CN1592606A - 为了获得能够直接压片的颗粒而通过低压挤出将活性物质制成颗粒的方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及将一种或几种活性物质配制成可直接压片的颗粒形式的方法，包括使用任意地与赋形剂混合的所述活性物质的粘合溶液湿法造粒，接着将这样获得的颗粒干燥。本发明特征在于，通过将活性物质、粘合溶液以及任意的赋形剂的混合物低压挤出进行所述成粒作用。

Description

为了获得能够直接压片的颗粒 而通过低压挤出将活性物质制成颗粒的方法

本发明领域是活性物质的配制，特别是将药物活性成分配制成适合压片的颗粒形式。

按照常规，药物活性成分被配制成片剂形式。现在很多种药物活性成分本身不是由能够直接压片的材料制成。为了克服这种不适应性，常规情况下事先将这些活性物质转化，给它们以足够的塑性，使它们可以被压片。最常见的预先转化是将活性物质制成颗粒。

总的来说，造粒法是能增大粉末颗粒大小的一项技术。其目的更具体地是将粉状固体转化为不同大小、不同抗药性、不同多孔性的聚集体，它被认为是颗粒。它也使得颗粒产物具有实用性能，其中特别是降低的产生灰尘的倾向、更好的流动性、改善的分散性、更大的混合能力或者更好的粒化能力。有三条主要的造粒途径：湿法造粒途径、熔融法造粒途径和干法造粒途径。干法造粒优点一般在于产物在压力下颗粒之间能够获得内聚力，例如通过使用滚轴压制成分混合物。在期望低孔隙率颗粒热稳定产物的情况下一般使用熔融造粒法，例如通过将熔融活性成分压成薄片或者将熔融赋形剂(例如聚合物，脂肪等)中的悬浮液中的活性成分挤出。湿法造粒，部分要求向成分混合物加入一种溶液，这种溶液的目的是作为粘合剂起作用，以使分散的颗粒聚结。通过施加机械能或者通过在这些分散的颗粒之间形成粘合剂溶液的毛细桥而将分散的颗粒紧密地团聚在一起，实现这种附聚作用。因此这第三条途径一般包括进行接下来的干燥步骤。

本发明更具体地涉及在制药领域使用湿法造粒途径造粒，并且目标更具体地是提出制备适合直接压片的颗粒的新方法。

常规情况下，将粉状活性物质成型为片剂外观包括下面的步骤。首先，混合各种活性物质和赋形剂。然后利用各种技术例如混合机(高速或高剪切)、流化床或者雾化器将该混合物配制成颗粒态。接着进行干燥步骤。一般情况下，然后将干燥的颗粒按大小分开。为了制备具有期望性能(机械强度，溶解动力学)的片剂，通过混合向颗粒加入赋形剂，并且将最后的混合物加给压片机(pelletizer)。

因此对于工业化发展原因，有很多种为获得容易造粒的产物而实施的步骤，能够实现粉末状活性物质转化为能直接连续压片的颗粒将会是有利的。

更具体地，本发明目的在于将一种或多种活性物质配制成能够直接压片的颗粒形式的方法，包括使用粘合剂溶液将所述活性物质，适当情况下与赋形剂混合的活性物质湿法造粒，接着将这样获得的颗粒干燥，特征在于，通过将活性物质、粘合剂溶液和适当情况下赋形剂的混合物低压挤出进行所述成粒作用。

要求的方法优点尤其在于其得到能够直接压片的颗粒，该方法以连续化或间歇式进行都是可行的。

根据优选的方案，连续进行该方法。

除了上面提到的优点之外，本发明使得其应用可能会减少例如干燥步骤中系统中偶尔飘失的任何产物回收到该过程中成为可能。典型地，颗粒被压制成片的能力取决于它们残留的水含量，本发明方法精确地使得不含有压制成片所要求的水含量的产物被回收。

使用低压挤出机实施所要求的方法。术语“低压”要理解是几巴压力的意义，一般低于10⁶Pa(10巴)，典型地是2-4×10⁵Pa级，优选是3-4×10⁵Pa(3-4巴)。低压的这个想法将这里的主题挤出与对聚合物进行的常规挤出区分开来，后者是高压下进行的熔融挤出(几十至几百巴)。

特别适合该目的的挤出机是圆顶挤出机、篮式挤出机和径向挤出机。这些挤出机中获得的低压水平与挤出筛网开口面积的相对大小有关，并且与为了限制对该筛网施与的力所需要的配制的力有关。

