CN1627959A - 用作丙型肝炎病毒蛋白酶抑制剂的药物组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了具有改进的生物利用率的丙型肝炎病毒蛋白酶抑制剂的药物组合物，及利用这些组合物抑制丙型肝炎病毒(HCV)的复制及治疗HCV感染的方法。这些组合物包括共溶剂系统，以脂质为基础的系统，固体分散物及颗粒化，且都含有丙型肝炎病毒蛋白酶抑制剂，及至少一种药学上可接受胺及任选一种或多种额外的组分。
Description
技术领域
本发明大体上涉及具有改进的生物利用率的丙型肝炎病毒蛋白酶抑制剂的药物组合物，以及利用这些组合物抑制丙型肝炎病毒(HCV)复制及治疗HCV感染的方法。
背景技术
近年来发现，某些大环化合物为丙型肝炎病毒(HCV)蛋白酶有效的且特效的抑制剂。具体地讲，已发现下式I的化合物是拮抗HCV的NS3丝氨酸蛋白酶的特别有效的抑制剂类型：
其中：
-----表示在13及14位置间形成双键的任选键；
R1是H、卤素、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6卤烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷氧基、羟基、或N(R5)2，其中每个R5独立地为H、C1-6烷基或C3-6环烷基；
R2是H、卤素、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6卤烷基、C1-6硫烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷氧基、C2-7烷氧基烷基、C6或C10芳基或Het，其中Het是五-、六-或七-员饱和或不饱和的杂环，含有一至四个环杂原子选自氮、氧及硫；该环烷基、芳基或Het任选被R6所取代，其中R6是H、卤素、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷氧基、NO2、N(R7)2、NH-C(O)-R7；或NH-C(O)-NH-R7，其中每个R7独立地为H、C1-6烷基或C3-6环烷基；
或R6是NH-C(O)-OR8，其中R8是C1-6烷基或C3-6环烷基；
R3是R9O-或R9NH-，其中R9是C1-6烷基或C3-6环烷基；
R4是H或在第8、9、10、11、12、13或14位上任何可用碳原子上的一至三个取代基，所述取代基独立地选自C1-6烷基、C1-6卤烷基、C1-6烷氧基、羟基、卤素、氨基、氧代、硫代或C1-6硫烷基；
见Tsanrtizos等人，于2001年1月16日提交的美国申请案系列No.09/760,946，以及WO 00/59929(都为Boehringer Ingelheim(Canada)，Ltd.)，两者在此以全文引入作为参考，且在下文中共同称为“Tsantrizos et al”。
式I化合物的结构特征是存在有C-末端羧酸官能度，已显示出其不仅引起抑制剂系列所观察到的有效性及可逆性，而且也使得与其它丝氨酸/半胱氨酸蛋白酶相比对HCV蛋白具有极佳的特异性。如式I化合物的HCV丝氨酸蛋白酶抑制剂被预料是通过新的机制，即阻断由病毒-编码的HCV复制的基本功能，作用的抗病毒剂。通过此机制作用的药物可抑止所有HCV基因型的病毒复制，因此对有慢性C型肝炎的患者可提供实质的益处。
蛋白酶抑制剂间共同的问题是这些化合物是亲脂性的，且有低的水溶性。由于较差的水溶性，因此含有这些抑制剂的传统固体及液体药物制剂，可能无法以令人满意的方式为患者所吸收。当经口给药时，可影响药物生物利用率的各种因素中(包括水溶性、通过胃肠道的药物吸收、剂量浓度及首次通过过效应(first pass effect))，常可发现水溶性是其中最重要的因素。水溶性较差的化合物在消化道中常呈现不规律或不完全吸收，且因此产生不及所需的的反应。
式I化合物是两性离子，且可与强酸及碱形成盐。而目前对可本质上改进水溶性的呈固体形式的此化合物盐类的鉴定尚未成功。已发现这些化合物的各种盐类极具吸湿性，因而降低了化合物的稳定性。此外，这些化合物盐类的制剂通常在胃肠道中有沉淀母(parent)游离酸的倾向。式I的代表性化合物当以水性悬液形式给药于动物时，显示出较差的生物利用率，可推知含有这些抑制剂的传统制剂无法以令人满意的方式被吸收。因此，在本领域中需要具有改进的生物利用率的式I化合物的药学组合物。
以前已经报道了将某些亲脂性大环化合物配制成药物制剂的方法。如，Cavanak，U.S.Pat.No.4,388,307中公开了商业上可得的环孢霉素的乳化制剂的制备，Hauer等人的U.S.Pat.No.5,342,625及Meizner等人的WO 93/20833公开了环孢霉素微乳剂及微乳剂预浓缩物的制备。Komiya等人的U.S.Pat.Nos.5,504,068，进一步公开了环孢霉素的加强的局部制剂的制备。
亲脂性化合物的“自乳化”制剂的实例包括Lipari等人的WO 96/36316，其中公开了一种自乳化的预浓缩物，其包括亲脂性化合物、d-α生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯(TPGS)、及亲脂相。Gao等人的U.S.Pat.Nos.6,121,313公开了吡喃酮蛋白酶抑制剂的自乳化制剂，其中包括吡喃酮化合物、单及二甘油酯的混合物、一种或多种溶剂及一种或多种表面活性剂；以及Gao等人的U.S.Pat.No.6,231,887 B1公开了吡喃酮蛋白酶抑制剂的自乳化制剂，其中包括吡喃酮化合物、胺、一种或多种溶剂及一种或多种表面活性剂。
Yu等人的U.S.Pat.Nos.5,360,615及5,071,643中公开了通过部分离子化作用来加强酸性、碱性或两性化合物的溶出度的溶剂系统，其中包括聚乙二醇、氢氧化物、或氢离子及水的混合物。Morton等人的U.S.Pat.No.5,376,688公开了酸性、碱性或两性药剂的溶液，其包括药剂、离子种类及溶剂系统。Bhagwat等人的U.S.Pat.Nos.6,056,977教导了为使磺胺脲类持续释出，多醣为基础的基质的用法。尽管有这些进展，但在本领域中继续需要具有改进的生物利用率的式I两性离子化合物的口服药物组合物。
发明内容
与传统的药物制剂相比，本发明通过提供具有改进的生物利用率的式I化合物的药物组合物来克服上述问题。具体地讲，已证明本发明的具体组合物与传统药物制剂相比具有极佳的体外溶出曲线，并且在生物利用率方面已获得了显著的增加。
本发明药物组合物包括各种形式的组合物，但均含有式I化合物和一种或多种药学上可接受胺类。本发明组合物可根据所预期的组合物的类型而定，包括一种或多种额外的组分，如药学上可接受溶剂、表面活性剂、油类、聚合物等，以下将有详述。本发明也涉及这些组合物的制备方法，下文将描述。
在一般的实施方案中，本发明的药物组合物包括：
(a)式(I)化合物或其互变异构体；
其中：
-----表示在13及14位置间形成双键的任选键；
R1是H、卤素、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6卤烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷氧基、羟基或N(R5)2，其中每个R5独立地为H、C1-6烷基或C3-6环烷基；
R2是H、卤素、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6卤烷基、C1-6硫烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷氧基、C2-7烷氧基烷基、C6或C10芳基或Het，其中Het是五-、六-或七-员饱和或不饱和的杂环，其含有一至四个选自氮、氧及硫的环杂原子；所述环烷基、芳基或Het可任选被R6所取代，其中R6是H、卤素、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷氧基、NO2、N(R7)2、NH-C(O)-R7；或NH-C(O)-NH-R7，其中每个R7独立地为H、C1-6烷基、或C3-6环烷基；
或R6是NH-C(O)-OR8，其中R8是C1-6烷基或C3-6环烷基；
R3是R9O-或R9NH-，其中R9是C1-6烷基或C3-6环烷基；
