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CN1450994A - 用于治疗青光眼的6－羟基－吲唑衍生物 - Google Patents

用于治疗青光眼的6－羟基－吲唑衍生物 Download PDF

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CN1450994A
CN1450994A CN00819346A CN00819346A CN1450994A CN 1450994 A CN1450994 A CN 1450994A CN 00819346 A CN00819346 A CN 00819346A CN 00819346 A CN00819346 A CN 00819346A CN 1450994 A CN1450994 A CN 1450994A
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CN
China
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alkyl
hydrogen
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halogen
compound
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CN00819346A
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English (en)
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J·A·梅
A·P·丹塔纳拉亚纳
冯子侠
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Novartis AG
Original Assignee
Alcon Universal Ltd
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    • C07D231/56—Benzopyrazoles; Hydrogenated benzopyrazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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Abstract

本发明公开了用于降低和控制IOP并治疗青光眼的取代的1－(α－烷基－乙氨基)－1H－吲唑－6－酚。

Description

用于治疗青光眼的6-羟基-吲唑衍生物
本发明涉及新的取代的1-(α-烷基-乙氨基)-1H-吲唑-6-酚。这些新的化合物用于降低和控制正常或升高的眼内压(IOP)并治疗青光眼。
发明背景
称作青光眼的疾病状态的特征在于因视神经受到不可逆损害而导致的永久性视觉功能丧失。几种形态或功能上不同类型的青光眼的典型特征在于IOP升高，它被认为在原因上与该病的病理过程相关。眼压过高是眼内压升高但没有发生明显的视觉功能丧失的疾病；这类患者被认为属于最终发展为与青光眼相关的视觉丧失的高危情况。某些患有青光眼性视野丧失的患者具有相对低的眼内压。这些所谓的压力正常或低压力的青光眼患者也可得益于降低和控制IOP的药剂。如果早期检测到青光眼或眼压过高并立即用有效降低升高的眼内压的药物进行治疗，那么视觉功能丧失或其逐步恶化的情况一般可以得到改善。已经证实可有效降低眼内压的药物疗法包括减少房水产生的药剂和促进流出的药剂。一般通过局部(直接施用于眼)或口服这两种可能的途径中之一给予这类治疗。
当用某些现有的青光眼疗法治疗时，有些个体对此反应不好。因此，存在对控制IOP的其它局部用治疗剂的需求。
已经发现对5-HT2受体具有兴奋剂活性的5-羟色胺能化合物可有效降低和控制正常和升高的IOP且用于治疗青光眼，参见我们共同拥有的共待决申请PCT/US99/19888。对5-HT2受体起兴奋剂作用的化合物是众所周知的且已经证实了有多种用途，主要是用于与中枢神经系统(CNS)相关的紊乱或疾病。美国专利US 5,494,928中公开了属于5-HT2C兴奋剂的某些2-(吲哚-1-基)-乙胺衍生物，它们用于治疗强迫症和其它源自CNS的人格障碍。美国专利US 5,571,833中公开了属于5-HT2兴奋剂的色胺衍生物，它们用于治疗门静脉高压和偏头痛。美国专利US 5,874,477中公开了一种使用5-HT2A/2C兴奋剂治疗疟疾的方法。美国专利US 5,902,815中公开了5-HT2A兴奋剂在预防NMDA受体机能减退的副作用中的用途。公开的国际专利申请WO98/30548中公开了选择的在环的4-、5-、6-或7-位上取代的1-乙氨基-1H-吲唑对5-HT2C受体具有选择性亲和性且由此具有治疗中枢神经系统疾病的用途。国际专利申请WO00/12481和WO00/17170中还公开了对5-HT2C受体具有选择性亲和性且由此具有治疗中枢神经系统障碍的用途的其它1-乙氨基-1H-吲唑。公开的国际专利申请WO98/31354A2中公开了用于治疗抑郁症和其它CNS疾病的5-HT2B兴奋剂。WO00/35922中公开了作为5-HT2C兴奋剂用于治疗强迫症、抑郁症、进食障碍和其它涉及CNS的疾病的某些吡嗪并[1，2-a]喹喔啉衍生物。据报导在5-HT2A受体上的兴奋剂反应是负责致幻觉活动的主要活性，其中可能较少涉及5-HT2C受体[《精神药理学》(Psychopharmacology)，第121卷：357，1995]。
