CN1663606A - 一种治疗放射病的药物 - Google Patents
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Abstract
本发明是一种治疗放射病的药物，特别是关于一种治疗放射病的生物制剂和中药配合制成的药物，其特征是：它主要包括α－甘露聚糖肽10－40％、清除自由基类中药60－90％。所述的药物包括有α－甘露聚糖肽10－40％、清除自由基类中药10－60％、补中益气类中药10－50％。所述的药物包括有α－甘露聚糖肽10－40％、清除自由基类中药10－50％、补中益气类中药10－40％、活血祛瘀类中药10－30％。这种治疗放射病的药物是一种将生物制剂与中药复合制成的胶囊，它将现代医学和传统医学科学和巧妙的结合起来，充分发挥两者的协同作用，对典礼辐射引起的损伤起到独特的疗效，并且无毒副作用，服用方便。
Description
所属技术领域
本发明属于一种治疗放射病的药物，特别是关于一种治疗放射病的生物制剂和中药配合制成的药物。
背景技术
放射病是人体遭受大剂量强穿透力射线均匀或比较均匀地全身照射引起的损伤。根据受照射时间长短和照射次数分为急性放射病和慢性放射病。急性放射病是指人体在短时间(通常是数日)内受到一次或多次大剂量照射所引起的全身性疾病；慢性放射病是指在较长时间内连续或间断受到超当量剂量限值的电离辐射作用，达到一定累积剂量后引起的多系统损害的全身性疾病。放射病可由外照射或内照射引起，外照射放射病主要是受X射线、γ射线或中子流照射引起；内照射放射病则是由于放射性物质进入体内而引起。
放射病的发病机理可归纳为：
(一)对分子的作用：射线直接作用于生物大分子，大分子吸收能量后，发生激发、电离，引起化学键断裂，生成大分子自由基，导致大量生物大分子结构的破坏，如作用于核酸导致基因突变，染色体畸变；作用于氨基酸使蛋白质结构破坏，影响蛋白质的活性，酶和受体等的功能；作用于不饱和脂肪酸可致膜结构损伤，影响线粒体的氧化磷酸化与三磷酸腺苷的生成。
(二)对细胞的影响：细胞对电离辐射的敏感性与细胞增殖周期长短有关，增殖周期短对电离辐射敏感。如造血干细胞、小肠隐窝细胞、精原细胞、繁殖期卵泡颗粒细胞、晶体上皮等细胞周期短，对射线敏感性高，在较低剂量照射后即发生细胞凋亡。
(三)对组织器官的影响：
1.造血器官是电离辐射的主要靶器官，干细胞的辐射敏感性很高，照射后骨髓造血细胞增殖能力明显受抑，其中幼红细胞与淋巴细胞影响最早，粒细胞和巨核细胞次之，血窦也有明显破坏。
2.淋巴细胞对电离辐射高度敏感，脾、胸腺、淋巴结和肠道淋巴滤胞等组织淋巴细胞减少或完全消失，机体免疫功能下降，易致感染发生。
3.凝血系统在大剂量照射后早期可被激活，血小板聚集反应增强，血液粘滞性升高，出现血液高凝性改变，导致微小血栓形成和微循环障碍，由于凝血因子消耗增多而生成不足，血小板减少、聚集功能降低，常导致出血综合征。
4.消化系统以小肠对电离辐射最为敏感，依次为食管、胃、结肠、直肠、口腔。
5.内分泌系统中垂体前叶照后初期分泌细胞增多，分泌功能增强，数日后渐减退。肾上腺皮质和甲状腺功能照射后增强，后渐减弱。性腺对射线很敏感，照射可产生永久性不育。
6.神经系统在照射后早期大脑皮质兴奋，有烦躁、恐惧、头痛、失眠等症状，以后进入抑制期。
7.皮肤的辐射损伤先出现的是小血管扩张，并可能伴有水肿与表皮细胞退变。
发明内容
本发明的目的是提供一种治疗放射病的药物，此药物是一种将生物制剂与中药复合制成的胶囊，它对现代医学和传统医学科学、巧妙的结合起来，发挥两者的协同作用，对典礼辐射引起的损伤起到独特的疗效，并且无毒副作用，服用方便。
本发明的技术方案是：设计一种治疗放射病的药物，其特征是：它主要包括α-甘露聚糖肽10-40％、清除自由基类中药60-90％。
所述的药物包括有α-甘露聚糖肽10-40％、清除自由基类中药10-60％、补中益气类中药10-50％。
所述的药物包括有α-甘露聚糖肽10-40％、清除自由基类中药10-50％、补中益气类中药10-40％、活血祛瘀类中药10-30％。
所述的α-甘露聚糖肽10-40％、清除自由基类中药10-30％、补中益气类中药5-20％、活血祛瘀类中药10-20％、滋补肝肾类中药10-30％。
所述的清除自由基类中药有川芎、丹参、当归、何首乌、茯苓、五味子、人参、党参、黄芪、女贞子、鹿茸、冬虫草、淫羊藿、菟丝子、山茱萸；补中益气类中药有党参、淮山、黄芪、人参、甘草、当归、熟地；所述的活血祛瘀类中药有桃仁、当归、枳壳、川芎、柴胡、红花、牛膝、赤勺、地黄、桔梗、甘草、丹参、蒲黄、乳香、没药、延胡索等；三棱、莪术；所述的滋补肝肾类中药有熟地黄、山萸、山药、女贞子、枸杞子、天麻、白芷、何首乌、丹参、川芎、当归、妙蒺藜、桑叶、墨旱莲、白芍、黄精、甘草。
所述的药物每1000g中包括有α-甘露聚糖肽270g、川芎50g、丹参50g、当归50g、何首乌50g、茯苓80g、五味子80g、人参30g、党参50g、黄芪50g、女贞子50g、鹿茸30g、冬虫草30g、淫羊藿30g、菟丝子50g、山茱萸50g。
所述的药物每1000g中包括有α-甘露聚糖肽260g、川芎40g、丹参40g、何首乌30g、茯苓40g、五味子50g、女贞子40g、鹿茸20g、冬虫草20g、淫羊藿20g、菟丝子40g、山茱萸40g、党参80g、淮山20g、黄芪80g、人参80g、甘草20g、当归60g、熟地20g。
