FR2826653A1

FR2826653A1 - Nouveaux derives de pyrido-pyrido-pyrrolo[3,2-g]pyrrolo [3,4-e]-indole et pyrido-pyrrolo[2,3-a]pyrrolo[3,4-c] carbazole, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent

Info

Publication number: FR2826653A1
Application number: FR0108615A
Authority: FR
Inventors: Michelle Prudhomme; Christelle Marminon; Sylvain Routier; Gerard Coudert; Jean Yves Merour; John Hickman; Alain Pierre; Pierre Renard; Bruno Pfeiffer
Original assignee: Laboratoires Servier SAS
Current assignee: Laboratoires Servier SAS
Priority date: 2001-06-29
Filing date: 2001-06-29
Publication date: 2003-01-03
Anticipated expiration: 2021-06-29
Also published as: US7001906B2; NZ530322A; BR0210698A; JP2004535450A; ZA200309514B; CN1275966C; WO2003002563A1; EP1409486A1; CN1520415A; FR2826653B1; MXPA03012011A; KR20040018397A; AR036159A1; CA2452192A1; HUP0400347A2; NO20035722D0; PL366381A1; KR100577543B1; CZ2004143A3; EA007221B1

Abstract

Composés de formule (I) (CF DESSIN DANS BOPI) dans laquelle :. W1 et W2 représentent avec les atomes de carbone auxquels ils sont liés, un groupement phényle ou un groupement pyridinyle, et au moins un des groupements W1 ou W2 représente un groupement pyridinyle,. R1 et R2 représentent chacun un groupement de formule U-V telle que définie dans la description,. X et X1 représentent chacun un atome d'hydrogène, un groupement hydroxy, alkoxy, mercapto ou alkylthio,. Y et Y1 représentent chacun un atome d'hydrogène,. ou X et Y, X1 et Y1 représentent ensemble avec l'atome de carbone qui les portent, un groupement carbonyle ou thiocarbonyle,. R4 et R5 sont tels que définis dans la description. Médicaments.

Description

La présente invention concerne de nouveaux dérivés de pyrido-pyrido-pyrrolo [3, 2g]pyrrolo[3, 4-e]-indole et pyrido-pyrrolo[2, 3-a]pyrrolo[3, 4-c]carbazole, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.

Les besoins de la thérapeutique anticancéreuse exigent le développement constant de nouveaux agents antiprolifératifs, dans le but d'obtenir à la fois des médicaments plus actifs et mieux tolérés. Les composés de la présente invention présentent notamment des propriétés anti-tumorales, les rendant ainsi utiles dans le traitement des cancers.

Les demandes de brevets W095/07910 et W096/04906 décrivent des dérivés d'indole et les revendiquent d'une part pour leur activité antivirale et d'autre part pour le traitement et la prévention de la resténose. Les demandes de brevet WOOO/47583, W097/21677 et W096/11933 présentent des dérivés de cyclopenta [g] pyrrolo [3, 4-e] indole fusionnés par la partie indole et la partie cyclopentène des dérivés, à un système cyclique aromatique ou non aromatique, et comportant éventuellement des hétéroatomes. Ces composé possèdent des activités pharmacologiques les rendant notamment utiles dans le traitement des cellules cancéreuses.

Les composés de la présente demande se distinguent largement de ceux décrits dans l'art antérieur et possèdent des propriétés pharmacologiques particulières, et notamment une activité surprenante in-vivo et in-vitro sur diverses lignées cellulaires les rendant utiles pour le traitement des cancers.

Plus particulièrement, la présente invention concerne les composés de formule (I) :

dans laquelle : * Wt, W : représentent chacun, avec les atomes de carbone auxquels ils sont liés, un groupement phényle ou un groupement pyridinyle étant entendu qu'au moins un des groupements Wl ou W2 représente un groupement pyridinyle, * RI, R2, identiques ou différents, indépendamment l'un de l'autre, représentent un groupement de formule U-V dans laquelle : K U représente une liaison simple ou une chaîne alkylène (Cl-C6) linéaire ou ramifiée, éventuellement substituée par un ou plusieurs groupements, identiques ou différents, choisis parmi halogène et hydroxy, et/ou contenant éventuellement une ou plusieurs insaturations,

N V représente un groupement choisi parmi atome d'hydrogène, d'halogène, groupement cyano, nitro, azido, alkyle (CI-C6) linéaire ou ramifié, aryle, arylalkyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, hydroxy, alkoxy (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, aryloxy, arylalkoxy (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, formyle, carboxy, aminocarbonyle, NRsR ?, - C(O)-T1, -C(O)-NR6-T1, -NR6-C(O)-T1, -O-C(O)-T1, -C(O)-O-T1, -O-T2-NR6R7, -O-T2-OR6, -O-T2-CO2R6, -NR6-T2-NR6R7, -NR6-T2-OR6, -NR6-T2-CO2R6, et -S(O)t-R6, dans lesquels : # R6 et R7, identiques ou différents, représentent chacun un groupement choisi parmi atome d'hydrogène, groupement alkyle (Cl-C6) linéaire ou ramifié, aryle, et arylalkyle (Cl-C6) linéaire ou ramifié, ou R6+R7 forment ensemble, avec l'atome d'azote qui les portent, un hétérocycle de 5 à
10 atomes, monocyclique ou bicyclique, saturé, contenant éventuellement au sein du système cyclique un second hétéroatome choisi parmi oxygène et azote, et étant éventuellement substitué par un groupement choisi parmi alkyle (Cl-C6) linéaire ou ramifié, aryle, arylalkyle (Cl-C6) linéaire ou ramifié, hydroxy, alkoxy (CI-C6) linéaire ou ramifié, amino, monoalkylamino (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, et dialkylamino (Cl-C6) linéaire ou ramifié, # Ti représente un groupement choisi parmi alkyle (CI-C6) linéaire ou ramifié, aryle, arylalkyle (Cl-C6) linéaire ou ramifié, une chaîne alkylène (C1-C6) linéaire ou ramifié substituée par un groupement choisi parmi -OR6, -NR6R7, -CO2R6,

-C(O)R6 et -C(O)NR6R7 dans lesquels R6 et R7 sont tels que définis précédemment, et une chaîne alkènylène (C2-C6) linéaire ou ramifiée substituée par un groupement choisi parmi -OR6, -NR6R7, -CO2R6, -C(O)R6 et -C(O)NR6R7 dans lesquels R6 et Ry sont tels que définis précédemment q T2 représente une chaîne alkylène (C1-C6) linéaire ou ramifiée,

q t représente un entier compris entre 0 et 2 inclus, 'R représente un groupement choisi parmi atome d'hydrogène, groupement alkyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, aryle, arylalkyle (CI-C6) linéaire ou ramifié, cycloalkyle, cycloalkylalkyle (CI-C6) linéaire ou ramiEé,-OR6,-M ?,-O-Tz-NRR ?,-NR6-T2-fR6R7, hydroxyalkylamino (CI-C6) linéaire ou ramifié, di (hydroxyalkyl) amino (Ci-Ce) linéaire ou ramifié,-C (0)-R6,-NH-C (0)-R6, et une chaîne alkylène (C1-C6) linéaire ou ramifié, substituée par un ou plusieurs groupements, identiques ou différents, choisis parmi atomes d'halogène, groupements cyano, nitro,-OR,-NRRy,-COR,-C (0) R, hydroxyalkylamino (CI-C6) linéaire ou ramifié, di (hydroxyalkyl) amino (CI-C6) linéaire ou ramifié, et-C (O)-NHR, les groupements R6, R7 et T2 ayant les mêmes significations que précédemment, * X représente un groupement choisi parmi atome d'hydrogène, groupement hydroxy, alkoxy (C1-C6) linéaire ou ramifié, mercapto, et alkylthio (C1-C6) linéaire ou ramifié, * Y représente un atome d'hydrogène, ou * X et Y forment ensemble, avec l'atome de carbone qui les porte, un groupement carbonyle ou thiocarbonyle, * XI représente un groupement choisi parmi atome d'hydrogène, groupement hydroxy, alkoxy (C1-C6) linéaire ou ramifié, mercapto, et alkylthio (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, # Y1 représente un atome d'hydrogène, ou XI et Y1 forment ensemble, avec l'atome de carbone qui les porte, un groupement carbonyle ou thiocarbonyle, a R4 représente un groupement de formule (a) :

dans laquelle : B Ra, Rb et Re, identiques ou différents, indépendamment l'un de l'autre, représentent chacun un groupement choisi parmi atome d'hydrogène, atome d'halogène, groupement hydroxy, alkoxy (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, aryloxy, arylalkoxy (Ci-
C6) linéaire ou ramifié, alkyle (CI-C6) linéaire ou ramifié, arylalkyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, aryle, -NR6R7 dans lequel R6 et R7 sont tels que définis précédemment, azido,-N=NR6 (dans lequel R6 est tel que défini précédemment), et -O-C(O)-R8 dans lequel R8 représente un groupement alkyle (CI-C6) linéaire ou ramifié (éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements choisis parmi halogène, hydroxy, amino, alkylamino (CI-C6) linéaire ou ramifié, et dialkylamino (CI-C6) linéaire ou ramifié), aryle, arylalkyle (CI-C6) linéaire ou ramifié, cycloalkyle, ou hétérocycloalkyle,

Rd représente un groupement méthylidène ou un groupement de formule-Us-Ra dans laquelle U 1 représente une liaison simple ou un groupement méthylène, et Ra est tel que défini précédemment, # n prend la valeur 0 ou 1, . rus représente un groupement choisi parmi atome d'hydrogène, groupement alkyle (Ci- C6) linéaire ou ramifié, arylalkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, -OR6, et -C(O)-R6, dans lesquels Ré a les mêmes significations que précédemment, ou a R4 et Rs représentent ensemble un groupement de formule (b) ou (c) :

dans lesquelles : M l'atome de carbone 1 est relié à l'atome d'azote du cycle (A) et l'atome de carbone 2 est relié à l'atome d'azote du cycle (B),
Ni Ra, Rb, Rc et Rd sont tels que définis précédemment, H) n prend la valeur 0 ou 1, leurs isomères, ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable, étant entendu que par aryle, on comprend un groupement phényle, naphtyle, dihydronaphtyle, tétrahydronaphtyle, indényle ou indanyle, chacun de ces groupements étant éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements, identiques ou différents, choisis parmi halogène, alkyle (CI-C6) linéaire ou ramifié, trihalogénoalkyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, hydroxy, alkoxy (CI-C6) linéaire ou ramifié, et amino éventuellement substitué par un ou deux groupements alkyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié.

Parmi les acides pharmaceutiquement acceptables, on peut citer à titre non limitatif les acides chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique, phosphonique, acétique, trifluoroacétique, lactique, pyruvique, malonique, succinique, glutarique, fumarique, tartrique, maléïque, citrique, ascorbique, oxalique, méthane sulfonique, camphorique, etc...

Parmi les bases pharmaceutiquement acceptables, on peut citer à titre non limitatif l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium, la triéthylamine, la tertbutylamine, etc...

Les composés préférés de l'invention sont ceux pour lesquels X et Y forment ensemble, avec l'atome de carbone qui les porte, un groupement carbonyle, et XI et Y, forment ensemble avec l'atome de carbone qui les porte, un groupement carbonyle.

Selon une variante avantageuse, les composés préférés de l'invention sont les composés de formule (I) répondant plus particulièrement à la formule (IA) :

dans laquelle, R], R2, R3, R5, Ra, Rb, Re, Rd, Wu et W2 sont tels que définis dans la formule (1).