本发明方案中适合的挤出机优选是低剪切力挤出机。在这方面，单螺杆挤出机或者没有螺杆的挤出机例如蓝式挤出机是特别优选的。

在加入粘合剂溶液之前混合配方的各种成分。这种混合可以利用连续式或间歇式常规方法进行。为了详细说明，特别可以提到用下面的技术进行：螺条混合机，高速混合机，剪切式混合机，高剪切混合机，单螺杆或双螺杆连续式混合机。

从溶剂(一般是水)中采用的聚合物或者通过在干燥状态中在粘合剂中混合并且向总混合物加入水可以制备所述粘合剂溶液。可以直接将粘合剂溶液倒入混合物和/或可以通过喷施。一般在室温下加入，即在15℃和40℃之间，但是也可以在50℃至90℃级更高温度下加入，取决于所涉及的粘合剂溶液的性质。

粘合剂溶液被加入或者通过一起搅拌所有的化合物而分散。混合可以在和前一步使用的相同的混合机中进行，或者在另一个混合机中进行，取决于使用的设备，可以是连续式或间歇式。一般情况下，平均混合时间是几分钟级(2-10分钟)，但是证明也可能需要10-30分钟更长混合时间。

离开混合机之后，连续将获得的混合物加给低压挤出机。

要加给挤出机的混合物的含湿量也是一个重要的参数。这是因为湿度即使得混合物中存在的各种粘合剂有效又改善所述混合物的挤出性能。因此通过给它一定可塑性并且通过提高该系统的润滑性而使得混合物容易通过挤出筛网。过度低的含湿量不会使得产生足够粘合在一起的挤出物。因此一旦在达到干燥步骤时，或者甚至一旦离开挤出机时它们就会尘化。相反，过度高湿度导致长棒的形成，而长棒有在挤出机出口凝结在一起的倾向。

因此特别有利的是在干物质(要配制的活性物质和赋形剂)重量的5％至40％的含湿量、优选10％至30％之间的含湿量进行挤出。当然，需要调节使得能很好地进行挤出的含湿量值以适合所研究的活性成分和配方。

优选使用圆顶挤出机(dome extruder)、篮式挤出机和径向挤出机实施本发明方法，优选使用圆顶挤出机。

低压圆顶挤出机是带有单螺杆或双螺杆的设备，螺杆使得湿混合物通过安装在螺杆末端的模(die)。在单螺杆挤出机情况下，这种模是半圆形或圆顶形，或者在双螺杆挤出机情况下，是两个接触的半圆形形式。根据本发明要考虑的挤出技术的特定性质与筛网区施加的压力低这一事实有关。

有关模的参数、即直径孔径，其孔径之比(开口面积和圆顶面积之比)及其厚度，将这些定做以获得具有期望性质的颗粒：粒度分布，混合能力和得到的片剂的机械和溶解性质。

根据本发明的优选的实施方案，模具有300微米至2毫米之间的直径孔径，并且优选是500微米至1毫米之间，孔径之比是5％至75％，优选是10％至60％，厚度范围是0.2毫米至1.0毫米，并且优选是0.3毫米至0.8毫米。一般情况下，使用有多孔径的模，例如有100至1000个孔径。

当然，为了避免任何淤阻，模孔径直径需要考虑要挤出的颗粒的最大尺寸。

然后应用常规技术干燥获得的挤出物，例如在平板上干燥或者在烘箱中干燥，在流化床上干燥或者在连续振动流化床中干燥。通过挤出筛网的通路使得可能获得均匀大小的挤出物，因此使得均匀干燥，并因此更好地控制应用性质。有利地，干燥步骤之后获得的颗粒的残留的含湿量可以控制到0.5％均匀含湿量。残留的含湿量当然可以根据造粒的活性成分而不同。因此，特别是在扑热息痛(N-乙酰基-对-氨基苯酚)情况下，干燥后获得的颗粒的残留含湿量优选等于2％±0.5％。

然后，这样获得的颗粒可以通过用力使它们通过筛网而按粒度分离或者也可以不这样。因此离开挤出机的颗粒的粒度不是严格的，在后面这个按粒度分离步骤期间可以调节粒度分布。还可以进行挤出之后的球化步骤。