所述的药物每1000g中包括有α-甘露聚糖肽260g、丹参30g、何首乌20g、茯苓30g、五味子40g、女贞子30g、鹿茸10g、冬虫草20g、淫羊藿20g、菟丝子30g、山茱萸20g、党参50g、淮山20g、黄芪40g、人参50g、熟地30g、桃仁20g、当归20g、枳壳20g、川芎20g、柴胡20g、红花20g、牛膝20g、赤勺10g、地黄10g、桔梗20g、甘草20g、丹参10g、蒲黄10g、乳香10g、没药20g、延胡索20g、三棱10g、莪术20g。
所述的药物每1000g中包括有α-甘露聚糖肽260g、何首乌20g、茯苓30g、五味子30g、鹿茸10g、冬虫草20g、淫羊藿20g、菟丝子30g、山茱萸20g、党参30g、淮山20g、黄芪20g、人参20g、熟地20g、桃仁20g、枳壳15g、柴胡10g、红花15g、牛膝10g、赤勺10g、地黄10g、桔梗15g、丹参15g、蒲黄5g、乳香10g、没药15g、延胡索10g、三棱10g、莪术10g、熟地黄10g、山萸10g、山药20g、女贞子10g、枸杞子20g、天麻10g、白芷10g、何首乌10g、丹参20g、川芎30g、当归30g、妙蒺藜10g、桑叶20g、墨旱莲10g、白芍10g、黄精10g、甘草30g。
本发明特点是：α-甘露聚糖肽是一种生物反应调节剂，具有增强机体免疫力，促进骨髓造血功能，保护胃肠道免受损伤，能调节内分泌系统的活动使之处于平衡状态；党参、黄芪、当归等中药具有补中益气，补气固表，补血活血，养血之功效；桃仁、三七、穿山甲等中药具有消肿排脓，散瘀止血，活血祛瘀，消肿止痛；枸杞子、甘草等中药有滋补肝肾，益精明目，补脾益气，清热解毒功效；维生素C、银杏叶等中药具有极强的自由基清除能力，并能激活机体的抗氧化酶类。该方为中西药复方制剂，各成分之间相互协同，作用独特。
具体实施方式
由于本发明将α-溶血链球菌菌种搭载返回式太空飞行器(宇宙飞船或返回式卫星)，利用太空中微(零)重力、宇宙射线、交变磁场、高真空、高热深冷等因素的综合作用，使菌株的DNA双链结构断裂，基因组发生重排，从而产生新的菌株。返回地面后，对经过太空搭载的菌株进行培养和筛选，通过研究其形态特征、培养特征、生理生化反应、代谢产物、遗传性状及蛋白表达、遗传稳定性、中试生产指标等内容，优选出其中的正变异、遗传特性稳定的菌种，经培养发酵后得到治疗溃疡性结肠炎的药物。该菌种已经在中国微生物菌种保藏管理委员会普通微生物中心保藏，编号为CGMCCNo.1082。
特别是α-溶血链球菌D33菌株经太空搭载诱变，地面上的筛选、分离和纯化后，选育出发酵单位更高、所分泌的甘露聚糖肽含量更高的高产、优质菌株T33株。通过中国科学院微生物研究所对T33菌株及D33菌株的全细胞蛋白SDS-聚丙烯酰胺凝胶(SDS-PAGE)分析和菌株的基因组DNA限制性酶切分析(RFLP/PFGE)比较，可以证明空间诱变及地面筛选出的T33菌株其基因有变异。该突变菌株在遗传上稳定，有较强的生产适应性，由其发酵产生的甘露聚糖肽含量提高，多肽含量比国家标准(80％)提高3至5倍，西安市药品检验所送样测定达到271.6％，发酵含量比对照组产物含量平均高出三倍以上。该菌种经过神舟系列飞船航天搭载太空诱变，由北京中科院微生物所和西北大学生物系对菌种进一步筛选培养育种形成遗传性质稳定，变异特征明显的高产高效菌种。该菌种每发酵单位中α-太空诱变菌种生产的甘露聚糖肽含量提高了几倍以上。(见附件材料1：陕西省科学技术厅陕西省科学技术成果鉴定证书材料
附件材料2：太空诱变菌种生产的甘露聚糖肽生产菌株经“神舟三号”飞船搭载公证书。
附件材料3：太空诱变菌种生产的甘露聚糖肽生产菌株经“神舟三号”飞船搭载返回地面筛选报告
附件材料4：中国科学院微生物所关于“神舟三号”飞船搭载太空诱变菌种生产的甘露聚糖肽生产菌株与地面对照菌的形态生理生化鉴定报告书
附件材料5：中国科学院微生物所关于“神舟三号”飞船搭载太空诱变菌种生产的甘露聚糖肽生产菌株与地面对照菌的SDS-PAGE及RFLP/PFGE分析鉴定报告书
附件材料6：陕西省药品检验所“神舟三号”太空诱变菌种生产的甘露聚糖肽口服液检测报告
附件材料7：科技查新报告复印件
附件材料8：中国微生物菌种保藏管理委员会普通微生物中心保藏菌种保藏受理通知书)
菌种选育：在α-溶血链球菌生长规律的基础上，选定较合适生长时期的菌种，采用平皿生长的菌落、浸入其它物质中的菌悬液、带菌的砂土等方法，于2002年3月25日搭载“神舟三号”宇宙飞船。在太空轨道(近地点高度200公里、远地点高度350公里)进行了6天零18小时的在轨飞行。太空的特殊条件主要体现为微重力、高真空、高辐射、交变磁场等特殊环境。在外层空间飞行的菌种被置于一个与地球上的生态环境完全不同的环境中，主要包括来自磁场俘获的电子、质子及低能重粒子；来自银河系的宇宙射线如质子、粒子及更重的高能重粒子；来自太阳磁暴的质子及重粒子等。这些粒子作用于微生物细胞核中的DNA双链结构，可导致双链断裂。微重力、高真空环境可使DNA的碱基序列发生重组，即基因组的重组和变异。变异后产生的新菌株，其形态特征、培养特征、生理生化反应、代谢产物、遗传性状及蛋白表达、中试生产指标等均会发生不同程度的变化。在宇宙飞船返回地面后，经过进一步筛选，仅优选出其中0.2％的正变异且遗传特性稳定的菌株，经培育制成生产菌种。这种经航天搭载诱变后选育出的菌种已经在在2003年12月29日由中国微生物菌种保藏管理委员会普通微生物中心保藏，编号为CGMCCNo.1082。
