CN1785230B

CN1785230B - 一种缓释复方黄芪凝胶骨架片及其制备方法

Info

Publication number: CN1785230B
Application number: CN 200410093886
Authority: CN
Inventors: 郑永锋; 范立君
Original assignee: Tianjin Tasly Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Tasly Pharmaceutical Group Co Ltd
Priority date: 2004-12-10
Filing date: 2004-12-10
Publication date: 2010-12-01
Anticipated expiration: 2024-12-10
Also published as: CN1785230A

Abstract

本发明公开了一种药物组合物，具体地，是由黄芪、丹参、三七、降香等药材组成的，加入羟丙基甲基纤维素制成凝胶骨架片，本发明还公开了其制备方法。

Description

一种缓释复方黄芪凝胶骨架片及其制备方法

技术领域

本发明属于医药领域，具体涉及一种缓释复方黄芪凝胶骨架片及其制备方法。

背景技术

黄芪为豆科植物蒙古黄芪Astragalus membranaceus(Fisch、)Bge、var、monghlicus(Bge.)Hsiao或膜荚黄芪Astragalus membranaceus(Fisch.)Bge、的干燥根。其主要成份为甙类、多糖、氨基酸及微量元素。具有增强机体免疫力、利尿、抗衰老、保肝、降压、强心、扩张冠状血管及全身末梢血管、抗茵等作用，是临床常用的中药之一。

祖国医学认为黄芪既可以单独入药，也可以与其它药材联合使用，以达到临床所需的疗效。经过多年的探索，发明人发现将黄芪与丹参、三七等药物合用，具有益气活血，临床上对于气虚血瘀型冠心病心绞痛具有很好的疗效(见中国专利，申请号：02100879.5)。

其中，该专利公开了由该组合物制备的滴丸和普通片剂等，但由于黄芪或者丹参中水溶性活性成分体内的半衰期较短，使得普通的口服制剂面临着一系列的问题，如临床给药次数频繁，使用不方便，患者的顺应性(compliance)差等。

发明人经过多年的研究发现将黄芪等药材提取后与适当辅料制成缓释凝胶骨架片，可以达到缓慢地非恒速释放，减少服用次数，提高患者顺应性的目的。

发明内容

本发明目的在于提供了一种全新的具有缓慢释放功能的复方黄芪凝胶骨架片。

本发明的另一目的在于提供了这种复方黄芪凝胶骨架片的制备方法。

本发明所述的复方丹参组方为(以重量百分含量计)：

黄芪 22.2％～66.8％，

丹参 11.6％～33.4％，

三七 2.5％～13.5％，

降香 14.5％～44.3％

优选处方配比为(以重量百分含量计)：

黄芪 30.8％～57.2％，

丹参 15.4％～28.6％，

三七 3.5％～6.5％，

降香 20.6％～38.2％

最佳处方配比为(以重量百分含量计)：

黄芪44.7％、丹参26.7％、三七6.3％、降香22.3％；

或者为：黄芪42.2％、丹参23.8％、三七4.5％、降香0.5％。

上述药物处方配比为所使用生药的重量配比，如果将其制成制剂需要对所述黄芪、丹参、三七、降香等进一步的单独或混合提取加工制成提取物与适当辅料制成凝胶骨架片。其中的提取方法选自(但并不限于此)：水提取法、水提醇沉法、渗漉法、色谱柱层析法或蒸馏法等。

为了便于理解，将本技术领域现有的提取方法举例描述如下，但并不限于此。

黄芪水提取醇沉淀法：取黄芪，粉碎，加水提取，滤过，适当浓缩后采用乙醇进行沉淀，上清液适当浓缩后再醇沉，上清液回收乙醇，浓缩得黄芪提取物。

黄芪醇提取法：取黄芪药材，粉碎，加醇回流，收集回流液，回收醇，浓缩得黄芪提取物。

黄芪微波提取法：取黄芪粉碎后，放入烧瓶，并将此烧瓶放人微波反应器中，乙醇回流提取，调整微波功率进行提取，收集提取液，得黄芪提取物。

丹参水提法：取丹参药材，20目筛粉碎，加水提取2次，第一次加9～10倍量的水浸泡，加热提取1.5小时，第二次加5～7倍量水，加热提取1小时，合并提取液，适当浓缩，加95％乙醇，使含醇量到达50％～70％，浓缩回收乙醇，得丹参提取物。

