CN1696096A

CN1696096A - 艾地苯醌的合成方法

Info

Publication number: CN1696096A
Application number: CN 200510024900
Authority: CN
Inventors: 张芳江
Original assignee: LIKE MEDICINE CHEMISTRY CO Ltd SHANGHAI
Current assignee: LIKE MEDICINE CHEMISTRY CO Ltd SHANGHAI
Priority date: 2005-04-06
Filing date: 2005-04-06
Publication date: 2005-11-16

Abstract

本发明公开了一种合成艾地苯醌的新的合成方法，包括如下步骤：以2，3－二甲氧基－5－甲基－[1，4]苯醌(辅酶Q0)为原料，经Diels－Alder反应，再经取代，脱保护基，最后再经retro－Diels－Alder反应合成得到了2，3－二甲氧基－5－甲基－6－(10－羟基)癸基－[1，4]苯醌，即艾地苯醌，本发明具有操作简单且不具有危险性、成本低、收率较高、适合于大规模生产等优点。

Description

艾地苯醌的合成方法

技术领域

本发明涉及一种中枢神经系统药物化合物的合成方法，尤其涉及一种艾地苯醌的合成方法。

背景技术

艾地苯醌作为一种中枢神经系统药物，主要治疗老年痴呆症。随着人口老龄化的增加，老年痴呆症病人也随着不断增加，因此此类药物得到了医疗行业的普遍关注。文献报道有以3，4，5-三甲氧基甲苯或者2，3，4，5-四甲氧基甲苯为原料，与10-乙酰氧基癸酰氯在三氯化铝的作用下发生傅克酰基化取代反应，再以(NH₄)₂Ce(NO₃)₆、Fremy’s盐、salcomine等为氧化剂方法来合成，加氢还原过程中均需加压，且采用的还原剂(钯炭)、氧化剂成本较高，产率较低，工业化效果不理想。[SyntheticCommunications.31(18)，2735-2741；2001；Chemical &Pharmaceutical Bulletin，33(10)，4422-31；1985；Jpn.KokaiTokkyo Koho，59039855，05 Mar 1984，Showa]。因此，寻找新的成本较低，能够实现大规模工业化生产艾地苯醌的合成方法成为迫切需要解决的问题。

发明内容

本发明的目的在于提供一种成本低、收率高的艾地苯醌新的合成方法。

本发明的发明目的是通过如下技术方案实现的：

一种艾地苯醌的合成方法，是以2，3-二甲氧基-5-甲基-[1，4]苯醌(辅酶Q0)为原料，经Diels-Alder反应，再经取代，脱保护基，最后再经retro-Diels-Alder反应合成得到了2，3-二甲氧基-5-甲基-6-(10-羟基)癸基-[1，4]苯醌，即艾地苯醌，其分子结构式为

本发明的反应式如下：

具体来说，本发明方法包括如下步骤：

A、化合物(b)，化学名称为4，5-二甲氧基-2-甲基三环[6.2.1.0^2.7]十一碳-4，9-二烯-3，6-二酮，可由2，3-二甲氧基-5-甲基-[1，4]苯醌(辅酶Q0)和环戊二烯合成而得，合成方法为已有技术，见[Synthesis，1993.8.797-802]。

B、化合物(d)，化学名称为4，5-二甲氧基-7-(10’氧代R基)癸基-2-甲基三环[6.2.1.0^2.7]十一碳-4，9-二烯-3，6-二酮。其合成方法如下：在有机溶剂中，-80～30℃时，化合物(b)与叔丁醇钾、化合物(c)的摩尔比为1∶1∶1～1∶2∶2，反应2～8小时，反应结束后垫硅胶助滤，经或不经浓缩、提纯等后处理，得到化合物(d)。有机溶剂为二氯甲烷、二氯乙烷、乙醚、甲基叔丁基醚、甲苯、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺等。

C、化合物(e)，化学名称为4，5-二甲氧基-7-(10’羟基)癸基-2-甲基三环[6.2.1.0^2.7]十一碳-4，9-二烯-3，6-二酮。其合成方法如下：在有机溶剂中，0～100℃时，化合物(d)

与脱保护基试剂的摩尔比为1∶0.1～5，反应1～6小时，有机溶剂与B步骤中的有机溶剂相同，反应结束后经或不经除去过量的未反应物和溶剂等后处理，得到结构式为

的化合物(e)。其中，当

时，脱保护基试剂为质子酸如盐酸、对甲苯磺酸、硫酸、三氟醋酸、三氯醋酸、醋酸等；R＝时，脱保护基试剂为无机碱如一价金属的氢氧化物和碳酸盐等；

(叔丁基二甲基硅基)，

(三乙基硅基)或

(叔丁基二苯基硅基)时，脱保护基试剂为四丁基氟化铵。

D、艾地苯醌，化学名称为2，3-二甲氧基-5-甲基-6-(10-羟基)癸基-[1，4]苯醌，最终合成步骤为：在真空度为20～5mmHg，温度为60～120℃时，蒸馏装置下，化合物(e)加热反应2～10小时，即得到艾地苯醌的粗品。经重结晶可得到纯度大于99％的艾地苯醌，重结晶溶剂为正己烷、甲基叔丁基醚，环己烷、异丙醚、甲苯、甲醇、乙醇、水以及他们的混合溶剂等，溶剂体积∶粗品重量＝50～200ml∶25g。对于化合物(c) ，其合成方法如下：在有机溶剂或无有机溶剂时，0～100℃时，10-溴癸-1-醇与保护基试剂(