实验及中试生产结果表明，经空间诱变后的新型太空菌种在遗传特性上稳定，有较强的生产适应性，由其发酵产生的甘露聚糖肽含量提高，多肽含量比国家标准(80％)提高3至5倍，西安市药品检验所送样测定达到271.6％，发酵含量比对照组产物含量平均高出三倍以上，发酵周期大大缩短。
制备方法：
太空诱变菌种生产甘露聚糖肽的制备过程：
本发明所述的太空诱变菌种生产的甘露聚糖肽是由以下方法制备：太空菌种制备---一级发酵---二级发酵-----发酵液提纯，最终生产出甘露聚糖肽。
①太空菌种制备：
以经过空间诱变育种精心选育的α-溶血链球菌作为生产菌种。
A.斜面种子培养基：牛肉膏0.5％，酵母膏0.6％，蛋白胨0.5％，葡萄糖0.4％，氯化钠0.5％，琼脂3％，绵羊血8％；pH7.4。
斜面种子培养基灭菌温度121℃，时间30分钟，蒸汽压力0.12Mpa。
启封菌种冷冻管，用无菌肉汤培养基稀释，在无菌条件下接入血斜面，接种后置38℃恒温培养30小时。
B.肉汤种子培养基：牛肉膏0.5％，酵母膏0.6％，蛋白胨0.5％，葡萄糖0.4％，氯化钠0.5％；pH7.4。
肉汤种子培养基灭菌温度121℃，时间30分钟，蒸汽压力0.12Mpa。
将培养好的斜面菌种在无菌条件下按9％接种量，接入肉汤种子培养基内，38℃恒温培养30小时。
②发酵过程：
发酵培养基：牛肉膏0.4％，酵母膏0.5％，蛋白胨0.5％，葡萄糖0.4％，氯化钠0.5％。
发酵培养基灭菌温度121℃，时间30分钟，蒸汽压力0.12Mpa。
A.一级发酵罐：将优良的肉汤菌种在无菌条件下按10％接种量，接入一级种子罐，在29℃恒温培养30小时，罐压不超过0.02Mpa，通气量以能翻动培养液为宜，连续充分搅拌。
B.二级发酵罐：将一级发酵培养液在无菌条件下按20％接种量，接入发酵罐，在29℃恒温培养70小时，罐压不0.02Mpa，灭活放罐。灭活采用加温使发酵液温度达到100℃，保温60分钟，冷却静置。
③提取过程：
a、发酵液进行浓缩，使浓缩液体积与发酵液体积比控制在1∶15-1∶20或酌情而定。
b、发酵液的浓缩液加入80-99％乙醇，体积量比控制在1∶1.5-1∶5.5或酌情而定。充分搅拌静置后，离心去除上清液，沉淀用蒸馏水溶解，调pH5.0，得到溶解液并将溶解液静置。
c、再将溶解液离心去除杂质得到上清液，准确量取清液体积，按上清液体积计算出所需乙醇量，调pH值，将乙醇缓慢加入到上清液中，并充分搅拌，静置后离心去除上清液得到沉淀物。
d、沉淀物再用蒸馏水溶解，调pH，离心，上清液再加乙醇沉淀。这样的工艺反复操作至中间检测合格为止，得到的沉淀物为太空诱变菌种生产的甘露聚糖肽粗品。真空干燥3-8小时，即得到太空诱变菌种生产的甘露聚糖肽产品。
上述方法得到的产品的检验：
[性状]本品为白色或微黄色无定形粉末；无臭、无味。
本品在水中易溶，在乙醇、氯仿及丙酮中不溶。
比旋度：取本品，精密称定，加水溶解并稀释成每1ml中约含IOmg的溶液，依法测定(中国药典2000年版二部附录vIE)，比旋度为+70℃至+80℃。
[鉴别]1、取本品10mg，加水0.5ml使溶解，加a-萘酚乙醇溶液(5-100)1ml，摇匀，沿管壁缓缓加硫酸0.5ml，数分钟后，界面呈紫红色。
2、取本品，加水制成每1ml中含1mg的溶液，取约10ul点于滤纸上，晾干，用无水乙醇固定，置高硝酸溶液(取高碘酸1.2g，加水30ml溶解后。加0.2mol/L醋酸钠溶液1.5ml与乙醇100ml，混匀即得。置暗处保存，可使用数月)中浸泡5分钟，取出，用70％乙醇溶液冲洗，置还原液(取碘化钾5g，硫代硫酸钠5g，加水100ml使溶解，再加乙醇150ml、2mol/L盐酸液2.5ml，随加随搅拌，临用时配)中浸泡5分钟，取出，用70％乙醇溶液冲洗，置品红业硫酸试液中浸泡约30分钟，取出，用焦亚硫酸钠溶液(取焦亚硫酸钠0.4g，加盐酸1ml，加水溶解使成100ml，即得)，冲洗，晾干，在滤纸片点样处应呈紫红色。
3、取供试品和对照品适量，分别加氯化钠注射液制成每1ml中含1mg的溶液作为供试品溶液和对照品溶液，按甘露聚糖肽免疫原性测定法试验，供试品和对照品管应均无溶血发生。
[检查]1、酸度：取本品，加水制成每1ml中含10mg的溶液，依法测定(中国药典2000年版二部附录VIH)，pH值应为3.0-5.0。
2、吸收度：取本品，加水制成每1ml中含0.4mg的溶液，照分光光度法(中国药典2000年版二部附录VIA)，在260nm的波长处，其吸收度不得大于0.25，在280nm的波长处，其吸收度不得大于0.20。
3、总氮量：取本品，照氮测定法(中国药典2000年版二部附录VIID第二法)测定。按干燥品计算，含总氮量应为0.8-2.0％。
4、免疫原性：取供试品和对照品适量，分别加氯化钠注射液制成每1ml中含10mg的溶液，再分别用磷酸盐缓冲液制成1∶2、1∶4、1∶8、1∶16、1∶32、1∶64、1∶128、1∶256的稀释液作为供试品溶液和对照品溶液，依法检查(附甘露聚糖肽免疫原性测定法)，供试品不溶血管的最低浓度应不得高于对照品相应浓度的一倍以上。
