CN1606548A - 芳氧基苯基和芳硫基苯基衍生物 - Google Patents
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Abstract
本发明提供式(I)的化合物，其中取代基如本申请中所定义。该化合物是有价值的甘氨酸运载蛋白抑制剂。
Description
本发明涉及新的化合物，其为甘氨酸运载蛋白抑制剂，因而可有效用于治疗CNS障碍。
发明背景
谷氨酸是哺乳动物中枢神经系统(CNS)中主要的兴奋性氨基酸，并通过两种类型的受体起作用，分别为ionotropic和metabotrobic受体。ionotropic谷氨酸盐受体可根据激动剂对这些受体的亲合性分成三个亚型，即N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)，(R，S)-2-氨基-3-(3-羟基-5-甲基异噁唑-4-基)丙酸(AMPA)和红藻氨酸(或红藻胺酸盐)受体。
NMDA受体含有调制化合物比如甘氨酸和聚胺的结合位点。甘氨酸与其受体的结合可提高NMDA受体的活化作用。这样的NMDA受体活化作用可能是治疗精神分裂症及其它与NMDA受体机能障碍有关的疾病的潜在目标。通过甘氨酸运载蛋白的抑制剂可以实现活化作用。
分子克隆显示存在两种甘氨酸运载蛋白，GlyT-1和GlyT-2，其中GlyT-1可以更进一步地细分成GlyT-1a，GlyT-1b和GlyT-1c。
NMDA受体被诱导类似精神分裂症的精神病状态的化合物比如苯西克定阻断。同样地，NMDA拮抗剂，比如氯胺酮，可诱导类似于精神分裂症的消极和认知的病征。这表明NMDA受体机能障碍与精神分裂症的病理生理学有关。
NMDA受体与若干疾病，比如疼痛(Yaksh Pain 1989，37，111-123)，痉挛，肌阵挛和癫痫(Truong等人，Movement Disorders 1988，3，77-87)，学习和记忆(Rison等人，Neurosci.Biobehav.Rev.1995，19，533-552)有关。
甘氨酸运载蛋白拮抗剂或抑制剂被认为在治疗精神分裂症中是非常有益的(Javitt WO 97/20533)。
甘氨酸运载拮抗剂或抑制剂可有效用于治疗精神分裂症及其它精神病的阳性和阴性症状，和用于改善在认知过程减弱的症状中的认知，即阿尔茨海默氏病，多发性脑梗塞痴呆，AIDS痴呆，亨廷顿舞蹈病，帕金森氏症，肌萎缩性侧索硬化或大脑由于内部或外部影响损坏的疾病，比如头部外伤或中风。同样地，惊厥性疾患比如癫痫，痉挛或肌阵挛可能受益于甘氨酸运载蛋白拮抗剂。
已经有人报告了甘氨酸的临床试验，Javitt等人，Am.J.Psychiatry 1994，151，1234-1236和Leiderman等人，Biol.Psychiatry 1996，39，213-215。据报道用高-剂量甘氨酸治疗可改善精神分裂症的症状。现在仍需要更有效治疗NMDA相关疾病的化合物。
本发明提供了为甘氨酸运载蛋白的有效抑制剂的化合物，而且这些化合物可有效地用于治疗与NMDA机能障碍有关的疾病。
发明概述
本发明提供了通式I的化合物：
Y是N，C或CH；
X代表O或S；
m是1或2；
p是0，1，2，3或4；
q为0，1或2；
s为0，1，2或3；
r为0，1或2；
Q代表C，P-OR5，或S＝O，其中R5代表氢或C1-6-烷基；
A是OR6，其中R6代表氢、C1-6-烷基、芳基或芳基-C1-6-烷基，其中芳基可以被卤素、CF3、OCF3、CN、NO2或C1-6烷基取代；
AR代表苯基或杂芳基；
每个R4分别代表C1-6-烷基，C3-8-环烷基或C3-8-环烷基-C1-6-烷基；
虚线代表任选的键；
每个R1可以相同或不同，独立地选自C1-6-烷基，或与相同碳原子连接的两个R1可形成3-6-元螺连接的环烷基；
每个R2可以相同或不同，独立地选自：卤素，氰基，硝基，C1-6-烷(烯/炔)基，C1-6-烷(烯/炔)基氧基，C1-6-烷(烯/炔)基硫基，羟基，羟基-C1-6-烷(烯/炔)基，卤素-C1-6-烷(烯/炔)基，卤素-C1-6-烷(烯/炔)基氧基，C3-8-环烷(烯)基，C3-8-环烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基，酰基，C1-6-烷(烯/炔)基氧基羰基，C1-6-烷(烯/炔)基磺酰基或-NR9R10，其中R9和R10独立地代表氢，C1-6-烷(烯/炔)基，C3-8-环烷(烯)基，C3-8-环烷(烯)基-C1-6烷(烯/炔)基或芳基，或R9和R10一起形成任选地含有一个其它杂原子的3-7-元环；
AR上的每个取代基R3可以相同或不同，独立地选自：卤素，氰基，硝基，C1-6-烷(烯/炔)基，C1-6-烷(烯/炔)基氧基，C1-6-烷(烯/炔)基硫基，羟基，羟基-C1-6-烷(烯/炔)基，卤素-C1-6-烷(烯/炔)基，卤素-C1-6-烷(烯/炔)基氧基，C3-8-环烷(烯)基，C3-8-环烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基，C1-6-烷(烯/炔)基磺酰基，芳基，芳基-C1-6-烷(烯/炔)基氧基，芳基-C1-6-烷(烯/炔)基，C1-6-烷(烯/炔)基氧基羰基，酰基，-NHCO-C1-6-烷(烯/炔)基，-CONR11R12，其中R11和R12独立地代表氢、C1-6-烷(烯/炔)基、C3-8-环烷(烯)基、C3-8-环烷(烯)基-C1-6烷(烯/炔)基或芳基、或R11和R12与它们相连接的氮一起形成任选地含有一个其它杂原子的3-7-元环；或NR13R14，其中R13和R14独立地代表氢、C1-6-烷(烯/炔)基、C3-8-环烷(烯)基、C3-8-环烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基或芳基；或R13和R14与它们相连接的氮一起形成任选地含有一个其它杂原子的3-7-元环；
或两个相邻的R3取代基合起来形成与AR环稠合的选自下列的环：
其中W是O或S，R′和R″是氢或C1-6-烷基；或两个相邻的R3取代基合起来形成与AR稠合的含有一或两个杂原子的杂芳基，或它们的酸加成盐。
在整数p，q，r或s是0的情况下，各取代基是氢。
如果Y代表C，则虚线存在。如果Y代表N或CH，则虚线不存在。
本发明提供了用作药物的如上式I的化合物。
本发明提供了一种药物组合物，其中包括如上的式I化合物或其药学可接受的酸加成盐和至少一种药学可接受的载体或稀释剂。
本发明提供了以上的式I化合物或其药学可接受的酸加成盐在制备药物中的用途，所述药物用于选自下述的疾病的治疗：精神分裂症，包括精神分裂症及其它精神病的阳性或阴性症状，和其中认知过程减弱的症状中的认知改善：即阿尔茨海默氏病，多发性脑梗塞痴呆，AIDS痴呆，亨廷顿舞蹈病，帕金森氏症，肌萎缩性侧索硬化，或大脑由于内部或外部影响而损坏的疾病比如头部外伤或中风、和惊厥性疾患比如癫痫，痉挛状态或肌阵挛。
本发明提供了一种用于在包括人在内的活动物体中选自精神分裂症，包括精神分裂症及其它精神病的阳性或阴性症状的疾病的治疗和认知过程减弱的下述病症中的认知改善的方法：即阿尔茨海默氏病，多发性脑梗塞痴呆，AIDS痴呆，亨廷顿舞蹈病，帕金森氏症，肌萎缩性侧索硬化，或其中大脑由于内部或外部影响而损坏的疾病比如头部外伤或中风，和惊厥性疾患比如癫痫、痉挛状态或肌阵挛，该方法包括给予治疗有效量的如上的式I化合物或其药学可接受的酸加成盐。
