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CN1520415A - 吡啶并吡啶并吡咯并[3,2-g]吡咯并[3,4-e]吲哚和吡啶并吡咯并[2,3-a]吡咯并[3,4-c]咔唑化合物,制备它们的方法以及含它们的药物组合物 - Google Patents

吡啶并吡啶并吡咯并[3,2-g]吡咯并[3,4-e]吲哚和吡啶并吡咯并[2,3-a]吡咯并[3,4-c]咔唑化合物,制备它们的方法以及含它们的药物组合物 Download PDF

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CN1520415A
CN1520415A CNA028126831A CN02812683A CN1520415A CN 1520415 A CN1520415 A CN 1520415A CN A028126831 A CNA028126831 A CN A028126831A CN 02812683 A CN02812683 A CN 02812683A CN 1520415 A CN1520415 A CN 1520415A
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B·普法伊费尔
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Abstract

吡啶并吡啶并吡咯并[3，2－g]吡咯并[3，4－e]吲哚和吡啶并吡咯并[2，3－a]吡咯并[3，4－c]咔唑化合物，制备它们的方法以及含它们的药物组合物见式(Ⅰ)，其中：W1和W2与它们结合的碳原子一起表示苯基或吡啶基，并且至少一个W1或W2表示吡啶基，R1和R2各表示说明书中定义的式U－V基团，X和X1各表示氢原子或羟基，烷氧基，巯基或烷硫基基团，Y和Y1各表示氢原子，或X和Y，X1和Y1，与结合它们的碳原子一起，表示羰基或硫代羰基基团，R4和R5如说明书定义，Q1，Q2表示氢原子，或Q1和Q2与结合它们的碳原子一起形成芳香键。本发明的化合物用作药剂。

Description

吡啶并吡啶并吡咯并[3，2-g]吡咯并[3，4-e]吲哚和吡啶并吡咯并[2，3-a] 吡咯并[3，4-c]咔唑化合物，制备它们的方法以及含它们的药物组合物
本发明涉及新的吡啶并吡啶并吡咯并[3，2-g]吡咯并[3，4-e]吲哚和吡啶并吡咯并[2，3-a]吡咯并[3，4-c ]咔唑化合物，制备它们的方法以及含它们的药物组合物。
癌症治疗经常需要开发新的抗增殖的试剂，以便得到具有更高活性以及更佳耐受性的药剂。本发明化合物具有特别的抗肿瘤性质，可用于癌治疗。
专利申请WO95/07910和WO96/04906公开了吲哚化合物，一方面要求保护它们的抗病毒活性，另一方面要求保护它们的治疗和预防再狭窄的活性。专利申请WO00/47583，WO97/21677和WO96/11933公开了环戊烷并[g]吡咯并[3，4-e]吲哚化合物，该化合物的吲哚部分和环戊烯部分与芳香或非芳香环系稠合，并且非强制性地含有杂原子。该化合物具有药理学活性，特别对处理癌细胞有用。
本申请的化合物大大地不同于现有技术公开的化合物，具有特殊的药理学性质，特别是对于各种细胞系具有令人惊讶的体内和体外活性，可用于治疗癌症。
更具体地，本发明涉及式(I)化合物，及它们的对映异构体和非对映异构体，以及与药学上可接受的酸或碱形成的加成盐：
其中：
W1，W2与它们结合的碳原子一起分别表示苯基或吡啶基，其中至少一个W1或W2表示吡啶基，
R1，R2可以相同或不同，各自独立地表示式U-V基团，其中：
U表示单键，或非强制性地由一种或多种相同或不同的选自卤素和羟基的基团取代的，和/或非强制性地含一个或多个不饱和键的直链或支链(C1-C6)亚烷基链，
V表示选自如下的基团：氢，卤素原子，氰基，硝基，叠氮基，直链或支链(C1-C6)烷基，芳基，芳基-(C1-C6)烷基(其中该烷基部分可以为直链或支链)，羟基，直链或支链(C1-C6)烷氧基，芳氧基，芳基(C1-C6)烷氧基(其中该烷氧基部分可以为直链或支链)，甲酰基，羧基，氨基羰基，NR6R7，-C(O)-T1，-C(O)-NR6-T1，-NR6-C(O)-T1，-O-C(O)-T1，-C(O)-O-T1，-O-T2-NR6R7，-O-T2-OR6，-O-T2-CO2R6，-NR6-T2-NR6R7，-NR6-T2-OR6，-NR6-T2-CO2R6和-S(O)t-R6，
其中：
R6和R7，可以相同或不同，各自表示选自如下的基团：氢原子和直链或支链(C1-C6)烷基，芳基和芳基-(C1-C6)烷基(其中该烷基部分可以是直链或支链)，或R6+R7与结合它们的氮原子一起形成非强制性地含5到10个原子的饱和的，单环的或双环的杂环，在该环系中，第二个杂原子选自氧和氮，并且非强制性地由选自直链或支链(C1-C6)烷基，芳基，芳基-(C1-C6)烷基(其中该烷基部分为直链或支链)，羟基，直链或支链(C1-C6)烷氧基，氨基，直链或支链单(C1-C6)烷基氨基，和二(C1-C6)烷基氨基(其中各烷基可以为直链或支链)的基团取代，
T1表示选自如下的基团：直链或支链C1-C6烷基，芳基，芳基-(C1-C6)烷基(其中烷基部分为直链或支链)，由选自-OR6，-NR6R7，-CO2R6，-C(O)R6和-C(O)NR6R7的基团(其中R6和R7定义如上)取代的直链或支链(C1-C6)亚烷基链，以及由选自-OR6，-NR6R7，-CO2R6，-C(O)R6和-C(O)NR6R7的基团(其中R6和R7定义如上)取代的直链或支链(C2-C6)亚链烯基链，
T2表示直链或支链(C1-C6)亚烷基链，
t表示0到2的整数，
R3表示选自如下的基团：氢原子和直链或支链(C1-C6)烷基，芳基，芳基-(C1-C6)-烷基(其中该烷基部分可以为直链或支链)，环烷基，环烷基-(C1-C6)-烷基(其中该烷基部分可以为直链或支链)，-OR6，-NR6R7，-O-T2-NR6R7，-NR6-T2-NR6R7，直链或支链(C1-C6)羟基烷基氨基，二((C1-C6)羟烷基)氨基(其中各烷基部分可以是直链或支链)，-C(O)-R6和-NH-C(O)-R6基团以及由一个或多个相同或不同的选自卤素原子和氰基，硝基，-OR6，-NR6R7，-CO2R6，-C(O)R6，直链或支链(C1-C6)羟基烷基氨基，二((C1-C6)羟烷基)氨基(其中各烷基部分可以是直链或支链)，和-C(O)-NHR6的基团(其中R6，R7和T2定义如上)取代的直链或支链(C1-C6)亚烷基链，
X表示选自氢原子和羟基，直链或支链(C1-C6)烷氧基，巯基以及直链或支链(C1-C6)烷硫基的基团，
Y表示氢原子，或
X以及Y与结合它们的碳原子一起形成羰基或硫代羰基，
X1表示选自氢原子和羟基，直链或支链(C1-C6)烷氧基，巯基以及直链或支链(C1-C6)烷硫基的基团，
Y1表示氢原子，或
X1和Y1与结合它们的碳原子一起形成羰基或硫代羰基，
Q1，Q2表示氢原子，或
Q1和Q2与结合它们的碳原子一起形成芳香键，
R4表示式(a)基团：
Figure A0281268300261
其中：
Ra，Rb和Rc，可以相同或不同，各自独立地表示选自如下的基团：氢原子和卤素原子，以及羟基，直链或支链(C1-C6)烷氧基，芳氧基，芳基(C1-C6)烷氧基(其中烷氧基部分为直链或支链)，直链或支链(C1-C6)烷基，芳基-(C1-C6)烷基(其中烷基部分为直链或支链)，芳基，-NR6R7(其中R6和R7定义如上)，叠氮基，-N＝NR6(其中R6定义如上)，以及-O-C(O)-R8，其中R8表示直链或支链(C1-C6)烷基(非强制性地由选自卤素，羟基，氨基，直链或支链(C1-C6)烷基氨基，和二(C1-C6)烷基氨基(其中各烷基部分可以是直链或支链)的一个或多个取代基取代)，芳基，芳基-(C1-C6)烷基(其中烷基部分为直链或支链)，环烷基或杂环基烷基，
Rd表示亚甲基或式-U1-Ra基团，其中U1表示单键或亚甲基，Ra定义如上，
n为0或1，
R5表示选自氢原子和直链或支链(C1-C6)烷基，芳基-(C1-C6)烷基(其中烷基部分为直链或支链)，芳基磺酰基，直链或支链(C1-C6)烷氧羰基，-OR6以及-C(O)-R6(其中R6定义如上)的基团，或
R4和R5一起表示式(b)或(c)基团(条件是Q1和Q2一起形成芳香键)：
其中：
碳原子1与环(A)氮原子键合，碳原子2与环(B)氮原子键合，
Ra，Rb，Rc和Rd定义如上，
n为0或1，
芳基可被理解为表示苯基，萘基，二氢萘基，四氢萘基，茚基或2，3-二氢化茚基，各基团非强制性地由一个或多个相同或不同的选自卤素，直链或支链(C1-C6)烷基，直链或支链(C1-C6)三卤烷基，羟基，直链或支链(C1-C6)烷氧基，和非强制性地由一个或两个直链或支链(C1-C6)烷基取代的氨基的基团取代。
在药学上可接受的酸中，可提到而并不限于，盐酸，氢溴酸，硫酸，膦酸，乙酸，三氟乙酸，乳酸，丙酮酸，丙二酸，琥珀酸，戊二酸，富马酸，酒石酸，马来酸，柠檬酸，抗坏血酸，草酸，甲磺酸，樟脑酸等等。
在药学上可接受的碱中，可提到而并不限于，氢氧化钠，氢氧化钾，三乙胺，叔丁胺等等。
优选的本发明化合物为其中X和Y与结合它们的碳原子一起形成羰基，以及X1和Y1与结合它们的碳原子一起形成羰基的化合物。
按照优选的具体方案，优选的本发明化合物为特别地与式(IA)对应的式(I)化合物：
Figure A0281268300271
其中R1，R2，R3，R5，Ra，Rb，Rc，Rd，W1和W2定义如式(I)。
按照第二优选的具体方案，优选的本发明化合物为特别地与式(IB)对应的式(I)化合物：
其中R1，R2，R3，R5，Ra，Rb，Rc和Rd定义如式(I)。
按照第三优选的具体方案，优选的本发明化合物为特别地与式(IC)对应的式(I)化合物：
其中R1，R2，R3，R5，Ra，Rb，Rc和Rd定义如式(I)。
按照第四优选的具体方案，优选的本发明化合物为特别地与式(ID)对应的式(I)化合物：
Figure A0281268300291
其中R1，R2，R3，R5，Ra，Rb，Rc和Rd定义如式(I)。