5、干燥失重 取本品，在105℃干燥至恒重，减失重量不得过5.0％(中国药典2000年版二部附录VIIIL)。
6、重金属 取本品，在1.0g，依法检查(中国药典2000年版VIIIH)含重金属不得过百万分之二十。
7、异常毒性取本品，加氯化钠注射液制成每1ml中含0.5mg的溶液，依法检查(中国药典2000年版附录XIC)。按静脉注射法给药，应符合规定(供注射用)。
[含量测定]
1.对照品溶液的制备
精密称取经105℃干燥至恒重的D-甘露糖对照品0.1g置100ml量瓶中，加水溶解并稀释至刻度。摇匀；精密量取5ml，置100ml的量瓶中，加水至刻度，摇匀。每1ml中含甘露糖50ug。
2.供试品溶液备
取本品适量，精密称定，加水溶解制成每1ml中含40ug的溶液。
3.标准曲线的制备
精密称取对照品溶液0、0.2、0.4、0.6、0.8、1.0ml，分别置具塞试管中，各加水至1.0ml，再加3％苯酚溶液1.0ml，摇匀，冲入硫酸4.5ml，摇匀，放置于室温，以0管为空白。照分光光度法(中国药典2000年版二部附录IVA)在490nm的波长处测定吸收度。以甘露糖ug数对相应的吸收度，计算回归方程。
4.测定法
精密量取供试品溶液1.0ml，照标准曲线制备项下自“再加3％苯酚溶液1.0ml”起依法操作，测定吸收度，由回归方程计算甘露糖含量。
甘露聚糖肽免疫原性测定法(补体结合法)；
1、试液
A.酸盐缓冲液(pH7.2)
取氯化钠8.5g、磷酸氢二钠0.565g及磷酸二氢钾0.135g，加水至1000ml使其溶解，加10％硫酸镁溶液1ml，摇匀。
B.1％羊红细胞悬液
羊血红细胞的制备：由绵羊颈静脉无菌采血于盛有等量阿氏液(取葡萄糖20.5g、枸椽酸钠8.0g、氯化钠4.2g，枸椽酸5.5g，加水至1000ml使溶解，100℃灭菌30分钟)的无菌容器中，4℃保存。
1％羊血红细胞悬液的制备： 取上述羊血红细胞适量，用氯化钠注射液洗涤三次，每次离心5分钟(2000转/分)，取压积羊血红细胞，用氯化钠注射液制成1％羊血红细胞悬液。取悬液，用氯化钠注射液稀释20倍制成供试品溶液，另取等量悬液加水稀释20倍作为空白溶液，照分光光度法(中国药典2000年版二部附录IVA)，在541nm的波长处测定，其吸收度应为0.65-0.70，如超出限度应调节1％羊红细胞悬液的浓度。
C.溶血素及致敏羊血红细胞
溶血素的制备：取上述压积羊血红细胞，用氯化钠注射液制成25％羊血红细胞悬液。取家兔1只，静脉注射上述羊血红细胞悬液，每日一次，共七次，前三次3ml，后三次5ml，末次注射后七日采血。分离血清，56℃.30分钟灭活，分装，0℃以下保存。
溶血素单位的测定：取溶血素适量，加磷酸盐缓冲液分别制成1∶1000、1∶2000、1∶3000、1∶4000、1∶5000、1∶6000、1∶7000、1∶8000、1∶9000、1∶10000的稀释液，各取0.1ml置试管中，加1％羊血细胞悬液0.1ml，摇匀，加稀释度为1∶30的豚鼠血清(补体)0.2ml及磷酸盐缓冲液0.2ml，摇匀，37℃保温30分钟，完全溶血管的最高稀释度为1单位溶血素。
致敏羊血红细胞的制备：临用前，将2％的羊血红细胞悬液与2单位溶血索等体积混合，37℃保温15分钟即得。
补体：取三只以上的豚鼠，心脏采血，离心分离血清，0℃以下保存。
补体单位的测定：取补体适量，加磷酸盐缓冲液，分别制成1∶40、1∶60、1∶80、1∶100、1∶120、1∶140、1∶160、1∶180的稀释液，各取0.2ml置试管中，加0.2ml磷酸盐缓冲液，摇匀，37℃保温30分钟后，分别加致敏羊血红细胞0.2ml，摇匀，37℃再保温30分钟。完全溶血管的最高稀释度为1单位的补体。
抗体：取甘露聚糖肽对照品适量，加氯化钠注射液制成每1ml中含10mg的对照品溶液免疫家兔，隔日采用耳静脉注射对照品溶液一次。第一次注射0.2ml，第二次至第五次各注射0.5ml，第六次至第十次各注射1.0ml，第十一次至第十五次各注射2.0ml，末次注射后三日采血，离心分离血清，56℃下30分钟灭活，分装，0℃以下保存(临用前，需56℃30分钟再次灭活)。
抗体单位的测定：取抗体适量，加磷酸盐缓冲液分别制成1∶2、1∶4、1∶8、1∶16、1∶32.1∶64、1∶128的稀释液，各取0.1ml置试管中，加甘露聚糖肽对照品溶液0.1ml及2单位补体0.2ml，摇匀，于4-8℃放置4小时以上，置37℃保温30分钟，不溶血管的最高稀释度为1单位抗体。同时设抗原(不加抗体，以0.1ml磷酸盐缓冲液代替)、抗体(不加抗原，以0.1ml磷酸盐缓冲液代替)、补体(不加抗原，抗体，以0.2ml磷酸盐缓冲液代替)对照管，以上三种对照管应全溶血；另设的致敏羊血红细胞(不加抗原、抗体和补体，以0.4ml磷酸盐缓冲液代替)对照管应不溶血。
2、免疫原性测定法
取甘露骤糖肽对照品与供试品适量，照药品项下的规定制成不同浓度的对照品溶液和供试品溶液，各取0.1ml置试管中，加入2单位抗体0.1ml及2单位补体0.2m1.摇匀，于4-8℃放置4小时以上，置37℃保温30分钟，加入致敏羊血红细胞0.2ml，摇匀，37℃再保温30分钟。观察各管的溶血情况，不溶血管的最低浓度代表甘露聚糖肽的免疫原性。同时设抗原(不加抗体，以0.1ml磷酸盐缓冲液代替)、抗体(不加抗原，以0.1ml磷酸盐缓冲液代替)、补体(不加抗原、抗体、以0.2ml磷酸盐缓冲液代替)对照管，以上三种对照管应全溶血：另设的致敏羊血红细胞(不加抗原、抗体和补体，以0.4ml磷酸盐缓冲液代替)对照管应不溶血。
