CN103086862A - 用于治疗或预防神经疾病的羟癸基苯醌衍生物 - Google Patents
用于治疗或预防神经疾病的羟癸基苯醌衍生物 Download PDFInfo
- Publication number
- CN103086862A CN103086862A CN201310001087XA CN201310001087A CN103086862A CN 103086862 A CN103086862 A CN 103086862A CN 201310001087X A CN201310001087X A CN 201310001087XA CN 201310001087 A CN201310001087 A CN 201310001087A CN 103086862 A CN103086862 A CN 103086862A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- impurity
- compound
- brain
- improve
- solvent
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- DIAOMFRWIIVMCR-UHFFFAOYSA-N CC(C(C=C1OC)=O)=C(CCCCCCCCCCO)C1=O Chemical compound CC(C(C=C1OC)=O)=C(CCCCCCCCCCO)C1=O DIAOMFRWIIVMCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Landscapes
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
本发明涉及用于治疗或预防神经疾病的羟癸基苯醌衍生物。具体地，本发明涉及式I所示的羟癸基苯醌衍生物，包含该式I化合物的药物组合物，它的制备方法以及它们在制备脑血管病用药物中的用途。本发明化合物可有效地用于治疗或预防疾病或病症：脑血管病；改善脑代谢、改善精神症状；激活脑线粒体呼吸活性、改善脑缺血的脑能量代谢、改善脑内葡萄糖利用率、使脑内三磷酸腺苷产生增加、抑制脑线粒体生成过氧化脂质、抑制脑线粒体膜脂质过氧化作用所致的膜障碍；慢性脑血管病及脑外伤等所引起的脑功能损害；改善主观症状、语言、焦虑、抑郁、记忆减退、智能下降等精神行为障碍；促进智能；赋活脑线粒体机能，改善脑能量代谢，改善脑机能。
Description
技术领域
本发明涉及一种6-(10-羟基癸基)-2,3-二甲氧基-5-甲基-1,4-苯醌。具体地说，本发明涉及具有特定性能的6-(10-羟基癸基)-2,3-二甲氧基-5-甲基-1,4-苯醌及其制备方法，以及该6-(10-羟基癸基)-2,3-二甲氧基-5-甲基-1,4-苯醌的制药用途。
背景技术
神经元损伤、神经变性疾病和综合征(阿尔茨海默病、多发性硬化、弗里德赖希共济失调(Friedrich’s ataxia)、脑和脊髓损伤及神经外伤、中风、帕金森病、酒精中毒和发作性睡病(narcolepsy)、术后恢复综合征和麻醉后恢复综合征)及许多其它病症需要有效的治疗和预防。
术后中风和认知缺陷(POSCD)综合征是常见的，特别是在进行大范围外科手术如心脏手术或髋关节置换手术的老年人中。在北美洲，每年进行超过250万例这样的外科手术，而POSCD的发病率超过30%。存在对介入疗法的迫切需要，而对于这种使人痛苦的术后病症还没有足够的治疗选择。在美国，仅就心脏手术而言每年就进行超过200万例外科手术。长效麻醉药的麻醉后恢复通常导致患者处于显著的定向力障碍和认知功能受损的状态中并持续很长时期。即使出现了较新的短效麻醉药，也没有缓解老年外科手术患者的麻醉后作用。
手术后严重不良事件(包括认知缺陷和中风)的发病率高达大范围外科手术的30-35%，这导致了广泛且延长的住院期和受影响的患者及其健康护理提供者的严重生活质量问题。将麻醉后中风从约2.5%降低至1.5%或者将手术后认知缺陷基本上从目前的约30%降低的能力可产生显著的成本节约和生活质量管理问题的改善。现在有大量证据表明许多老年患者在手术后经受认知衰退。在针对年龄>70岁患者的全膝置换术进行的全身麻醉对比硬膜外麻醉(具有镇静作用)的前瞻性随机化试验中，当用心理测验进行评价时，4-6%的患者在麻醉和外科手术后六个月的认知性能比外科手术前的基线差。另一项大型的前瞻性对照国际研究证实9.9%的患者在手术后三个月有认知缺陷，而年龄匹配的对照组中只有约3%有类似的损伤。在年龄超过75岁的患者中，14%的患者在全身麻醉和外科手术后有持续的认知缺陷。
在许多情况下，与缺氧有关的神经变性是由于血液循环减少而引起的，并伴有自由基的过量和对线粒体活性的抑制。
抗氧化剂被认为是减少由于大范围全身麻醉而引起的脑损伤的可能保护剂。各种物质——抗氧化剂和自由基清除剂——已经在体外细胞培养物、离体脑切片和体内动物模型中得到了测试。在这些实验中，6-(10-羟基癸基)-2,3-二甲氧基-5-甲基-1,4-苯醌显示了显著的抗氧化剂活性并能显著地保护脑细胞不受氧化性损伤。6-(10-羟基癸基)-2,3-二甲氧基-5-甲基-1,4-苯醌的口服形式作为肝保护剂用于治疗弗里德赖希共济失调中的心肌萎缩，并且在有限的程度上用于治疗阿尔茨海默病[美国专利5,916,925“Pharmaceuticalcomposition for treatment of dementia”和美国专利6,133,322Rustin P.等人,“Quinonederivatves for treating or preventing diseases associated with iron overload”]。
在对九位患有脑血管疾病的患者进行的小型人类研究中，每日给予90mg的6-(10-羟基癸基)-2,3-二甲氧基-5-甲基-1,4-苯醌，并且监测脑电图和临床症状。结果表明6-(10-羟基癸基)-2,3-二甲氧基-5-甲基-1,4-苯醌的补充给药对这些患者的EEG(脑电图)和临床症状产生了改善。
6-(10-羟基癸基)-2,3-二甲氧基-5-甲基-1,4-苯醌保护培养的皮层神经元使之不发生坏死性变性。其甚至当在NMDA脉冲后30分钟再施用时仍可挽救皮层神经元，这表明所述药物干扰了由于过度刺激兴奋性氨基酸受体而触发的毒性反应链。
对患有弗里德赖希共济失调的患者口服给予6-(10-羟基癸基)-2,3-二甲氧基-5-甲基-1,4-苯醌(每日5mg/kg并持续8周)显著地减少了氧化性DNA损伤的标志。6-(10-羟基癸基)-2,3-二甲氧基-5-甲基-1,4-苯醌在每日给予5mg/kg并持续4-9个月的三位患者中预防了铁诱导的脂过氧化和心肌损伤，从而导致这些患者中左心室扩大的降低。
在细胞培养物实验中，6-(10-羟基癸基)-2,3-二甲氧基-5-甲基-1,4-苯醌清除了各种自由基种类。6-(10-羟基癸基)-2,3-二甲氧基-5-甲基-1,4-苯醌还与高价态种类的肌红蛋白或血红蛋白进行氧化还原偶联，从而预防了由这些种类促进的脂质过氧化。同样地，已显示6-(10-羟基癸基)-2,3-二甲氧基-5-甲基-1,4-苯醌抑制了由ADP-铁复合物或有机氢过氧化物诱导的微粒体脂质过氧化。己显示6-(10-羟基癸基)-2,3-二甲氧基-5-甲基-1,4-苯醌如此预防了细胞色素P450的破坏，所述细胞色素P450的破坏另外会伴随脂质过氧化。
已经报道在通过大鼠基底前脑中的脑栓塞形成、脑缺血或损伤而产生的实验模型中，6-(10-羟基癸基)-2,3-二甲氧基-5-甲基-1,4-苯醌改善了学习和记忆紊乱，所述基底前脑为投射到大脑皮层、海马和杏仁核中的乙酰胆碱神经元系统的起源区域。在临床测试中，6-(10-羟基癸基)-2,3-二甲氧基-5-甲基-1,4-苯醌被认为对于降低心理缺陷(如记忆保持的衰退和定向障碍)是有效的。
本领域仍然期待有用于与6-(10-羟基癸基)-2,3-二甲氧基-5-甲基-1,4-苯醌所能治疗的疾病相关的方法。
发明内容
本发明的目的是提供一种用于与6-(10-羟基癸基)-2,3-二甲氧基-5-甲基-1,4-苯醌所能治疗的疾病相关的方法。
本发明提供了以下式I化合物：
根据本发明的化合物，其中包含作为杂质的微量的下式IY化合物：
根据本发明的化合物，其在高效液相色谱法测定中，具有大于98%的色谱纯度(优选具有大于98.5%的色谱纯度，优选具有大于99.0%的色谱纯度，优选具有大于99.2%的色谱纯度，优选具有大于99.3%的色谱纯度，优选具有大于99.5%的色谱纯度。
根据本发明的化合物，其在高效液相色谱法测定中，杂质Y的色谱含量低于0.8%，优选低于0.7%，优选低于0.6%，优选低于0.55%，优选低于0.5%，优选低于0.45%，优选低于0.4%，优选低于0.35%，优选低于0.3%。一个实例中杂质Y的色谱含量高于0.02%。
根据本发明的化合物，其在高效液相色谱法测定中，色谱图中各杂质峰的总色谱含量低于1.2%，优选低于1.0%，优选低于0.9%，优选低于0.8%，优选低于0.7%，优选低于0.6%，优选低于0.5%，优选低于0.4%。
根据本发明的化合物，其在45°C下放置150天后各杂质峰总色谱含量增加值不超过1.5%，优选不超过1.25%，优选不超过1.0%，优选不超过0.75%，优选不超过0.5%。