Selon une deuxième variante avantageuse, les composés préférés de l'invention sont les composés de formule (I) répondant plus particulièrement à la formule (IB) :

dans laquelle, RI, R2, R3, Rs, Ra, Rb, R : et Rd, sont tels que définis dans la formule (1). Selon une troisième variante avantageuse, les composés préférés de l'invention sont les composés de formule (I) répondant plus particulièrement à la formule (IC) :

dans laquelle, RI, R2, R3, Rs, Ra, Rb, Rc et Ri sont tels que définis dans la formule (1). Selon une quatrième variante avantageuse, les composés préférés de l'invention sont les composés de formule (I) répondant plus particulièrement à la formule (ID) :

dans laquelle, RI, R2, R3, Rs, Ra, Rb, Rc et Rd sont tels que définis dans la formule (I). Selon une cinquième variante avantageuse, les composés préférés de l'invention sont les composés de formule (IE) :

dans laquelle, RI, R2, R3, R, Rb, Rc, Rd, Wi et W2 sont tels que définis dans la formule (I).

D'une façon intéressante, le groupement R4 préféré selon l'invention est le groupement de formule :

D'une façon particulièrement avantageuse, le groupement R2 préféré selon l'invention est l'atome d'hydrogène.

Le groupement Ri préféré selon l'invention est l'atome d'hydrogène, l'atome d'halogène, et le groupement nitro.

Les composés préférés selon l'invention sont le : # 6-methyl-13-(ss-D-glucopyranosyl)-12,13-dihydro-5H-pyrido[3',2': 4, 5]pyrrolo[2, 3-a] pyrrolo [3, 4-c] carbazole-5, 7 (6H)-dione, . 6-methyl-12- (P-D-glucopyranosyl)-12, 13-dihydro-5H-pyrido [2, 3-b] pyrido [3', 2' : 4, 5] pyrrolo[3,2-g]pyrrolo[3,4-e]indole-5, 7 (6H) -dione, . 9-bromo-6-methyl-13- (ss-D-glucopyranosyl)-12,13-dihydro-5H-pyrido[3',2': 4, 5] pyrrolo [2, 3-a] pyrrolo [3, 4-c] carbazole-5, 7 (6H)-dione,

* 13- (/ ?-D-glucopyranoside)-12, 13-dihydro-5H-pyrido [3', 2' : 4, 5] pyrrolo [2, 3-a] pyrrolo [3, 4-c] carbazole-5, 7 (6H)-dione # 9-nitro-13-(ss-D-glucopyranoside)-12,13-dihydro-5H-pyrido[3',2': 4, 5]pyrrolo[2, 3-a] pyrrolo [3, 4-c] carbazole-5, 7 (6H)-dione . et le 12- (ss-D-glucopyranoside)-12,13-dihydro-5H-pyrido[2,3-b]pyrido[3',2':4,5] pyrro1o[3, 2-g]pyrrolo[3, 4-e ]indole-5, 7 (6H) -dione.

Les isomères ainsi que les sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable des composés préférés font partie intégrante de l'invention.

La présente invention concerne aussi le procédé de préparation des composés de formule (I), caractérisé en ce qu'on utilise comme produit de départ un composé de formule (II) :

dans laquelle BOM représente un groupement benzyloxyméthyle, et X, Y, XI et YI sont tels que définis dans la formule (I), composé de formule (II) qui est traité par un halogénure d'alkylmagnésium en présence d'un composé de formule (III) :

dans laquelle W 1 est tel que défini dans la formule (I), pour conduire au composé de formule (IV) :

dans laquelle X, Y, XI, Y,, BOM et Wi sont tels que définis précédemment, composé de formule (IV) qui est mis à réagir avec du chlorure de benzènesulfonyle en présence d'hydrure de sodium pour conduire au composé de formule (V) :

dans laquelle BOM, X, Y, Xi, Y, et W, sont tels que définis précédemment, composé de formule (V) qui est mis à réagir, en présence de lithium d'hexaméthyldisilazane, avec un composé de formule (VI) :

dans laquelle W2 est tel que défini dans la formule (I), pour conduire aux composés de formule (VII) :

dans laquelle BOM, X, Y, Xi, Yi, Wu et W2 sont tels que définis précédemment, composé de formule (VII) qui est mis à réagir, en présence de triphénylphosphine et de diéthylazodicarboxylate, avec un composé de formule (al) :

dans laquelle Ra, Rb, Rc, Rd et n sont tels que définis dans la formule (1), pour conduire au composé de formule (VIII) :

dans laquelle BOM, X, Y, XI, YI, Wl, W2, Ra, Rb, Rc, Rd et n sont tels que définis précédemment, composé de formule (VIII) qui est traité par une solution de fluorure de tétrabutylammonium dans le tétrahydrofurane, pour conduire au composé de formule (IX) :

dans laquelle BOM, X, Y, X1, Y1, W1, W2, Ra, Rb, Ru, ri et n sont tels que définis précédemment,

> composé de f rmule (IX) qui est irradié par une lampe UV, en présence d'iode, dans un solvant apolaire et aprotique, pour conduire au composé de formule (I/a), cas particulier des composés de formule (I) :

dans laquelle BOM, X, Y, XI, YI, WI, W2, Ra, Rb, Rc, Rd et n sont tels que définis précédemment, composé de la formule (I/a) qui est : soit traité, en milieu basique, par un composé de formule (X) :
R's-Hal (X) dans laquelle Hal représente un atome d'halogène et R's est tel que défini dans la formule (1) à l'exception de la définition atome d'hydrogène, pour conduire au composé de formule (I/b), cas particulier des composés de formule (1) :

dans laquelle BOM, X, Y, XI, y\, Wi, W2, Ra, Rb, Rc, Rd, n et R's sont tels que définis précédemment, l'ensemble des composés de formule (I/a) et (I/b) formant les composés de formule (I/c) :

dans laquelle BOM, X, Y, Xi, YI, Wi, W2, Ra, R. b, Rc, Rd et n sont tels que définis précédemment et Rs est tel que défini dans la formule (I), composé de formule (1/c) qui est placé sous atmosphère d'hydrogène en présence de charbon palladié, en solvant polaire, pour conduire au composé de formule (I/d), cas particulier des composés de formule (I) :

dans laquelle X, Y, XI, YI, Wi, W2, Ra, Rb, Re, Rd, n et Rs sont tels que définis précédemment,

composé de formule (I/d) qui est ensuite soumis à l'action d'une solution d'hydroxyde d'ammonium en milieu protique, pour conduire aux composés de formule (1/e), cas particulier des composés de formule (I) :

dans laquelle X, Y, XI, YI, Wl, W2, Ra, Rb, Re, Rd, n et Rs sont tels que définis précédemment, * soit traité, dans le cas particulier où Ra représente un groupement tosyle, par de l'azoture de sodium, pour conduire au composé de formule (1/f), cas particulier des composés de formule (I) :

dans laquelle BOM, X, Y, XI, Y1, W1, W2, Rb, Rc, Rd et n sont tels que définis précédemment,

composé de formule (1/f) qui est traité comme les composés de formule (1/c), pour conduire au composé de formule (1/g), cas particulier des composés de formule (1) :

dans laquelle X, Y, XI, YI, Wl, W2, Rb, Rc, Rd et n sont tels que définis précédemment, composé de formule (I/g) qui est soumis aux mêmes conditions de réaction que les composés de formule (I/d), pour conduire au composé de formule (1/h), cas particulier des composés de formule (1) :

dans laquelle X, Y, Xl, Yi, W1, W2, Rb, Rc, Rd et n sont tels que définis précédemment,

. soit traité dans le cas particulier où Ri représente un groupement tosyle, par de l'azoture de sodium, pour conduire au composé de formule (I/i), cas particulier des composés de formule (I) :

dans laquelle X, Y, XI, YI, Wl, W2, Ra, Rb, Re, et n sont tels que définis précédemment, composé de formule (I/i) qui est traité comme les composés de formule (1/c), pour conduire au composé de formule (I/j), cas particulier des composés de formule (1) :

dans laquelle X, Y, XI, YI, WI, W2, Ra, Rb, Re, et n sont tels que définis précédemment, composé de formule (I/j) qui sont soumis aux mêmes conditions de réaction que les composés de formule (I/d), pour conduire au composé de formule (I/k), cas particulier des composés de formule (1) :

dans laquelle X, Y, XI, YI, Wl, W2, Ra, Rb ; Pc, et n sont tels que définis précédemment, l'ensemble des composés de formules (1/e), (I/h) et (I/k) formant les composés de formule (Ill) :

dans laquelle X, Y, XI, YI, Wl, W2, R4 et Rs sont tels que définis dans la formule (1), composé de formule (I/l) qui est traité par de la soude aqueuse puis placé en présence d'acide chlorhydrique pour conduire au composé de formule (XI) :

dans laquelle X, Y, XI, Yi, Wi, W2, R4 et Rs sont tels que définis précédemment, composé de formule (XI) qui est soumis à l'action d'un composé de formule (XII) :

R3a-NH2 (XII) dans laquelle R3a a la même définition que R3, dans la formule (1), à l'exception de la définition atome d'hydrogène, pour conduire au composé de formule (I/m), cas particulier des composés de formule (1) :

dans laquelle X, Y, XI, Yi, Wl, W2, R3a, R4 et Rs sont tels que définis précédemment, l'ensemble des composés de formules (I/l) et (I/m) formant les composés de formule (I/n) :

dans laquelle X, Y, Xl, Yi, Wl, W2, R3, R4 et Rs sont tels que définis dans la formule (1), composé de formule (I/n) qui est soumis à une réaction d'addition électrophile aromatique ou d'addition nucléophile aromatique, selon des conditions classiques de la synthèse organique et bien connues de l'homme de l'art, pour conduire au composé de formule (I/o), cas particulier des composés de formule (1) :

dans laquelle X, Y, XI, YI, WI, W2, R3, R4 et Rs sont tels que définis précédemment, et Rla et R2a ont les mêmes définitions respectives que Ri et R2 à l'exception que Ria et R2a ne peuvent pas représenter simultanément un atome d'hydrogène, > ou composé de formule fIX) qui est traité en milieu basique par un composé de formule (X) tel que décrit précédemment, pour conduire au composé de formule (XIII) :

dans laquelle BOM, X, Y, XI, Yi, WI, W2, Ra, Rb Rc, Rd, R's et n sont tels que définis précédemment, composé de formule (XIII), qui est placé sous atmosphère d'hydrogène en présence de charbon palladié, puis qui est soumis à l'action d'un composé de formule (XII) tel que décrit précédemment, pour conduire au composé de formule (XIV) :

dans laquelle X, Y, Xl, YI, Wi, W2, Ra, Rb Re, Rd, R'5, R3a et n sont tels que définis précédemment, composé de formule (XIV) qui est irradié par une lampe UV, en présence d'iode, pour conduire au composé de formule (1/p), cas particulier des composés de formule (1) :

dans laquelle X, Y, X1, Y1, W1, W2, Ra, Rb, Rc, Rd, Rs, R3a et n sont tels que définis précédemment, les composés de formule (I/a) à (1/p) formant l'ensemble des composés de formule (1), que l'on purifie, le cas échéant, selon des techniques classiques de purification, qui peuvent, si on le désire, être séparés en leurs différents isomères, selon une technique classique de séparation, dont on module les substituants Ra, Rb, Rc et Rd selon les méthodes classiques

de la synthèse organique utilisées dans le domaine de la chimie des sucres, et que l'on transforme, si on le souhaite, en leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable.

Les composés de formule (II), (III), (VI), (al), (X) et (XII) sont soit des composés commerciaux, soit obtenus selon des méthodes classiques de la synthèse organique facilement accessibles à l'homme du métier.