实施例1取上述α-甘露聚糖肽100mg，维生素C3g，银杏叶100g，党参120g，黄芪100g，当归100g，桃仁80g，三七80g，穿山甲80g，枸杞子150g，甘草100g，制成胶囊粒，每粒5g。
制备过程：将以上中药煎煮→提取药汁→过滤去渣→进行醇沉浓缩→再干燥喷雾→粉碎→与α-甘露聚糖肽和维生素C混合→制粒→质检合格后→进行胶囊填充→分装成品。
具体生产方法按中华人民共和国药典2000版一部胶囊的制备工艺执行(国家药典委员会编，化学工业出版社出版)。
其它实施例与实施例1只是用药成分不同，其它生产过程完全相同。
实施例2的药物1000g中含α-甘露聚糖肽270g、川芎50g、丹参50g、当归50g、何首乌50g、茯苓80g、五味子80g、人参30g、党参50g、黄芪50g、女贞子50g、鹿茸30g、冬虫草30g、淫羊藿30g、菟丝子50g、山茱萸50g。
实施例3的药物1000g中含α-甘露聚糖肽260g、川芎40g、丹参40g、何首乌30g、茯苓40g、五味子50g、女贞子40g、鹿茸20g、冬虫草20g、淫羊藿20g、菟丝子40g、山茱萸40g、党参80g、淮山20g、黄芪80g、人参80g、甘草20g、当归60g、熟地20g。
实施例4的药物1000g中含α-甘露聚糖肽260g、丹参30g、何首乌20g、茯苓30g、五味子40g、女贞子30g、鹿茸10g、冬虫草20g、淫羊藿20g、菟丝子30g、山茱萸20g、党参50g、淮山20g、黄芪40g、人参50g、熟地30g、桃仁20g、当归20g、枳壳20g、川芎20g、柴胡20g、红花20g、牛膝20g、赤勺10g、地黄10g、桔梗20g、甘草20g、丹参10g、蒲黄10g、乳香10g、没药20g、延胡索20g、三棱10g、莪术20g。
实施例5药物1000g中包括有α-甘露聚糖肽260g、何首乌20g、茯苓30g、五味子30g、鹿茸10g、冬虫草20g、淫羊藿20g、菟丝子30g、山茱萸20g、党参30g、淮山20g、黄芪20g、人参20g、熟地20g、桃仁20g、枳壳15g、柴胡10g、红花15g、牛膝10g、赤勺10g、地黄10g、桔梗15g、丹参15g、蒲黄5g、乳香10g、没药15g、延胡索10g、三棱10g、莪术10g、熟地黄10g、山萸10g、山药20g、女贞子10g、枸杞子20g、天麻10g、白芷10g、何首乌10g、丹参20g、川芎30g、当归30g、妙蒺藜10g、桑叶20g、墨旱莲10g、白芍10g、黄精10g、甘草30g。
本发明所述治疗放射病胶囊的毒理研究：①急性毒性试验：家兔一次口服50g，未见死亡及任何不良反应发生；②亚急性毒性试验：家兔每日口服25g，连续用药2个月检查肝肾功能、血象及各脏器组织均无异常变化；③豚鼠过敏试验为阴性；④致畸致死试验均为阴性。
动物药效学试验：
实验一：上述四种复方胶囊对小鼠急性造血功能停滞的影响。
通过观察BACB/C小鼠经60Co射线一次全身照射后外周血像、骨髓像、骨髓、肝脾的病理改变，建立了适合本实验的急性造血功能停滞的动物模型，并探讨了本发明所述的四种复方胶囊对急性造血功能停滞的治疗作用，实验结果提示本发明所述的四种复方胶囊均可作为治疗造血功能障碍的有效药物，并且无毒副作用。
1材料与方法
1.1材料
(1)动物近交系BACB/C小鼠1120只，8-12周龄，体重18-20g，雌雄各半。由西安交通大学医学院实验动物中心提供。
(2)仪器S/SMEXDP-460型外周血像检测仪、baker810型血小板检测仪，均为日本产。
(3)检测和观察项目 肝、脾、骨髓病理切片；骨髓像、外周血像。
(4)药品α-甘露聚糖肽、本发明所述四种复方胶囊均由本公司提供；沙棘油由秦永沙棘有限公司提供。
1.2方法：(1)模型建立220只小鼠自由饮水，进硬块食。禁食6-8h后经60Co射线一次全身照射，距离100cm，剂量率203.66rad/min，剂量450rad，时间2min22s。照射后(除死亡外)在3d，7d，15d，30d分别处死40只，查上述检测项目。
(2)分组小鼠900只，60Co射线照射后随机分成七组：I组单纯生理盐水对照组，II组本发明所述第一种复方胶囊治疗组，III组本发明所述第二种复方胶囊治疗组，IV组本发明所述第三种复方胶囊治疗组，V组本发明所述第四种复方胶囊治疗组，VI组α-甘露聚糖肽治疗组，VII组沙棘油治疗组。
(3)实验过程 I组生理盐水灌胃0.2ml/只，每日2次；II组本发明所述第一种复方胶囊灌胃0.5g/只，每日2次；III组本发明所述第二种复方胶囊灌胃0.5g/只，每日2次；IV组本发明所述第三种复方胶囊灌胃0.5g/只，每日2次；V组本发明所述第四种复方胶囊灌胃0.5g/只，每日2次；VI组α-甘露聚糖肽口服液灌胃1ml/只，每日2次；VII组沙棘油灌胃0.2ml/只，每日2次。治疗20d，40d，60d后每组分别取40只，检查各项指标。其中用8号或9号针头捶打小鼠左后腿股骨干骨髓，10μl小鼠血清稀释后涂片，6h内瑞氏染色，显微镜油镜观察骨髓像，取小鼠右股骨及肝脾等脏器作病理检查。
2实验结果