图1代表实施根据本发明的挤出方法的工业流程图，带有上面讨论的连续方式的所有的具体操作。

所述装置包括混合机1，由装有所述反应器中制备的粘合剂溶液的反应器3通过泵5进料，还带有通过螺杆给料器9供给料斗7中盛有的干燥物质(例如颗粒形式)。从混合机1中粘合剂溶液和干燥物质获得的混合物形成浆液，通过输送管11供给挤出机13。在该挤出机的出口，粘稠物具有非常长的丝状，挂在干燥室17中的振动带15上。利用产生循环热空气的加热器电池19向干燥室17通入热空气，并且利用风扇21送到干燥室17中。干燥室17装有冷却空气的排出装置，所述装置包括适合在干燥室17的出口处处理空气的过滤器23，处理过的空气利用排风扇25排出到空气中。

在干燥室17的出口处，通过在振动带15上由干燥室17的一端到另一端之后，从干燥室17提出干燥的挤出物并且输向测量装置27，使得在该装置的出口得到符合尺寸规格的颗粒。

将获得的颗粒压制成片的操作当然也在本领域技术人员能力之内。这涉及测定颗粒中保持的残留的含湿量，并且选择在压片机(pelletizer)中正确使用最后的混合物和期望的实用性能(标准片剂，泡腾片剂，在口中化解的片剂，控制释放的片剂等)所需要的赋形剂。

一般情况下，通过要求的方法能够转化所有活性物质，只要证明与造粒相匹配并且适合成型为片剂形式。

因此，具有大约1至100微米中值颗粒直径的粉末形式的所有活性物质可以根据要求的方法有效配制。

根据本发明方法制备的可压片药物颗粒中含有的活性物质的量变化范围很宽。更特别地，占总组合物重量的0.001％-99.5％，其余的是相关的赋形剂。

证明所要求的方法对于在压片之前要求粒化步骤配制药物活性物质是特别有利的。

关于活性物质，这些可以是各种性质的，例如杀虫剂，化妆品，优选是药物。它们还可以为营养性补体，含有例如维生素。作为这些活性成分详细说明和非限制性例子特别可以提到抗风湿药物，抗炎药物，止痛药物，治疗精神病药物，类固醇药物，巴比妥类药物，血管舒张药物，胃肠道靶向药物，避孕药，抗高血压药物，心血管或心脏保护药物。

特别可以提到的活性物质的代表是扑热息痛(乙酰基-对-氨基苯酚)，愈创木酚甘油醚(glycerol guaiacol)(3-(2-甲氧基苯氧基)-丙烷1，2二醇)和酮洛芬(ketoprofen)(2-(3-苯甲酰基苯基)丙酸)。

因此，对于以扑热息痛为基础的直接可压片颗粒的制备而言，所要求的方法是特别有益的。

一般以粉末形式加入这种活性物质。但是，也可以是这种活性物质粒化之后获得的颗粒，并且因为各种各样的原因，例如不足够的残留含湿量，其不适合进行压片步骤。特别是在扑热息痛情况下，其特别可以是残留含湿量不是2％±0.5％的颗粒。一般情况下，该含量非常低，特别是低于2％±0.5％。

药物活性成分可以用使其可能获得期望的颗粒实用性质的赋形剂制备。这些赋形剂可以是稀释剂，例如乳糖，蔗糖，磷酸钙；粘合剂，例如亲水性聚合物，例如聚乙烯吡咯烷酮，纤维素，纤维素衍生物(羟丙基甲基纤维素等)，天然的，修饰的天然的或合成的胶(明胶，角豆胶，瓜耳胶，黄蓍胶，藻酸盐，角叉菜胶)，天然的或预先处理过的淀粉；崩解剂，例如天然淀粉，超崩解剂，例如淀粉羟乙酸钠；流动剂，例如二氧化硅，滑石；润滑剂，例如硬脂酸，硬脂酸镁，硬脂酸钙；保鲜剂，例如山梨酸钾，柠檬酸，抗坏血酸。所有这些成分一般和要配制的活性物质一起加给混合物。但是，可以向粘合剂溶液中加入这些赋形剂的全部或部分。

