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CN1771918A - 格拉司琼巴布剂及其制法 - Google Patents

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CN1771918A CN 200510030921 CN200510030921A CN1771918A CN 1771918 A CN1771918 A CN 1771918A CN 200510030921 CN200510030921 CN 200510030921 CN 200510030921 A CN200510030921 A CN 200510030921A CN 1771918 A CN1771918 A CN 1771918A
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柳正青
朱全刚
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Abstract

本发明涉及医药技术领域，是5－HT3受体拮抗剂格拉司琼(Granisetron)的一种新剂型——巴布剂。格拉司琼为临床上预防和治疗因细胞毒治疗(抗肿瘤化疗和放疗)引起的恶心及呕吐等症状的药物，现有的剂型为口服剂型(如片剂、胶囊剂)和注射剂型。但是格拉司琼已有剂型存在不足，注射剂使用不便，需有专业人员帮助使用；口服给药有较强的首过代谢，且病人往往因为胃肠道反应造成服药困难。本发明以盐酸格拉司琼或其游离碱为主药，加不同的辅料制成巴布剂，通过透皮途径给药，不仅可以避免口服给药的首过效应，降低全身的血药浓度，减少毒副反应，维持恒定有效血药浓度，而且具有减少给药次数，使用方便，提高病人用药的顺应性及生活质量等优点，为格拉司琼的临床应用提供了一种新的剂型。