本发明涉及新的取代的1-(α-烷基-乙氨基)-1H-吲唑-6-酚。已经确定这些新的化合物对5-羟色胺能5-HT2受体具有高亲和性且起5-羟色胺能5-HT2受体兴奋剂的作用，可用于降低和控制正常或升高的眼内压(IOP)且治疗青光眼。当在这种取代中包括酚部分时，例如吲唑环6位上有羟基的情况，这类化合物可能对一般使用包括羟基色胺类在内的酚类化合物时出现的众所周知的氧化反应特别敏感[《物化杂志》(J.Phys.Chem.)103，8606(1999)；《化学毒理学研究》(Chem.Res.Toxicol.)11，639(1998)；《有机化学杂志》(J.Org.Chem.)52，2817(1987)；《药物科学杂志》(J.Pharm.Sci.)77，911(1988)]，这与本申请特别有关。通过使芳基羟基基团衍生成适当的酯即氨基甲酸酯或碳酸酯可以保护这类酚不被氧化。尽管所述的酯(氨基甲酸酯或碳酸酯)衍生物本身对上述受体不具有高亲和性，但是它们确实具有治疗青光眼的用途，这是因为通过化学水解或通过组织酯酶的作用可以使适当保护的酚类在体内裂解，由此递送所需的治疗剂、即所需的本发明新6-羟基-吲唑化合物。将这类衍生的酚类化合物用作化学递送剂的概念在本领域中是众所周知的[《药物药理科学》(Drugs Pharm.Sci.)53，221(1992)；《药物研究》(Pharm.Res.)，168(1984)]。
发明概述
本发明涉及1-(乙氨基)-1H-吲唑的新的和已知的衍生物，它们可以用于降低和控制包括人在内的温血动物的与正常压力青光眼、眼压过高和青光眼相关的IOP。将这些化合物配制成适合于局部递送至眼的药物组合物。
优选实施方案的描述
根据本发明有用的化合物由下式I及式I化合物的药物上可接受的盐和溶剂合物代表。通式I
其中R1至R4独立地选自氢、卤素、C1-6烷基、三氟甲基、O-W、C1-6烷硫基、C1-6烷基亚硫酰基(sulfoxyl)、C1-6烷基磺酰基或氰基；
R5可以是氢、C1-6烷基或C1-4烷氧基、卤素、三氟甲基、氰基、NR10R11；
R6和R7独立地选自氢、C1-4烷基，或R6、R7与它们所连接的碳原子一起可以形成环丙基环，或此外，R7和R8可以共同为(CH2)m以便形成饱和杂环；
R8和R9独立地选自氢或C1-4烷基；
R10和R11独立地选自氢或C1-4烷基，或R10、R11与它们所连接的氮原子一起可以形成饱和杂环，该杂环选自吡咯烷、哌啶、哌嗪或吗啉；
R1至R4不能同时为氢；
R6和R7不能均为氢；
W是氢、C1-4烷基、C(＝O)X或P(＝O)(OY)(OZ)；
X是C1-6烷基、NR8R9、N(R8)CH2(CH2)nC(＝O)N(R8)(R9)、OC1-6烷基、C1-6烷基(它可以被卤素、羟基、CO2C1-4烷基、CON(C1-4烷基)2、C(＝NH)NH2、NHC(＝NH)NH2、NH2取代)、C2-4链烯基(被苯基取代、不被或被C1-4烷基、C1-4烷氧基或卤素中的一个或多个取代)；
Y和Z独立地选自氢、C1-10烷基，或Y和Z可以一起形成低级烷基链(CH2)m；
m为2至4；
n为1或2。
可以如下定义属于新的且本发明有用的化合物及式I化合物的药物上可接受的盐和溶剂合物：
其中R1至R4独立地选自氢、卤素、C1-6烷基、三氟甲基、O-W、C1-6烷硫基、C1-6烷基亚硫酰基、C1-6烷基磺酰基或氰基；
R5可以是卤素、三氟甲基、氰基、NR10R11；
R6和R7独立地选自氢、C1-4烷基，或R6、R7与它们所连接的碳原子一起可以形成环丙基环，或此外，R7和R8可以共同为(CH2)m以便形成饱和杂环；
R8和R9独立地选自氢或C1-4烷基；
R10和R11独立地选自氢或C1-4烷基，或R10、R11与它们所连接的氮原子一起可以形成饱和杂环，该杂环选自吡咯烷、哌啶、哌嗪或吗啉；
R1至R4不能同时为氢；
R6和R7不能均为氢；
W是氢、C1-4烷基、C(＝O)X或P(＝O)(OY)(OZ)；
X是C1-6烷基、NR8R9、N(R8)CH2(CH2)nC(＝O)N(R8)(R9)、OC1-6烷基、C1-6烷基(它可以被卤素、羟基、CO2C1-4烷基、CON(C1-4烷基)2、C(＝NH)NH2、NHC(＝NH)NH2、NH2取代)、C2-4链烯基(被苯基取代、不被或被C1-4烷基、C1-4烷氧基或卤素中的一个或多个取代)；
Y和Z独立地选自氢、C1-10烷基，或Y和Z可以一起形成低级烷基链(CH2)m；
m为3或4；
n为1或2。优选的化合物是：
R1和R2独立地选自氢、卤素、C1-6烷基、三氟甲基、O-W、C1-6烷硫基、C1-6烷基亚硫酰基、C1-6烷基磺酰基或氰基；
R3和R4独立地选自氢、卤素、C1-6烷基、三氟甲基或氰基；
R5可以是氢、C1-4烷基、卤素、三氟甲基或C1-4烷氧基；
R6和R7独立地选自氢或C1-4烷基，或R6、R7与它们所连接的碳原子一起可以形成环丙基环，或此外，R7和R8可以共同为(CH2)m以便形成饱和杂环；
R8和R9独立地选自氢或C1-4烷基；
R1至R4不能同时为氢；
R6和R7不能均为氢；
W是氢、C1-6烷基、C(＝O)X或P(＝O)(OY)(OZ)；
X是C1-6烷基、NR8R9、N(R8)CH2(CH2)nC(＝O)NR8R9、OC1-6烷基、C1-6烷基(它可以被卤素、羟基、CO2C1-4烷基、CON(C1-4烷基)2、C(＝NH)NH2、NHC(＝NH)NH2、NH2取代)、C2-4链烯基(被苯基取代、不被或被C1-4烷基、C1-4烷氧基或卤素中的一个或多个取代)；
Y和Z独立地选自氢、C1-10烷基，或Y和Z可以一起形成低级烷基链(CH2)m；
m为3；
n为1或2。
更优选的化合物是：
其中R1、R3和R4独立地选自氢、卤素、C1-6烷基、三氟甲基或氰基；