根据本发明的化合物，其中所述高效液相色谱是按照中国药典2010年版二部附录VD高效液相色谱法规范进行测定的，所述高效液相色谱法测定方式是：
(1)色谱条件与系统适用性试验：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，以甲醇-水(70：30)为流动相，紫外检测波长为278nm，柱温为30°C，理论板数按6-(10-羟基癸基)-2,3-二甲氧基-5-甲基-1,4-苯醌峰计算不低于2000；
(2)测试溶液的配制：取本发明化合物，精密称定，加流动相溶解并定量稀释制成每1ml中约含0.2mg的溶液，作为供试品溶液；另取杂质Y式IY化合物，精密称定，加流动相溶解并定量稀释制成每1ml中约含0.2mg的溶液，作为杂质Y溶液；精密量取供试品溶液和杂质Y溶液各1ml，置同一个100ml的量瓶中，用流动相稀释至刻度，摇匀，作为包含式I化合物和式IY化合物的对照溶液；
(3)色谱测试：取对照溶液20μl注入液相色谱仪，调节检测灵敏度，使主成分峰的峰高约为满量程的10%，再精密量取供试品溶液和对照溶液各20μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图至主成分峰保留时间的2.5倍；
(4)色谱计算：
(4i)记录对照溶液色谱图主峰面积(即式I化合物的峰面积，该峰面积在本发明中可以表示为A1)及其保留时间，并记录杂质Y的峰面积及其保留时间；
(4ii)记录供试品溶液色谱图主峰面积(该峰面积在本发明中可以表示为A100)及其保留时间；
(4iii)供试品溶液色谱图中任何小于A1的0.05倍的色谱峰忽略不计，记录供试品溶液色谱图中各个峰面积大于A1的0.05倍的杂质峰面积(该峰面积在本发明中可以表示为Am，m表示第m个峰面积大于A1的0.05倍的杂质峰，其中杂质Y也是这些杂质中的一个)及其保留时间；
(4iv)根据对照溶液色谱图中杂质Y的保留时间，确定供试品溶液色谱图中杂质Y及其峰面积，并计算杂质Y杂的色谱含量。
根据本发明的化合物，其中所述高效液相色谱测定的供试品溶液色谱图中，本发明化合物的色谱纯度可按下式计算：
(以上计算式中n表示符合计算要求的全部杂质的个数，杂质Y可以是其中的一员，ΣAn表示符合计算要求的全部杂质的面积的总和，在本发明上下文中出现类似表述时均具有此含义)；
或者，本发明化合物的色谱纯度可按下式计算：
根据本发明的化合物，其中所述高效液相色谱测定的供试品溶液色谱图中，以主峰保留时间为准，计算各杂质峰的相对保留时间。
根据本发明的化合物，其中所述高效液相色谱测定的供试品溶液色谱图中，以主峰保留时间为准，计算各杂质峰的相对保留时间，某一杂质峰的相对保留时间(RRt)可按下式计算：
根据本发明的化合物，其中所述高效液相色谱测定的供试品溶液色谱图中，本发明化合物中单个杂质的色谱含量可按下式计算：
(以上计算式中m表示符合计算要求的编号为m的杂质，Am表示m号杂质的峰面积，在本发明上下文中出现类似表述时均具有此含义，杂质Y的色谱含量亦可用上式计算)；
或者，本发明化合物中单个杂质的色谱含量可按下式计算：
杂质Y的色谱含量亦可用上式计算。
根据本发明的化合物，其中所述高效液相色谱测定的供试品溶液色谱图中，本发明化合物中各杂质的总色谱含量可按下式计算：
或者，本发明化合物中各杂质的总色谱含量可按下式计算：
进一步地，本发明另一个方面提供了一种药物组合物，其中包含本发明第一方面所述化合物，以及任选的药学可接受的辅料。
根据本发明的药物组合物，其中包含以下式I化合物：
以及药学可接受的辅料。
根据本发明的药物组合物，其中包含作为杂质的微量的下式IY化合物：
根据本发明的药物组合物，其在高效液相色谱法测定中，不计(或扣除)相对保留时间小于0.2的杂质峰，不计(或扣除)供试品溶液色谱图中任何小于A1的0.05倍的色谱峰，不计(或扣除)辅料色谱峰，该药物组合物具有大于98%的色谱纯度，优选具有大于98.5%的色谱纯度，优选具有大于99.0%的色谱纯度，优选具有大于99.2%的色谱纯度，优选具有大于99.3%的色谱纯度，优选具有大于99.5%的色谱纯度。
根据本发明的化合物，其在高效液相色谱法测定中，杂质Y的总色谱含量低于0.8%，优选低于0.7%，优选低于0.6%，优选低于0.55%，优选低于0.5%，优选低于0.45%，优选低于0.4%，优选低于0.35%，优选低于0.3%。
根据本发明的药物组合物，其在高效液相色谱法测定中，色谱图中各杂质峰的总色谱含量低于1.2%，优选低于1.0%，优选低于0.9%，优选低于0.8%，优选低于0.7%，优选低于0.6%，优选低于0.5%，优选低于0.4%。
根据本发明的药物组合物，其在45°C下放置150天后各杂质峰总色谱含量增加值不超过1.5%，优选不超过1.25%，优选不超过1.0%，优选不超过0.75%，优选不超过0.5%。
根据本发明的药物组合物，其中所述高效液相色谱是按照中国药典2010年版二部附录VD高效液相色谱法规范进行测定的，所述高效液相色谱法测定方式是：
(1)色谱条件与系统适用性试验：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，以甲醇-水(70：30)为流动相，紫外检测波长为278nm，柱温为30°C，理论板数按6-(10-羟基癸基)-2,3-二甲氧基-5-甲基-1,4-苯醌峰计算不低于2000；
(2)测试溶液的配制：取本发明药物组合物适量，精密称定，加流动相溶解并定量稀释制成每1ml中约含0.2mg式I化合物的溶液，作为供试品溶液；另取杂质Y式IY化合物，精密称定，加流动相溶解并定量稀释制成每1ml中约含0.2mg的溶液，作为杂质Y溶液；精密量取供试品溶液和杂质Y溶液各1ml，置同一个100ml的量瓶中，用流动相稀释至刻度，摇匀，作为对照溶液；另取本发明药物组合物中的辅料，精密称定，加流动相溶解并定量稀释制成与0.2mg/ml式I化合物浓度对应的浓度，作为辅料溶液；
(3)色谱测试：取对照溶液20μl注入液相色谱仪，调节检测灵敏度，使主成分峰的峰高约为满量程的10%，再精密量取供试品溶液与对照溶液各20μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图至主成分峰保留时间的2.5倍；另取辅料溶液20μl注入液相色谱仪，注入液相色谱仪，记录色谱图至主成分峰保留时间的2.5倍；
(4)色谱计算：
(4i)记录对照溶液色谱图主峰面积(该峰面积在本发明中可以表示为A1)及其保留时间，并记录杂质Y的峰面积及其保留时间；；
(4ii)记录供试品溶液色谱图主峰面积(该峰面积在本发明中可以表示为A100)及其保留时间；记录辅料溶液色谱图中辅料形成的色谱峰；
(4iii)供试品溶液色谱图中与辅料保留时间对应的色谱峰不计(或者进一步地不计或扣除相对保留时间小于0.2的杂质峰)，供试品溶液色谱图中任何小于A1的0.05倍的色谱峰忽略不计，记录供试品溶液色谱图中各个峰面积大于A1的0.05倍的杂质峰面积(该峰面积在本发明中可以表示为Am，m表示第m个峰面积大于A1的0.05倍的杂质峰，其中杂质Y也是这些杂质中的一个)及其保留时间。
(4iv)根据对照溶液色谱图中杂质Y的保留时间，确定供试品溶液色谱图中杂质Y及其峰面积，并计算杂质Y杂的总色谱含量。
根据本发明的药物组合物，其中所述高效液相色谱测定的供试品溶液色谱图中，本发明药物组合物的色谱纯度可按下式计算：
或者，本发明药物组合物的色谱纯度可按下式计算：
根据本发明的药物组合物，其中所述高效液相色谱测定的供试品溶液色谱图中，以主峰保留时间为准，计算各杂质峰的相对保留时间。
根据本发明的药物组合物，其中所述高效液相色谱测定的供试品溶液色谱图中，以主峰保留时间为准，计算各杂质峰的相对保留时间，某一杂质峰的相对保留时间(RR)可按下式计算：
根据本发明的药物组合物，其中所述高效液相色谱测定的供试品溶液色谱图中，根据本发明的药物组合物中单个杂质的色谱含量可按下式计算：
或者，根据本发明的药物组合物中单个杂质的色谱含量可按下式计算：
根据本发明的药物组合物，其中所述高效液相色谱测定的供试品溶液色谱图中，根据本发明的药物组合物中各杂质的总色谱含量可按下式计算：
或者，根据本发明的药物组合物中各杂质的总色谱含量可按下式计算：
再进一步地，本发明另一个方面提供了本发明化合物的制备方法，其包括以下步骤：
(i)将式I化合物的粗品溶解于良溶剂中；
(ii)向步骤(i)所得溶液中加入第一抗溶剂，混匀，再加入第二抗溶剂，加热至30-40°C使溶液澄清，热过滤；
(iii)使滤液缓缓冷却到10°C以下，使结晶析出，滤出结晶，干燥，即得。
根据本发明的方法，其中步骤(i)中所述的良溶剂选自二氯甲烷、乙酸乙酯或其组合。在一个实施方案中，所述良溶剂与式I化合的投料比为3~8:1(v:w)，优选4~6:1。
根据本发明的方法，其中步骤(ii)中所述的第一抗溶剂选自正戊烷、石油醚或其组合。在一个实施方案中，所述第一抗溶剂与式I化合的投料比为2~10:1(v:w)，优选3~8:1。
根据本发明的方法，其中步骤(ii)中所述的第二抗溶剂选自正己烷、环己烷或其组合。在一个实施方案中，所述第二抗溶剂与式I化合的投料比为10～20:1(v:w)，优选13~18:1。
根据本发明的方法，其中步骤(ii)中所述的加热是加热至35-37°C。
根据本发明的方法，其中步骤(iii)中所述的冷却是冷却到0~10°C，优选0~5°C，优选0～2°C。
