CN1431995A - 抗细小rna病毒的化合物与组合物,它们的药物用途,以及用于其合成的物质 - Google Patents
抗细小rna病毒的化合物与组合物,它们的药物用途,以及用于其合成的物质 Download PDFInfo
- Publication number
- CN1431995A CN1431995A CN01810359A CN01810359A CN1431995A CN 1431995 A CN1431995 A CN 1431995A CN 01810359 A CN01810359 A CN 01810359A CN 01810359 A CN01810359 A CN 01810359A CN 1431995 A CN1431995 A CN 1431995A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- alkyl
- substituted
- group
- unsubstituted
- aryl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
- C07D207/26—2-Pyrrolidones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/33—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/333—Radicals substituted by oxygen or sulfur atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
- C07K5/0205—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -NH-(X)3-C(=0)-, e.g. statine or derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Virology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
结构式中各变量如说明书中定义的式(I)化合物能够有效地抑制或阻断细小RNA病毒3C蛋白酶的生物活性。这些化合物及包含这些化合物的药物组合物可用于治疗被一种或多种细小RNA病毒如RVP感染的患者或宿主。本发明还描述了制备这类化合物用的中间体和合成方法。
Description
发明背景
发明领域
本发明涉及包含吡咯的拟肽化合物，它们能够抑制细小RNA病毒3C蛋白酶，尤其是鼻病毒3C蛋白酶(RVPs)的酶活性，并且阻滞病毒在细胞培养物中的生长。本发明还涉及这些化合物在药物组合物中的用途、使用这些化合物和组合物治疗鼻病毒感染的方法、以及合成这些化合物的方法和用于这些合成的化合物。
相关背景技术
细小RNA病毒是一族感染人和其它动物的微小无包膜正链含RNA病毒。这些病毒包括人鼻病毒、人脊髓灰质炎病毒、人柯萨奇病毒、人艾柯病毒、人和牛肠病毒、脑心肌炎病毒、脑膜炎病毒、口蹄疫病毒、甲肝病毒等。人鼻病毒是普通感冒的主要病因。迄今为止，市场上出售的药物还不能有效治愈普通感冒，而只能缓解其症状。
细小RNA病毒感染可以通过抑制蛋白水解作的细小RNA病毒3C蛋白酶进行治疗。这些酶是细小RNA病毒自然成熟所需要的。它们负责将基因组大的多元蛋白自催化裂解成基本病毒蛋白。3C蛋白酶家族成员有半胱氨酸蛋白酶，其中巯基常常裂解谷氨酰胺-甘氨酸的酰胺键。据认为对3C蛋白酶的抑制能阻断病毒多元蛋白的蛋白水解，进而通过干扰病毒颗粒的产生能阻滞病毒的成熟和复制。因此，用可被特异性识别的选择性小分子抑制这种半胱氨酸蛋白酶的加工过程应该是治疗和治愈这种性质的病毒感染，特别是普通感冒的重要且有效的途径。
近来已发现了一些细小RNA病毒3C蛋白酶酶活性的小分子抑制剂(即抗细小RNA病毒化合物)。例如，参见美国专利5,856,530；美国专利5,962,487；美国专利6,020,371；和Dragovich等递交的美国专利申请09/301,977(申请日1999年4月29日)。同样还可以参见：Dragovich等，“不可逆人鼻病毒3C蛋白酶抑制剂的结构设计、合成和生物评价...”，J.Med.Chem.(1999)，Vol.42，No.7，1203-1212，1213-1224；和Dragovich等“不可逆人鼻病毒3C蛋白酶抑制剂的固相合成...”，Bioorg.& Med.Chem.(1999)，Vol.7，589-598.但仍然需要发现可作为特别有效的抗细小RNA病毒剂的小分子化合物。
其它相关半胱氨酸蛋白酶如组织蛋白酶的抑制剂已经记载在例如下列文献中：美国专利5,374,623；美国专利5,498,616；和WIPO国际公开WO94/04172，WO95/15749，WO97/19231，和WO97/49668。但仍然需要以细小RNA病毒3C半胱氨酸蛋白酶为靶标且具有需要的药物性质如高度特异性、良好的治疗指数或低毒性的抑制剂。
发明概述
本发明涉及可用于抑制细小RNA病毒3C蛋白酶活性的通式I化合物，或所述化合物的前药、可药用盐、药物活性代谢物或可药用的溶剂化物：
其中：
Ra为烷基羰基烷基，环烷基羰基烷基，芳基羰基烷基，杂芳基羰基烷基，烷基羰基氨基烷基，环烷基羰基氨基烷基，杂环烷基羰基氨基烷基，芳基羰基氨基烷基，杂芳基羰基氨基烷基，烷基氨基羰基烷基，环烷基氨基羰基烷基，杂环烷基氨基羰基烷基，芳基氨基羰基烷基，杂芳基氨基羰基烷基，其中各烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基部分均是未取代的或者被一个或多个适当取代基所取代；
Rb为H或为未取代的或者被一个或多个适当取代基取代的烷基；
Rd为H，卤素，羟基，或为烷基、烷氧基或烷硫基基团，其中的烷基、烷氧基或烷硫基基团为未取代的或者被一个或多个适当取代基所取代；
Rc为具有下式的基团：
Re和Rf各自独立地为H或低级烷基；
m为0或1，条件是当m为1时，Ra不能为氨基取代的烷基羰基烷基或氨基取代的烷基羰基氨基烷基基团，以及当m为0时，Ra选自烷基氨基羰基烷基、环烷基氨基羰基烷基、杂环烷基氨基羰基烷基、芳基氨基羰基烷基、杂芳基氨基羰基烷基和杂芳基羰基氨基烷基基团，但Ra不能为取代的吲哚羰基氨基烷基；
p为整数0-5；
A1为CH或N；
当p为1，2，3，4，或5时，A2为C(Rg)(Rh)，N(Ri)，S，S(O)，S(O)2，或O，而当p为0时，A2为C(Rg)(Rh)(Ri)，N(Rg)(Ri)，S(Rg)，S(O)(Rg)，S(O)2(Rg)，或O(Rg)，其中各个Rg，Rh和Ri独立地为H或低级烷基；
所存在的各A3独立地代表C(Rg)(Rh)，N(Ri)，S，S(O)，S(O)2，或O，其中Rg，Rh和Ri各自独立地为H或低级烷基；
当p为1，2，3，4，或5时，A4为N(Rj)，C(Rg)(Rh)，或O，而当p为0(即A2不存在)时，A4为N(Rj)(Rk)，C(Rg)(Rh)(Ri)，和O(Rk)，其中各个Rg、Rh和Ri独立地为H或低级烷基，各Rj为H，烷基，芳基，或酰基，且各Rk为H或烷基或芳基基团；
条件是在上述A1，(A2)m，(A2)p，A4和C＝O构成的环中不能存在两个以上依次相连的杂原子，其中当A2存在(即m＝1)时环中的虚线表示单键，而当A2不存在(即m＝0)时，则为氢原子；和
Z和Z1各自独立地为H，F，烷基，环烷基，杂环烷基，芳基或杂芳基，其中的烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基基团是未取代的或者被一个或多个适当取代基所取代，-C(O)Rl，-CO2Rl，-CN，-C(O)NRlRm，-C(O)NRlORm，-C(S)Rl，-C(S)ORl，-C(S)NRlRm，-C(＝NRl)Rm，-C(＝NRl)ORm，-NO2，-SORm，-SO2Rl，-SO2NRlRm，-SO2(NRl)(ORm)，-SONRl，-SO3Rl，-PO(ORl)2，-PO(ORl)(ORm)，-PO(NRlRm)(ORn)，-PO(NRlRm)(NRnRo)，-C(O)NRlNRmRn，-C(S)NRlNRmRn，其中Rl，Rm，Rn和Ro各自独立地为H或为烷基、环烷基、芳基、杂环烷基、酰基或硫代酰基基团，其中的烷基、环烷基、芳基、杂环烷基、酰基或硫代酰基基团是未取代的或者被一个或多个适当取代基所取代，或者Rl，Rm，Rn和Ro中的任意两个与它们所键合的原子一起形成杂环烷基，后者可任选被取代，
或者Z和Rd与它们所键合的原子一起形成环烷基或杂环烷基基团，其中Z和Rd如上定义，但不能形成环烷基或杂环烷基的基团除外，
或者Z和Z1与它们所键合的原子一起形成环烷基或杂环烷基基团，其中Z和Z1如上定义(不能形成环烷基或杂环烷基的基团除外)。
在上述式I化合物的另一实施方案中，
A1为CH或N；
A2为C(Rg)(Rh)，N(Ri)，S，S(O)，S(O)2，或O，其中Rg，Rh和Ri各自独立地为H或低级烷基；
所存在的各A3独立地代表C(Rg)(Rh)，N(Ri)，S，S(O)，S(O)2，或O，其中Rg，Rh和Ri各自独立地为H或低级烷基；
当p为1，2，3，4，或5时，A4为N(Rj)，C(Rg)(Rh)，或O，而当p为0时，A4为N(Rj)(Rk)，C(Rg)(Rh)(Ri)，和O(Rk)，其中Rg、Rh和Ri各自独立地为H或低级烷基，各Rj为H，烷基，芳基，或酰基，且各Rk为H或烷基或芳基基团；
条件是在上述A1，(A2)m，(A3)p，A4和C＝O构成的环中不能存在两个以上依次相连的杂原子，其中当A2存在时环中的每条虚线表示单键，而当A2不存时，则为氢原子；和
Z和Z1各自独立地为H，F，烷基，环烷基，杂环烷基，芳基或杂芳基，其中的烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基基团是未取代的或者被一个或多个适当取代基所取代，-C(O)Rl，-CO2Rl，-CN，-C(O)NRlRm，-C(O)NRlORm，-C(S)Rl，-C(S)NRlRm，-NO2，-SORm，-SO2Rl，-SO2NRlRm，-SO2(NRl)(ORm)，-SONRl，-SO3Rl，-PO(ORl)2，-PO(ORl)(ORm)，-PO(NRlRm)(ORn)，-PO(NRlRm)(NRnRo)，-C(O)NRlNRmRn，-C(S)NRlNRmRn，其中Rl，Rm，Rn和Ro各自独立地为H、烷基、环烷基、芳基、杂环烷基、酰基或硫代酰基基团，其中的烷基、环烷基、芳基、杂环烷基、酰基或硫代酰基基团是未取代的或者被一个或多个适当取代基所取代，或者Rl，Rm，Rn和Ro中的任意两个与它们所键合的原子一起形成杂环烷基，后者是未取代的或者被一个或多个适当取代基所取代，或者Z和Z1与它们所键合的原子一起形成环烷基或杂环烷基基团，其中Z和Z1如上定义。
本发明的一个实施方案涉及可用于抑制细小RNA病毒3C蛋白酶活性的下述通式II化合物：
其中Ra’为烷基，环烷基，芳基或杂芳基，其中烷基、环烷基、芳基或杂芳基基团是未取代的或者被一个或多个适当取代基所取代，n为1，2或3，m为1，Rx和Ry各自独立地选自H和未取代的或被一个或多个适当取代基取代的烷基基团，且Rb，Rc，Rd，Z和Z1如上定义，条件是Ra’不能为氨基取代的烷基。
本发明的另一实施方案涉及用于抑制细小RNA病毒3C蛋白酶活性的通式III化合物：
其中Ra’为烷基，环烷基，芳基或杂芳基，其中烷基、环烷基、芳基或杂芳基基团是未取代的或者被一个或多个适当取代基所取代，n为1，2或3，m为1，Rx和Ry各自独立地选自H和未取代的或被一个或多个适当取代基所取代的烷基基团，且Rb，Rc，Rd，Z和Z1如上定义，条件是Ra’不能为氨基取代的烷基。
本发明还涉及用于抑制细小RNA病毒3C蛋白酶活性的通式IV化合物：
其中Ra’为烷基，芳基，环烷基，杂环烷基或杂芳基，其中烷基、芳基、环烷基、杂环烷基和杂芳基基团是未取代的或者被一个或多个适当取代基所取代，n为1，2或3，Rx和Ry各自独立地选自H和未取代的或被一个或多个适当取代基所取代的烷基基团，且Rb，Rc，Rd，Z和Z1如上定义。
本发明涉及可用于抑制细小RNA病毒3C蛋白酶活性的通式V化合物：
其中：
W为CH或N；
R1为H，卤素或烷氧基、烷基、芳基、环烷基、杂环烷基或杂芳基基团，其中的烷氧基、烷基、芳基、环烷基、杂环烷基和杂芳基是未取代的或被一个或多个适当取代基所取代；
R2和R3各自独立地为H，卤素或烷氧基或低级烷基基团，其中烷氧基或低级烷基是未取代的或被适当取代基所取代；
或者R1与R2一起形成环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基环，其中环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基环是未取代的或被适当取代基所取代；
R4和R6各自独立地为H或为未取代的或被适当取代基所取代的低级烷基；
R5为H或为未取代的或被适当取代基所取代的烷基；
R7为下式基团：
其中：
R8和R9各自独立地为H或低级烷基；
m为0或1，条件是当W为N时，m为0且R1与R2一起形成芳环，该芳环是未取代的(例如R1与R2和它们所键连的的吡咯一起不能形成取代吲哚)；
p为整数0-5；
A1为CH或N；
当p为1，2，3，4，或5时，A2为C(R10)(R11)，N(R12)，S，S(O)，S(O)2，或O，而当p为0时，A2为C(R10)(R11)(R12)，N(R10)(R12)，S(R10)，S(O)(R10)，S(O)2(R10)，或O(R10)，其中每个R10，R11和R12独立地为H或低级烷基；
所存在的各A3独立地代表C(R10)(R11)，N(R12)，S，S(O)，S(O)2，或O，其中R10，R11和R12各自独立地为H或低级烷基；
当p为1，2，3，4，或5时，A4为N(R13)，C(R10)(R11)，或O，而当p为0时，A4为N(R13)(R14)，C(R10)(R11)(R12)，和O(R14)，其中每个R10、R11和R12独立地为H或低级烷基，各R13为H或烷基、芳基、或酰基基团，且各R14为H或烷基或芳基基团；
条件是在上述A1，(A2)m，(A3)p，A4和C＝O构成的环中不能存在两个以上依次相连的杂原子，其中当A2存在时环中的虚线表示单键，而当A2不存在时，则为氢原子；和
Z和Z1各自独立地为H，F，烷基，环烷基，杂环烷基，芳基或杂芳基，其中的烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基基团是未取代的或者被一个或多个适当取代基所取代，-C(O)R15，-CO2R15，-CN，-C(O)NR15R16，-C(O)NR15OR16，-C(S)R15，-C(S)OR15，-C(S)NR15R16，-C(＝NR15)R16，-C(＝NR15)OR16，-NO2，-SOR16，-SO2R15，-SO2NR15R16，-SO2(NR15)(OR16)，-SONR15，-SO3R15，-PO(OR15)2，-PO(OR15)(OR16)，-PO(NR15R16)(OR17)，-PO(NR15R16)(NR17R18)，-C(O)NR15NR16R17，-C(S)NR15NR16R17，其中R15，R16，R17和R18各自独立地为H或为烷基、环烷基、芳基、杂环烷基、酰基或硫代酰基基团，其中的烷基、环烷基、芳基、杂环烷基、酰基或硫代酰基基团是未取代的或者被一个或多个适当取代基所取代，或者R15，R16，R17和R18中的任意两个与它们所键合的原子一起形成杂环烷基，并且该杂环烷基是未取代的或者被一个或多个适当取代基所取代。
或者Z和Z1与它们所键合的原子一起形成环烷基或杂环烷基基团，其中Z和Z1如上定义(不能形成环烷基或杂环烷基的基团除外)。
在式V化合物的另一实施方案中，
A1为CH或N；
A2为C(R10)(R11)，N(R12)，S，S(O)，S(O)2，或O，其中每个R10，R11和R12独立地为H或低级烷基；
所存在的各A3独立地代表C(R10)(R11)，N(R12)，S，S(O)，S(O)2，或O，其中每一个R10，R11和R12独立地为H或低级烷基；
当p为1，2，3，4，或5时，A4为N(R13)，C(R10)(R11)，或O，而当p为0时，A4为N(R13)(R14)，C(R10)(R11)(R12)，和O(R14)，其中R10、R11和R12各自独立地为H或低级烷基，各R13为H或烷基、芳基、或酰基基团，且各R14为H或烷基或芳基基团；
条件是在上述A1，(A2)m，(A3)p，A4和C＝O构成的环中不能存在两个以上依次相连的杂原子，其中当A2存在时环中的虚线表示单键，而当A2不存在时，则为氢原子；和
Z和Z1各自独立地为H，F，烷基，环烷基，杂环烷基，芳基或杂芳基，其中的烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基基团是未取代的或者被一个或多个适当取代基所取代，-C(O)R15，-CO2R15，-CN，-C(O)NR15R16，-C(O)NR15OR16，-C(S)R15，-C(S)NR15R16，-NO2，-SOR16，-SO2R15，-SO2NR15R16，-SO2(NR15)(OR16)，-SONR15，-SO3R15，-PO(OR15)2，-PO(OR15)(OR16)，-PO(NR15R16)(OR17)，-PO(NR15R16)(NR17R18)，-C(O)NR15NR16R17，-C(S)NR15NR16R17，其中R15，R16，R17和R18各自独立地为H或为烷基、环烷基、芳基、杂环烷基、酰基或硫代酰基基团，其中的烷基、环烷基、芳基、杂环烷基、酰基或硫代酰基基团是未取代的或者被一个或多个适当取代基所取代，或者R15，R16，R17和R18中的任意两个与它们所键合的原子一起形成杂环烷基，并且该杂环烷基是未取代的或者被一个或多个适当取代基所取代，或者Z和Z1与它们所键合的原子一起形成环烷基或杂环烷基基团，其中Z和Z1如上定义。
在上述式I-V的化合物中，Rc和R7被定义为能提供其中m为1和p为1-5(即A2和A3都存在)，m为0和p为0(即A2和A3都不存在)，m为0和p为1-5(即A2不存在但A3存在)以及m为1和p为0(即A2存在而A3不存在)的结构。因此，本领域技术人员应当认识到当A2和A3均存在时(m为1和p为1-5)，A1和A2之间的虚线表示价键，并且A2和A3之间的虚线也表示价键。当A2和A3都不存在时(m为0和p为0)，A2、A3以及这些取代基间的虚线都不存在，A1和A2之间结构中的剩余虚线代表氢(例如A1为CH2或NH)。在本发明的实施方案中，当A2不存在而A3存在时(m为0和p为1-5)，A1和A2之间的虚线代表氢，A2和A3之间的虚线也代表氢(例如A1为CH2或NH，A3为CH(Rg)(Rh)，NH(Ri)，SH，S(O)H，S(O)2H，或OH或CH(R10)(R11)，NH(R12)，SH，S(O)H，S(O)2H，或OH)；当A2存在但A3不存在时(m为1和p为0)，A1和A2之间的虚线代表价键，且A2为C(Rg)(Rh)(Ri)，N(Rg)(Ri)，S(Rg)，S(O)(Rg)，S(O)2(Rg)，或O(Rg)或者A2为C(R10)(R11)(R12)，N(R10)(R12)，S(R10)，S(O)(R10)，S(O)2(R10)，或O(R10)或者A2和A3之间的虚线代表氢，而A2为CH(Rg)(Rh)，NH(Ri)，SH，S(O)H，S(O)2H，或OH或者A2为CH(R10)(R11)，NH(R12)，SH，S(O)H，S(O)2H，或OH。在本发明式I-V化合物的优选实施方案中，m为1和p为1或2，或者m为0和p为0，或者m为1和p为0。更优选，当m为1和p为1或2时，A2和A3二者分别为C(Rg)(Rh)或C(R10)(R11)。更优选m为1和p为1。
除了式I-V的化合物外，本发明的抗细小RNA病毒剂还包括这些化合物的前药、药物活性代谢物、以及可药用盐和溶剂化物。
发明祥述
根据本领域使用惯例，本文结构式中使用的
表示价键，是基团或取代基与母核或骨架结构的连接处。
本文使用的术语“烷基”代表含有1-10个碳原子的直链或支链、饱和或不饱和烃，并且是未取代的或者被一个或多个下述取代基取代。C1-C6烷基代表含有1-6个碳原子的烷基取代基。典型的烷基取代基包括但不限于甲基(Me)、乙基(Et)、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、乙炔基、丁炔基、丙炔基(炔丙基、1-丙炔基)、戊炔基、己炔基等。术语“低级烷基”是指含1-4个碳原子的烷基。
“环烷基”是指含有3-14个碳原子的非芳香性单环、二环或三环烃基，它可以是未取代的或被一个或多个下述取代基所取代，而且可以是饱和或不饱和的。典型的环烷基包括可以是全饱和的或部分饱和的含3-7个(优选3-6个)碳原子的单环，如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基等。环烷基的说明性实例包括下列：
“杂环烷基”表示非芳香性的单价单环、二环或三环基团，它可以是饱和或部分饱和的、含有3-18个环原子(其中包括1-5个选自氮、氧和硫的杂原子)、而且可以是未取代的或被一个或多个下述取代基取代。杂环烷基的说明性实例包括但不限于氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、四氢-2H-1，4-噻嗪基、四氢呋喃基、二氢呋喃基、四氢吡喃基、二氢吡喃基、1，3-二氧戊环基、1，3-二噁烷基、1，4-二噁烷基、1，3-氧硫杂戊环基、1，3-氧硫杂环己烷基、1，3-二噻烷基、氮杂二环[3.2.1]辛基、氮杂二环[3.3.1]壬基、氮杂二环[4.3.0]壬基、氧杂二环[2.2.1]庚基、1，5，9-三氮杂十二环烷基等。杂环烷基的说明性实例包括下列部分：
其中R为H，烷基或羟基。
“芳基”是指含有6-18个环碳原子的芳香性一价单环、二环或三环基团，它可以是未取代的或者被一个或多个下述取代基所取代，并且可以与一个或多个未取代的或者被一个或多个适当取代基取代的环烷基、杂环烷基或杂芳基基团稠合。芳基的说明性实例包括下列部分：
“杂芳基”是指含有5-18个环原子(其中包括1-5个选自氮、氧和硫的杂原子)的一价芳香性单环、二环或三环基团，它可以是未取代的或者被一个或多个下述取代基取代。本文所用术语“杂芳基”还包括这里所述的含氮杂芳基的N-氧化衍生物(或多个N-氧化物的衍生物，即在杂芳基基团含有多于一个氮的情形下能够形成多于一个N-氧化物的衍生物)。杂芳基的说明性实例包括但不限于噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、呋喃基、异噻唑基、呋咱基、异噁唑基、噻唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、三嗪基、苯并[b]噻吩基、萘并[2，3-b]噻蒽基、异苯并呋喃基、苯并吡喃基、呫吨基、吩噻噁基(phenoxathienyl)、中氮茚基、异吲哚基、吲哚基、吲唑基、嘌呤基、异喹啉基、喹啉基、2，3-二氮杂萘基、1，5-二氮杂萘基、喹喔啉基、喹唑啉基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、四氢喹啉基、噌啉基、蝶啶基、咔唑基、β-咔啉基、菲啶基、吖啶基、萘嵌间二氮苯基、菲咯啉基、吩嗪基、异噻唑基、吩噻嗪基和吩噁嗪基。杂芳基的N-氧化衍生物的说明性实例包括但不限于N-氧化吡啶基、N-氧化吡嗪基、N-氧化嘧啶基、N-氧化哒嗪基、N-氧化三嗪基、N-氧化异喹啉基和N-氧化喹啉基。杂芳基的其它实例包括下列部分：
其中R为H，烷基或羟基。
术语“适当取代基”是指上文描述的烷基、芳基、环烷基、杂环烷基或杂芳基基团中任选存在的取代基，而且选自烷基(上述烷基除外)、卤代烷基、卤代芳基、卤代环烷基、卤代杂环烷基、芳基、环烷基、杂环烷基、杂芳基、硝基、氨基、羟氨基、氰基、卤素、羟基、烷氧基、亚烷二氧基、芳氧基、环烷氧基、杂环烷氧基、杂芳氧基、烷基羰基、烷氧基羰基、烷基羰氧基、芳基羰基、芳基羰氧基、芳氧基羰基、环烷基羰基、环烷基羰氧基、环烷氧基羰基、杂芳基羰基、杂芳基羰氧基、杂芳氧基羰基、杂环烷基羰基、杂环烷基羰氧基、杂环烷氧基羰基、羧基、氨基甲酰基、甲酰基、氧代、硫代、磺基、烷基氨基、环烷基氨基、芳基氨基、杂环烷基氨基、杂芳基氨基、二烷基氨基、烷基氨基羰基、环烷基氨基羰基、芳基氨基羰基、杂环烷基氨基羰基、杂芳氨基羰基、二烷基氨基羰基、烷基氨基硫代羰基、环烷基氨基硫代羰基、芳基氨基硫代羰基、杂环烷基氨基硫代羰基、杂芳基氨基硫代羰基、二烷基氨基硫代羰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、烷基亚磺酰基、芳基亚磺酰基、烷基羰基氨基、环烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、杂环烷基羰基氨基、杂芳基羰基氨基、烷基硫代羰基氨基、环烷基硫代羰基氨基、芳基硫代羰基氨基、杂环烷基硫代羰基氨基、杂芳基硫代羰基氨基、烷基磺酰氧基、芳基磺酰氧基、烷基磺酰氨基、芳基磺酰氨基、巯基、烷硫基、芳硫基、和杂芳硫基基团，其中上述取代基中存在的烷基、亚烷基、芳基、环烷基、杂环烷基、杂芳基部分可进一步被一个或多个选自下列的取代基取代：硝基，氨基，氰基，卤素，卤代烷基，卤代芳基，羟基，氧代，羟氨基，烷基氨基，二烷基氨基，巯基以及未取代的烷基、芳基、环烷基、杂环烷基、杂芳基、烷氧基、芳氧基、烷硫基或芳硫基基团，并且其中的芳基或杂芳基部分可以被亚烷二氧基取代。优选的“适当取代基”包括烷基，芳基，环烷基，杂环烷基，杂芳基，卤素，羟基，烷氧基，亚烷二氧基，芳氧基，环烷氧基，杂芳氧基，和羧基。上述任何取代基的烷基、亚烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基部分可以任选地被一个或多个烷基(烷基除外)、卤素、卤代烷基、芳基或杂芳基取代，其中芳基或杂芳基是未取代的或者被一个或多个独立选自烷基、卤代烷基、亚烷二氧基、硝基、氨基、羟氨基、烷基氨基、二烷基氨基、卤素、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、芳氧基、巯基、烷硫基或芳硫基的取代基(例如卤代芳基)取代。
术语“卤素”和“卤代”是指氯、氟、溴或碘取代基。“杂环”是指杂芳基或杂环烷基基团。“酰基”是指-C(O)-R基团，其中R为烷基、环烷基、芳基、杂环烷基或杂芳基。“酰氧基”是指-OC(O)-R基团，其中R为烷基、环烷基、芳基、杂环烷基或杂芳基。“硫代酰基”是指-C(S)-R基团，其中R为烷基、环烷基、芳基、杂环烷基或杂芳基。“磺酰基”是指-SO2-二基。“亚磺酰基”是指-SO-二基。“磺基”是指-SO2H。磺氧化物是指-SO3 -基团。“羟基”是指基团-OH。“胺”或“氧基”是指基团-NH2。“烷基氨基”是指基团-NHRa，其中Ra为烷基。“二烷基氨基”是指基团-NRaRb，其中Ra和Rb各自独立地为烷基，并且可以包括杂环烷基，这时Ra和Rb一起形成包括胺氮在内的杂环。“羟氨基”是指基团-N-OH。“烷氧基”是指基团-ORa，其中Ra为烷基。烷氧基的实例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基等。“低级烷氧基”中的烷基部分具有1-4个碳原子。“亚烷二氧基”是指与芳基或杂芳基基团上相邻原子(例如苯基或萘基环的相邻原子)键合的二价基团-ORaO-，其中Ra为低级烷基。“烷氧基羰基”是指基团-C(O)ORa，其中Ra为烷基。“烷基磺酰基”是指基团-SO2Ra，其中Ra为烷基。“烷基氨基羰基”是指基团-C(O)NHRa，其中Ra为烷基。“二烷基氨基羰基”是指基团-C(O)NRaRb，其中Ra和Rb各自独立地为烷基。“巯基”是指基团-SH。“烷硫基”是指基团-SRa，其中Ra为烷基。“羧基”是指基团-C(O)OH。“氧代”是指基团＝O。“硫代”是指＝S。“氨基甲酰基”是指基团-C(O)NH2。“环烷基烷基”是指基团-烷基-环烷基，其中烷基和环烷基如上定义，并且用基团-CH2-环己烷或-CH2-环己烯中存在的连接排列方式举例说明。“芳基烷基”是指基团-烷基芳基，其中烷基和芳基如上定义，并且用苄基基团中存在的连接排列方式举例说明。“氨基羰基烷基”是指-烷基C(O)NH2，并且用基团-CH2CH2C(O)NH2中存在的连接排列方式举例说明。“烷基氨基羰基烷基”是指-烷基C(O)NHRa，其中Ra为烷基，并且用基团-CH2CH2C(O)NHCH3中存在的连接排列方式举例说明。“烷基羰基氨基烷基”是指-烷基NHC(O)-烷基，并且用基团-CH2NHC(O)CH3中存在的连接排列方式举例说明。“二烷基氨基羰基烷基”是指-烷基C(O)NRaRb，其中Ra和Rb各自独立地为烷基。“芳氧基”是指基团-ORc，其中Rc为芳基。“杂芳氧基”是指基团-ORd，其中Rd是杂芳基。“芳硫基”是指基团-SRc，其中Rc是芳基。“杂芳硫基”是指基团-SRd，其中Rd是杂芳基。
上面定义的烷基、环烷基、芳基、杂环烷基和杂芳基基团以及包含这些基团的取代基可以任选地被至少一个其它取代基取代。术语“任选取代的”专指特定基团是未取代的或者被一个或多个适当取代基取代。正如上面所述，各种基团都可以是未取代的或取代的(亦即它们是任选取代的)。
如果取代基本身与本发明的合成方法不能相容，则取代基可以用适当保护基加以保护，这些保护基在这些方法使用的反应条件下是稳定的。保护基可以在合成方法反应顺序的任何阶段除去，以获得需要的中间体或靶化合物。适宜的保护基和使用适当保护基保护和脱保护不同取代基用的方法均是本领域技术人员公知的；其实例可参见T.Greene和P.Wuts，《化学合成中的保护基》(第3版)，John Wiley& Sons，NY(1999)，其内容在此引入作为参考。在某些情况下，特地选择在本发明方法使用的反应条件下呈活性的取代基。在这些情形下，反应条件将所选取代基转化成其它取代基，后者或者对本发明方法中的中间体有用，或者是靶化合物中的需要取代基。
本发明的具体实施方案包括由下式表示的相应的式II和III化合物(其中n为2或1)，或所述化合物的前药、可药用盐、药物活性代谢物、或其可药用的溶剂化物：
其中：
W为CH或N；
Ra’为烷基，环烷基，芳基或杂芳基，其中的烷基、环烷基、芳基和杂芳基是未取代的或者被一个或多个适当取代基取代，条件是Ra’不能是氨基取代的烷基；
R4和R6各自独立地为H或低级烷基；
R5为H或烷基；
R7为具有下式结构的取代基：
其中：
R8和R9各自独立地为H或低级烷基；
p为整数1-5；
A1为CH或N；
当p为1，2，3，4，或5时，A2为C(R10)(R11)，N(R12)，S，S(O)，S(O)2，或O，而当p为0时，A2为C(R10)(R11)(R12)，N(R10)(R12)，S(R10)，S(O)(R10)，S(O)2(R10)，或O(R10)，其中每个R10，R11和R12独立地为H或低级烷基；
所存在的各A3独立地代表C(R10)(R11)，N(R12)，S，S(O)，S(O)2，或O，其中R10，R11和R12各自独立地为H或低级烷基；
当p为1，2，3，4，或5时，A4为N(R13)，C(R10)(R11)，或O，而当p为0时，A4为N(R13)(R14)，C(R10)(R11)(R12)，和O(R14)，其中每个R10、R11和R12独立地为H或低级烷基，各R13为H或烷基、芳基、或酰基基团，且各R14为H或烷基或芳基基团；
条件是在上述A1，(A2)m，(A3)p，A4和C＝O构成的环中不能存在两个以上依次相连的杂原子，其中当A2存在时环中的虚线表示单键，而当A2不存在时，则为氢原子；和
Z和Z1各自独立地为H，F，烷基，环烷基，杂环烷基，芳基或杂芳基，其中的烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基基团是未取代的或者被一个或多个适当取代基取代，-C(O)R15，-CO2R15，-CN，-C(O)NR15R16，-C(O)NR15OR16，-C(S)R15，-C(S)OR15，-C(S)NR15R16，-C(＝NR15)R16，-C(＝NR15)OR16，-NO2，-SOR16，-SO2R15，-SO2NR15R16，-SO2(NR15)(OR16)，-SONR15，-SO3R15，-PO(OR15)2，-PO(OR15)(OR16)，-PO(NR15R16)(OR17)，-PO(NR15R16)(NR17R18)，-C(O)NR15NR16R17，-C(S)NR15NR16R17，其中R15，R16，R17和R18各自独立地为H或为烷基、环烷基、芳基、杂环烷基、酰基或硫代酰基基团，其中的烷基、环烷基、芳基、杂环烷基、酰基或硫代酰基基团是未取代的或者被一个或多个适当取代基所取代，或者R15，R16，R17和R18中的任意两个与它们所键合的原子一起形成杂环烷基，并且该杂环烷基是未取代的或者被一个或多个适当取代基所取代。
或者Z和Z1与它们所键合的原子一起形成环烷基或杂环烷基基团，其中Z和Z1如上定义(不能形成环烷基或杂环烷基的基团除外)。
更具体讲，本发明式VI的优选实施方案包括下式化合物其中Ra’，R4，R5，R6，R7，Z和Z1如上定义；以及式VIII所示化合物：
其中Ra’，R4，R5，R6，R7，Z和Z1如上定义。
本发明特别包括式IX所示的化合物，或所述化合物的前药、可药用盐、药物活性代谢物或可药用的溶剂化物：
其中：
R1为H，卤素或烷氧基、烷基、芳基、环烷基、杂环烷基或杂芳基基团，其中的烷氧基、烷基、芳基、环烷基、杂环烷基和杂芳基是未取代的或被一个或多个适当取代基所取代；
R2和R3各自独立地为H，卤素或烷氧基或低级烷基基团，其中烷氧基或低级烷基是未取代的或被一个或多个适当取代基所取代；
或者R1与R2一起形成环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基环，其中环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基环是未取代的或被一个或多个适当取代基所取代；
R4和R6各自独立地为H或为未取代的或被一个或多个适当取代基取代的低级烷基；
R5为H或为未取代的或被一个或多个适当取代基取代的烷基；
R7为下式基团：
其中：
R8和R9各自独立地为H或低级烷基；
m为0或1；
p为整数0-5；
A1为CH或N；
当p为1，2，3，4，或5时，A2为C(R10)(R11)，N(R12)，S，S(O)，S(O)2，或O，而当p为0时，A2为C(R10)(R11)(R12)，N(R10)(R12)，S(R10)，S(O)(R10)，S(O)2(R10)，或O(R10)，其中每个R10，R11和R12独立地为H或低级烷基；
所存在的各A3独立地代表C(R10)(R11)，N(R12)，S，S(O)，S(O)2，或O，其中R10，R11和R12各自独立地为H或低级烷基；
当p为1，2，3，4，或5时，A4为N(R13)，C(R10)(R11)，或O，而当p为0时，A4为N(R13)(R14)，C(R10)(R11)(R12)，和O(R14)，其中每个R10、R11和R12独立地为H或低级烷基，各R13为H或烷基、芳基、或酰基基团，且各R14为H或烷基或芳基基团；
条件是在上述A1，(A2)m，(A3)p，A4和C＝O构成的环中不能存在两个以上依次相连的杂原子，其中当A2存在时环中的虚线表示单键，而当A2不存在时，则为氢原子；和
Z和Z1各自独立地为H，F，烷基，环烷基，杂环烷基，芳基或杂芳基，其中的烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基基团是未取代的或者被一个或多个适当取代基所取代，-C(O)R15，-CO2R15，-CN，-C(O)NR15R16，-C(O)NR15OR16，-C(S)R15，-C(S)OR15，-C(S)NR15R16，-C(＝NR15)R16，-C(＝NR15)OR16，-NO2，-SOR16，-SO2R15，-SO2NR15R16，-SO2(NR15)(OR16)，-SONR15，-SO3R15，-PO(OR15)2，-PO(OR15)(OR16)，-PO(NR15R16)(OR17)，-PO(NR15R16)(NR17R18)，-C(O)NR15NR16R17，-C(S)NR15NR16R17，其中R15，R16，R17和R18各自独立地为H或为烷基、环烷基、芳基、杂环烷基、酰基或硫代酰基基团，其中的烷基、环烷基、芳基、杂环烷基、酰基或硫代酰基基团是未取代的或者被一个或多个适当取代基所取代，或者R15，R16，R17和R18中的任意两个与它们所键合的原子一起形成杂环烷基，并且该杂环烷基是未取代的或者被一个或多个适当取代基所取代。
或者Z和Z1与它们所键合的原子一起形成环烷基或杂环烷基基团，其中Z和Z1如上定义(不能形成环烷基或杂环烷基的基团除外)。
本发明的另一实施方案包括式X所示的化合物，或所述化合物的前药、可药用盐、药物活性代谢物或可药用的溶剂化物：
其中：
R1为H，卤素或烷氧基、烷基、芳基、环烷基、杂环烷基或杂芳基基团，其中的烷氧基、烷基、芳基、环烷基、杂环烷基和杂芳基是未取代的或被一个或多个适当取代基取代；
R2和R3各自独立地为H，卤素或烷氧基或低级烷基基团，其中烷氧基或低级烷基是未取代的或被一个或多个适当取代基所取代；
或者R1与R2一起形成环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基环，其中环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基环是未取代的或被一个或多个适当取代基所取代；
R4和R6各自独立地为H或为未取代的或被一个或多个适当取代基取代的低级烷基；
R5为H或为未取代的或被一个或多个适当取代基取代的烷基；
R7为下式基团：
其中：
R8和R9各自独立地为H或低级烷基；
m为0或1，条件是当m为0且R1与R2一起形成芳环时，该芳环是未取代的(例如R1与R2和它们所键连的的吡咯一起不能形成取代吲哚)；
p为整数0-5；
A1为CH或N；
当p为1，2，3，4，或5时，A2为C(R10)(R11)，N(R12)，S，S(O)，S(O)2，或O，而当p为0时，A2为C(R10)(R11)(R12)，N(R10)(R12)，S(R10)，S(O)(R10)，S(O)2(R10)，或O(R10)，其中每个R10，R11和R12独立地为H或低级烷基；
所存在的各A3独立地代表C(R10)(R11)，N(R12)，S，S(O)，S(O)2，或O，其中R10，R11和R12各自独立地为H或低级烷基；
当p为1，2，3，4，或5时，A4为N(R13)，C(R10)(R11)，或O，而当p为0时，A4为N(R13)(R14)，C(R10)(R11)(R12)，和O(R14)，其中每个R10、R11和R12独立地为H或低级烷基，各R13为H或烷基、芳基、或酰基基团，且各R14为H或烷基或芳基基团；
条件是在上述A1，(A2)m，(A3)p，A4和C＝O构成的环中不能存在两个以上依次相连的杂原子，其中当A2存在时环中的虚线表示单键，而当A2不存在时，则为氢原子；和
Z和Z1各自独立地为H，F，烷基，环烷基，杂环烷基，芳基或杂芳基，其中的烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基基团是未取代的或者被一个或多个适当取代基所取代，-C(O)R15，-CO2R15，-CN，-C(O)NR15R16，-C(O)NR15OR16，-C(S)R15，-C(S)OR15，-C(S)NR15R16，-C(＝NR15)R16，-C(＝NR15)OR16，-NO2，-SOR16，-SO2R15，-SO2NR15R16，-SO2(NR15)(OR16)，-SONR15，-SO3R15，-PO(OR15)2，-PO(OR15)(OR16)，-PO(NR15R16)(OR17)，-PO(NR15R16)(NR17R18)，-C(O)NR15NR16R17，-C(S)NR15NR16R17，其中R15，R16，R17和R18各自独立地为H或为烷基、环烷基、芳基、杂环烷基、酰基或硫代酰基基团，其中的烷基、环烷基、芳基、杂环烷基、酰基或硫代酰基基团是未取代的或者被一个或多个适当取代基所取代，或者R15，R16，R17和R18中的任意两个与它们所键合的原子一起形成杂环烷基，并且该杂环烷基是未取代的或者被一个或多个适当取代基所取代。