2.1模型：模型小鼠主要脏器病理改变：3d肝细胞坏死显著，部分细胞变性退变，细胞碎裂，核固缩；脾脏髓质内可见灶性细胞坏死，轻度纤维化及含铁血黄素沉积；骨髓增生减低，造血细胞减少，血窦充血、扩张。7d肝脾大部退变，部分坏死；骨髓增生重度减低，造血细胞明显减少，非造血细胞增多，血窦明显扩张，中小静脉扩张、充血、出血。15d肝细胞坏死，残有条索状肝细胞，脾脏髓质中有片状坏死区；骨髓造血进一步恶化，个别出现脂肪髓。30d肝细胞有轻度增生，边缘有片状坏死区，脾脏髓质中有片状坏死点，周围组织部分纤维化；骨髓增生减低，有核细胞有所回升，血窦仍有扩张、充血。造模后不同时间小鼠外周血像变化，见表1。造模后不同时间小鼠骨髓像变化，见表2。
表1照射后动物外周血像改变(X±SE)
| 时间(d) | 动物数(n) | WBC(×109/L) | RBC(×1012/L) | HB(g/L) |
| 0 | 40 | 5.2±0.5 | 6.5±0.5 | 13.1±0.2 |
| 3 模*对* | 4040 | 3.9±0.65.4±0.9 | 4.7±1.16.9±0.7 | 11.7±0.414.1±0.6 |
| 7 模*对* | 4040 | 3.9±0.75.4±0.7 | 4.6±0.76.9±0.5 | 11.6±0.513.8±1.1 |
| 15 模*对* | 4040 | 1.9±0.46.2±0.8 | 3.8±1.16.3±1.0 | 8.5±1.013.2±0.9 |
| 30 模*对* | 4040 | 3.3±1.15.9±1.0 | 4.9±1.86.7±0.6 | 11.2±0.413.0±2.3 |
注：模型组与对照组比较，P＜0.05。
表1、表2的实验数据表明：造模后动物在开始的7d内血像逐渐下降，模型组外周血WBC、RBC及HB的量均明显下降，与对照组有显著性差异，造模第15d-30d造血功能严重障碍，30d后血像有回升的趋势；造模第3d、7d、15d、30d，骨髓涂片模型组粒系细胞和红系细胞数均明显减少，与对照组有显著性差异，增生程度从减低，重度减低，低下到活跃，30d后骨髓像有回升的趋势。故此造血功能障碍，给药物治疗创造了有利条件，符合本实验要求。
表2照射后动物骨髓像改变(X±SE)
| 时间(d) | 动物数(n) | 增生程度 | 粒系(％) | 红系(％) |
| 0 | 40 | 明显活跃 | 50.01±4.1 | 18.2±6.5 |
| 3 模*对* | 4040 | 减低明显活跃 | 40.3±3.051.3±4.9 | 16.2±5.418.9±5.2 |
| 7 模*对* | 4040 | 重度减低明显活跃 | 40.6±4.253.1±5.8 | 15.3±7.219.8±9.5 |
| 15 模*对* | 4040 | 减低明显活跃 | 32.8±9.250.1±4.9 | 12.5±3.917.4±5.3 |
| 30 模*对* | 4040 | 活跃明显活跃 | 23.2±8.949.8±5.2 | 16.8±5.318.3±9.3 |
注：模型组与对照组比较，P＜0.01。
2.2药物作用于模型的实验观察
治疗后骨髓病理改变：治疗20dI组骨髓造血功能进一步恶化，个别出现脂肪髓。II组-V组骨髓增生活跃，有核细胞数增多，造血细胞增多，非造血细胞减少，骨髓间质血窦水肿扩张充血较前好转。VI组、VII组骨髓病理改变程度介于上两种之间。
治疗40dI组骨髓增生减低，有核细胞有所回升，血窦仍有扩张、充血。II组-V组骨髓增生明显活跃，造血细胞明显增多，血窦无明显扩张充血水肿。VI组、VII组骨髓增生活跃，有核细胞数增多，造血细胞增多，骨髓间质血窦仍有水肿扩张充血。
治疗60dI组骨髓造血明显恢复，血窦扩张充血恢复不明显。II组-VII组骨髓造血基本恢复正常。
治疗后动物外周血像变化见表3，治疗后动物骨髓像变化见表4。
表3治疗后动物外周血像变化(X±SE)
| 分组 | 时间(d) | 动物数(n) | WBC(×109/L) | RBC(×1012/L) | HB(g/L) |
| I组 | 204060 | 404040 | 2.01±0.604.62±1.264.93±0.91 | 4.27±0.986.12±0.856.09±0.68 | 11.10±1.6611.24±1.7811.03±1.31 |
| II组 | 204060 | 404040 | 4.47±1.128.05±0.996.66±0.71 | 6.09±0.667.21±0.657.09±1.11 | 12.68±1.6313.55±1.2512.6±0.99 |
| III组 | 20 | 40 | 4.50±0.96 | 6.15±1.01 | 11.15±1.28 |
| 4060 | 4040 | 8.06±1.306.69±2.10 | 7.37±0.497.02±0.89 | 12.07±0.9613.49±0.61 | |
| IV组 | 204060 | 404040 | 4.53±0.878.06±1.126.70±0.89 | 6.18±0.977.39±0.647.13±0.56 | 11.54±1.1512.19±1.2313.07±1.46 |
