CN1450075A - 一类寡糖及其硫酸化产物和它们的制备方法及含该寡糖的药物组合物 - Google Patents
一类寡糖及其硫酸化产物和它们的制备方法及含该寡糖的药物组合物 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及具有抗病毒，抗感染，抗肿瘤及提高免疫力等药理作用的葡萄寡糖及其硫酸酯化产物的结构及制备。其寡糖由1－3α和1－3β交替连接构成。二糖加单糖制备三糖，二糖加二糖制备四糖，依此制备五、六、七和八糖等，然后用通常的方法对所得寡糖进行硫酸化得到相应的硫酸酯化寡糖。
Description
技术领域
本发明是关于有抗病毒，抗感染，抗肿瘤及提高免疫力活性的，特别是涉及可用作增强免疫力、抗肿瘤，抗爱滋病的保健品或药物的寡糖及其硫酸酯化的产物。具体的涉及含1，3-β-和1，3-α-交替连接接的葡聚寡糖，本发明还涉及所述寡糖及其硫酸酯化产物的制备方法及含该寡糖的药物组合物。
背景技术
世界卫生组织(WHO)报道，1993年世界上已有1800万名成人和150万儿童受到了艾滋病的感染，并已发展成为晚期病人，目前，全球艾滋病患者已增至4000万，据专家预测，未来几年，我国的艾滋病患者也将成倍增加，达到数百万。为了战胜这一世纪瘟疫，过去近二十年里，以美国为首的发达国家投入巨额资金研制了包括AZT，DDI，DDC等在内的十多种治疗艾滋病的药物，然而，长期服用这些化学合成药物，爱滋病毒很快就产生了抗药性。人类还远未能够制服这一恶魔。所以WHO希望开发天然药物及其衍生物。近十年来发现多糖的衍生物尤其是硫酸酯化多糖具有独特的作用，作为抗血栓药物已在临床上应用；D-葡萄糖-D-半乳糖硫酸酯与某些甾体合用作为治疗某些血管源性的疾病的药物。但更重要的是它具有抗病毒作用(J.Med.Chem.1987，30，810；Biochem.Pharmacol.1990，39，793)，它在艾滋病治疗上的应用已得到证实。其中凝结多糖硫酸酯从1992年底在美国已进入I/II期临床阶段。但是，硫酸酯化多糖在抑制爱滋病毒的同时，会产生一种严重的抗凝血副作用。进一步研究证明，多糖中的寡糖片段经硫酸酯化后有几乎同样高的抗病毒活性而副作用却几乎可忽略，是理想的抗爱滋病毒的药物。如日本科学家Toshiyuki Uryu(Carbohydrate Research 260(1994)51-64)等人将凝结多糖酸解后经高效液相色谱分离得到1，3-β连接的葡聚五糖，六糖和七糖，还原端烷基苷后，制备成硫酸酯寡糖，发现其抗爱滋病毒活性甚至好于硫酸酯化的凝结多糖，而抗凝血副作用几乎为零。澳大利亚科学家发表了一篇长达68页的专利(世界专利PCT WO96/33726)，描述了各种硫酸酯化寡糖的药用价值。本发明中我们将合成一类新的寡糖及其硫酸酯化产物。
本发明的目的在于确认主链含有1，3-β-和1，3-α-交替连接的葡聚寡糖及其硫酸化产物具有抗病毒、抗肿瘤活性，可做为免疫增强剂、抗肿瘤，抗爱滋病的保健品或药物。
通过寡糖对健康人外周血单核细胞IL-2和TNF-α的基因表达水平的影响以及抑制肿瘤效果的情况进行它们的活性试验；
通过这些试验确定的有免疫、抗肿瘤活性并能作为增强免疫力、抗肿瘤，抗爱滋病的硫酸化寡糖中的寡糖的新结构为：
其中n为2-8的整数，R＝葡萄糖，R1为末端基，代表葡萄糖、半乳糖或甘露糖或其它糖，也可代表烃基如烷基、烯基、芳基苷或寡糖肽，其烃基碳链长度为1-20，最好是6-18。糖单元之间以1→3α和1→3β交替连接。
如：β-Glu-1→3-α-Glu-1→3-β-Glu-1→3-α-Glu-1→3-β-Glu-1→3-Gluα-Glu-1→3-β-Glu-1→3-α-Glu-1→3-β-Glu-1→3-α-Glu-1→3-Gluβ-Glu-1→3-α-Glu-1→3-β-Glu-1→3-α-Glu-1→3-β-Glu-1→3-Glu-OC12H25α-Glu-1→3-β-Glu-1→3-α-Glu-1→3-β-Glu-1→3-α-Glu-1→3-Glu-OC12H25等等。