或)的摩尔比为1∶1～1∶2，在少量催化剂作用下，反应10～18小时。

所述有机溶剂为二氯甲烷、二氯乙烷、乙醚、甲基叔丁基醚、甲苯、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺等。反应结束后经或不经浓缩、柱层析等后处理，得到化合物(c)，其中

(叔丁基二甲基硅基)，

(三乙基硅基)或

(叔丁基二苯基硅基)。

本发明的艾地苯醌新合成方法利用便宜易得的2，3-二甲氧基-5-甲基-[1，4]苯醌(辅酶QO)为原料，经Diels-Alder反应，再经取代，脱保护基，最后再经retro-Diels-Alder反应合成得到艾地苯醌，本发明具有操作简单且不具有危险性、成本低、收率较高、适合于大规模生产等优点。

具体实施方式

下面结合具体的实施例进一步说明本发明是如何实现的，以下实施例有助于理解本发明，但不限于本发明内容。

实施例1

【2-(10-溴-癸氧基)-四氢呋喃】(c)的制备

500ml三口瓶中加入23.7g(0.1mol)10-溴癸-1-醇和200ml二氯甲烷，冰水冷却下加入10.5g(0.15mol)2，3-二氢呋喃和催化量的对甲苯磺酸，自然升至室温搅拌反应18小时，反应结束经后处理得(c)的粗品，经柱层析分离得纯度大于99％的(c)28.5g。(淋洗液为石油醚∶乙醚＝10∶1)

【4，5-二甲氧基-7-(10’氧代R基)癸基-2-甲基三环[6.2.1.0^2.7]十一碳-4，9-二烯-3，6-二酮】(d)的制备

氩气保护下，500ml三口瓶中加入化合物，5-二甲氧基-2-甲基三环[6.2.1.0^2.7]十一碳-4，9-二烯-3，6-二酮(b)15g(0.06mol)和300ml无水乙醚，冷却，-20℃下加入叔丁醇钾7.5g(0.066mol)，升至0℃搅拌30分钟，再降温至-20℃，滴加已溶解在50ml乙醚中的 (c)20g(0.066mol)，滴加完毕后升至室温搅拌6小时，反应结束后将反应液垫硅胶过滤，滤液浓缩即得黄色液体化合物(d)24g(85％)。

【4，5-二甲氧基-7-(10’羟基)癸基-2-甲基三环[6.2.1.0^2.7]十一碳-4，9-二烯-3，6-二酮】(e)的制备

500ml三口瓶中加入24g(0.05mol)化合物4，5-二甲氧基-7-(10’氧代R基)癸基-2-甲基三环[6.2.1.0^2.7]十一碳-4，9-二烯-3，6-二酮(d)和250ml甲醇，搅拌下加入2N的盐酸100ml，加热回流4小时，浓缩去除甲醇。向浓缩液中加入150ml二氯甲烷，搅拌30分钟，分液，水相用50ml*2二氯甲烷萃取两次，合并有机相，有机相再用饱和碳酸氢钠100ml、饱和食盐水100ml分别洗一次，有机相干燥后浓缩得到几乎定量的化合物(e)。

艾地苯醌【2，3-二甲氧基-5-甲基-6-(10-羟基)癸基-[1，4]苯醌】的制备(retro-Diels-Alder反应)

50ml圆底烧瓶装上蒸馏装置，加入20g化合物4，5-二甲氧基-7-(10’羟基)癸基-2-甲基三环[6.2.1.0^2.7]十一碳-4，9-二烯-3，6-二酮(e)，电磁搅拌，抽真空，真空度为10mmHg，缓慢加热至90℃，保持此温度6小时，反应结束，冷至室温即得艾地苯醌的粗品。在溶剂中重结晶可得纯度大于99％的艾地苯醌。重结晶条件如下：

粗品量(g)	溶剂	溶剂量(ml)	结晶后纯度(％)	产率(％)
粗品量(g)	溶剂	溶剂量(ml)	结晶后纯度(％)	产率(％)	10(96％)	甲基叔丁基醚	50	97.8	55
10(96％)	异丙醚/乙醇	45/15	99.02	40	10(96％)	甲基叔丁基醚	50	97.8	55
10(96％)	异丙醚/乙醇	45/15	99.02	40	10(96％)	甲苯/正己烷	15/45	99.1	75
10(96％)	甲苯/正己烷	15/60	99.2	70	10(96％)	甲苯/正己烷	15/45	99.1	75
10(96％)	甲苯/正己烷	15/60	99.2	70	10(96％)	丙酮/水	25/15	98.5	65
10(96％)	乙醇/水	30/10	98.2	56	10(96％)	丙酮/水	25/15	98.5	65