根据本发明的方法，其中步骤(iii)中所述的缓缓冷却是以0.01~1°C/min，优选0.05~0.5°C/min的速度冷却的。
根据本发明的方法，其中步骤(iii)中所述的干燥是在20~45°C下真空干燥，优选是在室温下真空干燥。
再进一步地，本发明再另一个方面提供了本发明化合物或者药物组合物在制备药物中的用途。
根据本发明的用途，其中所述药物用于下述任一方面或多方面的疾病或病症：脑血管病；改善脑代谢、改善精神症状；激活脑线粒体呼吸活性、改善脑缺血的脑能量代谢、改善脑内葡萄糖利用率、使脑内ATP产生增加、抑制脑线粒体生成过氧化脂质、抑制脑线粒体膜脂质过氧化作用所致的膜障碍；慢性脑血管病及脑外伤等所引起的脑功能损害；改善主观症状、语言、焦虑、抑郁、记忆减退、智能下降等精神行为障碍；促进智能；赋活脑线粒体机能，改善脑能量代谢，改善脑机能；改善脑梗死后遗症、脑出血后遗症、脑动脉硬化症引起的情绪消沉、意识低下、情感障碍、语言障碍等；改善脑代谢、保护脑神经细胞；线粒体病；抑制血小板聚集、改善微循环；抗氧化；治疗或预防FRDA(共济失调)；治疗或预防神经障碍；以及改善与神经元损伤相关的病症。
在本发明中，所述神经障碍是由神经外伤引起的。更优选地，所述神经障碍是中风。更优选地，所述神经障碍是脑脊髓炎。优选地，神经障碍与线粒体功能障碍相关。优选地，所述神经障碍与缺氧状态相关。优选地，神经障碍是戒酒综合征或胎儿酒精综合征。优选地，神经障碍与由细菌感染或病毒感染引起的神经元损伤相关。
众所周知的是，式I化合物本身具有上述治疗用途，因此本发明化合物或者药物组合物同样具有上述用途。
本发明第一方面所述化合物中任一实施方案可以与其它方案任意组合，也可以与第二方面所述药物组合物中任任一实施方案任意组合；类似地，本发明第二方面所述药物组合物中任一实施方案可以与其它方案任意组合，也可以与第一方面所述化合物中任任一实施方案任意组合；只要这些组合不相互矛盾。
在本发明中，计算各杂质峰面积之和时，该峰面积之和在本发明中可以表示为ΣAn，即符合峰面积大于A1的0.05倍的全部杂质峰(共n个)的峰面积之和，不计或扣除溶剂峰、辅料峰。本领域技术人员公知，在高效液相色谱法中，“相对保留时间小于0.2的杂质峰”通常是由溶剂形成的色谱峰，因此在本发明中可以直接扣除这些色谱峰，而不认为它们是本发明所述各种物质中的色谱峰。
在本发明中，提及本发明化合物或药物组合物“在45°C下放置150天后各杂质峰总色谱含量增加值不超过1.5%”指的是将本发明化合物或药物组合物置于45°C下放置150天，比较如此处置后与处置前试样中各杂质峰总色谱含量的差值，即各杂质峰总色谱含量增加值=45°C放置150天后的各杂质峰总色谱含量(%)—45°C放置150天前的各杂质峰总色谱含量(%)。例如，如果本明化合物在未经45°C放置150天处置时各杂质峰总色谱含量为0.6%，而在经45°C放置150天处置后各杂质峰总色谱含量经测定为1.0%，则本发明化合物“在45°C下放置150天后各杂质峰总色谱含量增加值”为0.4%。
在本发明中，术语“主峰”，例如在“对照溶液色谱图主峰面积”以及在“供试品溶液色谱图主峰面积”中提及的“主峰”，表示该色谱峰中主成分式I化合物所形成的色峰峰。相应的，在本发明中，术语“杂质峰”表示除了主成分式I化合物以及其它已知或未知物质基础形成的色谱峰，其前提条件是不计(或者在计算时预先扣除)“供试品溶液色谱图中任何小于A1的0.05倍的色谱峰”，也不计供试品溶液色谱图中由于测试用试剂(例如溶剂产生的色谱峰，例如配液溶剂与流动相差异)所产生的色谱峰或者组合物中特别加入的组分(例如药剂用辅料)所产生的色谱峰。
在本发明中，术语“各杂质峰面积之和”表示任何一个“供试品溶液色谱图中任何小于A1的0.05倍的色谱峰”(同样不计溶剂或辅料所产生的色谱峰)的峰面积，它们的加和。
本发明人已经发现，杂质Y的RRt在0.70～0.90之间，优选在0.75～0.85之间
本领域技术人员公知，对于HPLC法计算含量而言，可以使用面积归一化计算法，还可以使用对照溶液计算法，本发明使用的是后者，以1%对照溶液为计算，此种方法比之于面积归一化法更准确。另外由于不同HPLC色谱方法以及测定条件的差异造成主成分和杂质的色谱行为会有细微差异，从而导致测定结果有差异，这也是本领域技术人员可接受的。然而，本领域技术人员知晓，只要色谱条件固定，物质的色谱行为就会相对固定，测定结果之间就会相对固定；因此对于本发明化合物而言，在本发明规定的色谱条件下，其本身及其杂质就会有相对固定的色谱行为。
在本发明中，进行色谱测定时，式I化合物的保留时间可以容许在较宽的时间范围内，例如可以在5～30min的范围内，例如可以在10～25min的范围内，例如可以在10～25min的范围内，只要满足“色谱条件与系统适用性试验”要求即可。本领域技术人员已知，为满足该要求，可以通过适当选择色谱柱的规格和/或调节流动相流速等方式来实现，例如可以使用的色谱柱直径为4.6mm，填充剂粒度可以为5μm，其柱长可以为15～30cm(例如约15cm、20cm、25cm、30cm)，流动相流速可以调节在0.8~1.5ml/min的范围内，通过调节柱长和流动相流速可以容易的实现上述要求。这对于本领域特别是药物分析领域技术人员而言是常规技能。在本发明中，进行色谱测定时，如未另外特别说明，使用填料为十八烷基硅烷键合硅胶的色谱柱，即通常所说的C18柱，填充剂的粒度为5μm，柱的长度可是25cm。
在本发明中，提及的药物活性成分式I化合物，其化学名为6-(10-羟基癸基)-2,3-二甲氧基-5-甲基-1,4-苯醌，分子式C19H30O5，分子量338.44，通常亦称为艾土也苯醌(Idebenone)，是一种有效的脑血管病用药，该药物为脑代谢、精神症状改善药，可激活脑线粒体呼吸活性，改善脑缺血的脑能量代谢，改善脑内葡萄糖利用率，使脑内ATP产生增加，抑制脑线粒体生成过氧化脂质，抑制脑线粒体膜脂质过氧化作用所致的膜障碍。本品毒副反应低，LD50小鼠、大鼠>10000mg/kg，大鼠20mgkgd口服半年，狗100mgkgd口服1年未见明显毒性反应，无致畸、致癌、致突变作用。据资料报道，6例脑卒中后遗症患者饭后口服本品30mg，Tmax为3.31小时，Cmax为290μgml，消除半衰期为7.69小时，尿中未检出原形药物，均为代谢物，24小时内尿中排泄率7.32%。该药物在临床上的适应症为：慢性脑血管病及脑外伤等所引起的脑功能损害，能改善主观症状、语言、焦虑、抑郁、记忆减退、智能下降等精神行为障碍。口服成人每次30mg(1片)，每日3次，饭后服用。其制剂产品通常为片剂并且每片量通常为30mg。本发明化合物为橙黄色至橙色结晶、结晶性粉末或块状物，无臭；极易溶于氯仿、甲醇或无水乙醇，易溶于乙酸乙酯，难溶于正己烷，几乎不溶于水。mp52~55°C。用于智能促进药，能赋活脑线粒体机能，改善脑能量代谢，改善脑机能。对脑梗死后遗症、脑出血后遗症、脑动脉硬化症引起的情绪消沉、意识低下、情感障碍、语言障碍等有改善作用。
本发明化合物是目前唯一具有脑代谢和精神症状双重改善的药物，目前暂无直接竞争对手；并且其是脑代谢改善剂、脑神经细胞保护剂、线粒体病有效、抑制血小板聚集、改善微循环、有效的抗氧化作用、FRDA(共济失调)首选药物。
此外，本发明化合物或药物组合物还可用于治疗神经障碍，以及用于改善与神经元损伤相关的病症。
优选地，所述神经障碍是由神经外伤引起的。更优选地，所述神经障碍是中风。更优选地，所述神经障碍是脑脊髓炎。
优选地，所述神经障碍与线粒体功能障碍相关。优选地，所述神经障碍与缺氧状态相关。优选地，所述神经障碍是戒酒综合征或胎儿酒精综合征。优选地，所述神经障碍与由细菌感染或病毒感染引起的神经元损伤相关。
具体实施方式
下述实施例旨在说明本发明某些优选的实施方案，而对本发明的限制并没有通过这些实施例的内容而揭示。
在下文的各种试验中，对各种物料(式I化合物的粗品或精制品、杂质Y、中间体、加入辅料的药物组合物等)，均采用高效液相色谱测定，具体是按照中国药典2010年版二部附录VD高效液相色谱法规范进行，测定方式如下：
(1)色谱条件与系统适用性试验：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂的色谱柱(4.6×250mm，5μm)，以甲醇-水(70：30)为流动相，流速1.0ml/min，紫外检测波长为278nm，柱温为30°C，理论板数按6-(10-羟基癸基)-2,3-二甲氧基-5-甲基-1,4-苯醌峰计算不低于2000；
(2)测试溶液的配制：取待测化合物、中间体或药物组合物适量，精密称定，加流动相溶解并定量稀释制成每1ml中约含0.2mg式I化合物或与其相当浓度的溶液，作为供试品溶液；精密量取该供试品1ml，置100ml量瓶中，用流动相稀释至刻度，摇匀，作为主成分的对照溶液；另取杂质Y式IY化合物，精密称定，加流动相溶解并定量稀释制成每1ml中约含0.2mg的溶液，作为杂质Y溶液；精密量取供试品溶液和杂质Y溶液各1ml，置同一个100ml的量瓶中，用流动相稀释至刻度，摇匀，作为包含式I化合物和式IY化合物的主成分-杂质对照溶液；另取药物组合物中的辅料，精密称定，加流动相溶解并定量稀释制成与0.2mg/ml式I化合物浓度对应的浓度，作为辅料溶液；
(3)色谱测试：取对照溶液20μl注入液相色谱仪，调节检测灵敏度，使主成分峰的峰高约为满量程的10%，再精密量取供试品溶液与各种对照溶液各20μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图至主成分峰保留时间的2.5倍；另取辅料溶液20μl注入液相色谱仪，注入液相色谱仪，记录色谱图至主成分峰保留时间的2.5倍；
