CN1852700A - 曲安奈德和醋酸阿奈可他注射用制剂 - Google Patents
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Abstract
本发明公开可注射的曲安奈德或醋酸阿奈可他组合物。这些组合物特别适用于注射到眼睛的后段中来治疗眼科疾病。
Description
背景技术
技术领域
本发明涉及用于对眼睛的疾病或病况进行治疗的可注射的制剂。本发明更特定地涉及被设计用来注射到眼睛中的甾族化合物曲安西龙或肾上腺皮质激素(cortisene)醋酸阿奈可他的制剂。
相关现有技术的描述
多年来已经可以获得包含曲安奈德的可注射的组合物。这些商品包括由Bristol-Myers Squibb Co.销售的Kenalog-10注射剂(可注射的曲安奈德混悬液，USP)和Kenalog-40注射剂(可注射的曲安奈德混悬液，USP)。这些产品分别包含10mg/ml或40mg/ml曲安奈德。根据其包装插页，Kenalog-40注射剂被批准用于某些肌内和关节内应用。指出在口服治疗不可行或者根据主治医师的判断暂时不需要的情况下，Kenalog-40注射剂在内分泌病症、风湿性病症、胶原疾病、皮肤病学疾病、变应性状态、眼科疾病、胃肠道疾病、呼吸疾病、血液学病症、肿瘤疾病及水肿状态的某些情况中被肌内应用。所批准的具体眼科适应征是“涉及眼睛的严重的慢性变应性和炎性过程，如：眼带状疱疹；虹膜炎；虹膜睫状体炎；脉络膜视网膜炎；弥散性后色素层葡萄膜炎和脉络膜炎；视神经炎；交感性眼炎及前段炎症(anterior segment inflammation)。指出Kenalog-40注射剂可在骨关节炎的滑膜炎；类风湿性关节炎；急性和亚急性滑囊炎；急性痛风性关节炎；上髁炎；急性非特异性腱鞘炎；和创伤后的骨关节炎中用于关节内或粘液囊内给药和用于被注射到腱鞘内作为短期给药(以支持患者度过急性发作或加剧期)的辅助治疗。
最近，已经越来越常见地用Kenalog-40注射剂来治疗糖尿病性黄斑水肿。在这种应用中，该产品被注射到患有糖尿病性黄斑水肿的患者的玻璃体中。在一些情况中，因为防腐剂可能会刺激玻璃体和眼睛后段中组织，所以由主治医师对该产品进行处理以努力除去由Bristol-Myers Squib Co.所提供的Kenalog-40注射剂中存在的防腐剂。此外，该通过商业途径获得的产品在被振摇后必需立即使用以避免沉淀；其包装插页有如下内容：“在[从进行了振摇的产品小瓶中]吸取后，立即注射以防止在注射器中沉淀。”
醋酸阿奈可他是一种已知可用于治疗与眼睛血管生成有关的病症的化合物。US专利6,011,023公开了包括醋酸阿奈可他在内的用于治疗和预防眼睛新血管形成的一些化合物。在该′023专利中描述了许多制剂，包括用于无菌眼内注射的制剂。
因此，人们需要一种适于注射到眼睛中、不会迅速沉淀、并且可容易地用小号(例如27号或30号)针注射(其可使得刺伤自动封闭)的改良的曲安奈德或醋酸阿奈可他混悬液组合物。
本发明的概述
本发明提供了特别适于注射到眼睛中的改良的曲安奈德和醋酸阿奈可他混悬液组合物。该改良的混悬液组合物具有极佳的沉淀特性、可以在轻轻振摇的情况下容易地再混悬、不含防腐剂和表面活性剂、并且能顺畅容易地用30-号针进行注射。
其中，本发明是以发现可在不需要包含任何表面活性剂成分的情况下获得相对于目前可获得的Kenalog-40注射剂曲安奈德组合物而言具有改良的沉淀特性的曲安奈德或醋酸阿奈可他混悬液组合物为基础的。本发明还是以发现该类没有表面活性剂成分的曲安奈德或醋酸阿奈可他混悬液组合物还可以比目前可获得的Kenalog-40注射剂曲安奈德组合物更容易地通过30-号套管进行注射的发现为基础的。
本发明的详细描述
除非特别说明，否则所有成分的数量都是以％(w/v)为基础的。
