CN1146424C - 稳定的替勃龙组合物 - Google Patents

Abstract

本发明涉及药物剂量单位，例如片剂或胶囊剂，其中包含有效量的替勃龙(通常为0.1至10重量%)和含淀粉的药学上可接受的载体(也表示为基础颗粒)，其中该载体含有10至100重量%的淀粉。于是得到更稳定的替勃龙制剂，使在干燥条件下贮存和活性成分的剂量更低成为可行。

Description

稳定的替勃龙组合物

本发明涉及药物剂量单位，如片剂或胶囊剂，其中包含有效量的替勃龙(通常为0.1至10重量％)和药学上可接受的载体，该载体含有水不溶性淀粉产物。

EP 389035已经描述了包含替勃龙即(7α，17α)-17-羟基-7-甲基-19-降-17-孕-5(10)-烯-20-炔-3-酮(以下也表示为“Org OD14”)和药学上可接受的固体载体的组合物，其公开内容结合在此作为参考。市场上可得到它的片剂，品名为利维爱(Livial^)。

另一份公开文献是EP 707848和US 4,701,450，可参考其中有关包含替勃龙的组合物的内容。这些都不是实践中已知的常规制剂。

一种典型的已知的替勃龙制剂是100mg剂量单位，其中含有2.5mg替勃龙、相对少量(例如大约1重量％)的药学上可接受的助剂和形成片剂的载体。载体通常由10重量％淀粉(例如马铃薯淀粉)和90重量％乳糖组成，可选地含有其他非淀粉成分如支链淀粉(例如参见US 4,701,450)，或某种类型的纤维素如微晶纤维素Avicel(例如参见EP 707848)。

已知的片剂在环境温度下能够稳定地贮存较长时间，通常为2年。足够潮湿的大气(例如相对湿度为50-70％)比相对干燥的大气(例如相对湿度为45％或以下)有利于保持更高的贮存稳定性。本发明的一个目的是进一步提高贮存稳定性，特别是在相对干燥的大气下延长了保存期。进一步所需的目的是从绝对意义上提高了稳定性，还有就是具有较低含量替勃龙的剂型(比常规剂型更容易存在稳定性问题)能够适合于长期保存。

本发明通过提供上述类型的替勃龙剂量单位，能够达到这些目的，其中的载体含有大于10重量％的淀粉产物。

令人惊奇的是，增加载体中淀粉的用量起到一种新方法的作用，该方法提高了包含替勃龙的剂量单位的稳定性。应当引起注意的是，本发明中包含替勃龙的剂量单位意在指代任何剂量单位，其中含有本质上单独的替勃龙或替勃龙及其杂质和/或降解产物作为药用试剂。所需的稳定性指的是这样一种情况，其中在贮存过程中生成的相对量的杂质和/或降解产物是尽可能低的。这些产物的绝对量当然要取决于最初的含量。例如，可能故意引入预定水平的一种简单降解产物，例如其中仅有双键发生重排的降解产物。重要的是这种水平在贮存过程中要保持足够恒定，按照本发明的剂量单位在干燥的大气中也是这种情况。

本发明的剂量单位不仅本身提供了实质上更好的稳定性，而且它们令人惊奇地提供了掺入更少量替勃龙的可能性。已知剂量单位中替勃龙的习惯用量为片剂2.5mg，胶囊剂100mg，即2.5％。为了提供更好适应个别妇女需要的疗法，需要提供具有更低含量的剂量单位。不过，如果只是通过将已知10％淀粉制剂简单地包括更少量替勃龙来进行调整的话，剂量单位的稳定性大为降低。例如，如果2.5mg替勃龙剂量单位在室温下具有例如2-3年的保存期，降低替勃龙含量至例如0.3mg的相同单位仅能在4℃下保存6-12个月。这样一种更低的稳定性在每日实践中是不可接受的，本发明的显著优点是能够提供具有低替勃龙含量(也就是2重量％或更低，优选为1重量％或更低)同时还表现出足够的稳定性的替勃龙剂量单位。该优点得以证明，特别是如果载体中淀粉含量为至少40重量％，更高的含量是优选的。淀粉产物的含量更优选为至少50重量％，最优选为90至100重量％。特别是由于替勃龙的用量越少，优选的是多糖的含量越多，替勃龙的重量百分比与淀粉百分比之间的比例在本发明中起重要作用。优选地，该比例为至多0.02；更优选地，该比例为至多0.01。