发明详述
本发明的一个优选实施方案是其中Y是N；
本发明的一个优选实施方案是其中X是S；
本发明的一个优选实施方案是其中Q是C；
本发明的一个优选实施方案是其中A是OH；
本发明的一个优选实施方案是其中p是1或2。
本发明的一个优选实施方案是其中m是1；
本发明的一个优选实施方案是其中q是0。
本发明的一个优选实施方案是其中r是0或1；
本发明的一个优选实施方案是其中s是1或2。
本发明的一个优选实施方案是其中AR是苯基，噻吩，吡啶基，嘧啶基，噻唑基，咪唑基或苯并噻唑基；
以上的优选实施方案中R4是CH3；
本发明的优选实施方案是其中AR是苯基，r和q两个都是0，p是1或2，s是1或2，r是0或1；m是1，R1是CH3，A是OH，Q是C，Y是N和X是S；
上述的更优选的实施方案是其中每个R3独立地选自卤素，C1-6-烷氧基或C1-6-烷基；
以上更优选的实施方案是其中R3选自Cl，F，OCH3，叔丁基，2-丙基或甲基；
本发明特别优选的实施方案是本发明的化合物是下面的任何化合物：
(+/-)-{4-[2-(4-甲氧基-苯基硫基)-苯基]-反式-2，5-二甲基-哌嗪-1-基}-乙酸
(+/-)-{4-[2-(4-氯-苯基硫基)-苯基]-反式-2，5-二甲基-哌嗪-1-基}-乙酸
(+/-)-{4-[2-(4-叔丁基-苯基硫基)-苯基]-反式-2，5-二甲基-哌嗪-1-基}-乙酸
(+/-)-{4-[2-(4-氟-苯基硫基)-苯基]-反式-2，5-二甲基-哌嗪-1-基}-乙酸
(+/-)-{4-[2-(4-叔丁基-苯基硫基)-苯基]-2-甲基-哌嗪-1-基}-乙酸
(+/-)-{4-[2-(4-异丙基-苯基硫基)-苯基]-2-甲基-哌嗪-1-基}-乙酸
(+/-)-2-{4-[2-(4-叔丁基-苯基硫基)-苯基]-反式-2，5-二甲基哌嗪-1-基}-丙酸
{4-[5-氯-2-(4-甲氧基-苯基硫基)-苯基]-2(R)-甲基-哌嗪-1-基}-乙酸
{4-[2-(4-甲氧基-苯基硫基)-苯基]-2(R)，5(S)-二甲基-哌嗪-1-基}-乙酸
{4-[5-氯-2-(4-甲氧基-苯基硫基)-苯基]-2，2-二甲基-哌嗪-1-基}-乙酸
(+/-)-{4-[5-氯-2-(4-三氟甲基-苯基硫基)-苯基]-2-甲基-哌嗪-1-基}-乙酸
{4-[5-氯-2-(3-甲氧基-苯基硫基)-苯基]-2(R)-甲基-哌嗪-1-基}-乙酸
(+/-)-{4-[2-(4-苯基-苯氧基)-苯基]-2-甲基-哌嗪-1-基)-乙酸
(+/-)-{4-[2-(4-甲基-苯基硫基)-苯基]-反式-2，5-二甲基-哌嗪-1-基}-乙酸
(+/-)-{4-[2-(4-异丙基-苯基硫基)-苯基]-反式-2，5-二甲基-哌嗪-1-基}-乙酸
(+/-)-{4-[2-(2，4-二甲基-苯基硫基)-苯基]-反式-2，5-二甲基-哌嗪-1-基}-乙酸
(+/-)-2-{4-[2-(4-叔丁基-苯基硫基)-苯基]-3-甲基哌嗪-1-基}-丙酸
{4-[2-(4-异丙基-苯基硫基)-苯基]-哌嗪-1-基)-乙酸
(+/-)-2-{4-[2-(4-甲氧基-苯基硫基)-苯基]-3-甲基哌嗪-1-基}-丙酸
或其药学可接受的酸加成盐。
取代基定义
卤素是指氟，氯，溴或碘。
措词C1-6-烷(烯/炔)基是指C1-6-烷基，C2-6-链烯基，或C2-6-炔基基团。措词C3-8-环烷(烯)基是指C3-8-环烷基-或环烯基。
术语C1-6烷基是指具有一到六个碳原子(包括一和六在内)的支链或无支链的烷基，包括但不局限于甲基，乙基，1-丙基，2-丙基，1-丁基，2-丁基，2-甲基-2-丙基和2-甲基-1-丙基。
类似的，C2-6链烯基和C2-6炔基分别是指分别包含一个双键和一个三键的具有两到六个碳原子的基团，包括但不局限于乙烯基，丙烯基，丁烯基，乙炔基，丙炔基和丁炔基。
术语C3-8环烷基是指具有三到八个C-原子的单环或双环碳环，包括但不局限于环丙基，环戊基，环己基等等。
术语C3-8环烯基是指具有三到八个C-原子并且包含一个双键的单环或双环碳环。
在术语C3-8-环烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基中，C3-8-环烷(烯)基和C1-6-烷(烯/炔)基如上所述定义。
术语C1-6-烷(烯/炔)基氧基，C1-6烷(烯/炔)基硫基，羟基-C1-6-烷(烯/炔)基，卤素-C1-6-烷(烯/炔)基，卤素-C1-6-烷(烯/炔)基氧基，C1-6-烷(烯/炔)基磺酰基等等是指其中C1-6-烷(烯/炔)基如上文定义的基团。
本文中使用的术语C1-6-烷(烯/炔)基氧基羰基是指式C1-6-烷(烯/炔)基-O-CO-的基团，其中C1-6-烷(烯/炔)基如上文定义。
本文中所使用的术语酰基是指甲酰基，C1-6-烷(烯/炔)基羰基，芳基羰基，芳基-C1-6-烷(烯/炔)基羰基，C3-8-环烷(烯)基羰基或C3-8-环烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基-羰基。
本文中所使用术语任选地含有一个其它杂原子的3-7-元环是指环系是指比如1-吗啉基，1-哌啶基，1-氮杂环丁烯基，1-哌嗪基，1-高哌嗪基，1-咪唑基，1-吡咯基，或1-吡唑基的环系，所有这些环系可以进一步被C1-6-烷基取代。
术语杂芳基可代表5-元单环比如3H-1，2，3-噁噻唑、1，3，2-噁噻唑、1，3，2-二噁唑、3H-1，2，3-二噻唑、1，3，2-二噻唑、1，2，3-噁二唑、1，2，3-噻二唑、1H-1，2，3-三唑、异噁唑、噁唑、异噻唑、噻唑、1H-咪唑、1H-吡唑、1H-吡咯、呋喃或噻吩，和6-元单环比如1，2，3-噁噻嗪，1，2，4-噁噻嗪，1，2，5-噁噻嗪，1，4，2-噁噻嗪，1，4，3-噁噻嗪，1，2，3-二噁嗪，1，2，4-二噁嗪，4H-1，3，2-二噁嗪，1，4，2-二噁嗪，2H-1，5，2-二噁嗪，1，2，3-二噻嗪，1，2，4-二噻嗪，4H-1，3，2-二噻嗪，1，4，2-二噻嗪，2H-1，5，2-二噻嗪，2H-1，2，3-噁二嗪，2H-1，2，4-噁二嗪，2H-1，2，5-噁二嗪，2H-1，2，6-噁二嗪，2H-1，3，4-噁二嗪，2H-1，2，3-噻二嗪，2H-1，2，4-噻二嗪，2H-1，2，5-噻二嗪，2H-1，2，6-噻二嗪，2H-1，3，4-噻二嗪，1，2，3-三嗪，1，2，4-三嗪，2H-1，2-噁嗪，2H-1，3-噁嗪，2H-1，4-噁嗪，2H-1，2-噻嗪，2H-1，3-噻嗪，2H-1，4-噻嗪，吡嗪，哒嗪，嘧啶，4H-1，3-氧硫杂环己二烯(oxathiin)，1，4-氧硫杂环己二烯，4H-1，3-二噁英，1，4-二噁英，4H-1，3-二硫杂环己二烯(dithiin)，1，4-二硫杂环己二烯，吡啶，2H-吡喃或2H-硫杂环己二烯(thiin)。
术语芳基是指碳环芳香体系比如苯基和萘基。
本发明的酸加成盐优选是本发明的化合物与无毒酸形成的药学可接受的盐。这种有机酸盐的实例是与马来酸，富马酸，苯甲酸，抗坏血酸，琥珀酸，草酸，双甲叉水杨酸，甲磺酸，乙二磺酸，乙酸，丙酸，酒石酸，水杨酸，柠檬酸，葡糖酸，乳酸，苹果酸，扁桃酸，肉桂酸，柠康酸，天冬氨酸，硬脂酸，棕榈酸，衣康酸，羟基乙酸，对氨基苯甲酸，谷氨酸，苯磺酸和茶碱乙酸形成的盐，以及与8-卤素茶碱，例如8-溴茶碱形成的盐。这种无机盐的实例是与盐酸，氢溴酸，硫酸，氨基磺酸，磷酸和硝酸形成的盐。