R2选自O-W；
R5可以是氢、C1-6烷基、卤素、三氟甲基或C1-4烷氧基；
R6是氢且R7是甲基；
R8和R9独立地选自氢或C1-4烷基；
W是氢、C1-4烷基或C(＝O)X；
X是C1-6烷基、NR8R9或N(R8)CH2(CH2)nC(＝O)N(R8)(R9)；
n为1或2。
最优选的化合物是：
其中R1、R3和R4独立地选自氢或卤素；
R2是O-W；
R5是氢或C1-6烷基；
R6是氢且R7是甲基；
R8和R9是氢；
W是氢、C1-4烷基。
应当认识到式I的化合物可以含有一个或多个手性中心。本发明意在包括所有的对映体、非对映体及其混合物。
在上述定义中，取代基上碳原子总数表示为Ci-j前缀，其中数字i和j定义碳原子数；该定义包括直链烷基、支链烷基和环烷基或(环烷基)烷基基团。
重要的是认识到当将取代基引入指定的结构单元时，它们可以单个地或多个地存在。例如，取代基卤素指的是氟、氯、溴或碘，它可以表示与之连接的单元可以被一个或多个卤原子取代，这些卤原子可以相同或不同。
                            合成
可以通过与本领域已知的那些方法类似的方法制备式I化合物。其中R2是OH且R1和R3至R5的定义如上的式I化合物可以从适当O-保护的取代的吲唑-6-酚(1)(其中适当的O-保护性基团是例如甲基或苄基)，通过本领域中众所周知且描述在反应流程1中的方法制备[美国专利US 5,494,928(1997)；W098/30548(1998)]。使用例如氧化丙烯这样的所需环氧化物烷基化吲唑1产生了中间体醇2。另一方面，对某些化合物可能有利的是使用氯丙酮使1烷基化，随后用例如NaBH4还原该中间体酮而得到中间体2。
                          反应流程1
Figure A0081934600121
可以通过对商购的吲唑类进行适当的官能团转变来制备吲唑类1，或可以一般以所需的烷氧基-2-氨基苯基酮(5)或适当取代的烷氧基-2-氟苯基酮(6)作为原料(这取决于可利用的适当前体)按照文献步骤(反应流程2)制备吲唑类1[《杂环化学杂志》(J.Heterocycl.Chem.)35，895(1998)；《药物化学杂志》(J.Med.Chem.)40，2706(1997)；《杂环化合物化学》(Comp.Heterocycl.Chem.)II，第3卷，1(1996)]。此外，可以由其它吲唑类1来制备特定的吲唑类1，该过程通过直接取代或通过本领域中众所周知的选择性官能团转变来进行。
                      反应流程2
Figure A0081934600131
还可以例如使用与本领域中所公知的那些方法相似的方法[《药物化学杂志》(J.Med.Chem.)41，5429(1998)]、通过6与1-肼基2-丙醇[《美国化学协会杂志》(J.Amer.Chem.Soc.)76，1283(1954)]反应而由适当取代的烷氧基-2-氟苯基酮制备反应流程1的中间体2。
可以通过与本领域中所公知的方法相似的方法来制备其中R2是OC(＝O)X的式I化合物。例如，当取代基OC(C＝O)X与如上所述的随后反应条件相容时，可以如反应流程1和2中所述制备这类化合物。或者优选地，可以通过使适当的吲唑7或优选地例如8(反应流程3)这样的适当氨基保护的中间体与诸如酰基卤或活性酯等这样的所需活化酸性衍生物反应以便例如产生酯类9，从而制备其中R2是OC(＝O)X的式I化合物。从中间体9中除去N-保护基而生成所需的式I的化合物10。
                       反应流程3
Figure A0081934600141
可以通过上述和反应流程1中所述方法来制备用作制备化合物10的原料的目的吲唑衍生物。
可以将本发明式I的化合物混入各种类型的递送至眼部(例如经局部、经眼房内或通过植入物)的眼用制剂。优选将化合物混入递送至眼部的局部用眼用制剂。可以将这些化合物与眼科上可接受的防腐剂、表面活性剂、增粘剂、渗透促进剂、缓冲剂、氯化钠和水混合而制成无菌含水眼用混悬液或溶液。可以通过将化合物溶于生理上可接受的等渗含水缓冲液来制备眼用溶液制剂。此外，该眼用溶液可以包括眼科上可接受的表面活性剂以便辅助溶解该化合物。此外，该眼用溶液可以含有增加粘度的药剂以改善该制剂在结膜囊中的停留，所述的增加粘度的药剂诸如有羟甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮等。还可以使用胶凝剂，包括但不限于吉兰糖胶和黄原胶。为了制备无菌眼用软膏剂，在诸如矿物油、液态羊毛脂或白凡士林这样的适当载体中将活性成分与防腐剂混合。可以按照用于类似眼用制剂的公开配制方法、通过将活性成分悬浮于由混合例如卡波姆-974等制备的亲水性基质来制备无菌眼用凝胶剂；可以混入防腐剂和张力剂。
优选将所述的化合物配制成pH约为5-8的局部用眼用混悬液或溶液。在这些制剂中化合物的含有量一般在0.01％至5％重量，而优选用量在0.25％至2％重量。因此，就局部给药而言，按照熟练临床医师的判断，每天1-4次将这些制剂的1-2滴滴至眼部表面。
还可以将这些化合物与用于治疗青光眼的其它药剂联用，所述的其它药剂诸如但不限于β-阻滞剂(例如噻吗洛尔、倍他洛尔、左倍他洛尔、卡替洛尔、左布诺洛尔、普萘洛尔)、碳酸酐酶抑制剂(例如brinzolamide和多佐胺)、α1拮抗剂(例如尼普地洛)、α2兴奋剂(例如iopidine和溴莫尼定)、缩瞳药(例如毛果芸香碱和肾上腺素)、前列腺素类似物(例如拉坦前列素、travaprost、乌诺前列酮以及美国专利US5,889,052、5,296,504、5,422,368和5,151,444中所列的化合物)、“低压脂类(hyppoten sive lipids)”(例如lumigan和5,352,708中所列的化合物)和神经保护剂(例如来自美国专利US 4,690,931的化合物，特别是待决申请U.S.S.N.06/203350中所列的依利罗地和R-依利罗地以及来自WO94/13275的适宜化合物，包括美金刚)。
