经知道毒蕈碱激动剂(例如毒蕈碱和毛果芸香碱)和毒蕈碱拮抗剂(例如阿托品)，但是几乎没有发现什么受体亚型选择性化合物，因此很难将具体功能归属于各个单独的受体。参见例如DeLapp，N.等，“Therapeutic Opportunities for MuscarinicReceptors in the Central Nervous System(中枢神经系统中有关毒蕈碱性受体的治疗机会)”，J.Med.Chem.，43(23)，第4333-4353页(2000)；Hulme，E.C.等，“Muscarinic Receptor Subtypes(毒蕈碱性受体亚型)”，Ann.Rev.Pharmacol.Toxicol.，30，第633-673页(1990)；Caulfield，M.P.等，“Muscarinic Receptors-Characterization，Coupling，and Function(毒蕈碱性受体的表征、偶联及功能)”，Pharmacol.Ther.，58，第319-379页(1993)；Caulfield，M.P.等，“国际药理学联合会XVII.毒蕈碱乙酰胆碱受体的分类(International Union of Pharmacology.XVII.Classification of Muscarinic Acetylcholine Receptors)”，Pharmacol.Rev.，50，第279-290页(1998)，所述文献所记载的内容通过引用结合到本文。
毒蕈碱受体家族是大量用于各种疾病的药物的靶，包括用于COPD、哮喘、尿失禁、青光眼、阿尔茨海默病(AchE抑制剂)和疼痛的先导药。
疼痛可以大致划分为三种不同类型：急性疼痛、炎性疼痛和神经病性疼痛。急性疼痛是重要的保护功能，避免机体受到可能产生组织损伤的刺激。如果没有注意到剧烈的热刺激、机械刺激或化学刺激，那么这些刺激可能造成机体的严重损伤。急性疼痛使个体快速脱离损害性环境。就急性疼痛的本质来讲，通常疼痛持续时间短但剧烈。另一方面，炎性疼痛可能持续更长时间，其强度更具渐变性。许多情况下可能发生炎症，包括组织损伤、自身免疫反应和病原体侵入。炎性疼痛通过“炎性液(inflammatory soup)”介导，炎性液包含P物质、组胺、酸、前列腺素、缓激肽、CGRP、细胞因子、ATP和神经递质。第三类疼痛是神经病性疼痛，此类疼痛涉及神经损伤，而神经损伤导致神经元蛋白和神经元回路的重整，建立病理性“敏感”状态，这种状态可能产生持续数年的慢性疼痛。这类疼痛没有提供适应性益处，尤其难于利用现有疗法治疗。
目前，远远没有满足疼痛、尤其是神经病性疼痛和顽固性疼痛的医学需要。数百万的患者忍受着剧烈的疼痛，而现有疗法不能很好地控制这类疼痛。目前用于治疗疼痛的药物包括NSAID、COX2抑制剂、阿片类药、三环抗抑郁药和抗惊厥药。尤其难于治疗神经病性疼痛，因为阿片类药如果不以高剂量使用，对其反应就不会太好。尽管只对60％的患者有适度的疗效，但加巴喷丁还是目前治疗神经病性疼痛的优选疗法。尽管在较高剂量下存在镇静的问题，但是加巴喷丁还是非常安全，并且其副作用也通常是可耐受的。
尽管胆碱能类药物具有巨大的治疗价值，但是它们受到缺乏选择性的限制，同时受到显著激活副交感神经自主系统以及高发生率的副作用的限制。最近，分子克隆毒蕈碱性受体以及利用敲出小鼠鉴别特异性同工型的生理作用为选择性毒蕈碱配体提供了新的机会，并且有助于界定增强效力和减少副作用所需的选择性特征。
需要毒蕈碱性受体M1-M5的调节剂。还需要治疗毒蕈碱性受体介导的疾病的方法。
还需要对亚型M1-M5具有选择性的毒蕈碱性受体调节剂。
                    发明概述
本发明提供一种调节毒蕈碱性受体活性的方法，该方法包括使所述受体与下式I的化合物接触的步骤：
其中：
A环为芳基或杂芳基；
V、W、Y或Z之一为氮，其余的V、W、Y和Z为-C(R5)-；
各个R1独立选自H、脂肪族基团、脂环族基团、杂脂肪族基团和杂环基，其中所述脂肪族基团、脂环族基团、杂脂肪族基团和杂环基各自任选被1-3个Ra取代；
各个R2独立选自H、芳基、杂芳基、脂肪族基团、脂环族基团、杂脂肪族基团、杂环基、-C(O)Rc和-S(O)2Rc，其中所述脂肪族基团、脂环族基团、杂脂肪族基团和杂环基各自任选被1-3个Ra取代，其中所述芳基和杂芳基各自任选被1-3个Rb取代，或者
R1和R2可与它们所连接的氮原子一起构成杂环或杂芳环，它们任选被1-3个Ra取代；
各个R3独立地为H、卤素、卤代脂肪族基团、脂肪族基团、-ORd或-S(O)iRd；
各个R4独立选自H、卤素、-CN、-OH、-NO2、-ORd、-C(O)Rd、-C(O)ORd、-C(O)N(Rd)2、-N(Rd)2、-N(Rd)C(O)Rd、-N(Rd)C(O)ORd、-OC(O)ORd、-OC(O)NRd、-N(Rd)S(O)2Rd、任选被1-3个Ra取代的脂肪族基团，A环上任何两个相邻的R4可与它们所连接的原子一起构成杂环或碳环；
各个R5独立选自H、卤素、-CN、-OH、-NO2、-ORd、-C(O)Rd、-C(O)ORd、-C(O)N(Rd)2、-N(Rd)2、-N(Rd)C(O)Rd、-N(Rd)C(O)ORd、-OC(O)ORd、-OC(O)NRd、-N(Rd)S(O)2Rd、任选被1-3个Ra取代的脂肪族基团，任何两个相邻的R5可与它们所连接的原子一起构成杂环或碳环；
各个Ra独立选自芳基、杂芳基、卤素、-CN、-OH、-ORd、-C(O)Rd、-C(O)ORd、-C(O)N(Rd)2、-N(Rd)2、-NRdC(O)Rd、-N(Rd)C(O)ORd、-N(Rd)C(O)N(Rd)2、-OC(O)ORd、-OC(O)N(Rd)2、＝N-OH、＝NORd、＝N＝N(Rd)2、＝O、＝S、-S(O)2N(Rd)2、-N(Rd)S(O)2Rd、-N(Rd)S(O)2N(Rd)2和-S(O)iRd；
各个Rb独立选自卤素、芳基、-OH、-ORd、-S(O)iRd、-N(Rd)2、-NRdC(O)Rd、-NRdC(O)ORd、-C(O)Rd、-C(O)ORd、-C(O)N(Rd)2、-S(O)iN(Rd)2、-CN和-NO2；
各个Rc独立选自H、脂肪族基团、脂环族基团、杂脂肪族基团、杂环基、芳基、杂芳基、-ORd和-N(Rd)2，其中所述脂肪族基团、脂环族基团、杂脂肪族基团、杂环基、芳基和杂芳基任选被1-3个Ra取代；
各个Rd独立选自H、脂肪族基团、杂脂肪族基团、杂环基、脂环族基团、芳基、杂芳基，其中所述脂肪族基团、杂脂肪族基团、杂环基、脂环族基团、芳基、杂芳基各自可任选被1-3个以下基团取代：卤素、芳基、-OH、-O-脂肪族基团、-O-芳基、-O-酰基、-NH2、-N(脂肪族基团)2、-N(芳基)2、-S(O)i脂肪族基团或-S(O)i芳基；
n为0-3；
i为0-2。
本发明还提供式(I)化合物、含式(I)化合物的组合物以及利用式(I)化合物治疗毒蕈碱性受体介导的疾病的方法。
有益的是，本发明化合物出人意料地调节毒蕈碱性受体。
                        发明详述
I.定义
除非另有说明，否则本文使用的术语将适用于下述定义。对于本发明目的来讲，化学元素根据CAS版元素周期表(Handbook ofChemistry and Physics，第75版)确认。此外，有机化学的普遍原理参见“Organic Chemistry”，Thomas Sorrell，University Science Books，Sausalito：1999；“March′s Advanced Organic Chemistry”，第5版，Smith，M.B.和March，J.编辑，John Wiley & Sons，New York：2001，它们的全部内容通过引用结合到本文。
术语“毒蕈碱性受体”在没有指明受体亚型的前缀时，是指5种受体亚型M1-M5中的一种或多种受体。
本文使用的术语“调节”是指提高或降低可检测量的活性等。通过增加毒蕈碱性受体活性而调节毒蕈碱活性的化合物称为激动剂。通过降低毒蕈碱性受体活性而调节毒蕈碱活性的化合物称为拮抗剂。激动剂与毒蕈碱性受体相互作用，从而提高该受体响应内源性配体结合后转换胞内信号的能力。拮抗剂与毒蕈碱性受体相互作用，并与内源性配体或底物竞争受体上的结合位点，从而降低毒蕈碱性受体响应内源性配体结合后转换胞内信号的能力。
短语“治疗毒蕈碱性受体介导的疾病或减轻其严重程度”是指治疗由毒蕈碱活性直接引起的疾病以及减轻不是由毒蕈碱活性直接引起的疾病的症状。例如，其症状可能受到毒蕈碱活性影响的疾病包括但不限于CNS疾病，包括认知障碍、注意力不集中的过度反应症(ADHD)、肥胖症、阿尔茨海默病(Alzheimer′s disease)、各种痴呆(例如血管性痴呆)、精神病(包括精神分裂症、躁狂症、躁狂抑郁症)、疼痛病症(包括急性和慢性综合征)、亨廷顿舞蹈病(Huntington′sChorea)、弗里德西氏共济失调(Friederich′s ataxia)、图雷特综合征(Gillesde la Tourette′s syndrome)、唐氏综合症(Downs Syndrome)、皮克病(Pickdisease)、临床抑郁症、帕金森病(Parkinson′s disease)；外周疾病，例如降低青光眼的眼内压以及治疗干性眼和口腔干燥(包括斯耶格伦综合征(sjgren′s Syndrome))、心动过缓(bradhycardia)、胃酸分泌、哮喘、胃肠道失调以及伤口愈合。
短语“任选取代的”与短语“取代或未取代的”可互换使用。正如本文的介绍，本发明化合物可任选被一个或多个取代基取代，例如以上概括说明的取代基，或者本发明举例说明的具体类别、子类以及具体取代基。应该理解的是短语“任选取代的”与短语“取代或未取代的”可互换使用。通常，不管前面有没有加术语“任选”，术语“取代的”是指在指定结构中的氢被指定的取代基置换。除非另有说明，否则任选取代的基团可以在其各个可取代位置都有取代基，当任何指定结构中有不止一个位置可被一个以上选自规定取代基组的取代基取代时，在各个位置的取代基可以是相同或不同的。本领域普通技术人员能够理解的是，本发明的取代基组合是那些能形成稳定的或化学上可行的化合物的组合。
本文使用的短语“稳定的或化学上可行的”是指在制备、检测条件下基本没有变化，优选在回收、纯化条件下以及用于本文公开的一种或多种目的时也基本没有变化的化合物。在部分实施方案中，稳定的化合物或化学上可行的化合物是指在40℃或40℃以下，没有水分或其它化学反应性条件下保存至少一周后，基本没有变化的化合物。