R4是H或在第8、9、10、11、12、13或14位置的任一可用碳原子上的一或三个取代基，所述取代基独立地选自C1-6烷基、C1-6卤烷基、C1-6烷氧基、羟基、卤素、氨基、氧代、硫代或C1-6硫烷基；
(b)约0.1-10重量％的药学上可接受胺或药学上可接受胺的混合物；且
(c)一种或多种药学上可接受的油类、载体或亲水性溶剂；
并且当(c)是一种或多种药学上可接受的油类时，该药物组合物可进一步包括：
(d)任选一种或多种药学上可接受的亲水性溶剂；
(e)任选一种或多种药学上可接受的聚合物；及
(f)任选一种或多种药学上可接受的表面活性剂；
并且当(c)是一种或多种药学上可接受载体时，该药物组合物可进一步包括：
(d)任选一种或多种药学上可接受的表面活性剂。
本发明另一重要方面是涉及抑制丙型肝炎病毒复制的方法，所述方法是将病毒曝露于丙型肝炎病毒NS3蛋白酶-抑制量的本发明药物组合物中。
本发明另一重要方面是涉及治疗哺乳动物丙型肝炎病毒感染的方法，所述方法包括将治疗有效量的本发明药物组合物给药于需要该治疗的哺乳动物。
附图说明
图1示出根据本发明含有氨基丁三醇的三种制剂(SEDDS及固体分散物)，以及无氨基丁三醇的比较制剂(1％ CMC/0.2％ Tween 80)的体外溶出曲线。
图2示出根据本发明含有氨基丁三醇的湿粒制剂，以及不含有氨基丁三醇的比较制剂的体外溶出曲线。
具体实施方式
术语及惯用语的定义
文中未特别定义的术语，应是本领域技术人员基于公开及上下文内容所给予的定义。然而，如说明书中所用的，除非相反地指出，以下术语具有所示含义，并附注惯用语。
A.化学及药学命名、术语及惯例
在以下定义的基团、自由基或部分中，碳原子数目常在基团前详细说明，如C1-6烷基表示具有1至6个碳原子的烷基或自由基。通常，对于含有二个或多个亚基团的基团，最后命名的基团是基团的附着点，如“硫烷基”表示式HS-Alk-的单价基团。除非下文另外指出，术语的常规定义可控制并且在所有化学式及基团中可推测并获得传统的稳定原子的价数。
如文中所用的术语“C1-6烷基”或单独的或与另外的取代基组合，表示非环状、直链或支链的含有1至6个碳原子的烷基取代基，并且包括如：甲基、乙基、丙基、丁基、己基、1-甲基乙基、1-甲基丙基、2-甲基丙基及1，1-二甲基乙基。
如文中所用的术语“C3-6环烷基”，或单独的或与另外的取代基组合，表示含有3至6个碳原子的环烷基取代基，并且包括环丙基、环丁基、环戊基及环己基。
如文中所用的术语“C1-6烷氧基”，或单独的或与另外的取代基组合，表示取代基C1-6烷基-O-，其中烷基如上文所定义，含有多达6个碳原子。烷氧基包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、1-甲基乙氧基、丁氧基及1，1-二甲基乙氧基。在后的取代基常称为叔丁氧基。
如文中所用的术语“C3-6环烷氧基”，或单独的或与另外的取代基组合，表示含有3至6个碳原子的取代基C3-6环烷基-O-。
如文中所用的术语“卤素”表示选自溴、氯、氟或碘的卤素取代基。
如文中所用的术语“卤烷基”，或单独的或与另外的取代基组合，表示非环状、直链或支链烷基取代基，其中具有一个或多个氢替代卤素，卤素选自溴、氯、氟或碘。
如文中所用的术语“硫烷基”，或单独或与另外的取代基组合，表示含有硫羟基(HS)为取代基的非环状、直链或支链烷基取代基。硫烷基的实例是硫丙基，如HS-CH2CH2CH2-为硫丙基的一个实例。
如文中所用的术语“C6或C10芳基”，或单独的或与另外的取代基组合，表示含有6个碳原子的芳族单环系，或含有10个碳原子的芳族二环系。例如，芳基包括苯基或萘基-环系。
如文中所用的术语“Het”，或单独的或与另外的取代基组合，表示单价取代基，其是通过从五-、六-或七-员饱和或不饱和(包括芳族)杂环中移去一个氢衍生得到的，此杂环含有碳原子及选自氮、氧及硫的一至四个环杂原子。适合的杂环实例包括：四氢呋喃、噻吩、二氮杂、异噁唑、哌啶、二噁烷、吗啉、嘧啶或
而术语“Het”也包括稠合至一个或多个其它环上的如上所定义的杂环，其可为杂环或其它任何环。此实例之一包括噻唑并[4，5-b]-吡啶。虽然通常包括在“Het”术语的范围内，但如文中所用的术语“杂芳基”精确地定义为不饱和杂环，其中双键形成芳族系。杂芳族系适合的实例包括：喹啉、吲哚、吡啶、
术语“氧代”表示以取代基形式连接的双键基(＝O)。
术语“硫代”表示以取代基形式连接的双键基(＝S)。
术语“本发明化合物”及等效的表达，意思是指包含如文中所述的式(I)化合物，包括其互变异构体及同分异构体，其中该内容是文中许可的。通常，应当理解即使当不稳定化合物被视为是化合物化学式所确实包括的，本发明化合物及表示本发明化合物的化学式仅包括其稳定化合物，且排除不稳定化合物。
术语“稳定化合物”表示化合物足够坚固可自反应混合物中分离至有用的纯化程度而仍存活，并配制成有效的药物组合物。例如，具有“悬空化合价(dangling valency)”的化合物，或是“碳负离子”并不是本发明所指的化合物。
术语“本发明药物组合物”及等效的表达意思是指包括下文所述的各种形式的药物组合物，除非由文中清楚得知，本发明范围内的特定形式的药物组合物作为参考。
对于文中所用的物质，术语“药学上可接受的”表示在合理的医学判断范围内，适合与人类及低等动物的组织接触使用，并且无不当的毒性、刺激性、过敏反应等，与合理的益处/危险性比例相称，并且当物质在药物组合物中使用时，在所需的用途方面是有效的。
术语“半固体”表示物质既非固体(弹性行为)也非液体(粘稠行为)，且具有粘性及弹性两种特性。半固体物质的实例包括凝胶、软膏、乳剂及高粘性液体。
术语“约”表示在特定的数值或范围的20％，优选10％以内，更优选5％以内。例如“约10％”表示8％-12％，优选9％-11％，且更优选9.5％至10.5％。当术语“约”加上数值范围时，如“约X至Y％”，术语“约”用以修饰所示范围的较低(X)及较高(Y)值。例如，“约0.1至10％”相当于“约0.1％至约10％”。
在组合物中组分量所示的所有百分率，均为以全部组合物而言的按重量计的百分率。
B.异构体术语及惯例
术语“异构体”或“立体异构体”表示具有相同原子数目及种类的化合物，且因此有相同的分子量，但原子在空间的排列及构型不同。此术语包括光学异构体及几何异构体。
术语“光学异构体”表示一种稳定的异构体，其有至少一个手性原子或有限的旋转因而生成垂直的不对称平面(如某些联苯、丙二烯及螺化合物)，并且可旋转平面偏振光。因为在式I化合物中存在有不对称中心及其它化学结构，其可生成旋光异构现象，因此本发明包括旋光异构体及其混合物。式I化合物包括不对称碳原子，且因此可以单一立体异构体、外消旋物、及对映异构物及非对映异构体的混合物形式存在。典型地，此化合物可制成外消旋混合物。然而，若需要，此化合物可以纯的旋光异构体形式制备或分离，即以单独的对映异构物或非对映异构体、或富含立体异构体的混合物。化合物的单独立体异构体的制备是由含有所需的手性中心的旋光性起始物合成的，或通过制备对映异构物产物的混合物随后分离，如转化成非对映异构体的混合物随后分离或重结晶，色谱技术，使用手性拆分剂，或在手性色谱柱上直接分离对映异构物。特殊立体化学的起始化合物或者可以从市场上购得，或者可由下述方法制备并通过本领域已知的技术进行拆分。
术语“对映异构物”表示一对旋光异构体，其互相为不能重叠的镜像。
术语“非对映异构体”表示旋光异构体，其互相为非镜像。
术语“外消旋混合物”表示含等量的单独对映异构物的混合物。
术语“非外消旋混合物”表示含不等量的单独对映异构物或立体异构体的混合物。
术语“几何异构体”表示在双键上有限制自由旋转而生成的稳定异构体(如顺-2-丁烯及反-2-丁烯)或在环状结构上(如顺-1，3-二氯环丁烷及反-1，3-二氯环丁烷)。因为碳-碳双键(烯键)、环状结构等可存在于式I化合物中，本发明包括各种稳定几何异构体及由于这些双键周围和在这些环状结构中的取代基排列所致的其混合物中的每一个。取代基及异构体使用顺/反传统命名。
某些式I化合物可以多于一种的互变形式存在。如上述，式I化合物包括所有的这种互变异构体。
通常，包括化学结构或化合物所有的互变异构形式及异构体形式及其混合物，例如单独的几何异构体、立体异构体、旋光异构体或异构体的外消旋或非外消旋的混合物，除非在化合物命名或结构中特别指出特殊的立体化学或异构体形式。
C.药物的给予及治疗术语及惯例
术语“病人”包括人类及非人类哺乳动物。
术语“治疗有效量”表示当给药于有所需要的患者时，根据本发明化合物的量足以有效地治疗丙型肝炎病毒感染。此治疗有效量可通过本领域一般技术人员考虑到他们本身的知识、现有技术及此公开而常规地确定。