下列实施例用来说明作为本发明主题的化合物的制备方法，但不应理解为用来对权利要求作任何限定。式I的优选化合物描述在实施例2、5和7中。最优选的是实施例2的化合物。实施例中所有化合物的质子磁共振光谱与指定的结构一致。
                        方法1
                  5-HT2受体结合试验
为了测定5-羟色胺能化合物对5-HT2受体的相对亲和力，如下所述使用稍作改变的文献步骤[《精神药理学》(Neuropharmacology)，26，1803(1987)]测定它们与兴奋剂放射性配体[125I]DOI竞争结合脑5-HT2受体的能力。在没有或有methiothepin(终浓度10μM)存在的情况下将分散在50mMTrisHCl缓冲液(pH 7.4)中的死后大鼠或人大脑皮层匀浆物的等分试样(400μl)与[125I]DOI(终浓度80pM)一起保温以便分别确定0.5ml总体积中总的和非特异性的结合。在23℃下在聚丙烯管内将试验化合物保温1小时并应用冰冷缓冲液通过用预先浸入了0.3％聚乙烯亚胺的WhatmanGF/B玻璃纤维滤膜进行快速真空过滤来终止试验。用测试化合物(以不同浓度)替代methiothepin。通过β计数器的闪烁光谱测定来确定滤膜结合的放射性。使用非线性迭代曲线拟合计算机程序分析数据[《药理学科学趋势》(Trends Pharmacol.Sci.)，16，413(1995)]以便确定化合物的亲和性参数。将抑制[125I]DOI结合达最大值50％所需的化合物浓度称作IC50值。IC50值低于50nM，则认为化合物对5-HT2受体具有高亲和性。
                          方法2
            5-HT2功能试验：磷酸肌醇(PI)转化试验
可以在体外使用化合物在[3H]肌醇标记的A7r5大鼠血管平滑肌细胞中刺激[3H]肌醇磷酸产生的能力(通过其激活磷脂酶C的能力)来测定5-羟色胺能化合物对5-HT2受体的相对兴奋剂活性。使这些细胞生长在培养平板上、维持在5％CO2和95％空气的潮湿气氛下且每隔半周添加一次含有4.5g/l葡萄糖并补充了2mM谷氨酰胺、10μg/ml庆大霉素和10％胎牛血清的Dulbecco改进的Eagle培养基(DMEM)。为了达到进行磷酸肌醇(PI)转化实验的目的，如以前所述[《药理学实验疗法杂志》(J.Pharmacol.Expt.Ther.)，286，411(1998)]在24孔平板上培养A7r5细胞。使汇合的细胞在0.5ml不含血清的培养基中与1.5μCi[3H]-肌醇(18.3Ci/mmol)接触24-30小时。然后用含有10mM LiCl的DMEM/F-12将细胞冲洗一次，接着在37℃下于1.0ml相同培养基中与测试药剂(或作为对照的溶剂)一起保温1小时，此后吸出该培养基并加入1ml冷的0.1M甲酸以终止反应。如以前所述[《药理学实验疗法杂志》(J.Pharmacol.Expt.Ther.)286，411(1998)]在AG-1-X8柱上对[3H]-肌醇磷酸([3H]-IPs)进行层析分离，其中用H2O和50mM甲酸铵依次洗涤，随后用含有0.1M甲酸的1.2M甲酸铵洗脱总[3H]-IPs级分。收集洗脱液(4ml)，与15ml闪烁液混合并通过在β-计数器上进行闪烁计数来测定总[3H]-IPs。通过Origin Scientific Graphics软件(Microcal Software，Northampton，MA)的S形曲线拟合函数来分析浓度-反应数据以便测定兴奋剂效力(EC50值)和功效(Emax)。将5-羟色胺(5-HT)用作阳性对照(标准物)兴奋剂化合物并将测试化合物的功效与5-HT的功效(设定为100％)进行比较。将刺激[3H]-IPs产生达最大值50％所需的化合物浓度称作EC50值。如果在这种功能试验中化合物的EC50值小于等于1μM，则认为化合物是有效的兴奋剂，而如果其功效大于80％的5-HT的功效，那么认为它们是完全的兴奋剂。
将上述步骤用于产生表1中所示的数据。
               表1. 5-HT2受体结合和功能数据
    化合物     IC50，nM     EC50，nM 功效(Emax％)
    α-甲基5-羟色胺实施例1实施例2实施例4实施例5实施例6      3.53.13.0-2.02.2     1895784832435411050     1047187736484
                        实施例1
     2-(6-甲氧基-3-甲基-吲唑-1-基)-1-甲基乙胺富马酸盐步骤A：6-甲氧基-3-甲基-1H-吲唑
向2-氟-4-甲氧基乙酰苯(1.90g，11.3mmol)溶于乙醇(20ml)所得到的溶液中加入水合肼(1.4ml，45.0mmol)并在回流温度下加热6小时。将该混合物蒸发至得到残余物并加入乙二醇(10ml)。在150℃下将该混合物加热18小时、冷却至室温、用水(50ml)稀释并用二氯甲烷(3×60ml)萃取。将合并的萃取物用盐水(10ml)洗涤、干燥(MgSO4)并蒸发至得到残余物，使其从乙酸乙酯中结晶而得到一种固体(1.1g，59％)：MS(ES)m/z 163(M+)。步骤B：1-(6-甲氧基-3-甲基-吲唑-1-基)-丙-2-酮