Description

格拉司琼巴布剂及其制法
技术领域：
本发明涉及医药技术领域，是5-HT3受体拮抗剂格拉司琼(Granisetron)的一种新剂型——巴布剂。
背景技术：
格拉司琼是强效、高选择性外周和中枢神经系统5-HT3受体拮抗剂，用于预防和治疗因细胞毒治疗(抗肿瘤化疗和放疗)引起的恶心及呕吐等症状，与其他传统型止吐药物相比，具有高效、低毒、安全可靠等优点，已广泛应用于临床。目前，该药的药物剂型有片剂、胶囊剂、注射剂，但是已有剂型存在不足，注射剂使用不便，需有专业人员帮助使用；口服给药有较强的首过代谢，且病人往往因为胃肠道反应造成服药困难；不能有效维持稳定的血药水平。
发明内容：
本发明提供一种格拉司琼的透皮给药制剂——巴布剂。
透皮给药制剂能够避免口服给药肝脏的首过效应，降低全身的血药浓度，减少毒副反应，维持恒定有效血药浓度；而且具有减少给药次数，使用方便，提高病人的顺应性等优点。因此，将格拉司琼设计成透皮给药制剂，通过缓慢持续低剂量给药，不仅能够保持其良好的治疗效果，而且克服以往剂型的不足，提高药物使用便利性和病患依从性。
格拉司琼巴布剂包括背衬层、药物储库层和防粘层三层。药物储库层由盐酸格拉司琼或其游离碱和基质组成。其基质由骨架材料、交联剂和保湿剂剂组成，亦可含有促透剂、消泡剂和交联调节剂。骨架材料选自明胶、羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮、D-山梨醇、部分中和聚丙烯酸(NP-700、NP-600)、高岭土或氧化锌，可同时选用其中的1-6种化合物；交联剂选自Ca(OH)2、Al(OH)3、CaCl2、AlCl3中的一种；保湿剂为丙二醇和甘油；促透剂选自二甲基亚砜、氮酮、油酸、N-甲基吡咯烷酮类、十二烷基硫酸钠、水杨酸、薄荷脑、樟脑、柠檬烯、肉豆蔻异丙脂、水溶性氮酮，可同时选用其中的1-6种化合物，优选氮酮；消泡剂选自乙醇、异丙醇、正丁醇、戊醇、正辛醇、油酸、聚乙二醇、磷酸三丁酯、聚丙二醇中的一种；交联调节剂为柠檬酸。优选组分及配比为：盐酸格拉司琼0.2-1份，明胶1-2份，羧甲基纤维素钠2-4份，聚乙烯吡咯烷酮4-6份，D-山梨醇32-40份，部分中和聚丙烯酸(NP-700)1-2份，高岭土或氧化锌1-2份，Ca(OH)2、Al(OH)3、CaCl2或AlCl30.12-0.36份、甘油2-10份、丙二醇8-18份、蒸馏水60份；促透剂的用量为药物储库层的0.5-10％；消泡剂的用量为药物储库层的0-2％；交联调节剂的用量为药物储库层的0-1％。
本发明巴布剂的制备方法为：
1、制备(I)相溶液：按上述配比将明胶加水充分溶胀，将盐酸格拉司琼或其游离碱与D-山梨醇混合均匀后加入明胶中，充分搅拌，得(I)相溶液；
2、制备(II)相溶液：将羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮、部分中和聚丙烯酸(NP-700)、保湿剂、促透剂、高岭土或氧化锌以及交联调节剂混合均匀，得(II)相溶液；
3、将(I)、(II)相溶液混合，加入规定量的交联剂，搅拌均匀，铺于无纺布上，50℃烘适当时间，覆盖上防粘膜，切割成规定大小的巴布剂，密封包装。
本发明将格拉司琼制成巴布剂，通过透皮途径给药，不仅可以避免口服给药的胃肠道刺激和肝脏的首过效应，降低全身的血药浓度，减少毒副反应，维持恒定有效的血药浓度，而且可以通过给药面积的调整控制给药剂量，也可随时中断给药，使用方便，减少给药次数，提高了病人用药的顺应性，为格拉司琼的临床应用提供了一种新的剂型。
具体实施方式：
实施例1制备-格拉司琼巴布剂
组分及配比：
  明胶羧甲基纤维素钠聚乙烯吡咯烷酮D-山梨醇   2g4g6g38g   NP-700Ca(OH)2丙二醇高岭土   2g0.3g20g2g
  蒸馏水甘油聚乙二醇-200   60g8g1g   氮酮盐酸格拉司琼   8g0.6g
制备方法为：
1、制备(I)相溶液：按上述配比将明胶加水充分溶胀，60℃水浴下溶解，将D-山梨醇、盐酸格拉司琼混合均匀后加入明胶中，充分搅拌，得(I)相溶液。
2、制备(II)相溶液：将氮酮溶于丙二醇中，与羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮、部分中和聚丙烯酸(NP-700)、高岭土、混合均匀，得(II)相溶液。
3、将(I)、(II)相溶液混合，加入甘油，聚乙二醇-200(PEG-200)、Ca(OH)2，充分搅拌，铺于无纺布上，50℃烘90分钟，覆盖上防粘膜，切割成4×5cm2的巴布剂，密封包装，即得成品巴布剂，每贴含药量10mg。
实施例2制备格拉司琼巴布剂
组分及配比：
  明胶羧甲基纤维素钠聚乙烯吡咯烷酮D-山梨醇蒸馏水甘油异丙醇   2g4g4g32g60g10g1g   NP-700Al(OH)3丙二醇氧化锌樟脑柠檬酸(20％)盐酸格拉司琼   0.2g0.18g20g4g6g0.4ml0.6g
制备方法为：
1、制备(I)相溶液(同实施例1)。
2、制备(II)相溶液：将樟脑溶于丙二醇中，与羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮、部分中和聚丙烯酸(NP-700)、氧化锌、柠檬酸混合均匀，得(II)相溶液。
3、将(I)、(II)相溶液混合，加入甘油，异丙醇、Al(OH)3，充分搅拌，铺于无纺布上，50℃烘60分钟，覆盖上防粘膜，切割成4×5cm2的巴布剂，即得成品巴布剂，密封保存，每贴含药量10mg。
实施例3制备格拉司琼巴布剂
配方及配比：
  明胶羧甲基纤维素钠聚乙烯吡咯烷酮D-山梨醇蒸馏水甘油油酸   2g3g6g36g60g10g0.5g   NP-700AlCl3丙二醇高岭土氮酮柠檬酸(20％)格拉司琼游离碱   0.6g0.2g20g6g8g0.4ml0.6g
制备方法为：
1、制备(I)相溶液：(同实施例1)。
2、制备(II)相溶液：将氮酮、丙二醇与羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮、NP-700、高岭土、柠檬酸混合均匀，得(II)相溶液。
3、将(I)、(II)相溶液混合，加入甘油，油酸、AlCl3，充分搅拌，铺于无纺布上，50℃烘30分钟，覆盖上防粘膜，切割成4×5cm2的巴布剂，即得成品巴布剂，密封保存，每贴含药量10mg。
采用改良Franz扩散池，将实施例1制成的格拉司琼巴布剂，进行体外透皮吸收试验，离体透皮吸收试验结果符合零级动力学过程，渗透速率为13.909μg·cm-2·h-1，24h累积透皮量为55.08％，见表1。对在化疗、放疗中均伴有严重的恶心、呕吐症状的癌症患者进行初步临床观察，巴布剂可贴于患者臂、腿、胸或腹等部位，两日一贴，结果表明85％以上的患者恶心感明显减轻，呕吐症状得到控制或消除。未见红肿瘙痒等过敏性表现。
表1格拉司琼巴布剂透过大鼠腹部皮肤的渗透情况
  时间(h)   单位面积累计透过量(μg.cm-2)   累积透过率％
  12468121624   1.27±0.344.44±1.1516.24±11.7734.91±13.02656.78±17.73105.56±27.66177.39±63.41320.55±112.77   0.220.762.796.009.7618.1430.4855.08