2.一种具有抗病毒，抗感染，抗肿瘤及提高免疫力等药理作用的寡糖及其硫酸酯化产物，其特征在于：权利1中所述2糖、3糖、4糖、6糖、7糖及更大的糖的合成方法：
该方法包括以3位烯丙基化的酰基葡萄糖的三氯乙酰亚胺酯1为糖基供体，以3位为游离羟基的酰基葡萄糖烷基甙2为糖基受体，首先得到1，3-β-连接的双糖，选择性地水解掉3位的烯丙基，即得到二糖受体3，如下结构式所示：
用类似的方法合成3位为位烯丙基的葡萄糖的二糖供体，即用3-O-烯丙基-2，4，6-三-O-酰基-α-D-葡萄糖的糖基供体4，使其与单糖受体5在路易斯酸催化下，室温搅拌下偶联得到相应的1，3-β-连接的双糖，选择性地水解掉1位的对甲氧基苯，对其进行活化，得到二糖供体6，如下结构式所示：
将等摩尔比的二糖供体6与二糖受体3在路易斯酸催化下，室温搅拌下偶联，得到1，3-β-和1，3-α-交替连接的4糖，选择性地水解掉3位的烯丙基，即得到四糖受体7，如下结构式所示：
将等摩尔比的二糖供体6与四糖受体7在路易斯酸催化下，室温搅拌下偶联，得到1，3-β-和1，3-α-交替连接的保护的六糖8，再去保护即得到所需要的六糖9。如下结构式所示：
用相同的方法，以α-1→3-连接的双糖为供体和受体，可方便地制备α-Glu-1→3-β-Glu-1→3-α-Glu-1→3-β-Glu-1→3-α-Glu-1→3-Glu-OC12H25用类似的方法，可以合成五糖、七糖、八糖、九糖等。
所述的寡糖，非糖体部分为烃基如烷基、烯基、芳基，其碳链长度为1-20，最好是6-12；非糖体部分也可为氨基酸及肽链，
所述的酰基为苯甲酰基，乙酰基或其它酰基。
所述的路易斯酸为银盐如碳酸银、三氟甲磺酸银，或为三氟化硼，或为三氟甲磺酸三甲基硅酯。
2.一种具有抗病毒，抗感染，抗肿瘤及提高免疫力等药理作用的寡糖及其硫酸酯化产物，其特征在于：权利1中所述的寡糖硫酸酯化产物的羟基硫酸化的程度要大于1/5，最好是1/3-2/3。
4.权利1中所述的寡糖和权利3中所述的寡糖硫酸酯化产物可单独用或与其它物质合用，用作抗病毒，抗感染，抗肿瘤及提高免疫力的保健品或药物。
下面结合实施例对本发明进行详细地说明。
实施例1.二糖受体3的制备：
3位烯丙基化的酰基葡萄糖的三氯乙酰亚胺酯1(5.6克，7.56毫摩尔)溶于40毫升二氯甲烷中，得溶液A，3位为游离羟基的酰基葡萄糖烷基甙2(2.8克，10.77.毫摩尔)溶于20毫升二氯甲烷中，得溶液B，将B与A混合得溶液C，向C中加入三氟甲磺酸三甲基硅酯(TMSOTF，0.08毫摩尔)，在室温反应二小时后，薄层色谱分析表明反应完成。得到相应的二糖。将其溶于100毫升干燥的甲醇溶液中，加入氯化钯0.5克，在室温、搅拌下反应，并以薄层分析检测，当检测表明烯丙基已被选择性移除时，过滤，减压下蒸干溶剂，粗产物用硅胶柱层析法精制，用乙酸乙酯/石油醚(1/1)作为淋洗液淋洗，收集相应组分，得到二糖3(4.22克)，产率：87％。2.二糖给体6的制备
按1与2偶联的条件，即用3-O-烯丙基-2，4，6-三-O-乙酰基-α-D-葡萄糖三氯乙酰亚胺酯4(4.10克，8.38毫克分子)与单糖受体5(2.13克8.20毫克分子)偶联，得到相应的二糖。将其选择性地水解掉1位的对甲氧基苯，溶于40毫升二氯甲烷中，加入三氯乙睛3毫升，碳酸钾3克，室温下搅23小时，薄层分析表明反应完成，用常规方法进行后处理，粗产物用硅胶柱层析法精制，用乙酸乙酯/石油醚(1/1)作为淋洗液淋洗，收集相应组分，得到纯的二糖供体6(6.01克)，产率：91％。如下结构式所示：3.四糖受体7的制备
