CN1895477A - 一种抗抑郁药物及制备方法 - Google Patents
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Abstract
一种抗抑郁药物及制备方法，涉及医药领域。本产品是取石菖蒲中药材用超临界二氧化碳萃取得提取物，用有机溶剂分离法提纯得药用活性部位和常规辅料制成的口服制剂，药用活性部位含有效成分α－细辛醚和β－细辛醚之和为52～74％。本发明具有显著抗抑郁功能，可用于治疗抑郁症；药物以胃肠道给药，方便服用；制备方法采用超临界CO2提取技术，得到有效成分含量高的石菖蒲油溶性物质，具有疗效好，用药量小，副作用小的优点，生产方便、污染小等优点。
Description
技术领域
本发明涉及医药领域，具体涉及以中药材为原料提取有效部位制成治疗抑郁症的中药制剂。
背景技术
在竞争日趋激烈的当代社会，人们承受的心理压力越来越大，因此抑郁症的发病率有升高的趋势，研究治疗抑郁症的药物意义重大。
目前抑郁症治疗药物主要为化学药，其作用机制主要是调节抑郁症患者脑内单胺递质的含量，如选择性单胺氧化酶抑制剂吗氯贝胺、选择性去甲肾上腺素(NE)重摄取抑制剂麦普替林、选择性5-羟色胺(5-HT)重摄取抑制剂氟西汀、5-HT、NE双重重摄取抑制剂文拉法辛等。这些药物虽然在疗效上优于第一代抗抑郁药单胺氧化酶抑制剂及三环类抗抑郁药，但仍然存在不同程度的锥体外系、抗胆碱、性功能障碍等毒副作用及药价高和易复发等缺陷，如吗氯贝胺常见有眩晕、睡眠障碍、兴奋、轻躁症、口中有金属味等不良反应，麦普替林具使患者口干、便秘、视力模糊、嗜睡等不良反应，氟西汀可能会导致病人的焦虑、激动和失眠，文拉法辛有恶心、口干、射精异常、便秘和出汗等副作用。
因此，国内外在抗抑郁药的研制与开发方面越来越注重于植物药。如由德国LichtwerPharma公司生产的LI160是植物金丝桃的提取物，用于轻中度抑郁症的治疗，其处方量非常大，在德国已应用多年，具有疗效肯定，副作用少的特点。中国的经典名方验方逍遥散、小建中汤、柴胡加龙骨牡蛎汤、甘麦大枣汤、百合地黄汤等对抗抑郁作用有一定的疗效，但这些均是复方制剂。石菖蒲为天南星科植物石菖蒲(Acrous atrinowi ishott)的根茎，其味辛性温，入心、胃二经，具有开窍豁痰、醒神益智、理气活血、散风祛湿等功效。临床广泛应用于癫痫，热病神昏，健忘，中风失语，耳鸣，老年性痴呆等疑难病症。2001年李明亚，陈红梅在文献“中药材”2001，24(1)：40公开了石菖蒲水煎剂的抗抑郁作用，并进行了筛选研究，结果在小鼠尾悬挂试验和大鼠强迫游泳试验中，石菖蒲水煎剂可以在一定程度上缩短小鼠尾悬挂的失望时间和大鼠强迫游泳的不动时间，但其作用不是很强，且所用剂量较大(3.7g/Kg以上才有效)，且其药理活性远远弱于阳性药氟西汀。所以，有必要对提取石菖蒲的有效部位作进一步的研究和开发，提供疗效确切、安全性好的抗抑郁中成药。
发明内容
本发明的目的是提供一种治疗抑郁症疗效确切、安全性好的抗抑郁药物。
本发明的另一目的是提供该抗抑郁药物的制备方法。
为达到本发明的目的采用的技术方案是取天南星科植物石菖蒲中药材用超临界二氧化碳萃取法提取得提取物，进一步用有机溶剂分离法提纯所得的药用活性部位和药学上可接受的常规辅料制成的口服制剂，所说的药用活性部位干品中以重量百分比计，含有效成分α-细辛醚4～8％，含β-细辛醚48～66％，α-细辛醚和β-细辛醚之和为52～74％。