术语“治疗”或“处置”表示在病人中对丙型肝炎病毒感染进行治疗，且包括：
(i)预防病人发生丙型肝炎病毒感染，特别是当此病人容易患此疾病状态，但尚未被诊断出有此疾病时；
(ii)抑制或缓解丙型肝炎病毒感染，即抑止或减缓其发展；或
(iii)解除丙型肝炎病毒感染，即使疾病状态复原或治愈。
本发明的优选实施方案
I.共溶剂系统
在文中我们称之为“共溶剂”系统的第一实施方案是指包括下列的药物组合物：
(a)式(I)化合物或其互变异构体；
其中：
-----表示在13及14位置间形成双键的任选键；R1是H、卤素、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6卤烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷氧基、羟基、或N(R5)2，其中每个R5独立地为H、C1-6烷基或C3-6环烷基；
R2是H、卤素、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6卤烷基、C1-6硫烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷氧基、C2-7烷氧基烷基、C6或C10芳基或Het，其中Het是五-、六-或七-员饱和或不饱和的杂环，其含有一至四个选自氮、氧及硫的环杂原子；所述环烷基、芳基或Het任选被R6所取代，其中R6是H、卤素、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷氧基、NO2、N(R7)2、NH-C(O)-R7；或NH-C(O)-NH-R7，其中每个R7独立地为H、C1-6烷基、或C3-6环烷基；
或R6是NH-C(O)-OR8，其中R8是C1-6烷基或C3-6环烷基；
R3是R9O-或R9NH-，其中R9是C1-6烷基或C3-6环烷基；
R4是H或在第8、9、10、11、12、13或14位上任何可用碳原子上的一至三个取代基，所述取代基独立地选自C1-6烷基、C1-6卤烷基、C1-6烷氧基、羟基、卤素、氨基、氧代、硫代或C1-6硫烷基；
(b)约0.1-10重量％的药学上可接受胺或药学上可接受胺的混合物；及
(c)一种或多种药学上可接受的亲水性溶剂。
可存在于共溶剂系统组合物中的活性组分(式(I)化合物)的量可以大范围的变化或根据所需的给药途径、所使用的具体活性组分的有效性、丙型肝炎病毒感染的严重度及所需的浓度而大范围的调整。在具体的实施方案中，式(I)化合物在共溶剂系统组合物中的含量为约1％-50重量％，优选为约5％-30重量％，更优选为约5％-15重量％。
可用于组合物的药学上可接受胺包括如：C1-6烷基胺、二-(C1-6烷基)-胺或三-(C1-6烷基)-胺，其中其一个或多个烷基可任选被一个或多个羟基所取代、或C1-6亚烷基二胺、碱性氨基酸或胆碱氢氧化物、或其混合物。具体的胺包括乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、三(羟甲基)氨基甲烷、乙二胺或二甲基氨基乙醇、或其混合物。优选的胺是三(羟甲基)氨基甲烷(也称为“Tris”或“氨基丁三醇(Tromethamine)”)。胺的含量在约0.1-10重量％，更优选为约0.5％-7重量％；甚至更优选为约0.5％-5重量％。
可用于组合物中的药学上可接受亲水性溶剂包括如：丙二醇、聚丙二醇、聚乙二醇(如PEG 400)、甘油、乙醇、二甲基异山梨醇酯、糖糠醛(glycofurol)、碳酸丙烯酯(propylene carbonate)、二甲基乙酰胺、水、或其混合物，优选是丙二醇、聚乙二醇、乙醇、水、或其混合物。优选溶剂是丙二醇、乙醇及水的混合物。组合物中的溶剂含量可大范围的变化，并且根据组合物中其它组分的形式及含量，一般技术人员可以很容易地确定具体组合物中溶剂含量的最适宜的量。然而，通常，溶剂含量为约40％-99重量％，优选为约80％-99重量％，更优选为约80％-90重量％。
共溶剂系统的具体实施方案是指包括下列的药物组合物：
(a)约5％-30重量％的式(I)化合物；
(b)约0.5％-7重量％的药学上可接受胺；及
(c)约40％-99重量％的药学上可接受亲水性溶剂。
共溶剂系统的另一个具体实施方案是指包括下列的药物组合物：
(a)约5％-15重量％的式(I)化合物；
(b)约0.5％-5重量％的药学上可接受胺；及
(c)约80％-99重量％的药学上可接受亲水性溶剂。
共溶剂系统的再一个具体实施方案是指包括下列的药物组合物：
(a)约5％-15重量％的式(I)化合物；
(b)约0.5％-5重量％的三(羟甲基)氨基甲烷；及
(c)约80％-90重量％的丙二醇、乙醇及水的混合物。
共溶剂系统组合物可以按照常规方法制备得到，如将胺溶解在药学上可接受溶剂中，将式(I)化合物加入到所生成的溶液中，然后混合所生成的溶液直到所有的或基本上所有的式I化合物溶解于溶液中。这种制备组合物的方法构成了本发明的另一方面。然后将生成的溶液配制成所需的剂型，如局部、肠胃外及特别是口服剂型。
II.脂质-基础的系统
在文中我们称之为“脂质-基础的系统”的第二实施方案是指包括下列的药物组合物：
(a)式(I)化合物或其互变异构体；
其中：
-----表示在第13及14位置间形成双键的任选键；
R1是H、卤素、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6卤烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷氧基、羟基或N(R5)2，其中每个R5独立地为H、C1-6烷基或C3-6环烷基；
R2是H、卤素、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6卤烷基、C1-6硫烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷氧基、C2-7烷氧基烷基、C6或C10芳基或Het,其中het是五一、六一或七一员饱和或不饱和的杂环，其含有一至四个选自氮、氧及硫的环杂原子；所述环烷基、芳基或Het任选被R6所取代，其中R6是H、卤素、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷氧基、NO2、N(R7)2、NH-C(O)-R7；或NH-C(O)-NH-R7，其中每个R7独立地为H、C1-6烷基、或C3-6环烷基；
或R6是NH-C(O)-OR8，其中R8是C1-6烷基或C3-6环烷基；
R3是R9O-或R9NH-，其中R9是C1-6烷基或C3-6环烷基；
R4是H或在第8、9、10、11、12、13或14位上任何可用碳原子上的一至三个取代基，所述取代基独立地选自C1-6烷基、C1-6卤烷基、C1-6烷氧基、羟基、卤素、氨基、氧代、硫代或C1-6硫烷基；
(b)约0.1-10重量％的药学上可接受胺或药学上可接受胺的混合物；
(c)一种或多种药学上可接受的油类；
(d)任选一种或多种药学上可接受的亲水性溶剂；
(e)任选一种或多种药学上可接受的聚合物；及
(f)任选一种或多种药学上可接受的表面活性剂。
可在脂质-基础系统组合物中存在的活性组分(式(I)化合物)的含量可以大范围的变化或根据所需的给药途径、所使用的具体活性组分的有效性、丙型肝炎病毒感染的严重度及所需的浓度而大范围的调整。在具体的实施方案中，式(I)化合物在以脂质为基础系统中的含量为约1％-50重量％，优选为约5％-30重量％，更优选为约10％-20重量％。
可用于此组合物中的药学上可接受胺包括如上所述“共溶剂”系统中所用的相同胺类。胺含量约0.1-10重量％，更优选为约0.1％-7重量％，甚至更优选为约0.1％-5重量％。
可用于组合物中的药学上可接受油类，包括大范围的水不混溶的物质，如中或长键的单、二或三甘油酯，植物油如大豆油，鳄梨油，角鲨烯油(squalene oil)，芝麻油，橄榄油，低芥酸菜子油，玉米油，菜籽油，红花油和向日葵油，鱼油，有香味的油，水不溶性维生素，脂肪酸，及其混合物。更优选的油类包括辛脂肪酸单、二或三甘油酯；癸脂肪酸单、二或三甘油酯；油酸，及其混合物。某些优选的油类包括那些可以下列商品名购得的：CapmulMCM，Capmul MCM C-8，Capmul MCM C-10，Capmul PG-8，Miglyol 810，Captex 355，Miglyol 812，Captex 200，Myvacet，Myverol 18-92，Maisine及Arlacel 186。组合物中油含量可大范围的变化，并且根据组合物中其它组分的形式及含量，一般技术人员可以很容易地确定具体组合物中油含量的最适宜的量。然而，通常药学上可接受油的含量为约1％-99重量％，更优选为约20％-70重量％。