丹参醇提取法：取丹参药材，20目筛粉碎，7～9倍量70％乙醇加热回流提取2次，每次1小时，合并提取液，浓缩得丹参提取物。

丹参有效部位的提取：取丹参药材，20目筛粉碎，水或乙醇提取，浓缩，加乙醇沉淀，回收乙醇后加水溶解，上大孔树脂色谱柱进行分离，水洗脱除去杂质后，乙醇洗脱至有效成分完全为止，回收乙醇，得干燥的丹参提取物。

三七的乙醇提取：加10倍量10％～30％浓度的乙醇提取3次，加热回流8小时，合并提取液，浓缩回收乙醇，得三七提取物。

三七色谱柱层析法：取三七，适当粉碎，加乙醇分2次提取，过滤，合并滤波，减压回收乙醇至一定量，加入适量水，继续回收至无醇味，药液过预处理的大孔吸附树脂往，水洗至滤出液无色，继续用50％乙醇洗脱，收集洗脱液，浓缩，得三七提取物。

除上述药材单独提取外，所述丹参、三七还可以混合提取，主要为：取经粉碎的丹参、三七药材，沸水煮提，滤过，合并滤液，并将滤液适当浓缩；在浓缩液中加入乙醇进行醇沉，静置，上清液回收乙醇，浓缩成浸膏，得药材提取物。

降香回流提取法：取降香药材，加水，回流提取，收集挥发油。

本发明缓释复方黄芪凝胶骨架片，除上述中药材提取物作为活性成分外，还必须辅以一定的辅料才能达到缓慢释放的效果。

本发明辅料选自：羟丙基甲基纤维素(HPMC)、乳糖、硬脂酸镁；所述丹参药材提取物和三七药材提取物以及冰片的质量总和∶羟丙基甲基纤维素∶乳糖为1∶0.8～1.2∶0.8～1.2，优选比例为1∶1∶1；硬脂酸镁在压片过程中起到了润滑的作用，其用量为整个片重的1％，另外还需适量的70％乙醇作为粘合剂。

本发明缓释复方黄芪凝胶骨架片通过下述方法制备：

1.按下述重量配比取药材，

黄芪 22.2％～66.8％，

丹参 11.6％～33.4％，

三七 2.5％～13.5％，

降香 14.5％～44.3％

其中的黄芪、丹参和三七加工成提取物，降香提取挥发油，另取羟丙基甲基纤维素、乳糖和硬脂酸镁，备用；

2.将上述药材提取物以及冰片与乳糖混合均匀，采用适量70％乙醇润湿，制粒，干燥，整粒；

3.上述步骤2得到的颗粒与羟丙基甲基纤维素混合均匀；

4.使用硬脂酸镁润滑步骤3中的混合物，压片。

其中，为了能够保证本发明复方黄芪凝胶骨架片在缓慢释放的同时疗效不变，上述方法制备的凝胶骨架片的片重为0.50g～0.70g/片，优选0.56g/片。

祖国医学中对丸剂有“丸者缓也，舒缓而治之……”的记载(李杲，1180-1251)。可见我国古代医药家早已认识到并应用了药剂学方法，来达到平稳持久疗效的目的。

传统剂型，大多数的释药过程均按一级动力学进行，其药物的血药浓度有可能低于最低有效血药浓度和在治疗浓度内维持时间短的缺点。为达到治疗目的和降低副作用常采取多次服药方式，这样使得患者服药的依从性下降。缓释制剂正是克服了传统制剂的不足，提供了平稳、持久的血药浓度。

本发明复方黄芪凝胶骨架片采用了西药缓释制剂的设计原理在辅料选择、质量评价等方面取得了成果，为中药缓释制剂的研究借鉴。

以下通过体外释药实验说明本发明凝胶骨架片的有益效果

复方黄芪凝胶骨架片体外释药实验

通过转篮法，采用高效液相色谱法测定黄芪中黄芪甲苷的含量，来比较本发明复方黄芪凝胶骨架片与普通片剂体外释药的差别。

仪器与试药：

日本岛津LC-10A高效液相色谱仪，R1-6A检测器，CLASS-10A色谱工作站，CQ-250型超声波清洗器。甲醇为色谱纯，水为双蒸水，其他试剂均为分析纯。黄芪甲苷(中国药品生物制品检定所)，本发明复方黄芪凝胶骨架片由天津天士力集团有限公司现代中药研究所提供，按照实施例2方法制备。复方黄芪普通片剂由天津天士力集团有限公司现代中药研究所提供，按照实施例1方法制备。