在室温下向来自步骤A的产物(1.1g，6.7mmol)溶于DMF(10ml)所得到的溶液中加入氢化钠(60％的油溶液，0.41g，10.2mmol)。在搅拌30分钟后加入氯丙酮(0.79ml，10.2mmol)并将该溶液在60℃下加热6小时。将该反应混合物用饱和氯化铵水溶液(10ml)稀释并用乙酸乙酯(3×65ml)萃取。将合并的萃取物用盐水(10ml)洗涤、干燥(MgSO4)并蒸发至得到一种残余物，将其通过层析法(二氧化硅，20％-30％乙酸乙酯的己烷溶液)纯化而得到一种油状物(1.3g，88％)：MS(ES)m/z 219(M+)。步骤C：1-(6-甲氧基-3-甲基-吲唑-1-基)-丙-2-醇
在室温下将硼氢化钠(0.21g，5.5mmol)加入到来自步骤B的产物(1.2g，5.5mmol)溶于MeOH(10ml)所得到的溶液中。在室温下搅拌2小时后蒸发溶剂并向残余物中加入饱和氯化铵水溶液(10mL)；将该混合物用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。将合并的萃取物用盐水(10ml)洗涤、干燥(MgSO4)并蒸发至得到一种残余物，将其通过层析法(二氧化硅，20％-30％乙酸乙酯的己烷溶液)纯化而得到一种油状物(0.68g，56％)：MS(ES)m/z 221(M+)。步骤D：1-(2-叠氮基-丙基)-6-甲氧基-3-甲基-1H-吲唑
在0℃下向来自步骤C的产物(0.66g，3.0mmol)溶于二氯甲烷(10ml)所得到的溶液中加入三乙胺(0.55ml，3.9mmol)和甲磺酰氯(0.31ml，3.9mmol)。在搅拌30分钟后加入乙醚(50ml)和水(50ml)。分离有机层并用乙醚(2×50ml)萃取水层。将合并的乙醚萃取物用盐水(30ml)洗涤、干燥(MgSO4)并蒸发。将残余物溶于DMF(6ml)并加入叠氮化钠(0.26g，3.9mmol)。将该混合物在70℃下加热12小时、倾入水中并用乙醚(3×50ml)萃取。将合并的萃取物用盐水洗涤、干燥(MgSO4)并蒸发至得到一种残余物，将其通过层析法(二氧化硅，己烷至10％乙酸乙酯的己烷溶液)纯化而得到一种油状物(0.51g，69％)：MS(ES)m/z 246(M+)。步骤E：2-(6-甲氧基-3-甲基-吲唑-1-基)-1-甲基乙胺富马酸盐
在室温下向来自步骤D的产物(0.50g，2.0mmol)溶于甲醇所得到的溶液中加入碳载钯(10％，0.10g)。在氢气环境中将该混悬液搅拌18小时。将该反应混合物通过助滤剂过滤并将滤液蒸发至得到一种残余物(0.43g，96％)，将其转化成富马酸盐并使其从甲醇/乙醚中结晶而得到一种无色固体(0.27g)：mp 150-152℃；MS(ES)m/z 191(M+)。对C12H17N3O·1.0C4H4O4·1.0CH3OH计算的分析值：C，55.58；H，6.86；N，11.44。测定值：C，55.41；H，6.85；N，11.37。
                      实施例2
      1-(2-氨基丙基)-3-甲基-1H-吲唑-6-酚富马酸盐步骤A：1-(4-苄氧基-2-氟-苯基)-乙酮
将碳酸钾(5.5g，40.0mmol)和苄基溴(4.6ml，38.9mmol)加入到2-氟-4-羟基乙酰苯(5.0g，32.4mmol)溶于乙醇(50ml)所得到的溶液中，在回流温度下将该混合物加热16小时。将该反应混合物蒸发至得到残余物并向其中加入2N HCl(100ml)。将该混合物用乙醚(3×60ml)萃取并将合并的萃取物用盐水(10ml)洗涤、干燥(MgSO4)并蒸发至得到一种残余物，使其从乙酸乙酯中结晶(7.4g，93％)：MS(ES)m/z 245(M+)。步骤B：6-苄氧基-3-甲基-1H-吲唑
如实施例1步骤A中所述处理来自步骤A的产物(7.4g，30.3mmol)溶于乙醇(20mL)所得到的溶液而得到一种无色固体(6.1g，69％)：MS(ES)m/z 239(M+)。步骤C：1-(6-苄氧基-3-甲基-吲唑-1-基)-丙-2-酮
如实施例1步骤B中所述顺序处理来自步骤B的产物(2.3g，9.7mmol)溶于DMF(10ml)所得到的溶液而得到一种残余物，不需进一步纯化而将其用于下一步骤：MS(ES)m/z 295(M+)。步骤D：1-(6-苄氧基-3-甲基-吲唑-1-基)-丙-2-醇
如实施例1步骤C中所述处理来自步骤C的产物(3.3g，5.5mmol)溶于MeOH(10ml)所得到的溶液而得到一种油状物(0.30g，10％)：MS(ES)m/z 297(M+)。步骤E：1-(2-叠氮基-丙基)-6-苄氧基-3-甲基-1H-吲唑
通过如实施例1步骤D中所述顺序处理来自步骤D的产物(0.28g，0.95mmol)溶于二氯甲烷所得到的溶液而得到一种油状物(0.16g，52％)：MS(ES)m/z 322(M+)。步骤F：1-(2-氨基丙基)-3-甲基-1H-吲唑-6-酚富马酸盐
如实施例1步骤E中所述处理来自步骤E的产物(0.16g，0.50mmol)溶于甲醇所得到的溶液而得到一种残余物(0.10g，97％)，将其转化成富马酸盐并使其从甲醇与乙醚的混合物中结晶而得到一种无色固体(0.11g)：mp：166-168℃；MS(ES)m/z 206(M+)。对C11H15N3O·1.8C4H4O4计算的分析值：C，52.78；H，5.40；N，10.15。测定值：C，52.45；H，5.53；N，10.29。
                         实施例3
2，2-二甲基-丙酸1-(2-氨基丙基)-1H-吲唑-6-基酯富马酸盐步骤A：2，2--二甲基-丙酸-1H-吲唑-6-基酯