在某些状况下，如就增加溶出度，改进分散度目的而言，组合物中任选使用药学上可接受的亲水性溶剂，其包括如：丙二醇、聚丙二醇、聚乙二醇(如PEG 400)、甘油、乙醇、异山梨酸二甲酯、糖糠醛、碳酸丙烯酯、二甲基乙酰胺、水、或其混合物；优选是丙二醇、聚乙二醇、乙醇、水、或其混合物。优选的溶剂是丙二醇、乙醇及水的混合物。组合物中溶剂含量可大范围的变化，并且根据组合物中其它组分的形式及含量，一般技术人员可以很容易地确定具体组合物中溶剂含量的最适宜的量。然而，通常溶剂含量可高达约70重量％，优选为约10％-30重量％。
为了调整制剂的粘度，或改进稳定性，可在组合物中任选使用药学上可接受的聚合物，其包括如：聚乙二醇(如PEG 1000，PEG 1500，PEG 3350，PEG6000及PEG 8000)、聚乙烯吡咯烷酮(如Kollidon 12 PF，Kollidon 17 PF，Kollidon 25 PF，Kollidon 30 PF，Kollidon 90 PF等)、聚乙烯醇、纤维素衍生物(如羟丙基甲基纤维素(HPMC)，羟丙基纤维素(HPC))、聚丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸酯、糖类(如乳糖)、多元醇、及其混合物。当用于组合物时，药学上可接受的聚合物含量优选可高达约50重量％，优选约1-20重量％。
为促进自乳化作用，组合物中任选可加入药学上可接受的表面活性剂，其包括维生素衍生物，如维生素E TPGS(d-α生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯)、聚氧化蓖麻油(如Cremophor EL)、聚氧化氢化蓖麻油、聚山梨醇酯(如Tween80)、聚乙二醇6-油酸酯(peglicol 6-oleate)、聚氧乙烯硬脂酸酯、聚乙二醇甘油酯(polyglycolyzed glycerides)(如Gelucire 44/14)或泊洛沙姆(如PluronicF68)、硫酸月桂酯钠及其混合物。优选的表面活性剂包括：维生素E TPGS，聚氧化40氢化蓖麻油或聚氧化35蓖麻油，及其混合物。
当用于组合物中时，表面活性剂含量可高达约70重量％，优选为约20％-50重量％。本发明此形式的以脂质为基础的系统，可进一步加入表面活性剂，在此常称为“自-乳化的药物传递系统”或“SEDDS”。
根据本发明，SEDDS组合物的具体实施方案指含有下列的药物组合物：
(a)约5％-30重量％的式(I)化合物；
(b)约0.1％-7重量％的药学上可接受胺；
(c)约1％-99重量％的药学上可接受油类；
(d)高达约70重量％的药学上可接受的亲水性溶剂；
(e)任选高达约50重量％的药学上可接受的聚合物；及
(f)高达约70重量％的药学上可接受的表面活性剂。
根据本发明，SEDDS组合物的另一个具体实施方案指含有下列的药物组合物：
(a)约10％-20重量％的式(I)化合物；
(b)约0.1％-5重量％的药学上可接受胺；
(c)约20％-70重量％的药学上可接受油类；
(d)约10％-30重量％的药学上可接受的亲水性溶剂；
(e)任选约1％-20重量％的药学上可接受的聚合物；及
(f)约20％-50重量％的药学上可接受的表面活性剂。
根据本发明，SEDDS组合物的再一个具体实施方案指含有下列的药物组合物：
(a)约10％-20重量％的式(I)化合物；
(b)约0.1％-5重量％的三(羟甲基)氨基甲烷；
(c)约20％-70重量％的辛脂肪酸单或二甘油酯或癸脂肪酸单或二甘油酯，或其混合物；
(d)约10％-30重量％的丙二醇、乙醇及任意量的水的混合物；
(e)任选约1％-20重量％的聚乙二醇或聚乙烯吡咯烷酮；及
(f)约20％-50重量％的d-α生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯或聚氧化35蓖麻油(如Cremophor EL)。
以脂质为基础的系统的组合物可以常规方式制备，如所利用的方法包括：将液体组分，如药学上可接受的油类、及任何的表面活性剂及溶剂混合在一起；将药学上可接受的胺及聚合物溶解在所生成的混合物中；若必要时任选加热所得的混合物，以充分熔化混合物中一种或多种的组分；将式(I)化合物加入到所生成的混合物中，再进一步混合直到所有的或基本上所有的式I化合物溶解为止。制备该组合物的方法构成了本发明的另一方面。然后通过已知的制备技术将生成的溶液任选配制成所需的剂型，如胶囊剂，包括硬壳或软明胶胶囊(如硬或软胶囊)。组合物也可呈液体溶液或半固体形式，可供口服、肠胃外、经直肠或局部给药。可供使用的软胶囊的实例包括在EP649651 B1及US Pat.5,985,321中所公开的那些。
III.固体剂型
本发明也包括本发明组合物的各种固体剂型，如固体分散物及颗粒剂。
A.固体分散物
本发明组合物的固体分散物形式包括：
(a)式(I)化合物或其互变异构体；
其中：
-----表示在13及14位置间形成双键的任选键；R1是H、卤素、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6卤烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷氧基、羟基、或N(R5)2，其中每个R5独立地为H、C1-6烷基或C3-6环烷基；
R2是H、卤素、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6卤烷基、C1-6硫烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷氧基、C2-7烷氧基烷基、C6或C10芳基或Het，其中Het是五-、六-或七-员饱和或不饱和的杂环，其含有一至四个选自氮、氧及硫的环杂原子；所述环烷基、芳基或Het任选被R6所取代，其中R6是H、卤素、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷氧基、NO2、N(R7)2、NH-C(O)-R7；或NH-C(O)-NH-R7，其中每个R7独立地为H、C1-6烷基、或C3-6环烷基；
或R6是NH-C(O)-OR8，其中R8是C1-6烷基或C3-6环烷基；
R3是R9O-或R9NH-，其中R9是C1-6烷基或C3-6环烷基；
R4是H或在第8、9、10、11、12、13或14位上任何可用碳原子上的一至三个取代基，所述取代基独立地选自C1-6烷基、C1-6卤烷基、C1-6烷氧基、羟基、卤素、氨基、氧代、硫代或C1-6硫烷基；
(b)约0.1-10重量％的药学上可接受胺或药学上可接受胺的混合物；
(c)一种或多种药学上可接受的载体；及
(d)任选一种或多种药学上可接受的表面活性剂。
固体分散物组合物中的活性组分(式(I)化合物)的量可以大范围的变化或根据所需的给药途径、所使用的具体活性组分的有效性、丙型肝炎病毒感染的严重度及所需的浓度而大范围的调整。在一个具体的实施方案中，式(I)化合物在固体分散物中的含量为约1％-50重量％，优选为约5％-30重量％，更优选为约10％-20重量％。
可用于此组合物中的药学上可接受胺包括如上所述“共溶剂”系统中相同的胺。胺在其中的含量为约0.1-10重量％，更优选为约0.1％-7重量％，甚至更优选为约0.1％-5重量％。
可用于组合物中的药学上可接受载体包括任何可将式(I)活性组分以分散状况有效地保留在最终固体剂型中的物质。适合的药学上可接受载体包括如药学上可接受的聚合物及药学上可接受的脲类。优选的载体包括聚乙二醇(如PEG 1000，PEG 1500，PEG 3350，PEG 4600，PEG 6000及PEG 8000)，聚乙烯吡咯烷酮(如Kollidon 12 PF，Kollidon 17 PF，Kollidon 25 PF，Kollidon 30 PF，Kollidon 90 PF等)，聚乙烯醇类，纤维素衍生物(如羟丙基甲基纤维素(HPMC))，羟丙基纤维素(HPC)，聚丙烯酸酯，聚甲基丙烯酸酯，聚乙二醇化甘油酯(polyglycolyzed glycerides)，脲类，糖类(如乳糖)，多元醇及其混合物。可用于具体组合物的最佳载体可依各种因素而定，包括组合物中其它组分，及用于制备组合物的特定方法，如下述的共-熔化或共-沉淀作用。例如，当利用共熔化过程制备组合物时，希望使用在适合的实验室条件下如在低于约100℃，优选低于约80℃下可熔化的载体。当利用共-沉淀作用制备组合物时，希望使用可溶于适合的亲水性溶剂的载体以及其它的组分，使得可发生共沉淀作用。