Les composés de formule (VIII), (IX), (XIII) et (XIV) sont utiles en tant qu'intermédiaires de synthèse des composés de formule (1).

Les composés de formule (I) présentent des propriétés anti-tumorales particulièrement intéressantes. Les propriétés caractéristiques de ces composés permettent leur utilisation en thérapeutique en tant qu'agents antitumoraux.

La présente invention a également pour objet les compositions pharmaceutiques contenant comme principe actif au moins un composé de formule (I), ses isomères optiques, ou un de ses sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable, seul ou en combinaison avec un ou plusieurs excipients ou véhicules inertes, non toxiques, pharmaceutiquement acceptables.

Parmi les compositions pharmaceutiques selon l'invention, il sera cité plus particulièrement celles qui conviennent pour l'administration orale, parentérale (intraveineuse, intramusculaire ou sous-cutanée), per ou transcutanée, nasale, rectale, perlinguale, oculaire ou respiratoire, et notamment les comprimés simples ou dragéifiés, les comprimés sublinguaux, les gélules, les capsules, les suppositoires, les crèmes, les pommades, les gels dermiques, les préparations injectables ou buvables, les aérosols, les gouttes oculaires ou nasales, etc...

De part les propriétés pharmacologiques caractéristiques des composés de formule (1), les compositions pharmaceutiques contenant comme principe actif lesdits composés de formule (1), sont donc particulièrement utiles pour le traitement des cancers.

La posologie utile varie selon l'âge et le poids du patient, la voie d'administration, la nature et la sévérité de l'affection, et la prise de traitements éventuels associés et s'échelonne de 1 mg à 500 mg en une ou plusieurs prises par jour.

Les exemples suivant illustrent l'invention mais ne la limitent en aucune façon. Les produits de départs utilisés sont des produits connus ou préparés selon des modes opératoires connus.

Les structures des composés décrits dans les exemples ont été déterminées selon les techniques spectrophotométriques usuelles (infrarouge, résonance magnétique nucléaire, spectrométrie de masse,...).

Préparation A : l- [ (benzyloxy) méthyI]-3- [l- (2, 3,4, 6-tétra-O-acétyl--D-

glucopyranoside) -lH-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl]-4- [l- (phénylsulfonyl)-lH-indol-3-yl]-lH-pyrrole-2, 5-dione Stade A : ;-[-benzyloxy) méthyl]-3-bromo-4- ( H-indol-3-yl)-I H-pyrrole-2, 5-dione Une solution de bromure d'éthylmagnésium est préparée à partir du magnésium (6,75 mmol) en suspension dans le bromoéthane (6,75 mmol) et le tétrahydrofurane sec (5 ml). La solution est agitée 15 minutes à température ambiante puis chauffée à 40 C pendant 20 minutes. Une solution d'indole (6,75 mmol) dans 40 ml de tétrahydrofurane sec, est ensuite ajoutée goutte à goutte. Après 1 heure d'agitation à 40 C, le milieu réactionnel est refroidi, puis une solution du N-benzyloxyméthyl-2,3-dibromomaléimide (3, 38 mmol), dans 40 ml de tétrahydrofurane sec, est additionnée goutte à goutte. Le mélange réactionnel est laissé sous agitation pendant 15 heures, puis hydrolysé avec une solution aqueuse saturée de chlorure d'ammonium. Le produit organique est extrait avec de l'acétate d'éthyle, puis les phases organiques rassemblées, séchées sur sulfate de magnésium et filtrées. Après évaporation du solvant, et purification du résidu par chromatographie sur gel de silice (cyclohexane/acétate d'éthyle : 4/1), le produit attendu est isolé.

Point de fusion = 115-117'C.

Stade B : 1-[ (benzyloxy) méthylJ-3-bromo-4-[J- (phénylsulfonyl) -1 H-indol-3-yl} -1 Hpyrrole-2, 5-dione A une suspension d'hydrure de sodium (5, 45 mmol) dans 10 ml de tétrahydrofurane sec et refroidie à 0 C, est ajoutée goutte à goutte une solution du composé du stade A (2, 53 mmol) dans 20 ml de tétrahydrofurane. Après 1 heure d'agitation à 0 C, du chlorure de benzènesulfonyle (4,04 mmol) est ajouté goutte à goutte. Le mélange réactionnel est ensuite laissé 4 heures sous agitation à température ambiante, puis hydrolysé avec une solution aqueuse saturée de chlorure d'ammonium. Le produit organique est extrait avec de l'acétate d'éthyle, puis les phases organiques rassemblées, lavées avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, séchées sur sulfate de magnésium et filtrées. Après évaporation du solvant, et purification du résidu par chromatographie sur gel de silice (cyclohexane/acétate d'éthyle : 85/15), le produit attendu est isolé.

Point de fusion = 43-45 C.

Stade C : 1-[(benzyloxy)méthyl]-3-[1-(phénylsulfonyl)-1H-indol-3-yl]-4-(1H- pyrrolo[2, 3-b Jpyridin-3-yl} -1 H-pyrrole-2, 5-dione A une solution, maintenue à-15 C, de 7-azaindole (1,542 mmol) dissous dans 10 ml de toluène sec, est ajouté goutte à goutte une solution de LiHMDS 1M dans l'hexane (1,78 mmol). Après 1 heure d'agitation à-15 C, une solution du composé du stade B (0, 637 mmol) dissous dans 10 ml de toluène sec est additionnée goutte à goutte à-20 C.

Après 24 heures à température ambiante, la réaction est hydrolysée avec une solution aqueuse saturée de chlorure d'ammonium puis le pH ajusté à 7. Le mélange est extrait avec de l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont rassemblées, lavées avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, séchées sur sulfate de magnésium et filtrées. Après purification par chromatographie sur gel de silice (cyclohexane/acétate d'éthyle : 3/2), le produit attendu est isolé.

Point de fusion = 94-96 C.

Stade D : 1-enzyloxy) -3-['7-2, 3, 4, 6-tétra-O-acétyl-ss-D-glucopyranoside) -1 Hpyrrolo[2, 3-b Jpyridin-3-ylJ-4-[J- (phénylsulfonyl) -1 H-indol-3-yl J-1 H-pyrrole-
2, 5-dione A une solution du composé du stade C (0,927 mmol) dissous dans 40 ml de tétrahydrofurane sec, sont ajoutés du 2,3, 4, 6-tétra-O-acétylglucopyranose (1,95 mmol) et de la triphénylphosphine (1,95 mmol). Le mélange réactionnel est refroidi à-78 C, puis du DEAD (1,95 mmol) est rajouté goutte à goutte. La température est remontée lentement jusqu'à température ambiante, puis le mélange réactionnel laissé sous agitation encore 15 heures. Après hydrolyse, le produit organique est extrait avec de l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont rassemblées, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et le solvant évaporé. Après purification par chromatographie sur gel de silice (cyclohexane/acétate d'éthyle : 65/35, puis toluène/acétate d'éthyle : 3/2), le composé p-glycosylé est obtenu sous forme de cristaux jaunes, et le composé a-glycosylé est obtenu, en mélange avec de l'oxyde de triphénylphosphine.

Point de fusion = 105-107 C (composé p-glycosylé).

Préparation B : l- [ (benzytoxy) méthy !]-3- [l- (2, 3, 4, 6-tétra-O-acétyl--Dglucopyranoside) -IH-indol-3-yl] -4- [1- {phénylsulfonyl) -IHpyrrolo[2, 3-b]pyridin-3-yl]-IH-pyrrole-2, S-dione et 1- [ (benzyloxy) méthyI]-3- [l- (2, 3, 4, 6-tétra--acéty !--Dglucopyranoside) -IH-indol-3-yl]-4-[1- (phénylsulfonyl) -lHpyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl] -IH-pyrrole-2, S-dione Stade A t ; 7-/'nzyloxy) méthyl/-3-bromo-4- (-H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3--7 H-pyrrole-
2, 5-dione Une solution de bromure d'éthylmagnésium est préparée à partir du magnésium (6,00 mmol) en suspension dans le bromoéthane (6,00 mmol) et de tétrahydrofurane sec (2,5 ml).

La solution est agitée 1 heure à température ambiante puis du 7-azaindole (6,00 mmol). dissous dans 20 ml de toluène anhydre, est ajouté goutte à goutte. Après 1 heure 30 d'agitation à température ambiante, une solution du N-benzyloxyméthyl-2,3dibromomaléimide (2,01 mmol), dans 20 ml de toluène anhydre, est additionnée goutte à goutte. Après 20 minutes, 30 ml de dichlorométhane sec sont ajoutés, puis le mélange réactionnel est laissé sous agitation pendant 65 heures à 40 C et hydrolysé avec une solution aqueuse saturée de chlorure d'ammonium. Le produit organique est extrait avec de l'acétate d'éthyle, puis les phases organiques rassemblées, séchées sur sulfate de magnésium et filtrées. Après évaporation du solvant, et purification du résidu par chromatographie sur gel de silice (cyclohexane/acétate d'éthyle : 3/2, puis toluène/acétate d'éthyle : 7/3), le produit attendu est isolé.

Point de fusion = 168-170 C.

Stade B : 1-[ (benzyloxy) méthyl]-3-bromo-4-[J- (phénylsulfonyl) -1 H-pyrrolo [2, 3 -b] pyridin-3-yl} -1 H-pyrrole-2, 5-dione Le produit est obtenu selon le procédé du stade B de la préparation A en utilisant comme substrat le produit obtenu au stade A précédent.

Point de fusion = 123-125OC.

Stade C : 1-[ (benzyloxy) méthyl]-3- (1 H-indol-3-yl) -4-[J- (phénylsulfonyl) -1 H-pyrrolo [2, 3-b ]pyridin-3-yl]-1 H-pyrrole-2, 5-dione Une solution de bromure d'éthylmagnésium est préparée à partir du magnésium (0,62 mmol) en suspension dans le bromoéthane (0,62 mmol) et le tétrahydrofurane sec (0,4 ml). La solution est agitée 15 minutes à température ambiante puis chauffée à 40 C pendant 20 minutes. Une solution d'indole (0,65 mmol) dans 3 ml de toluène anhydre, est ensuite ajoutée goutte à goutte. Après 1 heure d'agitation à 40 C, le milieu réactionnel est refroidi, puis une solution du composé obtenu au stade B (0,254 mmol), dans 5 ml de toluène anhydre, est additionnée goutte à goutte. Le mélange réactionnel est laissé sous

agitation pendant 15 heures, puis hydrolyse avec une solution aqueuse saturée de chlorure d'ammonium. Le produit organique est extrait avec de l'acétate d'éthyle, puis les phases organiques rassemblées, séchées sur sulfate de magnésium et filtrées. Après évaporation du solvant, et purification du résidu par chromatographie sur gel de silice (cyclohexane/acétate d'éthyle : 3/2), le produit attendu est isolé.

Point de fusion = 86-88OC.

Stade D : 7-/Y & eMz/c'r) 7K///-3-/7- (2, 3, 4, 6-tétra-0-acétyl--D-glucopyranoside)-l H- !0/--//--/7-/!M//OM-7C'/C'/2,3-!-3-//-777- 2, J)-fo e 7-eM2y/ore//-3-/'7-2, 3, 4, 6-tétra-0-acétyl- a-Dglucopyranoside) -l H-indol-3-yl} -4-[1- (phénylsulfonyl) -l H-pyrrolo[2, 3b} pyridin-3-yl} -l H-pyrrole-2, 5-dione les produits sont obtenus après chromatographie sur gel de silice selon le procédé du stade D de la préparation A, en utilisant comme substrat le composé obtenu au stade C précédent.

Point de fusion = 100-102 C (composé a-glycosylé).