在室温下向1H-吲唑-6-酚(0.88g，6.6mmol)溶于二氯甲烷(10ml)所得到的溶液中加入三乙胺(0.98ml，7.0mmol)和DMAP(0.05g)，随后加入三甲基乙酰基氯(0.82ml，6.6mmol)。在搅拌1小时后，用饱和氯化铵水溶液(20ml)稀释该混合物并用乙酸乙酯(3×50ml)萃取。将合并的萃取物用盐水(10ml)洗涤、干燥(MgSO4)并蒸发至得到残余物，将其通过层析法(二氧化硅，10％-20％乙酸乙酯的己烷溶液)纯化而得到一种油状物(1.1g，76％)：1H NMR(CDCl3)δ8.15(d，J＝0.8Hz，1H)，8.01(s，1H)，7.75(s，1H)，7.58(d，J＝8.6Hz，1H)，7.01和6.96(dd，J＝2.0和8.6Hz，1H)，1.59(s，9H)；MS(ES)m/z 219(M+)。步骤B：2，2-二甲基-丙酸1-(2-氧代-丙基)-1H-吲唑-6-基酯
如实施例1步骤B所述的步骤处理步骤A的产物(1.5g，6.9mmol)溶于DMF(10ml)所得到的溶液而得到一种油状物(1.3g，62％)：1H NMR(CDCl3)δ8.09(d，J＝0.8Hz，1H)，7.99(s，1H)，7.90(s，1H)，7.58(d，J＝8.6Hz，1H)，7.01和6.96(dd，J＝2.0和8.6Hz，1H)，4.64(s，2H)，2.15(s，3H)，1.56(s，3H)1.27(s，6H)；MS(ES)m/z 275(M+)。步骤C：2，2-二甲基-丙酸1-(2-羟基-丙基)-1H-吲唑-6-基酯
如实施例1步骤C所述的步骤处理步骤B的产物(0.91g，3.6mmol)溶于甲醇(10ml)所得到的溶液而得到一种油状物(0.79g，86％)，经进一步纯化将其用于下一步反应：1H NMRδ(CDCl3)7.99(s，1H)，7.98(s，1H)，7.60(d，J＝8.6Hz，1H)，7.01和6.96(dd，J＝2.0和8.6Hz，1H，)，4.14-3.89(m，3H)，1.56(s，3H)1.32(s，9H)。步骤D：2，2-二甲基-丙酸1-(2-叠氮基-丙基)-1H-吲唑-6-基酯
如实施例1步骤D所述的步骤处理步骤C的产物(1.70g，6.2mmol)溶于二氯甲烷(10ml)所得到的溶液而得到一种油状物(1.30g，69％)：MS(ES)m/z 274(M+-28)。步骤E：2，2-二甲基-丙酸1-(2-氨基丙基)-lH-吲唑-6-基酯富马酸盐
如实施例1步骤E所述的步骤处理步骤D的产物(1.25g，4.1mmol)溶于甲醇所得到的溶液而得到一种油状物(0.13g，88％)，将其用富马酸处理；使形成的盐从甲醇与乙醚的混合物中结晶而得到一种无色固体：mp180-182℃；1H NMR(DMSO-d6)δ8.37(s，1H)，7.89(s，1H)，7.82(d，J＝8.6Hz，1H)，7.12(d，J＝8.6Hz，1H)，6.45(s，2H)，4.18-4.01(m，2H)，3.5(m，1H)，1.50(s，9H)1.30(d，J＝6.6Hz，3H)；MS(ES)m/z276(M+)。对C15H21N3O2·1.2C4H4O4计算的分析值：C，57.36；H，6.27；N，10.13。测定值：C，56.98；H，6.57；N，10.22。
                        实施例4
             2-(6-甲氧基-吲唑-1-基)-1-甲基-乙胺步骤A：[2-(6-羟基-吲唑-1-基)-1-甲基-乙基]-氨基甲酸苄基酯
在室温下向1-(2-氨基丙基)-吲唑-6-酚(0.46g，2.4mmol)的THF溶液(10.0mL)中加入碳酸氢钠饱和水溶液(2.0mL)，之后加入氯甲酸苄基酯(0.4mL)。搅拌1小时后，用1N HCl(10mL)和氯化铵(20mL)稀释该溶液，随后用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。将合并的萃取物用盐水(10mL)洗涤，干燥并蒸发以得到残余物，无需经进一步纯化将该残余物用于下一步骤中(0.75g，98％)；MS(ES)m/z 326(M+)。步骤B：[2-(6-甲氧基-吲唑-1-基)-1-甲基-乙基]-氨基甲酸苄基酯
在室温下向来自步骤A的产物(0.95g，3.19mmol)溶于DMF(10mL)所得到的溶液中加入碳酸铯(1.26g，3.70mmol)、随后加入碘代甲烷(0.23mL，3.70mmol)。在搅拌3小时后，加入饱和氯化铵水溶液(30mL)并用乙酸乙酯(3×65mL)萃取该混合物。将合并的萃取物用盐水(10mL)洗涤、干燥(MgSO4)并蒸发至得到一种残余物，将其通过层析法(二氧化硅，20％乙酸乙酯的己烷溶液至30％乙酸乙酯的己烷溶液)纯化而得到一种糖浆状物(0.63g，92％)：MS(ES)m/z 340(M+)。步骤C：2-(6-甲氧基-吲唑-1-基)-1-甲基-乙胺
在室温下的氮气环境中向来自步骤B的产物(0.68g，2.0mmol)溶于甲醇所得到的溶液中加入Pd/C(10％，0.10g)。在氢气环境中将该混合物搅拌20小时并通过助滤剂过滤。将滤液蒸发至得到残余物，将其通过层析法纯化(二氧化硅，5％甲醇的二氯甲烷溶液至10％甲醇的二氯甲烷溶液)而得到一种糖浆状物(0.40g，97％)。用富马酸处理该糖浆状物而得到一种残余物，使其从甲醇/乙醚中重结晶而得到一种无色固体：mp 151-152℃；MS(ES)m/z 206(M+)。对C11H15N3O·1.0C4H4O4·1.0H2O计算的分析值：C，53.09；H，6.24；N，12.38。测定值：C，52.88；H，6.31；N，12.14。
                        实施例5
        2-(3-氯-6-甲氧基-吲唑-1-基)-l-甲基-乙胺步骤A：2-肼基-4-甲氧基-苯甲酸