此外，本发明的化合物可以以与药学可接受的溶剂比如水，乙醇等等的未溶剂化的和溶剂化的形式存在。通常，对于本发明的目的而言溶剂化的形式是与未溶剂化的形式同等被考虑的。
本发明的一些化合物含有手性中心，这些化合物以异构体的形式存在(即对映体或非对映体)。本发明包含所有这些异构体和其任何混合物，包括外消旋混合物。
可将外消旋的形式通过已知的方法拆分成旋光对映体，例如，通过用旋光活性的酸分离其非对映体盐，并通过用碱处理而释放旋光活性的胺化合物。将外消旋物拆分为旋光对映体的另一个方法是基于在旋光活性的基质上的色谱法。还可以例如通过d-或1-(酒石酸盐，苦杏仁酸盐或樟脑磺酸盐)盐的分级结晶将本发明的外消旋化合物拆分为它们的旋光对映体。还可以通过形成非对映体衍生物拆分本发明的化合物。
可以使用为本领域技术人员所知的用于光学异构体的拆分的其它方法。这样的方法包括J.Jaques，A.Collet和S.Wilen于“Enantiomers，Racemates，and Resolutions”，John Wiley andSons，New York(1981)中所讨论的那些。
还可以由旋光活性的起始原料制备旋光活性的化合物。
药物组合物
可以通过本领域的常规方法制备本发明的药用制剂。例如：片剂可以通过以下方法制备：将活性组分与常用的辅剂和/或稀释剂混合，随后将混合物在常规的压片机中压制。辅剂或稀释剂的实例包括：玉米淀粉，马铃薯淀粉，滑石，硬脂酸镁，明胶，乳糖，树胶，等等。可以使用通常被用于此目的的任何其它辅剂或添加剂，比如着色剂，调味剂，防腐剂等等，条件是它们与所述的活性组分是相容的。
注射溶液可以通过将活性组分和可能的添加剂溶解在部分注射溶剂中，优选无菌水，将溶液调至所需体积，将溶液无菌处理并将其填装到适宜的安瓿或小瓶中来制备。可以加入本领域所使用的任何适宜的添加剂，比如张力剂，防腐剂，抗氧化剂，等等。
本发明的药物组合物的或根据本发明制造的药物组合物可以通过任何适宜的途径给药，例如以片剂、胶囊、粉末、糖浆等等的形式口服给药，或以注射溶液的形式胃肠外给药。就制备这样的组合物而言，可以使用本领域所熟知的方法，而且可以使用任何药学可接受的载体、稀释剂、赋形剂或本领域所通常使用的其它添加剂。
方便地，本发明的化合物以含有约0.01到100毫克量所述化合物的单位剂型给药。本发明活性化合物的总日剂量通常在约0.05-500毫克的范围，且最优选约0.1-50毫克的范围。
本发明的化合物通过下面的一般方法制备：用式III的烷基化剂烷基化式II的胺
L是适宜的离去基团比如卤素或甲苯磺酸盐。取代基AR，R1-R4，Y，Q，X，A，m，p，q，r和s如以上所定义。反应通常在含有无机碱比如碳酸钾或铯、或有机碱比如N-乙基二异丙胺的适宜的溶剂比如乙醇、N，N-二甲基甲酰胺或乙腈中，在40-120℃的高温下进行的。其中Q是碳和A是OR6(其中R6是氢)的式I化合物可以由相应的酯COOR6制备，其中R6是不溶的聚合物或C1-6-烷基、芳基或芳基-C1-6-烷基。对于R6是叔丁基或不溶聚合物的化合物而言转化可以在碱性条件下进行，例如，可使用在醇类溶剂中的氢氧化钠水溶液，或在酸性条件下进行。
式II的化合物可以通过下面的任一反应制备：
a)将式IV的化合物：
其中R1，R2，m，p，q，X，Y和Z如上所述，化学转化为相应的量氮化合物，并随后与化合物HX-AR-(R3)a反应，其中AR，X，R3和s如以上所定义。
b)如反应路线I所描述的化学合成：
反应路线I
其中AR，R1，R2，R3，s，m，p，q和X如上所述，且圈S代表固体载体。
c)如反应路线II所描述的化学合成，其中X是O和Y是N。
反应路线II
d)用式VI的化合物
其中R1，m和p如以上所定义，
化学转变式V化合物：
其中R2，R3，X，s和q如上所述，和G是溴或碘原子。
e)使式VII化合物脱水和任选地同时去保护：
其中R1，R2，R3，X，m，p，q和s如上所述，和R是氢原子或BOC基团。
f)氢化式VIII化合物中的双键：
其中R1，R2，R3，X，m，p，q和s如上所述。
g)将式VII化合物脱氧和脱保护：
其中R1，R2，R3，X，m，p，q和s如上所述，和R是氢原子或BOC基团。
根据方法a)重氮化、随后与化合物HX-AR-(R3)，反应是如下进行的：将相应的苯胺重氮盐加入到含有铜悬浮液的苯硫酚钠盐的水溶液中。式IV的原料是以下面列出的方法制备的。使氟代硝基苯衍生物与哌嗪衍生物在含有有机碱比如三乙胺的溶剂比如DMF、NMP或其它偶极非质子溶剂中反应，得到邻硝基苯基哌嗪衍生物。然后使用为本领域技术人员所知的标准方法还原硝基，得到式IV的原料。
就2，5-二甲基哌嗪衍生物而言，N-苄基-2(R)，5(S)-二甲基哌嗪是根据已知的文献方法制备的(Aicher等人J.Med.Chem.2000，43，236-249)。N-苄基-2(S)，5(R)-二甲基哌嗪是根据专利申请WO00/71535制备的。
方法b)中的反应序列是根据专利申请WO01/49681描述的方法制备的。所述的二胺是可商业购买的或通过为本领域熟练的化学工作者所知的方法合成。铁-络合物，例如η6-1，2-二氯苯-η5-环戊二烯基铁(II)六氟代磷酸盐和取代的类似物根据已知的文献方法合成(Pearson等人J.Org.Chem.1996，61，1297-1305)或通过为本领域熟练的化学工作者所知的方法合成。
方法c)中的原料是按照已知的文献方法通过邻溴苯酚与适宜的芳基硼酸或硼酸酯偶合制备的(Evans等人，Tet.Lett，1998，39，2947-2940)。然后使用钯催化剂将得到的联芳基醚溴化物偶合到保护的哌嗪上，其中保护基可以典型地是(而非仅仅是)叔丁氧羰基(BOC)衍生物或苄氧羰基(CBZ)，然后通过酸解离除去保护基(PG)，例如使用氯化氢在醇类溶剂中除去BOC基团，或在CBZ的情况下催化氢解除去CBZ，得到式II的中间体，其中X是O和Y是N。除去适宜保护基的通用方法描述于教科书“Protective Groups in Organic Synthesis”T.W.Greene and P.G.M.Wuts，Wiley Interscience，(1991)ISBN0471623016中。
方法d)中式V化合物与式VI二胺的反应是按照类似于Nishiyama等人，Tetrahedron Lett.1998，39，617-620中描述的方法进行的。式VI的原料是按照类似于Schopfer等人，Tetrahedron 2001，57，3069-3073中描述的方法制备的。
方法e)中式VII化合物的脱水反应和任选的同时脱保护是按照类似于Palmer等人，J.Med.Chem.1997，40，1982-1989中描述的方法进行的。式VII的原料可以由其中R是BOC基团的式VII化合物用盐酸在甲醇中脱保护来制备。式VII的化合物可以按Palmer等人，在J.Med.Chem.1997，40，1982-1989中描述的制备。
根据方法f)，双键的还原通常是在Parr装置中在低压(＜3大气压)下催化氢化来进行的，或通过使用还原剂比如乙硼烷或由NaBH4在三氟乙酸中原位制得的硼氢化衍生物在惰性溶剂比如四氢呋喃(THF)、二氧六环或乙醚中进行的。