药学上可接受载体的量可大范围的变化，并且根据组合物中其它组分及所用的制备方法，一般制药技术人员可以很容易地确定具体组合物的适宜量。然而，通常药学上可接受载体在固体分散物组合物中的量，可高达约1-99重量％，优选约60％-80重量％。
为了达到改进的分散度及溶出性能，组合物中可使用药学上可接受的表面活性剂，其包括例如维生素衍生物，如维生素E TPGS(d-α生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯)、聚氧化蓖麻油(如Cremophor EL)、聚氧化氢化蓖麻油、聚山梨醇酯(如Tween 80)、聚乙二醇6-油酸酯、聚氧乙烯硬脂酸酯、聚乙二醇化甘油酯，如月桂酰聚乙二醇甘油酯(lauroyl macrogoglycerides)(Gelucire44/14)、泊洛沙姆如聚氧丙烯-聚氧乙烯嵌段共聚物(Pluronic F68)、硫酸月桂酯钠(SLS)及其混合物。优选的表面活性剂包括：维生素E TPGS，PluronicF68，或硫酸月桂酯钠，及其混合物。当用于组合物时，表面活性剂含量优选高达约50重量％，优选为约1％-20重量％。
固体分散物组合物的具体实施方案是指包括下列的药物组合物：
(a)约5％-30重量％的式(I)化合物；
(b)约0.1％-7重量％的药学上可接受胺；
(c)约1％-99重量％的药学上可接受载体；及
(d)高达约50重量％的药学上可接受的表面活性剂。
固体分散物组合物的另一个具体实施方案是指包括下列的药物组合物：
(a)约10％-20重量％的式(I)化合物；
(b)约0.1％-5重量％的药学上可接受胺；
(c)约60％-80重量％的药学上可接受载体；及
(d)约1％-20重量％的药学上可接受的表面活性剂。
固体分散物组合物的再一个具体实施方案是指包括下列的药物组合物：
(a)约10％-20重量％的式(I)化合物；
(b)约0.1％-5重量％的三(羟甲基)氨基甲烷；
(c)约60％-80重量％的聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、乳糖或其混合物；及
(d)约1％-20重量％的d-α生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯、聚氧丙烯-聚氧乙烯嵌段共聚物、或硫酸月桂酯钠。
固体分散物组合物可以通过两种不同方法制备：共熔化方法及共沉淀方法，其各自构成了本发明的另一方面。
共-熔化方法包括：(a)混合药学上可接受载体及任选表面活性剂，并将所生成的混合物加热以充分熔化载体及表面活性剂；(b)将药学上可接受胺及式(I)化合物加入到步骤(a)所得的混合物中，并混合直到所有的或基本上所有的式(I)化合物溶解为止。然后将所生成的分散物冷却，并形成固体或半固体分散物。然后通过已知的制备技术将所生成的分散物任选配制成所需的剂型，如胶囊剂，包括硬壳或软明胶胶囊。可供使用的软胶囊剂的实例包括在EP 649651 B1及US专利5,985,321中所述的那些。
共沉淀方法包括：(a)将药学上可接受的胺、药学上可接受的载体及任选药学上可接受的表面活性剂溶解于适合的亲水性溶剂中；(b)将式(I)化合物加入到由步骤(a)中所得的溶液中，并混合以溶解式(I)化合物；及(c)蒸发亲水性溶剂以使式(I)化合物、胺、载体及任选的表面活性剂可共沉淀。用于所述方法中优选的亲水性溶剂包括：乙醇、甲醇及氯仿。然后通过已知的制备技术将生成的共沉淀固体或半固体分散物，通常是一种粉末，任选配制成所需的剂型，如片剂或胶囊剂，包括硬壳或软明胶胶囊。可供使用的软胶囊剂的实例包括在EP 649651 B1及US专利5,985,321中所公开的那些。
B.颗粒剂
本发明的固体剂型药物组合物也可呈颗粒形式，其是利用常规的制粒技术制备的。此颗粒剂通常含有与如上所述的本发明固体分散物组合物相同的组分相同的剂量。然后通过已知的制备技术将所生成的颗粒任选配制成所需的剂型，如压缩成片剂，或充填至包括硬壳胶囊的胶囊内。
颗粒剂可以通过两种不同的方法制备：干法制粒方法及湿法制粒方法，其各自构成本发明另一方面。
干法制粒方法包括：(a)将式(I)化合物、药学上可接受胺、药学上可接受载体，及任选药学上可接受的表面活性剂研磨并混合以形成混合物，及(b)向混合物中任选加入润滑剂，如＜1重量％的硬脂酸镁。可将所生成的混合粉末压制成片。
湿法制粒方法包括：(a)混合式(I)化合物、药学上可接受的胺、药学上可接受的载体及任选药学上可接受的表面活性剂，同时加水或另外的亲水性溶剂至混合物中以得到糊状物；(b)将(a)步骤的糊状物干燥至充分的干燥水平；及(c)将干燥过的糊剂过筛。将生成的颗粒充填至胶囊中，或压缩成片。
IV.任选的额外组分
若需要，根据本发明的组合物可进一步包括常规的药物添加剂，如必要或所需的以获得适合的制剂，药物添加剂如抗氧化剂、润滑剂、崩解剂、防腐剂、缓冲物质、稳定剂、增稠剂、着色剂、芳香剂、香料等。可用于本发明组合物中的额外添加剂公开于Tsantrizos等中。
在另一优选实施方案中，根据本发明的组合物可进一步含有一种或多种的抗氧化剂。优选的抗氧化剂包括如抗坏血酸、硫苷脂盐类、柠檬酸、没食子酸丙酯、dl-α-生育酚、抗坏血酸棕榈酸酯、BHT或BHA。若存在时，抗氧化剂的含量通常为约0.01％-1重量％。
V.式(I)化合物
组合物中式(I)化合物的优选实施方案如下所述。
优选的实施方案包括如上所述的式I化合物，其中环丙基部分选自两个不同的非对映异构体，其中环丙基的1-碳中心具有R构型，如结构(i)及(ii)所代表：
14与酰胺同侧(i)，或14与COOH同侧(ii)
更优选，第14位与环丙基相连，呈如结构(ii)所代表的与COOH基同侧的构型。
因此，在一个实施方案中，式(I)化合物中的以下部分：
具有由以下非对映异构体所代表的构型：
其中构型第14位与COOH基团同侧连接。
在另一个实施方案中，在式(I)化合物中：
R1是H、C1-6烷基、C1-6烷氧基、羟基、氯、或N(R5)2，其中R5是H或C1-6烷基；且
R2是H、C1-6硫烷基、C1-6烷氧基、苯基或选自下列的Het：
或
其中R6是H、C1-6烷基、NH-R7、NH-C(O)-R7或NH-C(O)-NH-R7，其中每个R7独立地为H、C1-6烷基、或C3-6环烷基；或NH-C(O)-OR8，其中R8是C1-6烷基。
在另一个实施方案中，在式(I)化合物中：
R1是H或C1-6烷氧基。
在另一个实施方案中，在式(I)化合物中：
R2是C1-4烷氧基、苯基或选自下列基团的Het：
其中R6是H、C1-6烷基、NH-R7、或NH-C(O)-R7；其中每个R7是H、C1-6烷基或C3-6环烷基、或NH-C(O)-OR8，其中R8是C1-6烷基。
在另一个实施方案中，在式(I)化合物中：
R2是乙氧基、或选自下列基团的Het：
其中R6是NHR7或NH-C(O)-R7，其中R7是H、C1-6烷基或C3-6环烷基；或R6是NH-C(O)-OR8，其中R8是C1-6烷基。
在另一个实施方案中，在式(I)化合物中：
R2选自下列基团：
R6是NHR′，其中每个R7独立地为H、C1-6烷基、或C3-6环烷基。
在另一个实施方案中，在式(I)化合物中：
R3是R9O-，其中R9是丁基、环丁基或环戊基。
在另一个实施方案中，在式(I)化合物中：
在第13-14位上的键是单键。
在另一个实施方案中，在式(I)化合物中：
在第13-14位上的键是双键，且该双键是顺式的。
在另一个实施方案中，在式(I)化合物中：
R4是H或C1-6烷基。
在另一个实施方案中，在式(I)化合物中：
R1是甲氧基；
R2是
其中R6是NH-(C1-4烷基)或NH-(C3-6环烷基)；
R3是R9O-，其中R9是丁基、环丁基或环戊基；
R4是H或C1-6烷基；
及以下部分：
具有以下非对映异构体所代表的构型：
其中构型第14位置与COOH基团在同侧连接。