(4)色谱计算：
(4i)记录对照溶液色谱图主峰面积(该峰面积在本发明中可以表示为A1)及其保留时间；
(4ii)记录供试品溶液色谱图主峰面积(该峰面积在本发明中可以表示为A100)及其保留时间；记录辅料溶液色谱图中辅料形成的色谱峰；
(4iii)供试品溶液色谱图中与辅料保留时间对应的色谱峰不计(或者进一步地不计或扣除相对保留时间小于0.2的杂质峰)，供试品溶液色谱图中任何小于A1的0.05倍的色谱峰忽略不计，记录供试品溶液色谱图中各个峰面积大于A1的0.05倍的杂质峰面积(该峰面积在本发明中可以表示为Am，m表示第m个峰面积大于A1的0.05倍的杂质峰)及其保留时间。
待测化合物、杂质Y、中间体或药物组合物的色谱纯度可按下式计算：
或者，待测化合物、中间体或药物组合物的色谱纯度可按下式计算：
待测化合物、杂质Y、中间体或药物组合物高效液相色谱测定的供试品溶液色谱图中，以主峰保留时间为准，计算各杂质峰的相对保留时间，某一杂质峰的相对保留时间(RRt)可按下式计算：
待测化合物、杂质Y、中间体或药物组合物的高效液相色谱测定的供试品溶液色谱图中，单个杂质的色谱含量可按下式计算：
或者，待测化合物、杂质Y、中间体或药物组合物中单个杂质的色谱含量可按下式计算：
待测化合物、杂质Y、中间体或药物组合物中各杂质的总色谱含量可按下式计算：
或者，待测化合物、杂质Y、中间体或药物组合物中各杂质的总色谱含量可按下式计算：
实施例1：制备本发明化合物
本实施例的一般性反应流程如下：
(i)、10-乙酰氧基癸酸(2)的制备
在反应瓶中，加入氢氧化钠115g(2.875mol)、水40ml、蓖麻油150g和混合甲酚45g，于180～I95°C搅拌(反应初期有起沫现象，需快速搅拌)，回流3h。蒸馏去除挥发物，向剩余物中加入水1.5L，用50%硫酸(含刚果红)调至pH酸性，加热至沸。用预热过的分液漏斗分出油层，乙醚洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液回收溶剂，向剩余物中加入乙酸酐350ml，加热搅拌回流5~6h后，将反应物倒人适量冰中，放置过夜。用乙醚提取数次，合并有机层，水洗，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液回收溶剂后，减压蒸馏，收集bp136~160°C/26.7Pa馏份，第二次减压蒸馏，收集bp140~146°C/26.7Pa馏份，最后减压蒸馏，收集bp140~142°C/26.7Pa馏份，得(2)，收率45.6%。
(ii)、10-乙酰氧基癸酰氯(3)的制备
在反应瓶中，加入230g(1.0mol)的10-乙酰氧基癸酸(2)、二氯甲烷，搅拌溶解后，小心地加入五氯化磷(1.2mol，可用三氯化磷代替)，于室温搅拌2h。反应毕，回收溶剂，减压蒸馏，收集bp135~138°C/66.7Pa馏份，得(3)。1H-NMR(CDCl3)：δ4.03(t,2H,J=7Hz，CH2O)，2.91(t，2H，J=6Hz，CH2CO)，2.02(s，3H，COCH3)，1.1~1.8(m，14H，7×CH2)。
(iii)、6-(10-羟基-1-氧代癸基)-2,3-二甲氧基-5-甲苯酚(5)的制备
在干燥反应瓶中，加入(3)(0.11mol)、3,4,5-三甲氧基甲苯(0.1mol)和干燥的1,2-二氯乙烷300ml溶液，于0~5°C搅拌下，加人无水三氧化铝粉末28.lg(0.207mol)，于5°C继续搅拌2h，20°搅拌70h。反应毕，将反应液倒入适量冰水中，用二氯甲烷提取数次，合并有机层，水洗，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液回收溶剂，得油状剩余物(4)。向(4)中加入氢氧化钠0.118mol和甲醇150ml溶液，于室温搅拌2h。回收溶剂后，将剩余物倒入适量水中，析出结晶，干燥，得粗品(5)。用乙醚—己烷重结晶，得无色针状结晶(5)，收率79%，mp67°C。1H-NMR(CDCl3):δ1.2~1.9(m,14hH,7×CH2)，2.41(s,3H，Ar-CH3),2.86(t，2H，J=7Hz，CH2CO)，3.61(t，2H，J=7Hz，CH2OH)，3.84，3.87(s，6H，2×CH3O)，6.27(s，1H，Ar-H)，9.92(s，1H，Ar-OH)。
(iv)、6-(10-乙酰氧基癸基)-2,3-二甲氧基-5-甲苯酚(6)的制备
在反应瓶中，加入(5)(0.05mol)、5%Pd-C2g，冰乙酸150ml(含70%的HClO4的(0.3ml))，于室温常压下，通氢气氢化24h。反应毕，过滤，回收催化剂(套用)，滤液减压回收溶剂。向油状剩余物中，加入二氯甲烷150ml、5%碳酸氢钠溶液100ml，搅拌，静置，分出有机层，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液回收溶剂后，得无色油状剩余物(6)，收率97%。1H-NMR(CDC13):δ6.25(s，1H，Ar-H)，5.80(s，1H，Ar-OH)，4.0G(t，2H，J=6Hz，CH2O)，3.85(8，6H，2×CH3O)，3.81，2.57(t，2H，J=7Hz，Ar-CH2)，2.23(s，3H，Ar-CH3)，2.03(s，3H，CH3CO)，1.2~1.8(m，16H，CH2)。
(v)、6-(10-羟基癸基)-2,3-二甲氧基-5-甲苯酚(7)的制备
在反应瓶中，加入(6)0.101mol、氢氧化钠0.101mol和甲醇300ml溶液，于5°C搅拌24h。反应毕，回收溶剂。冷却，向剩余物中加入二氯甲烷100ml、水100ml，搅拌，分出有机层，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液回收溶剂，得无色油状剩余物(7)，收率95%。1H-NMR(CDCl3):δ6.24(s,1H,Ar-H),5.86(s,2H，Ar-OH)，3.84(s，6H，2×CH3O)，3.80，3.61(t，2H，J=7Hz，Ar-CH2)。
(vi)、6-(10-羟基癸基)-2,3-二甲氧基-5-甲基-1,4-苯醌(1)的合成
在反应瓶中，加入新制备的Fremy氏盐(即，亚硝基二磺酸钾[ON(SO3K)2])16g、(7)0.022mol、N,N-二甲基甲酰胺-水-甲醇(1:1:1)100ml和0.17mol/L磷酸二氢钾溶液10ml，于5°C搅拌72h。反应毕，加水200ml，用二氯甲烷提取数次，合并有机层，水洗，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液回收溶剂，冷却，析出固体，干燥，得(1)，收率83%。IR(KBr):3550(OH),1650,1640cm-1。1H-NMR(CDCl3):δ3.97(s,6H,2×CH3O),2.0(s,3H,CH3),2.43(t,2H,J=7Hz,醌环-CH2),3.63(t,J=6Hz,CH3O),1.2~1.3(m,14H,7×CH2)。MS:m/z338(M+),320,308,195。该粗品照本发明HPLC法测定，色谱纯度98.2%，最大单一杂质的色谱含量为1.27%。
(vii)、6-(10-羟基癸基)-2,3-二甲氧基-5-甲基-1,4-苯醌(1)的精制
将步骤(i)所得产物1.0g置于一个200mL的带夹套的玻璃结晶器中，在室温下将5mL二氯甲烷(在本发明中可称为良溶剂，即对式I化合物具有较好溶解度的溶剂)于加入结晶器中使式I化合物完全溶解。结晶器内温度用制冷/加热循环水浴进行程序控温(初始温度为24-27°C，未特别注明时提及“室温”亦是指在24-27°C温度范围内)，结晶器内用磁力搅拌器进行搅拌。于室温下将5mL石油醚(在本发明中可称为第一抗溶剂，抗溶剂是指对式I化合物具有不良溶解度的溶剂)加入结晶器中，混匀，再加入15ml正己烷(在本发明中可称为第二抗溶剂)，澄清溶液变浑浊，加热溶液温度到35-37°C使溶液变澄清。将澄清液趁热过滤，滤液置于另一200mL的35-37°C结晶器中，恒温30分钟，并以0.1°C/min的速率降温至0-2°C并慢慢析出结晶，过滤，用第二抗溶剂洗涤2次。室温下避光、真空干燥(真空度50mbar)24h，得到黄色针状结晶为式I化合物0.937g，收率为91.7%。mp54~54.5°C。
实施例2：制备本发明化合物
使用实施例1步骤(vi)所得产物，照实施例1步骤(vii)的方法进行，不同的是使用：5mL二氯甲烷为良溶剂、5mL石油醚为第一抗溶剂、15ml环己烷为第二抗溶剂；析晶冷却速度为0.05°C/min。收率为91.3%。mp54.5~55°C。
实施例3：制备本发明化合物
使用实施例1步骤(vi)所得产物，照实施例1步骤(vii)的方法进行，不同的是使用：4mL二氯甲烷为良溶剂、7mL正戊烷为第一抗溶剂、13ml正己烷为第二抗溶剂；析晶冷却速度为0.5°C/min。收率为90.9%。mp54~54.5°C。
实施例4：制备本发明化合物
使用实施例1步骤(vi)所得产物，照实施例1步骤(vii)的方法进行，不同的是使用：4mL二氯甲烷为良溶剂、6mL正戊烷为第一抗溶剂、13ml环己烷为第二抗溶剂。；析晶冷却速度为0.2°C/min。收率为90.8%。mp54~55°C。