更特别地，关于粘合剂溶液，这一般取决于水或含水溶剂。常规情况下该粘合剂溶液中一般掺入一种材料，因为这种材料的性质，使得要配制的活性物质微粒聚集成颗粒。粘合剂，例如聚乙烯吡咯烷酮、纤维素、纤维素衍生物(羟丙基甲基纤维素，羟丙基纤维素)，天然的、修饰的天然的或合成的胶(明胶、角豆胶、瓜耳胶、黄蓍胶、藻酸盐、角叉菜胶)，天然的或预先处理过的淀粉特别适合这种类型的功能。

一般以要配制的活性物质重量的5％-40％的含量使用粘合剂溶液。事实上，这种量变化范围很宽，特别是，与要配制的成分的特性(溶解度、湿度、粒度分布、流变学)相关，并且与期望的实用性质(机械性能、粒度分布、溶解动力学)相关。这种量的调节在本领域技术人员能力之内。

后面给出的实施例将以非限制性的方式详细说明本发明。

附图

附图1：其表示实施根据本发明的连续方式的挤出方法的工业流程图。

设备和方法

对于这里给出的所有的试验、程序是相同的。工业流程图根据图1中所示的详细说明。

将各试验配方中使用的活性物质和赋形剂称重后加给Diosna^制造的V25型高剪切混合机。将粉末干燥混合5分钟。对于所有的给定试验使用的粘合剂溶液是室温下的水，使用滴液漏斗加给上述混合机。根据涉及的配方，通过将系统混合5分钟至30分钟，实现用这种粘合剂溶液的浸润。

然后利用带有计量螺杆的进料斗将湿润的产物投料给低压挤出机的供料口。试验中使用的低压挤出机是Fuji Paudal^制造的DGL-1型圆顶挤出机。其有单螺杆并且挤出机筛网是半球形。使用的挤出机筛网孔径直径是300微米至1毫米，孔径之比是12％至57％，厚度是0.3毫米至0.8毫米。使用的压力低于4或3.105。

在Retsch^制造的T61型流化床中将获得的挤出物干燥，达到期望的含湿量，即占配方的1.0％和2.5％。如所指出的，这可以通过在大约40℃和50℃之间加热大约20分钟而实现。然后根据目标粒度的大小在Erweka^制造的AR400型设备中通过带有350微米至1毫米之间的筛网直径将干燥的颗粒按大小分开。

然后将这样制备的颗粒与由润滑剂组成的另一相和最后的流动剂以及崩解剂在Retsch^制造的AU1型双锥体混合机中混合，并且就通过将它们通过Manesty^制造的Betapress型旋转式压片机(rotarypress)制备成片的能力进行表征。为了将要压片的颗粒的能力量化，利用标准药典试验，对片剂评价它们的机械性能和溶解性能。

在这些试验中，对片剂期望的性质是：

-1.0％级的最大易脆性

-1.0Mpa级最小内聚性

扑热息痛情况下进一步测定：

-强制最大崩解时间15分钟(药典)

-强制最小溶解量30分钟内溶解80％(药典)。

从对片剂进行测量来测定内聚力，并且定义如下：

内聚力＝(2×硬度×重力加速度)/(π×直径×厚度)

试验使用作为活性成分的扑热息痛或乙酰基-对-氨基苯酚(Rhodapap Pulverise Dense NP^，Rhodia)，愈创木酚甘油醚或3-(2-甲氧基苯氧基)-丙烷1，2-二醇(Guaifenesin，Rhodia)和酮洛芬2-(3-苯甲酰基苯基)丙酸(Aventis)，和赋形剂例如聚乙烯吡咯烷酮(Kollidon K30^，490^，BASF)，预先加工过的玉米淀粉(Starch1500^，Colorcon或Starch 1551^，National淀粉)，麦芽糖糊精(MD040 Grain processing corp.)，超崩解剂(淀粉羟乙酸钠，Ac-Di-Sol，FMC)，二氧化硅(Aerosil 200，Degussa)，以及硬脂酸(Stearine TP1200^，Stearinerie Dubois)。

P.J.Weller(1994)编著的“药学赋形剂手册”第二版中描述了所有的可使用的赋形剂。

实施例1

该项试验使用下面的配方：

内相：

扑热息痛                               90.00％

聚乙烯吡咯烷酮K30^                   0.60％

淀粉1500                               6.40％

Ac-Di-Sol                              2.50％

外相：

硬脂酸                                0.50％

向高剪切混合机加入2653.3克量的内相，相当于2400克扑热息痛。混合之后，向混合机加入800克量的蒸馏水，即就干燥混合物来说，含湿量是30％。通过700微米的模挤出之后，干燥产物，并且使得残留的含湿量(moisture content)是1.9％，然后通过800微米筛网按大小分离。