所说的口服制剂优选胶囊、软胶囊、滴丸、片剂。
本发明所提供的抗抑郁药物的制备方法是取天南星科植物石菖蒲中药材为原料，采用超临界二氧化碳萃取法，萃取温度45-65℃，萃取压力16-24MPa，解析温度40℃，解析压力6Mpa的条件下提取2-4小时，从解析釜得石菖蒲提取物，将所得的提取物进一步用有机溶剂分离法提纯，先溶于氯仿或乙醚或丙酮等有机溶剂中，然后加入碳1～碳4的有机醇，如：甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、正丁醇等使有效成分析出，所加有机醇的量约为氯仿或乙醚或丙酮等有机溶剂的2-3倍，然后，得药用活性部位(简称SSFEJ)，取药用活性部位加入药学上可接受的常规辅料用常规的中药制剂方法制成口服制剂或将药用活性部位用包合剂进行包合后再加入药学上可接受的常规辅料用常规的中药制剂方法制成口服制剂；优选的包合剂为β-环糊精或变性淀粉。
本发明所涉及的石菖蒲药用活性部位是脂溶性的物质，故药物剂型以制备软胶囊为最佳，制备软胶囊时的常用辅料有植物油和聚乙二醇-400；制备胶囊、滴丸、片剂时以药用活性部位先用包合剂进行包合制成微囊粉，然后加入药学上可接受的常规辅料用常规的中药制剂方法制备成口服制剂。如制备胶囊剂、片剂时取包合后的微囊粉加辅料微粉硅胶、淀粉、乳糖、微晶纤维素等，制备滴丸时加辅料聚乙二醇-4000，聚乙二醇-6000，植物油等。包合剂为β-环糊精或变性淀粉，采用β-环糊精包合时用研磨法，具体方法为：取重量为活性部位10倍量的β-环糊精，加入到30倍量的β-环糊精用量的水中，置入胶体磨中研磨均匀，然后将活性部位溶于1倍量无水乙醇，加入胶体磨中，研磨30分钟，倾出研磨液，滤过，滤饼用少量无水乙醇洗3次，真空干燥或喷雾干燥。
本发明提供的产品用于治疗抑郁症时的口服剂量，推荐以SSFEJ(石菖蒲超临界提取物经有机溶剂分离法提纯所得的活性部位)计以每人每天服用60-240mg。
本发明的有益效果是：1.所提供的药物具有显著抗抑郁功能，可用于治疗抑郁症；2.药物以胃肠道给药，产品剂型方便服用；3.制备方法采用超临界二氧化碳萃取法具有生产方便、污染小等优点。本发明将为抑郁症的治疗用药提供新的选择。在制备工艺上采用了先进的超临界CO2提取技术，得到了有效成分含量高的石菖蒲油溶性物质，具有疗效好，用药量小，副作用小的优点。
下面通过具体实施方式进一步阐述本发明的技术方案和有益效果。
具体实施方式
试验例1、本发明提供的石菖蒲油药用活性部位对大鼠获得性无助实验的抗忧郁活性试验
1.实验模型：采用大鼠习得性无助实验模型。
2.动物来源及饲养：雄性sprague-dawley大鼠，体重180-220g。在自由饮食、光/暗周期为12hr/12hr(光照时间6am-6pm)、背景噪音为40+10db、温度为20+3℃、清洁级条件下饲养。
3.动物分组：
230只大鼠，首先用OPEN-FIELD法进行行为学评分，选择评分相近的216只动物，随机分为18组，每组12只。
4.抑郁模型建立
抑郁组动物共接受7天电击足底刺激：(电流强度1.0mA，每次10msec，间隔1min刺激1次，共30次)。分别在实验前1天和实验结束后1天测定动物行为变化。
5.药效筛选的样品制备：见下实施例提供的活性部位，分别为SSFEJ1SSFEJ2 SSJY
6.给药途径：灌胃给药
7.给药剂量、给药方法及服药天数