或者Z和Z1与它们所键合的原子一起形成环烷基或杂环烷基基团，其中Z和Z1如上定义(不能形成环烷基或杂环烷基的基团除外)。
在上述各式化合物的其它实施方案中，
A1为CH或N；
A2为C(R10)(R11)，N(R12)，S，S(O)，S(O)2，或O，其中每个R10，R11和R12独立地为H或低级烷基；
所存在的各A3独立地代表C(R10)(R11)，N(R12)，S，S(O)，S(O)2，或O，其中每一个R10，R11和R12独立地为H或低级烷基；
当p为1，2，3，4，或5时，A4为N(R13)，C(R10)(R11)，或O，而当p为0时，A4为N(R13)(R14)，C(R10)(R11)(R12)，和O(R14)，其中R10、R11和R12各自独立地为H或低级烷基，各R13为H或烷基、芳基、或酰基基团，且各R14为H或烷基或芳基基团；
条件是在上述A1，(A2)m，(A3)p，A4和C＝O构成的环中不能存在两个以上依次相连的杂原子，其中当A2存在时环中的虚线表示单键，而当A2不存在时，则为氢原子；和
Z和Z1各自独立地为H，F，烷基，环烷基，杂环烷基，芳基或杂芳基，其中的烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基基团是未取代的或者被一个或多个适当取代基所取代，-C(O)R15，-CO2R15，-CN，-C(O)NR15R16，-C(O)NR15OR16，-C(S)R15，-C(S)NR15R16，-NO2，-SOR16，-SO2R15，-SO2NR15R16，-SO2(NR15)(OR16)，-SONR15，-SO3R15，-PO(OR15)2，-PO(OR15)(OR16)，-PO(NR15R16)(OR17)，-PO(NR15R16)(NR17R18)，-C(O)NR15NR16R17，-C(S)NR15NR16R17，其中R15，R16，R17和R18各自独立地为H或为烷基、环烷基、芳基、杂环烷基、酰基或硫代酰基基团，其中的烷基、环烷基、芳基、杂环烷基、酰基或硫代酰基基团是未取代的或者被一个或多个适当取代基所取代，或者R15，R16，R17和R18中的任意两个与它们所键合的原子一起形成杂环烷基，并且该杂环烷基是未取代的或者被一个或多个适当取代基所取代，或者Z和Z1与它们所键合的原子一起形成环烷基或杂环烷基基团，其中Z和Z1如上定义。优选的是，在式IX和X的化合物中，R1可选自氢和低级烷基、苯基、萘基、吡啶基、喹啉基、异喹啉基或异噁唑基基团，其中低级烷基、苯基、萘基、吡啶基、喹啉基、异喹啉基或异噁唑基基团是未取代的或被一个或多个选自烷基(但不得作为烷基的取代基)、羟基、卤素、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基和亚烷二氧基的取代基取代。代表性的R1基团包括但不限于H，苯基，α-萘基，β-萘基，2-氯苯基，2-α，α，α-三氟甲基苯基，3-氯-6-甲氧基苯基，2，3-二氯苯基，4-异喹啉基，3-异丙基苯基，2，5-二甲氧基苯基，2-甲氧基苯基，2-甲基苯基(邻甲苯基)，2-溴苯基，3-吡啶基，4-吡啶基，3-甲基-异噁唑-5-基，3，3，3-三氟丙-1-基，和2，3-苯并[d]间二氧杂环戊烯基。在式IX和X化物中，优选R2和R3各自独立地选自H，卤素，烷氧基，未取代的低级烷基，卤代烷基，和低级烷氧基烷基。R4和R6可各自独立地选自H、未取代的低级烷基、卤代烷基和低级烷氧基烷基。
本发明的再一优选实施方案包括式XI所示的化合物：
其中：
每个Rz为H或适当取代基，nz为整数1-4；
R7为下式基团：
其中：
R8和R9各自独立地为H或低级烷基；
p为整数1-5；
A1为CH或N；
当p为1，2，3，4，或5时，A2为C(R10)(R11)，N(R12)，S，S(O)，S(O)2，或O，而当p为0时，A2为C(R10)(R11)(R12)，N(R10)(R12)，S(R10)，S(O)(R10)，S(O)2(R10)，或O(R10)，其中每个R10，R11和R12独立地为H或低级烷基；
所存在的各A3独立地代表C(R10)(R11)，N(R12)，S，S(O)，S(O)2，或O，其中R10，R11和R12各自独立地为H或低级烷基；
A4为N(R13)，C(R10)(R11)，或O，其中R10和R11各自独立地为H或低级烷基，且R13为H或烷基、芳基、或酰基基团；
条件是在上述A1，(A2)m，(A3)p，A4和C＝O构成的环中不能存在两个以上依次相连的杂原子；和
R3，R4，R5，R6，Z和Z1各自如上定义。
优选的是，在式XI的化合物中，各Rz独立地选自H，卤素，烷氧基，未取代的低级烷基，卤代烷基，和低级烷氧基烷基。R3可独立地选自H、卤素、烷氧基、未取代的低级烷基、卤代烷基和低级烷氧基烷基，并且R4和R6可各自独立地选自H、未取代的低级烷基、卤代烷基和低级烷氧基烷基。
本发明另一优选实施方案包括下式所示的式IV化合物(其中n为1)，或所述化合物的前药、可药用盐、药物活性代谢物、或可药用的溶剂化物：
其中：
Ra’为烷基，芳基，环烷基，杂环烷基或杂芳基，其中的烷基、芳基、环烷基、杂环烷基或杂芳基是未取代的或者被一个或多个适当取代基取代；
R5为H或未取代的或被一个或多个适当取代基取代的烷基，
各R6独立地为H或为未取代的或被一个或多个适当取代基取代的低级烷基；
R7为下式基团：
其中：
R8和R9各自独立地为H或低级烷基；
m为0或1；
p为整数0-5；
A1为CH或N；
当p为1，2，3，4，或5时，A2为C(R10)(R11)，N(R12)，S，S(O)，S(O)2，或O，而当p为0时，A2为C(R10)(R11)(R12)，N(R10)(R12)，S(R10)，S(O)(R10)，S(O)2(R10)，或O(R10)，其中每个R10，R11和R12独立地为H或低级烷基；
所存在的各A3独立地为C(R10)(R11)，N(R12)，S，S(O)，S(O)2，或O，其中R10，R11和R12各自独立地为H或低级烷基；
当p为1，2，3，4，或5时，A4为N(R13)，C(R10)(R11)，或O，而当p为0时，A4为N(R13)(R14)，C(R10)(R11)(R12)，和O(R14)，其中每个R10、R11和R12独立地为H或低级烷基，各R13为H或烷基、芳基、或酰基基团，且各R14为H或为烷基或芳基基团；
条件是在上述A1，(A2)m，(A3)p，A4和C＝O构成的上述环中不能存在两个以上依次相连的杂原子，其中当A2存在时环中的每条虚线表示单键，而当A2不存在时，则为氢原子；和
Z和Z1各自独立地为H，F，烷基，环烷基，杂环烷基，芳基或杂芳基，其中的烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基基团是未取代的或者被一个或多个适当取代基取代，-C(O)R15，-CO2R15，-CN，-C(O)NR15R16，-C(O)NR15OR16，-C(S)R15，-C(S)OR15，-C(S)NR15R16，-C(＝NR15)R16，-C(＝NR15)OR16，-NO2，-SOR16，-SO2R15，-SO2NR15R16，-SO2(NR15)(OR16)，-SONR15，-SO3R15，-PO(OR15)2，-PO(OR15)(OR16)，-PO(NR15R16)(OR17)，-PO(NR15R16)(NR17R18)，-C(O)NR15NR16R17，-C(S)NR15NR16R17，其中R15，R16，R17和R18各自独立地为H或为烷基、环烷基、芳基、杂环烷基、酰基或硫代酰基基团，其中的烷基、环烷基、芳基、杂环烷基、酰基或硫代酰基基团是未取代的或者被一个或多个适当取代基所取代，或者R15，R16，R17和R18中的任意两个与它们所键合的原子一起形成杂环烷基，并且该杂环烷基是未取代的或者被一个或多个适当取代基所取代。
或者Z和Z1与它们所键合的原子一起形成环烷基或杂环烷基基团，其中Z和Z1如上定义(不能形成环烷基或杂环烷基的基团除外)。
在上述各式化合物的其它实施方案中，Z和Z1各自独立地为H，F，烷基，环烷基，杂环烷基，芳基或杂芳基，其中的烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基基团是未取代的或者被一个或多个适当取代基取代，-C(O)R15，-CO2R15，-CN，-C(O)NR15R16，-C(O)NR15OR16，-C(S)R15，-C(S)NR15R16，-NO2，-SOR16，-SO2R15，-SO2NR15R16，-SO2(NR15)(OR16)，-SONR15，-SO3R15，-PO(OR15)2，-PO(OR15)(OR16)，-PO(NR15R16)(OR17)，-PO(NR15R16)(NR17R18)，-C(O)NR15NR16R17，-C(S)NR15NR16R17，其中R15，R16，R17和R18各自独立地为H或为烷基、环烷基、芳基、杂环烷基、酰基或硫代酰基基团，其中的烷基、环烷基、芳基、杂环烷基、酰基或硫代酰基基团是未取代的或者被一个或多个适当取代基所取代，或者R15，R16，R17和R18中的任意两个与它们所键合的原子一起形成杂环烷基，并且该杂环烷基是未取代的或者被一个或多个适当取代基所取代，或者Z和Z1与它们所键合的原子一起形成环烷基或杂环烷基基团，其中Z和Z1如上定义。
优选的是，在式XII的化合物中，Ra’可以选自H，低级烷基，苯基，萘基，吡啶基，喹啉基，异喹啉基和异噁唑基，它们各自可以被烷基(但不得作为烷基的取代基)、羟基、卤素、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基和亚烷二氧基所取代。各R6可独立地选自H，未取代的低级烷基，卤代烷基和低级烷氧基烷基。
如果本发明化合物为碱，所需的盐可以用本领域已知的任何适当方法制备，包括用下列各种酸处理游离碱获得：无机酸，如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等，或有机酸，如乙酸、马来酸、琥珀酸、扁桃酸、富马酸、丙二酸、丙酮酸、草酸、乙醇酸、水杨酸，吡喃糖苷酸，如葡糖醛酸和半乳糖醛酸，α-羟基酸，如柠檬酸或酒石酸，氨基酸，如天冬氨酸或谷氨酸，芳香酸，如苯甲酸或肉桂酸，磺酸，如对甲苯磺酸或乙磺酸，等等。
如果本发明化合物为酸，所需的盐也可以用本领域已知的任何适当方法制备，包括用下列无机或有机碱处理游离酸获得，如胺(伯、仲或叔胺)；碱金属氢氧化物或碱土金属氢氧化物等等。适宜盐的说明性实例包括由下列物质衍生得到的有机盐：氨基酸如甘氨酸和精氨酸；氨；伯-，仲-和叔胺；以及环胺，如哌啶、吗啉和哌嗪；以及衍生自钠、钙、钾、镁、锰、铁、铜、锌、铝和锂的无机盐。
所有本发明化合物均含有至少一个手性中心，可以以单一的立体异构体(例如单一的对映体或非对映体)、立体异构体的任何混合物(例如对映体或非对映体的任何混合物)或其外消旋混合物的形式存在。所有这些单一立体异构体、混合物及外消旋体都包括在本发明的宽广范围内。在本发明所述化学结构中存在的手性碳未指明立体化学的情形下，这种化学结构意欲包括每个手性碳的两种立体异构体中的任一化合物。当用于描述具体化合物时，本文所用术语“光学纯”是指化合物基本上是对映体纯的或非对映体纯的。基本上对映体纯的化合物含有至少90％的单一异构体，优选含有至少95％的单一异构体。基本上非对映体纯的化合物含有至少90％的非对映体中存在的每个手性碳中心的单一异构体，优选含有至少95％的每个手性碳的单一异构体。当需要旋光化合物时，更优选其含有至少97.5％的单一异构体，最优选至少99％的单一异构体。在本文中标记为单一立体异构体的化合物是指以含有至少90％单一异构体的形式存在的化合物。术语“外消旋物”或“外消旋混合物”是指等量对映体化合物的混合物，包括对映体混合物和对映形式非对映体的混合物。所制得的本发明化合物可以是立体化学(例如对映体或非对映体)纯或基本上立体化学纯的形式。这些化合物可以按照本文所述方法使用旋光纯或基本上旋光纯的物质合成获得。另一方面，通过用常规方法拆分/分离包括外消旋混合物在内的立体异构体混合物，也可以获得这些化合物。可用于拆分/分离立体异构体化合物的典型方法包括层析和结晶/重结晶。其它有用方法可参见“对映体、外消旋物与拆分”，J.Jacques等，1981，John Wiley和Sons，New York，NY.本发明化合物的优选立体异构体见本文所述。
在式V，VI，VII，VIII，IX，X，XI和XII的特别优选实施方案中，R5(或式II，III和VI中的Rx或Ry)为H或为未取代的烷基或任选取代的低级烷基，其中这些基团包括直链-或支链的饱和烃基、直链或支链取代的饱和烃基、或由直链或支链饱和烃部分和不饱和烃部分组成的基团。当R5或Rx/Ry为取代烷基时，R5或Rx/Ry的连接点经过饱和烃部分。当R5或Rx/Ry为取代的饱和烃基时，所述饱和烃基可以任选地被环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、烷氧基、芳氧基、烷硫基、芳硫基取代，其中的烷基、环烷基、芳基、杂环烷基或杂芳基部分各自可任选取代。当R5或Rx/Ry是由饱和烃部分和不饱和烃部分组成时，饱和烃部分与含有一个或多个双键或三键的不饱和烃部分连接，其末端位置可以被上述取代基取代，或者可含有另外的直链-或支链饱和烃部分。优选不饱和烃部分含有一个双键或三键，其末端位置可任选含有直链或支链饱和烃部分。如果不饱和烃部分含有双键，则优选双键两端位置都含有直链或支链饱和烃部分。在特别优选的实施方案中，R5或Rx/Ry为H或低级烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基基团，或者为由直链饱和烃部分和不饱和烃部分组成的基团，其中烷基、芳烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基基团是未取代的，或者被一个或多个适当取代基取代。优选R5或Rx/Ry是H或取代或未取代的甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、2-丙烯-1-基、2-丙烯-2-基、2-丙炔-1-基、3-甲基-3-丁烯-1-基、-甲基环己基，取代或未取代的-甲基噻吩基或取代或未取代的苄基，其中的甲基、乙基、丙基、丙烯基、丁烯基或环己基部分任选被一个或多个独立选自低级烷氧基、羟基、氨基、烷基氨基或二烷基氨基和卤素的取代基取代，取代苄基的苯基部分被一个或多个独立选自低级烷基、低级烷氧基、羟基、氨基、烷基氨基或二烷基氨基和卤素的取代基取代，取代的-甲基噻吩基的噻吩基部分被一个或多个独立选自低级烷基、低级烷氧基、羟基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基和卤素的取代基取代。当R5或Rx/Ry为取代甲基时，甲基(亚甲基)部分可以被烷氧基、芳氧基、烷硫基或芳硫基取代。最优选R5或Rx/Ry是H，乙基，2-丙炔-1-基，-甲基环己基，或取代或未取代的苄基，其中取代苄基的苯基部分被一个或多个独立选自低级烷基、低级烷氧基和卤素的取代基所取代。
在式V，VI，VII，VIII，XI，X，XI和XII的特别优选实施方案中，R5(或式II，III和VI中的Rx或Ry)选自H和：
其中R’可以是H或烷基，每一个R”可以是H或独立选自低级烷基，低级烷氧基，羟基，氨基，烷基氨基或二烷基氨基，和卤素。
优选的
基团是
和
在式V，VI，VII，VIII，IX，X，XI和XII的特别优选实施方案中，R7(或式I，II，III和VI中的Rc)选自-CH2CH2C(O)NH2；-CH2CH2C(O)NH-烷基；-CH2NHC(O)CH3；和
其中n为1或2。更优选R7为：
优选的是，在本文所述的各式中，Z和Z1各自独立地为H，烷基，其中烷基是未取代的或被一个或多个适当取代基所取代，-CO2R15(在式V-XII中)或-CO2R1(在式I-VI中)，其中R1和R15如上定义，或者Z和Z1与它们所连接的原子一起形成上文定义的杂环烷基，该杂环烷基可任选被取代。在本发明化合物的一个有用实施方案中，Z和/或Z1可以是-C(S)ORn或-C(S)OR19，其中Rn和R19如上定义。这些化合物可以用K.Hartke等(Leibigs，Ann.Chem.，321-330(1989)和K.Hartke等(Synthesis，960-961(1985))描述的方法制备。更优选的是，杂环烷基可以任选含有O、N、S和/或P，并且可以被一个或多个氧代或硫代基团取代。在本发明的另一优选实施方案中，Z和Z’各自独立地选自H，未取代的或被一个或多个适当取代基取代的低级烷基，-CO2H，-CO2-烷基和-CO2-环烷基，或者与它们所连接的原子一起形成杂环烷基，后者任选被一个或多个氧代或硫代的基团取代。在本发明的其它优选实施方案中，Z和Z1不能同时为H。最优选的是，Z1为H或低级烷基，且Z为-CO2H，-CO2-烷基，-CO2-烷基芳基，-CO2-烷基杂芳基，-CO2-环烷基基团，其中的低级烷基、-烷基、-环烷基、-烷基芳基和-烷基杂芳基部分是未取代的或者被一个或多个适当取代基所取代，或者Z1和Z与它们所连接的原子一起形成杂环烷基，该杂环烷基可任选被取代。典型的Z基团包括但不限于：取代或未取代的-CO2-烷基基团，其包括直链或支链烷基基团如乙氧基羰基、叔丁氧基羰基、异丙氧基羰基和(2，2-二甲基丙基)-氧基羰基，其中的乙氧基、叔丁氧基、异丙氧基和(2，2-二甲基丙基)-氧基部分是未取代的或被一个或多个适当取代基取代；并且包括取代和未取代的直链和支链芳基烷基和杂芳基烷基基团，如苄氧基羰基和吡啶基亚甲氧基羰基，其中的苄基和吡啶基亚甲基部分是未取代的或被一个或多个适当取代基取代，还包括取代和未取代的-CO2-环烷基基团，如环丁氧基羰基、环戊氧基羰基、环己氧基羰基和环庚氧基羰基，其中的环丁基、环戊基、环己基和环庚基部分是未取代的或被一个或多个适当取代基所取代；或者Z1和Z与它们所连接的原子一起形成
在式V-XII中
在式I-VI中)
在本发明的另一实施方案中，Z1为H，Z为-CO2CH2CH3，-CO2(CH(CH3)2)，-CO2(C(CH3)3)，-CO2CH2(C(CH3)3)，-CO2(环-C5H9)或者Z1和Z与它们所连接的原子一起形成
在本发明的再一实施方案中，Z1为H，Z选自乙氧基羰基、叔丁氧基羰基、异丙氧基羰基、(2，2-二甲基丙基)氧基羰基、苄氧基羰基、吡啶基亚甲氧基羰基、环丁氧基羰基、环戊氧基羰基、环己氧基羰基和环庚氧基羰基，或者Z1和Z与它们所连接的原子一起形成
在上述各式的化合物中，Rc和R7被定义为能提供其中m为1和p为1-5(即A2和A3都存在)，m为0和p为0(即A2和A3都不存在)，m为0和p为1-5(即A2不存在但A3存在)以及m为1和p为0(即A2存在而A3不存在)的结构。因此，本领域技术人员应当认识到当A2和A3均存在时(m为1和p为1-5)，A1和A2之间的虚线表示价键，并且A2和A3之间的虚线也表示价键，以及当A2和A3都不存在时(m为0和p为0)，A2、A3以及这些取代基间的虚线都不存在，A1和A2之间结构中的剩余虚线代表氢(例如A1为CH2或NH)。在本发明的实施方案中，当A2不存在而A3存在时(m为0和p为1-5)，A1和A2之间的虚线代表氢，A2和A3之间的虚线也代表氢(例如A1为CH2或NH，A3为CH(Rg)(Rh)，NH(R1)，SH，S(O)H，S(O)2H，或OH或CH(R10)(R11)，NH(R12)，SH，S(O)H，S(O)2H，或OH)；当A2存在但A3不存在时(m为1和p为0)，A1和A2之间的虚线代表价键，且A2为C(Rg)(Rh)(Ri)，N(Rg)(Ri)，S(Rg)，S(O)(Rg)，S(O)2(Rg)，或O(Rg)或者A2为C(R10)(R11)(R12)，N(R10)(R12)，S(R10)，S(O)(R10)，S(O)2(R10)，或O(R10)或者A2和A3之间的虚线代表氢，而A2为CH(Rg)(Rh)，NH(Ri)，SH，S(O)H，S(O)2H，或OH或者A2为CH(R10)(R11)，NH(R12)，SH，S(O)H，S(O)2H，或OH。在上述各式化合物的优选实施方案中，m为1和p为1或2，或者m为0和p为0，或者m为1和p为0。当m为1和p为1或2时，更优选A2和A3二者分别为C(Rg)(Rh)或C(R10)(R11)。更优选m为1和p为1。
在式I-IV的化合物中，Rd和每一个Rb都优选为H，在式V-XI的化合物中，每一个R4和R6都优选为H，并且在式XIII的化合物中，各R6也都优选为H。
本发明的其它实施方案包括下式化合物，或所述化合物的前药、可药用盐、药物活性代谢物或可药用的溶剂化物：
其中：
Ra为(C1-C4)烷基羰基-(C1-C4)烷基，(C3-C8)环烷基羰基-(C1-C4)烷基，芳基羰基-(C1-C4)烷基，杂芳基羰基-(C1-C4)烷基，(C1-C4)烷基羰基氨基-(C1-C4)烷基，(C3-C8)环烷基羰基氨基-(C1-C4)烷基，杂环烷基羰基氨基-(C1-C4)烷基，芳基羰基氨基-(C1-C4)烷基，杂芳基羰基氨基-(C1-C4)烷基，(C1-C4)烷基氨基羰基-(C1-C4)烷基，(C3-C8)环烷基氨基羰基-(C1-C4)烷基，杂环烷基氨基羰基-(C1-C4)烷基，芳基氨基羰基-(C1-C4)烷基，杂芳基氨基羰基-(C1-C4)烷基，其中的每一个(C1-C4)、(C3-C8)环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基部分是未取代的或被一个或多个适当取代基取代；优选Ra为(C1-C4)烷基羰基-(C1-C4)烷基，(C5-C6)环烷基羰基-(C1-C4)烷基，芳基羰基-(C1-C4)烷基，杂芳基羰基-(C1-C4)烷基，(C1-C4)烷基羰基氨基-(C1-C4)烷基，C3-C8环烷基羰基氨基-(C1-C4)烷基，杂环烷基羰基氨基-(C1-C4)烷基，芳基羰基氨基-(C1-C4)烷基，杂芳基羰基氨基-(C1-C4)烷基，(C1-C4)烷基氨基羰基-(C1-C4)烷基，(C5-C6)环烷基氨基羰基-(C1-C4)烷基，杂环烷基氨基羰基-(C1-C4)烷基，芳基氨基羰基-(C1-C4)烷基，杂芳基氨基羰基-(C1-C4)烷基，其中每一个(C1-C4)、(C3-C8)环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基部分是未取代的或被一个或多个适当取代基取代；更优选Ra为(C1-C4)烷基羰基-(C1-C4)烷基，苯基羰基-(C1-C4)烷基，萘基羰基-(C1-C4)烷基，吡咯基羰基-(C1-C4)烷基，吲哚基羰基-(C1-C4)烷基，(C1-C4)烷基羰基氨基-(C1-C4)烷基，吡咯基羰基氨基-(C1-C4)烷基，吲哚基羰基氨基-(C1-C4)烷基，苯基羰基氨基-(C1-C4)烷基，萘基羰基氨基-(C1-C4)烷基，(C1-C4)烷基氨基羰基-(C1-C4)烷基，吡咯基氨基羰基-(C1-C4)烷基，苯基氨基羰基-(C1-C4)烷基，萘基氨基羰基-(C1-C4)烷基，其中每一个(C1-C4)烷基、苯基、萘基、吡咯基和吲哚基部分是未取代的或者被一个或多个独立选自卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基、亚甲二氧基、芳基、杂环烷基、和杂芳基的取代基取代，其中的芳基、杂环烷基或杂芳基是未取代的或者被一个或多个独立选自卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基和亚甲二氧基的取代基取代；并且优选的是，其中所述吲哚基部分被一个或两个独立选自卤素、C1-C4烷氧基、未取代的C1-C4烷基和C1-C4卤代烷基的取代基取代；
Rb和Rd各自独立地为H或C1-C4烷基；优选Rb和Rd各自为H；
Rc选自-CH2CH2C(O)NH2；-CH2CH2C(O)NH-烷基；-CH2NHC(O)CH3；和
其中n为1或2；
优选Rc为-CH2CH2C(O)NH2或
其中n为1；更优选Rc为-CH2CH2C(O)NH2或
和
Z1为H或C1-C4烷基，Z为-CO2-烷基，-CO2-环烷基，-CO2-烷基芳基或-CO2-烷基杂环芳基，或者Z1和Z与它们所连接的原子一起形成优选Z1为H和Z为-CO2CH2CH3，-CO2(CH(CH3)2)，-CO2(C(CH3)3)，-CO2CH2(C(CH3)3)，-CO2(环-C5H9)，或者Z1和Z与它们所连接的原子一起形成：
更优选Z1为H和Z为-CO2CH2CH3，或者Z1和Z与它们所连接的原子一起形成：
条件是当Ra为吲哚基羰基氨基-(C1-C4)烷基(其中的吲哚基部分被一个或多个适当取代基取代)或者Ra不是氨基取代的(C1-C4)烷基羰基氨基-(C1-C4)烷基或者Ra不是氨基取代的(C1-C4)烷基羰基-(C1-C4)烷基时，Rc为
其中n为1或2；
以及当Ra为吲哚基羰基氨基-(C1-C4)烷基(其中的吲哚基部分是未取代的)或者Ra是(C1-C4)烷基氨基羰基-(C1-C4)烷基，(C3-C8)环烷基氨基羰基-(C1-C4)烷基，杂环烷基氨基羰基-(C1-C4)烷基，芳基氨基羰基-(C1-C4)烷基，杂芳基氨基羰基-(C1-C4)烷基，或杂芳基羰基氨基-(C1-C4)烷基时(其中每一个(C1-C4)烷基、(C3-C8)环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基部分是未取代的或被一个或多个适当取代基取代)，Rc选自-CH2CH2C(O)NH2；-CH2CH2C(O)NH-烷基；-CH2NHC(O)CH3；和
其中n为1或2。
优选的是，在上文定义的式I化合物中，当Ra为吲哚基羰基氨基-(C1-C4)烷基时(其中的吲哚基部分被一个或两个独立选自卤素、C1-C4烷氧基、未取代的C1-C4烷基和C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基、亚甲二氧基、芳基、杂环烷基、和杂芳基的取代基取代，其中的芳基、杂环烷基或杂芳基是未取代的或者被一个或多个独立选自卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基和亚甲二氧基的取代基取代)；
Rc为
其中n为1；
以及当Ra是(C1-C4)烷基羰基-(C1-C4)烷基，(C5-C6)环烷基羰基-(C1-C4)烷基，芳基羰基-(C1-C4)烷基，杂芳基羰基-(C1-C4)烷基，(C1-C4)烷基羰基氨基-(C1-C4)烷基，C3-C8环烷基羰基氨基-(C1-C4)烷基，杂环烷基羰基氨基-(C1-C4)烷基，芳基羰基氨基-(C1-C4)烷基，杂芳基羰基氨基-(C1-C4)烷基，(C1-C4)烷基氨基羰基-(C1-C4)烷基，(C3-C8)环烷基氨基羰基-(C1-C4)烷基，杂环烷基氨基羰基-(C1-C4)烷基，芳基氨基羰基-(C1-C4)烷基，杂芳基氨基羰基-(C1-C4)烷基时(其中每一个(C1-C4)、(C3-C8)环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基部分是未取代的或被一个或多个适当取代基取代)，Rc选自-CH2CH2C(O)NH2；-CH2CH2C(O)NH-烷基；-CH2NHC(O)CH3；和
其中n为1。
更优选的是，在上文定义的式I化合物中，当Ra为吲哚基羰基氨基-(C1-C4)烷基时(其中的吲哚基部分被一个或两个独立选自卤素、C1-C4烷氧基、未取代的C1-C4烷基和C1-C4卤代烷基的取代基取代)；Rc为
以及当Ra是(C1-C4)烷基羰基-(C1-C4)烷基，苯基羰基-(C1-C4)烷基，萘基羰基-(C1-C4)烷基，吡咯基羰基-(C1-C4)烷基，吲哚基羰基-(C1-C4)烷基，(C1-C4)烷基羰基氨基-(C1-C4)烷基，吡咯基羰基氨基-(C1-C4)烷基，吲哚基羰基氨基-(C1-C4)烷基，苯基羰基氨基-(C1-C4)烷基，萘基羰基氨基-(C1-C4)烷基，(C1-C4)烷基氨基羰基-(C1-C4)烷基，苯基氨基羰基-(C1-C4)烷基，萘基氨基羰基-(C1-C4)烷基时(其中每一个(C1-C4)烷基、苯基、萘基和吡咯基部分是未取代的或者被一个或多个独立选自卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基、亚甲二氧基、芳基、杂环烷基、和杂芳基的取代基取代，其中的芳基、杂环烷基或杂芳基是未取代的或者被一个或多个独立选自卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基和亚甲二氧基的取代基取代；并且所述吲哚基是未取代的)，Rc为-CH2CH2C(O)NH2或本发明的其它特定化合物具有下式结构：
Ra’为(C1-C4)烷基，(C3-C8)环烷基，芳基或杂芳基，其中(C1-C4)烷基、(C3-C8)环烷基、芳基或杂芳基基团是未取代的或被一个或多个独立选自(C1-C4)烷基、芳基、(C3-C8)环烷基，杂环烷基、杂芳基、卤素、羟基、(C1-C4)烷氧基、亚烷二氧基(作为芳基或杂芳基的取代基)、芳氧基、(C3-C8)环烷氧基、杂芳氧基和羧基的取代基取代，其中的(C1-C4)烷基、芳基、(C3-C8)环烷基、杂环烷基、杂芳基部分任选被一个或多个(C1-C4)烷基(烷基除外)、卤素、(C1-C4)卤代烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)卤代烷氧基、亚烷二氧基、芳基或杂芳基取代，其中的芳基或杂芳基是未取代的或被一个或多个独立选自烷基、卤代烷基、亚烷二氧基、硝基、氨基、羟氨基、烷基氨基、二烷基氨基、卤素、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、芳氧基、巯基、烷硫基或芳硫基的取代基取代；优选Ra’是(C1-C4)烷基，吡咯基，吲哚基，苯基或萘基，其中(C1-C4)烷基是未取代的或被一个或多个独立选自卤素、(C1-C4)烷氧基或(C1-C4)卤代烷氧基的取代基取代，并且吡咯基、吲哚基、苯基或萘基是未取代的或被一个或多个独立选自卤素、(C1-C4)烷基、(C1-C4)卤代烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)卤代烷氧基、亚甲二氧基、芳基、杂环烷基和杂芳基的取代基取代，其中的芳基、杂环烷基和杂芳基是未取代的或被一个或多个独立选自卤素、(C1-C4)烷基、(C1-C4)卤代烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)卤代烷氧基和亚甲二氧基的取代基取代；更优选Ra’是未取代的(C1-C4)烷基，或吡咯基、吲哚基、苯基或萘基基团，其中吡咯基、吲哚基、苯基或萘基是未取代的或被一个或多个独立选自卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基或苯基、萘基、异噁唑基、吡啶基、喹啉基或异喹啉基的取代基取代，其中的苯基、萘基、异噁唑基、吡啶基、喹啉基或异喹啉基是未取代的或被一个或多个独立选自卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基和亚甲二氧基的取代基取代；在特定实施方案中，Ra’是未取代的(C1-C4)烷基，吡咯基，吲哚基，苯基或萘基，或被苯基、α-萘基、β-萘基、2-氯苯基、2-α，α，α-三氟甲基苯基、3-氯-6-甲氧基苯基、2，3-二氯苯基、4-异喹啉基、3-异丙基苯基、2，5-二甲氧基苯基、2-甲氧基苯基、2-甲基苯基(邻甲苯基)、2-溴苯基、3-吡啶基、4-吡啶基、3-甲基-异噁唑-5-基、3，3，3-三氟丙-1-基、或2，3-苯并[d]间二氧杂环戊烯基取代的吡咯基或被卤素、C1-C4烷氧基、未取代的C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基和C1-C4烷氧基烷基取代的吲哚基；
n为1，2或3，优选n为1或2；更优选n为2；
Rx为H，且Ry为H，C1-C4烷基，C1-C4卤代烷基或芳烷基，杂芳基烷基，环烷基烷基基团或直链饱和部分或不饱和烃部分，其中的芳烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基是未取代的或被一个或多个适当取代基取代；优选的是，Rx为H，且Ry为取代或未取代的甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、2-丙烯-1-基、2-丙烯-2-基、2-丙炔-1-基、3-甲基-3-丁烯-1-基、-甲基环己基、-甲基噻吩基或苄基，其中取代的甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、2-丙烯-1-基、2-丙烯-2-基、2-丙炔-1-基、3-甲基-3-丁烯-1-基和-甲基环己基被一个或多个独立选自卤素、烷氧基、芳氧基、烷硫基和芳硫基的取代基取代；取代噻吩基被一个或多个独立选自低级烷基、低级烷氧基、羟基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基和卤素的取代基取代；并且取代苄基的苯基部分被一个或多个独立选自低级烷基、低级烷氧基、亚烷二氧基、羟基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基和卤素的取代基取代；较优选的是，Rx为H，且Ry为乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、2-丙烯-1-基、2-丙烯-2-基、2-丙炔-1-基、3-甲基-3-丁烯-1-基、-甲基环己基、苄基或取代苄基，其中取代苄基的苯基部分包括一个或多个独立选自C1-C4烷基、C1-C4烷氧基和卤素的取代基；更优选的是，其中Rx为H，Ry为H，乙基，2-丙炔-1-基，甲基环己基或苄基；
Rc为
其中n为1或2，优选Rc为
其中n为1；更优选Rc为：
且Rb，Rd，Z和Z1如上面式I中定义。
本发明的再一些其它特定化合物具有下式结构：
其中：
Ra’为(C1-C4)烷基，(C3-C8)环烷基，芳基或杂芳基，其中(C1-C4)烷基、(C3-C8)环烷基、芳基或杂芳基基团是未取代的或被一个或多个适当取代基取代，条件是Ra’不能是氨基取代的(C1-C4)烷基；优选Ra’是(C1-C4)烷基，苯基，萘基，吡咯基或吲哚基，其中(C1-C4)烷基是未取代的或被一个或多个独立选自卤素、C1-C4烷氧基或C1-C4卤代烷氧基的取代基取代，并且苯基、萘基、吡咯基或吲哚基是未取代的或被一个或多个独立选自卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基、亚甲二氧基、芳基、杂环烷基和杂芳基的取代基取代，其中的芳基、杂环烷基和杂芳基是未取代的或被一个或多个独立选自卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基和亚甲二氧基的取代基取代；较优选Ra’是吡咯基或吲哚基，其中吡咯基或吲哚基是未取代的或被一个或多个独立选自卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基或苯基、萘基、异噁唑基、吡啶基、喹啉基或异喹啉基的取代基取代，其中的苯基、萘基、异噁唑基、吡啶基、喹啉基或异喹啉基是未取代的或被一个或多个独立选自卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基和亚甲二氧基的取代基取代；更优选Ra’是吡咯基，它是未取代的或被苯基、α-萘基、β-萘基、2-氯苯基、2-α，α，α-三氟甲基苯基、3-氯-6-甲氧基苯基、2，3-二氯苯基、4-异喹啉基、3-异丙基苯基、2，5-二甲氧基苯基、2-甲氧基苯基、2-甲基苯基(邻甲苯基)、2-溴苯基、3-吡啶基、4-吡啶基、3-甲基-异噁唑-5-基、3，3，3-三氟丙-1-基、或2，3-苯并[d]间二氧杂环戊烯基取代；
n为1，2或3，优选n为1；
Rx为H，且Ry为H，C1-C4烷基，C1-C4卤代烷基或芳烷基，杂芳基烷基，环烷基烷基基团或直链饱和烃部分或不饱和烃部分，其中的芳烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基是未取代的或被一个或多个适当取代基取代；优选的是，Rx为H，且Ry为取代或未取代的甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、2-丙烯-1-基、2-丙烯-2-基、2-丙炔-1-基、3-甲基-3-丁烯-1-基、-甲基环己基、-甲基噻吩基或苄基，其中取代的甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、2-丙烯-1-基、2-丙烯-2-基、2-丙炔-1-基、3-甲基-3-丁烯-1-基和-甲基环己基被一个或多个独立选自卤素、烷氧基、芳氧基、烷硫基和芳硫基的取代基取代；取代噻吩基被一个或多个独立选自低级烷基、低级烷氧基、羟基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基和卤素的取代基取代；并且取代苄基的苯基部分被一个或多个独立选自低级烷基、低级烷氧基、亚烷二氧基、羟基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基和卤素的取代基取代；较优选的是，Rx为H，且Ry为乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、2-丙烯-1-基、2-丙烯-2-基、2-丙炔-1-基、3-甲基-3-丁烯-1-基、-甲基环己基、苄基或取代苄基，其中取代苄基的苯基部分包括一个或多个独立选自C1-C4烷基、C1-C4烷氧基和卤素的取代基；更优选的是，其中Rx为H，Ry为H，乙基，2-丙炔-1-基，甲基环己基或苄基；
Rc为
其中n为1或2，优选Rc为
其中n为1；更优选Rc为：
且Rb，Rd，Z和Z1如上面式I中定义。
本发明的另一实施方案包括具有下式结构的化合物：
其中：
Ra’为(C1-C4)烷基，(C3-C8)环烷基，杂环烷基，芳基或杂芳基，其中(C1-C4)烷基、(C3-C8)环烷基、杂环烷基，芳基或杂芳基基团是未取代的或被一个或多个适当取代基取代；优选Ra’是(C1-C4)烷基，苯基或萘基，其中(C1-C4)烷基是未取代的或被一个或多个独立选自卤素、C1-C4烷氧基或C1-C4卤代烷氧基的取代基取代，并且苯基或萘基是未取代的或被一个或多个独立选自卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基、亚甲二氧基和苯基的取代基取代，其中苯基是未取代的或被一个或多个独立选自卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基和亚甲二氧基的取代基取代；在特定实施方案中，Ra’是卤代苯基；
n为1，2或3，优选n为1或2；更优选n为1；
Rx为H，且Ry为H，C1-C4烷基，C1-C4卤代烷基或芳烷基，杂芳基烷基，环烷基烷基基团或直链饱和烃部分或不饱和烃部分，其中的芳烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基是未取代的或被一个或多个适当取代基取代；优选的是，Rx为H，且Ry为取代或未取代的甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、2-丙烯-1-基、2-丙烯-2-基、2-丙炔-1-基、3-甲基-3-丁烯-1-基、-甲基环己基、-甲基噻吩基或苄基，其中取代的甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、2-丙烯-1-基、2-丙烯-2-基、2-丙炔-1-基、3-甲基-3-丁烯-1-基和-甲基环己基是被一个或多个独立选自卤素、烷氧基、芳氧基、烷硫基和芳硫基的取代基取代；取代噻吩基是被一个或多个独立选自低级烷基、低级烷氧基、羟基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基和卤素的取代基取代；并且取代苄基的苯基部分是被一个或多个独立选自低级烷基、低级烷氧基、亚烷二氧基、羟基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基和卤素的取代基取代；较优选的是，Rx为H，且Ry为乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、2-丙烯-1-基、2-丙烯-2-基、2-丙炔-1-基、3-甲基-3-丁烯-1-基、-甲基环己基、苄基或取代苄基，其中取代苄基的苯基部分包括一个或多个独立选自C1-C4烷基、C1-C4烷氧基和卤素的取代基；更优选的是，其中Rx为H，Ry为H，乙基，2-丙炔-1-基，甲基环己基或苄基；和