本发明的混悬液组合物基本上由曲安奈德或醋酸阿奈可他、聚乙烯吡咯烷酮、渗透压调节剂、缓冲剂和注射用水所组成。
曲安奈德是可以用已知方法进行制备和可以以微粉化形式通过商业途径获得的甾族化合物。重要的是要对曲安奈德的大小进行调整从而使得平均容积直径(volume diameter)为4μm或更低，优选地为3μm或更低，标准偏差为约2μm或更低。分筛技术，如球磨是已知的并且可用其来达到这些粒度和分布要求。本发明的混悬液组合物包含0.1-25％的曲安奈德，如果其被设计用来注射到眼睛的后段，则优选地被制备成包含4％、8％、16％或25％的曲安奈德。最优选的是包含4％或8％曲安奈德的混悬液组合物。
醋酸阿奈可他是一种已知的抑制血管生成的(angiostatic)肾上腺皮质激素(cortisene)化合物。如在曲安奈德中的情况中一样，重要的是对醋酸阿奈可他的大小进行调整从而使得平均容积直径为4μm或更低，优选地为3μm或更低，标准偏差为约2μm或更低。分筛技术，如球磨是已知的并且可以用其来达到这些粒度和分布要求。本发明的混悬液组合物通常包含1-16％的醋酸阿奈可他。如果该混悬液被设计用来注射到特农氏囊下方的区域中，则醋酸阿奈可他的浓度优选地为3-6％，并且最优选地为3％。如果该混悬液被设计用来注射到玻璃体中，则醋酸阿奈可他的浓度优选地为使该注射剂传递4-50mg醋酸阿奈可他的该类浓度。
除曲安奈德或醋酸阿奈可他外，本发明的混悬液组合物还可以以足以增强所说混悬液组合物的物理稳定性并可以在任何药物分筛过程中分散和润湿所说药物的数量包含聚乙烯吡咯烷酮。聚乙烯吡咯烷酮可以通过许多来源以不同的等级和各种分子量通过商业途径获得。例如，聚乙烯吡咯烷酮可以以至少四个等级得自International Specialty Products(Wayne，新泽西)：PlasdoneC-15(重均MW＝8K)、C-30(无毒素，重均MW＝58,000)、K-29/32(重均MW＝58K)和K-90(重均MW＝1300K)。在本发明组合物中所包含的聚乙烯吡咯烷酮成分具有约5000-1,600,000的重均分子量。最优选的是重均分子量为约55,000-60,000的聚乙烯吡咯烷酮。本发明混悬液组合物中所用聚乙烯吡咯烷酮的数量应当随着曲安奈德或醋酸阿奈可他的浓度而变化，但是一般为0.5-8％。对于包含4％曲安奈德的组合物而言，适宜聚乙烯吡咯烷酮的数量为0.5-1.5％，优选地为1.0％。对于包含8％曲安奈德的组合物而言，适宜聚乙烯吡咯烷酮的数量为1.5-3％，优选地为2％。对于包含16％或25％曲安奈德的组合物而言，适宜聚乙烯吡咯烷酮的数量为3-8％，优选地为4-6％。对于包含1-3％醋酸阿奈可他的组合物而言，适宜聚乙烯吡咯烷酮的浓度为0.5-1.5％，优选地为1.0％。
本发明组合物的粘度为50cps.或更低，优选地为15cps.或更低，并且最优选地为10cps.或更低。其十分缓慢地沉淀并且可以容易地被混悬。这种相对低的粘度确保了该产品在制造、转移和填充操作中可以容易地被处理并且可以容易地通过27号或30号针被挤出。
除曲安奈德或醋酸阿奈可他和聚乙烯吡咯烷酮成分外，本发明的组合物还包含渗透压调节剂，如氯化钠或甘露醇。所说的渗透压调节剂优选地是氯化钠。该渗透压调节剂以足以使得最终的组合物具有眼睛可接受的渗透压(通常为约150-450mOsm)的数量存在的。所说的最后的组合物优选地具有250-350mOsm的渗透压，并且本发明的混悬液组合物最优选地具有270-320mOsm的渗透压。
如果需要的话，本发明的混悬液组合物还可以包含pH-调节剂从而将该组合物的pH调至6-8。该混悬液组合物包含用于将所说组合物的pH维持在6-8、优选7.0-7.8的范围中的缓冲剂。适宜的缓冲剂包括磷酸盐缓冲剂如磷酸二氢钠(二水合物)和磷酸氢二钠(十二水合物)。