按照第五优选的具体方案，优选的本发明化合物为式(IE)化合物：
其中R1，R2，R3，R5，Rb，Rc，Rd，n，W1和W2定义如式(I)。
按照第六优选的具体方案，优选的本发明化合物为式(IF)化合物：
Figure A0281268300301
其中R1，R2，R3，R5，Ra，Rb，Rc，Rd，W1和W2定义如式(I)。
按照第七优选的具体方案，优选的本发明化合物为式(IG)化合物：
其中R1，R2，R3，R5，Ra，Rb，Rc和Rd定义如式(I)。
按照第八优选的具体方案，优选的本发明化合物为式(IH)化合物：
其中R1，R2，R3，R5，Ra，Rb，Rc和Rd定义如式(I)。
按照第九优选的具体方案，优选的本发明化合物为式(IJ)化合物：
其中R1，R2，R3，R5，Ra，Rb，Rc和Rd定义如式(I)。
有利地，按照本发明优选的吡啶环为未被取代的环。
有利地，按照本发明优选的R4基团为下式吡喃葡萄糖基团：
Figure A0281268300321
非常有利地，按照本发明优选的R2基团为氢原子。
按照本发明，优选的R1基团为氢原子，卤素原子和硝基。
按照本发明优选的化合物为：
6-甲基-13-(β-D-吡喃葡萄糖基)-12，13-二氢-5H-吡啶并[3′，2′：4，5]吡咯并[2，3-a]-吡咯并[3，4-c]咔唑-5，7(6H)-二酮，
6-甲基-12-(β-D-吡喃葡萄糖基)-12，13-二氢-5H-吡啶并[2，3-b]吡啶并[3′，2′：4，5]吡咯并[3，2-g]吡咯并[3，4-e]吲哚-5，7(6H)-二酮，
9-溴-6-甲基-13-(β-D-吡喃葡萄糖基)-12，13-二氢-5H-吡啶并[3′，2′：4.5]吡咯并[2，3-a]吡咯并[3，4-c]咔唑-5，7(6H)-二酮，
13-(β-D-吡喃葡萄糖基)-12，13-二氢-5H-吡啶并[3′，2′：4，5]吡咯并[2，3-a]吡咯并[3，4-c]咔唑-5，7(6H)-二酮，
9-硝基-13-(β-D-吡喃葡萄糖基)-12，13-二氢-5H-吡啶并[3′，2′：4，5]吡咯并[2，3-a]吡咯并[3，4-c]咔唑-5，7(6H)-二酮，
12-(β-D-吡喃葡萄糖基)-12，13-二氢-5H-吡啶并[2，3-b]吡啶并[3′，2′：4，5]吡咯并[3，2-g]吡咯并[3，4-e]吲哚-5，7(6H)-二酮，
以及1-甲基-3-[1-(β-D-吡喃葡萄糖基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]-4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-1H-吡咯-2，5-二酮。
优选化合物的对映异构体和非对映异构体以及与药学上可接受的酸或碱形成的加成盐形成本发明不可分割的部分。
本发明也涉及制备式(I)化合物的方法，该方法的特征在于使用式(II)化合物作为原料：
其中BOM表示苄氧基甲基以及X，Y，X1和Y1定义如式(I)，
在式(III)化合物的存在下，用烷基镁卤化物处理式(II)化合物：
其中W1定义如式(I)，
得到式(IV)化合物：
其中X，Y，X1，Y1，BOM和W1定义如上，
在氢化钠的存在下，式(IV)化合物与苯磺酰氯反应，得到式(V)化合物：
Figure A0281268300333
其中BOM，X，Y，X1，Y1和W1定义如上，
在六甲基二硅氮烷锂的存在，式(V)化合物与式(VI)化合物反应：
Figure A0281268300341
其中W2定义如式(I)，
得到式(VII)化合物：
Figure A0281268300342
其中BOM，X，Y，X1，Y1，W1和W2定义如上，
在三苯基膦和偶氮二甲酸二乙基酯的存在下，式(VII)化合物与式(a1)化合物反应：
其中Ra，Rb，Rc，Rd和n定义如式(I)，
得到式(I)化合物的特例，式(I/a)化合物：
Figure A0281268300351
其中BOM，X，Y，X1，Y1，W1，W2，Ra，Rb，Rc，Rd和n定义如上，
非强制性地用四丁基氟化铵在四氢呋喃中的溶液处理式(I/a)化合物，得到式(I)化合物的特例，式(I/b)化合物：
Figure A0281268300352
其中BOM，X，Y，X1，Y1，W1，W2，Ra，Rb，Rc，Rd和n定义如上，
在碘的存在下，在非极性和非质子溶剂中，非强制性地用UV灯照射式(I/b)化合物，得到式(I)化合物的特例，式(I/c)化合物：
Figure A0281268300361
其中BOM，X，Y，X1，Y1，W1，W2，Ra，Rb，Rc，Rd和n定义如上，
式(I/b)和(I/c)化合物的总和形成式(I/d)化合物：
其中BOM，X，Y，X1，Y1，W1，W2，Ra，Rb，Rc，Rd和n定义如上，且Q1和Q2定义如式(I)，
式(I/d)化合物非强制性地被：
在碱性介质中用式(VIII)化合物处理：
R′5-Hal    (VIII)，
其中Hal表示卤素原子，R′5定义如式(I)中的R5(氢原子除外)，
得到式(I)化合物的特例，式(I/e)化合物：
Figure A0281268300371
其中BOM，X，Y，X1，Y1，W1，W2，Ra，Rb，Rc，Rd，n，Q1，Q2和R′5定义如上，
式(I/d)和(I/e)化合物的总和形成式(I/f)化合物：
Figure A0281268300372
其中BOM，X，Y，X1，Y1，W1，W2，Ra，Rb，Rc，Rd，n，Q1，Q2和R′5定义如上，R5定义如式(I)，
在碳载钯的存在下，在极性溶剂中，非强制性地将式(I/f)化合物置于氢气气氛下，得到式(I)化合物的特例，式(I/g)化合物：
其中X，Y，X1，Y1，W1，W2，Ra，Rb，Rc，Rd，n，Q1，Q2和R5定义如上，
在质子介质中，非强制性地使式(I/g)化合物与氢氧化铵溶液作用，得到式(I)化合物的特例，式(I/h)化合物：
Figure A0281268300382
其中X，Y，X1，Y1，W1，W2，Ra，Rb，Rc，Rd，n，Q1，Q2和R5定义如上，
或者，在其中Ra表示甲苯磺酰基而Q1和Q2与结合它们的碳原子一起形成芳香键的特例中，用叠氮化钠处理，得到式(I)化合物的特例，式(I/i)化合物：
Figure A0281268300391
其中BOM，X，Y，X1，Y1，W1，W2，Rb，Rc，Rd和n定义如上，
按与式(I/f)化合物同样的方式非强制性地处理式(I/i)化合物，得到式(I)化合物的特例，式(I/j)化合物：
Figure A0281268300392
其中X，Y，X1，Y1，W1，W2，Rb，Rc，Rd和n定义如上，
在如式(I/g)一样的反应条件下，非强制性地使式(I/j)反应，得到式(I)化合物的特例，式(I/k)化合物：
Figure A0281268300401
其中X，Y，X1，Y1，W1，W2，Rb，Rc，Rd和n定义如上，
或者，在其中Rd表示甲苯磺酰基而Q1和Q2与结合它们的碳原子一起形成芳香键的特例中，用叠氮化钠处理，得到式(I)化合物的特例，式(I/l)化合物：
其中X，Y，X1，Y1，W1，W2，Ra，Rb，Rc和n定义如上，
按与式(I/f)化合物同样的方式非强制性地处理式(I/l)化合物，得到式(I)化合物的特例，式(I/m)化合物：
其中X，Y，X1，Y1，W1，W2，Ra，Rb，Rc和n定义如上，
在如式(I/g)一样的反应条件下，非强制性地使式(I/m)反应，得到式(I)化合物的特例，式(I/n)化合物：
Figure A0281268300412
其中X，Y，X1，Y1，W1，W2，Ra，Rb，Rc和n定义如上，
式(I/h)，(I/k)和(I/n)化合物的总和，形成式(I/o)化合物：
Figure A0281268300421
其中X，Y，X1，Y1，W1，W2，R4，R5，Q1和Q2定义如(I)，
非强制性地用氢氧化钠水溶液处理式(I/o)化合物，然后置于盐酸中，得到式(IX)化合物：
Figure A0281268300422
其中X，Y，X1，Y1，W1，W2，R4，R5，Q1和Q2定义如上，
使式(IX)化合物非强制性地与式(X)化合物作用：
R3a-NH2                    (X)，
R3a定义如式(I)中的R3(其中氢原子外)，
得到式(I)化合物的特例，式(I/p)化合物：
其中X，Y，X1，Y1，W1，W2，R3a，R4，R5，Q1和Q2定义如上，
式(I/o)和(I/p)化合物的总和形成式(I/q)化合物：
Figure A0281268300431
其中X，Y，X1，Y1，W1，W2，R3，R4，R5，Q1和Q2定义如式(I)，
非强制性地使式(I/q)化合物按照本领域的专业人员熟知的有机合成常用的条件进行芳香亲电子加成或芳香亲核加成反应，得到式(I)化合物的特例，式(I/r)化合物：
Figure A0281268300432
其中X，Y，X1，Y1，W1，W2，R3，R4，R5，Q1和Q2定义如上，
且除了R1a和R2a不能同时表示氢原子以外，R1a和R2a的定义分别如R1和R2一样，
式(I/a)到(I/r)化合物组成了式(I)化合物的总和，如有必要，可按照常规的纯化技术被纯化，如果需要可以按照常规的分离技术分离成它们的不同异构体，如果需要可以按照用于糖化学领域的有机合成常规方法修饰它的取代基Ra，Rb，Rc和Rd，以及如果需要可以将其转变为它们与药学上可接受的酸或碱形成的加成盐。
式(II)，(III)，(VI)，(a1)，(VIII)和(X)中任一者都是可从市场上买到或者按照对于本领域的专业人员易达到的有机合成常规方法可获得的。
式(IX)化合物用作制备式(I)化合物的合成中间体。
式(I)化合物具有特别有价值的抗肿瘤性质。这些化合物的特性使其作为抗肿瘤试剂用于治疗。
本发明也涉及包含单独的作为活性成分的至少一个式(I)化合物，其旋光异构体，或其与药学上可接受的酸或碱形成的加成盐的，或与一种或多种惰性的，无毒的，药学上可接受的赋形剂或载体结合的，药物组合物。
在按照本发明的药物组合物中，可更具体地提到那些适于口服，肠胃外(静脉内，肌内或皮下注射)，经-或透-皮肤，鼻，直肠，经舌，眼睛或呼吸给药的药物组合物，特别是片剂或糖衣丸，舌下片剂，软胶囊，硬胶囊，栓剂，乳剂，软膏，皮肤凝胶剂，可注射的或可饮用的制剂，气雾剂，滴眼剂或滴鼻剂等等。