本文使用的术语“脂肪族基团”是指取代或未取代的直链(即无支链)或支链的烃链，所述烃链是完全饱和的或含一个或多个不饱和单元的，或者是指完全饱和的或含一个或多个不饱和单元的单环烃或双环烃，但是所述单环烃或双环烃不为芳族环(本文也称为“碳环”、“脂环族基团”)，并且它们具有一个连接分子其余部分的连接点。除非另有说明，否则脂肪族基团包含1-20个脂肪族碳原子。在部分实施方案中，脂肪族基团包含1-10个脂肪族碳原子。在另外一些实施方案中，脂肪族基团包含1-8个脂肪族碳原子。在另外一些实施方案中，脂肪族基团包含1-6个脂肪族碳原子，在另外一些实施方案中，脂肪族基团包含1-4个脂肪族碳原子。在部分实施方案中，“脂环族基团”(或“碳环”)是指完全饱和的或含一个或多个不饱和单元的C3-C8单环烃或C8-C12双环烃，但是它们不为芳族环，具有一个连接分子其余部分的连接点，其中所述双环系中各个环为3-7元环。合适的脂肪族基团包括但不限于取代或未取代的直链或支链脂肪族基团、烯基、炔基以及它们的混合型基团，例如(脂环族基团)脂肪族基团、(环烯基)脂肪族基团或(脂环族基团)烯基。
本文使用的术语“杂脂肪族基团”是指其中一个或两个碳原子独立地被一个或多个氧、硫、氮、磷或硅置换的脂肪族基团。杂脂肪族基团可以是取代或未取代的、直链或支链、环状或无环的基团，包括“杂环”、“杂脂环族基团”或“杂环基”。
本文使用的术语“杂环”、“杂脂环族基团”或“杂环基”是指其中一个或多个环原子独立选自杂原子的非芳族的单环、双环或三环体系。在部分实施方案中，“杂环”、“杂脂环族基团”或“杂环基”具有3-14个环原子，其中一个或多个环原子独立选自氧、硫、氮或磷，并且体系中各个环包含3-7个环原子。
术语“杂原子”是指一个或多个氧、硫、氮、磷或硅(包括氮、硫、磷或硅的任何氧化形式；任何碱性氮的季铵形式；或杂环的可取代氮，例如N(3，4-二氢-2H-吡咯基中的氮)、NH(吡咯烷基中的氮)或NR+(N-取代的吡咯烷基中的氮)。
本文使用的术语“不饱和的”是指具有一个或多个不饱和单元的部分。
本文使用的术语“烷氧基”或“硫代脂肪族基团”是指通过氧原子(“烷氧基”)或硫原子(“硫代脂肪族基团”)连接到主碳链的上文定义的脂肪族基团。
术语“卤代脂肪族基团”、“卤代烯基”和“卤代烷氧基”是指被一个或多个卤素原子取代(视具体情况而定)的脂肪族基团、烯基或烷氧基。术语“卤素”是指F、Cl、Br或I。
术语“芳基”单独使用或者作为较大基团例如“芳基脂肪族基团”、“芳基烷氧基”或“芳基氧基脂肪族基团”的组成部分使用时，是指总共5-14个环原子的单环、双环和三环体系，其中所述体系中至少一个环是芳族环，并且所述体系中各个环包含3-7个环原子。术语“芳基”可以与术语“芳环”互换使用。
术语“杂芳基”单独使用或者作为较大基团例如“杂芳基脂肪族基团”或“杂芳基烷氧基”的组成部分使用时，是指总共5-14个环原子的单环、双环和三环体系，其中所述体系中至少一个环是芳族环，所述体系中至少一个环包含一个或多个杂原子，并且所述体系中每个环包含3-7个环原子。术语“杂芳基”可以与术语“杂芳族基团”互换使用。
术语“氨基保护基团”是指可以连接氮原子的合适的化学基团。术语“被保护的”是指指定的官能团连接了合适的化学基团(保护基团)的情况。例如，合适的氨基保护基团的实例可参见T.W.Greene和P.G.M.Wuts， Protective Groups in Organic Synthesis，第2版，JohnWiley and Sons(1991)；L.Fieser和M.Fieser， Fieser and Fieser′s Reagents for Organic Synthesis，John Wiley and Sons(1994)；L.Paquette编辑， Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis，John Wiley andSons(1995)，并且在本发明使用的某些具体化合物中示例说明。
除非另有说明，否则本文图示的结构还包括该结构的所有异构体(例如对映异构体、非对映异构体和几何异构体(或构象异构体))形式；例如，各个不对称中心的R和S构型、(Z)和(E)双键异构体、(Z)和(E)构象异构体。因此，本发明化合物的单一立体化学异构体以及对映异构体混合物、非对映异构体混合物和几何异构体(或构象异构体)混合物属于本发明范围。除非另有说明，否则本发明化合物的所有互变异构体形式也属于本发明范围。此外，除非另有说明，否则本文图示的结构还包括区别仅在于存在一个或多个同位素富集原子的化合物。例如，具有给出的结构，只是氢原子被氘或氚置换的或者碳原子被13C-或14C-富集碳置换的化合物属于本发明范围。这样的化合物是有用的，例如可用作生物测定中的分析工具或探针。
II.化合物的说明
通常，可用于调节毒蕈碱性受体的毒蕈碱活性的化合物具有下式I的结构：
其中A环、R1、R2、R3、R4、V、W、Y、Z和n的定义同上。
在某些方面，式I中的A环为任选被1-3个R4取代的芳基。这个方面的实施方案包括一种或多种以下的特征。A环为苯基。A环被1-2个R4取代。R4为脂肪族基团。R4为CH3。R4为卤素。R4为-ORd。R4为-O-脂肪族基团。R4为-OCH3。R4为卤代脂肪族基团。A环上两个R4取代基一起构成-O-CH2-O-。A环上两个R4取代基一起构成-O-CH2-CH2-O-。Z为N。Y为N。W为N。V为N。n为0。n为1。n为2。
在其它方面，式I中的A为任选被1-3个R4取代的杂芳基。这个方面的实施方案包括一种或多种以下的特征。A环为吡啶基。A环被1-2个R4取代。R4为脂肪族基团。R4为CH3。R4为卤素。R4为-ORd。R4为-O-脂肪族基团。R4为-OCH3。R4为卤代脂肪族基团。A环上两个R4取代基一起构成-O-CH2-O-。A环上两个R4取代基一起构成-O-CH2-CH2-O-。Z为N。Y为N。W为N。V为N。n为0。n为1。n为2。
在另外一些实施方案中，式I的化合物包括一种或多种以下的特征。
R3为H、卤素、脂肪族基团或-ORd。R3为H。
R1为H、脂肪族基团或杂脂肪族基团，其中所述脂肪族基团和杂脂肪族基团各自任选被1-3个Ra取代。各个R1独立选自脂环族基团和杂环基，它们各自任选被1-3个Ra取代。R1为H。R1为任选被1-3个Ra取代的脂肪族基团。
R2为H、脂肪族基团、杂脂肪族基团、-C(O)Rc或-S(O)2Rc，其中所述脂肪族基团和杂脂肪族基团各自任选被1-3个Ra取代。R2为H。R2为-C(O)Rc。R2为任选被1-3个Ra取代的脂肪族基团。各个R2独立选自芳基和杂芳基，各自任选被1-3个Ra取代，其中所述芳基和杂芳基各自任选被1-3个Rb取代。各个R2独立选自脂环族基团和杂环基，各自任选被1-3个Ra取代。
R1和R2可与它们所连接的氮原子一起构成任选被1-3个Ra取代的杂环。
各个R5独立选自H、卤素、-ORd、-C(O)Rd、-C(O)ORd、-C(O)N(Rd)2和任选被1-3个Ra取代的脂肪族基团。各个R5独立选自H、-N(Rd)2、-N(Rd)C(O)Rd、-N(Rd)C(O)ORd、-OC(O)ORd、-OC(O)NRd和-N(Rd)S(O)2Rd。
各个Ra独立选自卤素、-CN、-ORd、-C(O)Rd、-C(O)ORd、-C(O)N(Rd)2、-N(Rd)2、-NRdC(O)Rd、-N(Rd)C(O)ORd、-N(Rd)C(O)N(Rd)2、-OC(O)ORd、-OC(O)N(Rd)2、＝O、-S(O)2N(Rd)2、-N(Rd)S(O)2Rd、-N(Rd)S(O)2N(Rd)2和-S(O)iRd。各个Ra独立选自卤素、-ORd、-C(O)Rd、-C(O)ORd、-C(O)N(Rd)2、-N(Rd)2、-OC(O)ORd、-OC(O)N(Rd)2和＝O。Ra独立选自卤素、-CN、-ORd、-C(O)Rd、-C(O)ORd和＝O。
各个Rb独立选自卤素、芳基、-ORd、-S(O)iRd、-N(Rd)2、-NRdC(O)Rd、-NRdC(O)ORd、-C(O)Rd、-C(O)ORd、-C(O)N(Rd)2、-S(O)iN(Rd)2、-CN和-NO2。各个Rb独立选自卤素、芳基、-ORd、-C(O)Rd、-C(O)ORd、-C(O)N(Rd)2和-CN。各个Rb独立选自卤素、芳基、-S(O)iRd、-N(Rd)2、-NRdC(O)Rd、-NRdC(O)ORd、-S(O)iN(Rd)2和-NO2。各个Rb独立选自卤素、-ORd、-S(O)iRd和-S(O)iN(Rd)2。各个Rb独立选自卤素、-ORd、-C(O)Rd和-C(O)ORd。
各个Rc独立选自H、脂肪族基团、杂脂肪族基团、-ORd和N(Rd)2，其中所述脂肪族基团和杂脂肪族基团任选被1-3个Ra取代。各个Rc独立选自H、-ORd和-N(Rd)2。各个Rc独立选自脂肪族基团和杂脂肪族基团，它们各自任选被1-3个Ra取代。各个Rc独立地为任选被1-3个Ra取代的脂肪族基团。
各个Rd独立选自H、脂肪族基团、杂脂肪族基团，其中所述脂肪族基团和杂脂肪族基团各自任选被1-3个以下基团取代：卤素、-OH、-O-脂肪族基团、-O-芳基、-O-酰基、-NH2、-N(脂肪族基团)2、-N(芳基)2、-S(O)i脂肪族基团或-S(O)i芳基。各个Rd独立选自H、杂环基和脂环族基团，其中杂环基和脂环族基团各自任选被1-3个以下基团取代：卤素、芳基、-OH、-O-脂肪族基团、-O-芳基、-O-酰基、-NH2、-N(脂肪族基团)2、-N(芳基)2、-S(O)i脂肪族基团或-S(O)i芳基。各个Rd独立选自H、芳基和杂芳基，其中所述芳基和杂芳基各自任选被1-3个以下基团取代：卤素、芳基、-OH、-O-脂肪族基团、-O-芳基、-O-酰基、-NH2、-N(脂肪族基团)2、-N(芳基)2、-S(O)i脂肪族基团或-S(O)i芳基。各个Rd独立选自H和任选被1-3个以下基团取代的脂肪族基团：卤素、芳基、-OH、-O-脂肪族基团、-O-芳基、-O-酰基、-NH2、-N(脂肪族基团)2、-N(芳基)2、-S(O)i脂肪族基团或-S(O)i芳基。
在另外一些实施方案中，所述化合物具有式I的结构，并且符合以下的前提条件：
(i)当A为2-三氟甲基苯基，Z或Y之一为N，其余的W、V、Y或Z为-C(H)-，R3为H且R1为H时，则R2不为任选被脂肪族基团、苯基和-C(O)O-脂肪族基团取代的吲唑基、吡唑基或三唑基；
(ii)当A为苯基，V为N，W、Y和Z为-C(H)-且R3为H时，则R1和R2与它们所连接的氮原子一起不构成任选被-C(O)O-脂肪族基团、-C(O)N(H)-脂肪族基团或-C(O)OH取代的哌啶；
(iii)当A为苯基，V为N，W、Y和Z为-C(H)-，R3为H且R1为H时，则R2不为-CH2-哌啶；
(iv)当A为任选被一个R4取代的苯基，Z为N，V和W为-C(H)-且R3为H时，则Y不为-C(脂肪族基团)-；
(v)当A为任选被一个R4取代的苯基，Z为N，Y和V为-C(H)-且R3为H时，则W不为-C(脂肪族基团)-；
(vi)当A为吡啶基，Z为N，R1为H，R3为H且V、W和Y为-C(H)-时，则R2不为-(CH2)2-N(脂肪族基团)2。