实施例5：制备本发明化合物
使用实施例1步骤(vi)所得产物，照实施例1步骤(vii)的方法进行，不同的是使用：4mL乙酸乙酯为良溶剂、5mL石油醚为第一抗溶剂、13ml正己烷为第二抗溶剂。收率为91.5%。mp53.5~54.5°C。
实施例6：制备本发明化合物
使用实施例1步骤(vi)所得产物，照实施例1步骤(vii)的方法进行，不同的是使用：4mL乙酸乙酯为良溶剂、4mL石油醚为第一抗溶剂、15ml环己烷为第二抗溶剂。收率为91.7%。mp54~54.5°C。
实施例7：制备本发明化合物
使用实施例1步骤(vi)所得产物，照实施例1步骤(vii)的方法进行，不同的是使用：4mL乙酸乙酯为良溶剂、3mL正戊烷为第一抗溶剂、18ml正己烷为第二抗溶剂。收率为91.1%。mp54~54.5°C。
实施例8：制备本发明化合物
(i)、制备6-(10-乙酰氧基-1-氧代癸基)-2,3-二甲氧基-5-甲基苯酚
在干燥洁净的5L反应瓶中安装机械搅拌、温度计，搅拌下加入1,2-二氯乙烷2000ml、3,4,5-三甲氧基甲苯182g(约1mol)、10-乙酰氧基癸酰氯273g(约1.5mol)，再加入新鲜无水三氯化铝粉末333g(约2.5mol)，在冰水浴降温至5°C后开始反应，控制温度0～5°C，反应4天后，反应结束，倾入5000ml冰水中，分出有机层，再加入1,2-二氯乙烷2000ml提取，合并有机层，用水洗三次，每次1000ml；最后，用无水硫酸钠干燥、活性炭脱色后蒸除溶剂，得无色油状物311g，即为6-(10-乙酰氧基-1-氧代癸基)-2,3-二甲氧基-5-甲基苯酚，计算其摩尔收率为81.6%，HPLC色谱纯度97.8%。
(ii)、制备6-(10-乙酰氧基癸基)-2,3-二甲氧基-5-甲基苯酚
在5L氢化釜中，加入380g由步骤(1)制得的6-(10-乙酰氧基-1-氧代癸基)-2,3-二甲氧基-5-甲基苯酚(约1.0mo1)、DMF3000ml、19g的5%Pd-C(质量为6-(10-乙酰氧基-1-氧代癸基)-2,3-二甲氧基-5-甲基苯酚的5%)。常温常压下催化加氢搅拌反应至不再吸氢，再加入脱水剂DCC206g(约1mol)，常温常压下继续搅拌反应7h，继续常温常压下催化氢化10h以上至不再吸氢。反应结束后，滤除催化剂，滤液浓缩得浅色油状物352g，即为6-(10-乙酰氧基癸基)-2,3-二甲氧基-5-甲基苯酚；
(iii)、水解
向上述油状物中加入氢氧化钠40g(1mol)、甲醇1200ml，降温至5°C，搅拌24h后减压蒸馏除去溶剂，再加入1500ml二氯甲烷溶解，水洗3次，无水硫酸钠干燥后减压浓缩至干，得无色油状物310.5g即为6-(10-羟癸基)-2,3-二甲氧基-5-甲基苯酚，计算摩尔收率为95.9%，HPLC色谱纯度98.2%，最大单一杂质的色谱含量为0.79%。
(iv)、制备6-(10-羟基癸基)-2,3-二甲氧基-5-甲基-1,4-苯醌
向5L氧化釜中加入6-(10-羟基癸基)-2,3-二甲氧基-5-甲基苯酚324.5g(约1mol)、DMF3000ml、Cu(salen)10g(质量为反应底物的3%)。控温35～40°C，通纯氧气进行催化氧化反应，约70h左右，TLC跟踪至原料点消失。反应完成后滤去催化剂，减压浓缩至干，再加入水2000ml稀释，以二氯甲烷萃取2次，每次1000ml，有机层合并后水洗3次，每次1000ml，无水硫酸钠干燥、减压蒸馏至干。用正己烷-乙醚混合溶剂重结晶，得桔色针状产品为本发明式I化合物，收率75%。其照本发明HPLC法测定，色谱纯度98.73%，最大单一杂质的色谱含量为0.59%(RRt<0.7)，RRt约0.8杂质的色谱含量为0.56%。
(v)使用以上步骤(iv)所得产物，参照实施例1步骤(vii)的方法进行，使用：5mL二氯甲烷为良溶剂、5mL石油醚为第一抗溶剂、15ml正己烷为第二抗溶剂。
收率为91.7%。mp54~54.5°C。
实施例9：制备本发明化合物
使用实施例8步骤(iv)所得产物，参照实施例1步骤(vii)的方法进行，不同的是使用：4mL乙酸乙酯为良溶剂、3mL正戊烷为第一抗溶剂、18ml正己烷为第二抗溶剂。
收率为92.1%。mp54.5~55.0°C。
实施例10：制备本发明化合物
(i)、制备6-(10-乙酰氧基-1-氧代癸基)-2,3-二甲氧基-5-甲基苯酚
在干燥洁净的5L反应瓶中安装机械搅拌、温度计，搅拌下加入1,2-二氯乙烷2000ml、3,4,5-三甲氧基甲苯182g(约1mol)、10-乙酰氧基癸酰氯273g(约1.5mol)，再加入新鲜无水三醋酸铝粉末390g(约2.5mol)，在冰水浴降温至5°C后开始反应，控温0～5°C，反应4天后，结束反应，倾入5000ml冰水中，分出有机层，再加入1,2-二氯乙烷2000ml提取，合并有机层，水洗3次，每次1000ml，有机层经无水硫酸钠干燥、活性炭脱色，蒸除溶剂，得无色油状物，收率87.8%，HPLC色谱纯度97.4%。
(ii)、制备6-(10-乙酰氧基癸基)-2,3-二甲氧基-5-甲基苯酚
在5L氢化釜中，加入6-(10-乙酰氧基-1-氧代癸基)-2,3-二甲氧基-5-甲基苯酚380g(约1.0mol)、DMF3000ml、26.6g的5%Pd-C(质量为反应底物的7%)。常温常压下催化加氢搅拌反应至不再吸氢，再加入脱水剂DCC206g(约1mol)，常温常压下继续搅拌反应7h，继续常温常压下催化氢化10h以上至不再吸氢。反应毕后滤除催化剂，滤液浓缩得浅色油状物356g，即为6-(10-乙酰氧基癸基)-2,3-二甲氧基-5-甲基苯酚。
(iii)、水解
向上述油状物中加入氢氧化钠40g(1mol)、甲醇1200ml，降温至5°C，搅拌24h后减压蒸馏去除溶剂，再加入1500ml二氯甲烷溶解，水洗3次，每次1000ml，无水硫酸钠干燥后减压浓缩至干，得无色油状物313g即为6-(10-羟癸基)-2,3-二甲氧基-5-甲基苯酚，计算摩尔收率96.2%，HPLC色谱纯度98.2%，最大单一杂质的色谱含量为0.86%。
(iv)、在5L氧化釜中加入6-(10-羟癸基)-2,3-二甲氧基-5-甲基苯酚324.5g(约1mol)、DMF3000ml、Cu(salen)10g(质量为反应底物的3%)。控温35～40°C，通氧气：氮气=1：1的混合气体进行催化氧化反应，约70h左右，TLC跟踪至原料点消失。反应完成后滤去催化剂，减压浓缩至干，再加入常水2000ml稀释，以二氯甲烷萃取(1000ml×2)，有机层合并后水洗3次，每次1000ml，无水硫酸钠干燥后减压蒸馏至干，用正己烷-乙醚混合溶剂重结晶，得桔色针状产品即为本发明式I终产物，摩尔收率75.7%。照本发明HPLC法测定，色谱纯度98.77%，最大单一杂质的色谱含量为0.57%（RRt<0.7)，RRt约0.8杂质的色谱含量为0.53%。
(v)使用以上步骤(iv)所得产物，参照实施例1步骤(vii)的方法进行，使用：5mL二氯甲烷为良溶剂、8mL正戊烷为第一抗溶剂、13ml正己烷为第二抗溶剂。
收率为90.9%。mp54~54.5°C。
实施例11：制备本发明化合物
使用实施例10步骤(iv)所得产物，参照实施例1步骤(vi)的方法进行，不同的是使用：6mL乙酸乙酯为良溶剂、5mL石油醚为第一抗溶剂、15ml环己烷为第二抗溶剂。
收率为92.3%。mp54.0~54.5°C。
对照例1：制备式I化合物
称取1.0g实施例1步骤(vi)所得产物于一个200mL的带夹套的玻璃结晶器中，用量筒量取5mL二氯甲烷于室温下加入结晶器中将式I化合物完全溶解。结晶器内温度由一台制冷/加热循环水浴进行程序控温，搅拌采用磁力搅拌器。再量取35mL的正己烷于室温下加入结晶器中，澄清溶液变浑浊。加热溶液温度到36°C，混浊液变澄清。将澄清液趁热过滤，滤液置于另一200mL的结晶器中，此时溶液温度略有降低，再继续加热到36°C，恒温30分钟，并以0.1°C/min的速率降温至0°C。随着温度的降低，式I化合物晶体慢慢析出，过滤，洗涤(用正己烷洗涤2次)。室温下避光、真空干燥(真空度50mbar)24h，得到0.795g针状晶体产品，收率为79.5%。
对照例2：制备式I化合物
称取2.0g实施例8步骤(iv)所得产物于一个200mL的带夹套的玻璃结晶器中，用量筒量取10mL二氯甲烷于室温下加入结晶器中将式I化合物完全溶解。结晶器内温度由一台制冷/加热循环水浴进行程序控温，搅拌采用磁力搅拌器。再量取70mL的正己烷于室温下加入结晶器中，澄清溶液变浑浊。加热溶液温度到36°C，混浊液变澄清。将澄清液趁热过滤，滤液置于另一200mL的结晶器中，此时溶液温度略有降低，再继续加热到36°C，恒温30分钟，并以0.1°C/min的速率降温至0°C。随着温度的降低，终产物式I化合物晶体慢慢析出，过滤，洗涤(用正己烷洗涤2次)。室温下避光、真空干燥(真空度50mbar)24h，得到1.58g针状晶体产品，收率为79％。
制备杂质Y的方法1：
取实施例1步骤i)所得终产物(为式I化合物的粗品)为原材料，使用制备液相方法获取杂质Y。所用的制备色谱系统：色谱柱是Pure2811-C18，250mm×8mm，粒径，20~40um;流动相:甲醇:水=70:30(v/v)；检测波长254nm；进样体积2.5mL；进样量100mg；柱温为室温。进品进样后进行监测，收集除主成分峰式I化合物的流出液外的最大杂质峰的洗脱液；浓缩除溶剂后，所得残余物再次重复进行制备液相色谱洗脱，截取上述杂质洗脱峰的洗脱液；再重复进行制备色谱纯化1次，得到的产物用上文所述分析型液相色谱法测定色谱纯度，达99.2%。