Rb，Rc，Rd，Z和Z1如上面式I中定义。
本发明的其它特定实施方案包括具有下式结构的化合物，或所述化合物的前药、可药用盐、药物活性代谢物或可药用的溶剂化物：
其中：
W为CH或N；
Ra’为C1-C4烷基，C3-C8环烷基，芳基或杂芳基，其中C1-C4烷基、C3-C8环烷基、芳基或杂芳基基团是未取代的或被一个或多个适当取代基取代，条件是Ra’不能是氨基取代的(C1-C4)烷基；优选Ra’是C1-C4烷基，C5-C6环烷基，苯基，萘基，或杂芳基，其中苯基、萘基或杂芳基是未取代的或被一个或多个独立选自卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基、亚甲二氧基、芳基、杂环烷基和杂芳基的取代基取代，其中的芳基、杂环烷基和杂芳基是未取代的或被一个或多个独立选自卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基和亚甲二氧基的取代基取代；较优选Ra’是C1-C4烷基，C5-C6环烷基，苯基，萘基，吡咯基或吲哚基，其中苯基，萘基，吡咯基或吲哚基是未取代的或被一个或多个独立选自卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基、亚甲二氧基和苯基、萘基、异喹啉基、吡啶基或异噁唑基的取代基取代，其中的苯基、萘基、异喹啉基、吡啶基和异噁唑基是未取代的或被一个或多个独立选自卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基和亚甲二氧基的取代基取代；
R4和R6各自独立地为H或C1-C4烷基；优选R4和R6各自为H；
R5为H，C1-C4烷基，C1-C4卤代烷基或芳基烷基，杂芳基烷基，环烷基烷基或直链饱和烃部分或不饱和烃部分，其中的芳烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基是未取代的或被一个或多个适当取代基取代；优选的是，R5为H或取代或未取代的甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、2-丙烯-1-基、2-丙烯-2-基、2-丙炔-1-基、3-甲基-3-丁烯-1-基、-甲基环己基、-甲基噻吩基或苄基，其中取代的甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、2-丙烯-1-基、2-丙烯-2-基、2-丙炔-1-基、3-甲基-3-丁烯-1-基和-甲基环己基是被一个或多个独立选自卤素、烷氧基、芳氧基、烷硫基和芳硫基的取代基取代；取代噻吩基是被一个或多个独立选自低级烷基、低级烷氧基、羟基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基和卤素的取代基取代；并且取代苄基的苯基部分是被一个或多个独立选自低级烷基、低级烷氧基、亚烷二氧基、羟基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基和卤素的取代基取代；较优选R5为H、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、2-丙烯-1-基、2-丙烯-2-基、2-丙炔-1-基、3-甲基-3-丁烯-1-基、-甲基环己基、苄基或取代苄基，其中取代苄基的苯基部分包括一个或多个独立选自C1-C4烷基、C1-C4烷氧基和卤素的取代基；更优选R5为H，乙基，2-丙炔-1-基，甲基环己基或苄基；
R7为
其中n为1或2，优选R7为
其中n为1；最优选R7为：
Z1为H或C1-C4烷基，Z为-CO2-烷基，-CO2-环烷基，-CO2-烷基芳基或-CO2-烷基杂芳基，或者Z1和Z与它们所连接的原子一起形成
优选Z1为H和Z为-CO2CH2CH3，-CO2(CH(CH3)2)，-CO2(C(CH3)3)，-CO2CH2(C(CH3)3)，-CO2(环-C5H9)，或者Z1和Z与它们所连接的原子一起形成
最优选Z1为H和Z为-CO2CH2CH3，或者Z1和Z与它们所连接的原子一起形成：
本发明式VI的特定实施方案包括下式所示化合物：
和式VIII所示化合物：
其中Ra，R4，R5，R6，R7，Z和Z1如上定义。
另外，本发明的特定实施方案包括式IX所示化合物，或所述化合物的前药、可药用盐、药物活性代谢物或可药用的溶剂化物：
其中：
R1是H，卤素，C1-C4烷基，C1-C4卤代烷基，或芳基或杂芳基基团，其中芳基或杂芳基基团是未取代的或被一个或多个适当取代基取代；优选R1为H，卤素，C1-C4烷基，C1-C4卤代烷基或苯基、萘基、异噁唑基、吡啶基、喹啉基或异喹啉基，其中的苯基、萘基、异噁唑基、吡啶基、喹啉基或异喹啉基是未取代的或被一个或多个独立选自卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基和亚甲二氧基的取代基取代；更优选R1是H，苯基、α-萘基、β-萘基、2-氯苯基、2-α，α，α-三氟甲基苯基、3-氯-6-甲氧基苯基、2，3-二氯苯基、4-异喹啉基、3-异丙基苯基、2，5-二甲氧基苯基、2-甲氧基苯基、2-甲基苯基(邻甲苯基)、2-溴苯基、3-吡啶基、4-吡啶基、3-甲基-异噁唑-5-基、3，3，3-三氟丙-1-基、或2，3-苯并[d]间二氧杂环戊烯基；
R2和R3各自独立地为H或C1-C4烷基；优选R2和R3各自为H；或者
R1与R2一起形成环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基环，其中的环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基环是未取代的或者被一个或多个适当取代基取代；或者优选的是，R1与R2一起形成未取代的或被一个或多个适当取代基取代的苯环，且R3为H。
R4和R6各自独立地为H或C1-C4烷基；优选R4和R6各自为H；
R5为H，C1-C4烷基，C1-C4卤代烷基或芳基烷基，杂芳基烷基，环烷基烷基或直链饱和烃部分或不饱和烃部分，其中的芳烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基是未取代的或被一个或多个适当取代基取代；优选R5为H或取代或未取代的甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、2-丙烯-1-基、2-丙烯-2-基、2-丙炔-1-基、3-甲基-3-丁烯-1-基、-甲基环己基、-甲基噻吩基或苄基，其中取代的甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、2-丙烯-1-基、2-丙烯-2-基、2-丙炔-1-基、3-甲基-3-丁烯-1-基和-甲基环己基是被一个或多个独立选自卤素、烷氧基、芳氧基、烷硫基和芳硫基的取代基取代；取代噻吩基是被一个或多个独立选自低级烷基、低级烷氧基、羟基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基和卤素的取代基取代；并且取代苄基的苯基部分是被一个或多个独立选自低级烷基、低级烷氧基、亚烷二氧基、羟基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基和卤素的取代基取代；较优选R5为H、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、2-丙烯-1-基、2-丙烯-2-基、2-丙炔-1-基、3-甲基-3-丁烯-1-基、-甲基环己基、苄基或取代苄基，其中取代苄基的苯基部分包括一个或多个独立选自C1-C4烷基、C1-C4烷氧基和卤素的取代基；更优选R5为H，乙基，2-丙炔-1-基，甲基环己基或苄基；
R7选自-CH2CH2C(O)NH2；-CH2CH2C(O)NH-烷基；-CH2NHC(O)CH3；和
其中n为1或2，优选R7为-CH2CH2C(O)NH2或其中n为1；最优选R7为-CH2CH2C(O)NH2或
Z1为H或C1-C4烷基，Z为-CO2-烷基，-CO2-环烷基，-CO2-烷基芳基或-CO2-烷基杂环芳基，或者Z1和Z与它们所连接的原子一起形成
优选Z1为H和Z为-CO2CH2CH3，-CO2(CH(CH3)2)，-CO2(C(CH3)3)，-CO2CH2(C(CH3)3)，-CO2(环-C5H9)，或者Z1和Z与它们所连接的原子一起形成
最优选Z1为H和Z为-CO2CH2CH3，或者Z1和Z与它们所连接的原子一起形成：
本发明的又一特定实施方案包括式X所示化合物，或所述化合物的前药、可药用盐、药物活性代谢物或可药用的溶剂化物：
其中：
R1是H，卤素，C1-C4烷基，C1-C4卤代烷基，或芳基或杂芳基基团，其中芳基或杂芳基基团是未取代的或被一个或多个适当取代基取代；优选R1为H，卤素，C1-C4烷基，C1-C4卤代烷基或苯基、萘基、异噁唑基、吡啶基、喹啉基或异喹啉基，其中的苯基、萘基、异噁唑基、吡啶基、喹啉基或异喹啉基是未取代的或被一个或多个独立选自卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基和亚甲二氧基的取代基取代；更优选R1是H，苯基、α-萘基、β-萘基、2-氯苯基、2-α，α，α-三氟甲基苯基、3-氯-6-甲氧基苯基、2，3-二氯苯基、4-异喹啉基、3-异丙基苯基、2，5-二甲氧基苯基、2-甲氧基苯基、2-甲基苯基(邻甲苯基)、2-溴苯基、3-吡啶基、4-吡啶基、3-甲基-异噁唑-5-基、3，3，3-三氟丙-1-基、或2，3-苯并[d]间二氧杂环戊烯基；
R2和R3各自独立地为H或C1-C4烷基；优选R2和R3各自为H；或者
R1与R2一起形成环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基环，其中的环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基环是未取代的或者被一个或多个适当取代基取代；或者优选的是，R1与R2一起形成未取代的苯环，且R3为H；
R4和R6各自独立地为H或C1-C4烷基；优选R4和R6各自为H；
R5为H，C1-C4烷基，C1-C4卤代烷基或芳基烷基，杂芳基烷基，环烷基烷基或直链饱和烃部分或不饱和烃部分，其中的芳烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基是未取代的或被一个或多个适当取代基取代；优选R5为H或取代或未取代的甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、2-丙烯-1-基、2-丙烯-2-基、2-丙炔-1-基、3-甲基-3-丁烯-1-基、-甲基环己基、-甲基噻吩基或苄基，其中取代的甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、2-丙烯-1-基、2-丙烯-2-基、2-丙炔-1-基、3-甲基-3-丁烯-1-基和-甲基环己基被一个或多个独立选自卤素、烷氧基、芳氧基、烷硫基和芳硫基的取代基取代；取代噻吩基被一个或多个独立选自低级烷基、低级烷氧基、羟基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基和卤素的取代基取代；并且取代苄基的苯基部分被一个或多个独立选自低级烷基、低级烷氧基、亚烷二氧基、羟基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基和卤素的取代基取代；较优选R5为H、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、2-丙烯-1-基、2-丙烯-2-基、2-丙炔-1-基、3-甲基-3-丁烯-1-基、-甲基环己基、苄基或取代苄基，其中取代苄基的苯基部分包括一个或多个独立选自C1-C4烷基、C1-C4烷氧基和卤素的取代基；更优选R5为H，乙基，2-丙炔-1-基，甲基环己基或苄基；
R7选自-CH2CH2C(O)NH2；-CH2CH2C(O)NH-烷基；-CH2NHC(O)CH3；和其中n为1或2，
优选R7为-CH2CH2C(O)NH2或
其中n为1；
最优选R7为-CH2CH2C(O)NH2或
条件是当R1与R2一起形成苯环且苯环是被取代时，R7选自：
其中n为1或2，
其中n为1，或
；和
Z1为H或C1-C4烷基，Z为-CO2-烷基，-CO2-环烷基，-CO2-烷基芳基或-CO2-烷基杂环芳基，或者Z1和Z与它们所连接的原子一起形成
优选Z1为H和Z为-CO2CH2CH3，-CO2(CH(CH3)2)，-CO2(C(CH3)3)，-CO2CH2(C(CH3)3)，-CO2(环-C5H9)，或者Z1和Z与它们所连接的原子一起形成
最优选Z1为H和Z为-CO2CH2CH3，或者Z1和Z与它们所连接的原子一起形成：
本发明的再一特定实施方案包括式XI所示化合物，或所述化合物的前药、可药用盐、药物活性代谢物或可药用的溶剂化物：
其中：
每个Rz独立选自卤素和C1-C4烷氧基，C1-C4烷基，芳基，杂环烷基或杂芳基基团，其中C1-C4烷氧基或C1-C4烷基是未取代的或被一个或多个独立选自卤素、C1-C4烷氧基或C1-C4卤代烷氧基的取代基取代，且芳基、杂环烷基或杂芳基是未取代的或被一个或多个独立选自卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基和亚甲二氧基的取代基取代，nz为整数1-4；优选每个Rz独立选自卤素、C1-C4烷氧基、未取代的C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基和C1-C4烷氧基烷基且nz为整数1-2；更优选每个Rz独立选自卤素、C1-C4烷氧基、未取代的C1-C4烷基和C1-C4卤代烷基，且nz为1或2；
R3为H，卤素，C1-C4烷氧基，未取代的C1-C4烷基，C1-C4卤代烷基和C1-C4烷氧基烷基；优选R3为H或C1-C4烷基；更优选R3为H；
R4和每个R6独立地选自H，未取代的低级烷基，卤代烷基和低级烷氧基烷基，优选R4和各R6独立地为H或C1-C4烷基；更优选R4和R6各自为H；
R5为H，C1-C4烷基，C1-C4卤代烷基或芳基烷基，杂芳基烷基，环烷基烷基或直链饱和烃部分或不饱和烃部分，其中的芳烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基是未取代的或被一个或多个适当取代基取代；优选R5为H或取代或未取代的甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、2-丙烯-1-基、2-丙烯-2-基、2-丙炔-1-基、3-甲基-3-丁烯-1-基、-甲基环己基、-甲基噻吩基或苄基，其中取代的甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、2-丙烯-1-基、2-丙烯-2-基、2-丙炔-1-基、3-甲基-3-丁烯-1-基和-甲基环己基被一个或多个独立选自卤素、烷氧基、芳氧基、烷硫基和芳硫基的取代基取代；取代噻吩基被一个或多个独立选自低级烷基、低级烷氧基、羟基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基和卤素的取代基取代；并且取代苄基的苯基部分被一个或多个独立选自低级烷基、低级烷氧基、亚烷二氧基、羟基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基和卤素的取代基取代；较优选R5为H、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、2-丙烯-1-基、2-丙烯-2-基、2-丙炔-1-基、3-甲基-3-丁烯-1-基、-甲基环己基、苄基或取代苄基，其中取代苄基的苯基部分包括一个或多个独立选自C1-C4烷基、C1-C4烷氧基和卤素的取代基；更优选R5为H，乙基，2-丙炔-1-基，甲基环己基或苄基；
R7为
，其中n为1或2，
优选R7为其中n为1；
最优选R7为
Z1为H或C1-C4烷基，Z为-CO2-烷基，-CO2-环烷基，-CO2-烷基芳基或-CO2-烷基杂环芳基，或者Z1和Z与它们所连接的原子一起形成
优选Z1为H和Z为-CO2CH2CH3，-CO2(CH(CH3)2)，-CO2(C(CH3)3)，-CO2CH2(C(CH3)3)，-CO2(环-C5H9)，或者Z1和Z与它们所连接的原子一起形成
最优选Z1为H和Z为-CO2CH2CH3，或者Z1和Z与它们所连接的原子一起形成：
本发明的另一优选实施方案包括式XII所示化合物，或所述化合物的前药、可药用盐、药物活性代谢物或可药用的溶剂化物：
其中：
Ra’为C1-C4烷基，芳基，C3-C7环烷基，杂环烷基或杂芳基，其中C1-C4烷基、芳基、C3-C7环烷基、杂环烷基或杂芳基基团是未取代的或被一个或多个独立选自烷基、卤代烷基、亚烷二氧基(作为芳基或杂芳基的取代基)、硝基、氨基、羟氨基、烷基氨基、二烷基氨基、卤素、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、芳氧基、巯基、烷硫基或芳硫基、芳基或杂芳基的取代基取代，其中的芳基或杂芳基是未取代的或被一个或多个独立选自卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基和亚甲二氧基的取代基取代，优选Ra’为C1-C4烷基，C1-C4卤代烷基，苯基，萘基，C5-C6环烷基，异喹啉基，吡啶基或吡咯基，其中苯基、萘基、异喹啉基、吡啶基或吡咯基是未取代的或被一个或多个独立选自卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基和亚甲二氧基的取代基取代；更优选Ra’是苯基，该苯基是未取代的或被一个或多个独立选自卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基或C1-C4烷氧基的取代基取代；
每个R6独立地为H或C1-C4烷基；优选每个R6均为H；
R5为H，C1-C4烷基，C1-C4卤代烷基或芳基烷基，杂芳基烷基，环烷基烷基或直链饱和烃部分或不饱和烃部分，其中的芳烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基是未取代的或被一个或多个适当取代基取代；优选R5为H或取代或未取代的甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、2-丙烯-1-基、2-丙烯-2-基、2-丙炔-1-基、3-甲基-3-丁烯-1-基、-甲基环己基、-甲基噻吩基或苄基，其中取代的甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、2-丙烯-1-基、2-丙烯-2-基、2-丙炔-1-基、3-甲基-3-丁烯-1-基和-甲基环己基被一个或多个独立选自卤素、烷氧基、芳氧基、烷硫基和芳硫基的取代基取代；取代噻吩基被一个或多个独立选自低级烷基、低级烷氧基、羟基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基和卤素的取代基取代；并且取代苄基的苯基部分被一个或多个独立选自低级烷基、低级烷氧基、亚烷二氧基、羟基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基和卤素的取代基取代；较优选R5为H、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、2-丙烯-1-基、2-丙烯-2-基、2-丙炔-1-基、3-甲基-3-丁烯-1-基、-甲基环己基、苄基或取代苄基，其中取代苄基的苯基部分包括一个或多个独立选自C1-C4烷基、C1-C4烷氧基和卤素的取代基；更优选R5为H，乙基，2-丙炔-1-基，甲基环己基或苄基；
R7选自-CH2CH2C(O)NH2；-CH2CH2C(O)NH-烷基；-CH2NHC(O)CH3；和其中n为1或2，
优选R7为-CH2CH2C(O)NH2或其中n为1；
最优选R7为-CH2CH2C(O)NH2或
Z1为H或C1-C4烷基，Z为-CO2-烷基，-CO2-环烷基，-CO2-烷基芳基或-CO2-烷基杂环芳基，或者Z1和Z与它们所连接的原子一起形成
优选Z1为H和Z为-CO2CH2CH3，-CO2(CH(CH3)2)，-CO2(C(CH3)3)，-CO2CH2(C(CH3)3)，-CO2(环-C5H9)，或者Z1和Z与它们所连接的原子一起形成
最优选Z1为H和Z为-CO2CH2CH3，或者Z1和Z与它们所连接的原子一起形成：
本发明的优选实施方案包括式VI-a所示化合物：
其中Ra’为烷基，环烷基，芳基或杂芳基，其中所述烷基、环烷基、芳基和杂芳基基团是未取代的或被一个或多个适当取代基取代，且W，R4，R5，R6，R7，Z和Z1各自如上面VI中定义，条件是Ra’不能为氨基取代的烷基。
式VI-a化合物的特别优选实施方案包括式VII-a所示化合物：
其中Ra’为烷基，环烷基，芳基或杂芳基，其中所述烷基、环烷基、芳基和杂芳基基团是未取代的或被一个或多个适当取代基取代，且R4，R5，R6，R7，Z和Z1各自如上定义，条件是Ra’不能为氨基取代的烷基。
式VI-a化合物的其它优选实施方案包括式VIII-a所示化合物：
其中Ra’为烷基，环烷基，芳基或杂芳基，其中所述烷基、环烷基、芳基和杂芳基基团是未取代的或被一个或多个适当取代基取代，且R4，R5，R6，R7，Z和Z1各自如上定义，条件是Ra’不能为氨基取代的烷基。
更优选本发明化合物具有下式结构：
其中R1为烷基，环烷基，杂环烷基，芳基或杂芳基，其中所述烷基、环烷基、杂环烷基，芳基和杂芳基基团是未取代的或被一个或多个适当取代基取代，且R2，R3，R4，R5，R6，R7，Z和Z1各自如上面IX所定义。
在另一优选实施方案中，本发明化合物具有下式结构：
其中R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7，Z和Z1各自如上定义。
本发明的再一优选实施方案包括式XI-a所示的化合物：
其中Rz，R2，R4，R5，R6，Z和Z1各自如上定义，且R7为下式基团：
其中R8，R9，A1，A2，A3，A4和p如上定义。
本发明另一特别优选的实施方案包括式XII-a所示的化合物：
其中Ra’，R5，R6，R7，Z和Z1各自如上定义。更优选R5为H，且本发明包括下式所示化合物：
其中Ra’，R6，R7，Z和Z1各自如上定义。
在式VI-a至XII-b的化合物中，R6优选为H。在式VI-a至XI-a的化合物中，R4和R6各自优选为H。
优选的具体化合物包括下文实施例中的任一个，尤其是：
本发明化合物优选的具体实施方案包括下列化合物中的任一个：
本发明还涉及用于合成某些式I-XII化合物的式XIII中间体化合物：
其中R5’为低级烷基或芳基，其中低级烷基或芳基是未取代的或被一个或多个适当取代基取代，(其中-CH2R5’代表上面定义的R5)，且RE为H或为烷基或芳基基团，其中的烷基或芳基是未取代的或被一个或多个适当取代基取代。
本发明还涉及式XIII化合物的可药用盐。式XIII化合物的优选实例包括下列化合物及其可药用盐：
典型的RE基团优选包括但不限于H，甲基，叔丁基，烯丙基和苄基，如下列化合物中所示：
本发明抗细小RNA病毒的化合物包括其前药、药物活性代谢物及可药用盐和溶剂化物。在优选实施方案中，式I-XII的化合物，其前药、可药用盐、及药物活性代谢物和溶剂化物具有抗细小RNA病毒活性，更优选具有抗鼻病毒活性，在H1-HeLa细胞培养测定中相应的EC50值小于等于100μM。
“前药”是指这种化合物，即它在生理条件下或者通过溶剂解能够转化或代谢成具药物活性的特定化合物。前药可以是含有在生理条件下或通过溶剂解能裂解的基团如-CO2R、-PO(OR)2或-C＝NR的本发明化合物之衍生物。可以使用能提供可药用的溶剂解或裂解产物的任何适宜的R取代基。包含这种基团的前药可以按照常规方法用适当试剂处理含有例如酰氨基、羧酸或羟基部分的本发明化合物来制备。“药物活性代谢物”是指通过特定化合物在体内的代谢生成的药物活性化合物。上述各式本发明化合物的前药和活性代谢物可以应用本领域已知的技术通过代谢研究确定。例如参见“前药设计”，(Bundgaard编辑)，1985，Elsevier Publishers B.V.，Amsterdam，TheNetherlands。“可药用盐”是指这种盐，它保留了游离酸和游离碱特定化合物的生物效力，并且不存在不良的生物或其他性质。可药用盐的实例包括硫酸盐、焦硫酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、磷酸盐、磷酸一氢盐、磷酸二氢盐、偏鳞酸盐、焦磷酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、乙酸盐、丙酸盐、癸酸盐、辛酸盐、丙烯酸盐、甲酸盐、异丁酸盐、己酸盐、庚酸盐、丙炔酸盐、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、癸二酸盐、富马酸盐、马来酸盐、丁炔-1，4-二酸盐、己炔-1，6-二酸盐、苯甲酸盐、氯苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、羟基苯甲酸盐、甲氧基苯甲酸盐、邻苯二甲酸盐、磺酸盐、二甲苯磺酸盐、苯乙酸盐、苯丙酸盐、苯丁酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、γ-羟基丁酸盐、羟乙酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、丙磺酸盐、萘-1-磺酸盐、萘-2-磺酸盐和扁桃酸盐。“溶剂化物”是指特定化合物的可药用的溶剂化物形式，其保留了这种化合物的生物效力。溶剂化物的实例包括与水、异丙醇、乙醇、甲醇、DMSO、乙酸乙酯、乙酸、或乙醇胺结合的本发明化合物。在所述化合物、盐、或溶剂化物为固体的情形下，本领域技术人员应该理解，本发明化合物、盐和溶剂化物可以不同的晶型存在，所有这些形式都在本发明及指定结构式的范围内。
本发明还涉及抑制细小RNA病毒3C蛋白酶活性的方法，包括使这种蛋白酶与有效量的式I-XII的化合物，或其可药用盐、前药、药物活性代谢物、或溶剂化物接触。例如，通过给药式I-XII的化合物或其可药用盐、前药、药物活性代谢物或溶剂化物，可以抑制哺乳动物组织中的细小RNA病毒3C蛋白酶的活性。更优选地，本发明涉及抑制鼻病毒蛋白酶活性。“治疗”是指至少能减轻哺乳动物如人的病症，即通过抑制一种或多种细小RNA病毒3C蛋白酶的活性加以缓解，这种蛋白酶包括但不限于人鼻病毒、人脊髓灰质炎病毒、柯萨奇病毒、脑心肌炎病毒、脑膜炎病毒和甲肝病毒。用于缓解病症的治疗方法包括以任何通常可接受的方式例如作为预防药的方式使用本发明的化合物。作为细小RNA病毒3C蛋白酶活性抑制剂的本发明化合物的活性可以用本领域已知的任何合适方法测定，包括体内和体外测定法。测量活性用的合适测定方法实例包括本文所述的抗病毒H1-HeLa细胞培养测定法。
式I-XII化合物及其可药用的前药、盐、代谢物和溶剂化物可以按照本领域技术人员认可的给药方式给药。适宜的给药方式的说明性实例包括口服、经鼻、胃肠外、局部、透皮和直肠途径给药。
式I-XII的本发明化合物或其可药用盐、前药、活性代谢物或溶剂化物可以配制成药物组合物形式以本领域技术人员认可的适当药物剂型形式给药。合适的药物剂型包括固体、半固体、液体、或冻干制剂，如片剂、粉剂、胶囊剂、栓剂、悬浮剂、微脂粒、和气雾剂。本发明的药物组合物还可含有适当的赋形剂、稀释剂、媒介物和载体，以及根据预定用途或给药方式而含有的其它药物活性药剂。在优选的实施方案中，本发明的药物组合物以悬浮剂形式口服或鼻内给药。制备药物组合物适当剂型的可接受方法可以由本领域技术人员按常规确定。例如，药物制剂可以由药剂师用常规方法制备，包括混合、制粒，和压片(对于片剂是必需的)，或者混合、填充，适当时溶解各种成分，制成用于口服、胃肠外、局部、阴道内、鼻内、支气管内、眼内、耳内和/或制成给药的需要产物。
本发明化合物(活性成分)可以配制成固体口服剂型，其中可以含有但不限于下列非活性成分：稀释剂(即乳糖、玉米淀粉、微晶纤维素)，粘合剂(即聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素)，崩解剂(即交联的聚乙烯吡咯烷酮，交联的羧甲基纤维素钠)，润滑剂(即硬脂酸镁、硬脂酸)，和着色剂(FD&C湖红或染料)。另一方面，本发明化合物可以配制成其它口服剂型，包括液剂、悬浮剂、乳剂或软明胶胶囊，每种剂型都含有特定组成成分。
固态或液态的可药用载体、稀释剂、媒介物或赋形剂都可以用于药物组合物中。固态载体的实例包括淀粉、乳糖、硫酸钙二水合物、白土、蔗糖、滑石、明胶、果胶、阿拉伯胶、硬脂酸镁和硬脂酸。液态载体的实例包括糖浆、花生油、橄榄油、盐水溶液和水。载体或稀释剂可以包括适当缓释材料，如独自或与蜡一起使用的甘油单硬脂酸酯或甘油二硬脂酸酯。当使用液态载体时，制剂可以是糖浆、酏剂、乳剂、软明胶胶囊、无菌注射液(例如溶液)、或非水性或水性液体悬浮剂的形式。药物组合物的剂量至少含有治疗有效量的活性化合物(即式I-XII的化合物或其可药用盐、前药、活性代谢物或溶剂化物)，而且优选制成一个或多个药物剂量单位。所选剂量可以用任何已知的或适当的给药方式施于需要通过抑制细小RNA病毒3C蛋白酶活性进行治疗的哺乳动物例如人类患者。给药方式包括局部给药，例如以软膏剂或霜剂形式给药；口服给药；直肠给药，例如以栓剂形式给药；通过注射胃肠外给药；或通过阴道内、鼻内、支气管内、耳内或眼内滴注连续给药。“治疗有效量”是指当给药于需此治疗的哺乳动物时足以有效地治疗通过抑制一种或多种细小RNA病毒3C蛋白酶(如人鼻病毒、人脊髓灰质炎病毒、柯萨奇病毒、脑心肌炎病毒、脑膜炎病毒和甲肝病毒)的活性得以缓解之疾病的本发明化合物的量。本发明特定化合物的治疗有效用量取决于多种因素，如具体使用的化合物、疾病性质与严重程度、需要治疗的哺乳动物的特性，该用量可由医生按常规方式确定。
合成通法
优选这些通式化合物用包括下述通法在内的本发明方法制备，在这些通用和特殊方法中，所举例说明的化合物中存在的R1，R4，R5，R6，R6，Z和Z1取代基如上定义。本文中使用的缩写词包括：DCC(1，3-二环己基碳二亚胺)，HOBT(1-羟基苯并三唑水合物)，HATU(O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓六氟磷酸盐)，IBX(2-碘酰苯甲酸)，FMOC(9-芴基甲氧基羰基)，Boc(叔丁氧羰基)，DIEA(二异丙基乙胺)，DMSO(二甲亚砜)，TMSOTf(三氟甲磺酸三甲基甲硅烷基酯)，TFA(三氟乙酸)，LiHMDS(双(三甲基甲硅烷基)氨化锂)。
通法1
在通法1中，应用标准肽偶联方法偶联侧链受保护(P)的化合物1(Dragovich等，J.Med.Chem.1998，41，2819)与α-氮上带有不同保护基(P’)的另一氨基酸，生成二肽化合物2。然后选择性除去P’保护基，将得到的胺与取代的吡咯-2-羧酸(如通法4、5和6所述制备)或该酸的适当活化类似物如酰氯、酯或酰胺(X1＝OH，卤素等)偶联，生成3。这些化合物还可以应用固相合成技术获得(Dragovich等，Bioorg.Med.Chem.，1999，7，589)，其中保护基P构成与固相树脂相连的连接基(如Rink连接基)。
通法2
在通法2中，将化合物5(按照下列文献描述的类似方法制备：Tian等于1999年8月24日递交的美国临时专利申请60/150,358(现在的美国专利申请09/643,864)以及Baldwin等，J.Org.Chem.，1971，36，1441)与带有侧链保护基P的另一个氨基酸偶联，生成6。除去6的保护基，将游离胺与5-取代的吡咯-2-羧酸(如通法4，5和6中描述的方法制备)经由这种酸的适当活化类似物如酰氯、酯或酰胺(X1＝OH，卤素等)进行偶联，生成化合物7。
通法3
在通法3中，偶联化合物5与羧酸8(如通法7和8所述制备)，得化合物9。
通法4
在通法4中，2，5-二取代的吡咯制备如下：溴化吡咯-2-羧酸酯10，其中R为烷基或芳基，该基团是未取代的或被一个或多个适当取代基取代，生成11，进而与有机金属物R1M(例如，有机硼酸或有机锡化合物)进行过渡金属介导的碳-碳成键反应(例如，利用含有适当配体如三苯膦或三苯胂的Pd0)，生成12。
通法5
通法5描述了用于制备2，5-二取代吡咯的另一种方法，类似于Kruse等描述的方法(Heterocycles，1987，26，3141)。将羧酸13转化成适当活性物质14(X2＝a，Weinreb酰胺(-N(OCH3)CH3)，卤素等)，然后与含有被护醛的亲核性有机金属化合物反应，得15。醛脱保护生成16，然后与氨等价物如氯化铵缩合，生成吡咯17。吡咯随后与光气等价物如三氯乙酰氯反应(类似Bailey等描述的方法(Org.Synth.，1971，51，100)，得到2，5-二取代吡咯18(X1＝OH，卤素等)。
通法6
通法6给出了制备2，5-二取代吡咯的另一种方法。醛19与含有被护醛的亲核性有机金属化合物反应，生成醇20。然后用常规方法如Swern氧化法将醇氧化为酮15。酮15进而用通法5中描述的相同方法转化为吡咯18。
通法7
通法7描述了含有酮亚甲基部分的吡咯27的制备，类似于Gonzalez-Muniz等描述的方法(Gonzalez-Muniz等，《四面体》(Tetrahedron)，1992，48，5191；Garcia-Lopez等，《四面体通信》(Tetrahedron Lett.)，1988，29，1577；Garcia-Lopez等，《四面体》，1988，44，5138)。将羧酸21转化为适当活性中间体22如Weinreb酰胺、酰氯或酯(X2＝N(OCH3)CH3，卤素等)，然后与有机金属试剂(R4M，如甲基锂)反应，生成吡咯-丙酮化合物23。随后卤化该化合物得24(其中X3＝卤素)，再与丙二酸酯盐(R’＝烷基)反应得25。用强碱处理脱质子，然后与亲电试剂(R5-X3)反应得26。脱羧化合物26得到产物27。
通法8描述了含有酮-亚甲基部分的光活性吡咯化合物33的制备。通过与手性胺或噁唑烷酮(Nc，一种能控制烯醇烷基化非对映立体选择性的已知物)偶联，羧酸28转化为手性酰胺29。脱保护化合物29，然后与亲电试剂如溴乙酸叔丁酯反应，类似于Charlton等所述方法(Can.J.Chem.1997，75，1076)，生成30。去除手性辅助基团并酯化所得酸，生成31。选择性除去31的R’酯，与仲胺偶联将所得酸转化为二取代酰胺32。化合物32和吡咯17在典型的Vilsmeier反应条件下反应(Silverstein等，Org.Synth.，1963，Coll.Vol.IV，831)，得到吡咯33。这里使用的R’，R”和R”’各自独立地为未取代的或被一个或多个适当取代基取代的低级烷基。
通法9
在通法9中，其中R1如上定义的吡咯-羧酸34(市售品或用化学文献中描述的方法制备或如通法4，5和6所述制备)被转化为酮酯35。化合物35随后脱质子化，与三氟甲磺酸酯37(该化合物包括R5，可以由羟基-酯36制备；其中R””为烷基或环烷基，例如低级烷基、烯丙基、苄基、或C3-C6环烷基，它们可以是未取代的或被一个或多个适当取代基取代)偶联，用酸脱羧酯化得到中间体38。中间体38与化合物32有关(通法8)，适当时可以用在前文所述的任一种合成通法中。注意吡咯-羧酸34中存在的NH也可以用适当保护基加以保护，并且可以在合成38过程中的任何时刻除去。吡咯-羧酸34转化为中间体38的方法概述在Hoffman，R.V.；Tao，J.Tetrahedron 1997，53，7119-7126中。
通法10
在通法10中，带有R5的氨基酸39(或其盐)被转化为羟基酸40。此中间体随后再转化为酯41，后者可用于上面制备本发明所述化合物的通法9中。
特殊方法
特殊方法1
特殊方法1描述了P-1位含有谷氨酰胺残基的化合物的制备。采用HATU作为偶联试剂将FMOC-4-氨基-庚-2(反式)-烯二酸-1乙基酯42(Dragovich等，J.Med.Chem.1998，41，2819)偶联到Rink聚苯乙烯上，得到43。用哌啶去除FMOC保护基，游离胺然后与FMOC-保护的氨基酸44偶联，得到化合物45。再用哌啶去除45的FMOC，游离胺用5-取代-2-吡咯甲酰氯46(如特殊方法4，5和6所述制备)酰化。用三氟乙酸从树脂上裂解终产物37，得到化合物48。
特殊方法2描述了P-1位含有氧代-吡咯烷侧链的化合物的合成。用HCl脱保护Boc-保护的4S-氨基-5-(2-氧代-吡咯烷-3S-基)-戊-2(反)-烯酸乙酯49(用与下列文献所述类似的方法制备：Tian等1999年8月24日递交的美国临时专利申请60/150,358以及Baldwin等，J.Org.Chem.，1971，36，1441)，然后利用HATU和Boc-保护的氨基酸50偶联。Boc-保护的产物51用HCl处理，然后和5-取代吡咯-2-甲酰氯46(如特殊方法4，5，和6所述制备)偶联，生成产物52。
特殊方法3
特殊方法3描述了含有吡咯-酮亚甲基部分的化合物的制备。用HCl脱保护Boc保护的4S-氨基-5-(2-氧代-吡咯烷-3S-基)-戊-2(反)-烯酸乙酯49，然后利用HATU与酸53偶联(53如特殊方法7和8所述制备)，得到化合物54。
特殊方法4
特殊方法4描述了5-取代-吡咯-2-甲酰氯的合成。吡咯-2-羧酸55用重氮甲烷酯化，生成甲酯56，然后用N-溴代琥珀酰亚胺溴化，得5-溴吡咯57。采用标准Suzuki偶联条件使溴化物与硼酸反应，生成58。甲基酯用氢氧化锂裂解，所得酸用草酰氯转化为酰氯46。
特殊方法5
特殊方法5描述了吡咯合成的另一方法。羧酸59用草酰氯转化为酰氯，然后再用O，N-二甲基羟胺转化为N-甲氧基-N-甲基酰胺。将此酰胺60与格氏试剂61反应，生成酮62。用盐酸水溶液将二氧戊环保护基转化为相应的醛，然后与氯化铵缩合，得到吡咯63。此吡咯与三氯乙酰氯反应，得到二取代吡咯64，进而用氢氧化锂水解成相应的羧酸，再用草酰氯转化为酰氯46。
特殊方法6
特殊方法6描述了吡咯合成的另一替代方法。醛65与格氏试剂61反应得到醇66。将该醇置于Swern氧化条件下，生成酮62。后者用特殊方法5转化为酰氯46。
特殊方法7
特殊方法7描述了外消旋吡咯-酮亚甲基化合物的合成。5-取代-吡咯-2-羧酸67(如特殊方法4，5和6所述制备)采用标准条件转化为Weinreb酰胺68，然后用甲基锂处理得到吡咯-丙酮69。利用三氟甲磺酸三甲基甲硅烷基酯将此酮转化为其甲硅烷基-烯醇醚，然后用N-溴代琥珀酰亚胺溴化，得溴化物70。溴化物用丙二酸二乙酯钠置换，得到丙二酸酯71。烷基化该此化合物的烯醇钠盐，得72，然后脱酯再脱羧，得到羧酸53。
特殊方法8
特殊方法8描述了吡咯-酮亚甲基化合物的对映选择性制备。利用标准条件将羧酸73转化为手性酰胺74，然后转化为烯醇锂盐，再用溴乙酸叔丁酯烷基化得75。手性辅助基团用氢过氧化锂去除，再用重氮甲烷酯化所得酸，生成酯76。叔丁基酯用三氟乙酸选择性去除，所得酸通过用二甲胺盐酸盐处理相应酰氯(利用草酰氯生成)转化为二甲基酰胺77。采用常规Vilsmeier条件，使酰胺77与吡咯63反应(63参照特殊方法4，5和6所述制备)，生成吡咯-酮亚甲基78。甲基酯用氢氧化锂裂解得羧酸79。
特殊方法9
在特殊方法9中，在弱酸性条件下用亚硝酸钠处理H-D-炔丙基甘氨酸(80)(或其适当盐)，得到羟基酸81，产率优良。该产物通过用含酸甲醇处理而酯化生成羟基酯82。
特殊方法10
在特殊方法10中，通过在CH2Cl2中用三氟乙酸处理来脱保护Boc-D-3，4-二氟苯基丙氨酸83，得到氨基酸TFA盐84。在弱酸性水溶液条件下用亚硝酸钠处理此中间体，以良好收率得到羟基酸85。化合物85在酸性条件下用甲醇或苄醇酯化，分别得到羟基酯86和87。