由于式(I)化合物特有的药理学性质，因此包含所述式(I)化合物作为活性成分的药物组合物将在癌症的治疗中特别有用。
使用剂量按照患者的年龄和体重，给药途径，疾病的性质和严重程度以及联合治疗的给药变化，剂量范围为每天1毫克到500毫克，分一次或多次给药。
随后的实施例用于说明而不以任何方式限制本发明。原料为已知的物质或可以按照已知的方法制备。
实施例公开的化合物的结构已经按照通常的分光光度法技术(红外，核磁共振，质谱等)测定。
制备例A：1-[(苄氧基)甲基]-3-[1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-3-基]-4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-1H-吡咯-2，5-二酮
步骤A：1-[(苄氧基)甲基]-3-溴-4-(1H-吲哚-3-基)-1H-吡咯-2，5-二酮
制备乙基溴化镁溶液，将镁(6.75毫摩尔)悬浮在溴乙烷(6.75毫摩尔)和无水四氢呋喃(5毫升)中。将该溶液在室温搅拌15分钟，然后在40℃加热20分钟。然后滴加吲哚(6.75毫摩尔)在40毫升无水四氢呋喃中的溶液。在40℃搅拌1小时后，冷却反应混合物，然后滴加N-苄氧甲基-2，3-二溴马来酰亚胺(3.38毫摩尔)在40毫升无水四氢呋喃中的溶液。将反应混合物搅拌15小时，然后用饱和氯化铵水溶液水解。用乙酸乙酯萃取有机产物，然后合并有机相，用硫酸镁干燥并且过滤。蒸发溶剂后，通过硅胶色谱法(环己烷/乙酸乙酯：4/1)纯化残余物，分离出预期的产物。
熔点＝115-117℃。
步骤B：1-[(苄氧基)甲基]-3-溴-4-[1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-3-基]-1H-吡咯-2，5-二酮
在冷却到0℃的氢化钠(5.45毫摩尔)在10毫升无水四氢呋喃中的悬浮液中滴加步骤A得到的化合物(2.53毫摩尔)在20毫升四氢呋喃中的溶液。在0℃搅拌1小时后滴加苯磺酰氯(4.04毫摩尔)。将反应混合物在室温搅拌4小时，然后用饱和氯化铵水溶液水解。用乙酸乙酯萃取有机产物，然后合并有机相，用饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥并且过滤。蒸发溶剂后，通过硅胶色谱法(环己烷/乙酸乙酯：85/15)纯化残余物，分离出预期的产物。
熔点＝49-51℃。
步骤C：1-[(苄氧基)甲基]-3-[1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-3-基]-4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-1H-吡咯-2，5-二酮
向保持在-15℃的7-氮杂吲哚(1.542毫摩尔)溶于10毫升无水甲苯形成的溶液中滴加LiHMDS在己烷中的1M溶液(1.78毫摩尔)。在-15℃搅拌1小时后，在-20℃滴加步骤B化合物(0.637毫摩尔)溶于10毫升无水甲苯形成的溶液。在室温放置24小时后，用饱和氯化铵水溶液水解反应混合物，然后调节pH值至7。将该混合物用乙酸乙酯萃取。合并有机相，用饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥并且过滤。通过硅胶色谱法(环己烷/乙酸乙酯：3/2)纯化后，分离出预期的产物。
熔点＝94-96℃。
制备例B：1-[(苄氧基)甲基]-3-[1H-吲哚-3-基]-4-[1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]-1H-吡咯-2，5-二酮
步骤A：1-[(苄氧基)甲基]-3-溴-4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-1H-吡咯-2，5-二酮
制备乙基溴化镁溶液，将镁(6.00毫摩尔)悬浮在溴乙烷(6.00毫摩尔)和无水四氢呋喃(2.5毫升)中。将该溶液在室温搅拌1小时，然后滴加7-氮杂吲哚(6.00毫摩尔)溶于20毫升无水甲苯形成的溶液。在室温搅拌1小时30分钟后，滴加N-苄氧甲基-2，3-二溴马来酰亚胺(2.01毫摩尔)在20毫升无水甲苯中的溶液。20分钟后，加入30毫升无水二氯甲烷；然后将反应混合物在40℃搅拌65小时并且用饱和氯化铵水溶液水解。用乙酸乙酯萃取有机产物，然后合并有机相，用硫酸镁干燥并且过滤。蒸发溶剂后，通过硅胶色谱法(环己烷/乙酸乙酯：3/2，然后甲苯/乙酸乙酯：7/3)纯化残余物，分离出预期的产物。
熔点＝168-170℃。
步骤B：1-[(苄氧基)甲基]-3-溴-4-[1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]-1H-吡咯-2，5-二酮
使用以上步骤A得到的产物作为底物，按照制备例A步骤B的方法得到产物。
熔点＝123-125℃。
步骤C：1-[(苄氧基)甲基]-3-(1H-吲哚-3-基)-4-[1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]-1H-吡咯-2，5-二酮
制备乙基溴化镁溶液，将镁(0.62毫摩尔)悬浮在溴乙烷(0.62毫摩尔)和无水四氢呋喃(0.4毫升)中。将该溶液在室温搅拌15分钟，然后在40℃加热20分钟。然后滴加吲哚(0.65毫摩尔)在3毫升无水甲苯中的溶液。在40℃搅拌1小时后，冷却反应混合物，然后滴加步骤B得到的化合物(0.254毫摩尔)在5毫升无水甲苯中的溶液。将反应混合物搅拌15小时，然后用饱和氯化铵水溶液水解。用乙酸乙酯萃取有机产物，然后合并有机相，用硫酸镁干燥并且过滤。蒸发溶剂后，通过硅胶色谱法(环己烷/乙酸乙酯：3/2)纯化残余物，分离出预期的产物。
熔点＝86-88℃。
制备例C：1-[(苄氧基)甲基]-3-[1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]-4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-1H-吡咯-2，5-二酮
使用制备例B步骤B得到的化合物作为底物，按照制备例A步骤C的方法得到产物。
熔点＝115-117℃。
制备例D：1-甲基-3-[1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]-4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-1H-吡咯-2，5-二酮
步骤A：3-溴-1-甲基-4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-1H-吡咯-2，5-二酮
制备乙基溴化镁溶液，将镁(12.7毫摩尔)悬浮在溴乙烷(12.7毫摩尔)和无水四氢呋喃(5毫升)中。将该溶液在室温搅拌1小时，然后滴加7-氮杂吲哚(12.7毫摩尔)溶于40毫升无水甲苯形成的溶液。在室温搅拌1小时搅拌30分钟后，滴加N-甲基-2，3-二溴马来酰亚胺(3.53毫摩尔)在40毫升无水甲苯中的溶液。20分钟后，加入60毫升无水二氯甲烷；然后将反应混合物在40℃搅拌75小时并且用饱和氯化铵水溶液水解。用乙酸乙酯萃取有机产物，然后合并有机相，用硫酸镁干燥并且过滤。蒸发溶剂后，通过硅胶色谱法(环己烷/乙酸乙酯：3/2)纯化残余物，分离出预期的产物。
熔点＝158℃。
步骤B：3-溴-1-甲基-4-[1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]-1H-吡咯-2，5-二酮
在冷却到0℃的氢化钠(4.00毫摩尔)在10毫升无水四氢呋喃中的悬浮液中滴加步骤A得到的化合物(1.89毫摩尔)在40毫升四氢呋喃和5毫升二甲基甲酰胺中的溶液。在0℃搅拌1小时后滴加苯磺酰氯(3.02毫摩尔)。将反应混合物在室温搅拌4小时，然后用饱和氯化铵水溶液水解。用乙酸乙酯萃取有机产物，然后合并有机相，用饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥并且过滤。蒸发溶剂后，通过硅胶色谱法(环己烷/乙酸乙酯：4/1)纯化残余物，分离出预期的产物。
熔点＝198℃。
制备例C：1-甲基-3-[1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]-4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-1H-吡咯-2，5-二酮
使用以上步骤B得到的产物作为底物，按照制备例A步骤C的方法得到产物。
熔点＝180℃。
制备例E：3-[1-甲基-2，5-二氧代-4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-2，5-二氢-1H-吡咯-3-基]-1H-吲哚-1-羧酸叔丁基酯
步骤A：3-溴-4-(1H-吲哚-3-基)-1-甲基-1H-吡咯-2，5-二酮
在氩气氛下将1.445克吲哚溶于29毫升无水四氢呋喃形成的溶液保持在-20到-10℃之间，然后在15分钟内滴加26毫升LiHMDS(1M，在己烷中)。在-10℃放置45分钟后，将该溶液用另外的15毫升四氢呋喃稀释，在30分钟内滴加2克N-甲基-2，3-二溴马来酰亚胺溶于17毫升四氢呋喃形成的溶液。在-10℃放置15分钟以及在0℃放置15分钟后，在0℃加入50毫升0.3 N盐酸溶液终止反应。用乙酸乙酯萃取反应混合物，用饱和氯化钠水溶液洗涤有机相，用硫酸镁干燥并且减压蒸发。使用甲醇沉淀出需要的产物。
熔点＝167-168℃。
步骤B：3-(4-溴-1-甲基-2，5-二氧代-2，5-二氢-1H-吡咯-3-基)-1H-吲哚-1-羧酸叔丁基酯
在惰性气体气氛下，将1克步骤A得到的产物，30毫克4-二甲氨基吡啶，1.58克Boc2O以及15毫升无水四氢呋喃的溶液在室温下搅拌24小时。减压除去溶剂后，通过层析法纯化粗品反应产物(石油醚/AcOEt/NEt3：8/2/1％)，分离出预期的产物。
熔点＝137-138℃。