本发明的药物剂量单位通常呈片剂或胶囊剂形式，但也包括其他固体或干燥药物制剂。制备这些剂量单位的方法是熟知的。例如在标准英文教科书Gennaro等《Remington药物科学》(第18版，Mack出版公司，1990，尤其参见第8部分：药物制剂及其制备)中，描述了制备片剂、胶囊剂和丸剂的方法及其各自的组分。

三种制备片剂和胶囊剂的方法包括湿法造粒、干法造粒和直接压制的方法。

湿法造粒涉及称重各成分(活性成分和赋型剂，包括溶剂)、混合各成分、造粒、潮湿过筛、干燥、干燥过筛、润滑、将所得混合物压制成片或装填胶囊。该程序得到的片剂或胶囊剂具有至少适当的均匀性。

直接压制法涉及称重直接压制用赋型剂(包括载体)和活性成分、混合各成分、润滑、将所得混合物压制成片或装填胶囊。

在甾族化合物的情况下，例如替勃龙，当仅以每片非常低剂量(例如＜1.0毫克(mg)/100mg片)的活性化合物制备剂量单位时，可能会产生一个问题：化合物不总是在制片混合物中完全均匀地分配，可能导致某些药片中具有相对大量的甾族化合物(即“超效片(superpotent tablet)”)，而其他药片具有非常少量的甾族化合物。在这方面，按照本发明优选的剂量单位、就是说具有相对少量替勃龙的剂量单位的一种适用的制备方法是干法混合程序，例如公开在EP-A-0 503521中。

药物剂量单位中活性物质的载体通常为两种方式之一。载体可以是直接压制用载体，即不需要造粒、而在与例如活性成分混合后即可被压制的物质(通常为团块)，以形成具有所需形状物质的剂量单位，或者载体也可以是基础颗粒的方式。因此，本发明的载体通常为含有水不溶性淀粉产物的团块或基础颗粒的方式。利用湿法造粒工艺，可将替勃龙直接混合到团块或颗粒中，不过最优选的是将替勃龙与湿法造粒的干燥载体和/或与直接压制用载体进行干法混合。

湿法造粒区别于干法造粒和干法混合的特征在于在湿法造粒中使用水，以制得团块或颗粒。

药物工业中最广泛使用的造粒方法是流化床造粒和湿法聚集，其中在装有任意类型搅拌装置的容器中向粉末或颗粒中加入一种液体，从而得到颗粒或团块。湿法(聚集)造粒中有多种公认操作，包括赋型剂的研磨、研磨粉末的混合、粘合溶液的制备、粘合溶液与粉末混合物的混合形成湿材、湿材的造粒、湿材的粗筛、湿颗粒干燥、干颗粒过筛。显然，根据所选择的赋型剂、批量大小和所选择的设备的不同，某些操作可以被合并或者是不需要的，或者可能包括特定操作。制备颗粒的一般方法例如描述在《药物剂型》：片剂(卷I)中，Ed.H.A.Lieberman，L.Lachman，J.B.Schwartz(1989)，Marcel Dekker Inc.New York and Basel pp.131-190。

湿法造粒的优点包括改善了粉末的粘结性和可压缩性、良好的粒径分布、大量减少了粉尘和空中传播污染、防止了组分的分离。

在研钵或不锈钢碗中将物料混合并润湿，可以实现小规模制备，不过鉴于大量制备的需要，可使用双壳体混合机、双锥体混合机、行星式混合器、旋转式造粒机、高剪切混合器和流化床造粒设备。一般的混合方法公开在《药物剂型》(卷2)中，Ed.H.A.Lieberman，L.Lachman，J.B.Schwartz(1990)，Marcel Dekker Inc.New Yorkand Basel pp.1-71。将干燥的赋型剂和可选的活性成分在适当的混合器中混合，优选为既可以进行混合又可以进行造粒的混合器，例如Gral高剪切混合器，然后添加粘合剂水溶液。另一种优选的方法是将活性成分悬浮在粘合剂水溶液中，再将该混悬液加入到赋型剂的干燥混合物中，并造粒。

按照湿法造粒或直接压制法制备的颗粒、药片和胶囊由若干惰性物质组成，所述惰性物质在大多数常规的固体口服剂型中都可以见到。各成分可以分为几类，一是有助于赋予制剂以令人满意的加工和压缩特性的赋型剂，如稀释剂、稳定剂、粘合剂、助流剂和润滑剂，二是给予最终片剂以所需的物理性质的赋型剂，如崩解剂和着色剂。如果需要的话，片剂可以具有膜衣，例如公开在《药物剂型》(卷3)中，Ed.H.A.Lieberman，L.Lachman，J.B.Schwartz(1990)，Marcel Dekker Inc.New York and Basel pp.93-125。