特殊方法11
在特殊方法11中，2-酮丁酸(88)通过酶介导的还原法处理，以良好产率得到羟基酸89。
实施例
下面给出制备某些式I和II化合物用的方法实例。下列实例中化合物的结构用以下一种或多种方法确定：质子核磁共振光谱法，红外光谱法，元素微量分析法和熔点测定法。质子核磁共振(1H NMR)光谱使用Varian UNITY+300型或General Electric QE-300型光谱仪在300兆赫(MHz)场强下测定。化学位移用距内标四甲基硅烷标准的百万分之几(ppm，δ)低磁场表示。或者，1H NMR光谱参比下列残余质子溶剂信号：CHCl3＝7.26ppm；DMSO＝2.49ppm，C6HD5＝7.15ppm.峰的多重性标示如下：s，单峰；d，双峰；dd，双二重峰；t，三重峰；q，四重峰；br，宽共振峰，m，多重峰.偶合常数以赫兹(Hz)为单位给出。红外吸收(IR)光谱使用Perkin-Elmer 1600系列FTIR光谱仪获得。元素微量分析由Atlantic Microlab Inc.(Norcross，GA)完成，给出的元素分析结果以理论值的±0.4％范围表示。快速柱层析使用Silica gel 60(Merck Art 9385)进行。分析薄层色谱(TLC)使用硅胶60 F254预涂板(Merck Art 5719)进行。熔点用Mel-Temp装置测定，且未经校正。所有反应均在微弱正压的氩气氛围中在隔膜密封的烧瓶中进行，但另有说明除外。所用的商品化试剂分别购自它们各自的供应商，但下列例外：四氢呋喃(THF)使用前经由钠-二苯甲酮羰自由基蒸馏。二氯甲烷(CH2Cl2)使用前经由氢化钙蒸馏。所用缩写包括：Et2O(乙醚)，DMF(N，N-二甲基甲酰胺)，DMSO(二甲亚砜)，MTBE(叔丁基甲基醚)，CH3OH(甲醇)，EtOH(乙醇)，EtOAc(乙酸乙酯)，DME(乙二醇二甲醚)，Ac(乙酰基)，Me(甲基)，Ph(苯基)，Tr(三苯甲基)，Cbz(苄氧基羰基)，Boc(叔丁氧羰基)，TFA(三氟乙酸)，DIEA(N，N-二异丙基乙胺)，TMEDA(N，N，N’，N’-四甲基乙二胺)，AcOH(乙酸)，Ac2O(乙酐)，NMM(4-甲基吗啉)，HOBt(1-羟基苯并三唑水合物)，HATU(O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓六氟磷酸盐)，EDC(1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐)，DCC(二环己基-碳二亚胺)，DDQ(2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌)，DMAP(4-二甲氨基吡啶)，Gln(谷氨酰胺)，Leu(亮氨酸)，Phe(苯丙氨酸)，Phe(4-F)(4-氟苯丙氨酸)，Val(缬氨酸)，氨基-Ala(2，3-二氨基丙酸)，和(S)-Pyrrol-Ala((2S，3’S)-2-氨基-3-(2’-氧代吡咯烷-3’-基)-丙酸).另外，“L”表示天然存在的氨基酸构型。
实施例1
Gln-树脂和Phe-Gln树脂的制备
在震动器中用1∶1的DMF-哌啶溶液(25ml)处理Fmoc-Rink聚苯乙烯树脂(1.58mmol，2.40g)以除去Fmoc。搅拌所形成的浆液15分钟，然后用DMF(3×10ml)洗涤。树脂随后用由下列组分构成的溶液处理：Fmoc-4-氨基-庚-2(反)-烯二酸-1-乙酯1a，b(2.37 mmol，1.00g)、DIEA(4.74mmol，0.82ml)和HATU(2.37mmol，0.90g)以及DFM(25ml)。搅拌所得混合物1小时，之后用DMF(3×10ml)洗涤。Fmoc然后通过用20％的哌啶-DMF(25ml)溶液处理且搅拌10分钟去除。所得树脂用DMF(3×10ml)、MeOH(3×10ml)和CH2Cl2(3×10ml)洗涤。(此时获得的这种树脂在下文中称作Gln-树脂)。将Gln-树脂用Fmoc-苯丙氨酸(4.74mol，1.84g)、DIEA(9.48mmol，1.65ml)以及HATU(4.74mmol，1.80g)在DMF(25ml)中形成的溶液处理。搅拌混合物1小时，然后用DMF(3×25ml)洗涤。用20％哌啶-DMF(25ml)的溶液处理，接着再搅拌10分钟以除去Fmoc。树脂用DMF(3×10ml)、MeOH(3×10ml)和CH2Cl2(3×10ml)洗涤。然后在真空烘箱中干燥该树脂。(此时获得的这种树脂在下文中称作Phe-Gln-树脂)。
实施例2
6-氨基甲酰基-4S-{2S-[(5-萘-1-基-1H-吡咯-2-羰基)-氨基-3-苯基-丙酰氨基}-己-2(反)-烯酸乙酯。(化合物3)
5-萘-1-基-1H-吡咯-2-甲酰氯
方法4，实验通法：将吡咯-2-羧酸(90.0mmol，10.0g)在乙醚(200ml)中用重氮甲烷(270mmol，由N-亚硝基-N-甲基脲生成)处理，然后用乙酸反滴定至黄色消褪为止。溶液用碳酸氢钠饱和水溶液(3×20ml)和盐水(3×20ml)洗涤，然后减压浓缩得10g(88％)吡咯-2-羧酸甲酯.1H NMR(CDCl3)δ9.14(1H，s)，6.98-6.65(1H，m)，6.94-6.91(1H，m)，6.29-6.26(1H，m)，3.86(3H，s)。
加热吡咯-2-羧酸甲酯(79.9mmol，10.0g)的四氯化碳(300ml)溶液到70℃，然后滴加溴(99.9mmol，126.0ml)的四氯化碳(200ml)溶液处理。加碘(40mg)引发反应。加毕将反应温度在70℃保持10分钟，然后用冰浴冷却到室温。混合物用10％碳酸氢钠水溶液(100ml)、水(100ml)顺序洗涤。减压浓缩有机物，残留物用硅胶层析提纯，得4.5g(27％)5-溴-1H-吡咯-2-羧酸甲酯。1H NMR(CDCl3)δ9.29(1H，s)，6.80(1H，dd，J＝3.9，2.7)，6.23(1H，dd，J＝3.8，2.6)，3.88(3H，s)。
向5-溴-1H-吡咯-2-羧酸甲酯(10.0mmol，2.04g)、1-萘硼酸(30.0mmol，5.16g)、2M碳酸钠水溶液(20ml)以及DMF(150ml)形成的溶液中通氩气15分钟。混合物然后用三(二亚苄基丙酮)二钯(O)(0.50mmol，0.46g)和三苯胂(2.0mmol，0.61g)处理，之后在氩气氛围中加热回流12小时。将混合物分配在乙酸乙酯(500ml)和水(150ml)之内。通过硅藻土过滤有机物，盐水(3×50ml)洗涤，然后减压浓缩，残留物通过硅胶层析提纯，得2.05g(81％)5-萘-1-基-1H-吡咯-2-羧酸甲酯。1H NMR(CDCl3)δ9.37(1H，s)，8.22-8.17(1H，m)，8.16-7.89(2H，m)，7.59-7.50(4H，m)，7.88(1H，dd，J＝3.9，2.7)，6.22(1H，dd，J＝3.8，2.6)，3.88(3H，s)。
5-萘-1-基-1H-吡咯-2-羧酸甲酯用1∶1二噁烷-水(30ml)稀释，用氢氧化锂水合物(24.4mmol，1.02g)处理，然后加热回流15分钟。溶液用20％柠檬酸水溶液(30ml)酸化，之后以乙酸乙酯(75ml)萃取。有机物用盐水(2×20ml)洗涤，然后减压浓缩。残留物加CH2Cl2(30ml)稀释，用草酰氯(24.0mmol，2.10ml)和DMF(1滴)处理，再加热回流30分钟。减压浓缩溶液得1.95g 5-萘-1-基-1H-吡咯-2-甲酰氯。
方法1，实验通法：将5-萘-1-基-1H-吡咯-2-甲酰氯(0.75mmol，0.19g，如上所述制备)的CH2Cl2(10ml)溶液和可力丁(3.75mol，0.50ml)加到如上实施例1所述制备的Phe-Gln-树脂(0.38mmol，0.51g)中，搅拌1小时。树脂然后用CH2Cl2(3×10ml)洗涤，再悬浮到95∶5 TFA-CH2Cl2(10ml)的溶液中，剧烈搅拌。过滤分离树脂，减压浓缩滤液。残留油通过制备反相色谱提纯(H2O-CH3CN梯度液)，得21mg(10％)标题产物。
1H NMR(CDCl3)δ10.55(1H，br s)，8.16-8.08(1H，m)，7.83-7.73(2H，m)，7.48-7.36(4H，m)，7.27-7.11(5H，m)，6.88(1H，dd，J＝3.7，2.5)，6.54(1H，dd，J＝15.7，5.4)，6.41(1H，dd，J＝3.7，2.5)，5.46(1H，dd，J＝15.7，1.6)，4.62(1H，t，J＝7.2)，4.45-4.35(1H，m)，4.09(2H，q，J＝7.2)，3.05-2.99(2H，m)，2.19-2.11(2H，m)，1.92-1.80(1H，m)，1.68-1.54(1H，m)，1.21(3H，t，J＝7.2).HRMS(FAB)589.2427(MNa+，计算值589.2447)。
实施例3
6-氨基甲酰基-4S-(2S-{[(5-(2，3-二氯-苯基)-1H-吡咯-2-羰基]-氨基}-3-苯基-丙酰氨基)-己-2(反)-烯酸乙酯。(化合物1)
按照实施例2方法4中描述的方法，以2，3-二氯苯基硼酸为原料制备5-(2，3-二氯-苯基)-1H-吡咯-2-甲酰氯。然后再按照实施例2方法1中所述方法将这一物质与Phe-Gln树脂偶联，进而转化为标题化合物。
1H NMR(CD3OD)δ7.52-7.44(2H，m)，7.36-7.16(6H，m)，6.83(1H，d，J＝3.9)，6.64(1H，dd，J＝15.8，5.7)，6.54(1H，d，J＝3.9)，5.57(1H，d，J＝6.0)，4.68(1H，t，J＝7.7)，4.53-4.42(1H，m)，4.17(2H，q，J＝7.1)，3.19-3.03(2H，m)，2.28(2H，t，J＝7.9)，1.99-1.85(1H，m)，1.78-1.65(1H，m)，1.28(3H，t，J＝7.1).HRMS(MALDI)607.1501(MNa+，计算值607.1491)。
实施例4
6-氨基甲酰基-4S-{3-苯基-2S-[(5-(2-三氟甲基-苯基)-1H-吡咯-2-羰基)-氨基]-丙酰氨基}-己-2-(反)-烯酸乙酯(化合物2)
5-(2-三氟甲基-苯基)-1H-吡咯-2-甲酰氯
方法6，实验通法：氩气氛下，缓慢加入2-(2-溴乙基)-1，3-二氧戊环(200.0mmol，23.5ml)处理镁(230.0mmol，5.6g)/THF(200ml)，以冰浴冷却维持内部温度低于35℃。加毕，在室温下保持混合物1小时。另外在氩气氛围中冷却2-三氟甲基苯甲醛(100mmol，13.2ml)到-78℃，用上面新制的格氏试剂处理。加毕后，温热溶液到室温，然后在室温下放置过夜。反应混合物然后倾入氯化铵饱和水溶液中(200ml)，用乙酸乙酯(2×150ml)萃取。盐水(2×75ml)洗涤合并的有机物，之后减压浓缩，得到32.8g 3-[1，3]-二氧戊环-2-基-1-(2-三氟甲基-苯基)-丙-1-醇。该产物无需进一步纯化直接使用。1HNMR(CDCl3)δ7.78(1H，d，J＝7.7)，7.62-7.52(2H，m)，7.34(1H，t，J＝7.6)，4.92(1H，t，J＝4.0)，4.00-3.81(5H，m)，1.90-1.80(4H，m)。
在氩气氛围中冷却草酰氯(115.0mmol，10.0ml)的二氯甲烷(200ml)溶液到-78℃。然后缓慢加入DMSO(240.0mmol，17.0ml)，维持内部温度低于-50℃。加毕，在-78℃下放置溶液20分钟。缓慢加入3-[1，3]二氧戊环-2-基-1-(2-三氟甲基-苯基)-丙-1-醇(32.8g，上面制备的粗品)的二氯甲烷(30ml)溶液，维持内部温度低于-50℃。混合物在-78℃下反应30分钟，然后用Et3N(480mmol，70.0ml)处理。温热混合物到室温，水(2×75ml)洗，之后减压浓缩，得3-[1，3]二氧戊环-2-基-1-(2-三氟甲基-苯基)-丙-1-醇粗品，该产物无需进一步纯化可直接使用。1H-NMR(CDCl3)δ7.00(1H，d，J＝7.7)，7.63-7.50(2H，m)，7.44(1H，d，J＝7.4)，4.99(1H，t，J＝4.3)，3.97-3.82(4H，m)，2.98(2H，t，J＝7.3)，2.12(2H，dt，J＝7.4，4.3)。
将全部粗产物3-[1，3]二氧戊环-2-基-1-(2-三氟甲基-苯基)-丙-1-酮用1∶1 2N HCl∶二噁烷(150ml)处理，然后加热回流20分钟。所得混合物用乙酸乙酯(2×150ml)处理。盐水(2×75ml)洗涤合并的有机物，之后减压浓缩，得粗产物4-氧代-4-(2-三氟甲基-苯基)-丁醛，其无需进一步纯化可直接使用。1H-NMR(CDCl3)δ9.89(1H，s)，7.71(1H，d，J＝7.5)，7.66-7.52(3H，m)，3.15(2H，t，J＝6.1)，3.01-2.92(2H，m)。
将上面制备的4-氧代-4-(2-三氟甲基-苯基)-丁醛用乙醇(300ml)稀释，用乙酸铵(1.00mol，53.5g)处理，之后加热回流1小时。此混合物用乙酸乙酯(500ml)稀释，盐水(2×75ml)洗涤。减压浓缩有机物，并通过硅胶层析提纯残留物，得7.8g(37％，按2-三氟甲基苯甲醛计)2-(2-三氟甲基-苯基)-1H-吡咯。1H-NMR(CDCl3)δ8.51(1H，br s)，7.74(1H，d，J＝7.9)，7.60-7.54(2H，m)，7.44-7.36(1H，m)，6.95-6.91(1H，m)，6.44-6.41(1H，m)，6.33(1H，dd，J＝6.0，2.6)。
如实施例12方法5所述，将前步得到的产物用三氯乙酰氯处理，氢氧化锂水解，再利用草酰氯转化为相应的酰氯，最后得到5-(2-三氟甲基-苯基)-1H-吡咯-2-甲酰氯。1H-NMR(CDCl3)δ9.35(1H，s)，7.80(1H，d，J＝7.4)，7.68-7.52(3H，m)，7.26-7.23(1H，m)，7.53-7.49(1H，m)。
按照实施例2方法1描述的方法，偶联5-(2-三氟甲基-苯基)-1H-吡咯-2-甲酰氯与Phe-Gln-树脂，进而转化为标题化合物。1H-NMR(CDCl3)δ10.10(1H，br s)，7.21(1H，d，J＝7.8)，7.59-7.40(3H，m)，7.32-7.16(5H，m)，6.82-6.76(1H，m)，6.61(1H，dd，J＝15.8，5.2)，6.39-6.33(1H，m)，5.55(1H，d，J＝15.7)，4.69(1H，t，J＝7.2)，4.54-4.43(1H，m)，4.16(2H，q，J＝7.1)，3.09(2H，d，J＝7.0)，2.25-2.15(2H，m)，2.20-1.85(1H，m)，1.78-1.52(1H，m)，1.27(3H，t，J＝7.1)。HRMS(FAB)607.2128(MNa+，计算值607.2144)。
实施例5
6-氨基甲酰基-4S-(2S-{[5-(5-氯-2-甲氧基-苯基)-1H-吡咯-2-羰基]-氨基}-3-苯基-丙酰基氨基)-己-2-(反)-烯酸乙酯(化合物4)
按照实施例2方法4中描述的方法，以5-氯-2-甲氧基苯基硼酸为原料制备5-(5-氯-2-甲氧基-苯基)-1H-吡咯-2-甲酰氯。然后再按照实施例2方法1描述的方法将这一物质与Phe-Gln树脂偶联，进而转化得到标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ10.50(1H,br s)，7.56(1H，d，J＝2.6)，7.30-7.12(6H，m)，6.88(1H，d，J＝8.9)，6.79-6.75(1H，m)，6.60(1H，dd，J＝15.7，5.3)，6.58-6.55(1H，m)，5.54(1H，dd，J＝15.7，1.5)，4.73-4.65(1H，m)，4.53-4.43(1H，m)，4.16(2H，q，J＝7.1)，3.93(3H，s，)，3.14-3.04(2H，m)，2.23-2.15(2H，m)，1.99-1.84(1H，m)，1.78-1.62(1H，m)，1.27(3H，t，J＝7.1).HRMS(FAB)603.1963(MNa+，计算值603.1986).
实施例6
6-氨基甲酰基-4S-{2S-[(5-异喹啉-4-基-1H-吡咯-2-羰基)-氨基]-3-苯基-丙酰基氨基}-己-2(反)-烯酸乙酯(化合物5)
用六甲基二锡(5.6mmol，2.00g)和四(三苯膦)-钯(O)(0.20mmol，0.24g)处理4-溴异喹啉(4.10mmol，0.85g)的甲苯(15m1)溶液，然后在氩气氛围中加热回流过夜。减压浓缩形成的混合物，之后通过硅胶层析提纯，得1.03g(87％)4-(三甲基甲锡烷基)-异喹啉。
1HNMR(CDCl3)δ9.23(1H，s)，8.52(1H，s)，8.00(1H，d，J＝8.1)，7.78-7.62(3H，m)，0.5(9H，s)。
用三苯胂(0.30mmol，91mg)、三(二亚苄基丙酮)二钯(O)(0.07mmol，68mg)和4-(三甲基甲锡烷基)-异喹啉(2.22mmol，0.65g)处理5-溴-1H-吡咯-2-羧酸甲酯(1.49mmol，0.30g，按照实施例2方法4中描述的方法制备)的NMP(10ml)溶液，然后在氩气氛围中加热回流过夜。减压浓缩所得混合物，之后通过硅胶层析提纯，得0.21g(55％)5-异喹啉-4-基-1H-吡咯-2-羧酸甲酯。 1H NMR(CDCl3)δ9.81(1H，br s)，9.35(1H，s)，8.66(1H，s)，8.31(1H，d，J＝8.5)，8.10(1H，d，J＝8.1)，7.91(1H，t，J＝15.2)，7.79(1H，t，J＝15.2)，7.11(1H，dd，J＝3.8，2.5)，6.64(1H，dd，J＝3.7，2.7)，3.90(3H，s)。
按照实施例2方法4中描述的方法，将前步得到产物转化成5-异喹啉-4-基-1H-吡咯-2-甲酰氯。后者再按照实施例2方法1中描述的方法与Phe-Gln树脂偶联，进而转化成标题化合物。
1H NMR(CD3OD)δ9.20(1H，br s)，8.51(1H，s)，8.27(1H，d，J＝8.6)，8.17(1H，d，J＝8.1)，7.85(1H，t，J＝8.4)，7.74(1H，t，J＝8.2)，7.30-7.17(9H，m)，7.07(1H，d，J＝3.8)，6.65(1H，dd，J＝15.8，5.6)，6.56(1H，d，J＝3.8)，5.58(1H，d，J＝15.8)，4.55-4.46(1H，m)，4.18(2H，q，J＝7.1)，3.17(2H，t，J＝7.8)，2.29(2H，q，J＝7.9)，2.24-1.68(4H，m)，1.31(3H，t，J＝7.1)。HRMS(FAB)590.2363(MNa+，计算值590.2379)。
实施例7
6-氨基甲酰基-4S-(2S-{[5-(3-异丙基-苯基)-1H-吡咯-2-羰基]-氨基}-3-苯基-丙酰基氨基)-己-2-(反)-烯酸乙酯(化合物6)
按照实施例2方法4中描述的方法，以3-异丙基苯基硼酸为原料制备5-(3-异丙基苯基)-1H-吡咯-2-甲酰氯。然后再按照实施例2方法1描述的方法将这一产物与Phe-Gln树脂偶联。
1H NMR(CD3OD)δ11.13(1H，brs)，7.53(1H，s)，7.47(1H，d，J＝7.9)，7.32-7.26(5H，m)，7.25-7.18(1H，m)，7.14(1H，d，J＝7.8)，6.93(1H，dd，J＝3.7，2.3)，6.65(1H，dd，J＝15.7，5.6)，6.53(1H，dd，J＝3.8，2.4)，5.58(1H，dd，J＝15.7，1.5)，4.71(1H，t，J＝7.7)，4.53-4.44(1H，m)，4.18(2H，q，J＝7.1)，3.20-3.06(2H，m)，2.94(1H，d，J＝6.9)，2.30(2H，t，J＝7.2)，2.00-1.87(1H，m)，1.80-1.66(1H，m)，1.29(3H，t，J＝7.0)，1.28(6H，d，J＝7.0).HRMS(FAB)581.2761(MNa+，calcd.581.2740).Anal.(C32H38N4O5·0.7H2O)C，H，N.
实施例8
6-氨基甲酰基-4S-(2S-{[5-(2，5-二甲氧基-苯基)-1H-吡咯-2-羰基]-氨基}-3-苯基-丙酰基氨基)-己-2-烯酸乙酯(化合物7)
按照实施例2方法4中描述的方法，以2，5-二甲氧基苯基硼酸为原料制备5-(2，5-二甲氧基-苯基)-1H-吡咯-2-甲酰氯。然后再按照实施例2方法1描述的方法将这一物质偶联到Phe-Gln树脂上，进而转化成标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ10.55(1H，br s)，7.37-7.20(7H，m)，6.90(1H，d，J＝9.0)，6.81(1H，d，J＝3.0)，6.65(1H，dd，J＝15.7，5.3)，6.63-6.57(1H，m)，5.61(1H，dd，J＝15.7，1.5)，4.73-4.65(1H，m)，4.53-4.43(1H，m)，4.16(2H，q，J＝7.1)，3.89(3H，s)，3.80(3H，s)，3.14-3.04(2H，m)，2.35-2.20(2H，m)，2.10-1.85(1H，m)，1.80-1.70(1H，m)，1.27(3H，t，J＝7.1).HRMS(FAB)599.2499(MNa+，计算值599.2482)。
实施例9
6-氨基甲酰基-4S-{3-苯基-2S-[(5-邻甲苯基-1H-吡咯-2-羰基)-氨基]-丙酰基氨基}-己-2-(反)-烯酸乙酯(化合物9)
按照实施例2方法4中描述的方法，以邻甲苯基硼酸为原料制备5-(邻甲苯基)-1H-吡咯-2-甲酰氯。然后再按照实施例2方法1描述的方法将这一物质与Phe-G1n树脂偶联，进而转化形成标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ10.10(1H，br s)，7.38-7.15(7H，m)，6.81(1H，d，J＝7.2)，6.77-6.70(1H，m)，6.65-6.55(2H，m)，6.29(1H，s)，5.58(1H，d，J＝15.5)，4.76-4.65(1H，m)，4.58-4.45(1H，m)，4.18(2H，q，J＝7.1)，3.20-3.03(2H，m)，2.20-2.00(5H，m)，1.93-1.77(1H，m)，1.72-1.57(1H，m)，1.90(3H，t，J＝7.1).HRMS(FAB)553.2438(MNa+，计算值553.2427).Anal.(C30H34N4O5·1.0H2O)C，H，N.
实施例10
6-氨基甲酰基-4S-{3-苯基-2S-[(5-苯基-1H-吡咯-2-羰基)-氨基]-丙酰基氨基}-己-2(反)-烯酸乙酯(化合物10)
按照实施例2方法4中描述的方法，以苯硼酸为原料制备5-苯基-1H-吡咯-2-甲酰氯。然后再按照实施例2方法1描述的方法将这一物质与Phe-Gln树脂偶联，进而转化形成标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ11.15(1H，
br s)，8.27(1H，d，J＝4.8)，7.67(2H，d，J＝7.3)，7.39(2H，t，J＝7.8)，7.33-7.19(5H，m)，
7.76-7.71(1H，m)，6.66(1H，dd，J＝15.7，5.7)，6.57-6.53(1H，m)，5.59(1H，d，J＝
15.7)，4.71(1H，t，J＝7.6)，4.55.4.45(1H，m)，4.19(2H，q，J＝7.2)，3.33(2H，q，J＝
8.3)，2.30(2H，t，J＝7.3)，2.03-1.87(1H，m)，1.80-1.68(1H，m)，1.21(3H，t，J＝7.1).
HRMS(FAB)539.2283(MNa+，计算值539.2270).Anal.(C29H32N4O5·0.7H2O+0.1
TFA)，C，H，N.
实施例11
6-氨基甲酰基-4S-(2S-{[5-(2-甲氧基-苯基)-1H-吡咯-2-羰基]-氨基}-3-苯基-丙酰基氨基)-己-2(反)-烯酸乙酯(化合物11)
按照实施例2方法4中描述的方法，以2-甲氧基苯基硼酸为原料制备5-(2-甲氧基-苯基)-1H-吡咯-2-甲酰氯。然后再按照实施例2方法1描述的方法将这一物质与Phe-Gln树脂偶联，进而转化形成标题化合物。1H NMR(CDCl3)δ10.73(1H，s)，8.27(1H，d，J＝8.3)，7.69(1H，d，J＝
7.6)，7.33-7.19(5H，m)，7.10(1H，d，J＝8.3)，7.01(1H，t，J＝7.7)，6.95(1H，br s)，
6.72-6.62(2H，m)，5.61(1H，d，J＝15.8)，4.72(1H，t，J＝7.2)，4.57-4.46(1H，m)，4.20
(2H，q，J＝7.1)，3.99(3H，s)，3.22-3.06(2H，m)，2.32(2H，t，J＝7.4)，2.03-1.88(1H，
m)，1.82-1.70(1H，m)，1.32(3H，t，J＝7.1).HRMS(MALDI)569.2398(MNa+，计算值
569.2376).Anal.(C30H34N4O6·0.9H2O·0.4TFA)C，H，N.
实施例12
6-氨基甲酰基-4S-(3-苯基-2S-{[5-(3，3，3-三氟-丙基)-1H-吡咯-2-羰基]-氨基}-丙酰氨基)-己-2(反)-烯酸乙酯(化合物22)
5-(3，3，3-三氟-丙基)-1H-吡咯-2-甲酰氯
方法5，实验通法：用草酰氯(140mmol，12.3ml)和DMF(1滴)处理4，4，4-三氟丁酸(70.0mmol，10.0g)的二氯甲烷(190ml)溶液，然后加热回流1小时。通过常压简单蒸馏反应混合物从挥发性产物中除去溶剂和过量的草酰氯，得4，4，4-三氟丁酰氯粗品(6.4g).1H-NMR(CDCl3)δ3.20(2H，t，J＝7.2)，2.65-2.45(2H，m).
将前面得到的4，4，4-三氟丁酰氯(6.4g)在二氯甲烷(80ml)中用O，N-二甲基羟胺盐酸盐(60.0mmol，5.85g)处理。冷却混合物到0℃，然后用吡啶(160.0mmol，12.9ml)处理，温热到室温反应过夜。混合物用二氯甲烷(200ml)稀释，然后盐水(2×50ml)洗涤。通过常压简单蒸馏从挥发性产物中除去溶剂，得20g 4，4，4-三氟-N-甲氧基-N-甲基丁酰胺。该产物无需进一步纯化可使用。1H-NMR(CDCl3)δ3.70(3H，s)，3.19(3H，s)，2.78-2.65(2H，m)，2.57-2.40(2H，m)。
氩气氛下，用2-(2-溴乙基)-[1，3]二氧戊环(80mmol，9.4ml)处理Mg(92.0mmol，2.2g)/THF(80ml)，借助冰浴维持内部温度低于35℃。加毕，室温搅拌混合物2小时，然后冷却到-78℃。另外将上面制备的4，4，4-三氟-N-甲氧基-N-甲基丁酰胺粗品(20g)在THF(40ml)中的溶液冷却到-78℃，然后在-78℃下通过套管加入前面新制备的格氏试剂。温热所得混合物至室温，在室温下保持过夜，之后倾入氯化铵饱和水溶液(200ml)中。混合物用乙酸乙酯(3×75ml)萃取。盐水(2×75ml)洗涤合并的有机物，减压浓缩得1-[1，3]二氧戊环-2-基-6，6，6-三氟-己烷-3-酮粗品(18g).1H-NMR(CDCl3)δ4.91(1H，t，J＝4.1)，3.97-3.82(4H，m)，2.70(2H，t，J＝7.3)，2.57(2H，t，J＝7.2)，2.49-2.34(2H，m)，2.01(2H，dt，J＝7.3，4.1)。
将上面制备的1-[1，3]二氧戊环-2-基-6，6，6-三氟-己烷-3-酮粗品(18g)在1∶1的2N-HCl-二噁烷(80ml)中加热回流20分钟，然后用碳酸氢钠水溶液(100ml)中和，并用乙酸乙酯(3×75ml)萃取。盐水(2×50ml)洗涤合并的有机物，之后减压浓缩，得7，7，7-三氟-4-氧代-庚醛(10g)，该产物无需进一步纯化可直接使用。1H-NMR(CDCl3)δ9.80(1H，s)，2.85-2.70(6H，m)，2.47-2.35(2H，m)。
将前面制备的7，7，7-三氟-4-氧代-庚醛粗品(10g)在乙醇(100ml)中用氯化铵(400mmol，21g)处理，之后加热回流1小时。形成的溶液用乙酸乙酯(300ml)稀释，之后盐水(2×50ml)洗涤。减压浓缩有机物。残留物用硅胶色谱提纯，得1.3g 2-(3，3，3-三氟-丙基)-1H-吡咯(按4，4，4-三氟丁酸计，总产率21％)。1H-NMR(CDCl3)δ7.98(1H，br s)，6.71(1H，dd，J＝4.1，2.6)，6.15(1H，dd，J＝5.9，2.8)，5.99-5.94(1H，m)，2.92-2.85(2H，m)，2.52-2.35(2H，m)。
向三氯乙酰氯(8.15mmol，0.91ml)的乙醚(10ml)溶液中加入2-(3，3，3-三氟-丙基)-1H-吡咯(8.15mmol，1.33g)。生成的溶液在室温下放置1小时，然后减压浓缩。将所得固体溶于1∶1的二噁烷-水(20ml)中，用氢氧化锂(24.5mmol，0.59g)处理，加热回流30分钟。冷却到室温后，溶液用柠檬酸饱和水溶液(20ml)酸化，之后用乙酸乙酯(2×50ml)萃取。减压浓缩合并的有机物。所得固体用硅胶色谱法提纯，从而得到1.15g(68％)5-(3，3，3-三氟丙基)-1H-吡咯-2-羧酸。1H-NMR(CDCl3)δ9.33(1H，br s)，6.99(1H，dd，J＝3.7，2.5)，6.07(1H，t，J＝3.3)，2.96-2.89(2H，m)，2.55-2.39(2H，m)。
5-(3，3，3-三氟丙基)-1H-吡咯-2-羧酸(5.55mmol，1.15g)在二氯甲烷(10ml)中顺序用草酰氯(16.7mmol，1.5ml)、DMF(1滴)处理。加热回流溶液1小时，之后减压浓缩，得5-(3，3，3-三氟丙基)-1H-吡咯-2-甲酰氯(1.04g)。1H-NMR(CDCl3)δ10.25(1H，br s)，7.12(1H，dd，J＝4.0，2.6)，6.12(1H，dd，J＝3.8，2.7)，3.05-2.88(2H，m)，2.59-2.41(2H，m)。
按照实施例2方法1中描述的方法，将5-(3，3，3-三氟-丙基)-1H-吡咯-2-甲酰氯偶联到Phe-Gln树脂上，进而转化形成标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ10.30(1H，br s)，
7.41(1H，d，J＝8.5)，7.29-7.13(4H，m)，6.61(1H，dd，J＝15.7，5.3)，6.63(1H，m)，5.93
(1H，br s)，5.53(1H，dd，J＝15.7，1.3)，4.65(1H，t，J＝7.1)，4.53-4.42(1H，m)，4.15
(2H，q，J＝7.1)，3.05-3.00(2H，m)，2.88-2.79(2H，m)，2.45-2.30(2H，m)，2.20-2.10
(2H，m)，1.86-1.83(1H，m)，1.75-1.66(1H，m)，1.27(3H，t，J＝7.1).HRMS(MALDI)
559.2131(MNa+，计算值559.2144)。
实施例13
6-氨基甲酰基-4S-{3-苯基-2S-[(5-吡啶-3-基-1H-吡咯-2-羰基)-氨基]-丙酰氨基}-己-2(反)-烯酸乙酯(化合物18)
按照实施例12方法5中描述的方法，以3-吡啶羧酸为原料制备5-吡啶-3-基-1H-吡咯-2-甲酰氯。然后按照实施例2方法1描述的方法将这一产物与Phe-Gln树脂偶联，进而转化成标题化合物。
1H NMR(CD3OD)δ
8.88(1H，s)，8.41(1H，d，J＝3.4)，8.11(1H，d，J＝7.9)，7.46(1H，dd，J＝8.0，4.5)，
7.29-7.19(5H，m)，6.90(1H，d，J＝3.9)，6.68(1H，d，J＝3.9)，6.66(1H，dd，J＝15.6，
5.6)，5.59(1H，d，J＝15.6)，4.71(1H，t，J＝7.7)，4.51-4.48(1H，m)，4.19(2H，q，J＝
7.1)，3.11(2H，t，J＝8.5)，2.25-2.10(2H，m)，1.96-1.82(1H，m)，1.75-1.60(1H，m)，
1.28(3H，t，J＝7.1).HRMS(MALDI)540.2217(MNa+，计算值540.2223)。
实施例14
4S-{2S-[(5-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-基-1H-吡咯-2-羰基)-氨基-3-苯基]-丙酰氨基}-6-氨基甲酰基-己-2(反)-烯酸乙酯(化合物12)
按照实施例12方法5中描述的方法，以苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-羧酸为原料制备5-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-基-1H-吡咯-2-甲酰氯。然后按照实施例2方法1描述的方法将这一产物与Phe-G1n树脂偶联，进而转化成标题化合物。
1H NMR(CD3OD)δ7.32-7.24(5H，m)，7.18(1H，dd，J＝7.1，1.1)，6.95(1H，d，J＝3.9)，6.89(1H，t，J＝5.1)，6.75(1H，dd，J＝7.7，1.1)，6.70-6.63(2H，m)，6.08(2H，s)，5.58(1H，d，J＝15.3)，4.70(1H，t，J＝7.7)，4.55-4.42(1H，m)，4.18(2H，q，J＝7.2)，3.10(2H，t，J＝8.0)，2.31(2H，t，J＝8.5)，1.96-1.82(1H，m)，1.75-1.60(1H，m)，1.27(3H，t，J＝7.1)。HRMS(FAB)583.2148(MNa+，计算值583.2169)。
实施例15
6-氨基甲酰基-4S-(3-苯基-2S-{[5-(3，3，3-三氟-1-甲基-丙基)-1H-吡咯-2-羰基]-氨基}-丙酰氨基)-己-2(反)-烯酸乙酯(化合物13)
以4，4，4-三氟-2-甲基丁酸为原料，按照实施例12方法5中描述的方法制备5-(3，3，3-三氟-1-甲基-丙基)-1H-吡咯-2-甲酰氯。然后按照实施例2方法1中描述的方法将这一产物与Phe-Gln树脂偶联，进而转化为标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ10.00(1H，br s)，7.32-7.16(5H，m)，6.99(1H，d，J＝6.9)，6.77(1H，br s)，6.67(1H，dd，J＝15.7，5.4)，6.62-6.58(1H，m)，6.20-6.01(2H，m)，5.97(1H，t，J＝3.0)，5.66(1H，d，J＝15.9)，4.86-4.75(1H，m)，4.60-4.48(1H，m)，4.17(2H，q，J＝7.1)，3.23-3.04(3H，m)，2.52-2.38(1H，m)，2.22-2.12(3H，m)，1.83-1.70(1H，m)，1.23(3H，d，J＝7.0)，1.30(3H，t，J＝7.2).HRMS(MALDD 573.2295(MNa+，计算值573.2301).Anal.(C27H33N4O5F3·0.1TFA)C，H，N.
实施例16
4S-(2S-{[5-(2-溴-苯基)-1H-吡咯-2-羰基]-氨基}-3-苯基-丙酰氨基)-6-氨基甲酰基-己-2(反)-烯酸乙酯(化合物14)
以2-溴苯甲酸为原料按照实施例12方法5中描述的方法制备5-(2-溴-苯基)-1H-吡咯-2-甲酰氯。然后按照实施例2方法1描述的方法将这一产物与Phe-Gln树脂偶联，进而转化成标题化合物。1HNMR(CDCl3)δ10.30(1H，br s)，7.56(1H，d，J＝7.9)，7.41(1H，dd，J＝7.7，1.5)，7.31-7.13(7H，m)，7.08(1H，dt，J＝7.8，1.2)，7.01(1H，d，J＝8.6)，6.80-6.74(1H，m)，6.64(1H，dd，J＝15.7，5.3)，6.54-6.49(1H，m)，6.26(1H，br s)，6.14(1H，br s)，5.63(1H，dd，J＝15.7，1.2)，4.83-4.72(1H，m)，4.58-4.46(1H，m)，4.37(2H，q，J＝7.1)，3.20-3.02(2H，m)，2.25-2.10(2H，m)，1.96-1.82(1H，m)，1.75-1.60(1H，m)，1.29(3H，t，J＝7.1).HRMS(MALDI)617.1365(MNa+，计算值617.1376).Anal.(C29H31N4O5Br·0.2H2O·0.3TFA)C，H，N.
实施例17
6-氨基甲酰基-4S-{3-苯基-2S-[(5-吡啶-4-基-1H-吡咯-2-羰基)-氨基]-丙酰氨基}-己-2(反)-烯酸乙酯。(化合物15)
以4-吡啶羧酸为原料按照实施例12方法5中描述的方法制备5-吡啶-4-基-1H-吡咯-2-甲酰氯。然后按照实施例2方法1描述的方法将这一产物与Phe-Gln树脂偶联，进而转化为标题化合物。
1H NMR(CD3OD)δ8.50(2H，d，J＝6.7)，7.70(2H，d，J＝6.4)，7.30-7.19(5H，m)，6.97(1H，d，J＝3.9)，6.84(1H，d，J＝4.0)，6.66(1H，dd，J＝15.8，5.6)，5.59(1H，d，J＝15.7)，4.72(1H，t，J＝15.4)，4.60-4.40(1H，m)，4.18(2H，q，J＝7.1)，3.17(2H，t，J＝7.9)，2.25-2.10(2H，m)，1.96-1.82(1H，m)，1.75-1.60(1H，m)，1.28(3H，t，J＝7.1).HRMS(MALDI)540.2217(MNa+，计算值540.2223).
实施例18
6-氨基甲酰基-4S-(2S-{[5-(2-三氟甲基-苯基)-1H-吡咯-2-羰基]-氨基}-戊-4-炔酰氨基}-己-2(反)-烯酸乙酯。(化合物16)
按照实施例2方法1，偶联Gln-树脂与Fmoc-炔丙基甘氨酸，脱保护，然后再与5-(2-三氟甲基-苯基)-1H-吡咯-2-甲酰氯偶联(后者按照实施例4方法6中描述的方法制备)。
1H NMR(CDCl3)δ10.13(1H，s)，7.73(1H，d，J＝7.8)，7.60-7.40(4H，m)，7.15(1H，d，J＝7.6)，6.90-6.75(2H，m)，6.38(1H，s)，6.15(2H，br s)，6.02(1H，d，J＝16.3)，4.78-4.68(1H，m)，4.68-4.55(1H，m)，4.15(2H，q，J＝7.1)，2.80-2.20(4H，m)，2.12(1H，s)，2.08-1.90(1H，m)，1.90-1.75(1H，m)，1.25(3H，t，J＝7.1).HRMS(MALDI)555.1828(MNa+，计算值555.1831).Anal.(C26H27F3N4O5·0.8H2O).
实施例19
6-氨基甲酰基-4S-(4-甲基-2S-{[5-(2-三氟甲基-苯基)-1H-吡咯-2-羰基]-氨基}-戊酰氨基}-己-2(反)-烯酸乙酯。(化合物17)
按照实施例2方法1，偶联Gln-树脂与Fmoc-亮氨酸、脱保护、然后再与5-(2-三氟甲基-苯基)-1H-吡咯-2-甲酰氯偶联(后者按照实施例4方法6中描述的方法制备)。1H NMR(CDCl3)δ10.06(1H，s)，7.70(1H，d，J＝7.6)，7.60-7.38(4H，m)，7.13(1H，d，J＝7.8)6.88-6.75(2H，m)，6.36(2H，br s)，6.19(1H，br s)，5.91(1H，d，J＝15.5)，4.72-4.60(1H，m)，4.60-4.45(1H，m)，4.17(2H，q，J＝7.1)，2.28-2.15(2H，m)，2.00-1.85(1H，m)，1.80-1.60(4H，m)，1.27(3H，t，J＝7.1)，0.92(3H，d，J＝5.5)，0.88(3H，d，J＝5.5).HRMS(MALDI)573.2292(MNa+，计算值573.2301).Anal.(C27H33N4F3O5·0.2H2O·0.2TFA)C，H，N.