化合物表
下列表列出式(I)化合物具代表性的化合物。
表1
指在环丙基部分的单一立体异构体，其中R、R4、所述双键位置、环丙基至14-位置键立体化学，及R1及R2定义如下：
表2
其中由第14位置至环丙基的键与COOH在同侧，X10、X11及X12定义如下：
| 化合物# | X10： | X11： | X12： |
| 502 | CH2 | CH2 | CH2 |
表3
其中由第14位置至环丙基的键与COOH在同侧，且R1及R2定义如下：
表4
其中由第14位置至环丙基的键与COOH在同侧，且R4，13与14之间的双键及R2如下定义：
表5
其中由第14位置至环丙基的键与COOH在同侧，该13、14双键是顺式，R3，R4及R2定义如下：
表6
其中由第14位置至环丙基的键与COOH在同侧，且R3，R4及R2如下定义：
额外的可代表本发明化合物的特定化合物可见于Tsantrizos等中，且此公开被引入本文作为参考。
式I化合物可以Tsantrizos等中所示的步骤合成，但其公开也被引入本文作为参考。
治疗用法
式I化合物可充当有效的HCV蛋白酶抑制剂，因此这些化合物及含有这些化合物的药物组合物可用于抑制HCV的复制，并用于治疗HCV感染，如Tsantrizos等中所述，此公开已被引入本文作为参考。
如上文所讨论的，本发明的药物组合物可依据所需的具体组合物配制成各种剂型。另外，根据具体组合物及剂型，各种给药模式均可能，然而以片剂、胶囊剂或悬液剂口服为优选的给药模式。
式(I)化合物的剂量水平，及用于预防及治疗HCV感染的单一疗法中的各种治疗疗法均示于Tsantrizos等中。然而，本领域一般技术人员应当理解，根据生物利用率的改进水平，本发明组合物使用较低剂量是可能的。结合一种或多种额外治疗或预防剂的联合治疗也是可能的，其完全述于Tsantrizos等中。另外的试剂可与本发明化合物结合以生成单一剂型，或者这些额外的试剂可作为多剂型中的一部分分别给药于哺乳动物。
为了更充分的理解本发明，列出以下的实施例。这些实施例用于解释说明本发明的实施方案，并且不以任何方式构成对本发明范围的限制。
实施例
制剂#1(共-溶剂系统)
| 组分 | 重量(毫克/克) | ％(w/w) |
| 化合物#822 | 40 | 4 |
| 氨基丁三醇 | 32 | 3.2 |
| 水 | 448 | 44.8 |
| 乙醇 | 213 | 21.3 |
| 丙二醇 | 267 | 26.7 |
制剂#2(共-溶剂系统)
| 组分 | 重量(毫克/克) | ％(w/w) |
| 化合物#822 | 100 | 10 |
| 氨基丁三醇 | 30 | 3 |
| 水 | 420 | 42 |
| 乙醇 | 200 | 20 |
| 丙二醇 | 250 | 25 |
制剂1及2的制备：
首先，将氨基丁三醇在盖紧的容器内溶于水、乙醇及丙二醇混合物中，然后将化合物#822加入到溶液中，并继续搅拌直到所有的药物变成可溶为止。
制剂#3(SEDDS)
| 组分 | 重量(毫克/克) | ％(w/w) |
| 化合物#822 | 40 | 4 |
| 氨基丁三醇 | 8 | 0.8 |
| 乙醇 | 94.7 | 9.47 |
| 丙二醇 | 111.5 | 11.15 |
| 水 | 16 | 1.6 |
| 没食子酸丙酯 | 2 | 0.2 |
| Capmul MCM | 334.4 | 33.44 |
| Cremophor EL | 393.4 | 39.34 |
制剂#4(SEDDS)
| 组分 | 重量(毫克/克) | ％(w/w) |
| 化合物#822 | 125 | 12.5 |
| 氨基丁三醇 | 20 | 2 |
| 乙醇 | 50 | 5 |
| 丙二醇 | 50 | 5 |
| 水 | 20 | 2 |
| 没食子酸丙酯 | 2 | 0.2 |
| PEG 3350 | 75 | 7.5 |
| Capmul MCM | 329 | 32.9 |
| VE TPGS | 329 | 32.9 |
制剂#5(以脂质为基础的系统)
| 组分 | 重量(毫克/克) | ％(w/w) |
| 化合物#822 | 100 | 10 |
| 氨基丁三醇 | 4 | 0.4 |
| 乙醇 | 100 | 10 |
| α-生育酚 | 2 | 0.2 |
| Kollidon 12PF | 50 | 5 |
| Capmul MCM | 744 | 74.4 |
制剂#6(SEDDS)
| 组分 | 重量(毫克/克) | ％(w/w) |
| 化合物#822 | 100 | 10 |
| 氨基丁三醇 | 4 | 0.4 |
| 乙醇 | 100 | 10 |
| 丙二醇 | 50 | 5 |
| α-生育酚 | 2 | 0.2 |
| Kollidon 12PF | 50 | 5 |
| Capmul MCM | 347 | 34.7 |
| VE TPGS | 347 | 34.7 |
制剂#6A(SEDDS)
| 组分 | 重量(毫克/克) | ％(w/w) |
| 化合物#822 | 100 | 10 |
| 氨基丁三醇 | 10 | 1.0 |
| 水 | 20 | 2.0 |
| 乙醇 | 100 | 10 |
| 丙二醇 | 50 | 5 |
| α-生育酚 | 4 | 0.4 |
| Capmul MCM | 220 | 22.0 |
| VE TPGS | 516 | 49.6 |
制剂3，4，5，6及6A的制备：
首先，将液体组分如Capmul MCM、Cremophor EL、丙二醇、水及乙醇一起混合在紧盖的容器中，然后将氨基丁三醇及抗氧化剂溶于混合物中。最后，将化合物#822加入到容器中，并继续搅拌直到药物完全溶解为止。当VETPGS在制剂中时，将混合物在40℃的水浴中加热以熔化，随后加入药物。可将这些制剂充填至硬壳或软明胶胶囊内。
制剂#7(固体分散物-共熔化)
| 组分 | 重量(毫克/克) | ％(w/w) |
| 化合物#822 | 125 | 12.5 |
| 氨基丁三醇 | 20 | 2 |
| PEG 1000 | 755 | 75.5 |
| VE TPGS | 100 | 10 |
制剂#8(固体分散物-共熔化)
| 组分 | 重量(毫克/克) | ％(w/w) |
| 化合物#822 | 100 | 10 |
| 氨基丁三醇 | 30 | 3 |
| PEG 1450 | 770 | 77 |
| VE TPGS | 100 | 10 |
制剂7及8的制备：
将PEG及VE TPGS置于有紧盖的容器中，并在60℃的水浴中熔化。然后将氨基丁三醇及化合物#822加入到容器内，并在相同温度下继续搅拌，直到药物完全溶解为止。可将这些制剂充填至硬壳或软明胶胶囊内。
制剂#9(固体分散物-共沉淀-对比制剂)
| 组分 | 重量(毫克/克) | ％(w/w) |
| 化合物#822 | 200 | 20 |
| Kollidon 25 | 800 | 80 |
制剂#10(固体分散物-共沉淀-本发明制剂)
| 组分 | 重量(毫克/克) | ％(w/w) |
| 化合物#822 | 300 | 30 |
| Kollidon 25 | 670 | 67 |
| Tween 80 | 20 | 2 |
| 氨基丁三醇 | 10 | 1 |
制剂9及10的制备：
将Kollidon 25及其它赋形剂(如Tween 80及氨基丁三醇)在玻璃容器中溶于足够量的乙醇中。然后将化合物#822加入到容器内，并搅拌直到化合物完全溶解为止。通过在室温下将容器置于真空烘箱中将乙醇除去。在乙醇完全蒸发后，将固体物质(共沉淀物)从玻璃容器中取出，并过1毫米筛。将粉末充填至硬壳胶囊或进一步压制成片。用来溶解药物及赋形剂的溶剂可为乙醇、甲醇或氯仿。
制剂#11(干颗粒)
| 组分 | 重量(毫克/克) | ％(w/w) |
| 化合物#822 | 225 | 22.5 |
| 乳糖 | 675 | 67.5 |
| 氨基丁三醇 | 67.5 | 6.75 |
| SLS | 22.5 | 2.25 |
| 硬脂酸镁 | 10 | 1.0 |
制剂#12(干颗粒)
| 组分 | 重量(毫克/克) | ％(w/w) |
| 化合物#822 | 225 | 22.5 |
| PEG 4600 | 675 | 67.5 |
| 氨基丁三醇 | 67.5 | 6.75 |
| SLS | 22.5 | 2.25 |
| 硬脂酸镁 | 10 | 1.0 |