加入13.4克硬脂酸之后，压制中确定颗粒特征并且测量它们医药学品质(galenic quality)。以每小时45000片的速度进行压片。下面表I给出这些试验的结果。以吨表示的力PC和C分别是对要压片的混合物施加的预压力和压力。溶解动力学常数在这里表示为溶解80％活性成分需要的时间。

表I

力(t)		硬度	易脆性	内聚力	崩解作用	溶解作用
							PC	C	(kg)	(％)	(MPa)	时间(s)	溶解80％
0.0	1.52.02.5	9.847.889.83	0.230.540.90	1.230.961.14	353532	---
							0.5	1.52.02.5	12.2614.4216.50	0.150.140.12	1.491.802.11	636354	-7分钟24秒

有或没有预先压制制备的片剂具有令人满意的性质不管是从机械角度(易脆性，内聚力)还是从崩解作用和溶解好的动力学角度，完全符合预期的标准。

实施例2

该项试验使用新的配方：其为

内相：

扑热息痛                             89.70％

聚乙烯吡咯烷酮                       3.00％

淀粉1551^                          3.30％

Ac-Di-Sol                             2.50％

胶体二氧化硅                          1.00％

外相：

硬脂酸                                0.50％

向高剪切混合机加入2969克量的内相，相当于2677克扑热息痛。混合之后，向混合机加入742克量的粘合剂溶液(蒸馏水)，即就干燥混合物来说，含湿量是25％。通过700微米的模挤出之后，干燥产物，并且使得残留的含湿量是1.7％，然后通过370微米筛网按大小分离。

加入15克硬脂酸之后，压制中确定颗粒特征并且测量它们医药学品质。以每小时45000片和60000片的速度进行压片。下面表II和III分别给出这些试验的结果。

表II

力(t)		硬度	易脆性	内聚力	崩解作用
						PC	C	(kg)	(％)	(MPa)	时间(s)
0.0	1.01.52.02.6	11.7815.2119.1117.53	0.320.320.120.29	1.411.902.412.23	110100110110
						0.5	1.01.52.02.5	11.9316.6320.0422.81	0.240.230.150.19	1.422.062.532.92	120100110170

表III

力(t)		硬度	易脆性	内聚力	崩解作用	溶解作用
							PC	C	(kg)	(％)	(MPa)	时间(s)	溶解80％
0.0	～0.6～0.81.01.52.02.5	7.7810.1112.0915.5517.4618.21	0.770.260.330.280.200.51	0.941.221.431.922.182.27	70707090100120	3分钟0秒3分种0秒4分种0秒
							0.5	1.11.22.1	12.9114.7520.75	0.250.300.16	1.531.862.62	9090140	---

获得的片剂的性质从机械角度来看完全是例外的，与操作条件没有关系。在理论上看起来不利的操作条件下(没有预先压制，非常低的压制水平和高压制速度)，获得非常令人满意的机械性能，而且溶解动力学非常快。

实施例3

对该项试验也使用实施例1中使用的配方。应用和实施例1相同的方法制备4000克量的内相。

但是挤出之后第一级分最初太干燥(残留含湿量是0.5％)。因此再次将产物加到高剪切混合机中并且加入水，使得混合物的含湿量对于接下来的挤出步骤是可接受的。然后挤出再次湿润的产物，并且以这样一种方式控制接下来的干燥使得获得的最终残留含湿量是1.8％。

第二级分的一部分干燥不充分(残留含湿量是3.6％)。也是将产物加到高剪切混合机中，并且使得混合物回到挤出机之前含湿量提高。再次将挤出的产物干燥至残留含湿量是1.9％。

分开保存两个级分，加入如实施例1定义的外相之后，压制中评价颗粒特征。下面的表IV和V中给出了以45000片压片速度进行的分别对于最初太干的级分和对于开始不够干的级分的这种评价的结果。

表IV

力(t)		硬度	易脆性	内聚力	崩解作用	溶解作用
							PC	C	(kg)	(％)	(MPa)	时间(s)	溶解80％
0.0	1.62.12.4	15.1516.2212.25	0.250.290.70	1.841.971.52	145--	---
							0.5	1.52.02.4	14.7017.5719.64	0.260.200.22	1.832.272.56	--170	-5分钟0秒