Claims (9)

1、一种格拉司琼巴布剂，包括背衬层、药物储库层和防粘层，其特征在于药物储库层由药物盐酸格拉司琼或其游离碱和基质组成，基质由骨架材料、交联剂、保湿剂组成，骨架材料选自明胶、羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮、D-山梨醇、部分中和聚丙烯酸NP-700或NP-600、高岭土或氧化锌，可同时选用其中的1-6种化合物；交联剂选自Ca(OH)2、Al(OH)3、CaCl2、AlCl3中的一种，保湿剂为丙二醇和甘油；各组分的配比为：药物0.2-1份，骨架材料40-60份，交联剂0.1-0.4份，保湿剂10-20份，蒸馏水60份。
2、按权利要求1所述的格拉司琼巴布剂，其特征在于药物储库层的组分和配比为：明胶1-2份、羧甲基纤维素钠2-4份、聚乙烯吡咯烷酮4-6份、D-山梨醇19-40份、部分中和聚丙烯酸NP-700或NP-6001-2份、高岭土或氧化锌1-2份、Ca(OH)2、Al(OH)3、CaCl2或AlCl30.12-0.36份、甘油2-10份、丙二醇8-18份、蒸馏水60份、盐酸格拉司琼或其游离碱0.2-1份。
3、如权利要求1或2所述的格拉司琼巴布剂，其特征在于基质中还含有促透剂，促透剂选自二甲基亚砜、氮酮、油酸、N-甲基吡咯烷酮类、十二烷基硫酸钠、水杨酸、薄荷脑、樟脑、柠檬烯、肉豆蔻异丙脂、水溶性氮酮，可同时选用其中的1-6种，用量为药物储库层的0.5-10％。
4、如权利要求1或2所述的格拉司琼巴布剂，其特征在于基质中还含有消泡剂，消泡剂选自乙醇、异丙醇、正丁醇、戊醇、正辛醇、油酸、聚乙二醇、磷酸三丁酯、聚丙二醇，用量为药物储库层的0-2％。
5、如权利要求3所述的格拉司琼巴布剂，其特征在于基质中还含有消泡剂，消泡剂选自乙醇、异丙醇、正丁醇、戊醇、正辛醇、油酸、聚乙二醇、磷酸三丁酯、聚丙二醇中的一种，用量为药物储库层的0-2％。
6、如权利要求1、2或5所述的格拉司琼巴布剂，其特征在于基质中还含有交联调节剂柠檬酸，用量为药物储库层的0-1％。
7、如权利要求3所述的格拉司琼巴布剂，其特征在于基质中还含有交联调节剂柠檬酸，用量为药物储库层的0-1％。
8、如权利要求4所述的格拉司琼巴布剂，其特征在于基质中还含有交联调节剂柠檬酸，用量为药物储库层的0-1％。
9、如权利要求6所述的格拉司琼巴布剂，其特征在于组分和配比如下：
明胶2g           NP-700  2g
羧甲基纤维素钠4g        Ca(OH)2      0.3g
聚乙烯吡咯烷酮6g        丙二醇        20g
D-山梨醇      38g       高岭土        2g
蒸馏水        60g       氮酮          8g
甘油          8g        盐酸格拉司琼  0.6g
聚乙二醇-200  1g。
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