结构鉴定：FAB质谱(m/z)：309(M+H)+。元素分析：实测值：C-70.11%，H-9.16%，O-20.73%。M.W.=308.31。1H-NMR(DMSO-D6，400mHz):δ1.26(2H,m),1.29(10H,m),1.43(2H,m),1.54(2H,m),2.41(2H,q),2.50(3H,s),3.50(2H,t),3.65(1H,s),3.80(3H,s),8.08(1H,s)。13C-NMR(DMSO-D6，400mHz):δ12.7(1C),21.1(1C),25.6(1C),27.2(1C),29.5(5C),32.2(1C),58.1(1C),62.8(1C),108.2(1C),142.8(1C),144.5(1C),161.1(1C),182.6(1C),187.2(1C)。据此分析，所得杂质Y是具有上文所述式IY结构的化合物。
另外，本发明人在试验中已经发现，对于本发明各批制备的式I化合物原料药，其在本文所述HPLC分析中，色谱图中杂质Y的峰面积通常是全部杂质中的最大者。此外，本发明人还发现，上述用制备型液相色谱法所制备的产物式IY与本发明式I化合物原料药中的杂质Y的保留时间完全一致，即证明上述制备型液相法所制备得到的分子量为308.4的物质与原料药中的杂技是同一物质。
本发明人在另外的试验中，发现使用液相色谱法-质谱法(LC-ESI-MS)联用，测定原料药中杂质Y，在ESI-MS图谱中显示分子量为308.3，与上文特别制备的杂质Y的分子量一致。
组合物例1：配制本发明药物组合物(片剂)
配方(1000片量)：实施例1步骤(vii)所得终产物6-(10-羟基癸基)-2,3-二甲氧基-5-甲基-1,4-苯醌30g，一水合乳糖40g，微晶纤维素30g，PEG4000用量9g，羧甲基淀粉钠9g，硬脂酸镁1g，胶体二氧化硅1g。
制法：将处方量的活性成分、乳糖、微晶纤维素和4.5g羧甲基淀粉钠混合，粉碎并过80目筛；加入预先粉碎并过80目筛的PEG4000以及胶体二氧化硅，混合均匀，干法压成片径为20mm的大片，再将该大片打碎并过20目筛；将所得物料与硬脂酸镁混合均匀，压片，每片含活性成分为30mg，即得。
组合物例2：配制本发明药物组合物(胶囊剂)
配方(1000粒量)：实施例8步骤(v)所得终产物6-(10-羟基癸基)-2,3-二甲氧基-5-甲基-1,4-苯醌30g，一水合乳糖38g，微晶纤维素30g，硬脂酸镁1g，胶体二氧化硅1g。
制法：将处方量的各物料混合均匀，灌装到空心胶囊中，每粒含活性成分为30mg，即得。
试验例1：测定各物料的色谱特征
以上各实施例、对照例、组合物例在最终步骤中获得的式I化合物(例如实施例1在步骤(vii)获得的最终式I化合物，例如实施例8在步骤(v)获得的最终式I化合物)或制剂组合物(测定胶囊剂时测试胶囊壳的内容物，而不考虑胶囊壳)，照本发明HPLC法测定，化合物的色谱纯度、杂质Y的RRt和该杂质的色谱含量、各杂质的总色谱含量等参数见表1。
另外，将以上各实施例、对照例、组合物例在最终步骤中获得的式I化合物或药物组合物密封在棕色玻璃瓶中，在45°C下放置150天，测定各杂质峰总色谱含量增加值，即45°C放置150天后的各杂质峰总色谱含量(%)减去45°C放置150天前的各杂质峰总色谱含量(%)所得差值，结果见表1。
表1：
*表示在该物料的色谱图中，除了杂质Y峰外，还有一个RRt=0.829的杂质峰，两个杂质峰的总色谱含量为0.25%。
从表中结果可见，本发明化合物或组合物具有较低的特定杂质和总杂质，并且本发明化合物和组合物在高温处置后杂质增加量亦较低。
另外，发明人在实施例1~5各自的步骤(vii)中使用异戊烷这种极性与正戊烷或石油醚同样小的溶剂作为第一抗溶剂使用，结果显示所得各产物中，杂质Y色谱含量均在0.7%以上，各杂质的总色谱含量在1.3%以上。
另外，发明人在实施例1~8各自的步骤(vii)中使用环戊烷或正庚烷这种极性与正己烷和环己烷相当的溶剂作为第二抗溶剂使用，结果显示所得各产物中，杂质Y色谱含量均在0.75%以上，各杂质的总色谱含量在1.4%以上。
另外，发明人在实施例1~4各自的步骤(vii)中使用正丁醇或无水乙醇这种极性与二氯甲烷或乙酸乙酯相当的溶剂作为良溶剂使用，结果显示所得各产物中，杂质Y色谱含量均在0.7%以上，各杂质的总色谱含量在1.4%以上。
另外，发明人在实施例1～3各自的步骤(vii)中，仅使用第一抗溶剂而不用第二抗溶剂，即将第二抗溶剂用等量的第一抗溶剂替代，结果显示所得各产物中，杂质Y色谱含量均在0.65%以上，各杂质的总色谱含量在0.9%以上。
另外，发明人在实施例1～2各自的步骤(vii)中，仅使用第二抗溶剂而不用第一抗溶剂，即将第一抗溶剂用等量的第二抗溶剂替代，结果显示所得各产物中，杂质Y色谱含量均在0.6%以上，各杂质的总色谱含量在1.1%以上。
另外，发明人发现，在本发明上述的各个实施例中，在多次重复其最终的重结晶步骤使杂质Y的色谱含量达到0.015%以下时，本发明化合物收率会达到65%以下，而当容许杂质Y的色谱含量达到0.02%以上时收率会在85%以上。因此本发明的一个实例中杂质Y的下限可以是0.02%。
试验例2：测定具有不同色谱特征物料的性能
将上文实施例中获得的一些产物(例如实施例1步骤(vi)产物、实施例8步骤(iv)产物、实施例10步骤(iv)产物)作进一步的重结晶处理，所用溶剂见以下表2，得到不同的重结晶产物。重结晶的具体方式大致是，在35-37°C的结晶器中，将待处理物料溶于良溶剂(式I化合物在其中溶解度高的溶剂)中，再加入抗溶剂(式I化合物在其中溶解度低的溶剂)，混合均匀，趁热过滤，滤液保温30分钟，再以0.1°C/min的速率降温至0-2°C并慢慢析出结晶，过滤，用抗溶剂洗涤2次。室温下避光、真空干燥(真空度50mbar)24h，即得。必要时重复进行结晶。
另外，将以上各实施例、对照例、和上述重结晶处理获得的式I化合物密封在棕色玻璃瓶中，在45°C下放置150天，测定各杂质峰总色谱含量增加值，即45°C放置150天后的各杂质峰总色谱含量(%)减去45°C放置150天前的各杂质峰总色谱含量(%)所得差值，结果见表2。
表2：
| 试样 | 杂质Y | 0时总杂 | 高温总杂增值 |
| Ex8S()产物 | 0.09% | 0.37% | 0.27% |
| Ex3产物 | 0.11% | 0.29% | 0.29% |
| Ex9产物 | 0.15% | 0.42% | 0.48% |
| Ex2产物 | 0.17% | 0.33% | 0.32% |
| Ex11产物 | 0.17% | 0.46% | 0.29% |
| Ex7产物 | 0.18% | 0.33% | 0.28% |
| Ex6产物 | 0.20% | 0.47% | 0.33% |
| Ex1S(vii)产物 | 0.23% | 0.41% | 0.36% |
| Ex4产物 | 0.25% | 0.47% | 0.33% |
| Ex5产物 | 0.27% | 0.51% | 0.42% |
| Ex10S()产物 | 0.31% | 0.62% | 0.41% |
| Ex8S(iv)产物正己烷-乙醚(3:1)重结晶3次 | 0.34% | 0.52% | 0.31% |
| Ex8S(iv)产物正己烷-乙醚(3:1)重结晶2次 | 0.37% | 0.48% | 0.47% |
| Ex8S(iv)产物正己烷-乙醚(3:1)重结晶1次 | 0.42% | 0.63% | 0.63% |
| Ex10S(iv)产物正己烷-乙醚(2:1)重结晶1次 | 0.46% | 0.72% | 1.08% |
| Ex10S(iv)产物正己烷-乙醇(4:1)重结晶1次 | 0.49% | 0.86% | 1.24% |
| Ex1S(i)产物正己烷-乙醚(3:1)重结晶3次 | 0.51% | 1.09% | 1.42% |
| Ex10S(iv)产物 | 0.53% | 1.23% | 1.63% |
| Ex1S(i)产物正己烷-乙醚(3:1)重结晶2次 | 0.54% | 1.07% | 1.57% |
| Ex8S(iv)产物 | 0.56% | 1.27% | 1.86% |
| Ex1S(vi)产物正己烷-乙醚(3:1)重结晶1次 | 0.62% | 1.33% | 1.97% |
| Co1产物 | 0.68% | 1.51% | 2.19% |
| Co2产物 | 0.73% | 1.44% | 2.35% |
| Ex1Si)产物正己烷-乙醇(4:1)重结晶3次 | 0.80% | 1.53% | >3.0% |
| Ex1S(i)产物正己烷-乙醇(4:1)重结晶2次 | 0.92% | 1.79% | >5.0% |
| Ex1S(i)产物正己烷-乙醇(4:1)重结晶1次 | 1.06% | 1.94% | >7.5% |
| Ex1S(vi)产物 | 1.27% | 2.24% | >10.0% |