| 组号 | 样品 | 服药量(mg)/kg体重/日 | 给药方法 | 服药天数 |
| 123456 | 正常对照组抑郁组SSFEJ1SSFEJ1SSFEJ1SSFEJ1 | 正常饲养800400200100 | 不给药灌胃给水+电击灌胃给药+电击灌胃给药+电击灌胃给药+电击灌胃给药+电击 | 不给药不给药7777 |
| 789101112131415161718 | SSFEJ1SSFEJ2SSFEJ2SSFEJ2SSFEJ2SSFEJ2SSJYSSJYSSJYSSJYSSJY氯米帕明+抑郁组 | 50800400200100508004002001005050 | 灌胃给药+电击灌胃给药+电击灌胃给药+电击灌胃给药+电击灌胃给药+电击灌胃给药+电击灌胃给药+电击灌胃给药+电击灌胃给药+电击灌胃给药+电击灌胃给药+电击灌胃给氯米帕明+电击 | 777777777777 |
SSFEJ1：α-细辛醚和β-细辛醚的百分重量之和为52％的活性部位
SSFEJ2：α-细辛醚和β-细辛醚的百分重量之和为74％的活性部位
SSJY：石菖蒲的水煎液，含α-细辛醚和β-细辛醚的百分重量之和为12.5％
8、实验结果
表一：石菖蒲提取物抗抑郁活性实验结果
| 组号12345678910111213141516 | 僵直时间(秒)39.9283±16.238077.8125±30.874971.7067±23.23265.7842±20.1786*38.23288±19.7812**46.2300±17.8255**50.1433±15.2633**65.7845±16.238860.5426±15.632534.2451±17.2433**40.3635±15.2856**48.2433±12.2356**72.2355±18.685670.2566±21.235952.2366±12.3877*58.7264±15.3899* | 探索次数(次)7.4167±4.18782.6667±1.00084.2500±2.1312*4.3200±1.2245*6.7500±2.2320**5.3200±2.1825**5.1012±1.3875**4.6532±1.13254.5221±1.2433*7.1048±1.0204**6.2023±1.2451**5.3835±1.2322**3.1240±2.36584.5962±1.86775.1423±1.2565*4.8565±2.1532* |
| 1718 | 61.2358±20.1546*45.2380±12.3866** | 4.3562±1.8764*5.3652±1.5684** |
*：各组对抑郁组(2)进行t检验，p＜0.05，
**：各组对抑郁组(2)进行t检验，p＜0.01
从表一可以看出：SSFEJ1和SSFEJ2在50-200mg/kg剂量范围内能明显的缩短抑郁大鼠的僵直时间，增加抑郁大鼠的探索次数，显示出良好的抗抑郁活性，且具有一定的剂量依赖性关系，其抗抑郁效果与阳性药氯米帕明相当。当剂量大于200mg/kg抗抑郁效果反而下降。符合行为药理学特有的U型曲线。可以看出，当有效成分α-细辛醚和β-细辛醚的百分含量提高时(SSFEJ1和SSFEJ2比较)，抗抑郁效果有增强的趋势。另外，SSJY(石菖蒲水煎液)也显示出一定的抗抑郁效果，但其效果明显弱于本发明所用的活性部位SSFEJ1和SSFEJ2(α-细辛醚和β-细辛醚的百分重量之和分别为52％和74％的活性部位)。