本发明的混悬液组合物优选地被包装于单位剂量容器，如玻璃或塑料小瓶中。该混悬液组合物还可以被包装于预填充的注射器或药筒中。该混悬液组合物优选地被包装于玻璃小瓶中。
这里所用的注射“到眼睛的后段”非限制性地包括注射到玻璃体中、注射到巩膜中或者巩膜下方及注射到玻璃体外部和特农氏囊下方。
在一个实施方案中，本发明涉及一种治疗非限制性地包括糖尿病性黄斑水肿在内的黄斑水肿和包括视网膜中央静脉闭塞和视网膜分枝静脉闭塞在内的视网膜静脉闭塞的方法，该方法包括将不含防腐剂和不含表面活性剂并基本上由曲安奈德、聚乙烯吡咯烷酮、离子型渗透压调节剂、缓冲剂和注射用水组成的混悬液组合物注射到眼睛的后段中。
在另一个实施方案中，本发明涉及一种治疗手术后的炎症的方法，该方法包括将不含防腐剂和不含表面活性剂并基本上由曲安奈德、聚乙烯吡咯烷酮、离子型渗透压调节剂、缓冲剂和注射用水所组成的混悬液组合物注射到眼睛的前段中。
在另一个实施方案中，本发明涉及一种治疗眼睛后段的眼科疾病或病况的方法，所说的疾病或病况非限制性地包括黄斑变性，该方法包括将不含防腐剂和不含表面活性剂并基本上由醋酸阿奈可他、聚乙烯吡咯烷酮、离子型渗透压调节剂、缓冲剂和注射用水所组成的混悬液组合物注射到眼睛的后段中。
在下面的实施例中对本发明的某些实施方案进行了说明。
实施例1-3：可注射的曲安奈德制剂
表1
| ％(w/v) | |||
| 成分 | 实施例1 | 实施例2 | 实施例3 |
| 曲安奈德 | 4.0(40mg/mL) | 8.0(80mg/mL) | 16.0(160mg/mL) |
| 聚维酮 | 1.0 | 2.0 | 4.0 |
| 氯化钠 | 0.76 | 0.76 | 0.76 |
| 磷酸二氢钠，二水合物 | 0.05 | 0.05 | 0.05 |
| 磷酸氢二钠，十二水合物 | 0.5 | 0.5 | 0.5 |
| NaOH/HCl | 适量至pH 7.4 | 适量至pH 7.4 | 适量至pH 7.4 |
| 注射用水 | 适量至100.0 | 适量至100.0 | 适量至100.0 |
在下面提供了用于制备本实施例组合物的典型配制过程。
配制过程
在进行配制前，将所用的所有玻璃器皿和装置热灭菌。将聚乙烯吡咯烷酮溶解于注射用水中，然后向其中加入所需数量的曲安奈德和球磨小珠(例如，锆小珠)。将该聚合物溶液/药物/小珠混合物蒸汽灭菌并用球磨机将其在60RPM下研磨至少18小时。在一个独立的容器中，将氯化钠、磷酸二氢钠和磷酸氢二钠溶解于注射用水中。将该盐溶液用0.2微米的滤膜过滤除菌。在无菌的情况下，在Buchner滤器中将药物和小珠分离，首先用盐溶液、然后用注射用水对锆小珠进行清洗。无菌检查/调节pH并将其调至最终的重量。在无菌条件下将该混悬液填充到适当的包装中。
比较实施例1：Kenalog-40曲安奈德(Bristol-Myers Squibb/Apothecon)
表2
| 产品标签上所公开的Kenalog-40注射组合物 | ||
| 成分 | ％(w/v) | 功能 |
| 曲安奈德 | 4.0(40mg/mL) | 活性剂 |
| 羧甲基纤维素钠 | 0.75％ | 混悬剂 |
| 聚山梨醇酯80 | 0.04％ | 表面活性剂 |
| 氯化钠 | 适量至等渗 | 等渗剂 |
| 苄醇 | 0.99％ | 防腐剂 |
| NaOH/HCl | 适量至pH 5.0-7.5 | pH调节剂 |
| 注射用水 | 所需体积 | |
实施例4：沉降研究
对实施例1-3和比较实施例1的组合物进行评估以确定其沉降特性。在制备了所说的组合物后，将其各自转移到量筒中并将其储存在室温下。在下面表3所示的时间点进行目测并记录沉降容积比(％)。沉降容积比(％)的计算如下：(沉降容积/总体积)×100。