制剂#11及#12的制备：
在玻璃研钵中，将制剂组分用玻璃研杵研磨约2分钟。将混合物转移至玻璃瓶内，并用torbola搅拌器(blender)混合6分钟。将硬脂酸镁加入到粉末中，再继续混合4分钟。将粉末用11毫米的铸模块(die set)压制成片@6.6KN。
制剂#13(湿颗粒)
| 组分 | 重量(毫克/克) | ％(w/w) |
| 化合物#822 | 238 | 23.8 |
| 乳糖 | 714 | 71.4 |
| PVP(5％) | 48 | 4.8 |
制剂#14(湿颗粒)
| 组分 | 重量(毫克/克) | ％(w/w) |
| 化合物#822 | 230 | 23 |
| 乳糖 | 688 | 68.8 |
| 氨基丁三醇 | 34 | 3.4 |
| PVP(5％) | 48 | 4.8 |
制剂#15(湿颗粒)
| 组分 | 重量(毫克/克) | ％(w/w) |
| 化合物#822 | 216 | 21.6 |
| PEG 4600 | 649 | 64.9 |
| 氨基丁三醇 | 65 | 6.5 |
| SLS | 22 | 2.2 |
| PVP(5％) | 48 | 4.8 |
制剂#13，14及15的制备：
在玻璃研钵内，将制剂组分用玻璃研杵研磨约2分钟。将热水(80℃)逐滴加入到混合物中，并同时用研杵搅拌。继续加水直到获得糊状物为止。将糊状物在烘箱中，于45℃，在培养皿上干燥。干燥2小时后，将糊状物研磨，并通过#18筛。干燥粉末至恒重并等于最初重量。将粉末充填至硬壳胶囊内，或压制成片。
体外分散及溶解作用研究
(1)分散试验
为了评估分散能力，将所制备的各制剂用pH2.0(0.05M HCl/KCl)及pH6.8缓冲溶液(0.05M KH2PO4/K2HPO)稀释，观察到分散物为澄清溶液、胶态分散物(乳剂或微乳剂)或具有药物沉淀的悬浮液。优选在缓冲溶液中无药物沉淀的制剂并且具有较快的分散速率。
(2)溶出试验
使用USP XXIII装置(桨式方法，50rpm)将药物自所选定的制剂中释出至37℃下，900毫升pH2.0缓冲溶液(0.05M HCl/KCl)的溶解介质中。在不同时间间隔下，抽取10毫升样品，以HPLC确定药物浓度。优选具有较快且较高药物释出的制剂。
图1示出四种化合物#822制剂在体外溶出的曲线：含有1％CMC/0.2％Tween 80(无氨基丁三醇)的常规悬浮液；根据本发明的制剂#4(SEDDS)；根据本发明的制剂#6A(SEDDS)；根据本发明的制剂#7(固体分散物)。溶出试验是在如上所述的条件下进行的。本发明组合物与传统悬浮液比较，可呈现优良的体外溶出作用。
已发现将碱性胺加入到固体剂型时，可显著地改进体外的溶出速率。化合物#822为水溶性较差化合物，因此其自固体剂型中溶出会限制其口服吸收作用及生物利用率。图2示出含有和不含有氨基丁三醇(Tris)化合物#822的湿粒制剂，即分别为制剂#14及#13在体外的溶出曲线。溶出试验是在如上所述的条件下进行的，除了将含有0.2％硫酸月桂酯钠(SLS)的水用作溶解介质。
体内生物利用率研究
(1)在猕猴中的生物利用率研究
在猕猴上进行两种制剂(制剂#1及制剂#3)的生物利用率与含有0.5％CMC及0.2％ Tween 80的含水悬液的生物利用率的比较。使用两只雌性猕猴进行交叉给药设计，在制剂间有2周的清除期。以40毫克/公斤经口给药于猴子。PK变量归纳于表1中。制剂#1及#3的生物利用率分别比CMC/Tween悬液的生物利用率大15和20倍。
表1.单一40mg/kg口服剂量后，化合物#822在雌性猕猴中的PK参数
| 制剂 | Tmax(h) | C max(ng/ml) | AUC(ng.h/ml) | 生物利用率增加 |
| CMC/Tween悬浮液 | 2.0 | 35±1 | 371±6 | 1 |
| 制剂#1(共溶剂) | 2.0 | 1269±604 | 6026±2350 | 15 |
| 制剂#3(SEDDS) | 2.0 | 1595±565 | 8053±3531 | 20 |
(2)在小猎犬中的生物利用率研究
在小猎犬中比较二种SEDDS制剂(制剂#4及制剂#6A)和一种固体分散物(制剂#7)的生物利用率。根据上述步骤制备制剂，并充填至硬胶囊内。
将称重为10.4-14.8公斤重量的四只狗(1只雄性及3只雌性)用于进行交叉给药研究。四只狗接受含有100毫克化合物#822的单一胶囊。在给药后0、30分钟，1、1.5、2、3、4、6、8、24小时采取血样，再利用LC/MS/MS系统分析。PK参数示于表2中。固体分散物提供如SEDDS制剂般可比的生物利用率。
表2.在小猎犬中，化合物#822两种口服制剂的PK参数
(平均值+SD)(毫克/公斤常化剂量)
| 制剂 | Tmax(h) | Cmax(ng/ml) | AUC(ng.h/ml) |
| 制剂#4(SEDDS) | 1.9±1.0 | 1996±676 | 10468±4770 |
| 制剂#6A(SEDDS) | 2.1±1.2 | 3142±1321 | 14399±6880 |
| 制剂#7(固体分散物) | 2.3±1.3 | 1847±621 | 9474±2228 |
Claims (34)
1.一种药物组合物，其包括
(a)式(I)化合物或其互变异构体；
其中：
-----表示在第13及14位置间形成双键的任选键；
R1是H、卤素、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6卤烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷氧基、羟基、或N(R5)2，其中每个R5独立地为H、C1-6烷基或C3-6环烷基；
R2是H、卤素、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6卤烷基、C1-6硫烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷氧基、C2-7烷氧基烷基、C6或C10芳基或Het，其中Het是五-、六-或七-员饱和或不饱和杂环，其含有一至四个选自氮、氧及硫的环杂原子；所述环烷基、芳基或Het任选被R6所取代，其中R6是H、卤素、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷氧基、NO2、N(R7)2、NH-C(O)-R7；或NH-C(O)-NH-R7，其中每个R7独立地为H、C1-6烷基或C3-6环烷基；
或R6是NH-C(O)-OR8，其中R8是C1-6烷基或C3-6环烷基；
R3是R9O-或R9NH-，其中R9是C1-6烷基或C3-6环烷基；
R4是H或在第8、9、10、11、12、13或14位上任何可用碳原子上的一至三个取代基，所述取代基独立地选自C1-6烷基、C16卤烷基、C1-6烷氧基、羟基、卤素、氨基、氧代、硫代或C1-6硫烷基；
(b)约0.1至10重量％的药学上可接受胺或药学上可接受胺的混合物；及
(c)一种或多种药学上可接受的油类、载体或亲水性溶剂；
且当(c)为一种或多种药学上可接受的油类时，该药物组合物可进一步包括：
(d)任选一种或多种药学上可接受的亲水性溶剂；
(e)任选一种或多种药学上可接受的聚合物；及
(f)任选一种或多种药学上可接受的表面活性剂；
且当(c)是一种或多种药学上可接受载体时，该药物组合物进一步包括：
(d)任选一种或多种药学上可接受的表面活性剂。
2.根据权利要求1的药物组合物，其中式(I)化合物的含量为约1％-50重量％。
3.根据权利要求1或2的药物组合物，其中胺的含量为约0.1％-7重量％。
4.根据前述权利要求中任一个的药物组合物，其中胺是C1-6烷基胺、二-(C1-6烷基)-胺或三-(C1-6烷基)-胺，其中其一个或多个烷基可任选被一个或多个羟基所取代，或胺是C1-6烷撑二胺、碱性氨基酸或胆碱氢氧化物、或其混合物。
5.根据前述权利要求中任一个的药物组合物，其中胺选自乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、三(羟甲基)氨基甲烷、乙二胺或二甲氨基乙醇、或其混合物。
6.根据前述权利要求中任一个的药物组合物，其中一种或多种药学上可接受的油类、载体或亲水性溶剂含量为约1％-99重量％。
7.根据前述权利要求中任一个的药物组合物，其中药学上可接受的油类选自：中或长链甘油单酯、甘油二酯或甘油三酯，水不溶性维生素，脂肪酸及其混合物。