1 Infrarouge (KBr), vc=o = 1720, 1750 cm-l. Point de fusion = 80-82 C (composé ss-glycosylé).

Infrarouge (KBr), vc=o = 1710, 1760 cm-l.

Préparation C : 1-[ (benzyloxy) méthyl]-3-[1- (2, 3, 4, 6-tétra-O-acétyl--Dglucopyranoside)-l-pyrro ! o [2, 3-6] pyridin-3-yl]-4- [1- (phény ! sulfonyl) -1H-pyrrolo[2, 3-b ]pyridin-3-yl]-1H-pyrrole-2, 5-dione et 1- [ (benzyloxy) méthyl] -3-[ 1- (2, 3, 4, 6-tétra-C-acéty !-Q--Dglucopyranoside) -1H- pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl] -4-[1- (p hény 1 sulfonyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl] -1H-pyrrole-2, 5-dione

Stade A4 ; 7-benzyloxy) méthyl/-3-[7- (phénylsulfonyl)-1 H-pyrrolo [2, 3-b pyridin-3-yl/- --po/o/, 3-/-J--7-7'o-2, J-oe Le produit est obtenu selon le procédé du stade C de la préparation A en utilisant comme substrat le composé obtenu au stade B de la préparation B.

Point de fusion = 11 5-117'C.

Staee B. 7-[ (benzyloxy) méthyl.-3-[V- (2, 3, 4, 6-tétra-0-ace-/ ?-D-glucopyranoside-7 Ho/o/,3-/'M-3-//--/7-/!eM//o/)-7o/o/'2,3yl) -1 H-pyrrole-2, 5-dione et 1-[ (benzyloxy) méthyl) -3-[J- (2, 3, 4, 6-tétra-O-acétyl - a-D-glucopyranoside)-/H-pyrrolo [2, 3-bpyridin-3-yl]-4-/'7-(phénylsulfonyl)- 1 H-pyrrolo [2, 3-6pyridin-3-yl/-1 H-pyrrole-2, 5-dione Les produits sont obtenus, après séparation sur gel de silice, selon le procédé du stade D de la préparation A, en utilisant comme substrat le composé obtenu au stade A précédent.

Point de fusion = 108-110 C (composé ss-glycosylé).

InfOuge (KBr), vc=o = 1720, 1760 cm-'.

Point de fusion = 119-121 C (composé a-glycosylé).

Infrarouge (KBr), vc=o = 1710,1760 cm-'.

Préparation D : 3-[1- (2, 3, 4, 6-tétra-0-acétyI-/D-g ! ueopyranoside)-l-pyrroIo [2, 3- & ] pyridm-3-y !]-l-méthyi-4- (ljH-pyrrolo [2, 3-6] pyridin-3-yl)-lf-pyrro ! e-
2,5-dione Stade A : 3-bromo-1-méthyl-4-(1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl)-1H-pyrrole-2,5-dione Une solution de bromure d'éthylmagnésium est préparée à partir du magnésium (12,7 mmol) en suspension dans le bromoéthane (12,7 mmol) et le tétrahydrofurane sec (5 ml). La solution est agitée 1 heure à température ambiante puis du 7-azaindole

(12,7 mmol), dissous dans 40 ml de toluène anhydre, est ajouté goutte à goutte. Après 1 heure 30 d'agitation à température ambiante, une solution du N-méthyl-2,3dibromomaléimide (3,53 mmol), dans 40 ml de toluène anhydre, est additionnée goutte à goutte. Après 20 minutes, 60 ml de dichlorométhane sec sont ajoutés, puis le mélange réactionnel est laissé sous agitation pendant 75 heures à 40 C puis hydrolysé avec une solution aqueuse saturée de chlorure d'ammonium. Le produit organique est extrait avec de l'acétate d'éthyle, puis les phases organiques rassemblées, séchées sur sulfate de magnésium et filtrées. Après évaporation du solvant, et purification du résidu par chromatographie sur gel de silice (cyclohexane/acétate d'éthyle : 3/2), le produit attendu est isolé.

Point de fusion = 158 C.

Stade 6. 3-c'/Mo-7-6/--/'7- (p/ ! M//o-7-po/o/2, 3- & py-3-//-7f- pyrrole-2, 5-dione A une suspension d'hydrure de sodium (4,00 mmol) dans 10 ml de tétrahydrofurane sec et refroidie à 0 C, est ajoutée goutte à goutte une solution du composé obtenu au stade A (1,89 mmol) dans 40 ml de tétrahydrofurane et 5 ml de diméthylformamide. Après 1 heure d'agitation à 0 C, du chlorure de benzènesulfonyle (3,02 mmol) est ajouté goutte à goutte.

Le mélange réactionnel est ensuite laissé 4 heures sous agitation à température ambiante, puis hydrolysé avec une solution aqueuse saturée de chlorure d'ammonium. Le produit organique est extrait avec de l'acétate d'éthyle, puis les phases organiques rassemblées, lavées avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, séchées sur sulfate de magnésium et filtrées. Après évaporation du solvant, et purification du résidu par chromatographie sur gel de silice (cyclohexane/acétate d'éthyle : 4/1), le produit attendu est isolé.

Point de fusion = 198OC.

Stade C 7-e/-3-/7- (p/ ! gM//OHy/)-7-p'o/o2, 3- & ' < 'M-. ?-y//-- (77yp ; o/o/,. 3-'-3--777-c'/g-2, -oe

Le produit obtenu selon le procédé du stade C de la préparation A, en utilisant comme substrat le produit obtenu au stade B précédent.

Point de fusion = 180aC.

5'g D.'3-y7-2, 3, , -o-0-ûc/-/D-Mcoao-77-py/'ro/c'2,. ?- & 7p' ! < -3-yl]-7-méthyl-4-[7- (phénylsulfonyl)-7H-pyrrolo [2, 3-din-3-yl]-7H- pyrrole-2, 5-dione Le produit est obtenu, après chromatographie sur gel de silice, selon le procédé du stade D de la préparation A, en utilisant comme substrat le composé obtenu au stade C précédent.

Point de fusion = 116-11 8'C (composé ss-glycosylé).

5'e E.'3-7- (2, 3, , -a- (9-ac-/ ?-D-Mcoû'Mc')-7jH-p'o/o/'2, 3-'7z- '''''/''"'''''o A une solution du composé obtenu au stade D (0,046 mmol) dissous dans 4 ml de tétrahydrofurane sec, est ajouté une solution de fluorure de tétrabutylammonium (1, lM dans le tétrahydrofurane) (0,137 mmol). Le mélange réactionnel est agité pendant 2,30 heures à température ambiante. Après hydrolyse, le produit organique est extrait avec de l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont rassemblées, séchées sur sulfate de magnésium et filtrées. Après évaporation du solvant, le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice (cyclohexane/acétate d'éthyle : 3/7) permettant d'isoler le produit attendu.

Point defusion = 148-150'C.

Infrarouge (KBr), vc=o = 1700,1760 cni-VNH = 3300 - 3600 cm-l.

Préparation E : 3- (lH-indol-3-yl) -4- (1- (2, 3, 4, 6-tétra- < ?-acétyI-/D-giucopyranoside)lH-pyrrolo [2, 3-b ]pyridin-3-yl]-1-méthyl-1H-pyrrole-2, S-dione

Stade A : 3-bromo-4- (l H-indol-3-yl) -1-méthyl-l H-pyrrole-2, 5-dione Une solution contenant 1, 445 g d'indole dissous dans 29 ml de tétrahydrofurane sec est portée entre-20 et-10 C sous argon, puis 26 ml de LiHMDS (1 M dans l'hexane) sont ajoutés goutte à goutte en 15 minutes. Après 45 minutes à -10oe, la solution est diluée avec 15 ml de tétrahydrofurane supplémentaire et une solution contenant 2 g de N-méthyl- 2,3-dibromomaleimide dissous dans 17 ml de tétrahydrofurane est ajoutée goutte à goutte en 30 minutes. Après 15 minutes à-10 C et 15 minutes à 0 C, la réaction est stoppée par l'ajout à 0 C de 50 ml d'une solution d'acide chlorhydrique 0,3 N. Le mélange réactionnel est extrait à l'acétate d'éthyle, les phases organiques lavées avec une solution saturée en NaCl, séchées sur MgS04 puis évaporées sous pression réduite. Le produit souhaité est précipité avec du méthanol.

Point de, fusion = 167-168'C.

Stade B : 3- (4-bromo-l-méthyl-2, 5-dioxo-2, 5-dihydro-l H-pyrrol-3-yl) -1 H-indole-lcarboxylate de tert-butyle Une solution, sous atmosphère inerte, contenant 1 g du produit obtenu au stade A, 30 mg de 4-diméthylaminopyridine, 1,58 g de BOC20 et 15 ml de tétrahydrofurane sec, est agitée à température ambiante pendant 24 heures. Après élimination des solvants sous pression réduite, le brut réactionnel est purifié par chromatographie (éther de pétroIe/AcOEt/NEts : 8/2/1%) permettant d'isoler le produit attendu.

Point de fusion = 137-138 C.

Stade C : 3-[7-méthyl-2, 5-dioxo-4- ( H-pyrrolo [2, 3- & /pyridin-3-yl)-2, 5-dihydro-l Hpyrrol-3-yl]-1 H-indole-l-carboxylate de tert-butyle A une solution, maintenue à -10oe, de 7-azaindole (1, 78 mmol) dissous dans 10 ml de toluène sec, est ajoutée goutte à goutte une solution de LiHMDS commercial (1 M dans

l'hexane) (4,6 mmol). Après 1 heure d'agitation à-10 C, une solution du produit obtenu au stade B (0,85 mmol) dissous dans 10 ml de toluène sec est additionnée goutte à goutte à température ambiante. Après 24 heures d'agitation à température ambiante, le mélange réactionnel est hydrolysé avec une solution aqueuse saturée de chlorure d'ammonium, puis le pH ajusté à 7. Le mélange est extrait avec de l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont rassemblées, lavées avec une solution aqueuse de chlorure de sodium et séchées sur sulfate de magnésium. Après purification par chromatographie sur gel de silice

(cyclohexane/acétate d'éthyle/triéthylamine : 7/3/1%), le produit attendu est isolé.

Point de fusion = 180 C.

Stade D D ; 3--/I- (2, 3, 4, 6-tétra-0-acétyl-/D-glucopyranoside)-7H-pyrrolo [2, 3-b] 7-3-//-7-/e/-2,J-o.yo-2,-'/o-7j-o/-J- carboxylate de tert-butyle A une solution du composé obtenu au stade C (0,491 mmol) dissous dans 15 ml de tétrahydrofurane sec, sont ajoutés le 2,3, 4, 6-tétra-O-acétylglucopyranose (1,09 mmol) et la triphénylphosphine (1,09 mmol). Le mélange réactionnel est refroidi à-78 C, puis le DEAD (1,09 mmol) est rajouté goutte à goutte. La température est remontée lentement jusqu'à température ambiante, puis le mélange réactionnel laissé sous agitation encore 15 heures. Après hydrolyse, le produit organique est extrait avec de l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont rassemblées, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et le solvant évaporé. Après purification par chromatographie sur gel de silice (cyclohexane/acétate d'éthyle/triéthylamine : 4/1/1 %), le produit attendu est isolé.

Point de fusion = 89-91 C.

St'de E : 3- -indol-3--4-7- (2, 3, 4, 6-tétra-0-acétyl--D-glucopyranoside)-7Hpyrrolo[2, 3-b) pyridin-3-yl) -1-méthyl-1 H-pyrrole-2, 5-dione Le composé obtenu au stade D (0,114 mmol) est dissous dans 20 ml d'acide formique. Après 24 heures sous agitation à température ambiante, la solution est neutralisée en

ajoutant goutte à goutte de la triéthylamine, puis une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium. Le mélange est extrait avec de l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont rassemblées, lavées avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, puis séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et le solvant évaporé. Après purification par chromatographie sur gel de silice (cyclohexane/acétate d'éthyle : 1/1). le produit attendu est isolé.