将2-乙酰基氨基-4-甲氧基-苯甲酸(15g，73.7mmol)溶于水(75mL)所得到的混悬液冷却至-5℃并加入浓HCl(150mL)，随后冷却至-5℃。向该混合物中加入已经冷却至-5℃的NaNO2(5.43g，77.4mmol)溶于水(50mL)所得到的溶液；以一定的速度添加该溶液以便使该反应混合物的温度维持在-5℃至0℃。将该反应混合物搅拌10分钟并将澄清溶液加入到已经冷却至-20℃的氯化亚锡(41.9g，221mmol)溶于浓HCl(150mL)所得到的溶液中。进行这种添加以便将该反应混合物的温度维持在-20℃至-10℃，随后在-20℃下将该混合物搅拌1.5小时。通过过滤收集形成的固体、用冷EtOH洗涤并干燥而得到乳白色固体(10.8g)：APCl/LCMS m/z 183(M+H)+。步骤B：6-甲氧基-1H-吲唑-3-酚
将来自步骤A的产物(10.5g，48mmol)、水(250mL)和浓HCl(2.5mL)的混合物回流30分钟。通过蒸发来减少该反应混合物的体积(约100mL)并通过在室温下缓慢添加饱和碳酸钠水溶液而将pH调节至7。收集搁置后形成的固体并干燥而得到一种灰色固体(6.8g)：APCl/LCMS m/z 165(M+H)+。步骤C：3-氯-6-甲氧基-1H-吲唑
向来自步骤B的产物(1g，6.1mmol)溶于吡啶(0.5mL，6.1mmol)所得到的溶液中加入磷酰氯(0.9mL，9.2mmol)并将该混合物在130-140℃下加热5小时。将该反应混合物冷却至70℃并倾入冰(100g)。在搁置24小时后收集固体并干燥而得到一种米色固体(0.42g)：ES/LCMS m/z 181(M-H)+。步骤D：[2-(3-氯-6-甲氧基-吲唑-1-基)-1-甲基-乙基]-氨基甲酸苄基酯
向来自步骤C的产物(0.18g，1mmol)和(2-溴-1-甲基-乙基)-氨基甲酸苄基酯(0.27g，1mmol)溶于DMF(2mL)所得到的溶液中加入碳酸钾(0.17g，1.2mmol)，并在75℃下将该混合物搅拌18小时。向该反应混合物中加入乙酸乙酯(20mL)和水(20mL)并分离水层且用乙酸乙酯(3×20mL)萃取。将合并的萃取物用盐(30mL)洗涤、干燥(MgSO4)并蒸发至得到残余物，将其通过层析法(二氧化硅，己烷至15％乙酸乙酯的己烷溶液)纯化而得到一种糖浆状物(0.27g)：APC1/LCMS m/z 374(M+H)+。步骤E：2-(3-氯-6-甲氧基-吲唑-1-基)-1-甲基-乙胺
在氮气环境中向来自步骤D的产物(0.15g，0.4mmol)溶于1，2-二氯乙烷(4mL)所得到的溶液中加入三溴化硼-二甲硫复合物(2.4mmol，2.4mL的1N 1，2-二氯乙烷溶液)并在84℃下将该混合物加热3小时。冷却后，加入饱和碳酸氢钠水溶液(5mL)并用氯仿(3×10mL)萃取该混合物。将合并的萃取物用盐水(10mL)洗涤、干燥(MgSO4)并通过层析法(C-18RP-HPLC，含有0.1％三氟乙酸的5％乙腈/水至70％乙腈/水)纯化而得到残余物(0.03g)，将其转化成二盐酸盐：ESI/LCMS m/z 240(M+H)+。
                           实施例6
                1-(2-氨基丙基)-3-氯-1H-吲唑-6-酚
如实施例5的步骤E所述处理来自实施例5的步骤D的产物(0.1g，0.27mmol)的溶液，但将该反应混合物加热8小时而得到一种糖浆状物(0.015g)，将其转化成二盐酸盐：ESI/LCMS m/z 226(M+H)+。
                                       实施例7
                  成分      量(wt％)
1-(2-氨基丙基)-3-甲基-1H-吲唑-6-酚富马酸盐      0.01-2％
羟丙基甲基纤维素      0.5％
磷酸氢二钠(无水)      0.2％
氯化钠      0.5％
EDTA二钠(乙二胺四乙酸二钠)      0.01％
聚山梨酯80      0.05％
苯扎氯铵      0.01％
氢氧化钠/盐酸      用于将pH调节至7.4
净化水      足量至100％
                                 实施例8
                  成分      量(wt％)
1-(2-氨基丙基)-3-甲基-1H-吲唑-6-酚富马酸盐      0.01-2％
甲基纤维素      4.0％
磷酸氢二钠(无水)      0.2％
氯化钠      0.5％
EDTA二钠(乙二胺四乙酸二钠)      0.01％
聚山梨酯80      0.05％
苯扎氯铵      0.01％
氢氧化钠/盐酸      用于将pH调节至7.4
净化水      足量至100％
                                  实施例9
                    成分     量(wt％)
1-(2-氨基丙基)-3-甲基-1H-吲唑-6-酚富马酸盐     0.01-2％
瓜耳胶     0.4-6.0％
磷酸氢二钠(无水)     0.2％
氯化钠     0.5％
EDTA二钠(乙二胺四乙酸二钠)     0.01％
聚山梨酯80     0.05％
苯扎氯铵     0.01％
氢氧化钠/盐酸     用于调节pH
净化水     足量至100％
                                      实施例10
                    成分      量(wt％)
1-(2-氨基丙基)-3-甲基-1H-吲唑-6-酚富马酸盐      0.01-2％
白凡士林和矿物油和羊毛脂      软膏稠度