方法g)中式VII的叔醇中间体的脱氧作用，其中R是BOC基团，是通过改进的Barton还原，按类似于Hansen等人，Synthesis 1999，1925-1930中描述的方法进行的。中间体叔醇是由相应的适当取代的1-溴-苯硫基苯或它们的相应醚通过金属-卤素交换，而后与适当的式IX的亲电试剂加成来制备的，按照类似于Palmer等人，J Med.Chem.1997，40，1982-1989中描述的方法进行。适当取代的1-溴-苯硫基苯是按类似于文献中描述的方式，通过适当取代的苯硫酚与适当取代的芳基碘化物反应制备的，如按照Schopfer和Schlapbach在Tetrahedron 2001，57，3069-3073，Bates等人，Org.Lett.2002，4，2803-2806和Kwong等人。Org.Lett.2002，4，(出版中)所述方法。相应取代的1-溴-苯氧基苯可以如Buck等人在Org.Lett.2002，4，1623-1626中所述制备。BOC基团的脱除是通过为本领域技术人员所知的标准方法进行的。
实施例
一般方法
LC-MS分析数据是在装有IonSpray源和Shimadzu LC-8A/SLC-10ALC体系的PE Sciex API 150EX仪器上获得的。柱：30×4.6mm WatersSymmetry C18柱，颗粒尺寸为3.5微米；溶剂体系：A＝水/三氟乙酸(100∶0.05)和B＝水/乙腈/三氟乙酸(5∶95∶0.03)；方法：于4分钟内用90％A到100％B线性梯度洗脱，流速为2毫升/分钟。纯度通过UV(254纳米)和ELSD痕迹积分测定。保留时间(RT)以分钟表示。
制备LC-MS-纯化是在相同仪器上进行的。柱：50×20mm YMCODS-A，颗粒尺寸为5微米；方法：于7分钟内用80％A到100％B线性梯度洗脱，流速为22.7毫升/分钟。馏份收集是通过分流的MS检测进行的。
1H NMR谱是在Bruker Avance DRX500仪器上在500.13MHz下记录的，或在Bruker AC250仪器上在250.13MHz下记录的。使用氘化的二氯甲烷(99.8％D)，氯仿(99.8％D)或二甲亚砜(99.8％D)作为溶剂。使用TMS作为内标。化学位移值以ppm-值表示。用下面的缩写来表示NMR信号的多重性：s＝单峰，d＝双峰，t＝三重峰，q＝四重峰，qui＝五重峰，h＝七重峰，dd＝双二重峰，dt＝双三重峰，dq＝双四重峰，tt＝三重三重峰，m＝多重峰和b＝宽的单峰。
离子交换色谱使用下面的物质：SCX-柱(1g)，购自Varian MegaBond Elut，Chrompack cat.No.220776。在使用之前，将SCX-柱用10％乙酸的甲醇溶液(3毫升)预老化。使用Philipps的紫外光源(300W)通过照射解络合。使用Wang-树脂(1.03mmol/克，Rapp-Polymere，Tuebingen，德国)作为固相合成的起始聚合物载体。
式IV的中间体的制备：
2-(3-甲基哌嗪-1-基)苯胺
将2-氟硝基苯(7.1克，50mmol)溶于含有三乙胺(10克，100mmol)的DMF(100毫升)中并在氮气氛围下放置。向反应中加入2-甲基哌嗪(5.0克，50mmol)。将反应加热到80℃，加热16小时。将反应冷却到室温，然后在真空下将溶剂减少到一半体积。向溶液中加入乙酸乙酯(200毫升)和冰-水(250毫升)，产物用二乙醚(2×200毫升)提取。将水相用氯化钠饱和，并用乙酸乙酯(2×200毫升)提取。合并有机相，用饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，并将滤液真空浓缩。将产物(10.5克)溶于乙醇(250毫升)。向溶液加入钯/炭催化剂(10％w/w，2.2克)，将该溶液在Parr装置中在3巴下氢化3小时。过滤并蒸发该溶液得到苯胺产物。收率(8.0克，83％)
可以按类似方式制备下面的中间体：
2-(3，5-二甲基哌嗪-1-基)苯胺
2-(3，3-二甲基哌嗪-1-基)苯胺
4-甲氧基-2-(3-甲基哌嗪-1-基)苯胺
2-(2(S)，5(R)-二甲基哌嗪-1-基)苯胺
将2(R)，5(S)-二甲基-1-N-苄基-哌嗪(6.0克，29mmol)溶于二甲基甲酰胺(100毫升)和三乙胺(6.4毫升，44mmol)中，并将混合物在氮气下放置。向溶液中加入2-氟-硝基苯(3.5毫升，31mmol)。将反应在100℃下加热72小时。在真空中蒸发溶液，再溶解于乙酸乙酯(100毫升)中。然后将溶液用饱和碳酸氢钠溶液(100毫升)和饱和盐水溶液(100毫升)洗涤。将分出的有机相用硫酸镁干燥，过滤，并将滤液在真空中蒸发。然后将粗产品用闪式层析纯化，用乙酸乙酯/甲醇/三乙胺85∶10∶5洗脱。将产物(8.2克)溶于乙醇(250毫升)。向溶液加入钯/炭催化剂(10％w/w，2.2克)，将该溶液在Parr装置中于3巴下氢化3小时。过滤溶液并蒸发得到苯胺产物。收率(5.2克，87％)
以类似的方式制备下面的中间体：
2-(2(R)，5(S))-二甲基哌嗪-1-基)苯胺
4-氯-2-(3，3-二甲基-哌嗪-1-基)苯胺
将2，2-二甲基哌嗪(9.55g，84mmol)溶于二甲基甲酰胺(140毫升)中。向溶液中加入三乙胺(12.07毫升，83.6mmol)并将反应在氮气氛围下放置。将溶液加热到80℃，并以在二甲基甲酰胺(35毫升)溶液的形式加入4-氯-2-氟-硝基苯(13.5g，76mmol)。在40℃下搅拌反应16小时。真空除去溶剂，并将残余物溶于乙醇(250毫升)。加入氯化铵(28克)和锌粉(17克)。将反应混合物在80℃下沸腾回流1小时，而后在40℃下搅拌72小时。然后过滤反应混合物，并将滤液真空蒸发。然后先用乙酸乙酯洗涤而后用少量甲醇洗涤固体-收率：16.04克，88％
以类似的方式制备下面的中间体：
4-氯-2-(3-(R)-甲基-哌嗪-1-基)-苯胺
4-氯-2-(3-(S)-甲基-哌嗪-1-基)-苯胺
通过方法a制备式II的中间体：
1-[2-(4-氯-苯硫基)苯基]-3-甲基哌嗪
将2-(3-甲基哌嗪-1-基)苯胺(0.96克，5mmol)溶于含有浓硫酸(0.28毫升，5.2mmol)的水(30毫升)中，将溶液冷却到0℃，加入亚硝酸钠(0.36克，5.2mmol)。将反应搅拌30分钟，然后用乙酸钠调节反应的pH值至7。然后向含有铜悬浮液(0.3克，5mmol)的4-氯苯硫酚在2M NaOH(4毫升)中的溶液中滴加重氮盐溶液。加入后，将混合物加热到60℃加热30分钟，而后使其冷却到室温，加入乙酸乙酯(10毫升)。过滤混合物，并分出有机层。将水层用乙酸乙酯(2×10毫升)提取。将合并的有机提取液用硫酸镁干燥，过滤并真空蒸发。然后将粗产品用硅胶进行闪式层析纯化，用乙酸乙酯/甲醇/氨96∶3∶1洗脱。分离纯净产物的无色油。收率(0.18g，11％)。1H NMR(CDCl3，500MHz)1.12(d，3H)；2.6-2.72(brm，2H)；3.0-3.15(m，5H)；6.9(m，2H)；7.08(d，1H)；7.15(m，1H)；7.25-7.35(m，4H)；MS(MH+)319.1。
可以按类似方式制备下面的化合物：
1-[2-(4-氯-苯硫基)苯基]-3，5-二甲基哌嗪
(+/-)-{4-[2-(4-甲氧基-苯硫基)-苯基]-反式-2，5-二甲基-哌嗪
(+/-)-{4-[2-(4-氯-苯硫基)-苯基]-反式-2，5-二甲基-哌嗪