在另外一些方面，本发明式I化合物的特点是，包括上述不同方面和不同实施方案的组合。举例来讲，A环为芳基的式I化合物的实施方案可以包括R1、R2、R3、R5、Ra、Rb、Rc和Rd的上述一个或多个实施方案。
式I的示例性化合物见下表1。
表1 式I的示例性化合物
III.通用合成方法
通常，本发明化合物可以通过本领域技术人员熟知的用于类似化合物的方法制备，由以下通用流程以及随后的制备实施例示例说明。原料可以从典型化学试剂供应商购买，例如Aldrich ChemicalsCo.、Sigma Chemical Company等公司。非市售的化合物可以由本领域普通技术人员按照文献介绍的步骤制备，例如“Fieser and Fieser′sReagents for Organic Synthesis”，第1-15卷，John Wiley and Sons，1991；“Rodd′s Chemistry of Carbon Compounds”，第1-5卷及增刊，Elservier Science Publishers，1989；“Organic Reactions”，第1-40卷，John Wiley and Sons，1991。
定向金属化任选取代的吡啶，然后用合适的试剂(例如草酸二乙酯)猝灭，得到相应的α-酮酯。脱去保护基团，然后与合适的酮(例如苯乙酮)缩合，进行酸催化的环化反应，以中等至良好的产率获得不同的[1，n]萘啶羧酸酯。使这些化合物进行Curtius重排反应，得到相应的氨基萘啶。实施例1-4公开了本发明部分化合物的制备方法。
制备本发明化合物的其它方法是本领域已知的。例如，1，5-萘啶可以按照美国专利申请20030212084和20040152704、欧洲专利申请487242、以及PCT公布号WO9943682和WO0047580介绍的方法制备。将以上各个参考文献结合到本文中。
另一方面，下式II的化合物可用于制备式I化合物：
Figure A20048004129000251
其中A环、V、W、Y、Z、R3、R4和n的定义同上。
IV.用途、制剂、组合物和给药方法
本发明包括本发明化合物的药学上可接受的前药。“药学上可接受的前药”是指在给予接受者后，能够提供(直接或间接)本发明化合物或者其活性代谢物或残余物的本发明化合物的任何药学上可接受的盐、酯、酯的盐或其它衍生物。相对母体化合物，优选的前药在给予哺乳动物后可提高本发明化合物的生物利用度，或者提高母体化合物至生物区室的输送率。
术语“药学上可接受的载体、辅料或赋形剂”是指不会破坏与其配制的化合物的药理活性并且无毒的载体、辅料或赋形剂。可用于本发明组合物的药学上可接受的载体、辅料或赋形剂包括但不限于离子交换剂、氧化铝、硬脂酸铝、卵磷脂、血清蛋白(例如人血清白蛋白)、缓冲物质(例如磷酸盐)、甘氨酸、山梨酸、山梨酸钾、饱和的植物脂肪酸的偏甘油酯混合物、水、盐或电解质，例如硫酸鱼精蛋白、磷酸氢二钠、磷酸氢钾、氯化钠、锌盐、硅胶、三硅酸镁、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素基物质、聚乙二醇、羧甲基纤维素钠、聚丙烯酸酯、蜡、聚乙烯-聚氧丙烯-嵌段共聚物、聚乙二醇和羊毛蜡。
本发明化合物的药学上可接受的盐包括由药学上可接受的无机酸和有机酸及无机碱和有机碱衍生的盐。例如，合适的酸盐包括乙酸盐、己二酸盐、藻酸盐、天门冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、柠檬酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡萄糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、延胡索酸盐、葡庚糖酸盐(glucoheptanoate)、甘油磷酸盐、羟乙酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐、乳酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、草酸盐、双羟萘酸盐(palmoate)、果胶酸盐(pectinate)、过二硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、水杨酸盐、丁二酸盐、磺酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐和十一烷酸盐。虽然其它酸(例如草酸)本身不是药学上可接受的，但是它们可用于制备用作中间体的盐，这些中间体盐用于制备本发明化合物及其药学上可接受的酸加成盐。
用适当碱衍生的盐包括碱金属盐(例如钠盐和钾盐)、碱土金属盐(例如钙盐或镁盐)、铵盐和N+(C1-4烷基)4盐或赖氨酸盐和精氨酸盐。本发明还预见到可对本文公开的化合物的任何含碱性氮的基团进行季铵化。可溶于或分散于水或油的产品可通过这样的季铵反应获得。其它盐可以参见“Practical Process，Research & Development”，Anderson，Neal G.，Academic Press，2000，其内容通过引用结合到本文。
本发明组合物可以通过口服、胃肠外、吸入喷雾、局部、直肠、肌间、皮下、鼻内、含服、阴道或者植入的贮库给药。本文使用的术语“胃肠外”包括皮下、静脉内、肌内、关节内、滑膜内、胸骨内、鞘内、肝内、病灶内和颅内的注射或滴注技术。优选将组合物口服、腹膜内或静脉内给药。本发明组合物的无菌注射剂型可以是水性或油性混悬剂。这些混悬剂可以采用合适的分散剂或润湿剂和悬浮剂，按照本领域已知的技术配制。无菌注射制剂还可以是在无毒胃肠外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌注射溶液剂或混悬剂，例如1，3-丁二醇中的溶液剂。可以使用的可接受的赋形剂和溶剂有水、林格氏溶液和等渗氯化钠溶液。此外，通常使用无菌、不挥发油作为溶剂或悬浮介质。
用于此目的时，可以使用任何温和的不挥发油，包括合成的甘油单酯或甘油二酯。脂肪酸(例如油酸)及其甘油酯衍生物可用于制备注射剂，因为它们是天然的药学上可接受的油，例如橄榄油或蓖麻油，尤其是它们的聚氧乙基化衍生物。这些油的溶液剂或混悬剂还可包含长链醇稀释剂或分散剂，例如羧甲基纤维素或通常用于药学上可接受剂型(包括乳剂和混悬剂)的制剂的类似分散剂。在配制时，还可使用其它常用的表面活性剂(例如吐温类、司盘类)以及制造药学上可接受的固体、液体或其它剂型时常用的其它乳化剂或生物利用度增强剂。
本发明的药学上可接受组合物可以任何口服可接受的剂型口服给药，这样的剂型包括但不限于胶囊剂、片剂、水性混悬剂或溶液剂。在为口服片剂时，常用的载体包括乳糖和玉米淀粉。通常还加入润滑剂(例如硬脂酸镁)。对于口服胶囊剂，可用的稀释剂包括乳糖和干燥的玉米淀粉。在需要口服的水性混悬剂时，将活性成分与乳化剂和悬浮剂混合。如果需要，还可加入某些甜味剂、矫味剂或着色剂。
或者，本发明的药学上可接受组合物以栓剂形式直肠给药。栓剂可以通过将药物与合适的无刺激赋形剂混合而制备，所述赋形剂在室温下为固体，而在直肠温度下为液体，因此将在直肠熔化，释放出药物。这样的材料包括可可油、蜂蜡和聚乙二醇。
本发明的药学上可接受组合物还可以局部给药，尤其是在治疗靶包括通过局部用药很容易进入的部位或器官的时候，包括眼病、皮肤病或下肠道病。很容易制备针对上述各部位或器官的合适局部用制剂。
对下肠道局部用药可以用直肠栓剂(见上文)或合适的灌肠剂实现。还可以使用局部用透皮贴剂。
对于局部用药，药学上可接受的组合物可以配制为包含活性成分的合适软膏剂，活性成分悬浮或溶于一种或多种载体。用于本发明化合物局部给药的载体包括但不限于矿物油、液体矿脂、白矿脂、丙二醇、聚氧乙烯、聚氧丙烯化合物、乳化蜡和水。或者，药学上可接受的组合物可以配制为包含活性成分的合适洗剂或乳膏剂，活性成分悬浮或溶于一种或多种药学上可接受的载体。合适的载体包括但不限于矿物油、单硬脂酸脱水山梨醇酯、聚山梨醇酯60、十六烷基酯蜡、十六烷基醇、2-辛基十二烷醇、苄醇和水。
对于眼部用药，药学上可接受的组合物可以配制为在等渗的、pH调节的无菌盐水中的微粉化混悬剂，或者优选配制为在等渗的、pH调节的无菌盐水中的溶液剂，可以使用或不使用防腐剂(例如benzylalkonium chloride)。或者，对于眼部用药，药学上可接受的组合物可以配制为软膏剂，例如凡士林。
本发明的药学上可接受组合物还可以通过鼻用气雾剂或吸入给药。这样的组合物可以根据药物配制领域众所周知的技术制备，可以制备为盐水溶液剂，使用苄醇或其它合适的防腐剂，吸收促进剂(提高生物利用度)、碳氟化合物和/或其它常规增溶剂或分散剂。
最优选，将本发明的药学上可接受组合物配制为口服用药。
在与载体物质混合生产单一剂型组合物时，本发明化合物的用量将取决于所治疗的主体、具体的给药模式。优选，配制后的组合物使得所述调节剂能够以0.01-100mg/kg体重/天的剂量给予接受这些组合物的患者。
还应当理解的是，对于任何特定患者的具体剂量和治疗方案将取决于各种因素，包括所用具体化合物的活性、患者的年龄、体重、一般健康状况、性别、饮食、给药时间、排泄速率、药物组合、主治医生的判断以及所治疗具体疾病的严重程度。组合物中本发明化合物的含量还将取决于组合物中的具体化合物。
根据所治疗或预防的具体病症或疾病，在本发明组合物中还可以使用其它治疗药物，这些药物通常用于治疗或预防上述病症。本文使用的通常用于治疗或预防特定或病症的其它治疗药物是已知的“适合所治疗疾病或病症”的治疗药物。
根据一个优选的实施方案，式I的化合物是M1、M2和M4的选择性调节剂。更优选，式I、IA、II和III的化合物是M1和M4的选择性调节剂。或者，式I、IA、II和III的化合物是M2和M4的选择性调节剂。更优选，式I、IA、II和III的化合物是M1、M2和M4之一的选择性调节剂。式I、IA、II和III的化合物是M4的选择性调节剂。式I、IA、II和III的化合物是M1的选择性调节剂。
申请人认为，本发明化合物调节毒蕈碱性受体活性的能力来源于这些化合物对毒蕈碱性受体的亲和力。申请人认为，这样的亲和力激活毒蕈碱性受体(即激动剂)或抑制毒蕈碱性受体的活性。
根据另一个实施方案，式I、IA、II和III的化合物是所有M1、M2和M4的选择性激活剂。在另外一些实施方案中，式I、IA、II和III的化合物是M1、M2和M4之一的选择性激活剂以及M1、M2和M4中其余两种的的选择性抑制剂。在另一个实施方案中，式I、IA、II和III的化合物是最多两种M1、M2和M4的选择性激活剂以及其余M1、M2和M4的选择性抑制剂。在另一个实施方案中，式I、IA、II和III的化合物是所有M1、M2和M4的选择性抑制剂。
根据另一个实施方案，式I、IA、II和III的化合物是一种或多种M1、M2或M4的选择性抑制剂。在一个实施方案中，优选式I、IA、II和III的化合物是M4的选择性抑制剂。在另一个实施方案中，式I的化合物是M1的选择性抑制剂。在另一个实施方案中，式I的化合物是M1和M4的选择性抑制剂。在另一个实施方案中，式I的化合物是M1和M2或者M4和M2的选择性抑制剂。