| V组 | 204060 | 404040 | 4.55±0.788.10±1.026.74±1.22 | 6.34±1.017.42±0.897.30±0.78 | 11.67±1.3512.56±1.4613.68±1.39 |
| VI组 | 204060 | 404040 | 3.21±0.346.14±1.035.24±0.41 | 5.07±0.146.08±0.576.13±0.89 | 11.07±0.8911.79±1.0311.56±1.38 |
| VII组 | 204060 | 404040 | 3.07±0.406.25±0.895.30±0.46 | 5.12±0.496.11±0.366.09±0.97 | 11.47±1.0611.89±0.7611.46±0.97 |
表3的实验数据表明：I组(即生理盐水对照组)外周血WBC、RBC及HB的量较正常水平低，40d-60d血像有所回升；II组-V组(即本发明所述的四种复方胶囊治疗组)外周血WBC、RBC及HB的量均显著升高，且随着胶囊配方的加强，疗效愈加显著；VI组(即α-甘露聚糖肽口服液治疗组)外周血像较I组稍有回升，但不显著；VII组(即沙棘油治疗组)外周血像与VI组无显著差异。说明本发明所述的四种复方胶囊对放射所致的外周血像下降有很好的治疗作用，疗效显著优于单用α-甘露聚糖肽口服液和沙棘油。
表4治疗后动物骨髓像变化(X±SE)
| 分组 | 时间(d) | 动物数(n) | 增生程度 | 粒系(％) | 红系(％) |
| I组 | 204060 | 404040 | 重度减低减低减低 | 13.22±1.8917.23±3.8019.39±4.83 | 5.55±1.885.93±2.336.99±3.66 |
| II组 | 204060 | 404040 | 活跃明显活跃明显活跃 | 37.51±3.8236.43±9.2234.92±7.13 | 16.61±3.2213.13±1.8912.28±3.52 |
| III组 | 20 | 40 | 活跃 | 39.31±1.89 | 18.10±1.28 |
| 4060 | 4040 | 明显活跃明显活跃 | 40.03±2.8840.36±9.32 | 13.23±0.7613.49±1.61 | |
| IV组 | 204060 | 404040 | 明显活跃明显活跃明显活跃 | 41.25±1.2341.32±1.6440.89±0.97 | 18.54±1.2513.19±1.3213.67±1.47 |
| V组 | 204060 | 404040 | 明显活跃明显活跃明显活跃 | 42.38±1.0143.06±1.3442.17±1.36 | 19.07±1.1213.56±1.4713.68±1.87 |
| VI组 | 204060 | 404040 | 活跃活跃活跃 | 16.34±1.1419.46±1.7521.21±1.89 | 7.17±0.397.68±1.348.06±1.47 |
| VII组 | 204060 | 404040 | 活跃活跃活跃 | 16.74±1.4920.03±2.1121.89±1.97 | 7.68±1.167.97±1.188.36±1.35 |
表4的实验数据表明：I组(即生理盐水对照组)骨髓的粒系和红系增生程度较正常水平低，40d-60d骨髓增生程度有所回升；II组-V组(即本发明所述的四种复方胶囊治疗组)骨髓的粒系和红系增生程度均显著提高，且随着胶囊配方的加强，疗效愈加显著；VI组(即α-甘露聚糖肽口服液治疗组)骨髓的粒系和红系增生程度较I组稍有回升，但不显著；VII组(即沙棘油治疗组)骨髓的粒系和红系增生程度与VI组无显著差异。说明本发明所述的四种复方胶囊对放射所致的骨髓的粒系和红系增生程度下降有很好的治疗作用，疗效显著优于单用α-甘露聚糖肽口服液和沙棘油。
本发明所述治疗放射病胶囊的临床疗效验证：王某，男，54岁，某省级医院心导管主任医师。因疲乏无力，健忘，性功能明显降低，外周血白细胞数减少3年，于2004年2月入院。患者于1986年至2004年从事心血管介入放射学工作，据估算，个人受照累积剂量当量为2.21Sv。从事放射性工作前身体健康，1991年开始出现从事放射性工作后疲乏无力，外周血白细胞数一过性减少，休息后可恢复，故未给予治疗。2001年以后上述症状加重，并出现健忘，有时易怒，性格异常，性功能明显降低，检查血像外周血红细胞数为3.50×1012/L，白细胞数为1.50×1012/L。查体：T36.5℃，P80次/分，BP16/10Kpa。神清，发育营养良好，心肺(-)，腹平软，肝脾未触及；双晶体裂隙灯检查发现后囊下小点状灰白色混浊，右眼可见空泡；皮肤检查发现左前臂皮肤稍干燥，有糠样脱屑，边界不清，皮肤病理检查提示表皮轻度角化过度。实验室检查：外周血红细胞、白细胞减少，畸变；精液检查发现，精子死亡率高达60％，偶见畸形，运动力一般；内分泌功能紊乱；免疫功能降低等。服用该复方胶囊，每日一次，每次一粒，连用一个月后，自觉症状明显改善，精神气色佳，睡眠良好。继续服药三个月，检查发现血中红细胞数为7.50×1012/L，白细胞数为4.50×1012/L，已基本恢复正常水平，精子运动力加强，死亡率低于5％，身体抵抗力明显增强。随访1年，机体各系统功能正常。