(+/-)-{4-[2-(4-叔丁基-苯硫基)-苯基]-反式-2，5-二甲基-哌嗪
(+/-)-{4-[2-(4-氟-苯硫基)-苯基]-反式-2，5-二甲基-哌嗪
(+/-)-4-[2-(4-叔丁基-苯硫基)-苯基]-2-甲基-哌嗪
(+/-)-4-[2-(4-异丙基-苯硫基)-苯基]-2-甲基-哌嗪
4-[5-氯-2-(4-甲氧基-苯硫基)-苯基]-2(R)-甲基-哌嗪
4-[2-(4-甲氧基-苯硫基)-苯基]-2(R)，5(S)-二甲基-哌嗪
根据方法b制备其中A代表不溶的聚合物的中间体II：
铁络合物的制备
η6-1，2-二氯苯-η5-环戊二烯基铁(II)六氟磷酸盐
将二茂铁(167克)，无水三氯化铝(238克)和粉末铝(24克)悬浮在1，2-二氯苯(500毫升)中，在强烈的搅拌下，在氮气氛中将其在90℃加热5小时。将该混合物冷却到室温，并在冰浴冷却的同时小心地加入分成几小份的水(1000毫升)。加入二乙醚(500毫升)，并将反应混合物在室温下搅拌30分钟。将混合物用二乙醚(3×300毫升)提取。过滤水相，并在搅拌下分成几小份加入六氟磷酸铵的水溶液(60克，溶在50毫升水中)。使产物在室温下沉淀。3小时后滤出沉淀物，用水彻底洗涤，真空干燥(50℃)，得到81克(21％)标题化合物的浅黄色粉末。1H NMR(D6-DMSO)：5.29(s，5H)；6.48(m，2H)；7.07(m，2H)。
聚苯乙烯-结合胺的制备
4-[(哌嗪-1-基)羰氧基甲基]苯氧基甲基聚苯乙烯
将4-[(4-硝基苯氧基)羰氧基甲基]苯氧基甲基聚苯乙烯(267克，235mmol)悬浮在无水N，N-二甲基甲酰胺(2L)中。加入N-甲基吗啉(238.0克，2.35摩尔)和哌嗪(102.0克，1.17摩尔)，并将混合物在室温下搅拌16小时。滤出树脂，并用N，N-二甲基甲酰胺(2×1L)、四氢呋喃(2×1L)、水(1×500毫升)、甲醇(2×1L)、四氢呋喃(2×1L)和甲醇(1×1L)洗涤。最后，将树脂用二氯甲烷(3×500毫升)洗涤，真空干燥(25℃，36小时)，得到几乎无色的树脂(240.0克)。
类似地制备下面的聚苯乙烯结合二胺：
4-[(2，5-二甲基-哌嗪-1-基)羰氧基甲基]苯氧基甲基聚苯乙烯
4-[(3-甲基-哌嗪-1-基)羰氧基甲基]苯氧基甲基聚苯乙烯
树脂-结合的η6-芳基-η5-环戊二烯基铁(II)六氟磷酸盐的制备
4-({4-[η6-(2-氯苯基)-η5-环戊二烯基铁(II)]哌嗪-1-基}羰氧基甲基)苯氧基甲基聚苯乙烯六氟磷酸盐
将4-[(哌嗪-1-基)羰氧基甲基]苯氧基甲基聚苯乙烯(115.1克，92mmol)悬浮在无水四氢呋喃(1.6L)中，加入η6-1，2-二氯苯-η5-环戊二烯基铁(II)六氟磷酸盐(76.0克，184mmol)，而后加入碳酸钾(50.9g，368mmol)。将反应混合物在60℃下搅拌16小时。冷却到室温后，滤出树脂，用四氢呋喃(2×500毫升)、水(2×250毫升)、四氢呋喃(2×500毫升)、水(2×250毫升)、甲醇(2×250毫升)、二氯甲烷(2×250毫升)和甲醇(2×250毫升)洗涤。最后，将树脂用二氯甲烷(3×500毫升)洗涤，真空干燥(25℃，36小时)，得到暗橙色的树脂(142克)。
类似地制备下面的聚苯乙烯合铁-络合物：
4-({4-[η6-(2-氯苯基)-η5-环戊二烯基铁(II)-2，5-二甲基哌嗪-1-基}羰基氧基甲基)苯氧基甲基聚苯乙烯六氟磷酸盐
4-({4-[η6-(2-氯苯基)-η5-环戊二烯基铁(II)]-3-甲基哌嗪-1-基}羰基氧基甲基)苯氧基甲基聚苯乙烯六氟磷酸盐
邻-(芳硫基)苯基哌嗪的制备
(+/-)-1-[2-(4-甲基苯硫基)苯基]-反式-2，5-二甲基哌嗪：
向在四氢呋喃/二甲基甲酰胺(5毫升)1∶1混合物中的4-甲基苯硫酚(1.4克，9.8mmol)溶液中，在室温下小心地加入氢化钠(7.4mmol，60％的矿物油液)(警告：生成氢气)。在停止产生氢气后将混合物另外搅拌30分钟。随后加入4-({4-[η6-(2-氯-苯基)-η5-环戊二烯基铁(II)]-反式-2，5-二甲基-哌嗪-1-基}羰氧基甲基)苯氧基甲基聚苯乙烯六氟磷酸盐(3.5克，2.45mmol)，将混合物在55℃下搅拌6小时。冷却到室温后，滤出树脂，用四氢呋喃(2×50毫升)、四氢呋喃/水(1∶1)(2×50毫升)、N，N-二甲基甲酰胺(2×50毫升)、水(2×50毫升)、甲醇(3×50毫升)、四氢呋喃(3×50毫升)洗涤，并随后用甲醇和四氢呋喃(每次50毫升，5轮)洗涤。最后，将树脂用二氯甲烷(3×50毫升)洗涤，真空干燥(25℃，12小时)，得到暗橙色的树脂。将由此获得的树脂和0.5M1，10-菲咯啉于3∶1吡啶/水(20毫升)混合物中的溶液置于透光反应器试管中。通过旋转将悬浮液在可见光照射下摇动12小时。过滤树脂，用甲醇(2×25毫升)，水(2×25毫升)和四氢呋喃(3×25毫升)洗涤直到洗涤液为无色(大约循环5次)，重复照射过程直到解络作用完全(大约循环5次)。解络作用完成后，将树脂用二氯甲烷(3×25毫升)洗涤，真空干燥(25℃，12小时)，得到浅棕色的树脂。将由此获得的树脂3.7克(24mmol)悬浮在1∶1的三氟乙酸和二氯甲烷(2毫升)混合物中，并在室温下搅拌2.5小时。滤出树脂，用二氯甲烷(5×0.5毫升)洗涤。真空蒸发掉滤液中挥发性溶剂后，获得橙色油。将粗产品用制备LC-MS和随后用离子交换色谱纯化。
LC/MS(m/z)313.2(MH+)；RT＝2.17；纯度(UV，ELSD)：87.1％，98.7％；
收率：47.8mg(6％)。
类似地制备下面的芳基哌嗪：
(+/-)-1-[2-(4-异丙基苯硫基)苯基]-反式-2，5-二甲基哌嗪
(+/-)-1-[2-(2，4-二甲基苯硫基)苯基]-反式-2，5-二甲基哌嗪
(+/-)-1-[2-(4-叔丁基苯硫基)苯基]-反式-2，5-二甲基哌嗪
(+/-)-1-[2-(4-甲氧基-苯硫基)苯基]-2-甲基-哌嗪
(+/-)-1-[2-(4-异丙基-苯硫基)-苯基]-哌嗪
其中A是不溶的聚合物的式III中间体的制备：
4-[氯乙酰氧基甲基]苯氧基甲基聚苯乙烯
将王氏树脂(Wang resin)(10克，10.3mmol)悬浮在二氯甲烷(100毫升)中，冷却到0℃。加入二异丙基乙胺(9毫升，52mmol)。慢慢地加入氯乙酰氯。将反应混合物在0℃下搅拌30分钟而后使其加热到室温。将反应混合物在室温下搅拌16小时。滤出树脂，用N，N-二甲基甲酰胺(3×100毫升)，二氯甲烷(2×100毫升)，二甲基甲酰胺(3×100毫升)和二氯甲烷(2×100毫升)洗涤，并真空干燥(25℃，16小时)。
可以按类似方式制备下面的树脂：
4-[2-氯丙酰氧基甲基]苯氧基甲基聚苯乙烯
通过方法c制备中间体II：
4-(2-溴-苯氧基)-联苯
将2-溴苯酚(2.08克，12mmol)，4-联苯硼酸(4.75克，24mmol)，Cu(OAc)2(2.20克，12mmol)和三乙胺(6.1克，60mmol)在二氧六环(100毫升)中的混合物搅拌48小时。蒸发粗品混合物，置于硅胶上，用柱色谱纯化，用1∶9的乙酸乙酯/庚烷洗脱。收率：0.73克(19％)。
1H NMR(CDCl3，500MHz)7.65(m，1H)，7.55(m，4H)，7.43(m，2H)，7.25-7.38(m，2H)，7.00-7.08(m，4H)；MS(m/z)：325.1.