按照制备二糖受体3的方法，使二糖供体6(3.12克，2.13毫克分子)与二糖受体3(0.80克，2.50毫克分子)偶联，得到1，3-β-和1，3-α-交替连接的4糖，选择性地水解掉3位的烯丙基，即得到四糖受体7(2.34克，产率69％)。如下结构式所示：
4.六糖9的制备
将二糖供体6(3克，1.92毫克分子)与四糖受体7(2.12克，1.91毫克分子)溶于40毫升二氯甲烷中，在冰盐浴冷却下加入TMSOTf(0.02毫摩尔)，然后自然恢复至室温，在氮气保护，室温、搅拌下进行反应，用薄层分析检测，反应完成后，用常规方法后处理，粗产物用硅胶柱层析法精制，用乙酸乙酯/石油醚(2/1)作为淋洗液淋洗，收集相应组分，得到1，3-β-和1，3-α-交替连接的保护的六糖8，将8其溶于40毫升甲醇中，用氨饱和，室温过夜，用薄层分析检测反应，反应完成后，减压蒸干溶剂，用二氯甲烷洗涤，弃掉洗涤液，得到粉末状的所需要的六糖9(681毫克)，总产率55％。如下图所示：
用类似的方法，可以合成五糖、七糖、八糖、九糖等。5.硫酸化六糖的制备
将三氧化硫-吡啶络合物4克溶于5毫升DMF中，加热至80℃，搅拌下滴加500毫克六糖9在15毫升吡啶中的溶液，反应物再在80℃下反应100分钟，在热的条件下，倒掉上清夜，将余下的粘稠物用10毫升甲醇洗涤三次，去掉残余的甲醇，将产品溶于15毫升水中，在搅拌下用乙酸钡中和至pH为6，离心，分掉上清夜，余下的钡盐用水洗三次，将上清夜与洗涤液合并，用阳离子交换树脂DOWEX 50W-X8-400精制，用水淋洗直到淋洗液为中性，将淋洗液用乙酸钠中和，溶液用1升丙酮稀释，离心，对游离六糖得到硫酸化产物10共计0.88克，产率55％。如下图所示：
其中R代表硫酸基团或氢。
所述的硫酸化寡糖在使用时可注射或口服(单独用或与其它物质合用)。可用作增强免疫力、抗肿瘤，抗爱滋病的保健品或药物。
下面结合实施例对本发明进行详细地说明。
1.所述的硫酸化寡糖(10)对健康人外周血单核细胞IL-2和TNF-α的基因表达水平和活性有显著影响，在0.5毫克/升-10毫克/升的浓度范围内，随浓度增加该基因表达水平及活性增加，诱导免疫反应。
2.所述的硫酸化寡糖(10)对肿瘤的抑制作用所述的硫酸化寡糖(10)的抗癌及抑制癌细胞转移作用的情况肿 瘤 宿 主 寡糖剂量 途经 注射时间 寡糖肿 肿瘤完全
(1mg/kg×d) 瘤抑制率 消退率肉瘤180 CD-1/JCR 1×10 i.p. 1to10 10010/10
A/J 5×4 i.p 1to4 93.79/10
DBA/2N 5×4 i.p. 1to4 9510/10
SWM/Ms 1×10 i.p. 1to10 10010/10艾氏腹腔癌 CD-1/ICR 1×10 i.p. 1to10 53.20/5CCM腺癌 SWM/Ms 1×10 i.p. 1to10 63.50/10MC.S1纤维肉瘤 A/J 1×10 i.p. 1to10 10018/18MC.CS1纤维肉瘤 DBA/2N 1×10 i.p. 1to10 78.52/7甲基胆蒽 SWM/Ms 1×10 i.p. 21to31 81→32％甲基胆蒽 DBA/2N 1×10 i.p. 14to24 76→35％腺病12型 C3H/HeN 3×10 i.p. 14to18 77→37％
由此可见，所述的硫酸化寡糖不仅对S180等同种移植癌而且对同系癌，自发癌的生长也能明显抑制，并对化学致癌，病毒致癌均有预防效果。
所述的硫酸化寡糖抑制肿瘤作用的特点是：对肿瘤细胞没有直接细胞毒作用，其作用依赖于宿主；有最适剂量，过量使用使抑制肿瘤作用及免疫增强作用减弱；其作用因小鼠种系不同而有显著差异。A/J，DBA/2，CD-1等小鼠对硫酸化寡糖最敏感，肿瘤可完全消失。对C3H/He不消失，BALB/C，CBA中等。对敏感小鼠接种甲基胆蒽(MC)，建立了纤维肉瘤株，以此移植于近交系小鼠后，给与硫酸化寡糖后肿瘤消失。