稀释剂(“装填赋型剂”)通常构成载体的主要部分。直接压制用载体描述在相同的教科书中，第1卷，第二版，第4章，第195-246页。直接压制用载体可以分为包括水溶性多元醇、例如乳糖(包括喷雾干燥的乳糖和无水乳糖)和多糖、例如纤维素类(例如Avicel^PH 101、PH 102和PH 200，纯化木纤维素)在内的一类，和按照本发明的水不溶性淀粉产物类(例如淀粉1500、马铃薯淀粉、玉米淀粉、小麦淀粉，包括改性淀粉、结块淀粉、颗粒化淀粉)。玉米淀粉是最优选的选择。

如上所述，按照本发明，淀粉产物构成了载体的10重量％以上。由于这些载体物质已知具有崩解剂的作用，也就是说有助于使混合到药片和胶囊中的组分破碎和溶解以释放出活性组分，因此利用它们作为剂量单位的构件，此外获得上述稳定性优点，这不同于已知常识。另外，当然也可以向制剂中加入其他崩解剂，以在一定程度上满足达到所需崩解度的需要。除了改性或未改性的淀粉和纤维素以外，这类试剂一般有粘土、交联聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、树胶或藻胶。

粘合试剂或粘合剂用来将粉末粘合在一起，赋予颗粒和片剂以粘合性。可以加入干燥的粘合剂，与稀释剂和可选的药物混合。在这种情况下，通过加入水或其他溶剂使粘合剂活化。在其他制备程序中，将粘合剂溶解或悬浮在一种液体中，并以这种方式加入到混合的粉末中。常规粘合剂包括明胶、水溶性改性淀粉和糖类，例如蔗糖、葡萄糖、右旋糖、糖蜜和乳糖。已被使用过的天然和合成树胶包括黄蓍胶、硅酸铝镁、金合欢胶、藻酸钙铵、藻酸钠、羧甲基纤维素、羟丙基纤维素、甲基纤维素、羟丙甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇和粘土如V字胶(Veegum)。根据例如粘合剂在不同液体中的溶解度的不同，加入到粉末混合物中的粘合剂可以是水溶液形式、或水-溶剂混合物形式。

除了本发明的稳定效果以外，如果需要的话，还可以加入至多5重量％的一种稳定剂，以进一步减少替勃龙的分解。这类稳定剂的例子有抗氧化剂类(例如抗坏血酸棕榈酸酯和抗坏血酸硬脂酸酯)和水溶性螯合剂类(例如EDTA钠和抗坏血酸钠)。

改善流动特性的物质被称为助流剂。作为例子，可以向制剂中混入二氧化硅、月桂基硫酸镁、硅酸铝镁、氧化镁、滑石或粘土，以减少微粒间摩擦，并消除与物质在压片机中从较大缝隙向较小缝隙的流动有关的问题。

在装填胶囊或囊剂之前，或者在压片之前，加入大部分润滑剂以防止加工过程中的摩擦和磨损。某些润滑剂还表现出抗粘着性质，该性质可能与药片颗粒粘着在冲头和冲模壁表面的现象有关。这类润滑剂的例子有金属硬脂酸盐(硬脂酸镁)、滑石、硬脂酸、硬脂酰富马酸钠、氢化植物油和高熔点蜡。

本发明也涉及制备按照本发明所述剂量单位的方法。该方法涉及下列步骤：提供具有所需组成的载体(即直接压制用载体或首先制备基础颗粒)，将替勃龙和可选的稳定剂与一部分最终需要量的载体(例如5-25重量％)混合，得到预混合物，将该预混合物过筛(例如100-1000μm，优选为约250μm)，进一步将其与剩余部分的载体混合，最后与润滑剂混合。除了作为非常适用的制备上述新颖的剂量单位的方法以外，本发明方法具有另外的优点，它有利于加入了来源于脂肪酸的附加稳定剂的情况，例如抗坏血酸棕榈酸酯。尽管这些物质难以用湿法造粒进行加工，不过如上进行加工的话，也就是使其仅与一部分载体混合，是一种得到良好产品的有效方法。