表3
沉降容积比(％)
| 评估时间(分钟) | 0 | 5 | 10 | 20 | 40 | 60 |
| 比较实施例1(Kenalog-40) | 100 | 100 | 99 | 97 | 12 | 11 |
| 实施例1(40mg/mL) | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 |
| 实施例2(80mg/mL) | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 |
| 实施例3(160mg/mL) | 100 | 100 | 100 | 100 | 97 | 97 |
表3的结果表明，在室温下放置20至40分钟后，比较实施例1的组合物的物理稳定性(沉降)发生了急剧的变化。相反，本发明的混悬液组合物(实施例1-3)则没有该种显著沉降，在60分钟的试验期内，实施例1和2的混悬液组合物保持了100％的均匀性。
实施例5：推出力的评估
对实施例1-3和比较实施例1的组合物进行评估以确定其‘通针性’--组合物被推出给定大小的针的难易度。用Instron机(4501型；2525-807型测压仪(Load Cell Model 2525-807)，容量为22.48Ibs.，用于除比较实施例1外的所有样品；2518-805型测压仪，容量为1124Ibs.，用于比较实施例1的样品)来对实施例1-3和比较实施例1的组合物进行试验，使用两种针号：27-号和30-号针，测定将其从注射器中推出时所需力(磅 英尺)的大小。将表达出来的速率恒定维持在两种(所计算的)速度中的任何一种上：快速(Instron head 8.8mL/min或20in./min)或缓慢(Instron head0.85mL/min.或1.93in./min.)。用BAS(平衡盐溶液)灌洗液作为对照。由各组合物和对照溶液的10个样品获得的平均结果如表4所示。
表4
| 力(Ib.ft) | ||||
| 挤出速度 | 快速(8.8mL/min) | 缓慢(0.85mL/min) | ||
| 针号 | 30-号 | 27-号 | 30-号 | 27-号 |
| 实施例1(40mg/mL) | 1.7 | 1.0 | 0.3 | 0.3 |
| 实施例2(80mg/mL) | 2.1 | 1.2 | 0.3 | 0.3 |
| 实施例3(160mg/mL) | 3.6 | 1.7 | 0.7 | 0.4 |
| 比较实施例1(40mg/mL) | 6.2a，b | 1.4a | 14.7a，c | 0.8d |
| BSS溶液(对照) | 1.5 | 0.7 | 0.3 | 0.4 |
a因为阻力更高，所以必需使用更高的测压仪(2518-805型)和luer-lok注射器。因为在本实验中所用的所有注射器的内径都相同，所以这些结果具有可比性。
b结果的差异宽：2.4至17.5Ib.ft。
c一些注射器被堵塞。
d一个样品将针推掉。
实施例6：其它物理特性
测定实施例1-3和比较实施例1的组合物的粘度、平均粒度和再混悬性。粘度是用Brookfield粘度计(CP-42，在30RPM下)测定的。再分散性是通过对手动振摇的样品目检来进行测定的。结果如表5所示。
表5
| 实施例1-3 | 比较实施例1 | |
| 粘度(cps) | 2(实施例1：40mg/mL)7(实施例3：160mg/mL) | 18 |
| 再分散性 | 约5 | 约5 |
实施例7和8：可注射的醋酸阿奈可他制剂
表6
| ％(w/v) | ||
| 成分 | 实施例7 | 实施例8 |
| 醋酸阿奈可他 | 1.0(10mg/mL) | 3.0(30mg/mL) |