上表“试样”栏中，Ex表示实施例，例如“Ex1”表示实施例1；Co表示对照例，例如“Co1”表示对照例1；S表示步骤，例如“S(v)”表示步骤(v)。上表“杂质Y”表示杂质Y的色谱含量；“0时总杂”表示0时各杂质的总色谱含量；“高温总杂增值”表示45°C放置150天后，各杂质峰总色谱含量增加值，即45°C放置150天后的各杂质峰总色谱含量(%)减去45°C放置150天前的各杂质峰总色谱含量(%)所得差值。本发明人出人意料地发现，在杂质Y含量低于0.45%，特别是低于0.4%时，式I化合物在经高温处置后总杂质的增加量变化较低，而当该杂质含量高于0.4%，特别是高于0.45%时，式I化合物在经高温处置后总杂质的增加量大大增加。
Claims (10)
1.以下式I化合物：
2.权利要求1的化合物，其中包含作为杂质的微量的下式IY化合物：
3.权利要求1至2的化合物，其在高效液相色谱法测定中，其在高效液相色谱法测定中，具有大于98%的色谱纯度(优选具有大于98.5%的色谱纯度，优选具有大于99.0%的色谱纯度，优选具有大于99.2%的色谱纯度，优选具有大于99.3%的色谱纯度，优选具有大于99.5%的色谱纯度。
4.权利要求1至3的化合物，其在高效液相色谱法测定中，杂质Y的总色谱含量低于0.8%，优选低于0.7%，优选低于0.6%，优选低于0.55%，优选低于0.5%，优选低于0.45%，优选低于0.4%，优选低于0.35%，优选低于0.3%。
5.权利要求1至4的化合物，其在45°C下放置150天后各杂质峰总色谱含量增加值不超过1.5%，优选不超过1.25%，优选不超过1.0%，优选不超过0.75%，优选不超过0.5%。
6.权利要求1至5的化合物，其中所述高效液相色谱是按照中国药典2010年版二部附录VD高效液相色谱法规范进行测定的，所述高效液相色谱法测定方式是：
(1)色谱条件与系统适用性试验：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，以甲醇-水(70：30)为流动相，紫外检测波长为278nm，柱温为30°C，理论板数按6-(10-羟基癸基)-2,3-二甲氧基-5-甲基-1,4-苯醌峰计算不低于2000；
(2)测试溶液的配制：取本发明化合物，精密称定，加流动相溶解并定量稀释制成每1ml中约含0.2mg的溶液，作为供试品溶液；另取杂质Y式IY化合物，精密称定，加流动相溶解并定量稀释制成每1ml中约含0.2mg的溶液，作为杂质Y溶液；精密量取供试品溶液和杂质Y溶液各1ml，置同一个100ml的量瓶中，用流动相稀释至刻度，摇匀，作为包含式I化合物和式IY化合物的对照溶液；
(3)色谱测试：取对照溶液20μl注入液相色谱仪，调节检测灵敏度，使主成分峰的峰高约为满量程的10%，再精密量取供试品溶液和对照溶液各20μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图至主成分峰保留时间的2.5倍；
(4)色谱计算：
(4i)记录对照溶液色谱图主峰面积(即式I化合物的峰面积，该峰面积在本发明中可以表示为A1)及其保留时间，并记录杂质Y的峰面积及其保留时间；
(4ii)记录供试品溶液色谱图主峰面积(该峰面积在本发明中可以表示为A100)及其保留时间；
(4iii)供试品溶液色谱图中任何小于A1的0.05倍的色谱峰忽略不计，记录供试品溶液色谱图中各个峰面积大于A1的0.05倍的杂质峰面积(该峰面积在本发明中可以表示为Am，m表示第m个峰面积大于A1的0.05倍的杂质峰，其中杂质Y也是这些杂质中的一个)及其保留时间；
(4iv)根据对照溶液色谱图中杂质Y的保留时间，确定供试品溶液色谱图中杂质Y及其峰面积，并计算杂质Y杂的色谱含量。
7.一种药物组合物，其中包含权利要求1-6所述化合物，以及任选的药学可接受的辅料；其进一步特征如说明书中关于药物组合物的任一个或多个技术方案所述。
8.权利要求1-6所述化合物的制备方法，其包括以下步骤：
(i)将式I化合物的粗品溶解于良溶剂中；
(ii)向步骤(i)所得溶液中加入第一抗溶剂，混匀，再加入第二抗溶剂，加热至30-40°C使溶液澄清，热过滤；
(iii)使滤液缓缓冷却到10°C以下，使结晶析出，滤出结晶，干燥，即得。
9.权利要求8的方法，其中：
所述良溶剂选自二氯甲烷、乙酸乙酯或其组合；
所述良溶剂与式I化合的投料比为3~8:1(v:w)；
所述的第一抗溶剂选自正戊烷、石油醚或其组合；
所述第一抗溶剂与式I化合的投料比为2~10:1(v:w)；
所述的第二抗溶剂选自正己烷、环己烷或其组合；
所述第二抗溶剂与式I化合的投料比为10～20:1(v:w)；
步骤(ii)中所述的加热是加热至35-37°C；
步骤(iii)中所述的冷却是冷却到0~10°C；
步骤(iii)中所述的缓缓冷却是以0.01~1°C/min；和/或
步骤(iii)中所述的干燥是在20~45°C下真空干燥。
10.权利要求1-6所述化合物或者权利要求7所述药物组合物，在制备药物中的用途，其中所述药物用于下述任一方面或多方面的疾病或病症：脑血管病；改善脑代谢、改善精神症状；激活脑线粒体呼吸活性、改善脑缺血的脑能量代谢、改善脑内葡萄糖利用率、使脑内ATP产生增加、抑制脑线粒体生成过氧化脂质、抑制脑线粒体膜脂质过氧化作用所致的膜障碍；慢性脑血管病及脑外伤等所引起的脑功能损害；改善主观症状、语言、焦虑、抑郁、记忆减退、智能下降等精神行为障碍；促进智能；赋活脑线粒体机能，改善脑能量代谢，改善脑机能；改善脑梗死后遗症、脑出血后遗症、脑动脉硬化症引起的情绪消沉、意识低下、情感障碍、语言障碍等；改善脑代谢、保护脑神经细胞；线粒体病；抑制血小板聚集、改善微循环；抗氧化；治疗或预防FRDA(共济失调)；治疗或预防神经障碍；以及改善与神经元损伤相关的病症。进一步地，所述神经障碍是由神经外伤引起的。更优选地，所述神经障碍是中风。更优选地，所述神经障碍是脑脊髓炎。优选地，神经障碍与线粒体功能障碍相关。优选地，所述神经障碍与缺氧状态相关。优选地，神经障碍是戒酒综合征或胎儿酒精综合征。优选地，神经障碍与由细菌感染或病毒感染引起的神经元损伤相关。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201310001087.XA CN103086862B (zh) | 2013-01-01 | 2013-01-01 | 用于治疗或预防神经疾病的羟癸基苯醌衍生物 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201310001087.XA CN103086862B (zh) | 2013-01-01 | 2013-01-01 | 用于治疗或预防神经疾病的羟癸基苯醌衍生物 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN103086862A true CN103086862A (zh) | 2013-05-08 |
| CN103086862B CN103086862B (zh) | 2015-04-29 |
Family
ID=48200054
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201310001087.XA Active CN103086862B (zh) | 2013-01-01 | 2013-01-01 | 用于治疗或预防神经疾病的羟癸基苯醌衍生物 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN103086862B (zh) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN116172993A (zh) * | 2023-04-27 | 2023-05-30 | 潍坊医学院附属医院 | 艾地苯醌在制备预防和/或治疗脑缺血再灌注损伤的药物中的应用 |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1696096A (zh) * | 2005-04-06 | 2005-11-16 | 上海立科药物化学有限公司 | 艾地苯醌的合成方法 |
| CN101333158A (zh) * | 2008-08-01 | 2008-12-31 | 苏州立新制药有限公司 | 一种艾地苯醌的制备方法 |
| CN102391094A (zh) * | 2011-11-03 | 2012-03-28 | 江南大学 | 一种制备高纯度艾地苯醌的结晶方法 |
-
2013
- 2013-01-01 CN CN201310001087.XA patent/CN103086862B/zh active Active
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1696096A (zh) * | 2005-04-06 | 2005-11-16 | 上海立科药物化学有限公司 | 艾地苯醌的合成方法 |
| CN101333158A (zh) * | 2008-08-01 | 2008-12-31 | 苏州立新制药有限公司 | 一种艾地苯醌的制备方法 |
| CN102391094A (zh) * | 2011-11-03 | 2012-03-28 | 江南大学 | 一种制备高纯度艾地苯醌的结晶方法 |
Non-Patent Citations (4)
| Title |
|---|