步骤C：3-[1-甲基-2，5-二氧代-4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-2，5-二氢-1H-吡咯-3-基]-1H-吲哚-1-羧酸叔丁基酯
向保持在-10℃的温度下的7-氮杂吲哚(1.78毫摩尔)溶于10毫升无水甲苯形成的溶液中滴加商用的LiHMDS溶液(1M，在己烷中)(4.6毫摩尔)。在-10℃搅拌1小时后，在室温下滴加步骤B得到的产物(0.85毫摩尔)溶于10毫升无水甲苯形成的溶液。在室温搅拌24小时后，用饱和氯化铵水溶液水解反应混合物，然后调节pH值至7。将该混合物用乙酸乙酯萃取。合并有机相，用氯化钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥。通过硅胶色谱法(环己烷/乙酸乙酯/三乙胺：7/3/1％)纯化后，分离出预期的产物。
熔点＝180℃。
制备例F：13-(β-D-吡喃葡萄糖基)-12，13-二氢呋喃并[3，4-c]吡啶并[3′，2′：4，5]吡咯并[2，3-a]咔唑-5，7-二酮
步骤A：3-(1H-吲哚-3-基)-4-[1-(β-D-吡喃葡萄糖基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]-1H-呋喃-2，5-二酮
在实施例16b化合物(0.488毫摩尔)在40毫升水中的悬浮液中加入氢氧化钠(7毫摩尔)和30毫升四氢呋喃。将该反应混合物在室温下搅拌1小时30分钟，使用2N盐酸溶液酸化到pH＝1，进一步搅拌30分钟。反应混合物转入水/乙酸乙酯混合物，用乙酸乙酯萃取有机产物。合并有机相，用硫酸镁干燥并且过滤，蒸除溶剂。产物通过硅胶色谱法(乙酸乙酯/甲醇：95/5)纯化，分离出预期的产物。
熔点＝182-183℃。
红外光谱(KBr)，υC＝O＝1755，1820cm-1；υNH＝3000-3600cm-1。
步骤B：13-(β-D-吡喃葡萄糖基)-12，13-二氢呋喃并[3，4-c]吡啶并[3′，2′：4，5]吡咯并[2，3-a]咔唑-5，7-二酮
使用以上步骤A的化合物作为底物，按照实施例1c的方法得到产物。
熔点：＞300℃。
红外光谱(KBr)，νC＝O＝1755，1825cm-1；νNH＝3200-3600cm-1。
制备例G：1-甲基-3-(1H-吲哚-3-基)-4-[1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]-1H-吡咯-2，5-二酮
使用制备例D步骤B得到的产物作为底物，按照制备例B步骤C的方法得到产物。
制备例H：3-[1-甲基-2，5-二氧代-4-(1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-3-基)-2，5-二氢-1H-吡咯-3-基]-1H-吲哚-1-羧酸叔丁基酯
向保持在室温下的5-氮杂吲哚(7.89毫摩尔)溶于15毫升无水甲苯形成的溶液中滴加LiHMDS溶液(1M，在己烷中)(6.25毫摩尔)。在室温下搅拌1小时15分钟后，在室温下加入制备例E步骤B得到的产物(3.77毫摩尔)溶于10毫升甲苯和15毫升二氯甲烷形成的溶液。在室温下搅拌12小时后，用乙酸乙酯萃取该混合物。合并有机相，用硫酸镁干燥并且过滤。通过硅胶色谱法(石油醚/乙酸乙酯/三乙胺：1/1/1％然后乙酸乙酯/三乙胺：9/1)纯化后，分离出预期的产物。
熔点：218℃分解。
红外光谱(KBr)，νC＝O＝1703，1735cm-1；νNH＝3200-3300cm-1。
实施例1a：1-[(苄氧基)甲基]-3-[1-(2，3，4，6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]-4-[1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-3-基]-1H-吡咯-2，5-二酮
在制备例A化合物(0.927毫摩尔)溶于40毫升无水四氢呋喃的溶液中加入2，3，4，6-四-O-乙酰基吡喃葡萄糖(1.95毫摩尔)和三苯基膦(1.95毫摩尔)。将该反应混合物冷却到-78℃，然后滴加DEAD(1.95毫摩尔)。温度被慢慢地升到室温，然后将反应混合物进一步搅拌15小时。水解后，用乙酸乙酯萃取有机产物。合并有机相，用硫酸镁干燥并且过滤，蒸除溶剂。通过硅胶色谱法(环己烷/乙酸乙酯：65/35，然后甲苯/乙酸乙酯3/2)纯化后，得到黄色结晶状β-糖基化的化合物以及与氧化三苯基膦掺混的α-糖基化的化合物。
熔点＝105-107℃(β-糖基化的化合物)。
实施例1b：1-[(苄氧基)甲基]-3-(1H-吲哚-3-基)-4-[1-(2，3，4，6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]-1H-吡咯-2，5-二酮
在实施例1a的β-糖基化的化合物(0.565毫摩尔)溶于20毫升无水四氢呋喃的溶液中加入四丁基氟化铵溶液(1.1M，在四氢呋喃中)(1.86毫摩尔)。将该反应混合物在室温下搅拌2.30小时。水解后，用乙酸乙酯萃取有机产物。合并有机相，用硫酸镁干燥并且过滤。蒸除溶剂后，通过硅胶色谱法(环己烷/乙酸乙酯：2/3)纯化残余物，分离出预期的产物。
熔点＝117-119℃。
实施例1c：6-[(苄氧基)甲基]-13-(2，3，4，6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖基)-12，13-二氢-5H-吡啶并[3′，2′：4，5]吡咯并[2，3-a]吡咯并[3，4-c]咔唑-5，7(6H)-二酮
在实施例1b化合物(0.409毫摩尔)溶于500毫升苯的溶液中加入碘(4.90毫摩尔)。将该混合物在装有400W渗透中压汞蒸汽U.V.灯的石英反应器中照射1小时30分钟。蒸除溶剂；粗品反应产物被转入乙酸乙酯中，用硫代亚硫酸钠水溶液洗涤然后用饱和氯化钠水溶液洗涤。将有机相用硫酸镁干燥并且过滤，蒸除溶剂。通过硅胶色谱法(环己烷/乙酸乙酯：3/2)纯化后，分离出预期的产物。
熔点＝109-111℃。
红外光谱(KBr)，νC＝O＝1710，1760cm-1；νNH＝3300-3500cm-1。
实施例2：6-(羟甲基)-13-(2，3，4，6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖基)-12，13-二氢-5H-吡啶并[3′，2′：4，5]吡咯并[2，3-a]吡咯并[3，4-c]咔唑-5，7(6H)-二酮
在实施例1c化合物(0-067毫摩尔)在3毫升无水甲醇和1毫升无水乙酸乙酯中的溶液中加入10％碳载钯(18.1毫克)。将反应混合物脱气两次，然后在室温及氢气气氛下(1巴)搅拌。24小时后，再加入10％碳载钯(21.0毫克)。将反应混合物再脱气，然后在氢气气氛下放置48小时。将该混合物用硅藻土过滤，然后用甲醇和乙酸乙酯洗涤固体。蒸发溶剂后，通过硅胶色谱法(环己烷/乙酸乙酯：65/35)纯化残余物，分离出预期的产物。
熔点＝154-156℃。
红外光谱(KBr)，νC＝O＝1705，1760cm-1；νNH＝3200-3600cm-1。
实施例3：13-(β-D-吡喃葡萄糖基)-12，13-二氢-5H-吡啶并[3′，2′：4，5]吡咯并[2，3-a]吡咯并[3，4-c]咔唑-5，7(6H)-二酮
在实施例2化合物(0.030毫摩尔)溶于9.4毫升甲醇的溶液中加入28％氢氧化铵水溶液(8毫升)。将该混合物在室温下搅拌19小时。蒸发溶剂后，将残余物转入水/乙酸乙酯混合物，然后用多孔玻璃过滤器过滤。将该结晶依次用乙酸乙酯和甲醇洗涤。得到黄色结晶状预期的化合物。
熔点＞300℃。
红外光谱(KBr)，νC＝O＝1710，1740cm-1；νNH，OH＝3100-3600cm-1。
实施例4：9-溴-13-(β-D-吡喃葡萄糖基)-12，13-二氢-5H-吡啶并[3′，2′：4，5]吡咯并[2，3-a]吡咯并[3，4-c]咔唑-5，7(6H)-二酮
在冷却至0℃的实施例3化合物(0.043毫摩尔)溶于2毫升四氢呋喃的溶液中滴加N-溴琥珀酰亚胺(0.866毫摩尔)溶于1.5毫升四氢呋喃的溶液。将该混合物在室温下搅拌五天，避光保存。水解15分钟后，加入硫代亚硫酸钠饱和水溶液。用乙酸乙酯萃取有残余物。用硫酸镁干燥有机相并且过滤，蒸发溶剂。将得到的残余物溶于8毫升甲醇，然后加入28％氢氧化铵水溶液(9毫升)。将该混合物在室温下搅拌22小时，避光保存。蒸发溶剂后，将残余物转入水/乙酸乙酯混合物，然后用多孔玻璃过滤器过滤。用乙酸乙酯洗涤该结晶，得到预期的产物。
熔点＞300℃。
红外光谱(KBr)，νC＝O＝1710，1750cm-1；νNH，OH＝3200-3600cm-1。
实施例5：9-硝基-13-(β-D-吡喃葡萄糖基)-12，13-二氢-5H-吡啶并[3′，2′：4，5]吡咯并[2，3-a]吡咯并[3，4-c]咔唑-5，7(6H)-二酮
在0℃下，将Mallinckrodt′s醚溶液(13毫升四氢呋喃，2.1毫升发烟硝酸)(14毫升)滴入实施例3化合物(0.061毫摩尔)，冷却至0℃。10分钟后，将该混合物升到室温并且搅拌21小时。水解后，用乙酸乙酯萃取有机产物。合并有机相，用硫酸镁干燥并且过滤，蒸除溶剂。将残余物溶于10毫升甲醇，然后滴入28％氢氧化铵水溶液(17ml)。将该混合物在室温下搅拌16小时。蒸发溶剂后，将残余物转入水/乙酸乙酯混合物，然后用多孔玻璃过滤器过滤。用乙酸乙酯洗涤该结晶，分离出预期的产物。
熔点＞300℃。
红外光谱(KBr)，νC＝O＝1710，1760cm-1；νNH，OH＝3300-3600cm-1。
实施例6a：1-[(苄氧基)甲基]-3-(1H-吲哚-3-基)-4-[1-(2，3，4，6-四-O-乙酰基α-D-吡喃葡萄糖基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]-1H-吡咯-2，5-二酮
在实施例1a的α-糖基化的化合物(0.034毫摩尔)溶于3毫升无水四氢呋喃的溶液中加入四丁基氟化铵溶液(1.1M，在四氢呋喃中)(0.132毫摩尔)。将该反应混合物在室温下搅拌2.30小时。水解后，用乙酸乙酯萃取有机产物。合并有机相，用硫酸镁干燥并且过滤。蒸除溶剂后，通过硅胶色谱法(环己烷/乙酸乙酯：2/3)纯化残余物，得到预期的产物。