| 聚维酮 | 1.0 | 1.0 |
| 氯化钠 | 0.76 | 0.76 |
| 磷酸二氢钠，二水合物 | 0.05 | 0.05 |
| 磷酸氢二钠，十二水合物 | 0.5 | 0.5 |
| NaOH/HCl | 适量至pH 7.4 | 适量至pH 7.4 |
| 注射用水 | 适量至100.0 | 适量至100.0 |
在下面提供了本实施例组合物的典型配制过程。
配制过程
在配制前，将所用的所有玻璃器皿和装置热灭菌。将聚乙烯吡咯烷酮溶解于注射用水中，然后向其中加入所需数量的醋酸阿奈可他和球磨小珠(例如，锆小珠)。将该聚合物溶液/药物/小珠混合物蒸汽灭菌并用球磨机将其在60RPM下研磨至少18小时。在一个独立的容器中，将氯化钠、磷酸二氢钠和磷酸氢二钠溶解于注射用水中。将该盐溶液用0.2微米的滤膜过滤除菌。在无菌的情况下，在Buchner滤器中将药物和小珠分离，首先用盐溶液、然后用注射用水对锆小珠进行清洗。无菌检查/调节pH并将其调至最终的重量。在无菌条件下将该混悬液填充到适当的包装中。
实施例9：沉降研究
对实施例7和8的组合物进行评估以确定其沉降特性。在制备了所说的组合物后，将其各自转移到量筒中并将其储存在室温下。在下面表7所示的时间点进行目测并记录沉降容积比(％)。沉降容积比(％)的计算如下：(沉降容积/总体积)×100。
表7
沉降容积比(％)
| 评估时间(分钟) | 0 | 45 | 75 | 120 | 240 |
| 实施例7 | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 |
| 实施例8 | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 |
上面表3的结果表明，在室温下放置20至40分钟后，比较实施例1的组合物的物理稳定性(沉降)发生了急剧性的变化。相反，表7中本发明混悬液组合物(实施例7和8)的结果则没有该种显著沉降，在240-分钟的试验期内，实施例7和8的混悬液组合物保持了100％的均匀性。
实施例10：推出力的评估
对实施例7和8的组合物进行评估以确定其‘通针性’——其可以通过给定大小的针被推出的难易度。用Instron机(4501型；2525-807型测压仪，容量为22.48Ibs.，用于所有样品)来对这些组合物进行试验以确定使用两种针号：27-号和30-号针将其从注射器中推出时所需力(磅 英尺)的大小。将表达出来的速率恒定维持在两种(所计算的)速度中的任何一种上：快速(Instron head 8.8mL/min或20in./min)或缓慢(Instron head 0.85mL/min.或1.93in./min.)。通过用18号针抽取将样品负载到结核菌素注射器中。在将该注射器填充到大约1cc的水平后，除去18-号针并连接上30号或27号针。然后，将该注射器放到Instron机中并对推出力进行测量。在各针号下和各速度下对各样品测量10次并测定其均值(注明的除外)。数据如下面的表8所示。
表8
| 力(Ib.ft) | ||||
| 挤出速度 | 快速(8.8mL/min) | 缓慢(0.85mL/min) | ||
| 针号 | 30-号 | 27-号 | 30-号 | 27-号 |
| 实施例7(10mg/mL) | 1.5 | 0.8 | 0.3a | 0.3 |
| 实施例8(30mg/mL) | 1.7 | 0.8 | 0.4 | 0.2 |
a根据4s.d原则弃去了四个高的异常值。
已经参考某些优选的实施方案对本发明进行了描述；但是，应当清楚的是，可以在不脱离本发明特定或本质特性的情况下包括其它特定形式或变通形式。因此，可以理解，上述实施方案是对本发明的所有方面进行说明而不是要对其进行限制，本发明的范围是由所述的权利要求而不是上面的描述来表示的。