实施例20
6-氨基甲酰基-4S-(2S-{[5-(2-三氟甲基-苯基)-1H-吡咯-2-羰基]-氨基}-戊酰氨基}-己-2(反)-烯酸乙酯。(化合物18)
按照实施例2方法1，偶联Gln-树脂与Fmoc-正缬氨酸、脱保护、然后再与5-(2-三氟甲基-苯基)-1H-吡咯-2-甲酰氯偶联(后者按照实施例4方法6中描述的方法制备)。1H NMR(CDCl3)δ10.21(1H，s)，7.69(1H，d，J＝7.7)，7.64(1H，d，J＝8.0)，7.55-7.33(4H，m)，6.88-6.75(2H，m)，6.45-6.20(3H，m)，5.91(1H，d，J＝15.7)，4.65-4.50(2H，m)，4.15(2H，q，J＝7.1)，2.25-2.15(2H，m)，2.00-1.60(4H，m)，1.48-1.28(2H，m)，1.25(3H，t，J＝7.1)，0.89(3H，t，J＝7.2).HRMS(MALDI)559.2158(MNa+，计算值559.2144).
实施例21
6-氨基甲酰基-4S-(2S-{[5-(2-三氟甲基-苯基)-1H-吡咯-2-羰基]-氨基}-己酰氨基}-己-2(反)-烯酸乙酯。(化合物19)
按照实施例2方法1，偶联Gln-树脂与Fmoc-正亮氨酸、然后脱保护、再与5-(2-三氟甲基-苯基)-1H-吡咯-2-甲酰氯偶联(后者按照实施例4方法6中描述的方法制备)。1H NMR(CDCl3)δ10.08(1H，br s)，7.71(1H，d，J＝7.7)，7.56-7.38(4H，m)，7.09(1H，d，J＝7.9)，6.88-6.76(2H，m)，6.37(1H，s)，6.32(1H，br s)，6.18(1H，br s)，5.92(1H，d，J＝15.0)，4.64-4.52(2H，m)，4.16(2H，q，J＝7.1)，2.30-2.15(2H，m)，2.00-1.65(4H，m)，1.40-1.22(7H，m)，0.87(3H，t，J＝6.3).HRMS(MALDI)573.2307(MNa+，计算值573.2301).
实施例22
6-氨基甲酰基-4S-(2S-{[5-(2-三氟甲基-苯基)-1H-吡咯-2-羰基]-氨基}-乙酰氨基}-己-2(反)-烯酸乙酯。(化合物20)
按照实施例2方法1，偶联Gln-树脂与Fmoc-甘氨酸、然后脱保护、再与5-(2-三氟甲基-苯基)-1H-吡咯-2-甲酰氯偶联(后者按照实施例4方法6中描述的方法制备)。1H NMR(CD3OD)δ11.18(1H，s)，7.79(1H，d，J＝7.8)，7.70-7.50(3H，m)，6.92-6.88(1H，m)，6.85(1H，d，J＝5.5)，6.32(1H，m)，5.97(1H，dd，J＝15.7，1.7)，4.64-4.54(1H，m)，4.17(2H，q，J＝7.1)，4.02(2H，d，J＝2.4)，2.35-2.27(2H，m)，2.06-1.94(1H，m)，1.90-1.75(1H，m)，1.27(3H，t，J＝7.1).HRMS(MALDI)495.1874(MNa+，计算值495.1855).
实施例23
6-氨基甲酰基-4S-(2S-{[5-(3-甲基-异噁唑-5-基)-1H-吡咯-2-羰基]-氨基}-3-苯基-丙酰氨基)-己-2(反)-烯酸乙酯。(化合物21)
按照实施例12方法5中描述的方法，将3-甲基-5-(1H-吡咯-2-基)-异噁唑(Sundberg等，J.Org.Chem.，1985，50，425)转化为5-(3-甲基-异噁唑-5-基)-1H-吡咯-2-甲酰氯，然后再按照实施例2方法1与Phe-Gln树脂偶联，进而从树脂上断裂，得到标题化合物。
1H NMR(CD3OD)δ7.31-7.19(6H，m)，6.93(1H，d，J＝3.9)，6.67(1H，d，J＝4.0)，6.64(1H，dd，J＝15.3，5.7)，6.49(1H，s)，5.57(1H，dd，J＝15.8，0.9)，4.69(1H，t，J＝15.6)，4.55-4.46(1H，m)，4.18(2H，q，J＝7.1)，3.12(2H，t，J＝7.6)，2.31(2H，q，J＝8.0)，2.05-1.94(1H，m)，1.83-1.74(1H，m)，1.28(3H，t，J＝7.1).HRMS 544.2163(MNa+，计算值544.2172).
实施例24
6-氨基甲酰基-4S-(2S-{[5-(2-三氟甲基-苯基)-1H-吡咯-2-羰基]-氨基}-丁酰氨基}-己-2(反)-烯酸乙酯。(化合物23)
按照实施例2方法1，偶联Gln-树脂与Fmoc-氨基丁酸、然后脱保护、再与5-(2-三氟甲基-苯基)-1H-吡咯-2-甲酰氯偶联(后者按照实施例4方法6中描述的方法制备)。
1H NMR(CDCl3)δ10.06(1H，br s)，7.72(1H，d，J＝7.7)，7.63-7.37(4H，m)，7.02(1H，d，J＝7.5)，6.88-6.76(2H，m)，6.37(1H，s)，6.28(1H，br s)，6.18(1H，br s)，5.92(1H，d，J＝15.8)，4.68-4.45(2H，m)，4.16(2H，q，J＝7.1)，2.34-2.22(2H，m)，2.04-1.65(4H，m)，1.26(3H，t，J＝7.1)，0.95(3H，t，J＝7.1).HRMS(MALDI)545.2002(MNa+，计算值545.1988).
实施例25
5-萘-1-基-1H-吡咯-2-羧酸-{1S-[2-氧代-二氢呋喃-3-亚基)-1-(2-氧代-吡咯烷-3S-甲基)-乙基氨基甲酰基]-2S-(4-氟-苯基-乙基)-酰胺。(化合物26)
方法2，实验通法：Boc-保护的3S-[2S-氨基-3-(2-氧代-二氢呋喃-3-亚基)-丙基]-吡咯烷-2-酮[按照下列文献所述的类似方法制备：Tian等1999年8月24日递交的美国临时专利申请60/150,358以及Baldwin等，J.Org.Chem.，1971，36，1441](3.40mmol，1.10g)在CH2Cl2(10ml)中用HCl(17.0mmol，4.3ml，4M的二噁烷溶液)处理，在室温下保持1小时，然后减压浓缩。产物用DMF(10ml)稀释，再用Boc-4-氟-苯丙氨酸(3.40mmol，0.96g)、DIEA(10.2mmol，1.8ml)和HATU(3.40mmol，1.29g)处理，然后在室温下保持1小时。加乙酸乙酯(75ml)稀释所得溶液，盐水(3×20ml)洗涤，之后减压浓缩。残留物通过硅胶层析提纯，得0.84g(51％)2-(4-氟苯基)-1S-[2-(2-氧代二氢呋喃-3-亚基)-1-(2-氧代-吡咯烷-3S-基甲基)-乙基氨基甲酰基]-乙基-氨基甲酸叔丁酯。 1H NMR(CDCl3)δ7.82(1H，br s)，7.15-7.07(2H，m)，6.96(2H，t，J＝8.7)，6.32(1H，d，J＝8.2)，6.00(1H，s)，5.22(1H，d，J＝7.8)，4.55-4.32(4H，m)，3.40-3.28(2H，m)，3.28-3.10(1H，m)，3.05-2.95(2H，m)，2.95-2.83(1H，m)，2.50-2.20(2H，m)，2.10-1.90(1H，m)，1.90-1.70(2H，m)，1.58-1.46(1H，m)，1.39(9H，s)。
2-(4-氟苯基)-1S-[2-(2-氧代二氢呋喃-3-亚基)-1-(2-氧代-吡咯烷-3S-基甲基)-乙基氨基甲酰基]-乙基-氨基甲酸叔丁酯(0.96mmol，0.47g)在CH2Cl2(5ml)中用HCl(4.8mmol，1.2ml，4M的二噁烷溶液)处理，在室温下保持1小时，尔后减压浓缩。产物用CH2Cl2(5ml)和可力丁(2.89mmol，0.38ml)稀释，再用5-萘-1-基-1H-吡咯-2-甲酰氯(以1-萘硼酸为原料按实施例2方法4中描述的方法制备，0.96mmol，0.25g)处理，之后在室温下保持1小时。加乙酸乙酯(75ml)稀释所得溶液，用碳酸氢钠饱和水溶液(2×20mL)和盐水(2×20ml)洗涤，之后减压浓缩。硅胶层析纯化残留物，得0.17g(29％)产物。
1H NMR(CDCl3)δ10.05(1H，s)，8.27-8.13(2H，m)7.92-7.80(2H，m)，7.57-7.45(4H，m)，7.20-7.11(2H，m)，7.05-6.95(3H，m)，6.73(1H，d，J＝9.6)，6.51(1H，dd，J＝3.7，2.6)，6.32(1H，DT，J＝8.5，2.9)，5.36(1H，br s)，5.15-5.05(1H，m)，4.46-4.32(3H，m)，3.42-3.18(4H，m)，3.02-2.82(2H，m)，2.36-2.25(1H，m)，1.90-1.65(3H，m)，1.60-1.48(1H，m).HRMS(FAB)741.1466(MCs+，计算值741.1489).
实施例26
5-(2-氧代-吡咯烷-3S-基)-4S-{3-苯基-2S-[(1H-吡咯-2-羰基)-氨基]-丙酰氨基}-戊-2(反)-烯酸乙酯。(化合物24)
按照实施例25方法2，偶联4S-氨基-5-(2-氧代-吡咯烷-3S-基)-戊-2(反)-烯酸乙酯与Boc-苯丙氨酸，然后脱保护，再与吡咯-2-甲酰氯偶联。 1H NMR(CD3OD)δ7.23-7.08(5H，m)，6.82(1H，dd，J＝2.5，1.4)，6.71(1H，dd，J＝3.8，1.4)，6.58(1H，dd，J＝10.2，5.5)，6.13(1H，dd，J＝3.8，2.5)，5.57(1H，dd，J＝15.8，1.6)，4.74(1H，t，J＝6.8)，4.47-4.36(1H，m)，4.10(2H，q，J＝7.1)，3.11-2.94(2H，m)，2.27-2.13(2H，m)，1.84-1.57(1H，m)，1.49-1.38(1H，m)，1.21(3H，t，J＝7.1).HRMS(FAB)467.2299(MH+，计算值467.2294).
实施例27
4S-{2S-[(5-萘-1-基-1H-吡咯-2-羰基)-氨基]-3-苯基-丙酰氨基}-5-(2-氧代-吡咯烷-3S-基)-戊-2-烯酸乙酯。(化合物25)
按照实施例25方法2，偶联4S-氨基-5-(2-氧代-吡咯烷-3S-基)-戊-2(反)-烯酸乙酯与Boc-苯丙氨酸，然后脱保护，再与5-萘-1-基-吡咯-2-甲酰氯偶联(其中的5-萘-1-基-吡咯-2-甲酰氯是以1-萘基硼酸为原料按实施例2方法4中描述的方法制备)。
1H NMR(CDCl3)δ10.28(1H，s)，8.21(1H，d，J＝9.0)，7.83-7.80(3H，m)，7.57-7.44(4H，m)，7.34-7.18(5H，m)，7.02-6.96(1H，m)，6.74(1H，d，J＝9.1)，6.67(1H，dd，J＝10.2，5.4)，6.52-6.46(1H，m)，5.75(1H，d，J＝15.6)，5.18(1H，br s)，5.13-5.03(1H，m)，4.47-4.36(1H，m)，4.17(2H，q，J＝7.1)，3.41-3.31(1H，m)，3.17-3.07(2H，m)，3.06-2.97(1H，m)，2.30-2.18(1H，m)，2.05-1.92(1H，m)，1.80-1.58(2H，m)，1.55-1.45(1H，m)，1.27(3H，t，J＝7.1).HRMS(FAB)593.2750(MH+，计算值593.2764).
实施例28
5-苯基-1H-吡咯-2-羧酸-{2S-(4-氟苯基)-1S-[1-(2-氧代-二氢呋喃-3-亚基甲基)-1-(2-氧代-吡咯烷-3S-甲基)-乙基氨基甲酰基]-2S-苯基-乙基}-酰胺。(化合物27)
脱保护2-(4-氟苯基)-1S-[2-(2-氧代二氢呋喃-3-亚基)-1-(2-氧代-吡咯烷-3S-基甲基)-乙基氨基甲酰基]-乙基-氨基甲酸叔丁酯(按实施例25方法2所述制备)，然后按照实施例25方法2与5-苯基-1H-吡咯-2-甲酰氯偶联(其中的5-苯基-1H-吡咯-2-甲酰氯以苯甲酸为原料参照实施例12方法5所述方法制得)。 1H NMR(CDCl3)δ10.48(1H，s)，7.56(2H，d，J＝7.3)，7.36(2H，t，J＝7.7)，7.26-7.19(1H，m)，7.14-7.06(2H，m)，6.93(2H，t，J＝8.7)，6.85-6.81(1H，m)，6.51-6.47(1H，m)，6.28(1H，dt，J＝8.8，3.9)，4.83(1H，t，J＝5.2)，4.50-4.39(1H，m)，4.34(2H，t，J＝7.6)，3.30-3.27(2H，m)，3.18-2.90(3H，m)，2.91-2.76(1H，m)，2.36-2.13(2H，m)，1.98-1.85(1H，m)，1.80-1.66(1H，m)，1.53-1.43(1H，m).HRMS(FAB)581.2161(MNa+，计算值581.2176).
实施例29
5-(2-氧代-吡咯烷-3S-基)-4S-(3-苯基-2S-{[(5-(2-三氟甲基苯基)-1H-吡咯-2-羰基]-氨基}-丙酰氨基}-戊-2(反)-烯酸乙酯。(化合物28)
按照实施例25方法2，偶联4S-氨基-5-(2-氧代-吡咯烷-3S-基)-戊-2(反)-烯酸乙酯与Boc-苯丙氨酸，然后脱保护，再与5-(2-三氟甲基-苯基)-1H-吡咯-2-甲酰氯偶联(其中的5-(2-三氟甲基-苯基)-1H-吡咯-2-甲酰氯是以2-三氟甲基苯甲醛为原料按实施例4方法6中描述的方法制备)。
1H NMR(CDCl3)δ10.00(1H，s)，7.75-7.65(2H，m)，7.57-7.35(3H，m)，7.30-7.13(4H，m)，6.98(1H，d，J＝8.8)，6.84(1H，br s)，6.65(1H，dd，J＝10.2，5.4)，6.38(1H，br s)，6.15(1H，br s)，5.72(1H，d，J＝14.7)，5.10-4.98(1H，m)，4.52-4.40(1H，m)，4.17(2H，q，J＝7.1)，3.28-3.15(3H，m)，3.00(1H，dd，J＝13.4，7.0)，2.32-2.20(1H，m)，2.18-2.05(1H，m)，1.88-1.60(2H，m)，1.58-1.48(1H，m)，1.27(3H，t，J＝7.1).HRMS(MALDI)611.2475(MH+，计算值611.2481).Anal.(C32H33N4O5F3·1.0H2O)C，H，N.
实施例30
5-(2-氧代-吡咯烷-3S-基)-4S-(2S-{[(5-(2-三氟甲基-苯基)-1H-吡咯-2-羰基)-氨基]-戊-4-炔酰氨基}-戊-2(反)-烯酸乙酯。(化合物29)
按照实施例25方法2，偶联4S-氨基-5-(2-氧代-吡咯烷-3S-基)-戊-2(反)-烯酸乙酯与Boc-炔丙基甘氨酸，然后脱保护，再与5-(2-三氟甲基-苯基)-1H-吡咯-2-甲酰氯偶联(其中的5-(2-三氟甲基-苯基)-1H-吡咯-2-甲酰氯是以2-三氟甲基苯甲醛为原料按实施例4方法6中描述的方法制备)。 1H NMR(CDCl3)δ10.13(1H，s)，8.10(1H，d，J＝7.4)，7.73(1H，d，J＝7.8)，7.59-7.40(3H，m)，7.19(1H，d，J＝8.4)，6.88(1H，dd，J＝3.8，2.5)，6.83(1H，dd，J＝15.7，5.0)，6.43-6.35(1H，m)，6.03(1H，dd，J＝15.7，1.6)，4.92-4.83(1H，m)，4.65-4.54(1H，m)，4.15(2H，q，J＝7.1)，3.32-3.23(2H，m)，2.87-2.61(2H，m)，2.50-2.22(2H，m)，2.06(1H，t，J＝2.5)，2.00-1.92(1H，m)，1.86-1.58(2H，m)，1.25(3H，t，J＝7.1).HRMS(MALDI)581.1992(MNa+，计算值581.1988).Anal.(C28H29N4O5F3·0.5H2O)C，H，N.
实施例31
6-氨基甲酰基-4S-(2S-{甲基-[5-(2-三氟甲基-苯基)-1H-吡咯-2-羰基]-氨基}-3-苯基-丙酰氨基)-己-2(反)-烯酸乙酯。(化合物41)
按照实施例2方法1中描述的方法偶联G1n-树脂和Fmoc-N-甲基-苯丙氨酸，然后脱保护并按照实施例2方法1的方法和5-(2-三氟甲基-苯基)-1H-吡咯-2-羧酸(按实施例4方法6中描述的方法制备)偶联。 1H NMR(CD3OD)δ7.90-7.50(4H，m)，7.35-7.15(5H，m)，6.88(1H，dd，J＝15.8，5.4)，6.60-6.58(1H，m)，6.38-6.32(1H，m)，5.98(1H，dd，J＝15.8，1.6)，5.32-5.20(1H，m)，4.65-4.50(1H，m)，4.25-4.10(2H，m)，4.18(2H，q，J＝7.1)，3.50-3.10(5H，m)，2.33-2.20(2H，m)，2.03-1.72(2H，m)，1.23(3H，t，J＝7.1).HRMS(MALDI)621.2301(MNa+，计算值621.2301).
实施例32
4S-[2(R，S)-苄基-4-氧代-4-(1H-吡咯-2-基)-丁酰氨基-5-(2-氧代-吡咯烷-3S-基)-戊-2(反)-烯酸乙酯
2(R，S)-苄基-4-氧代-4-(1H-吡咯-2-基)-丁酸
方法7，实验通法：将吡咯-2-羧酸(27.0mmol，3.00g)在CH2Cl2(100ml)中用草酰氯(54.0mmol，4.70ml)和DMF(1滴)处理，然后加热回流1小时，再减压浓缩。残留物加CH2Cl2(100ml)和吡啶(6.50ml)稀释，用O，N-二甲基-羟胺盐酸盐(27.0mmol，2.65g)处理，然后在室温下反应过夜。用乙酸乙酯(250ml)稀释所得溶液，顺序用10％柠檬酸水溶液(2×30ml)、碳酸氢钠饱和水溶液(2×30ml)以及盐水(2×30ml)洗涤。减压浓缩有机物。残留物通过硅胶层析纯化，得3.42g(82％)1H-吡咯-2-羧酸甲氧基-甲基酰胺。1H NMR(CDCl3)δ6.90-6.80(1H，m)，6.79-6.60(1H，m)，6.18(1H，dd，J＝3.7，1.3)，3.81(3H，s)，3.01(3H，s)。
冷却1H-吡咯-2-羧酸甲氧基-甲基酰胺(22.2mmol，3.42g)的THF(100ml)溶液到-78℃，用甲基锂-溴化锂复合物(44.4mmol，29.6ml，1.5M的Et2O溶液)处理。溶液在-78℃下保持20分钟，然后温热到0℃，保持30分钟，再倾入氯化铵饱和水溶液中(300ml)。混合物用乙酸乙酯(3×150ml)萃取。合并的有机萃取物用盐水(3×50ml)洗涤，然后减压浓缩。残留物通过硅胶层析提纯，得2.28g(94％)1-(1H-吡咯-2-基)-乙酮。1H NMR(CDCl3)δ7.03(1H，dt，J＝2.7，1.3)，6.91(1H，ddd，J＝3.8，2.4，1.3)，6.30-6.26(1H，m)，2.44(3H，s).
冷却1-(1-吡咯-2-基)-乙酮(2.67mmol，0.29g)在CH2Cl2(10ml)和Et3N(13.3mmol，1.90ml)的溶液到0℃，用三氟甲磺酸三甲基甲硅烷基酯(5.34mmol，1.00ml)处理。溶液在0℃下反应30分钟，然后加乙酸乙酯(75ml)稀释，并顺序用碳酸氢钠饱和水溶液(2×20ml)和盐水(30ml)洗涤。减压浓缩溶液，得2-[1-(三甲基-甲硅烷氧基)-乙烯基]-1H-吡咯粗品。1H NMR(CDCl3)δ6.77(1H，dd，J＝2.7，1.6)，6.34(1H，dd，J＝3.2，1.6)，6.15(1H，t，J＝2.8)，4.56(1H，d，J＝1.0)，4.31(1H，d，J＝1.0)，0.45(9H，s)，0.25(9H，s)。
2-[1-(三甲基甲硅烷氧基)-乙烯基]-1H-吡咯粗品用CH2Cl2(10ml)稀释，冷却到0℃，再用N-溴代琥珀酰亚胺(1.94mmol，0.35g)处理。将所得混合物置于-20℃冰箱中过夜。温热到室温后，混合物加乙酸乙酯(75ml)稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液(2×20ml)、盐水(2×20ml)洗涤，并且减压浓缩有机物。硅胶层析提纯残留物，得0.29g(80％)2-溴-1-(1H-吡咯-2-基)-乙酮。1H NMR(CDCl3)δ7.12(1H，dt，J＝2.7，1.3)，7.02(1H，ddd，J＝3.8，2.4，1.3)，6.36-6.31(1H，m)，4.27(2H，s)。
将2-溴-1-(1H-吡咯-2-基)-乙酮(1.00mmol，0.19g)在DME(3ml)中用NaI(1.00mmol，0.15g)处理，剧烈搅拌30分钟。向溴化物-NaI混合物中加入丙二酸二乙酯(1.50mmol，0.2ml)、NaH(1.00mmol，40mg，60％油分散物)和DME(3ml)形成的溶液，在室温下反应过夜。加入氯化铵饱和水溶液(10ml)，混合物然后用乙酸乙酯(2×25ml)萃取。盐水(25ml)洗涤合并的有机萃取物，然后减压浓缩。硅胶层析提纯残留物，得0.21g(79％)2-(1H-吡咯-2-羰基)-丙二酸二乙酯。1H NMR(CDCl3)δ9.76(1H，s)，7.04(1H，dt，J＝2.7，1.3)，7.00(1H，ddd，J＝3.8，2.4，1.3)，6.30-6.26(1H，m)，4.21(4H，m)，4.02(1H，t，J＝7.3)，3.45(2H，d，J＝7.3)，1.25(6H，t，J＝7.1)。
在DME(3ml)中用双-三甲基甲硅烷基氨化锂(0.79g，133mg)处理2-(1H-吡咯-2-羰基)-丙二酸二乙酯(0.79mmol，0.21g)。所得溶液在室温下维持30分钟，然后用苄基溴(0.79mmol，0.10ml)处理。将所得溶液在室温下反应过夜，然后加乙酸乙酯(30ml)稀释，依次用饱和氯化铵(10ml)、盐水(20ml)洗涤。减压浓缩有机物，残留物通过硅胶层析提纯，得0.23g(84％)2-苄基-2-(1H-吡咯-2-羰基)-丙二酸二乙酯。1H NMR(CDCl3)δ10.01(1H，s)，7.25-7.17(4H，m)，7.14(1H，dt，J＝2.7，1.3)，7.03-6.98(1H，m)，6.86(1H，ddd，J＝3.8，2.4，1.3)，6.29-6.25(1H，m)，4.22(4H，q，J＝7.1)，3.47(2H，s)，3.39(2H，s)，1.25(6H，t，J＝1.7)。
2-苄基-2-(1H-吡咯-2-羰基)-丙二酸二乙酯(0.66mmol，0.23g)在1∶1的二噁烷-水(10ml)中用氢氧化锂(1.31mmol，31mg)处理，然后加热回流30分钟。溶液再用饱和柠檬酸水溶液(20ml)处理，用乙酸乙酯(30ml)萃取。盐水(15ml)洗涤有机萃取物，之后减压浓缩。残留物通过硅胶层析提纯，得0.11g(64％)2(R，S)-苄基-4-氧代-4-(1H-吡咯-2-基)-丁酸。1H NMR(CDCl3)δ7.18-7.04(5H，m)，6.92(1H，dd，J＝2.4，1.4)，6.80(1H，dd，J＝3.8，1.3)，6.08(1H，dd，J＝3.8，2.5)，3.20-2.85(3H，m)，2.80-2.67(2H，m)。
方法3，实验通法：将2(R，S)-苄基-4-氧代-4-(1H-吡咯-2-基)-丁酸(0.42mmol，0.11g，按实施例7所述方法制备)、4S-氨基-5-(2-氧代-吡咯烷-3S-基)-戊-2(反)-烯酸乙酯盐酸盐(0.42mmol，0.11g)和DIEA(1.26mmol，0.22ml)在DMF(2ml)中用HATU(0.42mmool，0.16g)处理，然后室温保持过夜。所得溶液加乙酸乙酯(30ml)稀释，用盐水(2×15ml)洗涤。减压浓缩有机物，并且通过硅胶层析提纯残留物，得0.14g(75％)产物。非对映体用制备反相HPLC(CH3CN-水梯度液)分离。
2R-苄基非对映体(化合物30)：
1H NMR(CDCl3)δ11.05(1H，s)，7.40(1H，d，J＝8.0)，7.32-7.15(5H)，7.05(1H，ddd，J＝3.8，2.4，1.3)，7.00-6.96(2H，m)，6.52(1H，dd，J＝15.7，5.0)，6.27-6.23(1H，m)，5.32(1H，dd，J＝15.7，1.6)，4.44-4.32(1H，m)，4.14(2H，q，J＝7.1)，3.53(1H，dd，J＝14.4，10.9)，3.34-3.02(4H，m)，2.85(1H，dd，J＝13.1，4.9)，2.57(1H，dd，J＝14.5，3.1)，2.20-2.08(1H，m)，1.98-1.84(1H，m)，1.72-1.60(1H，m)，1.60-1.41(1H，m)，1.40-1.28(1H，m)，1.28(3H，t，J＝7.1).HRMS(FAB)466.2234(MH+，计算值466.2342).
实施例33
2-(R，S)-(4-氟苄基)-4-氧代-N-[2-(2-氧代-二氢-呋喃-3-亚基)-1S-(2-氧代吡咯烷-3S-基甲基)-乙基]-4-(5-苯基-1H-吡咯-2-基)-丁酰胺(化合物31)
以5-苯基-1H-吡咯-2-羧酸为原料(按照实施例4所述方法以苯基硼酸为原料制得)，按照实施例7所述方法制备2-(R，S)-(4-氟苄基)-4-氧代-4-(5-苯基-1H-吡咯-2-基)-丁酸。然后按照实施例31方法3中描述的方法将这一产物与3S-[2S-氨基-3-(2-氧代-二氢-呋喃-3-亚基)-丙基]吡咯烷-2-酮盐酸盐偶联，得到标题化合物，系1∶1的2R-2S非对映体混合物。 1H NMR(CDCl3)δ10.24(0.5H，br s)，9.90(0.5H，br s)，7.70-6.85(11H，m)，6.61-6.54(1H，m)，6.37-6.27(1H，m)，6.27-6.18(1H，m)，4.50-4.13(3H，m)，3.42-2.60(9H，m)，2.25-1.20(5H，m).HRMS(FAB)580.2228(MNa+，计算值580.2224).
实施例34
2-(R，S)-(4-氟苄基)-4-(5-萘-1-基-1H-吡咯-2-基)-4-氧代-N-[2-(2-氧代-二氢-呋喃-3-亚基)-1S-(2-氧代吡咯烷-3S-基甲基)-乙基]-丁酰胺
以5-萘-1-基-1H-吡咯-2-羧酸为原料(按照实施例4所述方法以1-萘基硼酸为原料制得)，按照实施例7所述方法制备2-(R，S)-(4-氟苄基)-4-氧代-4-(5-萘-1-基-1H-吡咯-2-基)-丁酸。然后再按照实施例3 1方法3中描述的方法将这一产物与3S-[2S-氨基-3-(2-氧代-二氢-呋喃-3-亚基)-丙基]吡咯烷-2-酮盐酸盐偶联，得到1∶1 2R-2S非对映体混合物形式的标题化合物。这些非对映体通过制备反相色谱法分离(乙腈-H2O梯度液)。2R-(4-氟苄基)非对映体(化合物33)：1H NMR(CDCl3)δ10.48(1H，s)，8.07(1H，d，J＝8.2)，7.87(1H，d，J＝7.8)，7.82(1H，d，J＝8.1)，7.70(1H，d，J＝5.6)，7.55-7.30(4H，m)，7.15-7.02(3H，m)，6.98-6.89(2H，m)，6.55(1H，br s)，6.48(1H，br s)，6.22(1H，d，J＝8.5)，4.40-4.28(3H，m)，3.80-1.30(14H，m).HRMS(FAB)740.1512(MCs+，计算值740.1537).
(4∶1混合物)2S-(4-氟苄基)非对映体(化合物32)：1H NMR(CDCl3)δ9.81(1H，br s)，8.04(1H，d，J＝8.6)，7.85-7.68(3H，m)，7.52-7.35(4H，m)， 7.20-6.85(5H，m)，6.50-6.25(3H，m)，4.35-4.18(3H，m)，3.28-2.60(9H，m)，2.20-1.85(2H，m)，1.70-1.55(2H，m)，1.40-1.22(1H，m).HRMS(FAB)740.1512(MCs+，计算值740.1537).
实施例35
2-(R，S)-(4-氟苄基)-4-氧代-N-[2-(2-氧代-二氢-呋喃-3-亚基)-1S-(2-氧代吡咯烷-3S-基甲基)-乙基]-4-(1H-吡咯-2-基)-丁酰胺(化合物34)
以2-吡咯羧酸为原料按照实施例7的方法制备2-(R，S)-(4-氟苄基)-4-氧代-4-(1H-吡咯-2-基)-丁酸。再按照实施例31方法3中描述的方法将这一产物与3S-[2S-氨基-3-(2-氧代-二氢-呋喃-3-亚基)-丙基]吡咯烷-2-酮盐酸盐偶联，得到1∶1 2R-2S非对映体混合物形式的标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ10.62(0.5H，br s)，10.12(0.5H，br s)，7.83(0.5H，d，J＝7.7)，7.62(0.5H，d，J＝7.1)，7.20-6.82(6H，m)，6.65-6.20(3H，m)，4.50-4.20(3H，m)，3.45-2.60(9H，m)，2.25-1.90(3H，m)，1.68-1.50(1H，m)，1.42-1.20(1H，m).HRMS(FAB)504.1932(MNa+，计算值504.1911).
实施例36
5-(2-氧代-吡咯烷-3S-基)-4S-(2R-{2-氧代-2-[5-(2-三氟甲基-苯基)-1H-吡咯-2-基]-乙基}-戊-4-炔酰氨基-戊-2(反)-烯酸乙酯。(化合物36)。
方法8，实验通法：冷却4-戊炔酸(60.1mmol，5.90g)的THF(140ml)溶液到-78℃，然后用Et3N(69.1mmol，9.60ml)、新戊酰氯(61.9mmol，7.6ml)依次处理。温热所得混合物到0℃，保持30分钟，再次冷却到-78℃。另将4S-异丙基-2-噁唑烷酮(60.1mmol，7.76g)的THF(140ml)溶液冷却到-78℃，用丁基锂(61.9mmol，24.8ml，2.5M己烷溶液)处理，在-78℃保持30分钟，之后在-78℃下通过套管移入到前面制备的4-戊炔酸-新戊酰氯溶液中。混合物在-78℃保持1小时，然后温热到0℃，再保持30分钟，之后导入氯化铵饱和水溶液(200ml)中。溶液用乙酸乙酯(3×150ml)萃取。盐水(2×50ml)洗涤合并的有机萃取物，之后减压浓缩，得12.8g 4S-异丙基-3-戊-4-炔酰基-噁唑烷-2-酮，并且无需进一步纯化可直接使用。1H NMR(CDCl3)δ4.44-4.37(1H，m)，4.29-4.15(2H，m)，3.23-3.01(2H，m)，2.50(2H，dt，J＝7.1，2.6)，2.39-2.27(1H，m)，1.93(1H，t，J＝2.6)，0.87(3H，d，J＝7.0)，0.82(3H，d，J＝6.9)。
冷却4S-异丙基-3-戊-4-炔酰基-噁唑烷-2-酮(7.50mmol，2.11g)的THF(25ml)溶液到-78℃，用双(三甲基甲硅烷基)氨化锂(8.25mmol，1.38g)的THF(5ml)溶液处理。温热所得溶液到0℃，保持15分钟，再次冷却到-78℃，然后用溴乙酸叔丁酯(22.5mmol，3.3ml)处理。将所得溶液在-78℃下保持15分钟，之后温热到0℃并保持2小时。溶液然后倾入氯化铵饱和水溶液(30ml)中，用乙酸乙酯(2×50ml)萃取。盐水(2×15ml)洗涤合并的有机萃取物，之后减压浓缩。残留物通过硅胶层析提纯，得1.23g(43％)3R-(4S-异丙基-2-氧代-噁唑烷-3-羰基)-己-5-炔酸叔丁酯。1H NMR(CDCl3)δ4.46-4.39(1H，m)，4.35-4.16(3H，m)，2.87(1H，dd，J＝16.7，9.8)，2.59-2.27(4H，m)，2.00(1H，t，J＝2.6)，1.39(9H，s)，0.90(3H，d，J＝3.9)，0.87(3H，d，J＝4.0)。
冷却3R-(4S-异丙基-2-氧代-噁唑烷-3-羰基)-己-5-炔酸叔丁酯(10.12mmol，3.27g)在THF(100ml)和水(50ml)中的溶液到0℃，用氢氧化锂室温(20.2mmol，0.85g)、H2O2(41.5mmol，4.7ml，30％水溶液)顺序处理。所得溶液在0℃保持1小时，之后温热到室温，再保持3小时。冷却溶液到0℃，加亚硫酸氢钠饱和水溶液(30ml)猝灭。溶液用饱和柠檬酸水溶液(30ml)酸化，再以乙酸乙酯(75ml)萃取。盐水(30ml)洗涤有机萃取物，然后减压浓缩。残留物通过硅胶层析提纯，得2R-丙-2-炔基-琥珀酸4-叔丁酯。该产物用重氮甲烷处理(30mmol，由N-亚硝基-N-甲基脲形成)，然后减压浓缩，得1.95g 2R-丙-2-炔基-琥珀酸4-叔丁酯1-甲酯。将此产物用20％TFA-CH2Cl2(30ml)处理，保持30分钟，然后减压浓缩，得1.47g(85％)2R-丙-2-炔基-琥珀酸-1-甲基酯。1H NMR(CDCl3)δ10.12(1H，br s)，3.08-2.50(5H，m)，3.73(3H，s)，2.05(1H，t，J＝2.7)。
将2R-丙-2-炔基-琥珀酸-1-甲酯(8.63mmol，1.47g)在CH2Cl2(30ml)中用草酰氯(17.3mmol，1.50ml)和DMF(1滴)处理，然后加热回流30分钟，再减压浓缩。残留物用CH2Cl2(30ml)和吡啶(43.2mmol，3.5ml)稀释，之后用二甲胺盐酸盐(25.9mmol，2.11g)处理，在室温下保持过夜。加乙酸乙酯(150ml)稀释所得混合物，并用盐水(3×30ml)洗涤。减压浓缩有机物。残留物通过硅胶层析纯化，得0.83g(49％)2R-二甲基氨基甲酰基甲基-戊-4-炔酸甲酯。1H NMR(CDCl3)δ3.69(3H，s)，3.18-2.52(11H，m)，2.00(1H，t，J＝2.7)。
冷却2R-二甲基氨基甲酰基甲基-戊-4-炔酸甲酯(4.20mmol，0.89g)到0℃，用POCl3(4.2mmol，0.40ml)处理。温热混合物到室温，保持1小时，尔后加二氯甲烷(10ml)稀释，再次冷却到0℃。加入2-(2-三氟甲基-苯基)-1H-吡咯(4.2mmol，0.89g；按照实施例6所述方法制备)的二氯甲烷(10ml)溶液，温热混合物到室温，然后加热回流2小时。混合物自然冷却到室温，然后用乙酸钠饱和水溶液(10ml)处理，加热回流15分钟。溶液然后用碳酸氢钠饱和水溶液(20ml)小心中和，再以乙酸乙酯(75ml)萃取。盐水(25ml)洗涤有机萃取物，之后减压浓缩。硅胶层析提纯残留物，得1.11g(72％)2R-(2-氧代-2-[5-(2-三氟甲基-苯基)-1H-吡咯-2-基]-乙基)-戊-4-炔酸甲酯。1H NMR(CDCl3)δ9.50(1H，br s)，7.78(1H，d，J＝7.4)，7.64-7.46(3H，m)，7.02(1H，dd，J＝3.9，2.5)，6.45(1H，t，J＝3.0)，3.72(3H，s)，3.45-3.14(3H，m)，2.62(1H，d，J＝2.7)，2.59(1H，d，J＝2.6)，2.04(1H，t，J＝2.7)。将此产物用1∶1的H2O-二噁烷(40ml)稀释，以氢氧化锂水合物(9.18mmol，0.38g)处理，然后加热回流30分钟。溶液用饱和柠檬酸水溶液(20ml)酸化，再以乙酸乙酯(3×30ml)萃取。盐水(3×20ml)洗涤合并的有机萃取物，之后减压浓缩。硅胶层析提纯残留物，得0.67g(60％)2R-(2-氧代-2-[5-(2-三氟甲基-苯基)-1H-吡咯-2-基]-乙基)-戊-4-炔酸。
按照实施例31方法3中描述的方法，偶联2R-(2-氧代-2-[5-(2-三氟甲基-苯基)-1H-吡咯-2-基]-乙基)-戊-4-炔酸和4S-氨基-5-(2-氧代-吡咯烷-3S-基)-戊-2(反)-烯酸乙酯盐酸盐。1H NMR(CD3OD)δ10.31(1H，br s)，7.73(1H，d，J＝7.9)，7.61-7.42(3H，m)，6.99(1H，d，J＝4.0)，6.82(1H，dd，J＝15.7，4.6)，6.39(1H，d，J＝3.8)，6.04(1H，dd，J＝15.7，1.6)，4.64-4.54(1H，m)，4.13(2H，q，J＝7.1)，3.38-2.92(5H，m)，2.62-2.38(3H，m)，2.25-2.12(1H，m)，2.10(1H，t，J＝2.6)，2.05-1.89(1H，m)，1.75-1.60(1H，m)，1.60-1.48(1H，m)，1.24(3H，t，J＝7.1).HRMS(MALDI)558.2221(MH+，计算值558.2216).元素分析(C29H30N3O5F3·0.3H2O)C，H，N.
实施例37
4S-{2R-苄基-4-氧代-4-[5-(2-三氟甲基-苯基)-1H-吡咯-2-基]-丁酰氨基}-5-(2-氧代-吡咯烷-3S-基)-戊-2(反)-烯酸乙酯。(化合物35)
2R-苄基-N，N-二甲基-琥珀酰胺酸以羟基肉桂酸为原料按实施例8的方法制备。将这一物质与2-(2-三氟甲基-苯基)-1H-吡咯反应(后者按实施例6中描述的方法制备)，然后脱甲基化，得2R-苄基-4-氧代-4-[5-(2-三氟甲基-苯基)-1H-吡咯-2-基]-丁酸(均参照方法8)。该产物按实施例31方法3中所述方法与4S-氨基-5-(2-氧代-吡咯烷-3S-基)-戊-2(反)-烯酸乙酯盐酸盐偶联。
1H NMR(CDCl3)δ10.01(1H，brs)，7.72(1H，d，J＝7.7)，7.55-7.40(3H，m)，7.34-7.16(5H，m)，6.98(1H，dd，J＝3.9，2.4)，6.90(1H，d，J＝7.4)，6.62(1H，dd，J＝15.7，5.1)，6.41(1H，t，J＝3.2)，6.13(1H，br s)，5.49(1H，dd，J＝15.7，1.6)，4.56-4.44(1H，m)，4.16(2H，q，J＝7.1)，3.39(1H，dd，J＝16.1，9.5)，3.25-2.96(4H，m)，2.83-2.69(2H，m)，2.42-2.28(1H，m)，2.22-2.08(1H，m)，1.94-1.78(1H，m)，1.72-1.55(1H，m)，1.52-1.40(1H，m)，1.30(3H，t，J＝7.1).HRMS(MALDI)610.2532(MH+，计算值610.2529).Anal.(C33H34F3N3O5)C，H，N.