(+/-)-1-[2-(联苯-4-基氧基)-苯基]-3-甲基-哌嗪
将4-(2-溴-苯氧基)-联苯(0.73克，2.25mmol)，rac-2-甲基哌嗪(0.285克，0.285mmol)，Pd2dba3(0.022克，1mol％)，rac-binap(0.043克，3mol％)和NaOBut(0.300克，3.12mmol)在干燥的甲苯(15毫升)中的混合物在氢气中和在90℃下搅拌过夜。冷却到室温后将混合物过滤并蒸发，置于硅胶上，用柱色谱纯化，用1∶2的乙酸乙酯/庚烷洗脱。收率：0.264克(34％)。1H NMR(CDCl3，500MHz)7.55(m，2H)，7.49(m，2H)，7.38(m，2H)，7.27(m，1H)，7.10(m，1H)，6.90-7.00(m，5H)，3.30-3.35(m，2H)，2.88(m，1H)，2.62-2.80(m，3H)，2.30-2.40(m，1H)1.60-2.00(br，1H)，0.99(d，3H)；MS(m/z)：345.1.
本发明的化合物的制备
实施例1
1a(+/)-{4-[2-(4-甲氧基-苯硫基)苯基]-反式-2，5-二甲基哌嗪-1-基}-乙酸，盐酸盐
将4-[2-(4-甲氧基苯硫基)-苯基]-反式-2，5-二甲基-哌嗪(0.5克，1.5mmol)和N-乙基二异丙胺(0.315毫升，1.8mmol)溶于乙腈(10毫升)中并在氮气氛围下放置。加入溴乙酸乙酯(0.19毫升，1.7mmol)，混合物在环境温度下搅拌16小时。然后向混合物中加入少量硅胶，真空蒸发溶剂。将吸附于硅胶上的产物倒在硅胶柱体上，用二氯甲烷/庚烷/乙酸乙酯(60∶35∶5)洗脱。从相关的馏份中分离出所述酯的浅色油(300毫克，48％)。然后将该酯溶于乙醇(10毫升)，并加入2N氢氧化钠(5毫升)。将反应在室温下搅拌16小时。真空蒸发反应物，并将残余物溶于乙酸乙酯(50毫升)中。加入2N HCl(15毫升)并分离各相。水相用乙酸乙酯(2×50毫升)再萃取。将合并的有机馏份干燥(MgSO4)、过滤并蒸发。将残余物溶于少量二氯甲烷中，通过加入庚烷沉淀，并真空除去溶剂。收率(280毫克，100％)。1H NMR(CDCl3，500MHz)0.87(d，3H)，1.35(d，3H)，3.04(m，1H)，3.12(m，2H)，3.6(m，3H)，4.11(d，1H)，4.31(d，1H)，3.81(s，3H)，6.55(d，1H)，7.02(d，2H)，7.13(dd，1H)，7.2(m，1H)，7.42(d，2H)，LC-MS(m/z)(MH)+387.4，RT＝2.22(UV，ELSD)98％，97％
可以按类似方式制备下面的化合物：
1b(+/-)-{4-[2-(4-氯-苯硫基)-苯基]-反式-2，5-二甲基-哌嗪-1-基}-乙酸，盐酸盐
1H NMR(CDCl3，500MHz)0.80(d，3H)，1.28(d，3H)，2.92-3.18(m，3H)，3.64(m，3H)，4.06(d，1H)，4.29(d，1H)，6.78(d，1H)，7.12(t，1H)，7.26(m，2H)，7.50(m，4H)，LC-MS(m/z)(MH+)391.2，
RT＝2.43(UV，ELSD)99％，99％。收率420毫克。
1c(+/-)-{4-[2-(4-叔丁基-苯硫基)-苯基]-反式-2，5-二甲基-哌嗪-1-基}-乙酸，盐酸盐
1H NMR(CDCl3，500MHz)0.76(d，3H)，1.01(d，3H)，1.30(s，9H)，2.4-2.6(m，2H)，2.9-3.0(m，3H)，3.28(m，1H)，3.32(d，1H)，3.48(d，1H)，6.65(d，1H)，7.01(t，1H)，7.13(t，1H)，7.24(d，1H)，7.39(d，2H)，7.47(d，2H)，LC-MS(m/z)(MH+)412.9 RT＝2.70(UV，ELSD)95％，99％。收率550毫克。
1d(+/-)-{4-[2-(4-氟-苯硫基)-苯基]-反式-2，5-二甲基-哌嗪-1-基}乙酸，盐酸盐
1H NMR(CDCl3，500MHz)0.80(d，3H)，1.25(d，3H)，2.8-3.0(m，2H)，3.08(m，1H)，3.4-3.6(m，3H)，3.87(d，1H)，4.06(d，1H)，6.64(d，1H)，7.07(m，1H)，7.20(m，1H)，7.2 6(m，1H)，7.32(dd，2H)，7.54(dd，2H)，LC-MS(m/z)(MH+)RT＝2.24(UV，ELSD)95％，99％。收率180毫克。
1e(+/-)-{4-[2-(4-叔丁基-苯硫基)-苯基]-2-甲基-哌嗪-1-基}-乙酸，盐酸盐
LC/MS(m/z)399.2(MH+)；RT＝2.54；纯度(UV，ELSD)：100％，100％；
收率：10.4毫克。
1f(+/-)-{4-[2-(4-异丙基-苯硫基)-苯基]-2-甲基-哌嗪-1-基}-乙酸，盐酸盐
LC/MS(m/z)385.1(MH+)；RT＝2.45；纯度(UV，ELSD)：88％，100％；
收率：11毫克。
1g(+/-)-2-{4-[2-(4-叔丁基-苯硫基)-苯基]-反式-2，5-二甲基哌嗪-1-基}-丙酸，盐酸盐
LC/MS(m/z)427.0(MH+)；RT＝2.76；纯度(UV，ELSD)：86％，98％；收率：27毫克。
1h{4-[5-氯-2-(4-甲氧基-苯硫基)-苯基]-2(R)-甲基-哌嗪-1-基}-乙酸，盐酸盐
1H NMR(DMSO，500MHz)1.40(d，3H)，3.16(m，1H)，3.25-3.48(m，4H)，3.63(m，1H)，3.75(m，1H)，3.80(s，3H)，4.15(d，1H)，4.30(d，1H)，6.55(d，1H)，7.02(d，2H)，7.13(dd，1H)，7.2(m，1H)，7.42(d，2H)；
LC/MS(m/z)407.3(MH+)；RT＝2.79；纯度(UV，ELSD)：95％，100％；
收率：225毫克。
1i{4-[2-(4-甲氧基-苯硫基)-苯基]-2(R)，5(S)-二甲基-哌嗪-1-基)-乙酸，盐酸盐
1H NMR(DMSO-d6，500MHz)0.85(d，3H)，1.30(d，3H)，2.95(t，1H)，3.05(m，2H)，3.53(d，1H)，3.60-3.65(m，2H)，3.80(m，3H)，3.92(d，1H)，4.10(d，1H)，6.55(d，1H)，7.02(d，2H)，7.13(dd，1H)，7.2(m，1H)，7.42(d，2H)；
