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CN1313853A - 作为生长激素释放剂的2－羟基吲哚衍生物 - Google Patents

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Abstract

式(1)的2－羟基吲哚或其前药或其药学上可接受的盐可用作生长激素释放剂,其中R1、R2、R3和R4独立是氢、任选取代的烷基等;R5是任选取代的芳基或任选取代的杂芳基;Z是－O－或－NH－;W1和W2其中之一是氢、烷基或－Y－CON(R10)R11;W1和W2的另一个是(a);n是1、2或3;m是0、1、2或3;Y是单键或C1－C3亚烷基;R6和R7独立是氢、任选取代的烷基等;R8和R9独立是氢、任选取代的烷基等;R10和R11独立是氢、烷基等。

Description

作为生长激素释放剂的2-羟基吲哚衍生物
技术领域
本发明涉及用作生长激素释放剂等的2-羟基吲哚衍生物。
背景技术
个体的生长与多种因素有关。但是，生长激素显然应该是生长的最重要因素，因为生长激素过量的分泌可导致巨人症或肢端肥大症，而生长激素缺乏可导致侏儒症。大家都知道生长激素主要影响机体的代谢过程：增加蛋白质的合成速率、降低糖的利用率、增加游离脂肪酸的转移并能利用脂肪酸作为能量。
已知多种化合物能引起生长激素的释放，如精氨酸、L-3,4-二羟基苯丙氨酸(L-DOPA)、胰高血糖素、血管升压素和诱发低血糖的胰岛素。活动也能释放生长激素，如睡眠和运动。这些化合物和活动通过以各种方式作用在下丘脑而降低抑生长素分泌并增加已知的促分泌生长激素释放因子(GRF)或未知的内源性生长激素释放激素的分泌，从而间接地引起垂体中生长激素的释放。
可将供给外源性生长激素作为一种增加生长激素水平的途径。所用的生长激素来源于尸体脑垂体的提取物或者重组体生长激素。但是，所得到的生长激素非常昂贵，而且脑垂体的提取产物具有可能将与脑垂体源有关的疾病转移给该生长激素受体的危险性。由于口服困难，生长激素必须通过注射或鼻腔喷雾给药。
另一种增加生长激素水平的途径是给予能刺激内源性生长激素(如GRF或其衍生物)释放的化合物(Schoen W.R.等，“生长激素促分泌素”，药物化学年报：Academic Press,28卷，19章，1993)和肽基化合物(US 4,411,890)。这些肽比生长激素小许多，但仍然对各种蛋白酶敏感。因此，它们的口服生物利用度较低。
WO 94/01369公开用作生长激素释放剂的非-肽化合物。虽然这些化合物在各种生理环境下稳定，并能非肠道、鼻腔内或口服给药，但是这些化合物尚未批准为药物。
J.Chem.Soc.Perkin Trans.I,1975-1979(1991)公开在酸催化剂存在下，通过加热2-羟基吲哚衍生物可形成苯并二氮芳辛衍生物。
Chem.Pharm.Bull.,21,960-971(1973)公开在苯环上没有任何取代基的2-羟基吲哚衍生物具有镇痛和抗炎作用。
发明详述
本发明对生长激素释放剂进行了充分的研究，发现2-羟基吲哚衍生物或其前药以及其药学上可接受的盐是可用作药物的生长激素释放剂。由此完成了本发明。
本发明如下：
[1]式1的2-羟基吲哚衍生物或其前药或其药学上可接受的盐：
Figure A9980985700071
其中R1、R2、R3和R4相同或不同，各自独立是氢、任选取代的烷基、任选取代的链烯基、任选取代的链炔基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、卤素、氰基、硝基、羟基、任选取代的氨基、烷氧基、链烷酰基、烷氧基羰基、任选取代的氨基磺酰基、任选取代的氨基甲酰基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、烷基磺酰氨基或链烷酰基氨基，条件是R1、R2、R3和R4不同时为氢；R5是任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；Z是-O-或-NH-；W1和W2其中之一是氢、烷基或-Y-CON(R10)