本文使用的术语“选择性”是指对某一种毒蕈碱性受体亚型的调节能力高于对其它毒蕈碱性受体亚型的调节能力，并且这种能力差别达到可测定的程度。例如术语“M4的选择性激动剂”是指化合物作为M4激动剂，对M4的激动活性高于对其它毒蕈碱性受体亚型的激动活性，并且这种能力差别达到可测定的程度。
根据另一种可选择实施方案，本发明提供一种治疗哺乳动物的毒蕈碱性受体介导的疾病的方法，该方法包括将包含式I化合物或它的上述优选实施方案的组合物给予所述哺乳动物的步骤。
根据一个优选的实施方案，本发明提供提供一种治疗由一种或多种M1、M2、或M4介导的疾病的方法，该方法包括将包含式I、IA、II和III的化合物或它们的上述优选实施方案的组合物给予所述哺乳动物的步骤。或者，在另一种实施方案中，所述疾病由M2介导。或者，所述疾病由M1介导。更优选，所述疾病由M4介导。在进一步的实施方案中，所述疾病由所有M1、M2和M4介导。在另一个实施方案中，所述疾病由M1、M2和M4中两种受体亚型介导。
根据一个优选的实施方案，本发明提供一种治疗患者疾病或减轻其严重程度的方法，其中所述疾病选自CNS疾病，包括认知障碍、注意力不集中的过度反应症(ADHD)、肥胖症、阿尔茨海默病、各种痴呆(例如血管性痴呆)、CNS障碍相关性精神病(包括精神分裂症、躁狂症、躁狂抑郁症)、疼痛病症(包括急性和慢性综合征)、亨廷顿舞蹈病、弗里德西氏共济失调、图雷特综合征、唐氏综合症、皮克病、临床抑郁症、帕金森病；外周疾病，例如降低青光眼的眼内压以及治疗干性眼和口腔干燥(包括斯耶格伦综合征)以及伤口愈合，其中所述方法包括使所述患者与本发明化合物接触的步骤。
在一个实施方案中，本发明提供一种治疗下述疾病或减轻其严重程度的方法：急性或慢性的神经病性或炎性疼痛、关节炎、偏头痛(migrane)、丛集性头痛、三叉神经痛、疱疹性神经痛、一般性神经痛、癫痫或癫痫病症、神经变性疾病、精神疾病(例如焦虑症和抑郁症)、肌强直、心律失常(arrythmia)、运动障碍、神经内分泌疾病、共济失调、多发性硬化、肠易激综合征、失禁、内脏痛、骨关节炎痛、疱疹后神经痛、糖尿病性神经病、神经根痛、坐骨神经痛、背痛、头痛、颈痛、剧烈疼痛或顽固性疼痛、伤害性疼痛、爆发性疼痛、术后疼痛、或癌痛，所述方法包括给予需要这种治疗或者减轻的患者有效量的化合物或包含化合物的药学上可接受的组合物。在某些实施方案中，提供一种治疗急性或慢性的神经病性或炎性疼痛或者减轻其严重程度的方法，该方法包括给予需要这种治疗或者减轻的患者有效量的化合物或药学上可接受的组合物。在某些实施方案中，提供一种治疗神经根痛、坐骨神经痛、背痛、头痛或颈痛或者减轻其严重程度的方法，该方法包括给予需要这种治疗或者减轻的患者有效量的化合物或药学上可接受的组合物。在其它一些实施方案中，提供一种治疗剧烈疼痛或顽固性疼痛、急性疼痛、术后疼痛、背痛或癌痛或者减轻其严重程度的方法，该方法包括给予需要这种治疗或者减轻的患者有效量的化合物或药学上可接受的组合物。
根据本发明另一种可选择实施方案，本发明提供一种治疗患者疾病或减轻其严重程度的方法，其中所述疾病选自疼痛、精神病(包括精神分裂症、幻觉和妄想)、阿尔茨海默病、帕金森病、青光眼、心动过缓、胃酸分泌、哮喘、胃肠道失调或伤口愈合。
根据一个优选的实施方案，本发明可用于治疗精神病、阿尔茨海默病、疼痛或帕金森病或者减轻它们的严重程度。
为了更全面地了解本发明，给出了以下的实施例。应当理解的是，这些实施例仅用作示例说明目的，不应该解释为是对本发明的任何限制。
上文中所有参考文献都通过引用结合到本文。
下面给出式I化合物的一些其它实施方案。下述实施例仅用于示例说明式I的化合物，而非对其进行限制。
                        实施例
实施例1：2，2-二甲基-N-吡啶基-丙酰胺的制备
Figure A20048004129000321
1A：2，2-二甲基-N-吡啶-4-基-丙酰胺
按照J.A.Turner，J.Org.Chem.，1983，48，3401-3408中公开的方法，将新戊酰氯(13.5ml，110mmol)的CH2Cl2(20ml)溶液缓慢加入到4-氨基吡啶(9.41g，100mmol)、三乙胺(17.4ml，125mmol)和CH2Cl2(150mL)的冰冷溶液中。加入完毕后，将所得混合物升至室温，搅拌2小时。将溶液倒入水中，二氯甲烷层用稀碳酸氢钠洗涤，经硫酸钠干燥，蒸发至剩下浅棕色固体。用EtOAc/己烷重结晶，得到白色结晶产物，通过真空过滤收集(13.03g，73％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.50(d，J＝4.8Hz，2H)，7.50(d，J＝4.8Hz，2H)，7.44(bs，1H)，1.33(s，9H).
MS(LR-APCI)C10H15N2O(M+H)：计算值179.1；实测值179.1。
1B：2，2-二甲基-N-吡啶-2-基-丙酰胺
Figure A20048004129000322
按照实施例1A中描述的方法，制备出具有以下特征的标题化合物(白色粉末，14.4g，81％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.28-8.24(m，2H)，7.99(br s，1H)，7.72-7.68(m，1H)，7.05-7.02(m，1H)，1.71(s，9H).
MS(LR-APCI)C10H15N2O(M+H)：计算值179.1；实测值179.1。
1C：2，2-二甲基-N-吡啶-3-基-丙酰胺
按照实施例1A中描述的方法，制备出具有以下特征的标题化合物(白色固体，13.90g，78％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.56-8.54(m，1H)，8.36-8.34(m，1H)，8.22-8.18(m，1H)，7.39(br s，1H)，7.30-7.26(m，1H)，1.34(s，9H).
MS(LR-APCI)C10H15N2O(M+H)：计算值179.1；实测值179.2。
实施例2：(2，2-二甲基-丙酰基氨基)-吡啶基-氧代-乙酸乙酯的制备
2A：[4-(2，2-二甲基-丙酰基氨基)-吡啶-3-基]-氧代-乙酸乙酯
Figure A20048004129000332
按照J.A.Turner，J.Org Chem.，1983，48，3401-8；C.Rivalle &E.Bisagni，J.Heterocyclic Chem.，1997，34，441-4中公开的方法，将装有温度计和加液漏斗的500ml三颈圆底烧瓶在氮气氛下火焰干燥。依次加入2，2-二甲基-N-吡啶-3-基-丙酰胺(4.46g，25.0mmol)、THF(50ml)。将溶液冷却至-78℃(控制将要发生的放热)，用加液漏斗滴加n-BuLi(39ml 1.6M己烷溶液，2.5当量)，同时剧烈搅拌浆状物，在加入期间保持内部温度低于-50℃。一旦n-BuLi加入完毕(溶液为黄色、均匀的)，将混合物升至0℃3小时(出现白色沉淀)。将溶液再冷却至-78℃，用注射器滴加草酸二乙酯(8.84ml，2.6当量)的THF(13ml)溶液(观测到温和地放热)。一旦加入完毕，将反应物在-78℃搅拌15分钟，然后在15分钟内升至室温，再搅拌15分钟(随着溶液在室温下搅拌，出现深红-橙色溶液)。将混合物倒在冰上，用乙醚萃取，用水洗涤萃取液一次。将溶液干燥(MgSO4)，过滤，然后浓缩至深橙色油状物。通过biotage(50％EtOAc/己烷)纯化，得到橙色油状产物(3.61g，52％)。Rf(产物)＝0.57(50％EtOAc/己烷)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.69(s，1H)，8.79(s，1H)，8.66(d，J＝6.4Hz，1H)，8.00(d，J＝5.6Hz，1H)，4.32(q，J＝7.0Hz，2H)，1.28(t，J＝7.0Hz，3H)，1.21(s，9H).
MS(LR-APCI)C14H19N2O4(M+H)：计算值279.1；实测值279.1。
2B：[2-(2，2-二甲基-丙酰基氨基)-吡啶-3-基]-氧代-乙酸乙酯
Figure A20048004129000341
按照实施例2A中描述的方法，制备出具有以下特征的标题化合物(灰白色固体，1.90g，27％)。Rf(产物)＝0.36(50％EtOAc/己烷)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.48(s，1H)，8.56-8.53(m，1H)，7.99-7.95(m，1H)，7.35-7.30(m，1H)，4.21-4.14(m，2H)，1.25-1.19(m，3H)，1.14(s，9H).(t，J＝7.0Hz，3H)，1.21(s，9H).
MS(LR-APCI)C14H19N2O4(M+H)：计算值279.1；实测值279.0。
2C：[3-(2，2-二甲基-丙酰基氨基)-吡啶-4-基]-氧代-乙酸乙酯
按照实施例2A中描述的方法，制备出具有以下特征的标题化合物(黄色固体，1.57g，23％)。Rf(产物)＝0.22(40％EtOAc/己烷)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.83(s，1H)，10.15(s，1H)，8.52(d，J＝5.6Hz，1H)，7.57(d，J＝5.6Hz，1H)，4.50(q，J＝7.0Hz，2H)，1.45(t，J＝7.0Hz，3H)，1.37(s，9H).
MS(LR-APCI)C14H19N2O4(M+H)：计算值279.1；实测值279.1。
实施例3：萘啶-4-甲酸的制备
3A：2-苯基-[1，6]萘啶-4-甲酸
Figure A20048004129000351
将[4-(2，2-二甲基-丙酰基氨基)-吡啶-3-基]-氧代-乙酸乙酯(532mg，1.91mmol)溶于乙醇(1.9ml)中，加入4N KOH(1.9ml，4当量)。将溶液在100℃回流2-3小时，加入纯苯乙酮(0.446ml，2.0当量)，使反应物回流过夜。冷却至室温后，溶液用1N NaOH稀释，用乙醚萃取两次。加入冰醋酸(5-10ml)，使产物从水层沉淀出来。固体通过真空过滤收集，用冷水冲洗，高真空干燥(白色固体，371mg，78％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.00(s，1H)，8.80(d，J＝5.6Hz，1H)，8.56(s，1H)，8.35-8.31(m，2H)，8.03(d，J＝6.0Hz，1H)，7.61-7.58(m，3H).