试验例2、α-细辛醚、β细辛醚的单胺氧化酶抑制活性测定
1、方法：
按照文献(Guoxin Tao，et al，Bioorganic & Medicinal Chemistry，2005，13，4777-4788)报道的方法进行。
2、实验结果：
表二：α-细辛醚、β细辛醚单胺氧化酶抑制活性数据
| 化合物 | MAO-A(IC50，μM) | MAO-B(IC50，μM) | 选择性([MAO-B IC50]/[MAO-A CI50] |
| α-细辛醚 | 20 | 220 | 11 |
| β细辛醚 | 15 | 600 | 40 |
| 司立吉林(阳性药) | 3.9 | 3.0 | 0.77 |
从表二可以看出，α-细辛醚、β细辛醚具有中等强度的单胺氧化酶抑制活性，且具有较高的选择性。
以上药效数据表明，SSFEJ具有明显的抗抑郁作用，其有效成分可能是α-细辛醚、β细辛醚等。
我们发现石菖蒲的超临界CO2提取物经有机溶剂分离提纯后得到的有效部位(缩写为SSFEJ)，在大鼠获得性无助实验中，显示出明显的抗抑郁作用(50-200mg/kg剂量下能明显减少抑郁大鼠的僵直时间，增加抑郁大鼠的探索次数，且有一定的剂量依赖关系)，其效果接近西药氯米帕明(药效数据见表一)。这一结果提示石菖蒲抗抑郁的有效部位可能是脂溶性物质(经GC-MS分析主要成分为α-细辛醚、β细辛醚)。另外，我们又对石菖蒲水煎液(缩写为SSJY)和SSFEJ的抗抑郁效果进行比较(药效数据见表一)，发现水煎液的抗抑郁效果明显弱于本发明的产品。其原因是用石菖蒲水煎液对活性成分的提取不完全和造成有效成分分解，导致提取物活性不理想。在此基础上我们又测定了α-细辛醚、β细辛醚对单胺氧化酶的抑制活性，发现α-细辛醚、β细辛醚具有较强的单胺氧化酶-A抑制活性，其IC50值分别为20、15μM。表明α-细辛醚、β细辛醚是石菖蒲抗抑郁作用的主要活性成分(药效数据见表二)。
以下通过实施例阐述本发明的技术方案。
〔实施例1〕取石菖蒲药材粗粉共50Kg，置300L的HA221-50-06型超临界二氧化碳萃取装置中，调节萃取温度55℃，萃取压力20MPa，解析压力6MPa，解析温度40℃，CO2流量为17.0～23.5L/h，萃取4h。所得萃取物溶于乙醚用无水硫酸钠干燥、低温减压挥干乙醚，得油状物SSFE共995.0g(得率1.99％)。SSFE用HPLC法测定其中α-细辛醚和β-细辛醚的重量百分含量(测定方法见文献：中成药2002，24(10)，791-792)分别为4％、21％，取SSFE50g用500ml乙醚溶解于2000ml三口烧瓶中，加热回流，不断搅拌下加入1000ml乙醇，此时溶液澄清，自然冷却后既有大量沉淀析出，滤去沉淀，母液减压浓缩至干。真空干燥得到SSFEJ1 32g(得率64％)HPLC法测定α-细辛醚、β-细辛醚含量分别为4.0％，48.0％
另取SSFE 50g用500ml氯仿溶解于2000ml三口烧瓶中，加热回流，不断搅拌下加入1500ml甲醇，此时溶液澄清，自然冷却后既有大量沉淀析出，滤去沉淀，母液减压浓缩至干。真空干燥得到SSFEJ2 20g(得率40％)，HPLC法测定α-细辛醚、β-细辛醚含量分别为8.0％，66.0％(测定方法同实施例1)。