Pointdefusion=119-121 C.

Infrarouge (KBr), vc=o = 1700,1752 cm-VNH = 3300-3500 cm-.

Exemple 1 : 6-[(benzyloxy)méthyl]-13-(2, 3,4, 6-tétra-O-acétyl-D-glucopyranoside)-

12, 13-dihydro-5H-pyrido[3', 2' : 4, 5]pyrrolo [2, 3-a ]pyrrolo [3, 4-c] carbazole-5, 7 (6H)-dione 5e7 : 7-/'eM/oyMe//-3--Jo/-3---/'7-, 3, -- < 9-6'c-/3-Dglucopyranoside) -l H-pyrrolo[2, 3-b ]pyridin-3-yl ]-1 H-pyrrole-2, 5-dione A une solution du composé p-glycosylé de la préparation A (0, 565 mmol) dissous dans 20 ml de tétrahydrofurane sec, est ajouté une solution de fluorure de tétrabutylammonium (1, 1 M dans le tétrahydrofurane) (1,86 mmol). Le mélange réactionnel est agité pendant 2, 30 heures à température ambiante. Après hydrolyse, le produit organique est extrait avec de l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont rassemblées, séchées sur sulfate de magnésium et filtrées. Après évaporation du solvant, le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice (cyclohexane/acétate d'éthyle : 2/3) permettant d'isoler le produit attendu.

Point de fusion = 117-119OC.

Stade 2 : 6-[ (benzyloxy) méthyl]-13- (2, 3, 4, 6-tétra-O-acétyl-ss-D-glu copyranoside) -12, 13- < ' < 3-J-p'o/3', 2' ; , J/po/o2, 3-fX/poo/'3, -c/c & azo/e-. 77)dione

A une solution du composé obtenu au stade 1 (0,409 mmol) dissous dans 500 ml de benzène, est ajouté de l'iode (4,90 mmol). Le mélange est irradié dans un réacteur en quartz, équipé d'une lampe U. V. plongeante à vapeur de mercure moyenne pression de 400 W, pendant 1 heure 30. Le solvant est évaporé, puis le brut réactionnel repris avec de l'acétate d'éthyle, lavé avec une solution aqueuse de thiosulfite de sodium, puis avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium. Là phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et le solvant évaporé. Après purification par chromatographie sur gel de silice (cyclohexane/acétate d'éthyle : 3/2), le produit attendu est isolé.

Point de fusion = 109-111 C.

Infrarouge (KBr), vc=o = 1710,1760 cm-l ; VNH = 3300 - 3500 cm-1.

Exemple 2 : 6- (hydroxyméthyl) -13- (2, 3,4, 6-tétra-O-acétyl--D-glucopyranoside)-

12, 13-dihydro-5H-pyrido [3', 2' : 4, 5] pyrrolo [2, 3-a] pyrrolo [3, 4-c] carbazole-5, 7 (6H)-dione A une solution du composé de l'exemple 1 (0,067 mmol) dans 3 ml de méthanol sec et 1 ml d'acétate d'éthyle sec, est ajouté du charbon palladié à 10% (18,1 mg). Le milieu réactionnel est dégazé deux fois puis agité à température ambiante sous atmosphère d'hydrogène (1 bar). Après 24 heures, du charbon palladié à 10% (21,0 mg) est rajouté. Le milieu réactionnel est à nouveau dégazé puis laissé sous atmosphère d'hydrogène pendant 48 heures. Le mélange est filtré sur célite, puis le solide lavé avec du méthanol, et de l'acétate d'éthyle. Après évaporation des solvants, et purification du résidu par chromatographie sur gel de silice (cyclohexane/acétate d'éthyle : 65/35), le produit attendu est isolé.

Point de fusion = 154-156OC.

Infrarouge (KBr), vc=o = 1705,1760 cm-l ; VNH = 3200 - 3600 cm-l.

Exemple 3 : 13- (ss-D-glucopyranoside) -12, 13-dihydro-5H-pyrido[3', 2' : 4, pyrrolo [2, 3-a] pyrrolo [3, 4-c] carbazole-5, 7 (6H)-dione

A une solution du composé de l'exemple 2 (0,030 mmol) dissous dans 9,4 ml de méthanol est ajoutée une solution aqueuse à 28 % d'hydroxyde d'ammonium (8 ml). Le mélange est agité 19 heures à température ambiante. Après évaporation des solvants, le résidu est repris dans un mélange eau/acétate d'éthyle, puis filtré sur fritté. Les cristaux sont lavés successivement avec de l'acétate d'éthyle puis du méthanol. Le composé attendu est obtenu sous forme de cristaux jaunes.

Point de. fusion > 300'C.

Infrarouge (KBr), vc=o = 1710, 1740 cm-l ; VNH, OH = 3100-3600 cmExemple 4 : 9-bromo-13- (/D-glucopyranoside)-12, 13-dihydro-5H- pyrido [3', 2' : 4, 5]pyrrolo[2, 3-a ]pyrrolo [3, 4-c] carbazole-5, 7 (6H)-dione A une solution, refroidie à 0 C, du composé de l'exemple 3 (0,043 mmol) dans 2 ml de tétrahydrofurane est ajoutée goutte à goutte une solution de N-bromosuccinimide (0, 866 mmol) dissous dans 1,5 ml de tétrahydrofurane. Le mélange est agité 5 jours à température ambiante et à l'abri de la lumière. Après 15 minutes d'hydrolyse, une solution aqueuse saturée de thiosulfite de sodium est ajoutée. Le résidu est alors extrait avec de l'acétate d'éthyle. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et le solvant évaporé. Le résidu obtenu est dissous dans 8 ml de méthanol puis une solution aqueuse à 28 % d'hydroxyde d'ammonium (9 ml) est ajoutée. Le mélange est agité 22 heures à température ambiante et à l'abri de la lumière. Après évaporation des solvants, le résidu est repris dans un mélange eau/acétate d'éthyle, puis filtré sur fritté. Les cristaux sont lavés avec de l'acétate d'éthyle permettant d'isoler le produit attendu.

Point de fusion > 300 C.

Infrarouge (KBr), vc=o = 1710, 1750 cm'' ; VNH, oH = 3200-3600 cm''. Exemple 5 : 9-nitro-13- (/ ?-D-glucopyranoside)-12, 13-dihydro-5Hpyrido [3', 2' : 4, 5] pyrrolo [2, 3-a] pyrrolo [3, 4-c] carbazole-5, 7 (6H)-dione

Une solution d'éther de Mallinckrodt à 0 C (13 ml de tétrahydrofuranne, 2,1 ml d'acide nitrique fumant) (14 ml) est ajoutée goutte à goutte au composé l'exemple 3 (0,061 mmol), refroidi à 0 C. Après 10 minutes, le mélange est remonté à température ambiante et laissé sous agitation pendant 21 heures. Après hydrolyse, le produit organique est extrait avec de l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont rassemblées, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et le solvant évaporé. Le résidu est dissous dans 10 ml de méthanol, puis une solution aqueuse à 28 % d'hydroxyde d'ammonium (17 ml) est ajoutée goutte à goutte. Le mélange est agité 16 heures à température ambiante. Après évaporation des solvants, le résidu est repris dans un mélange eau/acétate d'éthyle, puis filtré sur fritté. Les cristaux sont lavés avec de l'acétate d'éthyle permettant d'isoler le produit attendu.

Point de fusion > 300OC.

Infrarouge (KBr), vc=o = 1710,1760 cm-' ; VNH, OH = 3300-3600 cm-.

Exemple 6 : 6-[ (benzyloxy) méthyl]-13- (2, 3,4, 6-tétra-O-acétyl-a-D-glucopyranoside) -
12, 13-dihydro-5H-pyrido [3', 2' : 4, 5]pyrrolo [2, 3-a ]pyrrolo [3, 4-c] carbazole-5, 7 (6H)-dione

Stade 1 : 1-[ (benzyloxy) méthyl ]-3 - (1 H-indol-3 -yi) -4- [1- (2, 3, 4, 6-té tra-O-acétyl- a- Dglucopyranoside) -1 H-pyrrolo[2, 3-b ]pyridin-3-yl]-1 H-pyrrole-2, 5-dione A une solution du composé a-glycosylé de la préparation A (0, 034 mmol) dans 3 ml de tétrahydrofurane sec, est ajoutée une solution de fluorure de tétrabutylammonium (1, 1 M dans le tétrahydrofurane) (0,132 mmol). Le mélange réactionnel est agité pendant 2, 30 heures à température ambiante. Après hydrolyse, le produit organique est extrait avec de l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont rassemblées, séchées sur sulfate de magnésium et filtrées. Après évaporation du solvant, le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice (cyclohexane/acétate d'éthyle : 2/3) permettant d'isoler le produit attendu.

Point de fusion = 107-109OC.

Infrarouge (KBr), vc=o = 1710, 1750 cm-VNH = 3300-3600 cm-.

Stade 2 : 6-[ (benzyloxy) méthyl} -13- (2, 3, 4, 6-tétra-O-acétyl-a-D-glucopyranoside) - 12, 73-'/o-y'/',2'/,o/o/'2,3-a/o/o/,- 5, 7 (6H)-dione Le produit est obtenu selon le procédé du stade 2 de l'exemple 1.

Point de fusion = 85-87 C.

Infrarouge (KBr), vc=o =1710, 1750 cm-l ; VNH = 3300 - 3500 cm-l.

Exemple 7 : 6- [ (benzyloxy) méthyI]-12- (2, 3, 4, 6-tétra-O-acétyl--D-glucopyranoside)- 12, 13-dihydro-5H- pyrido [3', 2' : 4, 5] pyrrolo [2, 3-a] pyrrolo [3, 4-c] carbazole-5, 7 (6H)-dione 5' 7 : 7-g2y/orMg//-3-/'7-2, 3, 4, 6-tétra-0-acétyl--D-glucopyranoside)-l Hindol-3-yl} -4- (1 H-pyrrolo[2, 3-b} pyridin-3-yl) -1 H-pyrrole-2, 5-dione Le produit est obtenu selon le procédé du stade 1 de l'exemple 1 en utilisant comme substrat le composé de la préparation B.

Point de fusion = 115-117OC.

Infrarouge (KBr), vc=o = 1700, 1760 cm'' ; VNH = 3100-3600 cm-.

Stade 2 : 6-[ (benzyloxy) méthylj-12- (2, 3, 4, 6-tétra-0-acétyl-ssD-glucopyranoside)-12, 13dihydro-5H-pyrido [3', 2'. 4, 5] pyrrolo [2, 3-a] pyrrolo [3, 4-c] carbazole-5, 7 (6H)dione Le produit est obtenu selon le procédé du stade 2 de l'exemple 1.

Point de fusion = 166-168OC.

Infrarouge (KBr), vc=o = 1710, 1760 cm'' ; VNH = 3360 - 3420 cm-l.