MS(LR-APCI)C15H11N2O2(M+H)：计算值251.1；实测值251.5。
3B：2-苯基-[1，8]萘啶-4-甲酸
Figure A20048004129000352
按照实施例3A中描述的方法，制备出具有以下特征的标题化合物(灰白色固体，380mg，84％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.16-9.14(m，1H)，9.12-9.09(m，1H)，8.57(s，1H)，8.35-8.32(m，2H)，7.71(dd，J＝8.6，3.8Hz，1H)，7.62-7.56(m，1H).
MS(LR-APCI)C15H11N2O2(M+H)：计算值251.1；实测值251.5。
3C：2-苯基-[1，7]萘啶-4-甲酸
Figure A20048004129000361
按照实施例3A中描述的方法，制备出具有以下特征的标题化合物(白色固体，160mg，35％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.51(s，1H)，8.72(s，1H)，8.68(d，J＝6.4Hz，1H)，8.56(d，J＝6.4Hz，1H)，8.34-8.30(m，2H)，7.62-7.54(m，3H).
MS(LR-APCI)C15H11N2O2(M+H)：计算值251.1；实测值251.5。
3D：2-吡啶-2-基-[1，7]萘啶-4-甲酸
按照实施例3A中描述的方法，制备出具有以下特征的标题化合物(77mg，34％)。MS(LR-APCI)C14H10N3O2(M+H)：计算值252.1；实测值252.3。
3E：2-(3-甲氧基-苯基)-[1，7]萘啶-4-甲酸
按照实施例3A中描述的方法，制备出具有以下特征的标题化合物(70mg，28％)。MS(LR-APCI)C16H13N2O3(M+H)：计算值281.1；实测值281.4。
3F：2-苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基-[1，7]萘啶-4-甲酸
按照实施例3A中描述的方法，制备出具有以下特征的标题化合物(89mg，34％)。MS(LR-APCI)C16H11N2O4(M+H)：计算值295.1；实测值295.5。
3G：2-(3-氯-苯基)-[1，7]萘啶-4-甲酸
Figure A20048004129000373
按照实施例3A中描述的方法，制备出具有以下特征的标题化合物(棕褐色固体，73mg，29％)。MS(LR-APCI)C15H10ClN2O2(M+H)：计算值285.0；实测值285.6。
3H：2-吡啶-2-基-[1，8]萘啶-4-甲酸
按照实施例3A中描述的方法，制备出具有以下特征的标题化合物(灰色固体，199mg，66％)。MS(LR-APCI)C14H10N3O2(M+H)：计算值252.1；实测值252.4。
3I：2-(3-甲氧基-苯基)-[1，8]萘啶-4-甲酸
Figure A20048004129000382
按照实施例3A中描述的方法，制备出具有以下特征的标题化合物(黄色固体，252mg，75％)。MS(LR-APCI)C16H13N2O3(M+H)：计算值281.1；实测值281.4。
3J：2-苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基-[1，8]萘啶-4-甲酸
按照实施例3A中描述的方法，制备出具有以下特征的标题化合物(金色固体，298mg，84％)。MS(LR-APCI)C16H11N2O4(M+H)：计算值295.1；实测值295.4。
3K：2-(3-氯-苯基)-[1，8]萘啶-4-甲酸
Figure A20048004129000391
按照实施例3A中描述的方法，制备出具有以下特征的标题化合物(白色固体，251mg，73％)。MS(LR-APCI)C15H10ClN2O2(M+H)：计算值285.0；实测值285.4。
3L：2-吡啶-2-基-[1，6]萘啶-4-甲酸
按照实施例3A中描述的方法，制备出具有以下特征的标题化合物(灰色固体，482mg，70％)。MS(LR-APCI)C14H10N3O2(M+H)：计算值252.1；实测值252.3。
3M：2-(3-甲氧基-苯基)-[1，6]萘啶-4-甲酸
Figure A20048004129000393
按照实施例3A中描述的方法，制备出具有以下特征的标题化合物(黄色固体，548mg，72％)。MS(LR-APCI)C16H13N2O3(M+H)：计算值281.1；实测值281.4。
3N：2-苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基-[1，6]萘啶-4-甲酸
Figure A20048004129000401
按照实施例3A中描述的方法，制备出具有以下特征的标题化合物(金色固体，527mg，66％)。MS(LR-APCI)C16H11N2O4(M+H)：计算值295.1；实测值295.4。
3O：2-(3-氯-苯基)-[1，6]萘啶-4-甲酸
按照实施例3A中描述的方法，制备出具有以下特征的标题化合物(白色固体，496mg，64％)。MS(LR-APCI)C15H10ClN2O2(M+H)：计算值285.0；实测值285.6。
3P：2-间甲苯基-[1，6]萘啶-4-甲酸
Figure A20048004129000403
按照实施例3A中描述的方法，制备出具有以下特征的标题化合物(白色固体，275mg，70％)。MS(LR-APCI)C16H13N2O2(M+H)：计算值265.1；实测值265.5。
3Q：2-(3-三氟甲基-苯基)-[1，6]萘啶-4-甲酸
按照实施例3A中描述的方法，制备出具有以下特征的标题化合物(白色固体，247mg，71％)。MS(LR-APCI)C16H10F3N2O2(M+H)：计算值319.1；实测值319.5。
3R：2-(4-氟-苯基)-[1，6]萘啶-4-甲酸
Figure A20048004129000412
按照实施例3A中描述的方法，制备出具有以下特征的标题化合物(黄色固体，200mg，68％)。MS(LR-APCI)C15H10FN2O2(M+H)：计算值269.1；实测值269.5。
3S：2-(4-氯-苯基)-[1，6]萘啶-4-甲酸
按照实施例3A中描述的方法，制备出具有以下特征的标题化合物(白色固体，82mg，26％)。MS(LR-APCI)C15H10ClN2O2(M+H)：计算值285.0；实测值285.5。
3T：2-(4-甲氧基-苯基)-[1，6]萘啶-4-甲酸
Figure A20048004129000421
按照实施例3A中描述的方法，制备出具有以下特征的标题化合物(浅黄色固体，244mg，79％)。MS(LR-APCI)C16H13N2O3(M+H)：计算值281.1；实测值281.4。
3U：2-对甲苯基-[1，6]萘啶-4-甲酸
Figure A20048004129000422
按照实施例3A中描述的方法，制备出具有以下特征的标题化合物(白色固体，194mg，60％)。MS(LR-APCI)C16H13N2O2(M+H)：计算值265.1；实测值265.6。
3V：2-(4-三氟甲基-苯基)-[1，6]萘啶-4-甲酸
Figure A20048004129000423
按照实施例3A中描述的方法，制备出具有以下特征的标题化合物(灰白色固体，270mg，69％)。MS(LR-APCI)C16H10F3N2O2(M+H)：计算值319.1；实测值319.6。
3W：2-(3-氟-苯基)-[1，6]萘啶-4-甲酸
按照实施例3A中描述的方法，制备出具有以下特征的标题化合物(白色固体，214mg，65％)。MS(LR-APCI)C15H10FN2O2(M+H)：计算值269.1；实测值269.5。
3X：2-(2，3-二氢-苯并[1，4]二英-6-基)-[1，6]萘啶-4-甲酸
Figure A20048004129000432
按照实施例3A中描述的方法，制备出具有以下特征的标题化合物(嫩黄色固体，179mg，47％)。MS(LR-APCI)C17H12N2O4(M+H)：计算值309.1；实测值309.5。
实施例4：2-芳基-[1，n]萘啶-4-基胺
4A：2-苯基-[1，8]萘啶-4-基胺的制备
在室温下，向2-苯基-[1，8]萘啶-4-甲酸(549mg，1.65mmol)、三乙胺(0.314ml，1.4当量)和DMF(制成约0.2M的溶液)的溶液中一次性加入二苯氧基磷酰叠氮(0.488ml，1.4当量)，将反应物搅拌3小时(注意：溶液可能变得不均匀，但是不会对反应造成不良影响)。加入水(0.15ml水/1.0ml DMF)，将反应物加热至100℃过夜。让反应物冷却至室温，倒入剧烈搅拌下的含1％浓NH4OH的1N NaOH。搅拌15分钟，用EtOAc萃取。有机层依次用水和盐水洗涤，干燥(MgSO4)。将溶液过滤，浓缩，然后溶于100ml EtOAc/Et2O(1∶1)。用2N HCl/Et2O酸化，得到盐酸盐产物，该产物通过真空过滤收集，用EtOAc冲洗，高真空干燥(浅黄色固体，215mg)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.46(s，1H)，9.10-9.07(m，1H)，9.06-9.03(m，1H)，7.90-7.87(m，2H)，7.77(dd，J＝8.6，4.6Hz，1H)，7.69-7.60(m，3H)，7.08(s，1H).
MS(LR-APCI)C14H12N3(M+H)：计算值222.1；实测值222.5。
4B：2-苯基-[1，7]萘啶-4-基胺
Figure A20048004129000441
按照实施例4a中描述的方法制备标题化合物，得到其盐酸盐，所得化合物具有以下特征(166mg)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.60(s，1H)，9.46(br s，1H)，8.76(d，J＝6.4Hz，1H)，8.43(d，J＝6.0Hz，1H)，7.99-7.95(m，2H)，7.72-7.65(m，3H)，7.20(s，1H).
MS(LR-APCI)C14H12N3(M+H)：计算值222.1；实测值222.5。
4C：2-苯基-[1，6]萘啶-4-基胺
按照实施例4A中描述的方法制备标题化合物，得到其TFA盐，然后通过制备型反相HPLC处理。所得化合物具有以下特征：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.73(s，1H)，9.36(br s，2H)，8.86(d，J＝6.4Hz，1H)，7.93-7.89(m，2H)，7.87(d，J＝6.4Hz，1H)，7.72-7.66(m，3H)，7.09(s，1H).
MS(LR-APCI)C14H12N3(M+H)：计算值222.1；实测值222.5。
4D：2-(3-氯-苯基)-[1，7]萘啶-4-基胺
Figure A20048004129000452
按照实施例4A中描述的方法制备标题化合物，得到其盐酸盐，所得化合物具有以下特征(橙色固体，61mg)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.58(s，1H)，9.46(br s，2H)，8.85-8.79(m，1H)，8.50-8.44(m，1H)，8.13(s，1H)，7.99-7.93(m，1H)，7.85-7.73(m，2H)，725(s，1H).
MS(LR-APCI)C14H11ClN3(M+H)：计算值256.1；实测值256.3。
4E：2-吡啶-2-基-[1，8]萘啶-4-基胺
按照实施例4A中描述的方法制备标题化合物，得到其盐酸盐，所得化合物具有以下特征(黄色固体，57mg)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.55(br s，2H)，9.16-9.13(m，1H)，9.09-9.06(m，1H)，8.90.8.87(m，1H)，8.38(d，J＝7.6Hz，1H)，8.18-8.13(m，1H)，7.82(dd，J＝8.2，4.2Hz，1H)，7.72(dd，J＝7.8，4.6Hz，1H)，7.63(s，1H).
MS(LR-APCI)C13H11N4(M+H)：计算值223.1；实测值223.2。
4F：2-(3-甲氧基-苯基)-[1，8]萘啶-4-基胺
Figure A20048004129000462
按照实施例4A中描述的方法制备标题化合物，得到其盐酸盐，所得化合物具有以下特征(黄色固体，210mg)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.46(br s，2H)，9.13-9.10(m，1H)，9.07-9.03(m，1H)，7.80(dd，J＝8.2，4.2Hz，1H)，7.57(t，J＝7.8Hz，1H)，7.51-7.49(m，1H)，7.46(d，J＝8.0Hz，1H)，7.27-7.23(m，1H)，7.12(s，1H)，3.89(s，3H).