实验方法：

色谱条件，色谱柱为HypersilODS2(200mm×4.6mm，5μm)，流动相为甲醇-水(67∶33)，流速为1mL/min，柱温为35℃。

标准曲线的制备，称取烘干至恒重的黄芪甲苷对照品1.0022mg，用甲醇溶解并定容于2mL容量瓶中，得黄芪甲苷对照品溶液。精密吸取此溶液2，6，10，14，18，20μL，分别进样各3次，以浓度C对蜂面积平均值A求出线性回归方程：A＝2.868×10⁴C十1174，r＝0.9996，线性范围为1-10μg。

中国药典2000年版附录XD释放度测定法第一法有关规定，量取新鲜脱气蒸馏水900ml注入各容器中，调控温度为(37±0.1)℃，转速为50r/min，分别于各容器中投入复方丹参凝胶骨架片1片，共6片，并分别在0.5、1、2、3、4、5、6、7、8、10、12h取样，求其累积释放量，得释药曲线；同法测定去糖衣后的普通片剂溶出度，每间隔15min取样，同法得释药曲线，见图1。

结果表明采用HPMC制备的复方黄芪凝胶骨架片具有良好的体外释药效果。

附图说明

图1复方黄芪凝胶骨架片与普通片剂体外释药曲线

具体实施方式

下面结合对比例和实施例对本发明作进一步的说明，下述该实施例仅用于说明本发明而对本发明没有限制。

实施例1 复方黄芪普通片剂的制备

取黄芪86.5g、丹参21.3g、三七3.5g、降香20.6g；将经粉碎的丹参、三七，水煎煮2次，每次加7倍量水，每次2小时，合并煎煮液，滤过，滤液浓缩至900ml，加入95％乙醇，使醇浓度达到70％，静置12～24小时，滤过，回收乙醇，继续浓缩成丹参三七提取物；

将经粉碎的黄芪，加水煎煮2次，每次加6倍量水，依次提取2小时、1小时，合并滤液，浓缩至1500ml左右时，加95％乙醇使醇浓度为60％，静置12～24小时，滤过，滤液回收乙醇，浓缩至400ml左右时，加95％乙醇使醇浓度为80％，静置12～24小时，滤过，滤液回收乙醇，并继续浓缩成黄芪提取物；取降香，加5倍量水，回流提取5小时，收集挥发油；取上述丹参三七提取物、黄芪提取物、降香挥发油及乳糖，采用70％乙醇作为粘合剂制粒，烘干，整粒，加入硬脂酸镁压片。

实施例2

取黄芪40.6g(30.0％)、丹参44.8g(33.1％)、三七11.2g(8.3％)、降香38.6g(28.6％)；将经粉碎的丹参、三七，水煎煮2次，每次加7倍量水，每次2小时，合并煎煮液，滤过，滤液浓缩至900ml，加入95％乙醇，使醇浓度达到70％，静置12～24小时，滤过，回收乙醇，继续浓缩成丹参三七提取物；

将经粉碎的黄芪，加水煎煮2次，每次加6倍量水，依次提取2小时、1小时，合并滤液，浓缩至1500ml左右时，加95％乙醇使醇浓度为60％，静置12～24小时，滤过，滤液回收乙醇，浓缩至400ml左右时，加95％乙醇使醇浓度为80％，静置12～24小时，滤过，滤液回收乙醇，继续浓缩成黄芪提取物；取降香，加5倍量水，回流提取5小时，收集挥发油；

取上述丹参三七提取物2.5g、黄芪提取物2.5g及降香挥发油0.46g；另取5.46g的乳糖，采用适量70％乙醇润湿，16目筛制粒，干燥，整粒；将所得到的颗粒与5.46g的羟丙基甲基纤维素混合，加入0.16g硬脂酸镁压片，每片重为0.57g。