| OKAMOTO, KAYOKO 等: "Synthesis, metabolism, and in vitro biological activities of 6-(10-hydroxydecyl)-2,3-dimethoxy-5-methyl-1,4-benzoquinone (CV-2619)-related compounds", 《CHEMICAL & PHARMACEUTICAL BULLETIN》, vol. 36, no. 1, 25 January 1988 (1988-01-25) * |
| 国家医药管理局医药工业情报中心站: "《世界药物指南》", 31 January 1990, article "艾地苯醌", pages: 26-27 * |
| 张秀玲: "高效液相色谱法测定艾地苯醌及其片剂的含量", 《药物分析杂志》, no. 1, 30 January 1996 (1996-01-30) * |
| 陈永江 等: "艾地苯醌的合成", 《中国医药工业杂志》, vol. 26, no. 12, 21 December 1995 (1995-12-21) * |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN116172993A (zh) * | 2023-04-27 | 2023-05-30 | 潍坊医学院附属医院 | 艾地苯醌在制备预防和/或治疗脑缺血再灌注损伤的药物中的应用 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN103086862B (zh) | 2015-04-29 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE69833010T2 (de) | Cannabinol-11-säurederivate als entzündungshemmer und analgetika | |
| EP0811623A1 (de) | Xanthinverbindungen mit terminal aminierten Alkinol-Seitenketten | |
| CN103393736B (zh) | 一种用于治疗阿尔茨海默病的药物组合物及其制备方法和用途 | |
| CN103301114A (zh) | 奥拉西坦药物组合物及其制备方法和应用 | |
| CN102283870A (zh) | 一种高纯度银杏叶组合物，含其制剂及其制备方法 | |
| CN103417556A (zh) | 茋类化合物的应用 | |
| CN104395291A (zh) | N-乙基-4-羟基-1-甲基-5-(甲基(2,3,4,5,6-五羟基己基)氨基)-2-氧代-n-苯基-1,2-二氢喹啉-3-甲酰胺 | |
| NL7905251A (nl) | Werkwijze voor het winnen van een natuurstof met anti- psoriatische werking alsmede farmaceutisch preparaat op basis daarvan. | |
| DE102019133627B3 (de) | Cannabidiol-3-sulfonsäure, herstellungsverfahren und anwendung davon und cannabidiolderivat | |
| CN104940216B (zh) | 没食子酰葡萄糖苷类衍生物的应用及用于治疗高尿酸血症的药物组合物 | |
| CN108047046A (zh) | 大黄素琥珀酰酯类化合物及其制备方法和用途 | |
| CN103086862B (zh) | 用于治疗或预防神经疾病的羟癸基苯醌衍生物 | |
| CN102803247B (zh) | 组胺h3受体拮抗剂的新颖富马酸盐 | |
| CN103086861B (zh) | 羟癸基苯醌衍生物及其用途 | |
| WO2009027077A2 (de) | 5-arylalkyliden-2-arylalkyl-thiazol-4-onderivate als inhibitoren der 5-lipoxygenase und deren verwendungen | |
| AU2007204495B2 (en) | An extract of Xanthoceras sorbifolia Bunge and extraction and uses thereof | |
| CN103435465A (zh) | 取代的羟癸基苯醌衍生物 | |
| JPH0597875A (ja) | 中枢神経系障害の治療に有用な天然給源からの高純度ホスフアチジルイノシトール及びその製造方法 | |
| CN113493374B (zh) | Sirt1受体激动剂及包含其的药物 | |
| CN107737126B (zh) | 香豆素-二硫代氨基甲酸酯衍生物在制药中的应用 | |
| CN108368117B (zh) | 一种取代的咪唑并喹唑啉化合物及其药物组合物 | |
| CN104586863A (zh) | 双没食子酸酯衍生物在制备治疗高尿酸血症药物中的用途 | |
| CN101891730A (zh) | 7-烷氧基甲基橙皮素的合成及其制药用途 | |
| JP7210605B2 (ja) | エモジンスクシニルエステル系化合物およびその調製方法と用途 | |
| JP7118335B2 (ja) | 肝保護活性を有するシリビニンリポ酸エステルおよびその調製方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| C41 | Transfer of patent application or patent right or utility model | ||
| CB03 | Change of inventor or designer information |
Inventor after: Yan Dongsheng Inventor before: Liu Wei |
|
| COR | Change of bibliographic data | ||
| TR01 | Transfer of patent right |
Effective date of registration: 20160325 Address after: 100079 No. 7, building 15, Jia Jia garden, Beijing, Fengtai District Patentee after: Beijing Sanquan Pharmaceutical Technology Co.,Ltd. Address before: 100083 No. 38, Haidian District, Beijing, Xueyuan Road Patentee before: Liu Wei |
|
| C41 | Transfer of patent application or patent right or utility model | ||
| TR01 | Transfer of patent right |
Effective date of registration: 20160620 Address after: 570216, No. A11, Haikou Free Trade Zone, No. 168 Nanhai Avenue, Hainan, Haikou Patentee after: HAIKOU QILI PHARMACEUTICAL Co.,Ltd. Address before: 100079 No. 7, building 15, Jia Jia garden, Beijing, Fengtai District Patentee before: Beijing Sanquan Pharmaceutical Technology Co.,Ltd. |
|
| PE01 | Entry into force of the registration of the contract for pledge of patent right |
Denomination of invention: Hydroxydecylbenzoquinone derivatives used for the treatment or prevention of neurological disorders Effective date of registration: 20231229 Granted publication date: 20150429 Pledgee: Bank of Hainan Co.,Ltd. Chengmai technology sub branch Pledgor: HAIKOU QILI PHARMACEUTICAL Co.,Ltd. Registration number: Y2023980075705 |
|
| PE01 | Entry into force of the registration of the contract for pledge of patent right |