MS(LR-APCI)C15H14N3O(M+H)：计算值252.1；实测值252.4。
4G：2-苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基-[1，8]萘啶-4-基胺
Figure A20048004129000471
按照实施例4A中描述的方法制备标题化合物，得到其盐酸盐，所得化合物具有以下特征(深橙色固体，56mg)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.38(br s，2H)，9.10-9.07(m，1H)，9.05-9.02(m，1H)，7.77(dd，J＝8.4，4.8Hz，1H)，7.52-7.51(m，1H)，7.49-7.45(m，1H)，7.20(d，J＝8.0Hz，1H)，7.06(s，1H)，6.20(s，2H).
MS(LR-APCI)C15H12N3O2(M+H)：计算值266.1；实测值266.5。
4H：2-(3-氯-苯基)-[1，8]萘啶-4-基胺
Figure A20048004129000472
按照实施例4A中描述的方法制备标题化合物，得到其盐酸盐，所得化合物具有以下特征(黄色固体，203mg)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.46(br s，2H)，9.14-9.12(m，1H)，9.07-9.03(m，1H)，8.02(s，1H)，7.86(d，J＝7.6Hz，1H)，7.81(dd，J＝8.2，4.2Hz，1H)，7.76(d，J＝7.6Hz，1H)，7.68(t，J＝7.8Hz，1H)，7.09(s，1H).
MS(LR-APCI)C14H11ClN3(M+H)：计算值256.1；实测值256.3。
4I：2-吡啶-2-基-[1，6]萘啶-4-基胺
Figure A20048004129000481
按照实施例4A中描述的方法制备标题化合物，得到其盐酸盐，所得化合物具有以下特征(黄色固体，65mg)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.90(s，1H)，9.72(br s，2H)，8.93-8.91(m，1H)，8.88(d，J＝6.0Hz，1H)，8.40(d，J＝7.6Hz，1H)，8.24(d，J＝6.0Hz，1H)，8.20(td，J＝7.6，1.6Hz，1H)，7.78-7.74(m，1H)，7.72(s，1H).
MS(LR-APCI)C13H11N4(M+H)：计算值223.1；实测值223.3。
4J：2-(3-甲氧基-苯基)-[1，6]萘啶-4-基胺
按照实施例4A中描述的方法制备标题化合物，得到其盐酸盐，所得化合物具有以下特征(浅橙色固体，211mg)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.83(s，1H)，9.59(br s，2H)，8.88(d，J＝6.4Hz，1H)，8.06(d，J＝6.4Hz，1H)，7.61(t，J＝8.0Hz，1H)，7.54(s，1H)，7.50(d，J＝8.4Hz，1H)，7.31-7.27(m，1H)，7.17(s，1H)，3.90(s，3H).
MS(LR-APCI)C15H14N3O(M+H)：计算值252.1；实测值252.4。
4K：2-苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基-[1，6]萘啶-4-基胺
Figure A20048004129000491
按照实施例4A中描述的方法制备标题化合物，得到其盐酸盐，所得化合物具有以下特征(深橙色固体，230mg)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.90(s，1H)，9.62(br s，2H)，8.87(d，J＝5.2Hz，1H)，8.16(d，J＝6.4Hz，1H)，7.61(s，1H)，7.56(d，J＝8.8Hz，1H)，7.23(d，J＝7.6Hz，1H)，7.17(s，1H)，6.22(s，2H).
MS(LR-APCI)C15H12N3O2(M+H)：计算值266.1；实测值266.4。
4L：2-(3-氯-苯基)-[1，6]萘啶-4-基胺
Figure A20048004129000492
按照实施例4A中描述的方法制备标题化合物，得到其盐酸盐，所得化合物具有以下特征(浅橙色固体，255mg)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.88(s，1H)，9.57(br s，2H)，8.91-8.85(m，1H)，8.09(s，1H)，8.08-8.02(m，1H)，7.97-7.90(1H)，7.81-7.68(m，2H)，7.21(s，1H).
MS(LR-APCI)C14H11ClN3(M+H)：计算值256.1；实测值256.5。
4M：2-间甲苯基-[1，6]萘啶-4-基胺
Figure A20048004129000501
按照实施例4A中描述的方法制备标题化合物，得到其盐酸盐，所得化合物具有以下特征。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.86(s，1H)，9.62(br s，2H)，8.88(d，J＝5.2Hz，1H)，8.06(d，J＝6.0Hz，1H)，7.80(s，1H)，7.75(d，J＝8.0Hz，1H)，7.58(t，J＝7.2Hz，1H)，7.54(d，J＝8.0Hz，1H)，7.17(s，1H)，2.46(s，3H).
MS(LR-APCI)C15H14N3(M+H)：计算值236.1；实测值236.6。
4N：2-(3-三氟甲基-苯基)-[1，6]萘啶-4-基胺
按照实施例4A中描述的方法制备标题化合物，得到其盐酸盐，所得化合物具有以下特征(245mg)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.90(s，1H)，9.51(br s，2H)，8.88(d，J＝6.0Hz，1H)，8.36(s，1H)，8.29(d，J＝8.0Hz，1H)，8.10-8.04(m，2H)，7.92(t，J＝7.8Hz，1H)，7.26(s，1H).
MS(LR-APCI)C15H11F3N3(M+H)：计算值290.1；实测值290.6。
4O：2-(4-氟-苯基)-[1，6]萘啶-4-基胺
按照实施例4A中描述的方法制备标题化合物，得到其盐酸盐，所得化合物具有以下特征(163mg)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.86(s，1H)，9.57(br s，2H)，8.87(d，J＝5.6Hz，1H)，8.08-8.03(m，3H)，7.56(t，J＝9.2Hz，2H)，7.16(s，1H).
MS(LR-APCI)C14H11FN3(M+H)：计算值240.1；实测值240.2。
4P：2-(4-氯-苯基)-[1，6]萘啶-4-基胺
Figure A20048004129000512
按照实施例4A中描述的方法制备标题化合物，得到其盐酸盐，所得化合物具有以下特征(23mg)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.87(s，1H)，9.58(br s，2H)，8.87(d，J＝5.2Hz，1H)，8.06(d，J＝5.2Hz，1H)，8.01(d，J＝8.4Hz，2H)，7.78(d，J＝8.4Hz，2H)，7.18(s，1H).
MS(LR-APCI)C14H11ClN3(M+H)：计算值256.1；实测值256.5。
4Q：2-(4-甲氧基-苯基)-[1，6]萘啶-4-基胺
Figure A20048004129000521
按照实施例4A中描述的方法制备标题化合物，得到其盐酸盐，所得化合物具有以下特征(154mg)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.91(s，1H)，9.65(br s，2H)，8.87(d，J＝6.0Hz，1H)，8.20(d，J＝6.4Hz，1H)，8.01(d，J＝9.6Hz，2H)，7.24(d，J＝8.8Hz，2H)，7.21(s，1H)，3.90(s，3H).
MS(LR-APCI)C15H14N3O(M+H)：计算值252.1；实测值252.4。
4R：2-对甲苯基-[1，6]萘啶-4-基胺
Figure A20048004129000522
按照实施例4A中描述的方法制备标题化合物，得到其盐酸盐，所得化合物具有以下特征(浅暗黄色(dirty pale yellow)固体，136mg)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.92(s，1H)，9.71(br s，2H)，8.88(d，J＝6.4Hz，1H)，8.18(d，J＝6.4Hz，1H)，7.91(d，J＝8.0Hz，2H)，7.50(d，J＝8.8Hz，2H)，7.22(s，1H)，2.44(s，3H).
MS(LR-APCI)C15H14N3(M+H)：计算值236.1；实测值236.6。
4S：2-(4-三氟甲基-苯基)-[1，6]萘啶-4-基胺
Figure A20048004129000531
按照实施例4A中描述的方法制备标题化合物，得到其盐酸盐，所得化合物具有以下特征(棕褐色固体，158mg)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.99(s，1H)，9.76(br s，2H)，8.88(d，J＝6.4Hz，1H)，8.24-8.18(m，3H)，8.06(d，J＝8.4Hz，2H)，7.29(s，1H).
MS(LR-APCI)·C15H11F3N3(M+H)：计算值290.1；实测值290.6。
4T：2-(3-氟-苯基)-[1，6]萘啶-4-基胺
按照实施例4A中描述的方法制备标题化合物，得到其盐酸盐。将粗制盐酸盐通过C18色谱进一步纯化，得到其游离碱产物，所得化合物具有以下特征(嫩黄色固体，71mg)。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.89(s，1H)，9.62(br s，2H)，8.84(d，J＝6.0Hz，1H)，8.12(d，J＝5.2Hz，1H)，7.91(d，J＝10.0Hz，1H)，7.84(d，J＝7.6Hz，1H)，7.74-7.68(m，1H)，7.54(td，J＝8.2，1.6Hz，1H)，7.27(s，1H).
MS(LR-APCI)C14H11FN3(M+H)：计算值240.1；实测值240.5。
4U：2-(2，3-二氢-苯并[1，4]二英-6-基)-[1，6]萘啶-4-基胺
按照实施例4A中描述的方法制备标题化合物，得到其盐酸盐，所得化合物具有以下特征(黄色固体，170mg)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.90(s，1H)，9.65(br s，2H)，8.87(d，J＝6.4Hz，1H)，8.16(d，J＝6.4Hz，1H)，7.59(d，J＝2.4Hz，1H)，7.51(dd，J＝8.8，1.6Hz，1H)，7.19(s，1H)，7.16(d，J＝8.8Hz，1H)，4.37(dd，J＝10.0，5.2Hz，4H).
MS(LR-APCI)C16H14N3O2(M+H)：计算值280.1；实测值280.4。
4V：2-吡啶-2-基-[1，7]萘啶-4-基胺
Figure A20048004129000542
按照实施例4A中描述的方法制备标题化合物，得到其盐酸盐，所得化合物具有以下特征(62mg)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.84(s，1H)，9.72(br s，2H)，8.92(d，J＝3.6Hz，1H)，8.77(d，J＝5.2Hz，1H)，8.56(d，J＝6.0Hz，1H)，8.48(d，J＝8.0Hz，1H)，8.20(td，J＝8.0，1.6Hz，1H)，7.81(s，1H)，7.76(dd，J＝7.6，4.8Hz，1H).
MS(LR-APCI)C13H11N4(M+H)：计算值223.1；实测值223.4。
4W：2-(3-甲氧基-苯基)-[1，7]萘啶-4-基胺
按照实施例4A中描述的方法制备标题化合物，得到其盐酸盐，所得化合物具有以下特征(65mg)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.75(s，1H)，9.55(br s，2H)，8.77(d，J＝5.2Hz，1H)，8.49(d，J＝6.0Hz，1H)，7.62(s，1H)，7.59(d，J＝7.6Hz，1H)，7.53(d，J＝7.6Hz，1H)，7.29-7.25(m，2H)，3.92(s，3H).
MS(LR-APCI)C15H14N3O(M+H)：计算值252.1；实测值252.4。
4X：2-苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基-[1，7]萘啶-4-基胺
Figure A20048004129000552
按照实施例4A中描述的方法制备标题化合物，得到其TFA盐。将TFA盐通过制备型反相HPLC进一步纯化，得到具有以下特征的化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.39(s，1H)，9.01(br s，2H)，8.74(d，J＝6.4Hz，1H)，8.30(d，J＝5.6Hz，1H)，7.56(d，J＝1.6Hz，1H)，7.53-7.50(m，1H)，7.24(d，J＝7.6Hz，1H)，7.11(s，1H)，6.21(s，2H).