所述的硫酸化寡糖对化学致癌有强的抑制作用。接种MC35周后几乎所有小鼠均发生癌，但在接种MC2～3周后开始腹腔投与硫酸化寡糖，致癌率约降低至30％。这是因为接种MC产生的少数癌细胞由于注射寡糖增强了免疫功能而被消灭。寡糖还可使腺病毒的致癌率由80％降低至40％。表明硫酸化寡糖不单是促进免疫排斥的物质而且是抗癌物质。
此外，所述的寡糖对各种细菌，病毒，寄生虫的感染也有突出效果。
药物组合物实施例配方实施例1
将1000毫克、5000毫克和10000毫克式10的6糖分别溶于1000毫升的1％生理食盐水中，分别配置成浓度为1毫克/毫升、5毫克/毫升及10毫克/毫升的注射用药物，此注射药物通常在使用时配置。
Claims (4)
1.一种具有抗病毒，抗感染，抗肿瘤及提高免疫力等药理作用的寡糖及其硫酸酯化产物的结构，其特征在于：其寡糖具有如下的结构式：
其中n为2-8的整数，
R＝葡萄糖，R1为末端基，代表葡萄糖、半乳糖或甘露糖或其它糖，也可代表烃基如烷基、烯基、芳基苷或寡糖肽，其烃基碳链长度为1-20，最好是6-18。糖单元之间以1→3α和1→3β交替连接。
如：β-Glu-1→3-α-Glu-1→3-β-Glu-1→3-α-Glu-1→3-β-Glu-1→3-Gluα-Glu-1→3-β-Glu-1→3-α-Glu-1→3-β-Glu-1→3-α-Glu-1→3-Gluβ-Glu-1→3-α-Glu-1→3-β-Glu-1→3-α-Glu-1→3-β-Glu-1→3-Glu-OC12H25α-Glu-1→3-β-Glu-1→3-α-Glu-1→3-β-Glu-1→3-α-Glu-1→3-Glu-OC12H25等等。
2.一种具有抗病毒，抗感染，抗肿瘤及提高免疫力等药理作用的寡糖及其硫酸酯化产物，其特征在于：权利1中所述2糖、3糖、4糖、6糖、7糖及更大的糖的合成方法：
该方法包括以3位烯丙基化的酰基葡萄糖的三氯乙酰亚胺酯1为糖基供体，以3位为游离羟基的酰基葡萄糖烷基甙2为糖基受体，首先得到1，3-β-连接的双糖，选择性地水解掉3位的烯丙基，即得到二糖受体3，如下结构式所示：
用类似的方法合成3位为位烯丙基的葡萄糖的二糖供体，即用3-O-烯丙基-2，4，6-三-O-酰基-α-D-葡萄糖的糖基供体4，使其与单糖受体5在路易斯酸催化下，室温搅拌下偶联得到相应的1，3-β-连接的双糖，选择性地水解掉1位的对甲氧基苯，对其进行活化，得到二糖供体6，
如下结构式所示：
将等摩尔比的二糖供体6与二糖受体3在路易斯酸催化下，室温搅拌下偶联，得到1，3-β-和1，3-α-交替连接的4糖，选择性地水解掉3位的烯丙基，即得到四糖受体7，如下结构式所示：
将等摩尔比的二糖供体6与四糖受体7在路易斯酸催化下，室温搅拌下偶联，得到1，3-β-和1，3-α-交替连接的保护的六糖8，再去保护即得到所需要的六糖9。如下结构式所示：用相同的方法，以α-1→3-连接的双糖为供体和受体，可方便地制备α-Glu-1→3-β-Glu-1→3-α-Glu-1→3-β-Glu-1→3-α-Glu-1→3-Glu-OC12H25用类似的方法，可以合成五糖、七糖、八糖、九糖等。
所述的寡糖，非糖体部分为烃基如烷基、烯基、芳基，其碳链长度为1-20，最好是6-12；非糖体部分也可为氨基酸及肽链，
所述的酰基为苯甲酰基，乙酰基或其它酰基。
所述的路易斯酸为银盐如碳酸银、三氟甲磺酸银，或为三氟化硼，或为三氟甲磺酸三甲基硅酯。
3.一种具有抗病毒，抗感染，抗肿瘤及提高免疫力等药理作用的寡糖及其硫酸酯化产物，其特征在于：权利1中所述的寡糖硫酸酯化产物的羟基硫酸化的程度要大于1/5，最好是1/3-2/3。
4.权利1中所述的寡糖和权利3中所述的寡糖硫酸酯化产物可单独用或与其它物质合用，用作抗病毒，抗感染，抗肿瘤及提高免疫力的保健品或药物。
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