实施例38
4S-{2R-乙基-4-氧代-4-[5-(2-三氟甲基-苯基)-1H-吡咯-2-基]-丁酰氨基}-5-(2-氧代-吡咯烷-3S-基)-戊-2(反)-烯酸乙酯。(化合物37)
2R-乙基-N，N-二甲基-琥珀酰胺酸甲酯以丁酸为原料按实施例8的方法制备。将这一物质与2-(2-三氟甲基-苯基)-1H-吡咯反应(后者按实施例6中描述的方法制备)，然后脱甲基化，得2R-乙基-4-氧代-4-[5-(2-三氟甲基-苯基)-1H-吡咯-2-基]-丁酸(均参照方法8)。该产物然后按实施例31方法3中所述方法与4S-氨基-5-(2-氧代-吡咯烷-3S-基)-戊-2(反)-烯酸乙酯盐酸盐偶联。 1HNMR(CDCl3)δ10.13(1H，br s)，7.76(1H，d，J＝7.8)，7.62-7.46(3H，m)，7.01(1H，d，J＝3.9)，6.84(1H，dd，J＝15.7，5.2)，6.42(1H，d，J＝3.9)，5.93(1H，dd，J＝15.3，1.6)，4.70-4.60(1H，m)，4.17(2H，q，J＝7.1)，3.36-3.15(3H，m)，2.86-2.70(2H，m)，2.58-2.53(1H，m)，2.33-2.23(1H，m)，2.05-1.94(1H，m)，1.83-1.74(2H，m)，1.61-1.51(2H，m)，1.27(3H，t，J＝7.1)，1.01(3H，t，J＝7.3).HRMS(MALDI)548.2363(MH+，计算值548.2372).Anal.(C28H32N3O5F3·0.7H2O)C，H，N.
实施例39
4S-(2R-{2-[5-(2-氯-苯基)-1H-吡咯-2-基]-2-氧代-乙基}-戊-4-炔酰基氨基)-5-(2-氧代-吡咯烷-3S-基)-戊-2(反)-烯酸乙酯。(化合物38)
2R-二甲基氨基甲酰基甲基-4-戊-4-炔酸甲酯以4-戊炔酸为原料按实施例8的方法制备。将这一物质与2-(2-氯-苯基)-1H-吡咯反应(后者以2-氯苯甲醛为原料按实施例6中描述的方法制备)。此产物随后脱甲基化，得2R-{2-[5-(2-氯-苯基)-1H-吡咯-2-基]-2-氧代-乙基}-戊-4-炔酸(均参照方法8)，然后按照实施例31方法3中所述方法与4S-氨基-5-(2-氧代-吡咯烷-3S-基)-戊-2(反)-烯酸乙酯盐酸盐偶联。 1H NMR(CDCl3)δ10.58(1H，br s)，7.65(1H，d，J＝7.4)，7.56(1H，dd，J＝7.6，1.8)，7.46(1H，dd，J＝7.7，1.4)，7.37-7.23(2H，m)，7.07(1H，dd，J＝4.0，2.4)，6.83(1H，dd，J＝15.6，4.7)，6.68(1H，dd，J＝4.0，2.6)，6.28(1H，br s)，6.05(1H，dd，J＝15.7，1.6)，4.58.4.46(1H，m)，4.15(2H，q，J＝7.1)，3.38(1H，dd，J＝15.3，9.8)，3.15(1H，t，J＝9.1)，3.10-2.95(2H，m)，2.87(1H，dd，J＝15.3，3.7)，2.63(1H，ddd，J＝16.8，7.3，2.6)，2.47(1H，ddd，J＝16.8，7.5，2.6)，2.28-2.15(1H，m)，2.10(1H，t，J＝2.5)，2.06-1.88(2H，m)，1.73-1.50(2H，m)，1.26(3H，t，J＝7.1).HRMS(MALDI)546.1750(MNa+，计算值546.1722).Anal.(C28H30N3O5Cl·0.6H2O)C，H，N.
实施例40
5-(2-氧代-吡咯烷-3S-基)-4S-{2R-[2-氧代-2-(5-邻甲苯基-1H-吡咯-2-基)-乙基]-戊-4-炔酰基氨基}-戊-2(反)-烯酸乙酯。(化合物39)
2R-二甲基氨基甲酰基甲基-戊-4-炔酸甲酯以4-戊炔酸为原料按实施例8的方法制备。将这一物质与2-(邻甲苯基)-1H-吡咯反应(后者以邻甲苯甲酸为原料按实施例5中描述的方法制备)。产物进而脱甲基化，得2R-[2-氧代-2-[5-(2-邻甲苯基-1H-吡咯-2-基)-乙基]-戊-4-炔酸(均参照方法8)，然后按实施例31方法3中所述方法与4S-氨基-5-(2-氧代-吡咯烷-3S-基)-戊-2(反)-烯酸乙酯盐酸盐偶联。
1H NMR(CDCl3)δ10.65(1H，br s)，7.50(1H，d，J＝7.6)，7.43-7.36(1H，m)，7.30-7.21(3H，m)，7.10-7.04(1H，m)，6.82(1H，dd，J＝15.6，5.4)，6.47(1H，br s)，6.39-6.33(1H，m)，6.04(1H，d，J＝15.6)，4.59-4.48(1H，m)，4.15(2H，q，J＝7.1)，3.39(1H，dd，J＝15.4，10.4)，3.12-2.95(2H，m)，2.95-2.77(2H，m)，2.68-2.55(1H，m)，2.51-2.38(1H，m)，2.40(3H，s)，2.36-2.25(1H，m)，2.12(1H，br s)，2.03-1.90(1H，m)，1.66-1.43(2H，m)，1.26(3H，t，J＝7.1).HRMS(MALDI)504.2497(MH+，计算值504.2498).Anal.(C29H33N3O5·0.7H2O)C，H，N.
实施例41
4S-{2R-苄基-4-氧代-[5-(2-三氟甲基-苯基)-1H-吡咯-2-基]-丁酰氨基}-6-氨基甲酰基-己-2(反)-烯酸乙酯。(化合物40)
使2R-苄基-N，N-二甲基-琥珀酰胺酸(以羟基肉桂酸为原料按实施例8的方法制备)与2-(2-三氟甲基-苯基)-1H-吡咯反应(后者按实施例6中描述的方法制备)，然后脱甲基化，得2R-苄基-4-氧代-4-[5-(2-三氟甲基-苯基)-1H-吡咯-2-基]-丁酸(均参照方法8)，之后再按照方法1与Gln-树脂偶联。
1H NMR(CD3OD)δ7.70(1H，d，J＝7.3)，7.58-7.41(3H，
m)，7.25-7.11(5H，m)，6.95(1H，d，J＝4.0)，6.53(1H，dd，J＝15.8，5.1)，6.35(1H，d，J
＝3.9)5.38(1H，dd，J＝15.8，1.7)，4.47-4.38(1H，m)，4.12(2H，q，J＝7.1)，3.31(1H，
m)，3.08-2.70(4H，m)，2.13(2H，t，J＝7.9)，1.92-1.78(1H，m)，1.63-1.50(1H，m)，1.25
(3H，t，J＝7.1).HRMS(MALDI)606.2194(MNa+，计算值606.2192).
实施例42
4S-(4-氧代-戊酰氨基)-5-(2-氧代-吡咯烷-3S-基)-戊-2-烯酸乙酯(化合物43)
4S-氨基-5-(2-氧代-吡咯烷-3S-基)-戊-2-烯酸乙酯(0.15mmol，35mg)在DMF(1.5ml)中用二异丙基乙胺(0.30mmol，0.05ml)、4-氧代庚酸(0.15mmol，27mg)、和HATU(0.15mmol，57mg)处理，在室温下保持1小时。溶液用盐水(10ml)洗涤，再以EtOAc(2×10ml)萃取，之后减压浓缩得40mg粗产物。经制备反相色谱(CH3CN-H2O)纯化得28mg(48％)标题产物。 1H NMR(CDCl3)δ7.28(1H，s)，6.83(1H，dd，J＝15.7，5.2)，6.03(1H，s)，5.92(1H，dd，J＝15.7，1.5)，4.65-4.50(1H，m)，4.17(2H，q，J＝7.1)，3.40-3.30(2H，m)，2.92-2.65(2H，m)，2.60-2.35(4H，m)，2.17(3H，m)，2.05-1.90(1H，m)，1.90-1.72(1H，m)，1.70-1.60(1H，m)，1.27(3H，t，J＝7.1).MS(ES)347(MNa+)，323(M-H)-.
实施例43
4S-(4-氧代-4-苯基-丁酰氨基)-5-(2-氧代-吡咯烷-3S-基)-戊-2-烯酸乙酯。(化合物44)
标题化合物使用4-氧代-4-苯基丁酸参照实施例42的方法制备。
1H NMR(CDCl3)δ8.10-7.95(2H，m)，7.60-7.53(1H，m)，
7.50-7.42(2H，m)，6.86(1H，dd，J＝15.6，5.7)，5.97(1H，d，J＝15.6)，5.73(1H，s)，
4.65-4.61(1H，m)，4.19(2H，q，J＝7.1)，3.50-3.20(4H，m)，2.73-2.64(2H，m)，
2.62-2.35(2H，m)，2.08-1.95(1H，m)，1.92-1.65(2H，m)，1.28(3H，t，J＝7.1).MS
(ES)387(MH+)，409(MNa+).
实施例44
4-S-(4-萘-1-基-4-氧代-丁酰氨基)-5-(2-氧代-吡咯烷-3S-基)-戊-2-烯酸乙酯。(化合物45)
标题化合物使用γ-氧代-1-萘丁酸为原料按实施例42的方法制备。
1H NMR(CDCl3)δ8.57
(1H，d，J＝8.6)，7.99-7.37(7H，m)，6.88(1H，dd，J＝15.6，5.4)，6.05(1H，s)，6.01
(1H，d，J＝15.6)，4.65-4.64(1H，m)，4.17(2H，q，J＝7.2)，3.57-3.27(4H，m)，2.86-2.39
(4H，m)，2.09-1.66(3H，m)，1.25(3H，t，J＝7.2).MS(FAB)437.2068(MH+，计算值
437.2076).
实施例45
4S-[2-(3-氯-苯基氨基甲酰基)-乙酰氨基]-5-(2-氧代-吡咯烷-3S-基)-戊-2-烯酸乙酯。(化合物46)
标题化合物使用N-(3-氯-苯基)丙二酰胺酸为原料参照实施例42的方法制备。 1H NMR(CDCl3)δ9.89(1H，s)，8.69(1H，d，J＝6.1)，7.69(1H，s)，7.41-7.36(1H，m)，7.22(1H，t，J＝8.1)，7.09-7.03(1H，m)，6.84(1H，dd，J＝15.7，5.7)，5.96(1H，d，J＝15.6)，5.97(1H，s)，4.59-4.48(1H，m)，4.18(2H，q，J＝7.1)，3.43-3.34(4H，m)，2.57-2.37(2H，m)，2.06-1.80(2H，m)，1.74(1H，dt，J＝14.5，4.3)，1.27(3H，t，J＝7.1).MS(FAB)422.1494(MH+，计算值422.1483)，444(MNa+).
实施例46
3-{(吲哚-2-羧酸)-L-(4-F-Phe)-L-[(S)-吡咯-Ala]}-E-丙烯酸乙酯的制备。(化合物42)
在本实施例中，使用下列采用氨基酸缩写词的缩写命名系统，以表征某些中间体和终产物。命名化合物时，用斜体字排字的氨基酸缩写表示下列情形下对残基C端的修饰：(1)丙烯酸酯称作为“E”(反)丙烯酸酯；(2)取代的3-亚甲基-二氢呋喃-2-酮称作为“E”(反)2-(α-乙烯基-g-丁内酯)；和(3)5-乙烯基异噁唑称作为“E”(反)丙烯异噁唑。
3-{Boc-L-(4-F-Phe)-L-[(N-2，4-二甲氧基苄基)-(S)-吡咯-Ala]}-E-丙烯酸乙酯
将HCl的1，4-二噁烷溶液(4.0M，12ml)加到3-{Boc-L-[(N-2，4-二甲氧基苄基)-(S)-吡咯-Ala]}-E-丙烯酸乙酯[按照Dragovich等所述方法制备：J.Med.Chem.1999，42，1213](0.432g，0.906mmol，1当量)在相同溶剂(12ml)中形成的溶液内。23℃搅拌1.5小时后，减压浓缩溶剂得胺盐粗品。将此物质溶于DMF(7ml)中，冷却到0℃。顺序加入Boc-L-(4-F-Phe)-OH(0.308g，1.09mmol，1.2当量)、N，N-二异丙基乙胺(0.474ml，2.72mmol，3当量)和HATU(0.379g，0.997mmol，1.1当量)，温热反应混合物到23℃。1.5小时后，加MTBE(200ml)稀释混合物，用5％KHSO4和盐水洗涤(各20ml)，硫酸镁干燥并浓缩。残留物用快速柱色谱法提纯(60％EtOAc/己烷)，得3-{Boc-L-(4-F-Phe)-L-[(N-2，4-二甲氧基苄基)-(S)-吡咯-Ala]}-E-丙烯酸乙酯(0.447g，77％)，白色泡沫物：Rf＝0.34(60％EtOAc/己烷)；IR(cm-1)3258，1705，1666；1H NMR(CDCl3)δ1.28(t，3H，J＝7.2)，1.45(s，9H)，1.51-1.66(m，2H)，1.78-1.90(m，1H)，2.06-2.23(m，2H)，2.99(dd，1H，J＝13.7，6.2)，3.11(dd，1H，J＝13.7，5.3)，3.17-3.23(m，2H)，3.80(s，3H)，3.81(s，3H)，4.18(q，2H，J＝7.2)，4.35(s，2H)，4.38-4.51(m，2H)，5.29-5.37(m，1H)，5.76(d，1H，J＝15.8)，6.43-6.47(m，2H)，6.72(dd，1H，J＝15.8，5.3)，6.83-6.91(m，2H)，7.09-7.17(m，3H)，7.92(br，1H)；Anal.(C34H44FN3O8)C，H，N.
中间体3-{Boc-L-(4-F-Phe)-L-[(S)-吡咯-Ala]}-E-丙烯酸乙酯的制备
向3-{Boc-L-(4-F-Phe)-L-[(N-2，4-二甲氧基苄基)-(S)-吡咯-Ala]}-E-丙烯酸乙酯(0.39g，0.53mmol，1当量)在CHCl3(25ml)和水(2.5ml)中的溶液内加入2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌(0.14g，0.62mmol，1当量)，60℃加热回流反应混合物。2小时后，向混合物中另加入一当量2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌。2小时后，向混合物中再加入一当量2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌。反应混合物用EtOAc(150ml)稀释，顺序用NaHCO3(100ml)和盐水(100ml)洗涤。硫酸钠干燥有机层，残留物用快速柱色谱法纯化(2％CH3OH/CH2Cl2)，得白色固体3-{Boc-L-(4-F-Phe)-L-[(S)-吡咯-Ala]}-E-丙烯酸乙酯(0.205g，79％)：Rf＝0.18(5％CH3OH/CH2Cl2)；IR(cm-1)3281，2981，1690；1H NMR(CDCl3)δ1.27-1.31(t，3H，J＝7.2)，1.42(s，9H)，1.57-1.64(m，1H)，1.75-1.94(m，2H)，2.23-2.36(m，2H)，3.01-3.05(m，2H)，3.29-3.34(m，2H)，4.18(q，2H，J＝7.2)，4.42-4.50(m，2H)，5.23(m，1H)，5.69-5.79(m，2H)，6.69-6.74(m，1H)，6.94-7.00(m，1H)，7.14-7.18(m，2H)，7.43(m，1H)；元素分析C25H34FN3O6·0.5H2O，计算值：C，59.99；H，7.05；N，8.39.实测值：C，59.63；H，7.05；N，8.14.
3-{(吲哚-2-羧酸)-L-(4-F-Phe)-L-[(S)-吡咯-Ala]}-E-丙酸乙酯
23℃下，向3-{Boc-L-(4-F-Phe)-L-[(S)-吡咯-Ala]}-E-丙烯酸乙酯(0.19g，0.39mmol，1当量)在2ml 1，4-二噁烷中的溶液内加入HCl的1，4-二噁烷溶液(4.0M，2ml)。2小时后，减压除去挥发物，向残留物中顺序加入CH2Cl2(3ml)和Et3N(1ml)。在另一烧瓶中，向吲哚-2-羧酸(0.99g，0.62mmol，1当量)在CH2Cl2(3ml)和DMF(1ml)中的溶液内加入N-羟基琥珀酰亚胺(0.075g，0.65mmol，1.1当量)和1，3-二环己基碳二亚胺(0.13g，0.64mmol，1.1当量)，23℃搅拌3小时。然后过滤此溶液，并加入到前面所述的最初反应混合物中。23℃搅拌所得溶液16小时，然后分配到水(25ml)和CH2Cl2(2×20ml)之内。硫酸钠干燥合并的有机层，浓缩，残留物用快速柱色谱法纯化(1-5％CH3OH/CH2Cl2)，得到白色粉末物3-{(吲哚-2-羧酸)-L-(4-F-Phe)-L-[(S)-吡咯-Ala]}-E-丙烯酸乙酯(0.145g，70％)：Rf＝0.44(10％CH3OH/CH2Cl2)；IR(cm-1)3277，1636，1547；1H NMR(DMSO-d6)δ1.28(t，3H，J＝7.2)，1.51-1.59(m，1H)，1.66-1.73(m，1H)，1.89-1.96(m，1H)，2.10-2.18(m，1H)，2.39-2.42(m，1H)，3.09-3.17(m，4H)，4.18(q，2H，J＝7.5)，4.62(m，1H)，4.75-4.77(m，1H)，5.71-5.82(m，1H)，6.87(dd，1H，J＝4.2，15.9)，7.07-7.17(m，3H)，7.21-7.26(m，3H)，7.42-7.47(m，3H)，7.66-7.70(m，2H)，8.45(d，1H，J＝8.7)，8.72(d，1H，J＝7.8)；元素分析C29H31FN4O5·0.35H2O，计算值：C，64.40；H，5.91；N，10.36.实测值：C，64.12；H，5.91；N，10.14.
下文描述了使用本发明典型化合物进行的试验之结果。
生化和生物学评价
鼻病毒3C蛋白酶的抑制作用：
制备各种化合物的贮存液(50mM，在DMSO中)；用相同溶剂稀释。以血清型14、16和2为原料按下列标准色谱法制备重组鼻病毒3C蛋白酶(参见Birch等，“表达于大肠杆菌中的重组人鼻病毒14 3C蛋白酶的纯化”，Protein Expr.Pur.(1995)，vol.6(5)，609-618)：(1)使用Q Sepharose Fast Flow(Pharmacia)进行的离子交换法；(2)使用Affi-Gel Blue(Biorad)进行的亲和色谱法；和(3)使用SephadexG-100(Pharmacia)进行的分级法(sizing)。每个测定样品含有2％DMSO，50mM tris pH7.6，1mM EDTA，指定浓度的试验化合物，约1μM的底物和50-100nM蛋白酶。Kobs/I值通过加入酶而非底物引发反应获得。RVP活性用荧光共振能量转移测定法测量。底物为(N-末端)DABCYL-(Gly-Arg-Ala-Val-Phe-Gln-Gly-Pro-Val-Gly)-EDANS。在未裂解的肽中，EDANS荧光被邻近DABCYL部分猝灭。当肽被裂解后，猝灭作用减弱，活性根据荧光信号的增强进行测量。数据用标准非线性拟合程序(Enzift)分析，结果示于下表中。Kobs/[I]栏中的表列数据是根据酶启动试验的过程曲线测得的。
抗鼻病毒H1-Hela细胞培养测定法
在此细胞保护测定法中，化合物保护细胞抗HRV感染的能力用XTT染色还原法测定，该方法记载于Weislow等人的J.Natl.Cancer Inst.(1989)，vol.81，577-586中。H1-HeLa细胞用HRV-14以0.13(病毒颗粒/细胞)的感染复制数(m.o.i)感染，或仅用培养基模拟感染。以8×105细胞/ml再悬浮感染或模拟感染细胞，与适当浓度受试化合物一起温育。两天后，向试验板中加入XTT/PMS，用分光光度法在450/650nm处测定产生的甲(formazan)量。EC50值计算为化合物处理过的病毒感染细胞中甲的百分生成量增加到无化合物的模拟感染细胞中甲生成量的50％需要的化合物浓度。50％细胞毒剂量(CC50)计算为化合物处理过的模拟感染细胞中甲的百分生成量降到无化合物处理的模拟感染细胞中甲生成量的50％需要的化合物浓度。用EC50值除以CC50值计算治疗指数(TI)。
用于本测定中的所有人体鼻病毒(HRV)均购自美国典型培养物保藏中心(ATCC)，但HRV血清型-14除外(由Dr.Robert Rueckert(Institute for Molecular Virology，University of Wisconsin，Madison，Wisconsin)构建的感染性cDNA克隆生成)。繁殖HRV原种，在H1-HeLa细胞(ATCC)中进行病毒测定。细胞在得自LifeTechnologies(Gaithersburg，MD)的含10％胎牛血清的最少量基础培养基中生长。HRV测定的试验结果示于下表。
抗柯萨奇病毒细胞培养测定法
柯萨奇病毒A-21型(CAV-21)和B3型(CVB3)购自美国典型培养物保藏中心(ATCC，Rockville，MD)。繁殖病毒原种，在H1-HeLa细胞(ATCC)中进行抗病毒测定。细胞在含10％胎牛血清的最少量基础培养基(Life Technologies，Gaithersburg，MD)中生长。本发明化合物保护细胞抗CAV-21或CVB3感染的能力用XTT染色还原法测定。该方法详见Weislow等人的J.Natl.Cancer Inst.(1989)，vol.81，577-586中。H1-HeLa细胞用CAV-21或CVB3分别以0.025或0.075的感染复制数(m.o.i)感染，或只用培养基模拟感染。H1-HeLa细胞以每孔4×104细胞数接种于96孔平板中，与适当浓度受试化合物一起温育。一天(CVB3)或两天(CAV-21)后，向试验板中加入XTT/PMS，用分光光度法在450/650nm处测量产生的甲量。EC50值计算为化合物处理过的病毒感染细胞中甲的产生量增加到无化合物、未感染细胞中甲产生量的50％需要的化合物浓度。50％细胞毒性剂量(CC50)计算为化合物处理过的未感染细胞中产生的甲量降到无化合物、未感染细胞中甲产生量的50％需要的化合物浓度。用EC50值除以CC50值计算治疗指数(TI)。
抗艾柯(Echovirus)病毒和抗肠道病毒细胞培养测定法
艾柯病毒11(ECHO 11)购自ATCC(Rockville，MD)。繁殖病毒原种，在MRC-5细胞(ATCC)中进行抗病毒测定。细胞在含10％胎牛血清的最少量基础培养基(Life Technologies，Gaithersburg，MD)中生长。本发明化合物保护细胞抗ECHO 11感染的能力用XTT染色还原法测定(Weislow等：J.Natl.Cancer Inst.(1989)，vol.81，577-586)。MRC-5细胞用ECHO 11分别以0.003或0.004的m.o.i感染，或只用培养基模拟感染。以每孔1×104细胞的浓度加入感染或未感染细胞，与适当浓度受试化合物一起温育。4天后，向试验板中加入XTT/PMS，用分光光度法在450/650nm处测量产生的甲量。EC50值计算为化合物处理过的病毒感染细胞中甲的产生量增加到无化合物、非感染细胞中甲产生量的50％需要的化合物浓度。50％细胞毒性剂量(CC50)计算为化合物处理过的未感染细胞中甲的产生量降低到无化合物、未感染细胞中甲的产生量的50％需要的化合物浓度。用EC50值除以CC50值计算治疗指数(TI)。化合物抗肠道病毒70(EV70)的活性用本节上面所述的相同测定法测量。肠道病毒70(EV70)可以从美国典型培养物保藏中心ATCC(Rockville，MD)获得。
下表给出了试验化合物的抗病毒数据。符号“ND”表示化合物的数值未测定，而符号“NA”则表示不适用。
表
| 化合物# | 病毒血清型 | Kobs/I(M-1s-1) | EC50(μM) | CC50(μM) |
| 12345678910111213141516171819202122232425262728293031 | HRV-14HRV-14HRV-14HRV-14HRV-14HRV-14HRV-14HRV-14HRV-14HRV-14HRV-14HRV-14HRV-14HRV-14HRV-14HRV-14HRV-14HRV-14HRV-14HRV-14HRV-14HRV-14HRV-14HRV-14HRV-14HRV-1AHRV-10CAV-21ECHO-11ENT-70HRV-14HRV-14HRV-14HRV-1AHRV-10HRV-14HRV-1AHRV-10HRV-3HRV-25HRV-9HRV-39HRV-14HRV-14 | 2030032400308005860127002130520013001255023705000270065703460098071002900314066503301380440038005460690000NDNDNDNDND18800011700340000NDND103000NDNDNDNDNDND2500900 | 0.2020.0640.109ND1.0981.4250.34.924NDND0.6461.2482.010.53427.01.3212.1861.5971.52716.42ND5.7191.5463.9140.0340.0890.1480.20.044.0030.0731.5850.0590.2130.0660.150.0540.0270.0650.3160.1190.1803.336ND | ＞10＞10＞10ND＞10＞10＞10＞10NDND＞10＞10＞10＞10＞100＞10＞10＞10＞10＞100ND＞10＞10＞100＞10＞10＞10＞10＞10＞10＞10＞10＞1＞1＞1＞10＞10＞10＞10＞10＞10＞10＞10ND |
| 化合物# | 病毒血清型 | Kobs/I(M-1S-1) | EC50(μM) | CC50(μM) |
| 323334353637383940414243444546 | HRV-14HRV-14HRV-14HRV-14HRV-14HRV-1AHRV-10HRV-3HRV-25HRV-9HRV-39HRV-14HRV-14HRV-1AHRV-10HRV-39HRV-87HRV-2HRV-3HRV-9HRV-16HRV-25HRV-14HRV-1AHRV-10HRV-39HRV-87HRV-2HRV-3HRV-9HRV-16HRV-25HRV-14HRV-14HRV-14HRV-14HRV-14HRV-14HRV-14 | 830010000052012500059300NDNDNDNDNDND2790026400NDNDNDNDNDNDNDNDND33000NDNDNDNDNDNDNDNDND2010031751070042851031629 | ND0.212ND0.1430.170.1450.3300.1450.3290.1440.2350.5410.2660.5370.4460.5930.0970.3530.6050.8851.491.510.1360.3380.4280.5180.0830.2140.5950.6650.9521.320.2141.6560.50NDNDNDND | ND＞10ND＞10＞10＞10＞10＞10＞10＞10＞10＞10＞10＞10＞10＞10＞10＞10＞10＞10＞10＞10＞10＞10＞10＞10＞10＞10＞10＞10＞10＞10＞10＞10＞10NDNDNDND |
尽管本发明已经参照优选实施方案和具体实施例进行了说明，但本领域技术人员通过常规实验能够认识到，在不背离本发明的精神和范围的情形下可以作各种改变和修饰。因此，应当理解，本发明并不局限于前面的详细描述，而是由所附权利要求及其等同范围来限定。
Claims (86)
1.下式抗细小RNA病毒的化合物，或所述化合物的前药、可药用盐、药物活性代谢物或可药用的溶剂化物：
其中：
Ra为烷基羰基烷基，环烷基羰基烷基，芳基羰基烷基，杂芳基羰基烷基，烷基羰基氨基烷基，环烷基羰基氨基烷基，杂环烷基羰基氨基烷基，芳基羰基氨基烷基，杂芳基羰基氨基烷基，烷基氨基羰基烷基，环烷基氨基羰基烷基，杂环烷基氨基羰基烷基，芳基氨基羰基烷基，杂芳基氨基羰基烷基，其中各烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基部分均是未取代的或者被一个或多个适当取代基所取代；
Rb为H或为未取代的或者被一个或多个适当取代基取代的烷基；
Rd为H，卤素，羟基，或为烷基、烷氧基或烷硫基基团，其中的烷基、烷氧基或烷硫基基团为未取代的或者被一个或多个适当取代基所取代；
Rc为具有下式的基团：
Re和Rf各自独立地为H或低级烷基；
m为0或1，条件是当m为1时，Ra不能为氨基取代的烷基羰基烷基或氨基取代的烷基羰基氨基烷基基团，以及当m为0时，Ra选自烷基氨基羰基烷基、环烷基氨基羰基烷基、杂环烷基氨基羰基烷基、芳基氨基羰基烷基、杂芳基氨基羰基烷基和杂芳基羰基氨基烷基基团，但Ra不能为取代的吲哚羰基氨基烷基；
p为整数0-5；
A1为CH或N；
当p为1，2，3，4，或5时，A2为C(Rg)(Rh)，N(Ri)，S，S(O)，S(O)2，或O，而当p为0时，A2为C(Rg)(Rh)(Ri)，N(Rg)(Ri)，S(Rg)，S(O)(Rg)，S(O)2(Rg)，或O(Rg)，其中各个Rg，Rh和Ri独立地为H或低级烷基；
所存在的各A3独立地代表C(Rg)(Rh)，N(Ri)，S，S(O)，S(O)2，或O，其中Rg，Rh和Ri各自独立地为H或低级烷基；
当p为1，2，3，4，或5时，A4为N(Rj)，C(Rg)(Rh)，或O，而当p为0时，A4为N(Rj)(Rk)，C(Rg)(Rh)(Ri)，和O(Rk)，其中各个Rg、Rh和Ri独立地为H或低级烷基，各Rj为H，烷基，芳基，或酰基，且各Rk为H或烷基或芳基基团；
条件是在上述A1，(A2)m，(A3)p，A4和C＝O构成的环中不能存在两个以上依次相连的杂原子，其中当A2存在时环中的每条虚线均表示单键，而当A2不存在时，则表示氢原子；和
Z和Z1各自独立地为H，F，烷基，环烷基，杂环烷基，芳基或杂芳基，其中的烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基基团是未取代的或者被一个或多个适当取代基所取代，-C(O)Rl，-CO2Rl，-CN，-C(O)NRlRm，-C(O)NRlORm，-C(S)Rl，-C(S)ORl，-C(S)NRlRm，-C(＝NRl)Rm，-C(＝NRl)ORm，-NO2，-SORm，-SO2Rl，-SO2NRlRm，-SO2(NRl)(ORm)，-SONRl，-SO3Rl，-PO(ORl)2，-PO(ORl)(ORm)，-PO(NRlRm)(ORn)，-PO(NRlRm)(NRnRo)，-C(O)NRlNRmRn，-C(S)NRlNRmRn，其中Rl，Rm，Rn和Ro各自独立地为H或为烷基、环烷基、芳基、杂环烷基、酰基或硫代酰基基团，其中的烷基、环烷基、芳基、杂环烷基、酰基或硫代酰基基团是未取代的或者被一个或多个适当取代基所取代，或者Rl，Rm，Rn和Ro中的任意两个与它们所键合的原子一起形成杂环烷基，后者可任选被取代，
或者Z和Rd与它们所键合的原子一起形成环烷基或杂环烷基基团，其中Z和Rd如上定义，但不能形成环烷基或杂环烷基的基团除外，
或者Z和Z1与它们所键合的原子一起形成环烷基或杂环烷基基团，其中Z和Z1如上定义。
2.根据权利要求1的化合物，其中
A1为CH或N；
A2为C(Rg)(Rh)，N(Ri)，S，S(O)，S(O)2，或O，其中Rg，Rh和Ri各自独立地为H或低级烷基；
所存在的各A3独立地代表C(Rg)(Rh)，N(Ri)，S，S(O)，S(O)2，或O，其中Rg，Rh和Ri各自独立地为H或低级烷基；
当p为1，2，3，4，或5时，A4为N(Rj)，C(Rg)(Rh)，或O，而当p为0时，A4为N(Rj)(Rk)，C(Rg)(Rh)(Ri)，和O(Rk)，其中Rg、Rh和Ri各自独立地为H或低级烷基，各Rj为H，烷基，芳基，或酰基，且各Rk为H或烷基或芳基基团；
条件是在上述A1，(A2)m，(A3)p，A4和C＝O构成的环中不能存在两个以上依次相连的杂原子，其中当A2存在时环中的每条虚线表示单键，而当A2不存时，则表示氢原子；和
Z和Z1各自独立地为H，F，烷基，环烷基，杂环烷基，芳基或杂芳基，其中的烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基基团是未取代的或者被一个或多个适当取代基所取代，-C(O)Rl，-CO2Rl，-CN，-C(O)NRlRm，-C(O)NRlORm，-C(S)Rl，-C(S)NRlRm，-NO2，-SORm，-SO2Rl，-SO2NRlRm，-SO2(NRl)(ORm)，-SONRl，-SO3Rl，-PO(ORl)2，-PO(ORl)(ORm)，-PO(NRlRm)(ORn)，-PO(NRlRm)(NRnRo)，-C(O)NRlNRmRn，-C(S)NRlNRmRn，其中Rl，Rm，Rn和Ro各自独立地为H、烷基、环烷基、芳基、杂环烷基、酰基或硫代酰基基团，其中的烷基、环烷基、芳基、杂环烷基、酰基或硫代酰基基团是未取代的或者被一个或多个适当取代基所取代，或者Rl，Rm，Rn和Ro中的任意两个与它们所键合的原子一起形成杂环烷基，后者是未取代的或者被一个或多个适当取代基所取代，或者Z和Z1与它们所键合的原子一起形成环烷基或杂环烷基基团，其中Z和Z1如上定义。
3.根据权利要求1或2的下式化合物：
其中Ra’为烷基，环烷基，芳基或杂芳基，其中所述烷基、环烷基、芳基或杂芳基基团是未取代的或者被一个或多个适当取代基所取代，n为1，2或3，m为1，Rx和Ry各自独立地选自H和未取代的或被一个或多个适当取代基取代的烷基基团，而Rb，Rc，Rd，Z和Z1则分别如权利要求1或2中定义，条件是Ra’不能为氨基取代的烷基。
4.根据权利要求1或2的下式化合物：
其中Ra’为烷基，环烷基，芳基或杂芳基，其中所述烷基、环烷基、芳基或杂芳基基团是未取代的或者被一个或多个适当取代基所取代，n为1，2或3，m为1，Rx和Ry各自独立地选自H和未取代的或被一个或多个适当取代基取代的烷基基团，而Rb，Rc，Rd，Z和Z1则分别如权利要求1或2中定义，条件是Ra’不能为氨基取代的烷基。
5.根据权利要求1或2的下式化合物：
其中Ra’为烷基，芳基，环烷基，杂环烷基或杂芳基，其中所述烷基、芳基、环烷基、杂环烷基和杂芳基基团是未取代的或者被一个或多个适当取代基所取代，n为1，2或3，Rx和Ry各自独立地选自H和未取代的或被一个或多个适当取代基取代的烷基，而Rb，Rc，Rd，Z和Z1分别如权利要求1或2中定义。
6.根据权利要求1或2的化合物，其中所述取代的烷基、芳基、环烷基、杂环烷基或杂芳基包括一个或多个独立选自以下的取代基；烷基、芳基、环烷基、杂环烷基、杂芳基、硝基、氨基、氰基、卤素、羟基、烷氧基、亚烷二氧基、芳氧基、环烷氧基、杂环烷氧基、杂芳氧基、烷基羰基、烷氧基羰基、烷基羰氧基、芳基羰基、芳基羰氧基、芳氧基羰基、环烷基羰基、环烷基羰氧基、环烷氧基羰基、杂芳基羰基、杂芳基羰氧基、杂芳氧基羰基、杂环烷基羰基、杂环烷基羰氧基、杂环烷氧基羰基、羧基、氨基甲酰基、甲酰基、氧代、硫代、磺基、烷基氨基、环烷基氨基、芳基氨基、杂环烷基氨基、杂芳基氨基、二烷基氨基、烷基氨基羰基、环烷基氨基羰基、芳基氨基羰基、杂环烷基氨基羰基、杂芳氨基羰基、二烷基氨基羰基、烷基氨基硫代羰基、环烷基氨基硫代羰基、芳基氨基硫代羰基、杂环烷基氨基硫代羰基、杂芳基氨基硫代羰基、二烷基氨基硫代羰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、烷基亚磺酰基、芳基亚磺酰基、烷基羰基氨基、环烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、杂环烷基羰基氨基、杂芳基羰基氨基、烷基硫代羰基氨基、环烷基硫代羰基氨基、芳基硫代羰基氨基、杂环烷基硫代羰基氨基、杂芳基硫代羰基氨基、烷基磺酰氧基、芳基磺酰氧基、烷基磺酰氨基、芳基磺酰氨基、巯基、烷硫基、芳硫基、和杂芳硫基，而且上述取代基中存在的任何烷基、亚烷基、芳基、环烷基、杂环烷基、杂芳基部分可进一步被一个或多个适当取代基取代。
7.根据权利要求6的化合物，其中所述取代的烷基、亚烷基、芳基、环烷基、杂环烷基、杂芳基部分可进一步被一个或多个选自以下的取代基取代：硝基，氨基，氰基，卤素，卤代烷基，卤代芳基，羟基，氧代，羟氨基，烷基氨基，二烷基氨基，巯基以及未取代的烷基、芳基、环烷基、杂环烷基、杂芳基、烷氧基、芳氧基、烷硫基或芳硫基基团，并且其中的芳基或杂芳基部分可以被亚烷二氧基取代。
8.下式抗细小RNA病毒的化合物，或所述化合物的前药、可药用盐、药物活性代谢物或可药用的溶剂化物：
其中：
W为CH或N；
Ra’为烷基，环烷基，芳基或杂芳基，其中所述烷基、环烷基、芳基和杂芳基是未取代的或者被一个或多个适当取代基取代，条件是Ra’不能是氨基取代的烷基；
R4和R6各自独立地为H或低级烷基；
R5为H或烷基；
R7为具有下式结构的部分：
其中：
R8和R9各自独立地为H或低级烷基；
p为整数1-5；
A1为CH或N；
当p为1，2，3，4，或5时，A2为C(R10)(R11)，N(R12)，S，S(O)，S(O)2，或O，而当p为0时，A2为C(R10)(R11)(R12)，N(R10)(R12)，S(R10)，S(O)(R10)，S(O)2(R10)，或O(R10)，其中每个R10，R11和R12独立地为H或低级烷基；
所存在的各A3独立地代表C(R10)(R11)，N(R12)，S，S(O)，S(O)2，或O，其中R10，R11和R12各自独立地为H或低级烷基；
当p为1，2，3，4，或5时，A4为N(R13)，C(R10)(R11)，或O，而当p为0时，A4为N(R13)(R14)，C(R10)(R11)(R12)，和O(R14)，其中每个R10、R11和R12独立地为H或低级烷基，各R13为H或烷基、芳基、或酰基基团，且各R14为H或烷基或芳基基团；
条件是在上述A1，(A2)m，(A3)p，A4和C＝O构成的环中不能存在两个以上依次相连的杂原子，其中当A2存在时环中的每条虚线表示单键，而当A2不存在时，则表示氢原子；和
Z和Z1各自独立地为H，F，烷基，环烷基，杂环烷基，芳基或杂芳基，其中的烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基基团是未取代的或者被一个或多个适当取代基取代，-C(O)R15，-CO2R15，-CN，-C(O)NR15R16，-C(O)NR15OR16，-C(S)R15，-C(S)OR15，-C(S)NR15R16，-C(＝NR15)R16，-C(＝NR15)OR16，-NO2，-SOR16，-SO2R15，-SO2NR15R16，-SO2(NR15)(OR16)，-SONR15，-SO3R15，-PO(OR15)2，-PO(OR15)(OR16)，-PO(NR15R16)(OR17)，-PO(NR16R16)(NR17R18)，-C(O)NR15NR16R17，-C(S)NR15NR16R17，其中R15，R16，R17和R18各自独立地为H或为烷基、环烷基、芳基、杂环烷基、酰基或硫代酰基基团，其中的烷基、环烷基、芳基、杂环烷基、酰基或硫代酰基基团是未取代的或者被一个或多个适当取代基所取代，或者R15，R16，R17和R18中的任意两个与它们所键合的原子一起形成杂环烷基，并且该杂环烷基是未取代的或者被一个或多个适当取代基所取代。
或者Z和Z1与它们所键合的原子一起形成环烷基或杂环烷基基团，其中Z和Z1如上定义。
9.根据权利要求8的化合物，其中：
A1为CH或N；
A2为C(R10)(R11)，N(R12)，S，S(O)，S(O)2，或O，其中每个R10，R11和R12独立地为H或低级烷基；
所存在的各A3独立地代表C(R10)(R11)，N(R12)，S，S(O)，S(O)2，或O，其中每一个R10，R11和R12独立地为H或低级烷基；
当p为1，2，3，4，或5时，A4为N(R13)，C(R10)(R11)，或O，而当p为0时，A4为N(R13)(R14)，C(R10)(R11)(R12)，和O(R14)，其中R10、R11和R12各自独立地为H或低级烷基，各R13为H或烷基、芳基、或酰基基团，且各R14为H或烷基或芳基基团；
条件是在上述A1，(A2)m，(A3)p，A4和C＝O构成的环中不能存在两个以上依次相连的杂原子，其中当A2存在时环中的每条虚线表示单键，而当A2不存在时，则表示氢原子；和
Z和Z1各自独立地为H，F，烷基，环烷基，杂环烷基，芳基或杂芳基，其中的烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基基团是未取代的或者被一个或多个适当取代基所取代，-C(O)R15，-CO2R15，-CN，-C(O)NR15R16，-C(O)NR15OR16，-C(S)R15，-C(S)NR15R16，-NO2，-SOR16，-SO2R15，-SO2NR15R16，-SO2(NR15)(OR16)，-SONR15，-SO3R15，-PO(OR15)2，-PO(OR15)(OR16)，-PO(NR15R16)(OR17)，-PO(NR15R16)(NR17R18)，-C(O)NR15NR16R17，-C(S)NR15NR16R17，其中R15，R16，R17和R18各自独立地为H或为烷基、环烷基、芳基、杂环烷基、酰基或硫代酰基基团，其中的烷基、环烷基、芳基、杂环烷基、酰基或硫代酰基基团是未取代的或者被一个或多个适当取代基所取代，或者R15，R16，R17和R18中的任意两个与它们所键合的原子一起形成杂环烷基，并且该杂环烷基是未取代的或者被一个或多个适当取代基所取代，或者Z和Z1与它们所键合的原子一起形成环烷基或杂环烷基基团，其中Z和Z1如上定义。
10.根据权利要求8或9的下式化合物：
其中Ra’为烷基，环烷基，芳基或杂芳基，其中所述烷基、环烷基、芳基和杂芳基是未取代的或者被一个或多个适当取代基所取代，而R4，R5，R6，R7，Z和Z1则分别如权利要求8或9中定义，条件是Ra’不能是氨基取代的烷基。
11.根据权利要求8或9的下式化合物：
其中Ra’为烷基，环烷基，芳基或杂芳基，其中所述烷基、环烷基、芳基和杂芳基是未取代的或者被一个或多个适当取代基所取代，而R4，R5，R6，R7，Z和Z1则分别如权利要求8或9中定义，条件是Ra’不能是氨基取代的烷基。
12.下式抗细小RNA病毒的化合物，或所述化合物的前药、可药用盐、药物活性代谢物或可药用的溶剂化物：其中：
R1为H，卤素或烷氧基、烷基、芳基、环烷基、杂环烷基或杂芳基基团，其中的烷氧基、烷基、芳基、环烷基、杂环烷基和杂芳基是未取代的或被一个或多个适当取代基取代；
R2和R3各自独立地为H，卤素或烷氧基或低级烷基基团，其中烷氧基或低级烷基是未取代的或被一个或多个适当取代基取代；
或者R1与R2一起形成环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基环，其中环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基环是未取代的或被一个或多个适当取代基所取代；
R4和R6各自独立地为H或为未取代的或被一个或多个适当取代基取代的低级烷基；
R5为H或为未取代的或被一个或多个适当取代基取代的烷基；
R7为下式基团：
其中：
R8和R9各自独立地为H或低级烷基；
m为0或1；
p为整数0-5；
A1为CH或N；
当p为1，2，3，4，或5时，A2为C(R10)(R11)，N(R12)，S，S(O)，S(O)2，或O，而当p为0时，A2为C(R10)(R11)(R12)，N(R10)(R12)，S(R10)，S(O)(R10)，S(O)2(R10)，或O(R10)，其中每个R10，R11和R12独立地为H或低级烷基；
所存在的各A3独立地代表C(R10)(R11)，N(R12)，S，S(O)，S(O)2，或O，其中R10，R11和R12各自独立地为H或低级烷基；
当p为1，2，3，4，或5时，A4为N(R13)，C(R10)(R11)，或O，而当p为0时，A4为N(R13)(R14)，C(R10)(R11)(R12)，和O(R14)，其中每个R10、R11和R12独立地为H或低级烷基，各R13为H或烷基、芳基、或酰基基团，且各R14为H或烷基或芳基基团；
条件是在上述A1，(A2)m，(A3)p，A4和C＝O构成的环中不能存在两个以上依次相连的杂原子，其中当A2存在时环中的每条虚线表示单键，而当A2不存在时，则表示氢原子；和
Z和Z1各自独立地为H，F，烷基，环烷基，杂环烷基，芳基或杂芳基，其中的烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基基团是未取代的或者被一个或多个适当取代基所取代，-C(O)R15，-CO2R15，-CN，-C(O)NR15R16，-C(O)NR15OR16，-C(S)R15，-C(S)OR15，-C(S)NR15R16，-C(＝NR15)R16，-C(＝NR15)OR16，-NO2，-SOR16，-SO2R15，-SO2NR15R16，-SO2(NR15)(OR16)，-SONR15，-SO3R15，-PO(OR15)2，-PO(OR15)(OR16)，-PO(NR15R16)(OR17)，-PO(NR15R16)(NR17R18)，-C(O)NR15NR16R17，-C(S)NR15NR16R17，其中R15，R16，R17和R18各自独立地为H或为烷基、环烷基、芳基、杂环烷基、酰基或硫代酰基基团，其中的烷基、环烷基、芳基、杂环烷基、酰基或硫代酰基基团是未取代的或者被一个或多个适当取代基取代，或者R15，R16，R17和R18中的任意两个与它们所键合的原子一起形成杂环烷基，并且该杂环烷基是未取代的或者被一个或多个适当取代基取代。