Exemple 8 : 6- (hydroxyméthyl) -12- (2, 3,4, 6-tétra-O-acétyl-ss-D-glucopyranoside)-
12, 13-dihydro-5H-pyrido[3', 2' : 4, 5]pyrrolo [2, 3-a] pyrrolo [3, 4-c] carbazole-5, 7 (6H)-dione A une solution du composé de l'exemple 7 (0,090 mmol) dans 40 ml de méthanol sec et 20 ml d'acétate d'éthyle sec, est ajouté du charbon palladié à 10% (60 mg). Le milieu réactionnel est dégazé deux fois puis agité à température ambiante sous atmosphère d'hydrogène (1 bar). Après 17 heures, du charbon palladié à 10% (31 mg) est rajouté. Le milieu réactionnel est à nouveau dégazé puis laissé sous atmosphère d'hydrogène pendant 21 heures. Le mélange est filtré sur célite, puis le solide lavé avec du méthanol, et du chloroforme. Après évaporation des solvants, et purification du résidu par chromatographie sur gel de silice (cyclohexane/acétate d'éthyle : 1/1), le produit attendu est isolé.

Point de fusion = 264-266OC.

Infrarouge (KBr), vc=o = 1710,1760 cm'' ; VNH = 3300-3600 cm-'.

Exemple 9 : 12-(ss-D-glucopyranoside)-12,13-dihydro-5H-pyrido[3',2':4,5]pyrrolo [2, 3-a]pyrrolo[3,4-c]carbazole-5, 7 (6H) -dione A une solution du composé de l'exemple 8 (0,040 mmol) dissous dans 13 ml de méthanol est ajoutée une solution aqueuse à 28 % d'hydroxyde d'ammonium (9 ml). Le mélange est agité 15 heures à température ambiante. Après évaporation des solvants, le résidu est repris dans un mélange eau/acétate d'éthyle, puis filtré sur fritté. Les cristaux sont lavés successivement avec de l'acétate d'éthyle puis du méthanol permettant d'isoler le produit attendu.

Point de fusion > 250 C, dégradation.

Infrarouge (KBr), vc=o = 1720,1760 cm-' ; VNH, OH = 3100-3600 cm-'.

Exemple 10 : 6- [ (benzyloxy) méthyl]-12- (2, 3,4, 6-tétra-0-acétyl--D-glucopyranoside)-
12, 13-dihydro-5H-pyrido[2,3-b]pyrido[3', 2' : 4, 5] pyrrolo [3, 2-g]pyrrolo [3,4-e]indole-5,7(6H)-dione

Stade 1]- [ (benzyloxy) méthyll-3- []- (2, 3, 4, 6-tétra-0-acétyl-, 6-D-glucopyranoside)-lH- 57 < < ? 7.'7-/'eM/o M ! y//-J-/7-2, , , 6-m-0-ac/-/D-g/MC (mno. < -7. dione zog Le produit est obtenu selon le procédé du stade 1 de l'exemple 1 en utilisant comme substrat le composé de la préparation C.

Point de fusion = 127-129 C.

Infrarouge (KBr), vc=o = 1710,1750 cm'' ; VNH = 3300 - 3500 cm-l.

Stade 2 : 6-[(benzyloxy)méthyl]-12,-(2, 3, 4, 6-tétra-O-acétyl-ss-D-glucopyranoside)-12,13-

dihydro-5H-pyrido[2, 3-b ]pyrido[3 : 2' : 4, 5 ]pyrrolo[3, 2-g]pyrrolo[3, 4-e ]indole-
5, 7 (6H)-dione Le produit est obtenu selon le procédé du stade 2 de l'exemple 1.

Point de fusion = 194-196 C.

Infrarouge (KBr), vc=o = 1690,1730 cm-l ; VNH = 3300 - 3400 cm-l.

Exemple 11 : 6- (hydroxyméthyl) -12- (2, 3, 4, 6-tétra-O-acétyl- ss-D-glucopyranoside) -
12, 13-dihydro-5H-pyrido [2, 3-pyrido [3', 2' : 4, 5]pyrrolo[3,2-g] pyrrolo[3,4-e] indole-5, 7 (6H)-dione A une solution du composé de l'exemple 10 (0,090 mmol) dans 4,5 ml de méthanol sec et 1,5 ml d'acétate d'éthyle sec, est ajouté le charbon palladié à 10% (84,0 mg). Le milieu réactionnel est dégazé deux fois puis agité 24 heures à température ambiante sous atmosphère d'hydrogène (1 bar). Après 24 heures, du charbon palladié à 10% (42,0 mg) est rajouté. Le milieu réactionnel est à nouveau dégazé puis laissé sous atmosphère d'hydrogène pendant 24 heures. Le mélange est filtré sur célite, et le solide lavé avec du méthanol et du chloroforme. Après évaporation des solvants, et purification du résidu par

chromatographie sur gel de silice (cyclohexane/acétate d'éthyle : 3/2), le produit attendu est isolé.

Point > 300 C.

Infrarouge (KBr), vc=o = 1710,1760 cm- ; VNH = 3300-3600 cm-].

Exemple 12 : 12-(ss-D-glucopyranoside)-12, 13-dihydro-5H-pyrido [2, 3-b] pyrido [3', 2' : 4, 5] pyrrolo [3, 2-g] pyrrolo [3, 4-e]indole-5, 7 (6H)-dione A une solution du composé de l'exemple 11 (0,053 mmol) dissous dans 15 ml de méthanol est ajoutée une solution aqueuse à 28 % d'hydroxyde d'ammonium (13 ml). Le mélange est agité 21 heures à 40 oc. Après évaporation des solvants, le résidu est repris dans un mélange eau/acétate d'éthyle, puis filtré sur fritté. Les cristaux sont lavés successivement avec de l'acétate d'éthyle puis du méthanol, permettant d'isoler le produit attendu.

Point de fMOM > 300 C.

Infrarouge (KBr), vc=o = 1710,1760 cm-' ; VNH, OH = 3200-3600 cm-'.

Exemple 13 : 6-[(benzyloxy)méthyl]-12-(ss-D-glucopyranoside)-12,13-dihydro-5H-

pyrido [2, 3-b] pyrido [3', 2' : 4, 5] pyrrolo [3, 2-g] pyrrolo [3, 4-e] indole-
5,7 (6H)-dione A une solution du composé de l'exemple 10 (0,054 mmol) dissous dans 13 ml de méthanol est ajoutée une solution aqueuse à 28 % d'hydroxyde d'ammonium (13 ml). Le mélange est agité 19 heures à 40 C. Après évaporation des solvants, le résidu est repris dans un mélange eau/acétate d'éthyle, puis filtré sur fritté. Les cristaux sont lavés successivement avec de l'acétate d'éthyle puis du méthanol, permettant d'isoler le produit attendu.

Pointdefusion > 300 C.

Infrarouge (KBr), vc-o = 1700,1750 cm-VNH, OH = 3300-3600 cm-.

Exemple 14 : 6-méthyl-12- (2, 3,4, 6-tétra-O-acétyl-ss-D-glucopyranoside)-12,13- dihydro-SH-pyrido [2, 3-b] pyrido [3', 2' : 4, 5]pyrrolo[3,2-g]pyrrolo[3,4-e]

indole-5, 7 (6H) -dione Le produit est obtenu selon le procédé du stade 2 de l'exemple 1, en utilisant comme substrat le composé de la préparation D.

Point de fusion > 3000C.

Infrarouge (KBr), vc=o = 1703,1757 cm-' ; VNH = 3373 cm-I.

Exemple 15 : 6-méthyl-12-(ss-D-glucopyranoside)-12,13-dihydro-5H-pyrido[2,3-b] pyrido [3', 2' : 4, 5]pyrrolo[3,2-g]pyrrolo[3,4-e]indole-5, 7 (6H)-dione A une solution du composé de l'exemple 14 (0,066 mmol) dissous dans 40 ml de méthanol est ajoutée une solution aqueuse à 28 % d'hydroxyde d'ammonium (28 ml). Le mélange est agité 26 heures à 55 C. Après évaporation des solvants, le résidu est repris dans un mélange eau/acétate d'éthyle, puis filtré sur fritté. Les cristaux sont lavés successivement avec de l'acétate d'éthyle puis du méthanol, permettant d'isoler le produit attendu.

Point de fusion > 300OC.

Infrarouge (KBr), vc=o = 1650,1700 cm'' ; VNH, OH = 3200 - 3600 cm-l.

Exemple 16 : 13- (2, 3,4, 6-tétra-O-acétyl-ss-D-glucopyranoside)-6-méthyl-12,13-

dïhydro-5jpf-pyrido [3', 2' : 4, 5] pyrrolo [2, 3-a] pyrrolo [3, 4-c] carbazole-
5, 7 (6H)-dione Le produit est obtenu selon le procédé du stade 2 de l'exemple 1 en utilisant comme substrat le composé de la préparation E.

Point de fusion = 302-304OC.

Infrarouge (KBr), vc=o = 1700, 1750 cm-' ; VNH = 3200-3600 cm-.

Exemple 17 : 13- (ss-D-glucopyranoside) -6-méthyl-12, 13-dihydro-5H- pyrido [3', 2' : 4, 5]pyrrolo[2, 3-a]pyrrolo [3, 4-c] carbazole-5, 7 (6H)-dione A une solution du composé de l'exemple 16 (0,067 mmol) dissous dans 20 ml de méthanol est ajoutée une solution aqueuse à 28 % d'hydroxyde d'ammonium (31 ml). Le mélange est agité 22 heures à 65 C. Après évaporation des solvants, le résidu est repris dans un mélange eau/acétate d'éthyle, puis filtré sur fritté. Les cristaux sont lavés avec de l'acétate d'éthyle, permettant d'isoler le produit attendu.

Point de fusion fusion > 3000C.

Infrarouge (KBr), vc=o = 1690,1750 cm-' ; VNH, OH = 3300 - 3600 cm-l.

Exemple 18 : 13- (2, 3, 4, 6-tétra-0-acétyl- > D-glucopyranoside)-9-bromo-6-méthyl- 12, 13-dihydro-5H-pyrido [3', 2' : 4, 5]pyrrolo[2, 3-a ]pyrrolo [3, 4-c] carbazole-5, 7 (6H)-dione Le produit est obtenu selon le procédé de l'exemple 4 en utilisant comme substrat le composé de l'exemple 16.

Point de fusion = 280-282 C.

Infrarouge (KBr), vC=O = 1700,1760 cm-VNH = 3360 - 3400 cm-l.

Exemple 19 : 13- (ss-D-glucopyranoside)-9-bromo-6-méthyl-12,13-dihydro-5H- pyrido [3', 2' : 4, 5]pyrrolo[2,3-a]pyrrolo[3,4-c]carbazole-5, 7 (6H) -dione A une solution du composé de l'exemple 17 (0,026 mmol) dissous dans 8 ml de méthanol est ajoutée une solution aqueuse à 28 % d'hydroxyde d'ammonium (8 ml). Le mélange est agité 22 heures à température ambiante et à l'abri de la lumière. Après évaporation des solvants, le résidu est repris dans un mélange eau/acétate d'éthyle, puis filtré sur fritté. Les

cristaux sont lavés avec de l'acétate d'éthyle, permettant d'isoler le produit attendu.

Point > 300 C.

1 1 In = 3300-3600 cmInfrarouge (KBr), vc=o === 1680, 1760 cm- ; VNH. on = 3300-3600 cm''.

Exemple 20 : 12, 13-(ss-D-mannopyranoside)-5H-pyrido [2, 3-b] pyrido [3', 2' : 4, 5] pyrrolo[3, 2-g] pyrrolo [3, 4-e] indole-5, 7 (6H)-dione Stade 1 : 12-(2-O-tosyl-ss-D-glucopyranoside)-12,13-dihydro-5H-pyrido[2,3-b]

pyrido[3', 2' : 4, 5) pyrr%[3, 2-g) pyrrolo[3, 4-e) indole-5, 7 (6H) -dione A une solution du composé de l'exemple 12 (0,17 mmol) dans 10 ml de tétrahydrofurane, sont ajoutés 23,5 mg de carbonate de potassium et 1,7 mmol du chlorure d'acide paratoluène sulfonique. Le mélange est porté à reflux pendant 48 heures. Après évaporation du solvant, le résidu est repris dans un mélange eau/acétate d'éthyle, puis filtré sur fritté. Les cristaux sont lavés successivement avec de l'acétate d'éthyle puis du méthanol permettant d'isoler le produit attendu.