实施例2

【2-(10-溴-癸氧基)-四氢吡喃】(c)的制备

500ml三口瓶中加入23.7g(0.1mol)10-溴癸-1-醇和200ml乙醚，冰水冷却下加入16.8g(0.2mol)2，3-二氢吡喃和催化量的对甲苯磺酸，自然升至室温搅拌反应18小时，反应结束经后处理得(c)的粗品，经柱层析分离得纯度大于99％的(c)28.5g。(淋洗液为石油醚∶乙醚＝10∶1)

【4，5-二甲氧基-7-(10’吡喃氧基)癸基-2-甲基三环[6.2.1.0^2.7]十一碳-4，9-二烯-3，6-二酮】(d)的制备

氩气保护下，500ml三口瓶中加入15g(0.06mol)和300ml无水乙醚，冷却，-20℃下加入叔丁醇钾12.5g(0.108mol)，升至0℃搅拌30分钟，再降温至-20℃，滴加已溶解在50ml乙醚中的

(c)33g(0.108mol)，滴加完毕后升至室温搅拌6小时，反应结束后将反应液垫硅胶过滤，滤液浓缩即得黄色液体化合物(d)24g(85％)。

500ml三口瓶中加入24g(0.05mol)化合物4，5-二甲氧基-7-(10’吡喃氧基)癸基-2-甲基三环[6.2.1.0^2.7]十一碳-4，9-二烯-3，6-二酮(d)和250ml甲醇，搅拌下加入1g对甲苯磺酸，加热回流4小时，浓缩去除甲醇。向浓缩液中加入150ml二氯甲烷，搅拌30分钟，分液，水相用50ml*2二氯甲烷萃取两次，合并有机相，有机相再用饱和碳酸氢钠100ml、饱和食盐水100ml分别洗一次，有机相干燥后浓缩得到几乎定量的化合物(e)。

实施例3

其他步骤与实施例1相同，只是在【4，5-二甲氧基-7-(10’羟基)癸基-2-甲基三环[6.2.1.0^2.7]十一碳-4，9-二烯-3，6-二酮】(e)的制备步骤中的盐酸用四丁基氟化铵替代。

Claims

1.一种结构式为(I)的艾地苯醌的合成方法，包含如下反应步骤：

A、以2，3-二甲氧基-5-甲基-[1，4]苯醌为原料，和环戊二烯合成制得

B、结构式为的化合物与叔丁醇钾、化合物

按摩尔比1∶1∶1～1∶2∶2进行反应，反应温度为-80～30℃，反应时间2～8小时，得到结构式为的化合物；

C、有机溶剂中，化合物与脱保护基试剂按摩尔比1∶0.1～5进行反应，得到结构式为的化合物；

D、在真空度为20～5mmHg下，化合物加热反应得到产物艾地苯醌的粗品。

2.如权利要求1所述的一种艾地苯醌的合成方法，其特征在于：所述B步骤的反应在有机溶剂中进行。

3.如权利要求1或2任意一项权利要求所述的一种艾地苯醌的合成方法，其特征在于：所述的有机溶剂为二氯甲烷、二氯乙烷、乙醚、甲基叔丁基醚、甲苯、N，N-二甲基甲酰胺或N，N-二甲基乙酰胺中的一种或一种以上的混合物。

4.如权利要求1所述的一种艾地苯醌的合成方法，其特征在于：所述的化合物中的R为

或中的一种。

5.如权利要求1所述的一种艾地苯醌的合成方法，其特征在于：所述的脱保护基试剂为质子酸或无机碱或四丁基氟化铵的一种。

6.如权利要求5所述的一种艾地苯醌的合成方法，其特征在于：所述的质子酸为稀盐酸、对甲苯磺酸、硫酸、三氟醋酸、三氯醋酸或醋酸中的一种或一种以上的混合物，所述无机碱为一价金属的氢氧化物或碳酸盐中的一种或一种以上的混合物。

7.如权利要求1所述的一种艾地苯醌的合成方法，其特征在于：所述C步骤的反应温度为0～100℃时，反应时间为1～6小时。

8.如权利要求1所述的一种艾地苯醌的合成方法，其特征在于：所述D步骤的反应温度为60～120℃时，反应时间为2～10小时。

9.如权利要求1所述的一种艾地苯醌的合成方法，其特征在于：所述的艾地苯醌经重结晶纯化，重结晶溶剂为正己烷、甲基叔丁基醚、环己烷、异丙醚、甲苯、甲醇、乙醇或水中的一种或一种以上的混合溶剂。

10.如权利要求9所述的一种艾地苯醌的合成方法，其特征在于：所述重结晶溶剂的体积与艾地苯醌粗品的重量比为50～200ml∶25g。