实施例3

取黄芪86.5g(65.6％)、丹参21.3g(16.1％)、三七3.5g(2.7％)、降香20.6g(15.6％)；将经粉碎的丹参、三七，水煎煮2次，每次加7倍量水，每次2小时，合并煎煮液，滤过，滤液浓缩至900ml，加入95％乙醇，使醇浓度达到70％，静置12～24小时，滤过，回收乙醇，继续浓缩成丹参三七提取物；

实施例4

取黄芪77.3g(57.1％)、丹参22.8g(16.8％)、三七4.8g(3.6％)、降香30.5g(22.5％)；将经粉碎的丹参、三七，水煎煮2次，每次加7倍量水，每次2小时，合并煎煮液，滤过，滤液浓缩至900ml，加入95％乙醇，使醇浓度达到70％，静置12～24小时，滤过，回收乙醇，继续浓缩成丹参三七提取物；

实施例5

取黄芪42.3g(31.0％)、丹参39.2g(28.7％)、三七8.2g(6.0％)、降香46.8g(34.3％)；将经粉碎的丹参、三七，水煎煮2次，每次加7倍量水，每次2小时，合并煎煮液，滤过，滤液浓缩至900ml，加入95％乙醇，使醇浓度达到70％，静置12～24小时，滤过，回收乙醇，继续浓缩成丹参三七提取物；

取上述丹参三七提取物2.5g、黄芪提取物2.5g及降香挥发油0.46g；另取4.37g的乳糖，采用适量70％乙醇润湿，16目筛制粒，干燥，整粒；将所得到的颗粒与4.37g的羟丙基甲基纤维素混合，加入0.14g硬脂酸镁压片，每片重为0.57g。

实施例6

取黄芪65.2g(44.7％)、丹参38.9g(26.7％)、三七9.3g(6.3％)、降香32.5g(22.3％)；将经粉碎的丹参、三七，水煎煮2次，每次加7倍量水，每次2小时，合并煎煮液，滤过，滤液浓缩至900ml，加入95％乙醇，使醇浓度达到70％，静置12～24小时，滤过，回收乙醇，继续浓缩成丹参三七提取物；

取上述丹参三七提取物2.5g、黄芪提取物2.5g及降香挥发油0.46g；另取6.07g的乳糖，采用适量70％乙醇润湿，16目筛制粒，干燥，整粒；将所得到的颗粒与6.07g的羟丙基甲基纤维素混合，加入0.17g硬脂酸镁压片，每片重为0.57g。

实施例7

取黄芪56.2g(42.2％)、丹参32.5g(23.8％)、三七6.2g(4.5％)、降香41.6g(30.5％)；将经粉碎的丹参、三七，水煎煮2次，每次加7倍量水，每次2小时，合并煎煮液，滤过，滤液浓缩至900ml，加入95％乙醇，使醇浓度达到70％，静置12～24小时，滤过，回收乙醇，继续浓缩成丹参三七提取物；

实施例8

取黄芪36.5g(31.3％)、丹参32.4g(27.7％)、三七6.2g(5.3％)、降香41.7g(35.7％)；将经粉碎的丹参、三七，水煎煮2次，每次加7倍量水，每次2小时，合并煎煮液，滤过，滤液浓缩至900ml，加入95％乙醇，使醇浓度达到70％，静置12～24小时，滤过，回收乙醇，继续浓缩成丹参三七提取物；

实施例9

取黄芪35.5g(22.9％)、丹参50.8g(32.8％)、三七16.3g(10.5％)、降香52.3g(33.8％)；将经粉碎的丹参、三七，水煎煮2次，每次加7倍量水，每次2小时，合并煎煮液，滤过，滤液浓缩至900ml，加入95％乙醇，使醇浓度达到70％，静置12～24小时，滤过，回收乙醇，继续浓缩成丹参三七提取物；