实施例6b：6-[(苄氧基)甲基]-13-(2，3，4，6-四-O-乙酰基-α-D-吡喃葡萄糖基)-12，13-二氢-5H-吡啶并[3′，2′：4，5]吡咯并[2，3-a]吡咯并[3，4-c]咔唑-5，7(6H)-二酮
按照实施例1c的方法得到产物。
实施例7a：1-[(苄氧基)甲基]-3-(1-(2，3，4，6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖基)-1H-吲哚-3-基)-4-[1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]-1H-吡咯-2，5-二酮
使用制备例B化合物作为底物，按照实施例1a的方法硅胶层析后，得到产物。
熔点＝80-82℃(β-糖基化的化合物)。
红外光谱(KBr)，νC＝O＝1710，1760cm-1。
实施例7b：1-[(苄氧基)甲基]-3-[1-(2，3，4，6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖基)-1H-吲哚-3-基]-4-[1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]-1H-吡咯-2，5-二酮
使用实施例7a的化合物作为底物，按照实施例1b的方法得到产物。
熔点＝115-117℃。
红外光谱(KBr)，νC＝O＝1700，1760cm-1；νNH＝3100-3600cm-1。
实施例7c：6-[(苄氧基)甲基]-12-(2，3，4，6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖基)-12，13-二氢-5H-吡啶并[3′，2′：4，5]吡咯并[2，3-a]吡咯并[3，4-c]咔唑-5，7(6H)-二酮
使用实施例7b的化合物作为底物，按照实施例1c的方法得到产物。
熔点＝166-168℃。
红外光谱(KBr)，νC＝O＝1710，1760cm-1；νNH＝3360-3420cm-1。
实施例8：6-(羟甲基)-12-(2，3，4，6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖基)-12，13-二氢-5H-吡啶并[3′，2′：4，5]吡咯并[2，3-a]吡咯并[3，4-c]咔唑-5，7(6H)-二酮
在实施例7c化合物(0.090毫摩尔)溶于40毫升无水甲醇和20毫升无水乙酸乙酯中的溶液中加入10％碳载钯(60毫克)。将反应混合物脱气两次，然后在室温及氢气气氛下(1巴)搅拌。17小时后，再加入10％碳载钯(31毫克)。将反应混合物再脱气，然后在氢气气氛下放置21小时。将该混合物用硅藻土过滤，然后用甲醇和氯仿洗涤固体。蒸发溶剂后，通过硅胶色谱法(环己烷/乙酸乙酯：1/1)纯化残余物，分离出预期的产物。
熔点＝264-266℃。
红外光谱(KBr)，νC＝O＝1710，1760cm-1；νNH＝3300-3600cm-1。
实施例9：12-(β-D-吡喃葡萄糖基-12，13-二氢-5H-吡啶并[3′，2′：4，5]吡咯并[2，3-a]吡咯并[3，4-c]咔唑-5，7(6H)-2二酮
在实施例8的化合物(0.040毫摩尔)溶于13毫升甲醇的溶液中加入28％氢氧化铵水溶液(9毫升)。将该混合物在室温下搅拌15小时。蒸发溶剂后，将残余物转入水/乙酸乙酯混合物，然后用多孔玻璃过滤器过滤。依次用乙酸乙酯和甲醇洗涤该结晶，分离出预期的产物。
熔点＞250℃，分解。
红外光谱(KBr)，νC＝O＝1720，1760cm-1；νNH，OH＝3100-3600cm-1。
实施例10a：1-[(苄氧基)甲基]-3-[1-(2，3，4，6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]-4-[1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]-1H-吡咯-2，5-二酮
使用制备例C的化合物作为底物，按照实施例1a的方法硅胶分离后，得到产物。
熔点＝108-110℃(β-糖基化的化合物)。
红外光谱(KBr)，νC＝O＝1720，1760cm-1。
实施例10b：1-[(苄氧基)甲基]-3-[1-(2，3，4，6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]-4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-1H-吡咯-2，5-二酮
使用实施例10a的化合物作为底物，按照实施例1b的方法得到产物。
熔点＝127-129℃。
红外光谱(KBr)，νC＝O＝1710，1750cm-1；νNH＝3300-3500cm-1。
实施例10c：6-[(苄氧基)甲基]-12-(2，3，4，6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖基)-12，13-二氢-5H-吡啶并[2，3-b]吡啶并[3′，2′：4，5]吡咯并[3，2-g]吡咯并[3，4-e]咔唑-5，7(6H)-二酮
使用实施例10b的化合物作为底物，按照实施例1c的方法得到产物。
熔点＝194-196℃。
红外光谱(KBr)，νC＝O＝1690，1730cm-1；νNH＝3300-3400cm-1。
实施例11：6-(羟基甲基)-12-(2，3，4，6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖基)-12，13-二氢-5H-吡啶并[2，3-b]吡啶并[3′，2′：4，5]吡咯并[3，2-g]吡咯并[3，4-e]咔唑-5，7(6H)-二酮
在实施例10c的化合物(0.090毫摩尔)溶于4.5毫升无水甲醇和1.5毫升无水乙酸乙酯的溶液中加入10％碳载钯(84.0毫克)。将反应混合物脱气两次，然后在室温及氢气气氛下(1巴)搅拌24小时。24小时后，再加入10％碳载钯(42.0毫克)。将反应混合物再脱气，然后在氢气气氛下放置24小时。将该混合物用硅藻土过滤，然后用甲醇和氯仿洗涤固体。蒸发溶剂后，通过硅胶色谱法(环己烷/乙酸乙酯：3/2)纯化残余物，分离出预期的产物。
熔点＞300℃。
红外光谱(KBr)，νC＝O1710，1760cm-1；νNH＝3300-3600cm-1。
实施例12：12-(β-D-吡喃葡萄糖基)-12，13-二氢-5H-吡啶并[2，3-b]吡啶并[3′，2′：4，5]吡咯并[3，2-g]吡咯并[3，4-c]吲哚-5，7(6H)-二酮
在实施例11的化合物(0.053毫摩尔)溶于15毫升甲醇的溶液中加入28％氢氧化铵水溶液(13毫升)。将该混合物在40℃下搅拌21小时。蒸发溶剂后，将残余物转入水/乙酸乙酯混合物，然后用多孔玻璃过滤器过滤。依次用乙酸乙酯和甲醇洗涤该结晶，分离出预期的产物。
熔点＞300℃。
红外光谱(KBr)，νC＝O＝1710，1760cm-1；νNH，OH＝3200-3600cm-1。
实施例13：6-[(苄氧基)甲基]-12-(β-D-吡喃葡萄糖基)-12，13-二氢-5H-吡啶并[2，3-b]吡啶并[3′，2′：4，5]吡咯并[3，2-g]吡咯并[3，4-e]吲哚-5，7(6H)-二酮
在实施例10c的化合物(0.054毫摩尔)溶于13毫升甲醇的溶液中加入28％氢氧化铵水溶液(13ml)。将该混合物在40℃下搅拌19小时。蒸发溶剂后，将残余物转入水/乙酸乙酯混合物，然后用多孔玻璃过滤器过滤。依次用乙酸乙酯和甲醇洗涤该结晶，分离出预期的产物。
熔点＞300℃。
红外光谱(KBr)，νC＝O＝1700，1750cm-1；νNH，OH＝3300-3600cm-1。
实施例14a：3-[1-(2，3，4，6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]-1-甲基-4-[1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]-1H-吡咯-2，5-二酮
使用制备例D的化合物作为底物，按照实施例1a的方法硅胶层析后，得到产物。
熔点＝116-118℃(β-糖基化的化合物)。
实施例14b：3-[1-(2，3，4，6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]-1-甲基-4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-1H-吡咯-2，5-二酮
在实施例14a的化合物(0.046毫摩尔)溶于4毫升无水四氢呋喃的溶液中加入四丁基氟化铵溶液(1.1M，在四氢呋喃中)(0.137毫摩尔)。将该反应混合物在室温下搅拌2.30小时。水解后，用乙酸乙酯萃取有机产物。合并有机相，用硫酸镁干燥并且过滤。蒸除溶剂后，通过硅胶色谱法(环己烷/乙酸乙酯：3/7)纯化残余物，分离出预期的产物。
熔点＝148-150℃。
红外光谱(KBr)，νC＝O＝1700，1760cm-1；νNH＝3300-3600cm-1。
实施例14c：1-甲基-3-([1-(β-D-吡喃葡萄糖基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]-4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-1H-吡咯-2，5-二酮
在实施例14b的化合物(0.054毫摩尔)溶于14毫升甲醇的溶液中加入28％氢氧化铵水溶液(10毫升)。将该反应混合物在室温下搅拌26小时。蒸除溶剂后，通过硅胶色谱法(乙酸乙酯/甲醇：9/1)纯化残余物，分离出预期的产物。
熔点＝195-197℃。
红外光谱(KBr)，νC＝O＝1700，1710cm-1；νNH＝3200-3600cm-1。
实施例14d：6-甲基-12-(2，3，4，6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖基)-12，13-二氢-5H-吡啶并[2，3-b]吡啶并[3′，2′：4，5]吡咯并[3，2-g]吡咯并[3，4-e]咔唑-5，7(6H)-二酮