MS(LR-APCI)C15H12N3O2(M+H)：计算值266.1；实测值266.5。
实施例5
功能性动员胞内钙以测定毒蕈碱性受体活性
在37℃、含5％CO2湿润空气下，使表达毒蕈碱性受体(M1-M5)的CHO细胞在组织培养瓶中生长为单层，每3-5天进行传代。生长培养基为含25mM Hepes的Dulbecco改良的Eagle培养基(DMEM，Gibco目录号12430-054)，培养基中还补充了胎牛血清(Hyclone，目录号SH30071.03)、0.1mM MEM非必需氨基酸(GIBCO，目录号11140-050)、1mM MEM丙酮酸钠(GIBCO目录号11360-070)和100单位/ml青霉素G和100μg/ml链霉素(GIBCO目录号15140-122)。重组毒蕈碱性受体细胞系在抗生素压力下生长，使用的培养基含有25μg/ml零霉素(zeocin)和500μg/ml G418(M1-CHO)，或者含有4μg/ml嘌呤霉素、50μg/ml零霉素和2.5μg/ml杀稻瘟菌素(M2和M4-CHO)，或者含有50μg/ml零霉素和4μg/ml嘌呤霉素(M3和M5-CHO)。
细胞在80-90％汇合时用Versene(GIBCO目录号15040-066)进行收获，离心收集，进行钙测试前18-24小时，将细胞按密度为5,000-10,000细胞/孔接种到黑壁透明底的384孔板(BD Biocoat，聚-D-赖氨酸，目录号356663)。实验当天，将细胞用洗板器(Bioteck Instruments，ELX 405)洗涤，采用含1mM丙磺舒的浴1缓冲液(140mM NaCl、4.5mM KCl、2mM CaCl2、1mM MgCl2、10mM Hepes-Na、10mM葡萄糖，pH 7.4，以及NaOH)。洗板后，将钙染料Fluo-3(25μl/孔，4μMFluo-3AM，Molecular Probes F-1241，在含1mM丙磺舒的浴1缓冲液中)加到各孔中剩余的25μl浴1中，加入染料后放到37℃组织培养保温箱内保温60-90分钟。使用含1mM丙磺舒的浴1，用洗板器除去荧光染料，洗涤后剩下25μl/孔此溶液。或者，可将细胞与MolecularDevices的钙指示剂(Calcium 3Assay Reagents，目录号R7181)一起上样，将含1mM丙磺舒的浴1中的5μl 5X染料溶液(每个染料瓶10ml，目录号R7182，得到20X溶液)加入到20μl相同的缓冲液中。上样后60分钟，无需除去染料就可进行实验。
通过将预点样(pre-spotted)化合物加到含1mM丙磺舒的浴1中进行重建，在96孔板(圆底，Costar Corning目录号3656)中以2倍浓度准备化合物。DMSO最终浓度为0.5％，将测试板的DMSO含量标准化。为了测定化合物对毒蕈碱性受体的激动剂作用，将重建的化合物用仪器FLIPR 3的多道自动系统(Molecular Devices，Sunnyvale，CA)加入(25μl化合物/孔)细胞测定板(含25μl/孔)。为了测定化合物对毒蕈碱性受体的功能性抑制作用，将重建的化合物加入(25μl化合物/孔)测定板，预温育15分钟，然后以3倍于EC80(针对各个毒蕈碱亚型)的浓度加入25μl卡巴胆碱。或者，可同时加入化合物和激动剂。在这两种测定模式中，用仪器FLIPR 3记录荧光60秒(激发波长为488nM，发射波长为540nm)。
毒蕈碱化合物的效力、功效和选择性通过筛选化合物对整个家族(M1-M5细胞)的活性来评价。
发现本发明化合物对毒蕈碱性受体的调节选择性高于对其它受体类型的调节选择性。
实施例6
用β-内酰胺酶测定法来确定毒蕈碱性受体活性
CHO细胞表达毒蕈碱性受体(M1-M5)并包含处于钙释放介导的转录控制(NFAT激活作用)的基因报道系统(β-内酰胺酶)。参见Zlokarnik，G；Negulescu，P.A.；Knapp，T.E.；Mere，L；Burres，N；Feng，L；Whitney，M；Roemer，K；Tsien，R.Y.，Quantitation oftranscription and clonal selection of single living cells with β-lactamase asreporter(含β-内酰胺酶报道分子的单个活细胞的转录定量和克隆选择)，Science，1998年1月2日，279(5347)：84-8。在37℃、含5％CO2湿润空气下，使细胞在组织培养瓶中生长为单层，每3-5天进行传代。生长培养基为含25mM Hepes的Dulbecco改良的Eagle培养基(DMEM，Gibco目录号12430-054)，培养基中还补充了10％胎牛血清(Hyclone，目录号SH30071.03)、0.1mM MEM非必需氨基酸(GIBCO，目录号11140-050)、1mM MEM丙酮酸钠(GIBCO目录号11360-070)和100单位/ml青霉素G和100μg/ml链霉素(GIBCO目录号15140-122)。重组毒蕈碱性受体细胞系在抗生素压力下生长，使用的培养基含有25μg/ml零霉素和500μg/ml G418(M1-CHO)，或者含有4μg/ml嘌呤霉素、50μg/ml零霉素和2.5μg/ml杀稻瘟菌素(M2和M4-CHO)，或者含有50μg/ml零霉素和4μg/ml嘌呤霉素(M3和M5-CHO)。
细胞在80-90％汇合时用Accutase(Innovative Cell Technologies，Inc.，目录号AT104)进行收获，离心收集，以15,000-20,000细胞/孔接种到黑壁、透明底的384孔板(BD Biocoat，聚-D-赖氨酸，目录号356663)，温育2-6小时。将培养基更换为DMEM+1％胎牛血清，再温育12-18小时，然后进行β-内酰胺酶测定。实验当天，通过将预点样化合物用DMEM+1％FBS重建，在96孔板(圆底，Costar Corning目录号3656)中以1倍浓度准备化合物。DMSO最终浓度为0.5％，将测试板的DMSO含量标准化。为了测定化合物对毒蕈碱性受体的激动剂作用，将重建的化合物用多道自动系统Multimek 96(Beckman)加入(25μl化合物/孔)细胞测定板(已除去培养基)。将化合物与细胞在37℃、5％CO2下温育3小时，使报道基因β-内酰胺酶进行表达。
3小时后，将5μl 6倍浓度的CCF2/AM染料加入测定板，在室温下温育1小时。用CytoFluor Series 4000(PerSeptive Biosystems)在两个波长(460nm和530nm)测定荧光发射，按照以前出版物中说明的方法计算所测定的报道基因表达{Zlokarnik，G；Negulescu，P.A.；Knapp，T.E.；Mere，L；Burres，N；Feng，L；Whitney，M；Roemer，K；Tsien，R.Y.Quantitation of transcription and clonal selection of singleliving cells with β-lactamase as reporter(含β-内酰胺酶报道分子的单个活细胞的转录定量和克隆选择)，Science，1998年1月2日，279(5347)：84-8}。
利用β-内酰胺酶测定法，发现了本发明化合物能调节毒蕈碱性受体活性。

Claims (36)

1.一种下式I的化合物：
Figure A2004800412900002C1
其中：
A环为芳基或杂芳基；
V、W、Y或Z之一为氮，其余的为-C(R5)-；
各个R1独立选自H、脂肪族基团、脂环族基团、杂脂肪族基团和杂环基，其中所述脂肪族基团、脂环族基团、杂脂肪族基团和杂环基各自任选被1-3个Ra取代；
各个R2独立选自H、芳基、杂芳基、脂肪族基团、脂环族基团、杂脂肪族基团、杂环基、-C(O)Rc和-S(O)2Rc，其中所述脂肪族基团、脂环族基团、杂脂肪族基团和杂环基各自任选被1-3个Ra取代，其中所述芳基和杂芳基各自任选被1-3个Rb取代，或者
R1和R2可与它们所连接的氮原子一起构成杂环或杂芳环，它们任选被1-3个Ra取代；
各个R3独立地为H、卤素、卤代脂肪族基团、脂肪族基团、-ORd或-S(O)iRd；
各个R4独立选自H、卤素、-CN、-OH、-NO2、-ORd、-C(O)Rd、-C(O)ORd、-C(O)N(Rd)2、-N(Rd)2、-N(Rd)C(O)Rd、-N(Rd)C(O)ORd、-OC(O)ORd、-OC(O)NRd、-N(Rd)S(O)2Rd、任选被1-3个Ra取代的脂肪族基团，A环上任何两个相邻的R4可与它们所连接的原子一起构成杂环或碳环；
各个R5独立选自H、卤素、-CN、-OH、-NO2、-ORd、-C(O)Rd、-C(O)ORd、-C(O)N(Rd)2、-N(Rd)2、-N(Rd)C(O)Rd、-N(Rd)C(O)ORd、-OC(O)ORd、-OC(O)NRd、-N(Rd)S(O)2Rd、任选被1-3个Ra取代的脂肪族基团，任何两个相邻的R5可与它们所连接的原子一起构成杂环或碳环；
各个Ra独立选自芳基、杂芳基、卤素、-CN、-OH、-ORd、-C(O)Rd、-C(O)ORd、-C(O)N(Rd)2、-N(Rd)2、-NRdC(O)Rd、-N(Rd)C(O)ORd、-N(Rd)C(O)N(Rd)2、-OC(O)ORd、-OC(O)N(Rd)2、＝N-OH、＝NORd、＝N＝N(Rd)2、＝O、＝S、-S(O)2N(Rd)2、-N(Rd)S(O)2Rd、-N(Rd)S(O)2N(Rd)2和-S(O)iRd；
各个Rb独立选自卤素、芳基、-OH、-ORd、-S(O)iRd、-N(Rd)2、-NRdC(O)Rd、-NRdC(O)ORd、-C(O)Rd、-C(O)ORd、-C(O)N(Rd)2、-S(O)iN(Rd)2、-CN和-NO2；
各个Rc独立选自H、脂肪族基团、脂环族基团、杂脂肪族基团、杂环基、芳基、杂芳基、-ORd和-N(Rd)2，其中所述脂肪族基团、脂环族基团、杂脂肪族基团、杂环基、芳基和杂芳基任选被1-3个Ra取代；
各个Rd独立选自H、脂肪族基团、杂脂肪族基团、杂环基、脂环族基团、芳基、杂芳基，其中所述脂肪族基团、杂脂肪族基团、杂环基、脂环族基团、芳基、杂芳基各自可任选被1-3个以下基团取代：卤素、芳基、-OH、-O-脂肪族基团、-O-芳基、-O-酰基、-NH2、-N(脂肪族基团)2、-N(芳基)2、-S(O)i脂肪族基团或-S(O)i芳基；
n为0-3；
i为0-2；
并且符合以下前提条件：
(i)当A为2-三氟甲基苯基，Z或Y之一为N，W、V、Y或Z中其余的为-C(H)-，R3为H且R1为H时，则R2不为任选被脂肪族基团、苯基和-C(O)O-脂肪族基团取代的吲唑基、吡唑基或三唑基；