8.根据前述权利要求中任一个的药物组合物，其中药学上可接受的油类选自辛脂肪酸甘油单酯、辛脂肪酸甘油二酯或辛脂肪酸甘油三酯；癸脂肪酸甘油单酯、癸脂肪酸甘油二酯或癸脂肪酸甘油三酯；油酸，及其混合物。
9.根据前述权利要求中任一个的药物组合物，其中药学上可接受的载体选自药学上可接受的聚合物及药学上可接受的脲。
10.根据前述权利要求中任一个的药物组合物，其中药学上可接受的载体选自聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、纤维素衍生物、聚丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸酯、聚乙二醇化甘油酯、脲类、糖类、多元醇、及其混合物。
11.根据前述权利要求中任一个的药物组合物，其中药学上可接受的亲水性溶剂选自丙二醇、聚丙二醇、聚乙二醇、甘油、乙醇、二甲基异山梨醇酯、糖糠醛(glycofurol)、碳酸丙烯酯、二甲基乙酰胺、水、或其混合物。
12.根据前述权利要求中任一个的药物组合物，其中药学上可接受的亲水性溶剂选自丙二醇、聚乙二醇、乙醇、水及其混合物。
13.根据前述权利要求中任一个的药物组合物，其中药学上可接受聚合物的含量可高达约50重量％。
14.根据前述权利要求中任一个的药物组合物，其中药学上可接受聚合物选自聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、纤维素衍生物、聚丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸酯、糖类、多元醇、及其混合物。
15.根据前述权利要求中任一个的药物组合物，其中药学上可接受的表面活性剂含量可高达约70重量％。
16.根据前述权利要求中任一个的药物组合物，其中药学上可接受的表面活性剂选自d-α生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯、聚氧化蓖麻油、聚山梨醇酯、聚乙二醇6-油酸酯、聚氧乙烯硬脂酸酯、聚乙二醇甘油酯或泊洛沙姆、或硫酸月桂酯钠及其混合物。
17.根据前述权利要求中任一个的药物组合物，其中药学上可接受的表面活性剂选自d-α生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯、聚氧化40氢化蓖麻油、聚氧化35蓖麻油、聚氧丙烯-聚氧乙烯嵌段共聚物、或硫酸月桂酯钠、及其混合物。
18.根据前述权利要求中任一个的药物组合物，其中在式(I)化合物中，以下部分
具有以下非对映异构体所代表的构型：
其中构型第14位置是与COOH基团于同侧连接。
19.根据前述权利要求中任一个的药物组合物，其中式(I)化合物中：
R1是H、C1-6烷基、C1-6烷氧基、羟基、氯、或N(R5)2，其中R5是H或C1-6烷基；且
R2是H、C1-6硫烷基、C1-6烷氧基、苯基或选自下列的Het：
或
其中R6是H、C1-6烷基、NH-R7、NH-C(O)-R7、NH-C(O)-NH-R7，其中每个R7独立地为：H、C1-6烷基、或C3-6环烷基；或NH-C(O)-OR8，其中R8是C1-6烷基。
20.根据前述权利要求中任一个的药物组合物，其中R2选自下列基团：
和
R6是NHR7，其中每个R7独立地为：H、C1-6烷基、或C3-6环烷基。
21.根据前述权利要求中任一个的药物组合物，其中在式(I)化合物中：R3是R8O-，其中R8是丁基、环丁基或环戊基。
22.根据前述权利要求中任一个的药物组合物，其中在式(I)化合物中，在第13-14位上的键是单键或双键，且该双键是顺式。
23.根据前述权利要求中任一个的药物组合物，其中在式(I)化合物中：R4是H或C1-6烷基。
24.根据前述权利要求中任一个的药物组合物，其中在式(I)化合物中：
R1是甲氧基；
R2是
其中R6是NH-(C1-4烷基)或NH-(C3-6环烷基)；
R3是R9O-，其中R9是丁基、环丁基或环戊基；
R4是H或C1-6烷基；
且以下部分：
具有由以下非对映异构体所代表的构型：
其中构型第14位置与COOH基团在同侧连接。
25.根据前述权利要求中任一个的药物组合物，其中式(I)化合物选自由下表所列的化合物：
其中由第14位至环丙基的键与COOH同侧，所述13及14位间的双键是顺式的，R3、R4及R2如下定义：
26.根据权利要求25的药物组合物，其中式(I)化合物是化合物822。
27.根据前述权利要求中任一个的药物组合物，其包括：
(A)
(a)约5％-15重量％的式(I)化合物；
(b)约0.5％-5重量％的三(羟甲基)氨基甲烷；及
(c)约80％-90重量％的丙二醇、乙醇及水的混合物；
或
(B)
(a)约10％-20重量％的式(I)化合物；
(b)约0.1％-5重量％的三(羟甲基)氨基甲烷；
(c)约20％-70重量％的辛脂肪酸甘油单酯或辛脂肪酸甘油二酯或癸脂肪酸甘油单酯或癸脂肪酸甘油二酯、或其混合物；
(d)约10％-30重量％的丙二醇、乙醇及任意量的水的混合物；
(e)任选约1％-20重量％的聚乙二醇或聚乙烯吡咯烷酮；及
(f)约20％-50重量％的d-α生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯或聚氧化35蓖麻油；
或
(C)
(a)约10％-20重量％的式(I)化合物；
(b)约0.1％-5重量％的三(羟甲基)氨基甲烷；
(c)约60％-80重量％的聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、乳糖或其混合物；及
(d)约1％-20重量％的d-α生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯、聚氧丙烯-聚氧乙烯嵌段共聚物或硫酸月桂酯钠。
28.根据前述权利要求中任一个的药物组合物，其是呈流体剂型选自硬壳或软明胶胶囊，或呈固体剂型选自散剂、片剂或胶囊剂。
29.根据前述权利要求中任一个的药物组合物，其进一步包括一种或多种的抗氧化剂。
30.根据权利要求29的药物组合物，其中的抗氧化剂含量约0.01-1重量％。
31.根据权利要求29的药物组合物，其中的抗氧化剂选自抗坏血酸、硫苷脂盐类、柠檬酸、没食子酸丙酯、d1-α-生育酚、抗坏血酸棕榈酸酯、BHT或BHA。
32.一种制备前述权利要求中任一个的药物组合物的方法，所述方法包括：
(A)(a)将胺溶解于一种或多种药学上可接受溶剂中；(b)将式(I)化合物加入到步骤(a)所得的溶液中并使其混合：或
(B)(a)将药学上可接受油类、表面活性剂及溶剂一起混合；(b)将药学上可接受的胺溶解在步骤(a)所得的混合物中；(c)若必要时将步骤(b)所得的混合物任选加热，以充分熔化混合物中一种或多种的组分；(d)将式(I)化合物加入到步骤(b)或(c)中所得的混合物内，并使其混合；或
(C)(a)将药学上可接受胺、药学上可接受载体及任选药学上可接受表面活性剂溶解在适合的亲水性溶剂内；(b)将式(I)化合物加入到步骤(a)所得的溶液中，并混合以溶解式(I)化合物；(c)蒸发亲水性溶剂以引起式(I)化合物、胺、载体及任选表面活性剂的共沉淀作用；或
(D)(a)混合药学上可接受载体及任选的表面活性剂，并加热所生成的混合物以充分熔化载体及表面活性剂；(b)将药学上可接受胺及式(I)化合物加入到步骤(a)所得的混合物中并使其混合；或
(E)(a)混合式(I)化合物、药学上可接受胺、药学上可接受载体及任选药学上可接受表面活性剂，以形成混合物，及(b)任选在混合物中加入润滑剂；或
(F)(a)混合式(I)化合物、药学上可接受胺、药学上可接受载体及任选药学上可接受表面活性剂，同时将水或另外的亲水性溶剂加入到混合物中以得到糊剂；(b)将步骤(a)的糊剂干燥至充分干燥的水平；及(c)将干燥的糊剂过筛。
33.一种抑制丙型肝炎病毒复制的方法，所述方法是将病毒曝露于丙型肝炎病毒NS3蛋白酶抑制剂量的权利要求1-31中任一个的组合物中。
34.一种治疗哺乳动物中丙型肝炎病毒感染的方法，所述方法包括将治疗有效量的权利要求1-31中任一个的组合物给药于需要该治疗的哺乳动物。
35.根据权利要求1-31中任一个的组合物在用于制备治疗或预防丙型肝炎病毒感染的药物中的用途。
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