Stade 2 : 12, 13- (-D-mannoopyranoside)-5H-pyrido [2, 3-bpyrido /. 3', 2' ; , jp'To/ < 9/, 2-gjTo/o/, -e/Jo/e-J, 7 (6H)-dione A une solution du composé obtenu au stade 1 (0,062 mmol) dans 1,6 ml de diméthylformamide est ajouté 0,62 mmol d'azoture de sodium. Le mélange est agité à

70 C pendant 6 jours, puis refroidi, versé dans l'eau et extrait à l'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée avec une solution saturée de NaHC03, puis une solution saturée de NaCl et séchée sur sulfate de magnésium. Le solvant est évaporé et le résidu recristallisé permettant d'isoler le produit attendu.

ETUDE PHARMACOLOGIQUE DES COMPOSES DE L'INVENTION EXEMPLE 21 : Activité in vitro ' Leucémie murine L1210 La leucémie murine L1210 a été utilisée in vitro. Les cellules sont cultivées dans du milieu de culture RPMI 1640 complet contenant 10 % de sérum de veau foetal, 2 mM de

glutamine, 50 U/ml de pénicilline, 50 g/ml de streptomycine et 10 mM d'Hepes, pH : 7A.

Les cellules sont réparties dans des microplaques et exposées aux composés cytotoxiques pendant 4 temps de doublement, soit 48 heures. Le nombre de cellules viables est ensuite quantifié par un essai colorimétrique, le Microculture Tetrazolium Assay (J. Carmichael et al., Cancer Res. ; 47,936-942, (1987)). Les résultats sont exprimés en ICsot concentration en cytotoxique qui inhibe à 50 % la prolifération des cellules traitées. Tous les produits de l'invention montrent une bonne cytotoxicité sur cette lignée cellulaire. A titre illustratif, le composé de l'exemple 3, lors de ce test, présente un ICso de 0,13 uM et celui de l'exemple 19 un ICso de 0, 27 ! lM.

* Lignées cellulaires humaines Les composés de l'invention ont également été testés sur des lignées cellulaires humaines selon le même protocole expérimental que celui décrit sur la leucémie murine L1210 mais avec des temps d'incubation de 4 jours au lieux de 2 jours. A titre indicatif, les composés des exemples 3,4, 5,15, 17 et 19 présentent tous des ICso inférieurs à 1 M sur les lignées cellulaire suivantes : neuroblastome SK-N-MC, carcinome epidermoïde A431 et carcinome pulmonaire à petites cellules H 69.

Ces différents résultats démontrent clairement le fort potentiel anti-tumoral des composés de l'invention.

EXEMPLE 22 : Action sur le cycle cellulaire Les cellules L1210 sont incubées pendant 21 heures à 37 C en présence de différentes concentrations en produit testés. Les cellules sont ensuite fixées par de l'éthanol à 70 % (v/v), lavées deux fois dans du PBS et incubées 30 minutes à 20 C dans du PBS contenant 100 g/ml de RNAse et 50 g/ml d'iodure de propidium. Les résultats sont exprimés en pourcentage des cellules accumulées en phase G2+M après 21 heures par rapport au témoin (témoin : 20 %). Les composés de l'invention sont particulièrement intéressants. Ainsi, a titre indicatif, les composés des exemples 3,4 et 5 induisent une accumulation d'au moins 80 % des cellules en phase G2 + M après 21 heures à une concentration inférieure à 0,5 nom.

EXEMPLE 23 : Composition pharmaceutique : soluté injectable

<tb>
<tb> Composé <SEP> de <SEP> l'exemple <SEP> 3 <SEP> 10 <SEP> mg
<tb> Eau <SEP> distillée <SEP> pour <SEP> préparations <SEP> injectables <SEP> 25 <SEP> ml
<tb>

Claims

- C (O)-Ti,-C (O)-NR6-Ti,-NR-C (O)-Ti,-O-C (O)-TI,-C (O)-O-T],-0-T2-NR6R7, -0-T2-OR6,-0-T2-CO2R6,-NR6-T2-NR6R7,-NR6-T2-OR6,-NR6-T2-CO2R6, et -S (O) t-R6, dans lesquels : R6 et R7, identiques ou différents, représentent chacun un groupement choisi parmi dans laquelle : *Wt W : représentent chacun, avec les atomes de carbone auxquels ils sont liés, un groupement phényle ou un groupement pyridinyle étant entendu qu'au moins un des groupements W, ou W2 représente un groupement pyridinyle, Rl, R2, identiques ou différents, indépendamment l'un de l'autre, représentent un groupement de formule U-V dans laquelle : # U représente une liaison simple ou une chaîne alkylène (C1-C6) linéaire ou ramifiée, éventuellement substituée par un ou plusieurs groupements, identiques ou différents, choisis parmi halogène et hydroxy, et/ou contenant éventuellement une ou plusieurs insaturations, M V représente un groupement choisi parmi atome d'hydrogène, d'halogène, groupement cyano, nitro, azido, alkyle (CI-C6) linéaire ou ramifié, aryle, arylalkyle (CI-C6) linéaire ou ramifié, hydroxy, alkoxy (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, aryloxy, arylalkoxy (C1-C6) linéaire ou ramifié, formyle, carboxy, aminocarbonyle, NR6R7, REVENDICATIONS

1. Composés de formule (1) :

C6) linéaire ou ramifié, aryle, arylalkyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, cycloalkyle, cycloalkylalkyle (CI-C6) linéaire ou ramifié,-ORg,-NRR ?,-O-NRRy,-NR-NR ?, hydroxyalkylamino (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, di (hydroxyalkyl) amino (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, -C (0)-R6,-NH-C (0)-Rs, et une chaîne alkylène (CI-C6) linéaire ou ramifié, substituée par un ou plusieurs groupements, identiques ou différents, choisis parmi atomes d'halogène, groupements cyano, nitro, -OR6, -NR6R7, -CO2R6, -C(O) R6, hydroxyalkylamino (CI-C6) linéaire ou ramifié, di (hydroxyalkyl) amino (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, et-C (0)-NHR6, les groupements R6, R7 et T2 ayant les mêmes significations que précédemment, * X représente un groupement choisi parmi atome d'hydrogène, groupement hydroxy, alkoxy (Cl-C6) linéaire ou ramifié, mercapto, et alkylthio (Ci-Ce) linéaire ou ramifié,

R7 sont tels que définis précédemment q T2 représente une chaîne alkylène (CI-C6) linéaire ou ramifiée, # t représente un entier compris entre 0 et 2 inclus, # R3 représente un groupement choisi parmi atome d'hydrogène, groupement alkyle (Ci-

linéaire ou ramifié, amino, monoalkylamino (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, et dialkylamino (CI-C6) linéaire ou ramifié, # T] représente un groupement choisi parmi alkyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, aryle, arylalkyle (CI-C6) linéaire ou ramifié, une chaîne alkylène (CI-C6) linéaire ou ramifié substituée par un groupement choisi parmi-OR6,-NR6R7,-C02R6, -C(O)R6 et -C(O)NR6R7 dans lesquels R6 et R7 sont tels que définis précédemment, et une chaîne alkènylène (C2-C6) linéaire ou ramifiée substituée par un groupement choisi parmi -OR6, -NR6R7, -CO2R6, -C(O)R6 et -C(O)NR6R7 dans lesquels R6 et

atome d'hydrogène, groupement alkyle (CI-C6) linéaire ou ramifié, aryle, et arylalkyle (CI-C6) linéaire ou ramifié, ou R6+R7 forment ensemble, avec l'atome d'azote qui les portent, un hétérocycle de 5 à 10 atomes, monocyclique ou bicyclique, saturé, contenant éventuellement au sein du système cyclique un second hétéroatome choisi parmi oxygène et azote, et étant éventuellement substitué par un groupement choisi parmi alkyle (CI-C6) linéaire ou ramifié, aryle, arylalkyle (CI-C6) linéaire ou ramifié, hydroxy, alkoxy (CI-C6)

azido,-N=NRe (dans lequel R est tel que défini précédemment), et-0-C (0)-Rg dans lequel Rg représente un groupement alkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié (éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements choisis parmi halogène, hydroxy, amino, alkylamino (Ci-C6) linéaire ou ramifié, et dialkylamino (CI-C6) linéaire ou ramifié), aryle, arylalkyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, cycloalkyle, ou hétérocycloalkyle, B Rd représente un groupement méthylidène ou un groupement de formule-Us-Ra dans laquelle U 1 représente une liaison simple ou un groupement méthylène, et Ra est tel que défini précédemment, # n prend la valeur 0 ou 1,

C6) linéaire ou ramifié, alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, arylalkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, aryle, -NR6R7 dans lequel R6 et R7 sont tels que définis précédemment,

Rob et Ré, identiques ou différents, indépendamment l'un de l'autre, représentent chacun un groupement choisi parmi atome d'hydrogène, atome d'halogène, groupement hydroxy, alkoxy (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, aryloxy, arylalkoxy (Cl-

dans laquelle :

# Y représente un atome d'hydrogène, ou # X et Y forment ensemble, avec l'atome de carbone qui les porte, un groupement carbonyle ou thiocarbonyle, * Xl représente un groupement choisi parmi atome d'hydrogène, groupement hydroxy, alkoxy (C]-C6) linéaire ou ramifié, mercapto, et alkylthio (Cj-Ce) linéaire ou ramifié, # Y1 représente un atome d'hydrogène, ou # XI et Y, forment ensemble, avec l'atome de carbone qui les porte, un groupement carbonyle ou thiocarbonyle, * R4 représente un groupement de formule (a) :

substitué par un ou deux groupements alkyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié.

2. Composés de formule (I) selon la revendication 1 caractérisés en ce que X et Y forment ensemble, avec l'atome de carbone qui les porte, un groupement carbonyle, et XI et Y, forment ensemble avec l'atome de carbone qui les porte, un groupement carbonyle, leurs isomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable.

dans lesquelles : M l'atome de carbone 1 est relié à l'atome d'azote du cycle (A) et l'atome de carbone 2 est relié à l'atome d'azote du cycle (B), B Ra, Rb, Rc et Rd sont tels que définis précédemment, à n prend la valeur 0 ou 1, leurs isomères, ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable, étant entendu que par aryle, on comprend un groupement phényle, naphtyle, dihydronaphtyle, tétrahydronaphtyle, indényle ou indanyle, chacun de ces groupements étant éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements, identiques ou différents, choisis parmi halogène, alkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié, trihalogénoalkyle (CI-C6) linéaire ou ramifié, hydroxy, alkoxy (Ci-C6) linéaire ou ramifié, et amino éventuellement

0 R4 et R * R4 et Rs représentent ensemble un groupement de formule (b) ou (c) :

* Rs représente un groupement choisi parmi atome d'hydrogène, groupement alkyle (cri- C6) linéaire ou ramifié, arylalkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, -OR6, et -C(O)-R6. dans lesquels R a les mêmes significations que précédemment, ou

3. Composés de formule (1) selon la revendication 1 caractérisés en ce qu'ils représentent des composés de formule (IA) :

dans laquelle, RI, R2, R3, R5, Ra, Rb, Rc, Rd, W] et W2 sont tels que définis dans la formule (I), leurs isomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable.