使用实施例14b的化合物作为底物，按照实施例1c的方法得到产物。
熔点＞300℃。
红外光谱(KBr)，υC＝O＝1703，1757cm-1；υNH＝3373cm-1。
实施例15：6-甲基-12-(β-D-吡喃葡萄糖基)-12，13-二氢-5H-吡啶并[2，3-b]吡啶并[3′，2′：4，5]吡咯并[3，2-g]吡咯并[3，4-e]吲哚-5，7(6H)-二酮
在实施例14c的化合物(0.066毫摩尔)溶于40毫升甲醇的溶液中加入28％氢氧化铵水溶液(28毫升)。将该混合物在55℃搅拌26小时。蒸发溶剂后，将残余物转入水/乙酸乙酯混合物，然后用多孔玻璃过滤器过滤。依次用乙酸乙酯和甲醇洗涤该结晶，分离出预期的产物。
熔点＞300℃。
红外光谱(KBr)，νC＝O＝1650，1700cm-1；νNH，OH＝3200-3600cm-1。
实施例16a：3-{4-[1-(2，3，4，6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]-1-甲基-2，5-二氧代-2，5-二氢-1H-吡咯-3-基}-1H-吲哚-1-羧酸叔丁基酯
在制备例E的化合物(0.491毫摩尔)溶于15毫升无水四氢呋喃的溶液中加入2，3，4，6-四-O-乙酰基吡喃葡萄糖(1.09毫摩尔)和三苯基膦(1.09毫摩尔)。将该反应混合物冷却到-78℃，然后滴加DEAD(1.09毫摩尔)。温度被慢慢地升到室温，然后将反应混合物进一步搅拌15小时。水解后，用乙酸乙酯萃取有机产物。合并有机相，用硫酸镁干燥并且过滤，蒸除溶剂。通过硅胶色谱法(环己烷/乙酸乙酯/三乙胺：4/1/1％)纯化后，分离出预期的产物。
熔点＝89-91℃。
实施例16b：3-(1H-吲哚-3-基)-4-[1-(2，3，4，6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]-1-甲基-1H-吡咯-2，5-二酮
将实施例16a化合物(0.114毫摩尔)溶于20毫升甲酸。在室温下搅拌24小时后通过滴入三乙胺，然后滴入饱和碳酸氢钠水溶液，中和该溶液。将该混合物用乙酸乙酯萃取。合并有机相，用饱和氯化钠水溶液洗涤，然后用硫酸镁干燥并且过滤；蒸发溶剂。通过硅胶色谱法(环己烷/乙酸乙酯：1/1)纯化后，分离出预期的产物。
熔点＝119-121℃。
红外光谱(KBr)，υC＝O＝1700，1752cm-1；υNH＝3300-3500cm-1。
实施例16c：13-(2，3，4，6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖基)-6-甲基-12，13-二氢-5H-吡啶并[3′，2′：4，5]吡咯并[2，3-a]吡咯并[3，4-c]咔唑-5，7(6H)-二酮
使用实施例16b的化合物作为底物，按照实施例1c的方法得到产物。
熔点＝302-304℃。
红外光谱(KBr)，νC＝O＝1700，1750cm-1；νNH＝3200-3600cm-1。
实施例17：13-(β-D-吡喃葡萄糖基)-6-甲基-12，13-二氢-5H-吡啶并[3′，2′：4，5]吡咯并[2，3-a]吡咯并[3，4-c]咔唑-5，7(6H)-二酮
在实施例16c的化合物(0.067毫摩尔)溶于20毫升甲醇的溶液中加入28％氢氧化铵水溶液(31毫升)。将该混合物在65℃下搅拌22小时。蒸发溶剂后，将残余物转入水/乙酸乙酯混合物，然后用多孔玻璃过滤器过滤。用乙酸乙酯洗涤该结晶，分离出预期的产物。
熔点＞300℃。
红外光谱(KBr)，νC＝O＝1690，1750cm-1；νNH＝3300-3600cm-1。
实施例18：13-(2，3，4，6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖基)-9-溴-6-甲基-12，13-二氢-5H-吡啶并[3′，2′：4，5]吡咯并[2，3-a]吡咯并[3，4-c]咔唑-5，7(6H)-二酮
使用实施例16c的化合物作为底物，按照实施例4的方法得到产物。
熔点＝280-282℃。
红外光谱(KBr)，νC＝O＝1700，1760cm-1；νNH＝3360-3400cm-1。
实施例19：13-(β-D-吡喃葡萄糖基)-9-溴-6-甲基-12，13-二氢-5H-吡啶并[3′，2′：4，5]吡咯并[2，3-a]吡咯并[3，4-c]咔唑-5，7(6H)-二酮
使用实施例17的化合物作为底物，按照实施例4的方法得到产物。
熔点＞300℃。
红外光谱(KBr)，νC＝O＝1680，1760cm-1；νNH，OH＝3300-3600cm-1。
实施例20：12，13-(β-D-吡喃葡萄糖基)-5H-吡啶并[2，3-b]吡啶并[3′，2′：4，5]吡咯并[3，2-g]吡咯并[3，4-e]吲哚-5，7(6H)-二酮
步骤1：12-(2-O-甲苯磺酰基-β-D-吡喃葡萄糖基)-12，13-二氢-5H-吡啶并[2，3-b]吡啶并[3′，2′：4，5]吡咯并[3，2-g]吡咯并[3，4-e]吲哚-5，7(6H)-二酮
在实施例12的化合物(0.17毫摩尔)溶于10毫升四氢呋喃的溶液中加入23.5毫克碳酸钾和1.7毫摩尔对甲苯磺酰氯。将该混合物回流加热48小时。蒸发溶剂后，将残余物转入水/乙酸乙酯混合物，然后用多孔玻璃过滤器过滤。依次用乙酸乙酯和甲醇洗涤该结晶，分离出预期的产物。
步骤2：12，13-(β-D-吡喃甘露糖基)-5H-吡啶并[2，3-b]吡啶并[3′，2′：4，5]吡咯并[3，2-g]吡咯并[3，4-e]吲哚-5，7(6H)-二酮
在步骤1得到的化合物(0.062毫摩尔)溶于1.6毫升二甲基甲酰胺的溶液中加入0.62毫摩尔叠氮化钠。将该混合物在70℃搅拌6天然后冷却，倒入水中，用乙酸乙酯萃取。将有机相依次用饱和碳酸氢钠溶液和饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸镁干燥。蒸发溶剂并且使残余物重结晶，分离出预期的产物。
实施例21：13-(β-D-吡喃葡萄糖基)-6-[2-(二乙氨基)乙基]-12，13-二氢-5H-吡啶并[3′，2′：4，5]吡咯并[2，3-a]吡咯并[3，4-c]咔唑-5，7(6H)-二酮盐酸盐
在制备例F的化合物(0.102毫摩尔)溶于6毫升四氢呋喃的溶液中滴入N，N-二乙基乙二胺(0.153毫摩尔)。将该混合物加热回流5天，避光保存，然后冷却并且转入1N盐酸水溶液中(40毫升)。将该有机产物用乙酸乙酯萃取。收集水相并且通过加入饱和碳酸氢钠溶液调节pH值至12。将该有机产物用乙酸乙酯萃取。合并有机相，用硫酸镁干燥并且过滤，蒸除溶剂。在冷却至0℃的所得胺溶于500微升甲醇的溶液中滴入1N盐酸水溶液(200微升)。将该混合物搅拌30分钟。蒸发溶剂，分离出预期的产物。
熔点＞300℃。
实施例22a：1-甲基-3-[1-(2，3，4，6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖基)-1H-吲哚-3-基]-4-[1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]-1H-吡咯-2，5-二酮
使用制备例G的化合物作为底物，按照实施例1a的方法得到产物。
实施例22b：1-甲基-3-[1-(2，3，4，6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖基)-1H-吲哚-3-基]-4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-1H-吡咯-2，5-二酮
使用实施例22a的化合物作为底物，按照实施例1b的方法得到产物。
实施例22c：6-甲基-12-(2，3，4，6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖基)-12，13-二氢-5H-吡啶并[3′，2′：4，5]吡咯并[2，3-a]吡咯并[3，4-c]咔唑-5，7(6H)-二酮
使用实施例22b的化合物作为底物，按照实施例1c的方法得到产物。
实施例23：6-甲基-12-(β-D-吡喃葡萄糖基)-12，13-二氢-5H-吡啶并[3′，2′：4，5]吡咯并[2，3-a]吡咯并[3，4-c]咔唑-5，7(6H)-二酮
使用实施例22c的化合物作为底物，按照实施例15的方法得到产物。
实施例24a：3-{4-[1-(2，3，4，6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-3-基]-1-甲基-2，5-二氧代-2，5-二氢-1H-吡咯-3-基}-1H-吲哚-1-羧酸叔丁基酯
使用制备例H的化合物作为底物，按照实施例16a的方法得到产物。
实施例24b：3-(1H-吲哚-3-基)-4-[1-(2，3，4，6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-3-基]-1-甲基-1H-呋喃-2，5-二酮
使用实施例24a的化合物作为底物，按照实施例16b的方法得到产物。
实施例24c：13-(2，3，4，6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖基)-6-甲基-12，13-二氢-5H-吡啶并[3′，4′：4，5]吡咯并[2，3-a]吡咯并[3，4-c]咔唑-5，7(6H)-二酮
使用实施例24b的化合物作为底物，按照实施例16c的方法得到产物。
实施例25：13-(β-D-吡喃葡萄糖基)-6-甲基-12，13-二氢-5H-吡啶并[3′，4′：4，5]吡咯并[2，3-a]吡咯并[3，4-c]咔唑-5，7(6H)-二酮
使用实施例24c的化合物作为底物，按照实施例17的方法得到产物。
实施例26：6-氨基-13-(β-D-吡喃葡萄糖基)-12，13-二氢-5H-吡啶并[3′，2′：4，5]吡咯并[2，3-a]吡咯并[3，4-c]咔唑-5，7(6H)-二酮
将制备例F的化合物(0.04毫摩尔)和水合肼(384微升)的混合物搅拌24小时。加入水(15毫升)，接着加入1N盐酸水溶液(20毫升)。过滤沉淀，用水洗涤该沉淀，分离出预期的产物。