下列实施例进一步阐述本发明。

实施例1

将活性成分加工成均匀的颗粒，其中包含(每剂量单位)：

替勃龙(Org OD14)           0.3mg

羟丙基纤维素               1.95mg

玉米淀粉                   32.5mg

硬脂酸镁                   0.325mg

乳糖                   至65mg

对1kg批量来说，在Gral 10高剪切混合器中装入乳糖200M和玉米淀粉。混合1分钟后，向物料中定量加入替勃龙在羟丙基纤维素的含水造粒溶液中的分散体。然后用25ml水清洗烧瓶，随后倒入混合物中。混合物用Gral 10造粒2.5分钟。在减压、40摄氏度下，将所得湿润的物料在Marius真空柜中干燥4小时。干燥并用Erweka仪器通过710微米筛过筛后，将颗粒与硬脂酸镁混合。将颗粒压制成65mg片剂。

实施例2

制备具有实施例1组成的颗粒。将混合的颗粒(130mg)装填在胶囊中。

实施例3

制备具有下列组成的片剂(5mm)：

替勃龙                   0.3mg

基础颗粒                 64.175mg

抗坏血酸棕榈酸酯         0.2mg

硬脂酸镁                 0.325mg

基础颗粒(载体)的组成：

马铃薯淀粉               10％

乳糖                     90％

使用淀粉胶浆作为粘合液体，在流化床造粒机中制得基础颗粒。

将大约10％的基础颗粒与替勃龙和抗坏血酸棕榈酸酯预混合。使预混合物通过250μm筛过筛后，加入其余的基础颗粒，继续混合。最后，混合硬脂酸镁，将最终的混合物压制成直径5mm的片剂。

实施例4

用130mg实施例3制备的混合的最终颗粒装填胶囊。

实施例5

将实施例3的片剂在40摄氏度下贮存3个月。下表给出了贮存后替勃龙和分解产物Org OM38的含量(％)。

                              替勃龙             Org OM38

40℃/25％相对湿度               80                  13

40℃/75％相对湿度               96                  3

正如所证明的那样，包含10％淀粉和0.3mg Org OD14的片剂(65mg)在干燥贮存条件下是最不稳定的。

实施例6

在Bosch胶囊装填机上，用50mg混合的颗粒(用类似于实施例1方法制得)装填胶囊(5号)(制剂1)。把该胶囊产品的稳定性与用实施例3所述的组成制备的片剂(制剂2)相比较。下表给出了在30摄氏度/45％相对湿度下贮存2个月后，两种产品的分解产物Org OM38和Org OM08的含量(％)。