另取SSFE 50g用500ml丙酮溶解于2000ml三口烧瓶中，加热回流，不断搅拌下加入1500ml甲醇，此时溶液澄清，自然冷却后既有大量沉淀析出，滤去沉淀，母液减压浓缩至干。真空干燥得到SSFEJ3 18g(得率36％)，HPLC法测定α-细辛醚、β-细辛醚含量分别为5.6.0％，58.2％(测定方法同实施例1)。
〔实施例2〕取石菖蒲药材粗粉共50Kg，置300L的HA221-50-06型超临界二氧化碳萃取装置中，调节萃取温度45℃，萃取压力16MPa，解析压力6MPa，解析温度40℃，CO2流量为17.0～23.5L/h，萃取2h。所得萃取物溶于乙醚用无水硫酸钠干燥、低温减压挥干乙醚，得油状物SSFE1共932.0g(得率1.86％)。SSFE2用HPLC法测定其中α-细辛醚和β-细辛醚的重量百分含量分别为4.0％、19.1％(测定方法同实施例1)，取SSFE1 50g用500ml乙醚溶解于2000ml三口烧瓶中，加热回流，不断搅拌下加入1000ml乙醇，此时溶液澄清，自然冷却后既有大量沉淀析出，滤去沉淀，母液减压浓缩至干。真空干燥得到SSFEJ4 26g(得率52％)HPLC法测定α-细辛醚、β-细辛醚含量分别为4.6％，52.0％
另取SSFE1 50g用500ml氯仿溶解于2000ml三口烧瓶中，加热回流，不断搅拌下加入1500ml甲醇，此时溶液澄清，自然冷却后既有大量沉淀析出，滤去沉淀，母液减压浓缩至干。真空干燥得到SSFEJ5 18g(得率36％)，HPLC法测定α-细辛醚、β-细辛醚含量分别为7.2％，61.2％(测定方法同实施例1)。
另取SSFE1 50g用500ml丙酮溶解于2000ml三口烧瓶中，加热回流，不断搅拌下加入1500ml甲醇，此时溶液澄清，自然冷却后既有大量沉淀析出，滤去沉淀，母液减压浓缩至干。真空干燥得到SSFEJ6 20g(得率40％)，HPLC法测定α-细辛醚、β-细辛醚含量分别为6.0％，53.2％(测定方法同实施例1)。
〔实施例3〕取石菖蒲药材粗粉共50Kg，置300L的HA221-50-06型超临界二氧化碳萃取装置中，调节萃取温度65℃，萃取压力24MPa，解析压力6MPa，解析温度40℃，CO2流量为17.0～23.5L/h，萃取4h。所得萃取物溶于乙醚用无水硫酸钠干燥、低温减压挥干乙醚，得油状物SSFE2共876.0g(得率1.76％)。SSFE2用HPLC法测定其中α-细辛醚和β-细辛醚的重量百分含量分别为3.9％、18.1％(测定方法同实施例1)，取SSFE2 50g用500ml乙醚溶解于2000ml三口烧瓶中，加热回流，不断搅拌下加入1000ml乙醇，此时溶液澄清，自然冷却后既有大量沉淀析出，滤去沉淀，母液减压浓缩至干。真空干燥得到SSFEJ7 28g(得率54％)HPLC法测定α-细辛醚、β-细辛醚含量分别为5.0％，52.0％
另取SSFE2 50g用500ml氯仿溶解于2000ml三口烧瓶中，加热回流，不断搅拌下加入1500ml甲醇，此时溶液澄清，自然冷却后既有大量沉淀析出，滤去沉淀，母液减压浓缩至干。真空干燥得到SSFEJ8 19g(得率38％)，HPLC法测定α-细辛醚、β-细辛醚含量分别为7.5％，61.8％(测定方法同实施例1)。
另取SSFE2 50g用500ml丙酮溶解于2000ml三口烧瓶中，加热回流，不断搅拌下加入1500ml甲醇，此时溶液澄清，自然冷却后既有大量沉淀析出，滤去沉淀，母液减压浓缩至干。真空干燥得到SSFEJ9 20g(得率40％)，HPLC法测定α-细辛醚、β-细辛醚含量分别为6.5％，63.2％(测定方法同实施例1)