表V

力(t)		硬度	易脆性	内聚力	崩解作用	溶解作用
							PC	C	(kg)	(％)	(MPa)	时间(s)	溶解80％
0.0	1.62.02.5	15.0613.8111.54	0.200.310.56	1.831.711.44	130--	---
							0.5	1.52.12.5	14.3017.1519.24	0.290.210.28	1.792.202.50	--170	-5分钟0秒

在该项试验中获得的片剂都具有令人非常满意的机械性能，并且根据对0.5吨预先压制和2.0吨压片制备的片剂测定，溶解动力学非常快。另外，不管要考虑的级分，就它们对压片的适应性来说，颗粒具有相似的行为特征，并且片剂的性质是相当的。因此该项试验表明回收利用就它们的残留含湿量来说不适合这里描述的低压挤出方法的所有的产物是可能的，并且得到的产物具有令人非常满意的实用性能。

实施例4

在该项试验中，活性成分的含量增加至95％，使用下面的配方：

内相：

扑热息痛                            95.00％

聚乙烯吡咯烷酮K90                   2.23％

淀粉1551^                         1.48％

二氧化硅                            0.15％

外相：

Ac-Di-Sol                           0.74％

硬脂酸                              0.25％

胶体二氧化硅                        0.15％

向剪切混合机加入1873.1克量的内相，相当于1800克扑热息痛。混合之后，向混合机加入255.4克量的蒸馏水，即就干燥混合物来说，含湿量是13.6％。通过1毫米的模挤出之后，干燥产物，并且使得残留的含湿量是1.3％，然后通过800微米筛网按大小分离。

加入21.55克外相之后，压制中确定颗粒特征并且测量它们医药学品质。以每小时45000片的速度进行压片。下面表VI给出这些试验的结果。

                            表VI

力(t)		硬度	易脆性	内聚力
					PC	C	(kg)	(％)	(MPa)
0.0	1.72.12.5	13.3015.6115.26	0.230.280.29	1.651.982.01
					0.5	1.52.02.6	12.9816.2518.68	0.360.220.26	1.632.132.49

从机械观点来说，得到的片剂的性质是特别有利的：即使没有预先压制并且压制力低，内聚力也已经是高度令人满意的。

实施例5

在该项试验中，使用新的活性成分，配方与前面实施例中使用的相同：

内相：

愈创木酚甘油醚                        95.00％

聚乙烯吡咯烷酮K90                     2.23％

淀粉1551^                           1.48％

二氧化硅                              0.15％

外相：

Ac-Di-Sol                             0.74％

硬脂酸                                0.25％

胶体二氧化硅                          0.15％

向剪切混合机加入1873.1克量的内相，相当于1800克愈创木酚甘油醚。混合之后，向混合机加入208.1克量的蒸馏水，即就干燥混合物来说，含湿量是11.1％。通过1毫米的模挤出之后，干燥产物，并且使得残留的含湿量是1.1％，然后通过800微米筛网按大小分离。

加入21.55克外相之后，压制中确定颗粒特征并且测量它们医药学品质。以每小时41000片的速度进行压片。下面表VII给出这些试验的结果。

表VII

力(t)		硬度	易脆性	内聚力
					PC	C	(kg)	(％)	(MPa)
0.0	1.01.5	15.1116.75	0.090.13	1.431.67

再次发现极好的机械性能：没有预先压制并且压制力非常低，片剂内聚力也是高度令人满意的。它和在相同压制条件下用扑热息痛获得的内聚力大小是相同级别的。

这证明制粒技术的适应性。通过比较4和5，可以发现在相同的配方中可以使用完全不同的活性成分，并且所获得的颗粒在压制中给出相同的结果。

实施例6

在该项试验中，使用的配方如下：

内相：

愈创木酚甘油醚                             95.16％

聚乙烯吡咯烷酮K30^                       3.00％

麦芽糖糊精MD040                            1.00％

外相：

硬脂酸                                     0.42％

胶体二氧化硅                           0.42％

向剪切混合机加入1875.6克量的内相，相应于1800克愈创木酚甘油醚。混合之后，向混合机加入208.4克量的蒸馏水，即就干燥混合物来说，含湿量是11.1％。通过1毫米的模挤出之后，干燥产物，并且使得残留的含湿量是1.4％，然后通过800微米筛网按大小分离。