Claims (20)
1.特别适用于注射到眼睛中的混悬液组合物，其中所说的混悬液组合物不包含防腐剂或表面活性剂，并且具有6-8的pH和50cps或更低的粘度，并且其中所说的混悬液组合物基本上由下列物质组成：
a)曲安奈德或醋酸阿奈可他；
b)数量足以增强所说混悬液组合物的物理稳定性的聚乙烯吡咯烷酮；
c)数量足以使得该混悬液组合物具有150-450mOsm的渗透压的渗透压调节剂；
d)缓冲剂；
e)注射用水；和
f)任选的用于将其pH调至6-8的pH-调节剂。
2.如权利要求1所述的混悬液组合物，其中所说的混悬液组合物包含曲安奈德。
3.如权利要求2所述的混悬液组合物，其中曲安奈德的浓度为0.1-25％(w/v)。
4.如权利要求3所述的混悬液组合物，其中曲安奈德的浓度为4％(w/v)。
5.如权利要求3所述的混悬液组合物，其中曲安奈德的浓度为8％(w/v)。
6.如权利要求3所述的混悬液组合物，其中曲安奈德的浓度为16％(w/v)。
7.如权利要求1所述的混悬液组合物，其中曲安奈德具有4μm或更低的平均容积直径，其标准偏差为2μm或更低。
8.如权利要求1所述的混悬液组合物，其中所说的混悬液组合物包含醋酸阿奈可他。
9.如权利要求8所述的混悬液组合物，其中醋酸阿奈可他的浓度为1-16％(w/v)。
10.如权利要求9所述的混悬液组合物，其中醋酸阿奈可他的浓度为3-6％(w/v)。
11.如权利要求8所述的混悬液组合物，其中醋酸阿奈可他具有4μm或更低的平均容积直径，其标准偏差为2μm或更低。
12.如权利要求1所述的混悬液组合物，其中所说的聚乙烯吡咯烷酮具有55,000-60,000的重均分子量。
13.如权利要求1所述的混悬液组合物，其中所说的渗透压调节剂是氯化钠。
14.如权利要求1所述的混悬液组合物，其中聚乙烯吡咯烷酮的量为0.5-8％(w/v)。
15.如权利要求1所述的混悬液组合物，其中所说的缓冲剂包括磷酸二氢钠二水合物和磷酸氢二钠十二水合物。
16.治疗眼睛的黄斑水肿或视网膜静脉闭塞的方法，该方法包括将如权利要求2所述的混悬液组合物注射到眼睛的后段中。
17.治疗眼睛手术后的炎症的方法，该方法包括将如权利要求2所述的混悬液组合物注射到眼睛的前段中。
18.治疗眼睛后段的眼科疾病或病况的方法，该方法包括将如权利要求8所述的混悬液组合物注射到眼睛的后段中。
19.特别适用于注射到眼睛的后段中的曲安奈德混悬液组合物，其中所说的混悬液组合物不包含防腐剂或表面活性剂并且具有10cps.或更低的粘度，并且其中所说的混悬液组合物基本上由下列物质组成：
a)2-16％(w/v)的曲安奈德；
b)0.5-4％(w/v)的聚乙烯吡咯烷酮；
c)数量足以使得该混悬液组合物具有250-350mOsm的渗透压的离子型渗透压调节剂；
d)包括磷酸二氢钠二水合物和磷酸氢二钠十二水合物的缓冲剂；
e)可以将该混悬液组合物的pH调节至7.0-7.6的数量的NaOH或HCl；和
f)注射用水。
20.特别适用于注射到眼睛的后段中的醋酸阿奈可他混悬液组合物，其中所说的混悬液组合物不包含防腐剂或表面活性剂并且具有10cps.或更低的粘度，并且其中所说的混悬液组合物基本上由下列物质组成：
1-3％(w/v)的醋酸阿奈可他；
0.5-1.5％(w/v)的聚乙烯吡咯烷酮；
数量足以使得该混悬液组合物具有250-350mOsm的渗透压的离子型渗透压调节剂；
包括磷酸二氢钠二水合物和磷酸氢二钠十二水合物的缓冲剂；
可以将该混悬液组合物的pH调节至7.0-7.6的数量的NaOH或HCl；和
注射用水。
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