熔点＞300℃。
红外光谱(KBr)，νC＝O＝1700，1750cm-1；νNH＝3320-3500cm-1。
实施例27：13-(6-氯-6-脱氧-β-D-吡喃葡萄糖基)-6-甲基-12，13-二氢-5H-吡啶并[3′，2′：4，5]吡咯并[2，3-a]吡咯并[3，4-c]咔唑-5，7(6H)-二酮
在实施例17的化合物(0.353毫摩尔)溶于2.5毫升吡啶的溶液中，加入三苯基膦溶液(1.415毫摩尔)和四氯化碳(0.707毫摩尔)。将该混合物在室温下搅拌2.30小时，然后倒入水中。将该混合物转入乙酸乙酯中，并且将有机层依次用1N盐酸水溶液，水和饱和碳酸氢钠溶液洗涤。蒸除溶剂后，通过硅胶色谱法(乙酸乙酯)纯化残余物，分离出预期的产物。
熔点＝275-280℃，分解。
红外光谱(KBr)，νC＝O＝1695，1750cm-1；νNH，OH＝3100-3600cm-1。
本发明化合物的药理学研究
实施例28：体外活性
鼠白血病L1210
鼠白血病L1210用于体外试验。  将细胞在含10％胎牛血清，2mM谷氨酰胺，50单位/毫升青霉素，50微克/毫升链霉素和10mM Hepes的，pH值为7.4的RPMI 1640完全培养基中培养。将该细胞分配于微量培养板并且暴露于细胞毒素化合物4个双周期，或48小时。通过比色定量方式，theMicroculture Tetrazolium Assay(J.Carmichael et al..CancerRes..47.936-942，(1987))测定活细胞的数目。结果用IC50，可以抑制50％的被处理的细胞增殖的细胞毒素试剂的浓度来表示。对于该细胞系，本发明所有的化合物都显示良好的细胞毒性。举例说明，实施例4，5，9和12化合物的IC50值都好于10-7M。
人类细胞系
除了培养时间为4天而不是2天外，按照与鼠白血病L1210所述相同的实验流程，将本发明化合物对人类细胞系进行试验。举例来说，实施例3，4，5，15，17和19化合物对于下列细胞系IC50值都小于1μM：成神经细胞瘤SK-N-MC，鳞状细胞癌A431和小细胞肺癌H69。各结果清楚地证明本发明化合物具有强的抗肿瘤潜在性。
实施例29：对细胞周期的作用
将L1210细胞在在各种浓度的试验化合物的存在下，在37℃培养21小时。然后用70％(v/v)乙醇固定细胞，在PBS中洗涤两次，并且在含100微克/毫升RNAse和50微克/毫升碘化丙锭的PBS中，在20℃培养30分钟。结果用与对照组(对照：20％)相比，21小时后较积聚在G2+M中的细胞的百分比表示。本发明化合物特别令人注目。例如，实施例3，4和5的化合物，在21小时后，在浓度小于0.5μM，导致至少80％的细胞在G2+M阶段积累。
实施例30：药物组合物：可注射的溶液
化合物实施例3             10毫克
用于可注射制剂的蒸馏水    25毫升

Claims (20)

1.式(I)化合物，它们的对映异构体和非对映异构体，以及与药学上可接受的酸或碱形成的加成盐：
Figure A028126830002C1
其中：
W1，W2与它们结合的碳原子一起分别表示苯基或吡啶基，其中至少一个W1或W2表示吡啶基，
R1，R2可以相同或不同，各自独立地表示式U-V基团，其中：
U表示单键，或非强制性地由一种或多种相同或不同的选自卤素和羟基的基团取代的，和/或非强制性地含一个或多个不饱和键的直链或支链(C1-C6)亚烷基链，
V表示选自如下的基团：氢，卤素原子，氰基，硝基，叠氮基，直链或支链(C1-C6)烷基，芳基，芳基-(C1-C6)烷基(其中该烷基部分可以为直链或支链)，羟基，直链或支链(C1-C6)烷氧基，芳氧基，芳基(C1-C6)烷氧基(其中该烷氧基部分可以为直链或支链)，甲酰基，羧基，氨基羰基，NR6R7，-C(O)-T1，-C(O)-NR6-T1，-NR6-C(O)-T1，-O-C(O)-T1，-C(O)-O-T1，-O-T2-NR6R7，-O-T2-OR6，-O-T2-CO2R6，-NR6-T2-NR6R7，-NR6-T2-OR6，-NR6-T2-CO2R6和-S(O)t-R6，
其中：
R6和R7，可以相同或不同，各自表示选自如下的基团：氢原子和直链或支链(C1-C6)烷基，芳基和芳基-(C1-C6)烷基(其中该烷基部分可以是直链或支链)，或R6+R7与结合它们的氮原子一起形成非强制性地含5到10个原子的饱和的，单环的或双环的杂环，在该环系中，第二个杂原子选自氧和氮，并且非强制性地由选自直链或支链(C1-C6)烷基，芳基，芳基-(C1-C6)烷基(其中该烷基部分为直链或支链)，羟基，直链或支链(C1-C6)烷氧基，氨基，直链或支链单(C1-C6)烷基氨基，和二(C1-C6)烷基氨基(其中各烷基可以为直链或支链)的基团取代，
T1表示选自如下的基团：直链或支链C1-C6烷基，芳基，芳基-(C1-C6)烷基(其中烷基部分为直链或支链)，由选自-OR6，-NR6R7，-CO2R6，-C(O)R6和-C(O)NR6R7的基团(其中R6和R7定义如上)取代的直链或支链(C1-C6)亚烷基链，以及由选自-OR6，-NR6R7，-CO2R6，-C(O)R6和-C(O)NR6R7的基团(其中R6和R7定义如上)取代的直链或支链(C2-C6)亚链烯基链，
T2表示直链或支链(C1-C6)亚烷基链，
t表示0到2的整数，
R3表示选自如下的基团：氢原子和直链或支链(C1-C6)烷基，芳基，芳基-(C1-C6)-烷基(其中该烷基部分可以为直链或支链)，环烷基，环烷基-(C1-C6)-烷基(其中该烷基部分可以为直链或支链)，-OR6，-NR6R7，-O-T2-NR6R7，-NR6-T2-NR6R7，直链或支链(C1-C6)羟基烷基氨基，二((C1-C6)羟烷基)氨基(其中各烷基部分可以是直链或支链)，-C(O)-R6和-NH-C(O)-R6基团以及由一个或多个相同或不同的选自卤素原子和氰基，硝基，-OR6，-NR6R7，-CO2R6，-C(O)R6，直链或支链(C1-C6)羟基烷基氨基，二((C1-C6)羟烷基)氨基(其中各烷基部分可以是直链或支链)，和-C(O)-NHR6的基团(其中R6，R7和T2定义如上)取代的直链或支链(C1-C6)亚烷基链，
X表示选自氢原子和羟基，直链或支链(C1-C6)烷氧基，巯基以及直链或支链(C1-C6)烷硫基的基团，
Y表示氢原子，或
X以及Y与结合它们的碳原子一起形成羰基或硫代羰基，
X1表示选自氢原子和羟基，直链或支链(C1-C6)烷氧基，巯基以及直链或支链(C1-C6)烷硫基的基团，
Y1表示氢原子，或
X1和Y1与结合它们的碳原子一起形成羰基或硫代羰基，
Q1，Q2表示氢原子，或
Q1和Q2与结合它们的碳原子一起形成芳香键，
R4表示式(a)基团：
Figure A028126830004C1
其中：
Ra，Rb和Rc，可以相同或不同，各自独立地表示选自如下的基团：氢原子和卤素原子，以及羟基，直链或支链(C1-C6)烷氧基，芳氧基，芳基(C1-C6)烷氧基(其中烷氧基部分为直链或支链)，直链或支链(C1-C6)烷基，芳基-(C1-C6)烷基(其中烷基部分为直链或支链)，芳基，-NR6R7(其中R6和R7定义如上)，叠氮基，-N＝NR6(其中R6定义如上)，以及-O-C(O)-R8，其中R8表示直链或支链(C1-C6)烷基(非强制性地由选自卤素，羟基，氨基，直链或支链(C1-C6)烷基氨基，和二(C1-C6)烷基氨基(其中各烷基部分可以是直链或支链)的一个或多个取代基取代)，芳基，芳基-(C1-C6)烷基(其中烷基部分为直链或支链)，环烷基或杂环基烷基，
Rd表示亚甲基或式-U1-Ra基团，其中U1表示单键或亚甲基，Ra定义如上，
n为0或1，
R5表示选自氢原子和直链或支链(C1-C6)烷基，芳基-(C1-C6)烷基(其中烷基部分为直链或支链)，芳基磺酰基，直链或支链(C1-C6)烷氧羰基，-OR6以及-C(O)-R6(其中R6定义如上)的基团，或
R4和R5一起表示式(b)或(c)基团(条件是Q1和Q2一起形成芳香键)：
Figure A028126830004C2
其中：
碳原子1与环(A)氮原子键合，碳原子2与环(B)氮原子键合，
Ra，Rb，Rc和Rd定义如上，
n为0或1，
芳基可被理解为表示苯基，萘基，二氢萘基，四氢萘基，茚基或2，3-二氢化茚基，各基团非强制性地由一个或多个相同或不同的选自卤素，直链或支链(C1-C6)烷基，直链或支链(C1-C6)三卤烷基，羟基，直链或支链(C1-C6)烷氧基，和非强制性地由一个或两个直链或支链(C1-C6)烷基取代的氨基的基团取代。
2.按照权利要求1的化合物，特征为其中X和Y与结合它们的碳原子一起形成羰基，以及X1和Y1与结合它们的碳原子一起形成羰基，它们的对映异构体和非对映异构体，以及与药学上可接受的酸或碱形成的加成盐。
3.按照权利要求1的化合物，特征为它是式(IA)表示的化合物：
Figure A028126830005C1
其中R1，R2，R3，R5，Ra，Rb，Rc，Rd，W1和W2定义如式(I)，它们的对映异构体和非对映异构体，以及与药学上可接受的酸或碱形成的加成盐。
4.按照权利要求1或3的化合物，特征为它是式(IB)表示的化合物：
其中R1，R2，R3，R5，Ra，Rb，Rc和Rd定义如式(I)，它们的对映异构体和非对映异构体，以及与药学上可接受的酸或碱形成的加成盐。
5.按照权利要求1或3的化合物，特征为它是式(IC)表示的化合物：
Figure A028126830006C2
其中R1，R2，R3，R5，Ra，Rb，Rc和Rd定义如式(I)，它们的对映异构体和非对映异构体，以及与药学上可接受的酸或碱形成的加成盐。
6.按照权利要求1或3的化合物，特征为它是式(ID)表示的化合物：
Figure A028126830007C1
其中R1，R2，R3，R5，Ra，Rb，Rc和Rd定义如式(I)，它们的对映异构体和非对映异构体，以及与药学上可接受的酸或碱形成的加成盐。
7.按照权利要求1的化合物，特征为它是式(IE)表示的化合物：
其中R1，R2，R3，R5，Rb，Rc，Rd，n，W1和W2定义如式(I)，它们的对映异构体和非对映异构体，以及与药学上可接受的酸或碱形成的加成盐。