4. Composés de formule (1) selon l'une quelconque des revendications 1 ou 3, caractérisés en ce qu'ils représentent des composés de formule (IB) :

dans laquelle, RI, R2, R3, Rs, Ra, Rb, Rc et Rd, sont tels que définis dans la formule (1), leurs isomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable.

5. Composés de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 ou 3, caractérisés en ce qu'ils représentent des composés de formule (IC) :

dans laquelle, RI, R2, R3, Rs, Ra, Rb, Rc et Rd sont tels que définis dans la formule (I), leurs isomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable.

6. Composés de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 ou 3, caractérisés en ce qu'ils représentent des composés de formule (ID) :

dans laquelle, RI, R2, R3, Rs, Ra, Rb, Rc et Ri sont tels que définis dans la formule (1), leurs isomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable.

7. Composés de formule (I) selon la revendication 1, caractérisés en ce qu'ils représentent des composés de formule (IE) :

dans laquelle, RI, R2, R3, R5, Rb, Rc dans laquelle, R], R2, Rs, R$, Rb, Re, Rd, W et W2 sont tels que définis dans la formule (I), leurs isomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable.

, leurs isomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable.

8. Composés de formule (I) selon la revendication 1 caractérisés en ce que R4 représente un groupement de formule :

9. Composés de formule (I) selon la revendication 1 caractérisés en ce que R2 représente un atome d'hydrogène, leurs isomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable.

10. Composés de formule (1) selon la revendication 1 caractérisés en ce que Ri représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, ou un groupement nitro, leurs isomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable.

[3, 2-g] pyrrolo [3, 4-e] indole-5, 7 (6H)-dione, leurs isomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable.

[2, 3-a] pyrrolo [3, 4-c] carbazole-5, 7 (6H) -dione, . 13- (ss- D-glucopyranoside) -12, 13-dihydro-5H-pyrido[3', 2' : 4, 5]pyrrolo[2, 3 -a ]pyrrolo [3, 4-c] carbazole-5, 7 (6H)-dione # 9-nitro-13-(ss-D-glucopyranoside)-12,13-dihydro-5H-pyrido[3', 2' : 4, 5]pyrrolo[2, 3-a] pyrrolo [3, 4-c] carbazole-5, 7 (6H)-dione et le 12-(ss-D-glucopyranoside)-12,13-dihhydro-5H-pyrido[2,3-b]pyrido[3', 2' : 4, 5] pyrrolo

11. Composés de formule (I) selon la revendication 1 qui sont le : * 6-methyl-13- (ss-D-glucopyranosyl) -12, 13-dihydro-5H-pyrido[3', 2' : 4, 5]pyrrolo[2, 3-a] pyrrolo [3, 4-c] carbazole-5, 7 (6H) -dione, . 6-methyl-12- (/ ?-D-glucopyranosyl)-12, 13-dihydro-5H-pyrido [2, 3-b] pyrido [3', 2' : 4, 5] pyrrolo [3, 2-] pyrrolo [3, 4-] indole-5, 7 (6H)-dione, # 9-bromo-6-methyl-13-(ss-D-glucopyranosyl)-12,13-dihydro-5H-pyrido[3', 2' : 4, 5] pyrrolo

dans laquelle W 1 est tel que défini dans la formule (1),

12. Procédé de préparation des composés de formule (1), selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on utilise comme produit de départ un composé de formule (II) :

pour conduire au composé de formule (IV) :

dans laquelle W2 est tel que défini dans la formule (1), pour conduire aux composés de formule (VII) :

dans laquelle X, Y, X], Y, BOM et W, sont tels que définis précédemment, composé de formule (IV) qui est mis à réagir avec du chlorure de benzènesulfonyle en présence d'hydrure de sodium pour conduire au composé de formule (V) :

diéthylazodicarboxylate, avec un composé de formule (al) :

dans laquelle BOM, X, Y, XI, YI, Wl et W2 sont tels que définis précédemment, composé de formule (VII) qui est mis à réagir, en présence de triphénylphosphine et de

dans laquelle BOM, X, Y, Xl, Y1, W1, W2, Ra, Rb, Rc, Rd et n sont tels que définis précédemment, composé de formule (VIII) qui est traité par une solution de fluorure de tétrabutylammonium dans le tétrahydrofurane, pour conduire au composé de formule (IX) :

dans laquelle Ra, Rb, Rc, Ri et n sont tels que définis dans la formule (1), pour conduire au composé de formule (VIII) :

dans laquelle BOM, X, Y, XI, YI, Wl, W2, Ra, Rb, Rc, Rd et n sont tels que définis précédemment, > composé de formule (IX) qui est irradié par une lampe UV, en présence d'iode, dans un solvant apolaire et aprotique, pour conduire au composé de formule (I/a), cas particulier des composés de formule (I) :

,, Rd et n sont tels que définis dans laquelle BOM, X, Y, XI, YI, Wl, W2, Ra, Rb, Rc, Rd et n sont tels que définis précédemment, composé de la formule (I/a) qui est : # soit traité, en milieu basique, par un composé de formule (X) : R'5-Hal (X)

dans laquelle Hal représente un atome d'halogène et R's est tel que défini dans la formule (1) à l'exception de la définition atome d'hydrogène, pour conduire au composé de formule (I/b), cas particulier des composés de formule (1) :

dans laquelle BOM, X, Y, X1, Y1, W1, W2, Ra, Rb, Rc, Rd et n sont tels que définis précédemment et Rs est tel que défini dans la formule (1), composé de formule (I/c) qui est placé sous atmosphère d'hydrogène en présence de charbon palladié, en solvant polaire, pour conduire au composé de formule (I/d), cas particulier des composés de formule (I) :

dans laquelle BOM, X, Y, XI, YI, Wl, W2, Ra, Rb, Re, Rd, n et R's sont tels que définis précédemment, l'ensemble des composés de formule (I/a) et (I/b) formant les composés de formule (1/c) :

dans laquelle X, Y, Xi, YI, Wl, W2, Ra, Rb, Rc, Rd, n et Rs sont tels que définis précédemment, composé de formule (I/d) qui est ensuite soumis à l'action d'une solution d'hydroxyde d'ammonium en milieu protique, pour conduire aux composés de formule (I/e), cas particulier des composés de formule (I) :

dans laquelle X, Y, Xl, Yi, Wi, W2, Ra, Rb, Rc, Ri, n et Rs sont tels que définis précédemment, * soit traité, dans le cas particulier où Ra représente un groupement tosyle, par de l'azoture de sodium, pour conduire au composé de formule (1/f), cas particulier des composés de formule (I) :

dans laquelle X, Y, XI, Y1, W1, W2, Rb, Rc, Rd et n sont tels que définis précédemment, composé de formule (I/g) qui est soumis aux mêmes conditions de réaction que les composés de formule (I/d), pour conduire au composé de formule (1/h), cas particulier des composés de formule (1) :

dans laquelle BOM, X, Y, XI, YI, Wi, W2, Rb, Rc, Rd et n sont tels que définis précédemment, composé de formule (I/f) qui est traité comme les composés de formule (1/c), pour conduire au composé de formule (I/g), cas particulier des composés de formule (1) :

dans laquelle X, Y, XI, YI, W1, W2, Ra, Rb, Re, et n sont tels que définis précédemment, composé de formule (I/i) qui est traité comme les composés de formule (1/c), pour conduire au composé de formule (I/j), cas particulier des composés de formule (1) :

dans laquelle X, Y, XI, YI, WI, W2, Rb, Rc, Rct et n sont tels que définis précédemment, . soit traité dans le cas particulier où Rd représente un groupement tosyle, par de l'azoture de sodium, pour conduire au composé de formule (I/i), cas particulier des composés de formule (1) :

dans laquelle X, Y, XI, YI, W], W2, Ra, Rb, Re, et n sont tels que définis précédemment, composé de formule (I/j) qui sont soumis aux mêmes conditions de réaction que les composés de formule (I/d), pour conduire au composé de formule (I/k), cas particulier des composés de formule (I) :

dans laquelle X, Y, Xi, Yi, Wi, W2, Ra, Rb, Rc, et n sont tels que définis précédemment, l'ensemble des composés de formules (1/e), (1/h) et (I/k) formant les composés de formule (1/1) :

dans laquelle X, Y, Xl, YI, Wl, W2, R4 et Rs sont tels que définis dans la formule (I), composé de formule (I/1) qui est traité par de la soude aqueuse puis placé en présence d'acide chlorhydrique pour conduire au composé de formule (XI) :

dans laquelle X, Y, XI, Yi, Wl, W2, R4 et Rs sont tels que définis précédemment, composé de formule (XI) qui est soumis à l'action d'un composé de formule (XII) : R3a-NH2 (XII) dans laquelle R3a a la même définition que R3, dans la formule (I), à l'exception de la définition atome d'hydrogène, pour conduire au composé de formule (I/m), cas particulier des composés de formule (1) :

dans laquelle X, Y, Xi, Yi, Wl, W2, Rusa, R4 et Rs sont tels que définis précédemment,

l'ensemble des composés de formules (I/l) et (I/m) formant les composés de formule (1/n) :

dans laquelle X, Y, X], YI, WI, W2, R3, R4 et Rs sont tels que définis précédemment, et R]a et R2a ont les mêmes définitions respectives que R] et R2 à l'exception que RIa et R2a ne peuvent pas représenter simultanément un atome d'hydrogène, > ou composé de formule (IX) qui est traité en milieu basique par un composé de formule (X) tel que décrit précédemment, pour conduire au composé de formule (XIII) :

dans laquelle X, Y, XI, Yi, Wl, W2, R3, R4 et Rs sont tels que définis dans la formule (I). composé de formule (1/n) qui est soumis à une réaction d'addition électrophile aromatique ou d'addition nucléophile aromatique, selon des conditions classiques de la synthèse organique et bien connues de l'homme de l'art, pour conduire au composé de formule (I/o), cas particulier des composés de formule (I) :

dans laquelle BOM, X, Y, Xi, Yi, W :, Wz, Ra, Rb Rc, Rd, R's et n sont tels que définis précédemment, composé de formule (XIII), qui est placé sous atmosphère d'hydrogène en présence de charbon palladié, puis qui est soumis à l'action d'un composé de formule (XII) tel que décrit précédemment, pour conduire au composé de formule (XIV) :

dans laquelle X, Y, XI, Yi, Wl, W2, Ra, Rb Re, Rd, R'5, R3a et n sont tels que définis précédemment, composé de formule (XIV) qui est irradié par une lampe UV, en présence d'iode, pour conduire au composé de formule (1/p), cas particulier des composés de formule (1) :

dans laquelle X, Y, XI, Yi, W), W2, Ra, Rb Rc, Rd, Rs, R3a et n sont tels que définis précédemment, les composés de formule (I/a) à (I/p) formant l'ensemble des composés de formule (1), que l'on purifie, le cas échéant, selon des techniques classiques de purification, qui peuvent, si on le désire, être séparés en leurs différents isomères, selon une technique classique de séparation, dont on module les substituants Ra, Rb, Rc et Rd selon les méthodes classiques de la synthèse organique utilisées dans le domaine de la chimie des sucres, et que l'on transforme, si on le souhaite, en leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable.

13. Compositions pharmaceutiques contenant comme principe actif au moins un composé de formule (1) selon l'une quelconque des revendications 1 à 11, seul ou en combinaison avec un ou plusieurs excipients ou véhicules inertes, non toxiques, pharmaceutiquement acceptables.

14. Compositions pharmaceutiques selon la revendication 13, utile en tant que médicament, dans le traitement des cancers.

15. Composés de formule (VIII), (IX), (XIII) et (XIV) :

utiles en tant qu'intermédiaires de synthèse des composés de formule (I).