LC/MS(m/z)387.3(MH+)；RT＝2.22；纯度(UV，ELSD)：97％，96.9％；
收率：607毫克。
1j{4-[5-氯-2-(4-甲氧基-苯硫基)-苯基]-2，2-二甲基-哌嗪-1-基}-乙酸，盐酸盐
1H NMR(DMSO-d6，500MHz)1.58(s，6H)，3.20(s，2H)，3.20-3.60(brm，4H)，3.80(s，3H)，3.92(d，1H)，4.10(d，1H)，6.55(d，1H)，6.90(dd，1H)，6.96(d，2H)，7.13(s，1H)，7.40(d，2H)；
LC/MS(m/z)421.1(MH+)；RT＝2.41；纯度(UV，ELSD)：96％，98％；收率：1.18克。
1k{4-[5-氯-2-(4-三氟甲基-苯硫基)-苯基]-2-甲基-哌嗪-1-基}-乙酸，盐酸盐
LC/MS(m/z)445.1(MH+)；RT＝2.50；纯度(UV，ELSD)：88％，72％；收率：20毫克。
1l{4-[5-氯-2-(3-甲氧基-苯硫基)-苯基]-2(R)-甲基-哌嗪-1-基}-乙酸，盐酸盐
1H NMR(DMSO-d6，500MHz)1.32(d，3H)，3.05(m，1H)3.10-3.40(m，4H)，3.50-3.60(m，2H)，4.10(d，1H)，4.24(d，1H)，6.82(d，1H)，6.95(m，3H)，7.11(dd，1H)，7.2(s，1H)，7.38(dd，1H)；
LC/MS(m/z)407.2(MH+)；RT＝2.41；纯度(UV，ELSD)：99.6％，100.％；
收率：1.26g
1m{4-[2-(联苯-4-基氧基)-苯基]-2-甲基-哌嗪-1-基}-乙酸，盐酸盐
1H NMR(DMSO-d6，500MHz)7.60(m，4H)，7.40(m，2H)，7.32(m，1H)，6.95-7.20(m，6H)，5.00-6.50(br，1H)，4.00-4.10(m，1H)，3.80-3.90(m，1H)，3.20-3.50(m，6H)，3.05-3.15(m，1H)，1.17(m，3H)；
LC/MS(m/z)403.0；RT＝2.45；纯度：(UV/ELSD)：96.7％，99.4；收率：0.116克(43％)。
实施例2
2a(+/-)-{4-[2-(4-甲基-苯硫基)-苯基]-反式-2，5-二甲基-哌嗪-1-基}-乙酸，盐酸盐
将[2-(4-甲基-苯硫基)-苯基]-反式-2，5-二甲基-哌嗪(10毫克，0.03mmol)和二异丙基乙胺(0.02毫升，0.11mmol)的溶液加入到4-[氯乙酰氧基甲基]苯氧基甲基聚苯乙烯(100毫克，0.09mmol)中。将反应混合物通过摇动在70℃下搅拌过夜。滤出树脂，用N，N-二甲基甲酰胺(4毫升)，甲醇(4毫升)和二氯甲烷(4毫升)洗涤。将树脂悬浮在1∶1的三氟乙酸和二氯甲烷混合物(1.5毫升)中，并在室温下摇动1小时。滤出树脂，用二氯甲烷(1毫升)洗涤。收集有机提取物并真空蒸发。将粗产品用制备LCMS纯化。
LC/MS(m/z)371.1(MH+)；RT＝2.24；纯度(UV，ELSD)：100％，100％；
收率：1.6毫克。
可以按类似方式制备下面的化合物：
2b(+/-)-{4-[2-(4-异丙基-苯硫基)-苯基]-反式-2，5-二甲基-哌嗪-1-基}-乙酸，盐酸盐
LC/MS(m/z)399.0(MH+)；RT＝2.48；纯度(UV，ELSD)：98.3％，100％；
收率：2.2毫克。
2c(+/-)-{4-[2-(2，4-二甲基-苯硫基)-苯基]-反式-2，5-二甲基-哌嗪-1-基)-乙酸，盐酸盐
LC/MS(m/z)385.0(MH+)；RT＝2.37；纯度(UV，ELSD)：99.8％，100％；
收率：4.7毫克。
2d(+/-)-2-{4-[2-(4-叔丁基-苯硫基)-苯基]-3-甲基哌嗪-1-基}-丙酸，盐酸盐
LC/MS(m/z)386.7(MH+)；RT＝2.14；纯度(UV，ELSD)：91.9％，99.2％；
收率：3.2毫克。
2e(+/-)-{4-[2-(4-异丙基-苯硫基)-苯基]-哌嗪-1-基}-乙酸，盐酸盐
LC/MS(m/z)370.8(MH+)；RT＝2.35；纯度(UV，ELSD)：89.0.％，99.9％；
收率：3.2毫克。
2f(+/-)-2-{4-[2-(4-甲氧基-苯硫基)-苯基]-3-甲基-哌嗪-1-基}-丙酸，盐酸盐
LC/MS(m/z)386.7(MH+)；RT＝2.63；纯度(UV，ELSD)：91.9％，99.2％；
收率：3.2毫克。
药理学试验
将本发明的化合物以较好地识别和可靠的试验测定甘氨酸吸收：
[3H]-甘氨酸吸收
在96孔平皿中接种转染了人GlyT-1b的细胞。在实验之前，将细胞在HBS(10mM HEPES-tris(pH7，4)，2,5mM KCl，1mM CaCl2，2.5mM MgSO4，)中洗涤两次，并用试验化合物预孵化6分钟。然后，向每个孔中加入10nM 3H-甘氨酸，继续培养15分钟。将细胞在HBS中洗涤两次。加入闪烁液体，将平皿在Trilux(Wallac)闪烁计数器上计数。
试验结果表明，在上述测定中所有本发明化合物都显示出IC50值低于2000nM的抑制作用。大部分化合物的IC50值在150nM和850nM之间。
在啮齿类中的微量渗析试验表明给予所选择的本发明化合物可导致甘氨酸在脑中的浓度增加。此外，在啮齿动物的精神病模型中所选择的本发明化合物可逆转安非他明诱导的活动过强的症状。
Claims (19)
1.通式I代表的化合物或其酸加成盐：
I
Y是N，C或CH；
X代表O或S；
m是1或2；
p是0，1，2，3或4；
q为0，1或2；
s为0，1，2或3；
r为0，1或2；
Q代表C，P-OR5，或S＝O，其中R5代表氢或C1-6-烷基；
A是OR6，其中R6代表氢、C1-6-烷基、芳基或芳基-C1-6-烷基，其中的芳基可以被卤素、CF3、OCF3、CN、NO2或C1-6烷基取代；
AR代表苯基或杂芳基；
每个R4分别代表C1-6-烷基，C3-8-环烷基或C3-8-环烷基-C1-6-烷基；
虚线代表任选的键；
每个R1独立地选自C1-6烷基，或与相同碳原子连接的两个R1可形成3-6-元螺连接的环烷基；