制剂1                                    制剂2

替勃龙(Org OD14)           0.3mg         见实施例3

基础颗粒                   49.70mg

基础颗粒(载体)的组成：

乳糖                           58.7％

玉米淀粉                       40.2％

硬脂酸镁                       1.0％

抗坏血酸硬脂酸酯               0.1％

                        制剂1               制剂2

Org OM38                2.52                3.81

Org OM08                0.15                0.97

数据证明，在与仅包含10％淀粉的制剂(制剂2)相比时，混入了40％淀粉的制剂(制剂1)提高了稳定性。

实施例7

制备胶囊用基础颗粒(载体)，其中包含不同浓度的玉米淀粉。如实施例3所述，将基础颗粒与赋型剂和Org OD14混合。

用混合的颗粒装填胶囊，每65mg颗粒的组成为：

                          制剂I          制剂II       制剂III

替勃龙(Org OD14)          0.3mg          0.3mg        0.3mg

抗坏血酸棕榈酸酯          0.2mg          0.2mg        0.2mg

硬脂酸镁                  0.325mg        0.325mg      0.325mg

基础颗粒，至              65mg           65mg         65mg

基础颗粒(载体)的组成：

羟丙基纤维素           -             3％              3％

马铃薯淀粉             10％          50％             97％

乳糖                   90％          47％             0％

胶囊在40摄氏度、干燥条件(25％相对湿度)下贮存3个月。下表给出了贮存后分解产物Org OM38和Org OM08的含量(％)。

                       制剂I         制剂II           制剂III

Org OM38               6.14          5.13             3.17

Org OM08               1.22          0.24             0.16

可以得出结论，增加淀粉浓度明显提高了Org OD14的稳定性，特别是在约含97％淀粉的制剂III中，仅发现相对少量的分解产物。

实施例8

按照实施例3所述程序制备片剂。片剂的组成：

                        制剂A               制剂B

替勃龙(Org OD14)        0.3mg               0.3mg

抗坏血酸棕榈酸酯        0.1mg               0.1mg

硬脂酸镁                0.325mg             0.325mg

基础颗粒，至            65mg                65mg

基础颗粒(载体)的组成：

羟丙基纤维素            3％                 3％

玉米淀粉                50％                97％

乳糖                    47％                -

片剂在40摄氏度、25％相对湿度下贮存3个月。下表给出了贮存后替勃龙和分解产物Org OM38和Org OM08的含量(％)。

                     制剂A           制剂B

Org OM38             3.75            1.85

Org OM08             1.52            0.39

约含97％淀粉的制剂在贮存后，分解产物的含量显著低于含50％玉米淀粉的片剂。

实施例9

用下列组成(mg)制备胶囊(4号)：

替勃龙(Org OD14)             0.625

抗坏血酸棕榈酸酯             0.1

硬脂酸镁                     0.06

基础颗粒，至                 60.0

基础颗粒(载体)的组成，以mg计：

羟丙基纤维素                 1.776

玉米淀粉                     57.41

按照标准造粒程序，用WSG流化床造粒机制备基础颗粒。

在Rhonrad中，将54.1克Org OD14、8.375克抗坏血酸棕榈酸酯和365克基础颗粒混合10分钟，制备预混合物。过筛后，将预混合物与其余的基础颗粒混合，随后用Rhonrad与硬脂酸镁混合5分钟。用Bosch机将活性颗粒(约5kg)装填在4号胶囊中。

实施例10

制备具有下列组成(mg)的片剂：

替勃龙(Org OD14)             0.625

抗坏血酸棕榈酸酯             0.1

硬脂酸镁                     0.06

基础颗粒，至                 60

基础颗粒(载体)的组成，以mg计：

玉米淀粉粘合剂               3.6

玉米淀粉                     56.4

用玉米淀粉胶浆作为粘合剂，用WSG流化床造粒机制备基础颗粒。

如实施例9所述制备活性颗粒。在Korsch PH 106上将颗粒压制成直径5mm的片剂。

实施例11

类似于实施例1和2，制成按照本发明的基础颗粒(11A和11B)，并与不按照本发明的基础颗粒(11C)进行比较。剂量单位(胶囊剂和片剂)在40℃和25％相对湿度下贮存6个月，测定残留替勃龙的百分比。

成分	A        B           Cmg       mg          mg
		替勃龙乳糖玉米淀粉硬脂酸镁抗坏血酸硬脂酸酯载体中的淀粉％	1.0      0.5         1.028.4     28.7        88.420.0     20.2        10.00.5      0.5         0.50.1      0.05        0.141.3％   41.3％      10.2％
残留替勃龙％	94.6     91.7        88.8

Claims (13)

1.药物剂量单位，包含0.1至10重量％的替勃龙和药学上可接受的载体，该载体含有水不溶性淀粉产物，其特征在于载体中淀粉的含量为至少40重量％。

2.根据权利要求1的剂量单位，其特征在于载体中淀粉的含量为至少50重量％。

3.根据权利要求2的剂量单位，其特征在于载体中淀粉的含量为90-100重量％。

4.根据权利要求1-3任一项的剂量单位，其特征在于该淀粉产物选自淀粉1500、马铃薯淀粉、玉米淀粉、小麦淀粉或其混合物。

5.根据权利要求1-3任一项的剂量单位，其特征在于该淀粉产物选自改性淀粉、结块淀粉和颗粒化淀粉或其混合物。

6.根据权利要求1-3任一项的剂量单位，其特征在于替勃龙的含量为2重量％或以下。

7.根据权利要求6的剂量单位，其特征在于替勃龙药用试剂在剂量单位中的重量百分比与淀粉产物在载体中的重量百分比的系数为至多0.02。

8.根据权利要求7的剂量单位，其特征在于所述的系数为至多0.01。

9.根据权利要求6的剂量单位，其特征在于它含有至多5重量％的一种稳定剂，所述稳定剂选自抗氧化剂、螯合剂或其混合物。

10.根据权利要求9的剂量单位，其特征在于该稳定剂选自抗坏血酸棕榈酸酯、抗坏血酸硬脂酸酯、抗坏血酸钠或其混合物。

11.制备根据权利要求1的剂量单位的方法，该方法包括下列步骤：提供一种药学上可接受的载体，将替勃龙与一部分最终需要量的载体混合以得到预混合物，将预混合物过筛，进一步使其与剩余部分的载体混合，最后与润滑剂混合。

12.根据权利要求11的方法，其特征在于将替勃龙和选自抗氧化剂、水溶性螯合剂或其混合物的稳定剂与一部分最终需要量的载体混合以得到预混合物。

13.根据权利要求12的方法，其特征在于该稳定剂选自抗坏血酸棕榈酸酯、抗坏血酸硬脂酸酯、抗坏血酸钠或其混合物。