磷酸氢二钠(无水)      0.2％
氯化钠      0.5％
EDTA二钠(乙二胺四乙酸二钠)      0.01％
聚山梨酯80      0.05％
苯扎氯铵      0.01％
氢氧化钠/盐酸      用于调节pH

Claims (8)

1.下式的化合物及该化合物的药物上可接受的盐和溶剂合物：
Figure A0081934600021
其中R1至R4独立地选自氢、卤素、C1-6烷基、三氟甲基、O-W、C1-6烷硫基、C1-6烷基亚硫酰基、C1-6烷基磺酰基或氰基；
R5可以是卤素、三氟甲基、氰基、NR10R11；
R6和R7独立地选自氢、C1-4烷基，或R6、R7与它们所连接的碳原子一起可以形成环丙基环，或此外，R7和R8可以共同为(CH2)m以便形成饱和杂环；
R8和R9独立地选自氢或C1-4烷基；
R10和R11独立地选自氢或C1-4烷基，或R10、R11与它们所连接的氮原子一起可以形成饱和杂环，该杂环选自吡咯烷、哌啶、哌嗪或吗啉；
R1至R4不能同时为氢；
R6和R7不能均为氢；
W是氢、C1-4烷基、C(＝O)X或P(＝O)(OY)(OZ)；
X是C1-6烷基、NR8R9、N(R8)CH2(CH2)nC(＝O)N(R8)(R9)、OC1-6烷基、C1-6烷基(它可以被卤素、羟基、CO2C1-4烷基、CON(C1-4烷基)2、C(＝NH)NH2、NHC(＝NH)NH2、NH2取代)、C2-4链烯基(被苯基取代、不被或被C1-4烷基、C1-4烷氧基或卤素中的一个或多个取代)；
Y和Z独立地选自氢、C1-10烷基，或Y和Z可以一起形成低级烷基链(CH2)m；
m为3或4；
n为1或2。
2.权利要求1的化合物，其中：
R1和R2独立地选自氢、卤素、C1-6烷基、三氟甲基、O-W、C1-6烷硫基、C1-6烷基亚硫酰基、C1-6烷基磺酰基或氰基；
R3和R4独立地选自氢、卤素、C1-6烷基、三氟甲基或氰基；
R5可以是氢、C1-4烷基、卤素、三氟甲基或C1-4烷氧基；
R6和R7独立地选自氢或C1-4烷基，或R6、R7与它们所连接的碳原子一起可以形成环丙基环，或此外，R7和R8可以共同为(CH2)m以便形成饱和杂环；
R8和R9独立地选自氢或C1-4烷基；
R1至R4不能同时为氢；
R6和R7不能均为氢；
W是氢、C1-6烷基、C(＝O)X或P(＝O)(OY)(OZ)；
X是C1-6烷基、NR8R9、N(R8)CH2(CH2)nC(＝O)NR8R9、OC1-6烷基、C1-6烷基(它可以被卤素、羟基、CO2C1-4烷基、CON(C1-4烷基)2、C(＝NH)NH2、NHC(＝NH)NH2、NH2取代)、C2-4链烯基(被苯基取代、不被或被C1-4烷基、C1-4烷氧基或卤素中的一个或多个取代)；
Y和Z独立地选自氢、C1-10烷基，或Y和Z可以一起形成低级烷基链(CH2)m；
m为3；
n为1或2。
3.权利要求1的化合物，其中：
R1、R3和R4独立地选自氢、卤素、C1-6烷基、三氟甲基或氰基；
R2选自O-W；
R5可以是氢、C1-6烷基、卤素、三氟甲基或C1-4烷氧基；
R6是氢且R7是甲基；
R8和R9独立地选自氢或C1-4烷基；
W是氢、C1-4烷基或C(＝O)X；
X是C1-6烷基、NR8R9或N(R8)CH2(CH2)nC(＝O)N(R8)(R9)；
n为1或2。
4.权利要求1的化合物，其中：
R1、R3和R4独立地选自氢或卤素；
R2是O-W；
R5是氢或C1-6烷基；
R6是氢且R7是甲基；
R8和R9是氢；
W是氢、C1-4烷基。
5.权利要求1的化合物，其选自：
1-(2-氨基丙基)-3-甲基-1H-吲唑-6-酚富马酸盐；
2-(3-氯-6-甲氧基-吲唑-1-基)-1-甲基-乙胺
1-(2-氨基丙基)-3-甲基-1H-吲唑-6-酚富马酸盐。
6.一种用于降低和控制正常或升高的IOP并治疗青光眼的局部眼用组合物，其包含药物有效量的权利要求1、2、3、4或5的化合物。
7.一种用于降低和控制正常或升高的IOP并治疗青光眼的方法，该方法包括给予药物有效量的权利要求1、2、3、4或5的化合物。
8.一种用于降低和控制正常或升高的IOP并治疗青光眼的方法，该方法包括给予药物有效量的下式的化合物及该化合物的药物上可接受的盐和溶剂合物：
Figure A0081934600041
其中R1至R4独立地选自氢、卤素、C1-6烷基、三氟甲基、O-W、C1-6烷硫基、C1-6烷基亚硫酰基、C1-6烷基磺酰基或氰基；
R5可以是氢、C1-6烷基或C1-4烷氧基、卤素、三氟甲基、氰基、NR10R11；
R6和R7独立地选自氢、C1-4烷基，或R6、R7与它们所连接的碳原子一起可以形成环丙基环，或此外，R7和R8可以共同为(CH2)m以便形成饱和杂环；
R8和R9独立地选自氢或C1-4烷基；
R10和R11独立地选自氢或C1-4烷基，或R10、R11与它们所连接的氮原子一起可以形成饱和杂环，该杂环选自吡咯烷、哌啶、哌嗪或吗啉；
R1至R4不能同时为氢；
R6和R7不能均为氢；
W是氢、C1-4烷基、C(＝O)X或P(＝O)(OY)(OZ)；
X是C1-6烷基、NR8R9、N(R8)CH2(CH2)nC(＝O)N(R8)(R9)、OC1-6烷基、C1-6烷基(它可以被卤素、羟基、CO2C1-4烷基、CON(C1-4烷基)2、C(＝NH)NH2、NHC(＝NH)NH2、NH2取代)、C2-4链烯基(被苯基取代、不被或被C1-4烷基、C1-4烷氧基或卤素中的一个或多个取代)；
Y和Z独立地选自氢、C1-10烷基，或Y和Z可以一起形成低级烷基链(CH2)m；
m为2至4；
n为1或2。
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