(ii)当A为苯基，V为N，W、Y和Z为-C(H)-且R3为H时，则R1和R2与它们所连接的氮原子一起不构成任选被-C(O)O-脂肪族基团、-C(O)N(H)-脂肪族基团或-C(O)OH取代的哌啶；
(iii)当A为苯基，V为N，W、Y和Z为-C(H)-，R3为H且R1为H时，则R2不为-CH2-哌啶；
(iv)当A为任选被一个R4取代的苯基，Z为N，V和W为-C(H)-且R3为H时，则Y不为-C(脂肪族基团)-；
(v)当A为任选被一个R4取代的苯基，Z为N，Y和V为-C(H)-且R3为H时，则W不为-C(脂肪族基团)-；
(vi)当A为吡啶基，Z为N，R1为H，R3为H且V、W和Y为-C(H)-时，则R2不为-(CH2)2-N(脂肪族基团)2。
2.权利要求1的化合物，其中W、Y、Z和V之一为N，其余的为C-R5。
3.权利要求2的化合物，其中W为N，Y、Z和V为C-R5。
4.权利要求3的化合物，其中R1和R2之一为H。
5.权利要求4的化合物，其中R1和R2均为H。
6.权利要求4的化合物，其中A为芳基。
7.权利要求5的化合物，其中R4选自卤素、-ORd和任选被1-3个Ra取代的脂肪族基团。
8.权利要求7的化合物，其中R4为-O-脂肪族基团或卤代脂肪族基团。
9.一种选自以下的化合物：
(1)2-苯基-[1，6]萘啶-4-基胺，
(2)2-(3-甲氧基-苯基)-[1，6]萘啶-4-基胺，
(3)2-苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基-[1，6]萘啶-4-基胺，
(4)2-(3-氯-苯基)-[1，6]萘啶-4-基胺，
(5)2-间甲苯基-[1，6]萘啶-4-基胺，
(6)2-(3-三氟甲基-苯基)-[1，6]萘啶-4-基胺，
(7)2-(4-氟-苯基)-[1，6]萘啶-4-基胺，
(8)2-(4-氯-苯基)-[1，6]萘啶-4-基胺，
(9)2-(4-甲氧基-苯基)-[1，6]萘啶-4-基胺，
(10)2-对甲苯基-[1，6]萘啶-4-基胺，
(11)2-(4-三氟甲基-苯基)-[1，6]萘啶-4-基胺，
(12)2-(3-氟-苯基)-[1，6]萘啶-4-基胺，和
(13)2-(2，3-二氢-苯并[1，4]二英-6-基)-[1，6]萘啶-4-基胺。
10.权利要求2的化合物，其中Y为N，W、Z和V为C-R5。
11.权利要求10的化合物，其中R1、R2和R5为H。
12.权利要求9的化合物，其中A为芳基。
13.权利要求13的化合物，其中R4选自卤素、-ORd和任选被1-3个Ra取代的脂肪族基团。
14.权利要求13的化合物，其中R4为-O-脂肪族基团或卤代脂肪族基团。
15.一种选自以下的化合物：
2-苯基-[1，7]萘啶-4-基胺，
2-(3-氯-苯基)-[1，7]萘啶-4-基胺，
2-(3-甲氧基-苯基)-[1，7]萘啶-4-基胺，和
2-苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基-[1，7]萘啶-4-基胺。
16.权利要求2的化合物，其中Z为N，Y、W和V为C-R5。
17.权利要求16的化合物，其中R1和R2为H。
18.权利要求17的化合物，其中A为芳基。
19.权利要求16的化合物，其中R4选自卤素、-ORd和任选被1-3个Ra取代的脂肪族基团。
20.权利要求19的化合物，其中R4为-O-脂肪族基团或卤代脂肪族基团。
21.一种选自以下的化合物：
2-苯基-[1，8]萘啶-4-基胺，
2-(3-甲氧基-苯基)-[1，8]萘啶-4-基胺，
2-苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基-[1，8]萘啶-4-基胺，和
2-(3-氯-苯基)-[1，8]萘啶-4-基胺。
22.权利要求1的化合物，其中A为杂芳基。
23.一种选自以下的化合物：
2-吡啶-2-基-[1，6]萘啶-4-基胺，
2-吡啶-2-基-[1，7]萘啶-4-基胺，和
2-吡啶-2-基-[1，8]萘啶-4-基胺。
24.一种调节毒蕈碱性受体活性的方法，该方法包括使所述受体与下式I的化合物接触的步骤：
Figure A2004800412900006C1
其中：
A环为芳基或杂芳基；
V、W、Y或Z之一为氮，其余的为-C(R5)-；
各个R1独立选自H、脂肪族基团、脂环族基团、杂脂肪族基团和杂环基，其中所述脂肪族基团、脂环族基团、杂脂肪族基团和杂环基各自任选被1-3个Ra取代；
各个R2独立选自H、芳基、杂芳基、脂肪族基团、脂环族基团、杂脂肪族基团、杂环基、-C(O)Rc和-S(O)2Rc，其中所述脂肪族基团、脂环族基团、杂脂肪族基团和杂环基各自任选被1-3个Ra取代，其中所述芳基和杂芳基各自任选被1-3个Rb取代，或者
R1和R2可与它们所连接的氮原子一起构成杂环或杂芳环，它们任选被1-3个Ra取代；
各个R3独立地为H、卤素、卤代脂肪族基团、-CN、脂肪族基团、-ORd或-S(O)iRd；
各个R4独立选自H、卤素、-CN、-OH、-NO2、-ORd、-C(O)Rd、-C(O)ORd、-C(O)N(Rd)2、-N(Rd)2、-N(Rd)C(O)Rd、-N(Rd)C(O)ORd、-OC(O)ORd、-OC(O)NRd、-N(Rd)S(O)2Rd、任选被1-3个Ra取代的脂肪族基团，A环上任何两个相邻的R4可与它们所连接的原子一起构成杂环或碳环；
各个R5独立选自H、卤素、-CN、-OH、-NO2、-ORd、-C(O)Rd、-C(O)ORd、-C(O)N(Rd)2、-N(Rd)2、-N(Rd)C(O)Rd、-N(Rd)C(O)ORd、-OC(O)ORd、-OC(O)NRd、-N(Rd)S(O)2Rd、任选被1-3个Ra取代的脂肪族基团，任何两个相邻的R5可与它们所连接的原子一起构成杂环或碳环；
各个Ra独立选自芳基、杂芳基、卤素、-CN、-OH、-ORd、-C(O)Rd、-C(O)ORd、-C(O)N(Rd)2、-N(Rd)2、-NRdC(O)Rd、-N(Rd)C(O)ORd、-N(Rd)C(O)N(Rd)2、-OC(O)ORd、-OC(O)N(Rd)2、＝N-OH、＝NORd、＝N＝N(Rd)2、＝O、＝S、-S(O)2N(Rd)2、-N(Rd)S(O)2Rd、-N(Rd)S(O)2N(Rd)2和-S(O)iRd；
各个Rb独立选自卤素、芳基、-OH、-ORd、-S(O)iRd、-N(Rd)2、-NRdC(O)Rd、-NRdC(O)ORd、-C(O)Rd、-C(O)ORd、-C(O)N(Rd)2、-S(O)iN(Rd)2、-CN和-NO2；
各个Rc独立选自H、脂肪族基团、脂环族基团、杂脂肪族基团、杂环基、芳基、杂芳基、-ORd和-N(Rd)2，其中所述脂肪族基团、脂环族基团、杂脂肪族基团、杂环基、芳基和杂芳基任选被1-3个Ra取代；
各个Rd独立选自H、脂肪族基团、杂脂肪族基团、杂环基、脂环族基团、芳基、杂芳基，其中所述脂肪族基团、杂脂肪族基团、杂环基、脂环族基团、芳基、杂芳基各自可任选被1-3个以下基团取代：卤素、芳基、-OH、-O-脂肪族基团、-O-芳基、-O-酰基、-NH2、-N(脂肪族基团)2、-N(芳基)2、-S(O)i脂肪族基团或-S(O)i芳基；
n为0-3；
i为0-2。
25.权利要求24的方法，其中W为N，Y、Z和V为C-R5。
26.权利要求24的方法，其中R1和R2之一为H。
27.权利要求26的方法，其中R1和R2均为H。
28.权利要求24的方法，其中R4选自卤素、-ORd和任选被1-3个Ra取代的脂肪族基团。
29.权利要求28的方法，其中R4为-O-脂肪族基团或卤代脂肪族基团。
30.权利要求24的方法，其中A环为任选被1-4个R4取代的芳基。
31.权利要求24的方法，其中A环为任选被1-4个R4取代的杂芳基。
32.权利要求24的方法，其中所述化合物选自下列化合物：
(1)2-苯基-[1，6]萘啶-4-基胺，
(2)2-(3-甲氧基-苯基)-[1，6]萘啶-4-基胺，
(3)2-苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基-[1，6]萘啶-4-基胺，
(4)2-(3-氯-苯基)-[1，6]萘啶-4-基胺，
(5)2-间甲苯基-[1，6]萘啶-4-基胺，
(6)2-(3-三氟甲基-苯基)-[1，6]萘啶-4-基胺，
(7)2-(4-氟-苯基)-[1，6]萘啶-4-基胺，
(8)2-(4-氯-苯基)-[1，6]萘啶-4-基胺，
(9)2-(4-甲氧基-苯基)-[1，6]萘啶-4-基胺，
(10)2-对甲苯基-[1，6]萘啶-4-基胺，
(11)2-(4-三氟甲基-苯基)-[1，6]萘啶-4-基胺，
(12)2-(3-氟-苯基)-[1，6]萘啶-4-基胺，
(13)2-(2，3-二氢-苯并[1，4]二英-6-基)-[1，6]萘啶-4-基胺，
(14)2-苯基-[1，7]萘啶-4-基胺，
(15)2-(3-氯-苯基)-[1，7]萘啶-4-基胺，
(16)2-(3-甲氧基-苯基)-[1，7]萘啶-4-基胺，
(17)2-苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基-[1，7]萘啶-4-基胺，
(18)2-苯基-[1，8]萘啶-4-基胺，
(19)2-(3-甲氧基-苯基)-[1，8]萘啶-4-基胺，
(20)2-苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基-[1，8]萘啶-4-基胺，
(21)2-(3-氯-苯基)-[1，8]萘啶-4-基胺，
(22)2-吡啶-2-基-[1，6]萘啶-4-基胺，
(23)2-吡啶-2-基-[1，7]萘啶-4-基胺，和
(24)2-吡啶-2-基-[1，8]萘啶-4-基胺。
33.一种药物组合物，该组合物包含权利要求1的化合物以及药用载体。
34.一种治疗哺乳动物的毒蕈碱性受体介导的疾病或减轻其严重程度的方法，该方法包括将权利要求1的化合物或权利要求33的组合物给予所述哺乳动物的步骤。
35.权利要求34的方法，其中所述受体是M1。
36.一种治疗患者疾病或减轻其严重程度的方法，其中所述疾病选自中枢神经系统(CNS)疾病，包括认知障碍、注意力不集中的过度反应症(ADHD)、肥胖症、阿尔茨海默病、各种痴呆(例如血管性痴呆)、中枢神经系统(CNS)障碍相关性精神病(包括精神分裂症、躁狂症、躁狂抑郁症)、疼痛病症(包括急性和慢性综合征)、亨廷顿舞蹈病、弗里德西氏共济失调、图雷特综合征、唐氏综合症、皮克病、临床抑郁症、帕金森病；外周疾病，例如降低青光眼的眼内压以及治疗干性眼和口腔干燥(包括斯耶格伦综合征)、心动过缓、胃酸分泌、哮喘、胃肠道失调以及伤口愈合，其中所述方法包括使所述患者与权利要求1的化合物或权利要求33的组合物接触的步骤。
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