本发明所述治疗放射病胶囊的临床疗效统计：本研究收集30例外照射慢性放射病患者的资料，其中男性19例，女性11例，接受射线时间最短的4年，最长的29年，个人受照累积剂量当量从1.6Sv-5.95Sv，主要症状表现大致可分为三类，即血细胞数量减少型(20例)、免疫功能抑制型(10例)。所有患者服用本发明所述复方胶囊，每日一次，每次一粒，连用一个月。结果发现：20例血细胞数量减少型患者用药前红细胞数为2.0-3.5×1012/L、白细胞数为0.9-1.5×109/L、血小板数为30-60×109/L，用药一个月后19例患者红细胞数为7.0-10×1012/L、白细胞数为4.0-5.5×109/L、血小板数为80-95×109/L，仅1例患者血细胞数变化不大；10例免疫功能抑制型患者用药前血中IgG为6-8g/L，明显较正常值(8-15g/L)偏低，用药一个月后测IgG波动范围，有9例患者为10-13g/L，显然已经明显提高并恢复正常，仅1例患者无明显变化。统计总有效率为93.3％。
经过收集大量服药患者病历资料深入研究归纳总结证实该中西药复方胶囊具有：①刺激骨髓的造血功能，恢复外周血象，对因造血功能障碍引起的临床症状有全面的改善作用，如疲乏无力、头昏头痛、睡眠障碍、记忆力减退等；②激活机体的细胞免疫和体液免疫功能，提高机体的免疫力，对电离辐射引起的各种感染疗效显著；③减少出血倾向；④消除胃肠道损伤，恢复其生理功能；⑤调节下丘脑-垂体-靶腺轴的活动，使肾上腺皮质、甲状腺和性腺的功能恢复正常；⑥协调中枢神经系统的兴奋-抑制活动，改善衰弱无力，精神淡漠，烦躁等；⑦彻底治疗皮肤损害如水肿、出血等。
Claims (9)
1、一种治疗放射病的药物，其特征是：它主要包括α-甘露聚糖肽10-40％、清除自由基类中药60-90％。
2、根据权利要求1所述的一种治疗放射病的药物，其特征是：所述的药物包括有α-甘露聚糖肽10-40％、清除自由基类中药10-60％、补中益气类中药10-50％。
3、根据权利要求1所述的一种治疗放射病的药物，其特征是：所述的药物包括有α-甘露聚糖肽10-40％、清除自由基类中药10-50％、补中益气类中药10-40％、活血祛瘀类中药10-30％。
4、根据权利要求1所述的一种治疗放射病的药物，其特征是：所述的α-甘露聚糖肽10-40％、清除自由基类中药10-30％、补中益气类中药5-20％、活血祛瘀类中药10-20％、滋补肝肾类中药10-30％。
5、根据权利要求1所述的一种治疗放射病的药物，其特征是：所述的清除自由基类中药有川芎、丹参、当归、何首乌、茯苓、五味子、人参、党参、黄芪、女贞子、鹿茸、冬虫草、淫羊藿、菟丝子、山茱萸；补中益气类中药有党参、淮山、黄芪、人参、甘草、当归、熟地；所述的活血祛瘀类中药有桃仁、当归、枳壳、川芎、柴胡、红花、牛膝、赤勺、地黄、桔梗、甘草、丹参、蒲黄、乳香、没药、延胡索等；三棱、莪术；所述的滋补肝肾类中药有熟地黄、山萸、山药、女贞子、枸杞子、天麻、白芷、何首乌、丹参、川芎、当归、妙蒺藜、桑叶、墨旱莲、白芍、黄精、甘草。
6、根据权利要求1所述的一种治疗放射病的药物，其特征是：所述的药物每1000g中包括有α-甘露聚糖肽270g、川芎50g、丹参50g、当归50g、何首乌50g、茯苓80g、五味子80g、人参30g、党参50g、黄芪50g、女贞子50g、鹿茸30g、冬虫草30g、淫羊藿30g、菟丝子50g、山茱萸50g。
7、根据权利要求1所述的一种治疗放射病的药物，其特征是：所述的药物每1000g中包括有α-甘露聚糖肽260g、川芎40g、丹参40g、何首乌30g、茯苓40g、五味子50g、女贞子40g、鹿茸20g、冬虫草20g、淫羊藿20g、菟丝子40g、山茱萸40g、党参80g、淮山20g、黄芪80g、人参80g、甘草20g、当归60g、熟地20g。
8、根据权利要求1所述的一种治疗放射病的药物，其特征是：所述的药物每1000g中包括有α-甘露聚糖肽260g、丹参30g、何首乌20g、茯苓30g、五味子40g、女贞子30g、鹿茸10g、冬虫草20g、淫羊藿20g、菟丝子30g、山茱萸20g、党参50g、淮山20g、黄芪40g、人参50g、熟地30g、桃仁20g、当归20g、枳壳20g、川芎20g、柴胡20g、红花20g、牛膝20g、赤勺10g、地黄10g、桔梗20g、甘草20g、丹参10g、蒲黄10g、乳香10g、没药20g、延胡索20g、三棱10g、莪术20g。
9、根据权利要求1所述的一种治疗放射病的药物，其特征是：所述的药物每1000g中包括有α-甘露聚糖肽260g、何首乌20g、茯苓30g、五味子30g、鹿茸10g、冬虫草20g、淫羊藿20g、菟丝子30g、山茱萸20g、党参30g、淮山20g、黄芪20g、人参20g、熟地20g、桃仁20g、枳壳15g、柴胡10g、红花15g、牛膝10g、赤勺10g、地黄10g、桔梗15g、丹参15g、蒲黄5g、乳香10g、没药15g、延胡索10g、三棱10g、莪术10g、熟地黄10g、山萸10g、山药20g、女贞子10g、枸杞子20g、天麻10g、白芷10g、何首乌10g、丹参20g、川芎30g、当归30g、妙蒺藜10g、桑叶20g、墨旱莲10g、白芍10g、黄精10g、甘草30g。
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