8.按照权利要求1的化合物，特征为它是式(IF)表示的化合物：
其中R1，R2，R3，R5，Ra，Rb，Rc，Rd，W1和W2定义如式(I)，它们的对映异构体和非对映异构体，以及与药学上可接受的酸或碱形成的加成盐。
9.按照权利要求1或8的化合物，特征为它是式(IG)表示的化合物：
Figure A028126830008C2
其中R1，R2，R3，R5，Ra，Rb，Rc和Rd定义如式(I)，它们的对映异构体和非对映异构体，以及与药学上可接受的酸或碱形成的加成盐。
10.按照权利要求1或8的化合物，特征为它是式(IH)表示的化合物：
Figure A028126830009C1
其中R1，R2，R3，R5，Ra，Rb，Rc和Rd定义如式(I)，它们的对映异构体和非对映异构体，以及与药学上可接受的酸或碱形成的加成盐。
11.按照权利要求1或8的化合物，特征为它是式(IJ)表示的化合物：
其中R1，R2，R3，R5，Ra，Rb，Rc和Rd定义如式(I)，它们的对映异构体和非对映异构体，以及与药学上可接受的酸或碱形成的加成盐。
12.按照权利要求4，5，9或10的式(I)化合物，特征为吡啶环是未被取代的。
13.按照权利要求1的式(I)化合物，特征为R4基团为下式基团：
Figure A028126830010C1
它们的对映异构体和非对映异构体，以及与药学上可接受的酸或碱形成的加成盐。
14.按照权利要求1的式(I)化合物，特征为R2基团为氢原子，它们的对映异构体和非对映异构体，以及与药学上可接受的酸或碱形成的加成盐。
15.按照权利要求1的式(I)化合物，特征为R1基团为氢原子，卤素原子或硝基，它们的对映异构体和非对映异构体，以及与药学上可接受的酸或碱形成的加成盐。
16.按照权利要求1的式(I)化合物，它们为：
6-甲基-13-(β-D-吡喃葡萄糖基)-12，13-二氢-5H-吡啶并[3′，2′：4，5]吡咯并[2，3-a]-吡咯并[3，4-c]咔唑-5，7(6H)-二酮，
6-甲基-12-(β-D-吡喃葡萄糖基)-12，13-二氢-5H-吡啶并[2，3-b]吡啶并[3′，2′：4，5]吡咯并[3，2-g]吡咯并[3，4-e]吲哚-5，7(6H)-二酮，
9-溴-6-甲基-13-(β-D-吡喃葡萄糖基)-12，13-二氢-5H-吡啶并[3′，2′：4.5]吡咯并[2，3-a]吡咯并[3，4-c]咔唑-5，7(6H)-二酮，
13-(β-D-吡喃葡萄糖基)-12，13-二氢-5H-吡啶并[3′，2′：4，5]吡咯并[2，3-a]吡咯并[3，4-c ]咔唑-5，7(6H)-二酮，
9-硝基-13-(β-D-吡喃葡萄糖基)-12，13-二氢-5H-吡啶并[3′，2′：4，5]吡咯并[2，3-a]吡咯并[3，4-c]咔唑-5，7(6H)-二酮，
12-(β-D-吡喃葡萄糖基)-12，13-二氢-5H-吡啶并[2，3-b]吡啶并[3′，2′：4，5]吡咯并[3，2-g]吡咯并[3，4-e]吲哚-5，7(6H)-二酮，
以及1-甲基-3-[1-(β-D-吡喃葡萄糖基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]-4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-1H-吡咯-2，5-二酮，
它们的对映异构体和非对映异构体，以及与药学上可接受的酸或碱形成的加成盐。
17.制备权利要求1式(I)化合物的方法，该方法的特征在于使用式(II)化
合物作为原料：
其中BOM表示苄氧基甲基且X，Y，X1和Y1定义如式(I)，
在式(III)化合物的存在下，用烷基镁卤化物处理式(II)化合物：
Figure A028126830011C2
其中W1定义如式(I)，
得到式(IV)化合物：
其中X，Y，X1，Y1，BOM和W1定义如上，
在氢化钠的存在下，式(IV)化合物与苯磺酰氯反应，得到式(V)化合物：
Figure A028126830011C4
其中BOM，X，Y，X1，Y1和W1定义如上，
在六甲基二硅氮烷锂的存在，式(V)化合物与式(VI)化合物反应：
其中W2定义如式(I)，
得到式(VII)化合物：
其中BOM，X，Y，X1，Y1，W1和W2定义如上，
在三苯基膦和偶氮二甲酸二乙基酯的存在，式(VII)化合物与式(a1)化合物反应：
其中Ra，Rb，Rc，Rd和n定义如式(I)，
得到式(I)化合物的特例，式(I/a)化合物：
Figure A028126830013C1
其中BOM，X，Y，X1，Y1，W1，W2，Ra，Rb，Rc，Rd和n定义如上，
非强制性地用四丁基氟化铵在四氢呋喃中的溶液处理式(I/a)化合物，得到式(I)化合物的特例，式(I/b)化合物：
Figure A028126830013C2
其中BOM，X，Y，X1，Y1，W1，W2，Ra，Rb，Rc，Rd和n定义如上，
在碘的存在下，在非极性和非质子溶剂中，非强制性地用UV灯照射式(I/b)化合物，得到式(I)化合物的特例，式(I/c)化合物：
Figure A028126830014C1
其中BOM，X，Y，X1，Y1，W1，W2，Ra，Rb，Rc，Rd和n定义如上，
式(I/b)和(I/c)化合物的总和形成式(I/d)化合物：
Figure A028126830014C2
其中BOM，X，Y，X1，Y1，W1，W2，Ra，Rb，Rc，Rd和n定义如上，且Q1和Q2定义如式(I)，
式(I/d)化合物非强制性地被：
在碱性介质中用式(VIII)化合物处理：
R′5-Hal      (VIII)，
其中Hal表示卤素原子，，R′5定义如式(I)中的R5，但氢原子除外，
得到式(I)化合物的特例，式(I/e)化合物：
其中BOM，X，Y，X1，Y1，W1，W2，Ra，Rb，Rc，Rd，n，Q1，Q2和R′5定义如上，
式(I/d)和(I/e)化合物的总和形成式(I/f)化合物：
Figure A028126830015C2
其中BOM，X，Y，X1，Y1，W1，W2，Ra，Rb，Rc，Rd，n，Q1，Q2和R′5定义如上，R5定义如式(I)，
在碳载钯的存在下，在极性溶剂中，非强制性地将式(I/f)化合物置于氢气气氛下，得到式(I)化合物的特例，式(I/g)化合物：
其中X，Y，X1，Y1，W1，W2，Ra，Rb，Rc，Rd，n，Q1，Q2和R5定义如上，
在质子介质中，非强制性地使式(I/g)化合物与氢氧化铵溶液作用，得到式(I)化合物的特例，式(I/h)化合物：
其中X，Y，X1，Y1，W1，W2，Ra，Rb，Rc，Rd，n，Q1，Q2和R5定义如上，
或者，在其中Ra表示甲苯磺酰基而Q1和Q2与结合它们的碳原子一起形成芳香键的特例中，用叠氮化钠处理，得到式(I)化合物的特例，式(I/i)化合物：
其中BOM，X，Y，X1，Y1，W1，W2，Rb，Rc，Rd和n定义如上，
按与式(I/f)化合物同样的方式非强制性地处理式(I/i)化合物，得到式(I)化合物的特例，式(I/j)化合物：
其中X，Y，X1，Y1，W1，W2，Rb，Rc，Rd和n定义如上，
在如式(I/g)一样的反应条件下，非强制性地使式(I/j)反应，得到式(I)化合物的特例，式(I/k)化合物：
其中X，Y，X1，Y1，W1，W2，Rb，Rc，Rd和n定义如上，
或者，在其中Rd表示甲苯磺酰基而Q1和Q2与结合它们的碳原子一起形成芳香键的特例中，用叠氮化钠处理，得到式(I)化合物的特例，式(I/l)化合物：
Figure A028126830018C2
其中X，Y，X1，Y1，W1，W2，Ra，Rb，Rc和n定义如上，
按与式(I/f)化合物同样的方式非强制性地处理式(I/l)化合物，得到式(I)化合物的特例，式(I/m)化合物：
Figure A028126830019C1
其中X，Y，X1，Y1，W1，W2，Ra，Rb，Rc和n定义如上，
在如式(I/g)一样的反应条件下，非强制性地使式(I/m)反应，得到式(I)化合物的特例，式(I/n)化合物：
其中X，Y，X1，Y1，W1，W2，Ra，Rb，Rc和n定义如上，
式(I/h)，(I/k)和(I/n)化合物的总和形成式(I/o)化合物：
其中X，Y，X1，Y1，W1，W2，R4，R5，Q1和Q2定义如(I)，
非强制性地用氢氧化钠水溶液处理式(I/o)化合物，然后置于盐酸中，得到式(IX)化合物：
Figure A028126830020C2
其中X，Y，X1，Y1，W1，W2，R4，R5，Q1和Q2定义如上，
使式(IX)化合物非强制性地与式(X)化合物作用：
R3a-NH2                    (X)，
其中，R3a定义如式(I)中的R3，氢原子除外，
得到式(I)化合物的特例，式(I/p)化合物：
其中X，Y，X1，Y1，W1，W2，R3a，R4，R5，Q1和Q2定义如上，
式(I/o)和(I/p)化合物的总和形成式(I/q)化合物：
其中X，Y，X1，Y1，W1，W2，R3，R4，R5，Q1和Q2定义如式(I)，
非强制性地使式(I/q)化合物按照本领域的专业人员熟知的有机合成常用的条件进行芳香亲电子加成或芳香亲核加成反应，得到式(I)化合物的特例，式(I/r)化合物：
其中X，Y，X1，Y1，W1，W2，R3，R4，R5，Q1和Q2定义如上，
且除了R1a和R2a不能同时表示氢原子以外，R1a和R2a的定义分别如R1和R2一样，
式(I/a)到(I/r)化合物组成了式(I)化合物的总和，如有必要，可按照常规的纯化技术被纯化，如果需要可以按照常规的分离技术分离成它们的不同异构体，如果需要可以按照用于糖化学领域的有机合成常规方法修饰它的取代基Ra，Rb，Rc和Rd，以及如果需要可以将其转变为它们与药学上可接受的酸或碱形成的加成盐。
18.单独含有至少一种按照权利要求1～16中任何一项所述的式(I)化合物作为活性组分的，或与一种或多种惰性的，无毒的，药学上可接受的赋型剂或载体结合的药物组合物。
19.按照权利要求18的药物组合物用作癌症治疗中的药剂。
20.式(IX)化合物：
Figure A028126830022C1
用作制备式(I)化合物的合成中间体。
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