或者Z和Z1与它们所键合的原子一起形成环烷基或杂环烷基基团，其中Z和Z1如上定义。
13.下式抗细小RNA病毒的化合物，或所述化合物的前药、可药用盐、药物活性代谢物或可药用的溶剂化物：
其中：
R1为H，卤素或烷氧基、烷基、芳基、环烷基、杂环烷基或杂芳基基团，其中的烷氧基、烷基、芳基、环烷基、杂环烷基和杂芳基是未取代的或被一个或多个适当取代基取代；
R2和R3各自独立地为H，卤素或烷氧基或低级烷基基团，其中烷氧基或低级烷基基团是未取代的或被一个或多个适当取代基取代；
或者R1与R2一起形成环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基环，其中环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基环是未取代的或被一个或多个适当取代基取代；
R4和R6各自独立地为H或为未取代的或被一个或多个适当取代基取代的低级烷基；
R5为H或为未取代的或被一个或多个适当取代基取代的烷基；
R7为下式基团：
其中：
R8和R9各自独立地为H或低级烷基；
m为0或1，条件是当m为0且R1与R2一起形成芳环时，该芳环是未取代的；
p为整数0-5；
A1为CH或N；
当p为1，2，3，4，或5时，A2为C(R10)(R11)，N(R12)，S，S(O)，S(O)2，或O，而当p为0时，A2为C(R10)(R11)(R12)，N(R10)(R12)，S(R10)，S(O)(R10)，S(O)2(R10)，或O(R10)，其中每个R10，R11和R12独立地为H或低级烷基；
所存在的各A3独立地代表C(R10)(R11)，N(R12)，S，S(O)，S(O)2，或O，其中R10，R11和R12各自独立地为H或低级烷基；
当p为1，2，3，4，或5时，A4为N(R13)，C(R10)(R11)，或O，而当p为0时，A4为N(R13)(R14)，C(R10)(R11)(R12)，和O(R14)，其中每个R10、R11和R12独立地为H或低级烷基，各R13为H或烷基、芳基、或酰基基团，且各R14为H或烷基或芳基基团；
条件是在上述A1，(A2)m，(A3)p，A4和C＝O构成的环中不能存在两个以上依次相连的杂原子，其中当A2存在时环中的每条虚线表示单键，而当A2不存在时，则表示氢原子；和
Z和Z1各自独立地为H，F，烷基，环烷基，杂环烷基，芳基或杂芳基，其中的烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基基团是未取代的或者被一个或多个适当取代基所取代，-C(O)R15，-CO2R15，-CN，-C(O)NR15R16，-C(O)NR15OR16，-C(S)R15，-C(S)OR15，-C(S)NR15R16，-C(＝NR15)R16，-C(＝NR15)OR16，-NO2，-SOR16，-SO2R15，-SO2NR15R16，-SO2(NR15)(OR16)，-SONR15，-SO3R15，-PO(OR15)2，-PO(OR15)(OR16)，-PO(NR15R16)(OR17)，-PO(NR15R16)(NR17R18)，-C(O)NR15NR16R17，-C(S)NR15NR16R17，其中R15，R16，R17和R18各自独立地为H或为烷基、环烷基、芳基、杂环烷基、酰基或硫代酰基基团，其中的烷基、环烷基、芳基、杂环烷基、酰基或硫代酰基基团是未取代的或者被一个或多个适当取代基所取代，或者R15，R16，R17和R18中的任意两个与它们所键合的原子一起形成杂环烷基，并且该杂环烷基是未取代的或者被一个或多个适当取代基取代，
或者Z和Z1与它们所键合的原子一起形成环烷基或杂环烷基基团，其中Z和Z1如上定义。
14.根据权利要求13的下式化合物：其中：
每个Rz为H或适当取代基，nz为整数1-4；
R7为下式基团：
其中：
R8和R9各自独立地为H或低级烷基；
p为整数1-5；
A1为CH或N；
当p为1，2，3，4，或5时，A2为C(R10)(R11)，N(R12)，S，S(O)，S(O)2，或O，而当p为0时，A2为C(R10)(R11)(R12)，N(R10)(R12)，S(R10)，S(O)(R10)，S(O)2(R10)，或O(R10)，其中每个R10，R11和R12独立地为H或低级烷基；
所存在的各A3独立地代表C(R10)(R11)，N(R12)，S，S(O)，S(O)2，或O，其中R10，R11和R12各自独立地为H或低级烷基；
A4为N(R13)，C(R10)(R11)，或O，其中R10和R11各自独立地为H或低级烷基，且R13为H或烷基、芳基、或酰基基团；
条件是在上述A1，(A2)m，(A3)p，A4和C＝O构成的环中不能存在两个以上依次相连的杂原子；和
R3，R4，R5，R6，Z和Z1各自如权利要求13中定义。
15.根据权利要求14的化合物，其中各Rz独立地选自H，卤素，烷氧基，未取代的低级烷基，卤代烷基，和低级烷氧基烷基。
16.根据权利要求12，13或14中任一项的化合物，其中：
A1为CH或N；
A2为C(R10)(R11)，N(R12)，S，S(O)，S(O)2，或O，其中每个R10，R11和R12独立地为H或低级烷基；
所存在的各A3独立地代表C(R10)(R11)，N(R12)，S，S(O)，S(O)2，或O，其中每一个R10，R11和R12独立地为H或低级烷基；
当p为1，2，3，4，或5时，A4为N(R13)，C(R10)(R11)，或O，而当p为0时，A4为N(R13)(R14)，C(R10)(R11)(R12)，和O(R14)，其中R10、R11和R12各自独立地为H或低级烷基，各R13为H或烷基、芳基、或酰基基团，且各R14为H或烷基或芳基基团；
条件是在上述A1，(A2)m，(A3)p，A4和C＝O构成的环中不能存在两个以上依次相连的杂原子，其中当A2存在时环中的每条虚线表示单键，而当A2不存在时，则表示氢原子；和
Z和Z1各自独立地为H，F，烷基，环烷基，杂环烷基，芳基或杂芳基，其中的烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基基团是未取代的或者被一个或多个适当取代基所取代，-C(O)R15，-CO2R15，-CN，-C(O)NR15R16，-C(O)NR15OR16，-C(S)R15，-C(S)NR15R16，-NO2，-SOR16，-SO2R15，-SO2NR15R16，-SO2(NR15)(OR16)，-SONR15，-SO3R15，-PO(OR15)2，-PO(OR15)(OR16)，-PO(NR15R16)(OR17)，-PO(NR15R16)(NR17R18)，-C(O)NR15NR16R17，-C(S)NR15NR16R17，其中R15，R16，R17和R18各自独立地为H或为烷基、环烷基、芳基、杂环烷基、酰基或硫代酰基基团，其中的烷基、环烷基、芳基、杂环烷基、酰基或硫代酰基基团是未取代的或者被一个或多个适当取代基所取代，或者R15，R16，R17和R18中的任意两个与它们所键合的原子一起形成杂环烷基，并且该杂环烷基是未取代的或者被一个或多个适当取代基所取代，或者Z和Z1与它们所键合的原子一起形成环烷基或杂环烷基基团，其中Z和Z1如上定义。
17.根据权利要求12，13或14中任一项的化合物，其中所述取代的烷基、芳基、环烷基、杂环烷基或杂芳基包括一个或多个独立选自以下的取代基；烷基、芳基、环烷基、杂环烷基、杂芳基、硝基、氨基、氰基、卤素、羟基、烷氧基、亚烷二氧基、芳氧基、环烷氧基、杂环烷氧基、杂芳氧基、烷基羰基、烷氧基羰基、烷基羰氧基、芳基羰基、芳基羰氧基、芳氧基羰基、环烷基羰基、环烷基羰氧基、环烷氧基羰基、杂芳基羰基、杂芳基羰氧基、杂芳氧基羰基、杂环烷基羰基、杂环烷基羰氧基、杂环烷氧基羰基、羧基、氨基甲酰基、甲酰基、氧代、硫代、磺基、烷基氨基、环烷基氨基、芳基氨基、杂环烷基氨基、杂芳基氨基、二烷基氨基、烷基氨基羰基、环烷基氨基羰基、芳基氨基羰基、杂环烷基氨基羰基、杂芳氨基羰基、二烷基氨基羰基、烷基氨基硫代羰基、环烷基氨基硫代羰基、芳基氨基硫代羰基、杂环烷基氨基硫代羰基、杂芳基氨基硫代羰基、二烷基氨基硫代羰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、烷基亚磺酰基、芳基亚磺酰基、烷基羰基氨基、环烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、杂环烷基羰基氨基、杂芳基羰基氨基、烷基硫代羰基氨基、环烷基硫代羰基氨基、芳基硫代羰基氨基、杂环烷基硫代羰基氨基、杂芳基硫代羰基氨基、烷基磺酰氧基、芳基磺酰氧基、烷基磺酰氨基、芳基磺酰氨基、巯基、烷硫基、芳硫基和杂芳硫基，而且上述取代基中存在的任何烷基、亚烷基、芳基、环烷基、杂环烷基、杂芳基部分可进一步被一个或多个适当取代基取代。
18.根据权利要求12，13或14中任一项的化合物，其中所述取代的烷基、亚烷基、芳基、环烷基、杂环烷基、杂芳基部分可进一步被一个或多个选自以下的适当取代基取代：硝基，氨基，氰基，卤素，卤代烷基，卤代芳基，羟基，氧代，羟氨基，烷基氨基，二烷基氨基，巯基以及未取代的烷基、芳基、环烷基、杂环烷基、杂芳基、烷氧基、芳氧基、烷硫基或芳硫基基团，并且其中所述芳基或杂芳基部分可以被亚烷二氧基取代。
19.下式抗细小RNA病毒的化合物，或所述化合物的前药、可药用盐、药物活性代谢物、或可药用的溶剂化物：
其中：
Ra’为烷基，芳基，环烷基，杂环烷基或杂芳基，它们是未取代的或者被一个或多个适当取代基取代；
R5为H或未取代的或被一个或多个适当取代基取代的烷基，
各R6独立地为H或为未取代的或被一个或多个适当取代基取代的低级烷基；
R7为下式基团：
其中：
R8和R9各自独立地为H或低级烷基；
m为0或1；
p为整数0-5；
A1为CH或N；
当p为1，2，3，4，或5时，A2为C(R10)(R11)，N(R12)，S，S(O)，S(O)2，或O，而当p为0时，A2为C(R10)(R11)(R12)，N(R10)(R12)，S(R10)，S(O)(R10)，S(O)2(R10)，或O(R10)，其中每个R10，R11和R12独立地为H或低级烷基；
所存在的各A3独立地为C(R10)(R11)，N(R12)，S，S(O)，S(O)2，或O，其中R10，R11和R12各自独立地为H或低级烷基；
当p为1，2，3，4，或5时，A4为N(R13)，C(R10)(R11)，或O，而当p为0时，A4为N(R13)(R14)，C(R10)(R11)(R12)，和O(R14)，其中每个R10、R11和R12独立地为H或低级烷基，各R13为H或烷基、芳基、或酰基基团，且各R14为H或为烷基或芳基基团；
条件是在上述A1，(A2)m，(A3)p，A4和C＝O构成的环中不能存在两个以上依次相连的杂原子，其中当A2存在时环中的每条虚线表示单键，而当A2不存在时，则表示氢原子；和
Z和Z1各自独立地为H，F，烷基，环烷基，杂环烷基，芳基或杂芳基，其中的烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基基团是未取代的或者被一个或多个适当取代基取代，-C(O)R15，-CO2R15，-CN，-C(O)NR15R16，-C(O)NR15OR16，-C(S)R15，-C(S)OR15，-C(S)NR15R16，-C(＝NR15)R16，-C(＝NR15)OR16，-NO2，-SOR16，-SO2R15，-SO2NR15R16，-SO2(NR15)(OR16)，-SONR15，-SO3R15，-PO(OR15)2，-PO(OR15)(OR16)，-PO(NR15R16)(OR17)，-PO(NR15R16)(NR17R18)，-C(O)NR15NR16R17，-C(S)NR15NR16R17，其中R15，R16，R17和R18各自独立地为H或为烷基、环烷基、芳基、杂环烷基、酰基或硫代酰基基团，其中的烷基、环烷基、芳基、杂环烷基、酰基或硫代酰基基团是未取代的或者被一个或多个适当取代基所取代，或者R15，R16，R17和R18中的任意两个与它们所键合的原子一起形成杂环烷基，并且该杂环烷基是未取代的或者被一个或多个适当取代基所取代。
或者Z和Z1与它们所键合的原子一起形成环烷基或杂环烷基基团，其中Z和Z1如上定义。
20.根据权利要求19的化合物，其中：
A1为CH或N；
A2为C(R10)(R11)，N(R12)，S，S(O)，S(O)2，或O，其中每个R10，R11和R12独立地为H或低级烷基；
所存在的各A3独立地代表C(R10)(R11)，N(R12)，S，S(O)，S(O)2，或O，其中每一个R10，R11和R12独立地为H或低级烷基；
当p为1，2，3，4，或5时，A4为N(R13)，C(R10)(R11)，或O，而当p为0时，A4为N(R13)(R14)，C(R10)(R11)(R12)，和O(R14)，其中R10、R11和R12各自独立地为H或低级烷基，各R13为H或烷基、芳基、或酰基基团，且各R14为H或烷基或芳基基团；
条件是在上述A1，(A2)m，(A3)p，A4和C＝O构成的环中不能存在两个以上依次相连的杂原子，其中当A2存在时环中的每条虚线表示单键，而当A2不存在时，则表示氢原子；和
Z和Z1各自独立地为H，F，烷基，环烷基，杂环烷基，芳基或杂芳基，其中的烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基基团是未取代的或者被一个或多个适当取代基所取代，-C(O)R15，-CO2R15，-CN，-C(O)NR15R16，-C(O)NR15OR16，-C(S)R15，-C(S)NR15R16，-NO2，-SOR16，-SO2R15，-SO2NR15R16，-SO2(NR15)(OR16)，-SONR15，-SO3R15，-PO(OR15)2，-PO(OR15)(OR16)，-PO(NR15R16)(OR17)，-PO(NR15R16)(NR17R18)，-C(O)NR15NR16R17，-C(S)NR15NR16R17，其中R15，R16，R17和R18各自独立地为H或为烷基、环烷基、芳基、杂环烷基、酰基或硫代酰基基团，其中的烷基、环烷基、芳基、杂环烷基、酰基或硫代酰基基团是未取代的或者被一个或多个适当取代基所取代，或者R15，R16，R17和R18中的任意两个与它们所键合的原子一起形成杂环烷基，并且该杂环烷基是未取代的或者被一个或多个适当取代基所取代，或者Z和Z1与它们所键合的原子一起形成环烷基或杂环烷基基团，其中Z和Z1如上定义。
21.根据权利要求8，9，12，13，14，19或20中任一项的化合物，其中R5为H或为低级烷基、芳基烷基、杂芳基烷基或环烷基烷基基团，直链饱和烃部分或不饱和烃部分，其中所述低级烷基、芳基烷基、杂芳基烷基或环烷基烷基是未取代的或被一个或多个适当取代基取代。
22.根据权利要求21的化合物，其中R5为H或为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、2-丙烯-1-基、2-丙烯-2-基、2-丙炔-1-基、3-甲基-3-丁烯-1-基、-甲基环己基、-甲基噻吩基或苄基基团，这些基团是未取代的或被一个或多个适当取代基取代。
23.根据权利要求16的化合物，其中R5为H或为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、2-丙烯-1-基、2-丙烯-2-基、2-丙炔-1-基、3-甲基-3-丁烯-1-基、-甲基环己基、-甲基噻吩基或苄基基团，这些基团是未取代的或被一个或多个适当取代基取代。
24.根据权利要求21的化合物，其中所述取代的甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、2-丙烯-1-基、2-丙烯-2-基、2-丙炔-1-基、3-甲基-3-丁烯-1-基、-甲基环己基基团是被一个或多个独立选自卤素、烷氧基、芳氧基、烷硫基和芳硫基的取代基取代。
25.根据权利要求21的化合物，其中-甲基噻吩基基团的噻吩基部分被一个或多个独立选自低级烷基、低级烷氧基、羟基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基和卤素的取代基取代。
26.根据权利要求21的化合物，其中取代苄基的苯基部分被一个或多个独立选自低级烷基、低级烷氧基、亚烷二氧基、羟基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基和卤素的取代基取代。
27.根据权利要求8，9，12，13，14，19或20中任一项的化合物，其中R5是H，乙基，2-丙炔-1-基，甲基环己基，或取代或未取代的苄基，其中取代苄基的苯基部分包括一个或多个独立选自低级烷基、低级烷氧基和卤素的取代基。
28.根据权利要求16的化合物，其中R5是H，乙基，2-丙炔-1-基，甲基环己基，或取代或未取代的苄基，其中取代苄基的苯基部分包括一个或多个独立选自低级烷基、低级烷氧基和卤素的取代基。
29.根据权利要求8，9，12，13，14，19或20中任一项的化合物、前药、可药用盐、药物活性代谢物、或可药用盐，其中m为0且p也为0，或者m为1，而p为1或2。
30.根据权利要求8，9，12，13，14，19或20中任一项的化合物，其中R7选自-CH2CH2C(O)NH2；-CH2CH2C(O)NH-烷基；-CH2NHC(O)CH3；和
其中n为1或2。
31.根据权利要求16的化合物，其中R7选自-CH2CH2C(O)NH2；-CH2CH2C(O)NH-烷基；-CH2NHC(O)CH3；和
其中n为1或2。
32.根据权利要求8，9，12，13，14，19或20的化合物，其中R7为：
33.根据权利要求8，12，13或19中任一项的化合物，前药，可药用盐，药物活性代谢物，或可药用的溶剂化物，其中Z和Z1各自独立地选自H，烷基，其中烷基是未取代的或被一个或多个适当取代基所取代，和-CO2R15或它们所连接的原子一起形成杂环烷基，该杂环烷基任选被一个或多个适当取代基取代。
34.根据权利要求9的化合物，前药，可药用盐，药物活性代谢物，或可药用的溶剂化物，Z和Z’各自独立地选自H，未取代的或被一个或多个适当取代基取代的低级烷基，-CO2H，-CO2-烷基和-CO2-环烷基，或者与它们所连接的原子一起形成杂环烷基，后者任选被一个或多个氧代或硫代基团取代。
35.根据权利要求16的化合物，前药，可药用盐，药物活性代谢物，或可药用的溶剂化物，其中Z和Z1各自独立地选自H，未取代的或被一个或多个适当取代基取代的低级烷基，-CO2H，-CO2-烷基和-CO2-环烷基，或者与它们所连接的原子一起形成杂环烷基，后者任选被一个或多个氧代或硫代基团取代。
36.根据权利要求20的化合物，前药，可药用盐，药物活性代谢物，或可药用的溶剂化物，其中Z和Z1各自独立地选自H，未取代的或被一个或多个适当取代基取代的低级烷基，-CO2H，-CO2-烷基和-CO2-环烷基，或者与它们所连接的原子一起形成杂环烷基，后者任选被一个或多个氧代或硫代基团取代。
37.根据权利要求8，12，13或19中任一项的化合物，前药，可药用盐，药物活性代谢物，或可药用的溶剂化物，其中Z和Z1不能同时为H。
38.根据权利要求9的化合物，其中Z1为H，而Z为-CO2CH2CH3，-CO2(CH(CH3)2)，-CO2(C(CH3)3)，-CO2CH2(C(CH3)3)，-CO2(环-C5H9)，或者Z1和Z与它们所连接的原子一起形成
39.根据权利要求16的化合物，其中Z1为H，而Z为-CO2CH2CH3，-CO2(CH(CH3)2)，-CO2(C(CH3)3)，-CO2CH2(C(CH3)3)，-CO2(环-C5H9)，或者Z1和Z与它们所连接的原子一起形成
40.根据权利要求1，8，12，13或19中任一项的化合物，前药，可药用盐，药物活性代谢物，或可药用的溶剂化物，其中Z1为H或低级烷基，而Z为-CO2H，-CO2-烷基，-CO2-烷基芳基，-CO2-烷基杂芳基，-CO2-环烷基基团，其中的低级烷基、-烷基、-环烷基、-烷基芳基和-烷基杂芳基部分是未取代的或者被一个或多个适当取代基所取代，或者Z1和Z与它们所连接的原子一起形成杂环烷基，该杂环烷基任选被取代。
41.根据权利要求8，12，13，19或20的化合物，可药用盐，药物活性代谢物，或可药用的溶剂化物，其中Z选自乙氧基羰基、叔丁氧基羰基、异丙氧基羰基、(2，2-二甲基丙基)-氧基羰基、苄氧基羰基、吡啶亚甲基氧基羰基、环丁氧基羰基、环戊氧基羰基、环己氧基羰基和环庚氧基羰基，其中的乙氧基、叔丁氧基、异丙氧基、(2，2-二甲基丙基)-氧基、苄基、吡啶亚甲基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基部分是未取代的或被一个或多个适当取代基所取代，或者Z1和Z与它们所连接的原子一起形成
42.根据权利要求41的化合物，前药，可药用盐，药物活性代谢物，或可药用的溶剂化物，其中Z选自乙氧基羰基、叔丁氧基羰基、异丙氧基羰基、(2，2-二甲基丙基)氧基羰基、苄氧基羰基、吡啶基亚甲氧基羰基、环丁氧基羰基、环戊氧基羰基、环己氧基羰基和环庚氧基羰基，或者Z1和Z与它们所连接的原子一起形成
43.根据权利要求10的下式化合物：
其中Ra’为烷基，环烷基，芳基或杂芳基，其中所述烷基、环烷基、芳基和杂芳基是未取代的或者被一个或多个适当取代基取代，且R4，R5，R6，R7，Z和Z1各自如权利要求10中定义。
44.根据权利要求11的下式化合物：
其中Ra’为烷基，环烷基，芳基或杂芳基，其中所述烷基、环烷基、芳基和杂芳基是未取代的或者被一个或多个适当取代基取代，且R4，R5，R6，R7，Z和Z1各自如权利要求11中定义。
45.根据权利要求12的下式化合物：
其中R1为烷基，环烷基，杂环烷基，芳基或杂芳基，其中所述烷基、环烷基、杂环烷基，芳基和杂芳基是未取代的或者被一个或多个适当取代基取代，且R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7，Z和Z1各自如权利要求12中定义。
46.根据权利要求13的下式化合物：
其中R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7，Z和Z1各自如权利要求13中定义。
47.根据权利要求14的下式化合物：
其中Rz，R3，R4，R5，R6，R7，Z和Z1各自如权利要求14中定义。
48.根据权利要求12或13的化合物，其中R1选自氢和低级烷基、苯基、萘基、吡啶基、喹啉基、异喹啉基或异噁唑基基团，其中低级烷基、苯基、萘基、吡啶基、喹啉基、异喹啉基或异噁唑基基团是未取代的或被一个或多个选自烷基、羟基、卤素、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基和亚烷二氧基的取代基取代。
49.下式抗细小RNA病毒的化合物：
其中：
Ra为(C1-C4)烷基羰基-(C1-C4)烷基，(C3-C8)环烷基羰基-(C1-C4)烷基，芳基羰基-(C1-C4)烷基，杂芳基羰基-(C1-C4)烷基，(C1-C4)烷基羰基氨基-(C1-C4)烷基，(C3-C8)环烷基羰基氨基-(C1-C4)烷基，杂环烷基羰基氨基-(C1-C4)烷基，芳基羰基氨基-(C1-C4)烷基，杂芳基羰基氨基-(C1-C4)烷基，(C1-C4)烷基氨基羰基-(C1-C4)烷基，(C3-C8)环烷基氨基羰基-(C1-C4)烷基，杂环烷基氨基羰基-(C1-C4)烷基，芳基氨基羰基-(C1-C4)烷基，杂芳基氨基羰基-(C1-C4)烷基，其中的每一个(C1-C4)烷基、(C3-C8)环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基部分是未取代的或被一个或多个适当取代基取代；
Rb和Rd各自独立地为H或C1-C4烷基；
Rc选自-CH2CH2C(O)NH2；-CH2CH2C(O)NH-烷基；-CH2NHC(O)CH3；和
其中n为1或2；和
Z1为H或C1-C4烷基，以及Z为-CO2-烷基，-CO2-环烷基，-CO2-烷基芳基或-CO2-烷基杂环芳基，或者Z1和Z与它们所连接的原子一起形成
条件是当Ra为吲哚基羰基氨基-(C1-C4)烷基(其中的吲哚基部分被一个或多个适当取代基取代)或者Ra不是氨基取代的(C1-C4)烷基羰基氨基-(C1-C4)烷基或者Ra不是氨基取代的(C1-C4)烷基羰基-(C1-C4)烷基时，Rc为
其中n为1或2；
以及当Ra为吲哚基羰基氨基-(C1-C4)烷基(其中的吲哚基部分是未取代的)或者Ra是(C1-C4)烷基氨基羰基-(C1-C4)烷基，(C3-C8)环烷基氨基羰基-(C1-C4)烷基，杂环烷基氨基羰基-(C1-C4)烷基，芳基氨基羰基-(C1-C4)烷基，杂芳基氨基羰基-(C1-C4)烷基，或杂芳基羰基氨基-(C1-C4)烷基时(其中每一个(C1-C4)烷基、(C3-C8)环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基部分是未取代的或被一个或多个适当取代基取代)，Rc选自-CH2CH2C(O)NH2；-CH2CH2C(O)NH-烷基；-CH2NHC(O)CH3；和
其中n为1或2。
50.根据权利要求49的化合物，其中：
Ra为(C1-C4)烷基羰基-(C1-C4)烷基，(C5-C6)环烷基羰基-(C1-C4)烷基，芳基羰基-(C1-C4)烷基，杂芳基羰基-(C1-C4)烷基，(C1-C4)烷基羰基氨基-(C1-C4)烷基，C3-C8环烷基羰基氨基-(C1-C4)烷基，杂环烷基羰基氨基-(C1-C4)烷基，芳基羰基氨基-(C1-C4)烷基，杂芳基羰基氨基-(C1-C4)烷基，(C1-C4)烷基氨基羰基-(C1-C4)烷基，(C5-C6)环烷基氨基羰基-(C1-C4)烷基，杂环烷基氨基羰基-(C1-C4)烷基，芳基氨基羰基-(C1-C4)烷基，杂芳基氨基羰基-(C1-C4)烷基，其中每一个(C1-C4)烷基、(C3-C8)环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基部分是未取代的或被一个或多个适当取代基取代
Rc为-CH2CH2C(O)NH2或
其中n为1；和
Z1为H和Z为-CO2CH2CH3，-CO2(CH(CH3)2)，-CO2(C(CH3)3)，-CO2CH2(C(CH3)3)，-CO2(环-C5H9)，或者Z1和Z与它们所连接的原子一起形成：
当Ra为吲哚基羰基氨基-(C1-C4)烷基时(其中的吲哚基部分被一个或两个独立选自卤素、C1-C4烷氧基、未取代的C1-C4烷基和C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基、亚甲二氧基、芳基、杂环烷基和杂芳基的取代基取代，且其中的芳基、杂环烷基和杂芳基是未取代的或被一个或多个独立选自卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基和亚甲二氧基的取代基取代)，Rc为：
其中n为1，
以及当Ra是(C1-C4)烷基羰基-(C1-C4)烷基，(C5-C6)环烷基羰基-(C1-C4)烷基，芳基羰基-(C1-C4)烷基，杂芳基羰基-(C1-C4)烷基，(C1-C4)烷基羰基氨基-(C1-C4)烷基，C3-C8环烷基羰基氨基-(C1-C4)烷基，杂环烷基羰基氨基-(C1-C4)烷基，芳基羰基氨基-(C1-C4)烷基，杂芳基羰基氨基-(C1-C4)烷基，(C1-C4)烷基氨基羰基-(C1-C4)烷基，(C3-C8)环烷基氨基羰基-(C1-C4)烷基，杂环烷基氨基羰基-(C1-C4)烷基，芳基氨基羰基-(C1-C4)烷基，杂芳基氨基羰基-(C1-C4)烷基时(其中的每个(C1-C4)烷基、(C3-C8)环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基部分是未取代的或被一个或多个适当取代基取代)，Rc选自-CH2CH2C(O)NH2；-CH2CH2C(O)NH-烷基；-CH2NHC(O)CH3；和
其中n为1。
51.根据权利要求49的化合物，其中：
Ra是(C1-C4)烷基羰基-(C1-C4)烷基，苯基羰基-(C1-C4)烷基，萘基羰基-(C1-C4)烷基，吡咯基羰基-(C1-C4)烷基，吲哚基羰基-(C1-C4)烷基，(C1-C4)烷基羰基氨基-(C1-C4)烷基，吡咯基羰基氨基-(C1-C4)烷基，吲哚基羰基氨基-(C1-C4)烷基，苯基羰基氨基-(C1-C4)烷基，萘基羰基氨基-(C1-C4)烷基，(C1-C4)烷基氨基羰基-(C1-C4)烷基，苯基氨基羰基-(C1-C4)烷基，萘基氨基羰基-(C1-C4)烷基，其中的每一个(C1-C4)烷基、苯基、萘基、吡咯基和吲哚基部分是未取代的或者被一个或多个独立选自卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基、亚甲二氧基、芳基、杂环烷基、和杂芳基的取代基取代，其中的芳基、杂环烷基或杂芳基是未取代的或者被一个或多个独立选自卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基和亚甲二氧基的取代基取代；
Rb和Rd各自为H；
Rc为-CH2CH2C(O)NH2或
Z1为H，Z为-CO2CH2CH3，或者Z1和Z与它们所连接的原子一起形成：
条件是当Ra为吲哚基羰基氨基-(C1-C4)烷基时(其中的吲哚基部分被一个或两个独立选自卤素、C1-C4烷氧基、未取代的C1-C4烷基和C1-C4卤代烷基的取代基取代)；Rc为
以及当Ra是(C1-C4)烷基羰基-(C1-C4)烷基，苯基羰基-(C1-C4)烷基，萘基羰基-(C1-C4)烷基，吡咯基羰基-(C1-C4)烷基，吲哚基羰基-(C1-C4)烷基，(C1-C4)烷基羰基氨基-(C1-C4)烷基，吡咯基羰基氨基-(C1-C4)烷基，吲哚基羰基氨基-(C1-C4)烷基，苯基羰基氨基-(C1-C4)烷基，萘基羰基氨基-(C1-C4)烷基，(C1-C4)烷基氨基羰基-(C1-C4)烷基，苯基氨基羰基-(C1-C4)烷基，萘基氨基羰基-(C1-C4)烷基时(其中的每一个(C1-C4)烷基、苯基、萘基和吡咯基部分是未取代的或者被一个或多个独立选自卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基、亚甲二氧基、芳基、杂环烷基、和杂芳基的取代基取代，其中的芳基、杂环烷基或杂芳基是未取代的或者被一个或多个独立选自卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基和亚甲二氧基的取代基取代；并且所述吲哚基部分是未取代的)，Rc为-CH2CH2C(O)NH2或
52.根据权利要求49的下式化合物：
其中：
Ra’为(C1-C4)烷基，(C3-C8)环烷基，芳基或杂芳基，其中(C1-C4)烷基、(C3-C8)环烷基、芳基或杂芳基基团是未取代的或被一个或多个独立选自(C1-C4)烷基、芳基、(C3-C8)环烷基，杂环烷基、杂芳基、卤素、羟基、(C1-C4)烷氧基、亚烷二氧基、芳氧基、(C3-C8)环烷氧基、杂芳氧基和羧基的取代基取代，其中的(C1-C4)烷基、芳基、(C3-C8)环烷基、杂环烷基、杂芳基部分任选被一个或多个(C1-C4)烷基、(C1-C4)卤代烷基或芳基取代，其中的芳基是未取代的或被一个或多个独立选自烷基、卤代烷基、亚烷二氧基、硝基、氨基、羟氨基、烷基氨基、二烷基氨基、卤素、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、芳氧基、巯基、烷硫基或芳硫基的取代基取代；
Rb和Rd各自独立地为H或C1-C4烷基；
n为1，2或3；
Rx为H，且Ry为H，C1-C4烷基，C1-C4卤代烷基或芳烷基，杂芳基烷基，环烷基烷基基团或直链饱和烃部分或不饱和烃部分，其中的芳烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基是未取代的或被一个或多个适当取代基取代；
Rc为：
其中n为1或2；和
Z1为H或C1-C4烷基，以及Z为-CO2-烷基，-CO2-环烷基，-CO2-烷基芳基或-CO2-烷基杂环芳基，或者Z1和Z与它们所连接的原子一起形成
53.根据权利要求52的化合物，其中：
Ra’是(C1-C4)烷基，吡咯基，吲哚基，苯基或萘基，其中(C1-C4)烷基是未取代的或被一个或多个独立选自卤素、C1-C4烷氧基或C1-C4卤代烷氧基的取代基取代，并且吡咯基、吲哚基、苯基或萘基是未取代的或被一个或多个独立选自卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基、亚甲二氧基、芳基、杂环烷基和杂芳基的取代基取代，其中的芳基、杂环烷基和杂芳基是未取代的或被一个或多个独立选自卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基和亚甲二氧基的取代基取代；
Rb和Rd各自为H；
n为1或2；
Rx为H，且Ry为取代或未取代的甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、2-丙烯-1-基、2-丙烯-2-基、2-丙炔-1-基、3-甲基-3-丁烯-1-基、-甲基环己基、-甲基噻吩基或苄基，其中取代的甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、2-丙烯-1-基、2-丙烯-2-基、2-丙炔-1-基、3-甲基-3-丁烯-1-基和-甲基环己基是被一个或多个独立选自卤素、烷氧基、芳氧基、烷硫基和芳硫基的取代基取代；取代噻吩基是被一个或多个独立选自低级烷基、低级烷氧基、羟基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基和卤素的取代基取代；并且取代苄基的苯基部分是被一个或多个独立选自低级烷基、低级烷氧基、亚烷二氧基、羟基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基和卤素的取代基取代；
Rc为：
其中n为1；和
Z1为H和Z为-CO2CH2CH3，-CO2(CH(CH3)2)，-CO2(C(CH3)3)，-CO2CH2(C(CH3)3)，-CO2(环-C5H9)，或者Z1和Z与它们所连接的原子一起形成：
54.根据权利要求52的化合物，其中：
Ra’是未取代的(C1-C4)烷基，或吡咯基、吲哚基、苯基或萘基基团，其中吡咯基、吲哚基、苯基或萘基是未取代的或被一个或多个独立选自卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基或苯基、萘基、异噁唑基、吡啶基、喹啉基或异喹啉基的取代基取代，其中的苯基、萘基、异噁唑基、吡啶基、喹啉基或异喹啉基是未取代的或被一个或多个独立选自卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基和亚甲二氧基的取代基取代；
Rb和Rd各自为H；
n为2；
Rx为H，且Ry为乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、2-丙烯-1-基、2-丙烯-2-基、2-丙炔-1-基、3-甲基-3-丁烯-1-基、-甲基环己基、苄基或取代苄基，其中取代苄基的苯基部分包括一个或多个独立选自C1-C4烷基、C1-C4烷氧基和卤素的取代基；
Rc为：
Z1为H，Z为-CO2CH2CH3，或者Z1和Z与它们所连接的原子一起形成：
55.根据权利要求49的下式化合物：
其中：
Ra’为(C1-C4)烷基，苯基，萘基，吡咯基或吲哚基，其中(C1-C4)烷基是未取代的或被一个或多个独立选自卤素、C1-C4烷氧基或C1-C4卤代烷氧基的取代基取代，并且苯基、萘基、吡咯基或吲哚基是未取代的或被一个或多个独立选自卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基、亚甲二氧基、芳基、杂环烷基和杂芳基的取代基取代，其中的芳基、杂环烷基和杂芳基是未取代的或被一个或多个独立选自卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基和亚甲二氧基的取代基取代；
n为1，2或3；
Rx为H，且Ry为H，C1-C4烷基，C1-C4卤代烷基或芳烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基基团或直链饱和烃部分或不饱和烃部分，其中的芳烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基是未取代的或被一个或多个适当取代基取代；
Rb和Rd各自独立地为H或C1-C4烷基；
Rc为
其中n为1或2，和
Z1为H或C1-C4烷基，以及Z为-CO2-烷基，-CO2-环烷基，-CO2-烷基芳基或-CO2-烷基杂环芳基，或者Z1和Z与它们所连接的原子一起形成
56.根据权利要求55的化合物，其中：
Ra’是吡咯基或吲哚基，其中吡咯基或吲哚基是未取代的或被一个或多个独立选自卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基或苯基、萘基、异噁唑基、吡啶基、喹啉基或异喹啉基的取代基取代，其中的苯基、萘基、异噁唑基、吡啶基、喹啉基或异喹啉基是未取代的或被一个或多个独立选自卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基和亚甲二氧基的取代基取代；
Rb和Rd各自为H；
n为1或2；
Rx为H，且Ry为取代或未取代的甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、2-丙烯-1-基、2-丙烯-2-基、2-丙炔-1-基、3-甲基-3-丁烯-1-基、-甲基环己基、-甲基噻吩基或苄基，其中取代的甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、2-丙烯-1-基、2-丙烯-2-基、2-丙炔-1-基、3-甲基-3-丁烯-1-基和-甲基环己基是被一个或多个独立选自卤素、烷氧基、芳氧基、烷硫基和芳硫基的取代基取代；取代噻吩基是被一个或多个独立选自低级烷基、低级烷氧基、羟基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基和卤素的取代基取代；并且取代苄基的苯基部分是被一个或多个独立选自低级烷基、低级烷氧基、亚烷二氧基、羟基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基和卤素的取代基取代；
Rc为：
其中n为1；和
Z1为H和Z为-CO2CH2CH3，-CO2(CH(CH3)2)，-CO2(C(CH3)3)，-CO2CH2(C(CH3)3)，-CO2(环-C5H9)，或者Z1和Z与它们所连接的原子一起形成：
57.根据权利要求55的化合物，其中：
Ra’是吡咯基，它是未取代的或被苯基、α-萘基、β-萘基、2-氯苯基、2-α，α，α-三氟甲基苯基、3-氯-6-甲氧基苯基、2，3-二氯苯基、4-异喹啉基、3-异丙基苯基、2，5-二甲氧基苯基、2-甲氧基苯基、2-甲基苯基(邻甲苯基)、2-溴苯基、3-吡啶基、4-吡啶基、3-甲基-异噁唑-5-基、3，3，3-三氟丙-1-基、或2，3-苯并[d]间二氧杂环戊烯基取代；
Rb和Rd各自为H；
n为1；
Rx为H，且Ry为乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、2-丙烯-1-基、2-丙烯-2-基、2-丙炔-1-基、3-甲基-3-丁烯-1-基、-甲基环己基、苄基或取代苄基，其中取代苄基的苯基部分包括一个或多个独立选自C1-C4烷基、C1-C4烷氧基和卤素的取代基；
Rc为：
Z1为H，Z为-CO2CH2CH3，或者Z1和Z与它们所连接的原子一起形成：
58.根据权利要求49的下式化合物：
其中：
Ra’为(C1-C4)烷基，(C3-C8)环烷基，杂环烷基，芳基或杂芳基，其中(C1-C4)烷基、(C3-C8)环烷基、杂环烷基，芳基或杂芳基基团是未取代的或被一个或多个适当取代基取代；
n为1，2或3；
Rx为H，且Ry为H，C1-C4烷基，C1-C4卤代烷基或芳烷基，杂芳基烷基，环烷基烷基基团或直链饱和烃部分或不饱和烃部分，其中的芳烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基是未取代的或被一个或多个适当取代基取代；
Rc选自-CH2CH2C(O)NH2；-CH2CH2C(O)NH-烷基；-CH2NHC(O)CH3；和
其中n为1或2；和
Z1为H或C1-C4烷基，以及Z为-CO2-烷基，-CO2-环烷基，-CO2-烷基芳基或-CO2-烷基杂环芳基，或者Z1和Z与它们所连接的原子一起形成
59.根据权利要求58的化合物，其中：
Ra’是(C1-C4)烷基，苯基或萘基，其中(C1-C4)烷基是未取代的或被一个或多个独立选自卤素、C1-C4烷氧基或C1-C4卤代烷氧基的取代基取代，并且苯基或萘基是未取代的或被一个或多个独立选自卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基、亚甲二氧基和苯基的取代基取代，其中苯基是未取代的或被一个或多个独立选自卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基和亚甲二氧基的取代基取代；
n为1或2；
Rb和Rd各自为H；
Rx为H，且Ry为H或取代或未取代的甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、2-丙烯-1-基、2-丙烯-2-基、2-丙炔-1-基、3-甲基-3-丁烯-1-基、-甲基环己基、-甲基噻吩基或苄基，其中取代的甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、2-丙烯-1-基、2-丙烯-2-基、2-丙炔-1-基、3-甲基-3-丁烯-1-基和-甲基环己基是被一个或多个独立选自卤素、烷氧基、芳氧基、烷硫基和芳硫基的取代基取代；取代噻吩基是被一个或多个独立选自低级烷基、低级烷氧基、羟基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基和卤素的取代基取代；并且取代苄基的苯基部分是被一个或多个独立选自低级烷基、低级烷氧基、亚烷二氧基、羟基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基和卤素的取代基取代；
Rc为-CH2CH2C(O)NH2或
其中n为1；和
Z1为H以及Z为-CO2CH2CH3，-CO2(CH(CH3)2)，-CO2(C(CH3)3)，-CO2CH2(C(CH3)3)，-CO2(环-C5H9)，或者Z1和Z与它们所连接的原子一起形成：
60.根据权利要求58的化合物，其中：
Ra’是卤代苯基；
n为2；
Rb和Rd各自为H；
Rx为H，且Ry为H、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、2-丙烯-1-基、2-丙烯-2-基、2-丙炔-1-基、3-甲基-3-丁烯-1-基、-甲基环己基、苄基或取代苄基，其中取代苄基的苯基部分包括一个或多个独立选自C1-C4烷基、C1-C4烷氧基和卤素的取代基；
Rc为-CH2CH2C(O)NH2或
；和
Z1为H和Z为-CO2CH2CH3，或者Z1和Z与它们所连接的原子一起形成：
61.根据权利要求52-60中任一项的化合物，其中Ry为H，乙基，2-丙炔-1-基，甲基环己基或苄基。
62.下式抗细小RNA病毒的化合物：
其中：
W为CH或N；
Ra’为C1-C4烷基，C3-C8环烷基，芳基或杂芳基，其中C1-C4烷基、C3-C8环烷基、芳基或杂芳基基团是未取代的或被一个或多个适当取代基取代，条件是Ra’不能是氨基取代的烷基；
R4和R6各自独立地为H或C1-C4烷基；
R5为H，C1-C4烷基，C1-C4卤代烷基或芳基烷基，杂芳基烷基，环烷基烷基或直链饱和烃部分或不饱和烃部分，其中的芳烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基是未取代的或被一个或多个适当取代基取代；
R7为：
其中n为1或2，和
Z1为H或C1-C4烷基，Z为-CO2-烷基，-CO2-环烷基，-CO2-烷基芳基或-CO2-烷基杂环芳基，或者Z1和Z与它们所连接的原子一起形成