每个R2独立地选自：卤素，氰基，硝基，C1-6-烷(烯/炔)基，C1-6-烷(烯/炔)基氧基，C1-6-烷(烯/炔)基硫基，羟基，羟基-C1-6-烷(烯/炔)基，卤素-C1-6-烷(烯/炔)基，卤素-C1-6-烷(烯/炔)基氧基，C3-8-环烷(烯)基，C3-8-环烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基，酰基，C1-6-烷(烯/炔)基氧基羰基，C1-6-烷(烯/炔)基磺酰基或-NR9R10，其中R9和R10独立地代表氢、C1-6-烷(烯/炔)基、C3-8-环烷(烯)基、C3-8-环烷(烯)基-C1-6烷(烯/炔)基或芳基，或R9和R10合起来形成任选地含有一个其它杂原子的3-7-元环；
AR上的每个取代基R3独立地选自：卤素，氰基，硝基，C1-6-烷(烯/炔)基，C1-6-烷(烯/炔)基氧基，C1-6-烷(烯/炔)基硫基，羟基，羟基-C1-6-烷(烯/炔)基，卤素-C1-6-烷(烯/炔)基，卤素-C1-6-烷(烯/炔)基氧基，C3-8-环烷(烯)基，C3-8-环烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基，C1-6-烷(烯/炔)基磺酰基，芳基，芳基-C1-6-烷(烯/炔)基氧基，芳基-C1-6-烷(烯/炔)基，C1-6-烷(烯/炔)基氧基羰基，酰基，-NHCO-C1-6-烷(烯/炔)基，-CONR11R12，其中R11和R12独立地代表氢、C1-6-烷(烯/炔)基、C3-8-环烷(烯)基、C3-8-环烷(烯)基-C1-6烷(烯/炔)基或芳基，或R11和R12与它们相连接的氮合起来形成任选地含有一个其它杂原子的3-7-元环；或NR13R14，其中R13和R14独立地代表氢，C1-6-烷(烯/炔)基，C3-8-环烷(烯)基，C3-8-环烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基或芳基；或R13和R14与它们相连接的氮合起来形成任选地含有一个其它杂原子的3-7-元环；
或两个相邻的R3取代基合起来形成与AR稠合的选自下列的环：
其中W是O或S，和R′和R″是氢或C1-6-烷基；
或两个相邻的R3取代基合起来形成与AR稠合的含有一或两个杂原子的稠合杂芳族体系。
2.根据权利要求1的化合物，其中Y是N。
3.根据以上任一项权利要求的化合物，其中X是S。
4.根据以上任一项权利要求的化合物，其中Q是C。
5.根据以上任一项权利要求的化合物，其中A是OH。
6.根据以上任一项权利要求的化合物，其中p是1或2。
7.根据以上任一项权利要求的化合物，其中m是1。
8.根据以上任一项权利要求的化合物，其中q是0。
9.根据以上任一项权利要求的化合物，其中r是0或1。
10.根据以上任一项权利要求的化合物，其中s是1或2。
11.根据以上任一项权利要求的化合物，其中AR代表苯基，噻吩，吡啶基，嘧啶基，噻唑基，咪唑基或苯并噻唑基。
12.根据权利要求1-11的化合物，其中AR是苯基，r和q两个都是0，p是1或2，s是1或2，r是0或1；m是1，R1是CH3，A是OH，Q是C，Y是N和X是S。
13.根据权利要求12的化合物，其中每个R3独立地选自卤素，C1-6-烷氧基或C1-6-烷基。
14.根据权利要求13的化合物，其中R3选自Cl，F，OCH3，叔丁基，2-丙基或甲基。
15.根据以上任一项权利要求的化合物，其中R4是CH3。
16.根据权利要求1的化合物，所述化合物是：
(+/-)-{4-[2-(4-甲氧基-苯硫基)-苯基]-反式-2，5-二甲基-哌嗪-1-基}-乙酸
(+/-)-{4-[2-(4-氯-苯硫基)-苯基]-反式-2，5-二甲基-哌嗪-1-基}-乙酸
(+/-)-{4-[2-(4-叔丁基-苯硫基)-苯基]-反式-2，5-二甲基-哌嗪-1-基}-乙酸
(+/-)-{4-[2-(4-氟-苯硫基)-苯基]-反式-2，5-二甲基-哌嗪-1-基}-乙酸
(+/-)-{4-[2-(4-叔丁基-苯硫基)-苯基]-2-甲基-哌嗪-1-基}-乙酸
(+/-)-{4-[2-(4-异丙基-苯硫基)-苯基]-2-甲基-哌嗪-1-基}-乙酸
(+/-)-2-{4-[2-(4-叔丁基-苯硫基)-苯基]-反式-2，5-二甲基哌嗪-1-基}-丙酸
{4-[5-氯-2-(4-甲氧基-苯硫基)-苯基]-2(R)-甲基-哌嗪-1-基}-乙酸
{4-[2-(4-甲氧基-苯硫基)-苯基]-2(R)，5(S)-二甲基-哌嗪-1-基}-乙酸
{4-[5-氯-2-(4-甲氧基-苯硫基)-苯基]-2，2-二甲基-哌嗪-1-基}-乙酸
(+/-)-{4-[5-氯-2-(4-三氟甲基-苯硫基)-苯基]-2-甲基-哌嗪-1-基}-乙酸
{4-[5-氯-2-(3-甲氧基-苯硫基)-苯基]-2(R)-甲基-哌嗪-1-基}-乙酸
(+/-)-{4-[2-(4-苯基-苯氧基)-苯基]-2-甲基-哌嗪-1-基}-乙酸
(+/-)-{4-[2-(4-甲基-苯硫基)-苯基]-反式-2，5-二甲基-哌嗪-1-基}-乙酸
(+/-)-{4-[2-(4-异丙基-苯硫基)-苯基]-反式-2，5-二甲基-哌嗪-1-基}-乙酸
(+/-)-{4-[2-(2，4-二甲基-苯硫基)-苯基]-反式-2，5-二甲基-哌嗪-1-基}-乙酸
(+/-)-2-{4-[2-(4-叔丁基-苯硫基)-苯基]-3-甲基哌嗪-1-基}-丙酸
{4-[2-(4-异丙基-苯硫基)-苯基]-哌嗪-1-基}-乙酸
(+/-)-2-{4-[2-(4-甲氧基-苯硫基)-苯基)-3-甲基-哌嗪-1-基}-丙酸
或它们的药学可接受的酸加成盐。
17.药物组合物，含有权利要求1-16的化合物或其药学可接受的酸加成盐和至少一种药学可接受的载体或稀释剂。
18.权利要求1-16的化合物或其药学可接受的酸加成盐在制备药物中的用途，所述药物用于选自下述疾病的治疗：精神分裂症，包括精神分裂症及其它精神病的阳性或阴性症状，和其中认知过程减弱的下述病症中的认知改善：即阿尔茨海默氏病，多发性脑梗塞痴呆，AIDS痴呆，亨廷顿舞蹈病，帕金森氏症，肌萎缩性侧索硬化，或其中大脑由于内部或外部影响而损坏的疾病，比如头部外伤或中风，和惊厥性疾患比如癫痫、痉挛状态或肌阵挛。
19.一种用于在包括人在内的活体动物体中的选自精神分裂症，包括精神分裂症及其它精神病的阳性或阴性症状的疾病的治疗，和其中认知过程减弱的下述病症的认知改善的方法：即阿尔茨海默氏病，多发性脑梗塞痴呆，AIDS痴呆，亨廷顿舞蹈病，帕金森氏症，肌萎缩性侧索硬化，或其中大脑由于内部或外部影响而损坏的疾病，比如头部外伤或中风，和惊厥性疾患比如癫痫、痉挛状态或肌阵挛，该方法包括给予治疗有效量的权利要求1-16的化合物或其药学可接受的酸加成盐。
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