实施例10

取黄芪40.6g(30.0％)、丹参44.8g(33.1％)、三七11.2g(8.3％)、降香38.6g(28.6％)；其中将黄芪粉碎，采用乙醇进行回流提取2次，第一次采用95％乙醇，用量为药材量10倍，回流90min，第二次为70％乙醇，用量为生药材的8倍，回流60min，合并提取液，浓缩回收乙醇，得到黄芪提取物；取上述丹参，20目筛粉碎，加水提取2次，第一次加9～10倍量的水浸泡，加热提取1.5小时，第二次加5～7倍量水，加热提取1小时，合并提取液，适当浓缩，加95％乙醇，使含醇量到达60％，浓缩回收乙醇，得丹参提取物；取上述三七药材，加10倍量20％的乙醇提取3次，加热回流8小时，合并提取液，浓缩回收乙醇，得三七提取物；取降香，加5倍量水，回流提取5小时，收集挥发油；

取上述丹参1.25g，三七提取物1.25g，黄芪提取物2.5g及降香挥发油0.46g；另取6.07g的乳糖，采用适量70％乙醇润湿，16目筛制粒，干燥，整粒；将所得到的颗粒与6.07g的羟丙基甲基纤维素混合，加入0.17g硬脂酸镁压片，每片重为0.57g。

实施例10

取黄芪40.6g(30.0％)、丹参44.8g(33.1％)、三七11.2g(8.3％)、降香38.6g(28.6％)；其中将上述黄芪粉碎后，置50mL烧瓶中，将此烧瓶放人MCL-3型连续微波反应器中，采用80％乙醇回流提取，调整功率为400W，反应20分钟，减压浓缩至原有体积的一半，加入0.1％活性炭，脱色，过滤，滤液浓缩，得黄芪提取物；取经粗粉碎的丹参、三七药材至提取罐中，加5倍量水，煎煮2小时，滤过，滤渣进行第二次提取，加入4倍量水，煎煮1小时，滤过，滤渣弃去，合并滤液。滤液减压浓缩至药液体积(L)与药材重量(Kg)比为1∶1，缓缓加入95％的乙醇，使药液含醇浓度在69～71％，静置12小时。取醇沉后药液的上清液，滤过，滤液回收乙醇，浓缩成提取物；取降香，加5倍量水，回流提取5小时，收集挥发油；

Claims

1.一种复方黄芪凝胶骨架片，由黄芪、丹参、三七和降香的提取物为活性成分，乳糖和羟丙基甲纤维素为辅料组成，其中的活性成分与乳糖和羟丙基甲纤维素的重量比为1∶1∶1；其中的活性成分黄芪、丹参、三七与降香原药材的重量百分含量为黄芪22.2％～66.8％，丹参11.6％～33.4％，三七2.5％～13.5％，降香14.5％～44.3％；所述的活性成分提取物是黄芪、丹参、三七、降香药材单独提取而得，其中黄芪药材提取物采用醇提取法或微波提取法制备；丹参药材提取物采用水提取法或醇提取法或色谱分离法制备；三七药材的提取物采用醇提取法或色谱分离法制备；降香提取物采用回流提取法制备。

2.权利要求1所述的凝胶骨架片，其中的活性成分原药材的重量百分含量为黄芪30.8％～57.2％，丹参15.4％～28.6％，三七3.5％～6.5％，降香20.6％～38.2％。

3.权利要求1所述的凝胶骨架片，其中的活性成分原药材的重量百分含量为黄芪44.7％、丹参26.7％、三七6.3％、降香22.3％。

4.权利要求1所述的凝胶骨架片，其中的活性成分原药材的重量百分含量为黄芪42.2％、丹参23.8％、三七4.5％、降香0.5％。

5.权利要求1所述的一种复方黄芪凝胶骨架片的制备方法，包括下列步骤：

a.按下述重量配比取药材：黄芪22.2％～66.8％，丹参11.6％～33.4％，三七2.5％～13.5％，降香14.5％～44.3％，并将其加工制成提取物，另取羟丙基甲基纤维素、乳糖和硬脂酸镁，备用；

b.将步骤a中的药材提取物与乳糖混合均匀，采用适量70％乙醇润湿，制粒，干燥，整粒；

c.上述步骤b得到的颗粒与羟丙基甲基纤维素混合均匀；

d.使用硬脂酸镁润滑步骤c中的混合物，压片。

6.权利要求5所述的方法，其中制备的凝胶骨架片的片重为0.50g～0.70g/片。

7.权利要求5所述的方法，其中制备的凝胶骨架片的片重为0.56g/片。