63.根据权利要求12的化合物，其中：
Ra’是C1-C4烷基，C5-C6环烷基，苯基，萘基，或杂芳基，其中苯基、萘基或杂芳基是未取代的或被一个或多个独立选自卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基、亚甲二氧基、芳基、杂环烷基和杂芳基的取代基取代，其中的芳基、杂环烷基和杂芳基是未取代的或被一个或多个独立选自卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基和亚甲二氧基的取代基取代；
R4和R6各自为H；
R5为H或取代或未取代的甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、2-丙烯-1-基、2-丙烯-2-基、2-丙炔-1-基、3-甲基-3-丁烯-1-基、-甲基环己基、-甲基噻吩基或苄基，其中取代的甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、2-丙烯-1-基、2-丙烯-2-基、2-丙炔-1-基、3-甲基-3-丁烯-1-基和-甲基环己基是被一个或多个独立选自卤素、烷氧基、芳氧基、烷硫基和芳硫基的取代基取代；取代噻吩基是被一个或多个独立选自低级烷基、低级烷氧基、羟基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基和卤素的取代基取代；并且取代苄基的苯基部分是被一个或多个独立选自低级烷基、低级烷氧基、亚烷二氧基、羟基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基和卤素的取代基取代；
R7为：
其中n为1；和
Z1为H和Z为-CO2CH2CH3，-CO2(CH(CH3)2)，-CO2(C(CH3)3)，-CO2CH2(C(CH3)3)，-CO2(环-C5H9)，或者Z1和Z与它们所连接的原子一起形成
64.根据权利要求62的化合物，其中：
Ra’是C1-C4烷基，C5-C6环烷基，苯基，萘基，吡咯基或吲哚基，其中苯基，萘基，吡咯基或吲哚基是未取代的或被一个或多个独立选自卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基、亚甲二氧基和苯基、萘基、异喹啉基、吡啶基或异噁唑基的取代基取代，其中的苯基、萘基、异喹啉基、吡啶基和异噁唑基是未取代的或被一个或多个独立选自卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基和亚甲二氧基的取代基取代；
R4和R6各自为H；
R5为H、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、2-丙烯-1-基、2-丙烯-2-基、2-丙炔-1-基、3-甲基-3-丁烯-1-基、-甲基环己基、苄基或取代苄基，其中取代苄基的苯基部分包括一个或多个独立选自C1-C4烷基、C1-C4烷氧基和卤素的取代基；
R7为：
和
Z1为H且Z为-CO2CH2CH3，或者Z1和Z与它们所连接的原子一起形成：
65.根据权利要求62的下式化合物：
66.根据权利要求62的下式化合物：
67.下式抗细小RNA病毒的化合物：
其中：
R1是H，卤素，C1-C4烷基，C1-C4卤代烷基，或芳基或杂芳基基团，其中芳基或杂芳基基团是未取代的或被一个或多个适当取代基取代；
R2和R3各自独立地为H或C1-C4烷基；或者
R1与R2一起形成环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基环，其中的环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基环是未取代的或者被一个或多个适当取代基取代；
R4和R6各自独立地为H或C1-C4烷基；
R5为H，C1-C4烷基，C1-C4卤代烷基或芳基烷基，杂芳基烷基，环烷基烷基或直链饱和烃部分或不饱和烃部分，其中的芳烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基是未取代的或被一个或多个适当取代基取代；
R7选自-CH2CH2C(O)NH2；-CH2CH2C(O)NH-烷基；-CH2NHC(O)CH3；和其中n为1或2，和
Z1为H或C1-C4烷基，Z为-CO2-烷基，-CO2-环烷基，-CO2-烷基芳基或-CO2-烷基杂环芳基，或者Z1和Z与它们所连接的原子一起形成
68.根据权利要求67的化合物，其中：
R1为H，卤素，C1-C4烷基，C1-C4卤代烷基或苯基、萘基、异噁唑基、吡啶基、喹啉基或异喹啉基，其中的苯基、萘基、异噁唑基、吡啶基、喹啉基或异喹啉基是未取代的或被一个或多个独立选自以下的取代基取代：卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基和亚甲二氧基；
R2和R3各自为H；或者
R1与R2一起形成未取代的或被一个或多个适当取代基取代的苯环，并且R3为H。
R4和R6各自为H；
R5为H或为取代或未取代的甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、2-丙烯-1-基、2-丙烯-2-基、2-丙炔-1-基、3-甲基-3-丁烯-1-基、-甲基环己基、-甲基噻吩基或苄基，其中取代的甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、2-丙烯-1-基、2-丙烯-2-基、2-丙炔-1-基、3-甲基-3-丁烯-1-基和-甲基环己基是被一个或多个独立选自卤素、烷氧基、芳氧基、烷硫基和芳硫基的取代基取代；取代噻吩基是被一个或多个独立选自低级烷基、低级烷氧基、羟基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基和卤素的取代基取代；并且取代苄基的苯基部分是被一个或多个独立选自低级烷基、低级烷氧基、亚烷二氧基、羟基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基和卤素的取代基取代；
R7为-CH2CH2C(O)NH2或
，其中n为1；和
Z1为H和Z为-CO2CH2CH3，-CO2(CH(CH3)2)，-CO2(C(CH3)3)，-CO2CH2(C(CH3)3)，-CO2(环-C5H9)，或者Z1和Z与它们所连接的原子一起形成
69.根据权利要求67的化合物，其中：
R1是H，苯基、α-萘基、β-萘基、2-氯苯基、2-α，α，α-三氟甲基苯基、3-氯-6-甲氧基苯基、2，3-二氯苯基、4-异喹啉基、3-异丙基苯基、2，5-二甲氧基苯基、2-甲氧基苯基、2-甲基苯基、2-溴苯基、3-吡啶基、4-吡啶基、3-甲基-异噁唑-5-基、3，3，3-三氟丙-1-基、或2，3-苯并[d]间二氧杂环戊烯基；
R2和R3各自为H；
R4和R6各自为H；
R5为H、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、2-丙烯-1-基、2-丙烯-2-基、2-丙炔-1-基、3-甲基-3-丁烯-1-基、-甲基环己基、苄基或取代苄基，其中取代苄基的苯基部分包括一个或多个独立选自C1-C4烷基、C1-C4烷氧基和卤素的取代基；
R7为-CH2CH2C(O)NH2或
和
Z1为H和Z为-CO2CH2CH3，或者Z1和Z与它们所连接的原子一起形成：
70.下式抗细小RNA病毒的化合物：
其中：
R1是H，卤素，C1-C4烷基，C1-C4卤代烷基，或芳基或杂芳基基团，其中芳基或杂芳基基团是未取代的或被一个或多个适当取代基取代；
R2和R3各自独立地为H或C1-C4烷基；或者
R1与R2一起形成环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基环，其中的环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基环是未取代的或者被一个或多个适当取代基取代；
R4和R6各自独立地为H或C1-C4烷基；
R5为H，C1-C4烷基，C1-C4卤代烷基或芳基烷基，杂芳基烷基，环烷基烷基或直链饱和烃部分或不饱和烃部分，其中的芳烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基是未取代的或被一个或多个适当取代基取代；
R7选自-CH2CH2C(O)NH2；-CH2CH2C(O)NH-烷基；-CH2NHC(O)CH3；和
其中n为1或2；和
Z1为H或C1-C4烷基，Z为-CO2-烷基，-CO2-环烷基，-CO2-烷基芳基或-CO2-烷基杂环芳基，或者Z1和Z与它们所连接的原子一起形成条件是当R1与R2一起形成苯环且苯环是被取代时，R7为：
其中n为1或2。
71.根据权利要求70的化合物，其中：
R1为H，卤素，C1-C4烷基，C1-C4卤代烷基或苯基、萘基、异噁唑基、吡啶基、喹啉基或异喹啉基基团，其中的苯基、萘基、异噁唑基、吡啶基、喹啉基或异喹啉基是未取代的或被一个或多个独立选自卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基和亚甲二氧基的取代基取代；
R2和R3各自为H，或者
R1与R2一起形成未取代的苯环，且R3为H；
R4和R6各自为H；
R5为H或为取代或未取代的甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、2-丙烯-1-基、2-丙烯-2-基、2-丙炔-1-基、3-甲基-3-丁烯-1-基、-甲基环己基、-甲基噻吩基或苄基，其中取代的甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、2-丙烯-1-基、2-丙烯-2-基、2-丙炔-1-基、3-甲基-3-丁烯-1-基和-甲基环己基是被一个或多个独立选自卤素、烷氧基、芳氧基、烷硫基和芳硫基的取代基取代；取代噻吩基是被一个或多个独立选自低级烷基、低级烷氧基、羟基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基和卤素的取代基取代；并且取代苄基的苯基部分是被一个或多个独立选自低级烷基、低级烷氧基、亚烷二氧基、羟基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基和卤素的取代基取代；
R7为-CH2CH2C(O)NH2或
其中n为1；
和
Z1为H和Z为-CO2CH2CH3，-CO2(CH(CH3)2)，-CO2(C(CH3)3)，-CO2CH2(C(CH3)3)，-CO2(环-C5H9)，或者Z1和Z与它们所连接的原子一起形成
72.根据权利要求70的化合物，其中：
R1是H，苯基、α-萘基、β-萘基、2-氯苯基、2-α，α，α-三氟甲基苯基、3-氯-6-甲氧基苯基、2，3-二氯苯基、4-异喹啉基、3-异丙基苯基、2，5-二甲氧基苯基、2-甲氧基苯基、2-甲基苯基、2-溴苯基、3-吡啶基、4-吡啶基、3-甲基-异噁唑-5-基、3，3，3-三氟丙-1-基、或2，3-苯并[d]间二氧杂环戊烯基；
R2和R3各自为H，
R4和R6各自为H；
R5为H、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、2-丙烯-1-基、2-丙烯-2-基、2-丙炔-1-基、3-甲基-3-丁烯-1-基、-甲基环己基、苄基或取代苄基，其中取代苄基的苯基部分包括一个或多个独立选自C1-C4烷基、C1-C4烷氧基和卤素的取代基；
R7为-CH2CH2C(O)NH2或
和
Z1为H且Z为-CO2CH2CH3，或者Z1和Z与它们所连接的原子一起形成：
73.下式抗细小RNA病毒的化合物：
其中：
每个Rz独立选自卤素和C1-C4烷氧基，C1-C4烷基，芳基，杂环烷基或杂芳基基团，
其中C1-C4烷氧基或C1-C4烷基是未取代的或被一个或多个独立选自卤素、C1-C4烷氧基或C1-C4卤代烷氧基的取代基取代，且芳基、杂环烷基或杂芳基是未取代的或被一个或多个独立选自卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基和亚甲二氧基的取代基取代，或者相邻位置上的两个Rz一起为亚甲二氧基；且nz为整数1-4；
R3为H，卤素，C1-C4烷氧基，未取代的C1-C4烷基，C1-C4卤代烷基和C1-C4烷氧基烷基；
R4和R6独立地选自H或C1-C4烷基；
R5为H，C1-C4烷基，C1-C4卤代烷基或芳基烷基，杂芳基烷基，环烷基烷基或直链饱和烃部分或不饱和烃部分，其中的芳烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基是未取代的或被一个或多个适当取代基取代；
R7为：
其中n为1或2；和
Z1为H或C1-C4烷基，且Z为-CO2-烷基，-CO2-环烷基，-CO2-烷基芳基或-CO2-烷基杂环芳基，或者Z1和Z与它们所连接的原子一起形成
74.根据权利要求73的化合物，其中：
每个Rz独立选自卤素、C1-C4烷氧基、未取代的C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基和C1-C4烷氧基烷基，且nz为整数1-2；
R3为H或C1-C4烷基；
R4和R6各自为H；
R5为H或为取代或未取代的甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、2-丙烯-1-基、2-丙烯-2-基、2-丙炔-1-基、3-甲基-3-丁烯-1-基、-甲基环己基、-甲基噻吩基或苄基，其中取代的甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、2-丙烯-1-基、2-丙烯-2-基、2-丙炔-1-基、3-甲基-3-丁烯-1-基和-甲基环己基是被一个或多个独立选自卤素、烷氧基、芳氧基、烷硫基和芳硫基的取代基取代；取代噻吩基是被一个或多个独立选自低级烷基、低级烷氧基、羟基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基和卤素的取代基取代；并且取代苄基的苯基部分是被一个或多个独立选自低级烷基、低级烷氧基、亚烷二氧基、羟基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基和卤素的取代基取代；
R7为：
其中n为1；和
Z1为H和Z为-CO2CH2CH3，-CO2(CH(CH3)2)，-CO2(C(CH3)3)，-CO2CH2(C(CH3)3)，-CO2(环-C5H9)，或者Z1和Z与它们所连接的原子一起形成
75.根据权利要求73的化合物，其中；
每个Rz独立选自卤素、C1-C4烷氧基、未取代的C1-C4烷基和C1-C4卤代烷基，且nz为1或2；
R3为H；
R4和R6各自为H；
R5为H、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、2-丙烯-1-基、2-丙烯-2-基、2-丙炔-1-基、3-甲基-3-丁烯-1-基、-甲基环己基、苄基或取代苄基，其中取代苄基的苯基部分包括一个或多个独立选自C1-C4烷基、C1-C4烷氧基和卤素的取代基；
R7为：
和
Z1为H且Z为-CO2CH2CH3，或者Z1和Z与它们所连接的原子一起形成：
76.下式抗细小RNA病毒的化合物：
其中：
Ra’为C1-C4烷基，芳基，C3-C7环烷基，杂环烷基或杂芳基，其中C1-C4烷基、芳基、C3-C7环烷基、杂环烷基或杂芳基基团是未取代的或被一个或多个独立选自烷基、卤代烷基、亚烷二氧基、硝基、氨基、羟氨基、烷基氨基、二烷基氨基、卤素、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、芳氧基、巯基、烷硫基或芳硫基、芳基或杂芳基的取代基取代，其中的芳基或杂芳基是未取代的或被一个或多个独立选自卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基和亚甲二氧基的取代基取代，
各R6独立地为H或C1-C4烷基；
R5为H，C1-C4烷基，C1-C4卤代烷基或芳基烷基，杂芳基烷基，环烷基烷基或直链饱和烃部分或不饱和烃部分，其中的芳烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基是未取代的或被一个或多个适当取代基取代；
R7选自-CH2CH2C(O)NH2；-CH2CH2C(O)NH-烷基；-CH2NHC(O)CH3；和
其中n为1或2；和
Z1为H或C1-C4烷基，且Z为-CO2-烷基，-CO2-环烷基，-CO2-烷基芳基或-CO2-烷基杂环芳基，或者Z1和Z与它们所连接的原子一起形成
77.根据权利要求76的化合物，其中：
Ra’为C1-C4烷基，C1-C4卤代烷基，苯基，萘基，C5-C6环烷基，异喹啉基，吡啶基或吡咯基，其中苯基、萘基、异喹啉基、吡啶基或吡咯基是未取代的或被一个或多个独立选自卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基和亚甲二氧基的取代基取代；
各R6均为H；
R5为H或为取代或未取代的甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、2-丙烯-1-基、2-丙烯-2-基、2-丙炔-1-基、3-甲基-3-丁烯-1-基、-甲基环己基、-甲基噻吩基或苄基，其中取代的甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、2-丙烯-1-基、2-丙烯-2-基、2-丙炔-1-基、3-甲基-3-丁烯-1-基和-甲基环己基是被一个或多个独立选自卤素、烷氧基、芳氧基、烷硫基和芳硫基的取代基取代；取代噻吩基是被一个或多个独立选自低级烷基、低级烷氧基、羟基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基和卤素的取代基取代；并且取代苄基的苯基部分是被一个或多个独立选自低级烷基、低级烷氧基、亚烷二氧基、羟基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基和卤素的取代基取代；
R7为-CH2CH2C(O)NH2或
其中n为1；
和
Z1为H且Z为-CO2CH2CH3，-CO2(CH(CH3)2)，-CO2(C(CH3)3)，-CO2CH2(C(CH3)3)，-CO2(环-C5H9)，或者Z1和Z与它们所连接的原子一起形成
78.根据权利要求76的化合物，其中：
Ra’是苯基，该苯基是未取代的或被一个或多个独立选自卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基或C1-C4烷氧基的取代基取代；
每个R6均为H；
R5为H、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、2-丙烯-1-基、2-丙烯-2-基、2-丙炔-1-基、3-甲基-3-丁烯-1-基、-甲基环己基、苄基或取代苄基，其中取代苄基的苯基部分包括一个或多个独立选自C1-C4烷基、C1-C4烷氧基和卤素的取代基；
R7为-CH2CH2C(O)NH2或
和
Z1为H，Z为-CO2CH2CH3，或者Z1和Z与它们所连接的原子一起形成：
79.根据权利要求62-78中任一项的化合物，其中R5为H，乙基，2-丙炔-1-基，甲基环己基或苄基。
80.根据权利要求1，8，9，12，13，14，19，20，49，62，67，70，73或76中任一项的化合物，其具有在H1-HeLa细胞培养测定中EC50值小于等于100μM的抗细小RNA病毒活性。
81.根据权利要求16的化合物，其具有在H1-HeLa细胞培养测定中EC50值小于等于100μM的抗细小RNA病毒活性。
82.一种药物组合物，其包括：
治疗有效量的至少一种选自权利要求1，8，9，12，13，14，19，20，49，62，67，70，73或76中任一项所述的化合物、前药、可药用盐、药物活性代谢物、和可药用的溶剂化物的抗细小RNA病毒剂；和
可药用的载体、稀释剂、媒介物或赋形剂。
83.治疗细小RNA病毒蛋白酶活性介导的哺乳动物疾病的方法，包括对需要治疗的哺乳动物给药治疗有效量的至少一种权利要求1，8，9，12，13，14，19，20，49，62，67，70，73或76中任一项所述的化合物、前药、可药用盐、药物活性代谢物或可药用的溶剂化物。
84.抑制细小RNA病毒3C蛋白酶活性的方法，包括使细小RNA病毒3C蛋白酶与有效量的至少一种权利要求1，8，9，12，13，14，19，20，49，62，67，70，73或76中任一项所述的化合物、前药、可药用盐、药物活性代谢物或可药用的溶剂化物接触。
85.根据权利要求53所述方法，其中所述细小RNA病毒3C蛋白酶为鼻病毒蛋白酶。
86.选自以下的化合物： 
87.根据权利要求86的化合物，其选自：
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US19779600P | 2000-04-14 | 2000-04-14 | |
| US60/197,796 | 2000-04-14 | ||
| US19849700P | 2000-04-18 | 2000-04-18 | |
| US60/198,497 | 2000-04-18 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN1431995A true CN1431995A (zh) | 2003-07-23 |
Family
ID=26893177
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN01810359A Pending CN1431995A (zh) | 2000-04-14 | 2001-04-12 | 抗细小rna病毒的化合物与组合物,它们的药物用途,以及用于其合成的物质 |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US6610730B2 (zh) |
| EP (1) | EP1274682A2 (zh) |
| JP (1) | JP2003531139A (zh) |
| KR (1) | KR20030019350A (zh) |
| CN (1) | CN1431995A (zh) |
| AR (1) | AR028338A1 (zh) |
| AU (1) | AU2001251639A1 (zh) |
| BR (1) | BR0110077A (zh) |
| CA (1) | CA2406475A1 (zh) |
| HU (1) | HUP0300928A3 (zh) |
| IL (1) | IL152243A0 (zh) |
| MX (1) | MXPA02010195A (zh) |
| PA (1) | PA8515201A1 (zh) |
| PE (1) | PE20011277A1 (zh) |
| PL (1) | PL365198A1 (zh) |
| SV (1) | SV2001000379A (zh) |
| UY (1) | UY26666A1 (zh) |
| WO (1) | WO2001079167A2 (zh) |
| ZA (1) | ZA200208257B (zh) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2022156692A1 (zh) * | 2021-01-22 | 2022-07-28 | 中国人民解放军军事科学院军事医学研究院 | 一种环肽类病毒蛋白酶抑制剂，其制备方法，及其在抗病毒药物中的应用 |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| PL219737B1 (pl) | 2002-03-22 | 2015-07-31 | Eisai R & D Man Co | Pochodne hemiasterliny, środek farmaceutyczny i zastosowanie pochodnych i zastosowanie hemiasterliny |
| US7064211B2 (en) | 2002-03-22 | 2006-06-20 | Eisai Co., Ltd. | Hemiasterlin derivatives and uses thereof |
| AU2004312547A1 (en) * | 2003-12-31 | 2005-07-21 | Taigen Biotechnology | Protease inhibitors |
| US7462594B2 (en) * | 2003-12-31 | 2008-12-09 | Taigen Biotechnology Co., Ltd. | Peptide-like compounds that inhibit coronaviral 3CL and flaviviridae viral proteases |
| KR100891699B1 (ko) | 2007-04-10 | 2009-04-03 | 광주과학기술원 | 7-아미노-4-((ｓ)-3-(4-플루오로페닐)-2-((r)-3-메틸-2-(5-메틸이소옥사졸-3-카복사미도)부탄아미도)프로판아미도)-7-옥소-2-헵테노에이트 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 바이러스성 질환의 예방 및 치료용 약학적 조성물 |
| JP5606925B2 (ja) | 2008-01-25 | 2014-10-15 | ロディア オペレーションズ | エステルアミドの溶剤としての使用、新規のエステルアミド及びエステルアミドの製造方法 |
| WO2009148599A1 (en) * | 2008-06-04 | 2009-12-10 | Synta Pharmaceuticals Corp. | Pyrrole compunds that modulate hsp90 activity |
| CN111566108B (zh) | 2017-12-25 | 2023-03-28 | 住友化学株式会社 | 杂环化合物和含有该杂环化合物的有害节肢动物防除剂 |
| MX2022015207A (es) | 2020-06-10 | 2023-02-13 | Aligos Therapeutics Inc | Compuestos antivirales para tratar infecciones por coronavirus, picornavirus, y norovirus. |
| CA3224494A1 (en) | 2021-07-09 | 2023-01-12 | Koen Vandyck | Anti-viral compounds |
| WO2023043816A1 (en) | 2021-09-17 | 2023-03-23 | Aligos Therapeutics, Inc. | Anti-viral compounds for treating coronavirus, picornavirus, and norovirus infections |
Family Cites Families (22)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5374623A (en) | 1992-08-20 | 1994-12-20 | Prototek, Inc. | Cysteine protease inhibitors effective for in vivo use |
| US5486623A (en) | 1993-12-08 | 1996-01-23 | Prototek, Inc. | Cysteine protease inhibitors containing heterocyclic leaving groups |
| IL112759A0 (en) | 1994-02-25 | 1995-05-26 | Khepri Pharmaceuticals Inc | Novel cysteine protease inhibitors |
| IT1269511B (it) | 1994-05-17 | 1997-04-01 | Univ Degli Studi Milano | Derivati di acidi ammino-solfonici , loro impiego nella sintesi di pseudopeptidi e procedimento per la loro preparazione |
| US5523312A (en) * | 1994-09-27 | 1996-06-04 | Sterling Winthrop Inc. | Antipicornaviral agents |
| US5498616A (en) | 1994-11-04 | 1996-03-12 | Cephalon, Inc. | Cysteine protease and serine protease inhibitors |
| US6162828A (en) * | 1995-03-31 | 2000-12-19 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Cysteine protease inhibitor |
| EP0910572B1 (en) * | 1996-05-14 | 2005-04-27 | Agouron Pharmaceuticals, Inc. | Inhibitors of picornavirus 3c proteases and methods for their use and preparation |
| US5856530A (en) | 1996-05-14 | 1999-01-05 | Agouron Pharmaceuticals, Inc. | Antipicornaviral compounds and methods for their use and preparation |
| WO1997049668A1 (en) | 1996-06-13 | 1997-12-31 | Smithkline Beecham Corporation | Inhibitiors of cysteine protease |
| GB9615692D0 (en) * | 1996-07-25 | 1996-09-04 | Pharmacia Spa | Acryloyl substituted distamycin derivatives, process for preparing them, and their use as antitumor and antiviral agents |
| US6020371A (en) | 1997-03-28 | 2000-02-01 | Agouron Pharmaceuticals, Inc. | Antipicornaviral compounds compositions containing them and methods for their use |
| EP0975588B1 (en) | 1997-03-28 | 2003-09-03 | Agouron Pharmaceuticals, Inc. | Antipicornaviral compouds, compositions containing them, and methods for their use |
| US6331554B1 (en) * | 1997-03-28 | 2001-12-18 | Agouron Pharmaceuticals, Inc. | Antipicornaviral compounds, compositions containing them, and methods for their use |
| US5962487A (en) | 1997-12-16 | 1999-10-05 | Agouron Pharmaceuticals, Inc. | Antipicornaviral compounds and methods for their use and preparation |
| ES2205760T3 (es) * | 1998-04-30 | 2004-05-01 | Agouron Pharmaceuticals, Inc. | Compuestos antipicornavirales, su preparacion y su utilizacion. |
| US6369226B1 (en) | 1999-06-21 | 2002-04-09 | Agouron Pharmaceuticals, Inc. | Substituted benzamide inhibitors of rhinovirus 3C protease |
| WO2001010894A2 (en) | 1999-08-04 | 2001-02-15 | Agouron Pharmaceuticals, Inc. | Antipicornaviral compounds and compositions, their pharmaceutical uses, and materials for their synthesis |
| PE20010517A1 (es) | 1999-08-24 | 2001-05-16 | Agouron Pharma | Las rutas sinteticas eficientes para la preparacion de los inhibidores de la proteasa del rinovirus y los intermedios claves |
| HUP0203315A3 (en) | 1999-08-24 | 2003-12-29 | Agouron Pharmaceuticals Inc La | Process and intermediates for the preparation of isoxazolecaroxamides and analogues |
| PE20020157A1 (es) | 1999-12-03 | 2002-02-22 | Agouron Pharma | Compuestos derivados de piridona como inhibidores de proteasas de picornaviral 3c, composiciones, sus usos farmaceuticos y materiales para su sintesis |
| MXPA02012456A (es) * | 2000-06-14 | 2004-01-26 | Agouron Pharma | Compuestos y composiciones antipicornavirales, sus usos farmaceuticos y materiales para su sintesis. |
-
2001
- 2001-04-11 PA PA20018515201A patent/PA8515201A1/es unknown
- 2001-04-11 PE PE2001000336A patent/PE20011277A1/es not_active Application Discontinuation
- 2001-04-12 HU HU0300928A patent/HUP0300928A3/hu unknown
- 2001-04-12 IL IL15224301A patent/IL152243A0/xx unknown
- 2001-04-12 BR BR0110077-7A patent/BR0110077A/pt not_active IP Right Cessation
- 2001-04-12 AU AU2001251639A patent/AU2001251639A1/en not_active Abandoned
- 2001-04-12 WO PCT/US2001/012333 patent/WO2001079167A2/en not_active Application Discontinuation
- 2001-04-12 KR KR1020027013804A patent/KR20030019350A/ko not_active Application Discontinuation
- 2001-04-12 EP EP01925037A patent/EP1274682A2/en not_active Withdrawn
- 2001-04-12 CN CN01810359A patent/CN1431995A/zh active Pending
- 2001-04-12 MX MXPA02010195A patent/MXPA02010195A/es unknown
- 2001-04-12 JP JP2001576769A patent/JP2003531139A/ja active Pending
- 2001-04-12 US US09/834,783 patent/US6610730B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-04-12 CA CA002406475A patent/CA2406475A1/en not_active Abandoned
- 2001-04-12 PL PL01365198A patent/PL365198A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2001-04-16 UY UY26666A patent/UY26666A1/es unknown
- 2001-04-17 SV SV2001000379A patent/SV2001000379A/es not_active Application Discontinuation
- 2001-04-17 AR ARP010101775A patent/AR028338A1/es not_active Application Discontinuation
-
2002
- 2002-10-14 ZA ZA200208257A patent/ZA200208257B/en unknown
-
2003
- 2003-05-12 US US10/435,082 patent/US6872745B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2004
- 2004-11-12 US US10/986,109 patent/US20050101651A1/en not_active Abandoned
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2022156692A1 (zh) * | 2021-01-22 | 2022-07-28 | 中国人民解放军军事科学院军事医学研究院 | 一种环肽类病毒蛋白酶抑制剂，其制备方法，及其在抗病毒药物中的应用 |
| CN116648240A (zh) * | 2021-01-22 | 2023-08-25 | 中国人民解放军军事科学院军事医学研究院 | 一种环肽类病毒蛋白酶抑制剂，其制备方法，及其在抗病毒药物中的应用 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ZA200208257B (en) | 2003-07-25 |
| US20030225042A1 (en) | 2003-12-04 |
| HUP0300928A3 (en) | 2005-08-29 |
| WO2001079167A3 (en) | 2002-02-28 |
| UY26666A1 (es) | 2001-11-30 |
| AU2001251639A1 (en) | 2001-10-30 |
| PL365198A1 (en) | 2004-12-27 |
| MXPA02010195A (es) | 2003-04-25 |
| HUP0300928A2 (hu) | 2003-08-28 |
| US6872745B2 (en) | 2005-03-29 |
| IL152243A0 (en) | 2003-05-29 |
| CA2406475A1 (en) | 2001-10-25 |
| WO2001079167A2 (en) | 2001-10-25 |
| US20050101651A1 (en) | 2005-05-12 |
| US20020006943A1 (en) | 2002-01-17 |
| PA8515201A1 (es) | 2002-10-24 |
| JP2003531139A (ja) | 2003-10-21 |
| EP1274682A2 (en) | 2003-01-15 |
| SV2001000379A (es) | 2001-10-16 |
| AR028338A1 (es) | 2003-05-07 |
| PE20011277A1 (es) | 2002-01-07 |
| BR0110077A (pt) | 2003-06-17 |
| US6610730B2 (en) | 2003-08-26 |
| KR20030019350A (ko) | 2003-03-06 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN1305839C (zh) | 苯基甘氨酸衍生物 | |
| CN1088706C (zh) | 新型杂环酰胺化合物及其医药用途 | |
| CN1273444C (zh) | 二肽腈 | |
| CN1245381C (zh) | 苯基甘氨酸衍生物 | |
| CN1205185C (zh) | 含氮的环状化合物及含有该化合物的药物组合物 | |
| CN1098838C (zh) | 被取代的N－(吲哚－2－羰基)－β－丙氨酰胺与作为抗糖尿病药的衍生物 | |
| CN1798738A (zh) | 作为钠通道阻滞剂的联芳基取代吡唑 | |
| CN1175953A (zh) | 作为凝血酶抑制剂的新的二肽脒类 | |
| CN1298299A (zh) | 抗菌剂 | |
| CN1230110A (zh) | 细胞粘连抑制剂 | |
| CN1429215A (zh) | 三唑衍生物 | |
| CN1356995A (zh) | 取代的苯并咪唑 | |
| CN1639147A (zh) | 4,5－二氢－吡唑并[3,4－c]吡啶－2－酮类化合物的合成 | |
| CN1713907A (zh) | 作为二肽酰肽酶iv抑制剂的n－取代的吡咯烷衍生物 | |
| CN1040986A (zh) | 环烷基取代的戊二酰胺衍生物的制备 | |
| CN1537102A (zh) | 用作钾通道抑制剂的邻位取代的含氮双芳基化合物 | |
| CN86105870A (zh) | 带5-氨基-2，5-二取代-4-羟基戊酸基的血管紧张肽原酶抑制剂 | |
| CN1764650A (zh) | 2,3,6－三取代的－4－嘧啶酮衍生物 | |
| CN1788002A (zh) | 作为钠通道阻滞剂的联芳基取代的三唑化合物 | |
| CN1431995A (zh) | 抗细小rna病毒的化合物与组合物,它们的药物用途,以及用于其合成的物质 | |
| CN1313853A (zh) | 作为生长激素释放剂的2－羟基吲哚衍生物 | |
| CN1228783A (zh) | 新的凝血酶抑制剂 | |
| CN1036064C (zh) | 新的具有ngf生成促进活性的苯衍生物的制备方法 | |
| CN1194580A (zh) | 酮衍生物及其在医学上的应用 | |
| CN1227238C (zh) | 作为抗菌剂的哌啶氧基和吡咯烷氧基苯基噁唑烷酮 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication | ||
| REG | Reference to a national code |
Ref country code: HK Ref legal event code: WD Ref document number: 1057364 Country of ref document: HK |