〔实施例4〕石菖蒲水煎液制备
取石菖蒲药材粗粉1Kg，置10L的圆底烧瓶中，加入6L水煮沸2小时，过滤，滤液浓缩至密度1.05后，喷雾干燥得SSJY 210g.HPLC法测定α-细辛醚、β-细辛醚含量分别为0.5％，12％
〔实施例5〕取上述〔实施例1〕提取物制备各种药物
(一)SSFEJ的包合
1、1Kg β-环糊精中加入30L水，置入胶体磨中研磨均匀。然后将SSFEJ100g溶于100ml无水乙醇，加入胶体磨中，研磨30分钟。倾出研磨液，抽滤。滤饼用少量无水乙醇洗3次，真空干燥或喷雾干燥得1098g SSFEJ包合物。
2、500g变形淀粉N-LOK中加入15L水，置入胶体磨中研磨均匀。然后将SSFEJ 50g溶于50ml无水乙醇，加入胶体磨中，研磨30分钟。倾出研磨液，抽滤。滤饼用少量无水乙醇洗3次，真空干燥或喷雾干燥得547g SSFEJ包合物。
(二)药物的制备
1、软胶囊的制备
内容物：取SSFEJ 60g，植物油：300g，甘油：20g，吐温80：0.1g混合均匀。取内容物用旋转轧囊机压制成1000粒软胶囊。
2、胶囊的制备
取SSFEJ包合物220g，过80目筛，加入适量10％淀粉浆制成软材，过14目尼龙筛制粒，60℃干燥得颗粒，填入空胶囊，共制成硬胶囊剂1000粒。
3、片剂的制备
取SSFEJ包合物220g与淀粉(85g)、糊精(66g)、蔗糖(10g)混匀制成颗粒。60℃以下干燥，加入滑石粉(5g)和硬脂酸镁(1g)混匀，压制成1000片
4、滴丸的制备
取180g PEG-4000加热使成熔融状态，加入60g SSFEJ，混匀，滴入冷却的液体石蜡中，常规制成1000粒滴丸。
Claims (5)
1、一种抗抑郁药物，其特征在于：取天南星科植物石菖蒲中药材用超临界二氧化碳萃取法提取得提取物，进一步用有机溶剂分离法提纯所得的药用活性部位和药学上可接受的常规辅料制成的口服制剂，所说的药用活性部位干品中以重量百分比计，含有效成分α-细辛醚4～8％，含β-细辛醚48～66％，α-细辛醚和β-细辛醚之和为52～74％。
2、如权利要求1所述的抗抑郁药物，其特征在于：所说的口服制剂为胶囊、软胶囊、滴丸、片剂。
3、一种如权利要求1所述的抗抑郁药物的制备方法，其特征在于：取天南星科植物石菖蒲中药材为原料，采用超临界二氧化碳萃取法，萃取温度45-65℃，萃取压力16-24MPa，解析温度40℃，解析压力6Mpa的条件下提取2-4小时，从解析釜得石菖蒲提取物，将所得的提取物进一步用有机溶剂分离法提纯，先溶于氯仿或乙醚或丙酮有机溶剂中，然后加入碳1～碳4的有机醇，使有效成分析出后，过滤，干燥，得药用活性部位，取药用活性部位加入药学上可接受的常规辅料用常规的中药制剂方法制成口服制剂或将药用活性部位用包合剂进行包合后再加入药学上可接受的常规辅料用常规的中药制剂方法制成口服制剂。
4、如权利要求3所述的抗抑郁药物的制备方法，其特征在于：所述的包合剂为β-环糊精或变性淀粉。
5、如权利要求3、4所述的抗抑郁药物的制备方法，其特征在于：所述的活性部位用包合剂进行包合的方法为：取重量为活性部位10倍量的β-环糊精，加入到30倍量的β-环糊精用量的水中，置入胶体磨中研磨均匀，然后将活性部位溶于1倍量无水乙醇，加入胶体磨中，研磨30分钟，倾出研磨液，滤过，滤饼用少量无水乙醇洗3次，真空干燥或喷雾干燥。
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