加入15.9克外相之后，压制中确定颗粒特征并且测量它们医药学品质。以每小时41000片的速度进行压片。下面表VIII给出这些试验的结果。

表VIII

力(t)		硬度	易脆性	内聚力
					PC	C	(kg)	(％)	(MPa)
0.0	1.01.5	14.6914.59	0.250.49	1.421.44

再次发现极好的机械性能：没有预先压制并且压制力非常低，片剂内聚力就已经令人高度满意了。

这再次证明制粒技术的适应性。通过比较5和6，可以发现活性成分的性质和方法没有变化，但是配方完全不同：但是压片中颗粒行为特征方式保持不变。

实施例7

在该项试验中，使用酮洛芬作为活性成分。使用的配方如下：

内相：

酮洛芬                              88.38％

淀粉1500^                         1.99％

淀粉1551^                         7.94％

Ac-Di-Sol                           0.99％

外相：

硬脂酸镁                            0.50％

胶体二氧化硅                      0.20％

向剪切混合机加入2247.1克量的内相，相当于2000克酮洛芬。混合之后，向混合机加入493.3克量的蒸馏水，即就干燥混合物来说，含湿量是21.9％。通过1毫米的模挤出之后，干燥产物，并且使得残留的含湿量是1.8％，然后通过800微米筛网按大小分离。

加入15.8克外相之后，压制中确定颗粒特征并且测量它们医药学品质。以每小时45000片的速度进行压片。下面表IX给出这些试验的结果。

表IX

力(t)		硬度	易脆性	内聚力	崩解作用
						PC	C	(kg)	(％)	(MPa)	时间(s)
0.0	0.71.01.62.0	11.6612.4914.8613.95	0.210.150.280.16	1.441.681.911.83	180

在这种情况下，同样机械性能令人高度满意，即使没有预先压制并且压制力非常低，内聚力也高度令人满意。

Claims (15)

1.将一种或多种活性物质配制成能够直接压片的颗粒形式的方法，包括使用与所述活性物质结合的、适当情况下与赋形剂混合的所述活性物质结合的粘合剂溶液湿法造粒，接着将这样获得的颗粒干燥，特征在于，通过将活性物质、粘合剂溶液以及适当情况下赋形剂的混合物低压挤出进行所述制粒作用。

2.根据权利要求1的方法，特征在于连续进行所述制粒作用。

3.根据权利要求1的方法，特征在于在10⁶Pa(10巴)或者更低压力下进行所述的低压挤出。

4.根据权利要求1或2的方法，特征在于在3-4×10⁵Pa(3-4巴)级的压力下进行所述的挤出作用。

5.根据前面权利要求之一的方法，特征在于使用圆顶挤出机、篮式挤出机或径向挤出机进行所述的挤出作用。

6.根据前面权利要求之一的方法，特征在于使用圆顶挤出机进行所述的挤出作用。

7.根据前面权利要求之一的方法，特征在于所述粘合剂溶液以要配制的干燥混合活性物质和赋形剂重量的5％-40％的含量存在。

8.根据前面权利要求之一的方法，特征在于所述粘合剂溶液以水为基础或者以含水溶剂为基础。

9.根据前面权利要求之一的方法，特征在于所述粘合剂溶液含有选自聚乙烯吡咯烷酮、纤维素、纤维素衍生物例如羟丙基甲基纤维素和羟丙基纤维素、天然胶、修饰的天然的或合成的胶例如明胶、角豆胶、瓜耳胶、黄蓍胶、藻酸盐、角叉菜胶、麦芽糖糊精和天然的或预先处理过的淀粉的粘合剂。

10.根据前面权利要求之一的方法，特征在于要转化的活性物质以组合物总重量的0.001％至99.5％存在，其余的由相关的赋形剂构成。

11.根据前面权利要求之一的方法，特征在于所述活性物质以粉末形式存在，颗粒中值直径大约是1-100微米。

12.根据前面权利要求之一的方法，特征在于要转化的活性物质是药物活性物质。

13.根据前面权利要求之一的方法，特征在于要转化的活性物质是N-乙酰基-对-氨基苯酚。

14.根据权利要求13的方法，特征在于干燥之后获得的N-乙酰基-对-氨基苯酚颗粒具有2％±0.5％的残留的含湿量。

15.根据权利要求13或14的方法，特征在于以不同于2％±0.5％的残留含湿量的颗粒形式加入N-乙酰基-对-氨基苯酚。