R11；W1和W2的另一个是n是1、2或3；m是0、1、2或3；Y是单键或C1-C3亚烷基；R6和R7相同或不同，各自独立是氢、任选取代的烷基或任选取代的环烷基；或者R6和R7与相邻的氮原子一起形成任选取代的饱和杂环；R8和R9相同或不同，各自独立是氢或任选取代的烷基；或者R8和R9与相邻的碳原子一起形成任选取代的环烷烃或任选取代的饱和杂环；R8和R6可一起形成C1-C5亚烷基，此时R7是氢、任选取代的烷基或任选取代的环烷基，R9是氢或任选取代的烷基；R10和R11相同或不同，各自独立是氢或烷基；或者R10和R11与相邻的氮原子一起形成任选取代的饱和杂环。
[2]根据[1]的2-羟基吲哚衍生物或其前药或其药学上可接受的盐，其中R1、R2、R3和R4独立是氢、任选由卤素取代的烷基、任选取代的链烯基、任选取代的链炔基、任选取代的氨基甲酰基、卤素、氰基、硝基、链烷酰基、烷氧基羰基、烷基亚磺酰基或烷基磺酰基，条件是R1、R2、R3和R4不同时为氢。
[3]根据[1]的2-羟基吲哚衍生物或其前药或其药学上可接受的盐，其中R1、R2、R3和R4独立是氢、三氟甲基、氨基甲酰基、卤素、4-氨基甲酰基-1-丁炔基、4-烷基氨基甲酰基-1-丁炔基、4-二烷基氨基甲酰基-1-丁炔基、4-吗啉代羰基-1-丁炔基、-C≡C-(CH2)k-Q，其中k是1或2；Q是羟基、烷基磺酰基、链烷酰基氨基、烷基脲基、2-氧代-1-咪唑烷基或2-氧代-1,3-噁唑啉-3-基，条件是R1、R2、R3和R4不同时为氢。
[4]根据[3]的2-羟基吲哚衍生物或其前药或其药学上可接受的盐，其中R2和R4都是氢。
[5]根据[1]的2-羟基吲哚衍生物或其前药或其药学上可接受的盐，其中R2和R4都是氢；R1是三氟甲基、氯或溴；R3是氨基甲酰基、卤素、4-氨基甲酰基-1-丁炔基、4-烷基氨基甲酰基-1-丁炔基、4-二烷基氨基甲酰基-1-丁炔基、4-吗啉代羰基-1-丁炔基、-C≡C-(CH2)k-Q，其中k和Q定义同上。
[6]根据[1]的2-羟基吲哚衍生物或其前药或其药学上可接受的盐，其中R2和R4都是氢；R1是三氟甲基、氯或溴；R3是氨基甲酰基。
[7]根据[1]-[6]中任一项的2-羟基吲哚衍生物或其前药或其药学上可接受的盐，其中R5是任选取代的苯基或任选取代的2-萘基。
[8]根据[1]-[6]中任一项的2-羟基吲哚衍生物或其前药或其药学上可接受的盐，其中R5是由卤素和/或三氟甲基任选取代的苯基或者由卤素和/或三氟甲基任选取代的2-萘基。
[9]根据[1]-[8]中任一项的2-羟基吲哚衍生物或其前药或其药学上可接受的盐，其中R6和R7独立是任选取代的烷基或任选取代的环烷基；或者R6和R7与相邻的氮原子一起形成任选取代的饱和杂环。
[10]根据[1]-[9]中任一项的2-羟基吲哚衍生物或其前药或其药学上可接受的盐，其中W1和W2其中之一是氢或-CONHR10；W1和W2的另一个是其中n、m、R6、R7、R8、R9和R10按[1]中定义。
[11]根据[1]-[9]中任一项的2-羟基吲哚衍生物或其前药或其药学上可接受的盐，其中W1和W2其中之一是氢；W1和W2的另一个是
Figure A9980985700102
其中p是2-7的整数；R12和R13独立是任选取代的烷基。
[12]根据[1]-[9]中任一项的2-羟基吲哚衍生物或其前药或其药学上可接受的盐，其中(1)W1是氢；W2是
Figure A9980985700103
或(2)W2是氢；W1是其中p1是2-7的整数；p2是3-7的整数；R12和R13独立是任选取代的烷基。
[13]根据[11]或[12]的2-羟基吲哚衍生物或其前药或其药学上可接受的盐，其中R12和R13独立是甲基或乙基。
[14]根据[1]-[13]中任一项的2-羟基吲哚衍生物的光学异构体或其前药或其药学上可接受的盐，其C-3位构型与(+)-1-二乙氨基乙基-4-三氟甲基-6-氨基甲酰基-3-羟基-3-(2-氯苯基)-2-羟基吲哚构型等同。
[15]药物，它含有根据[1]-[14]中任一项的2-羟基吲哚衍生物或其前药或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体或稀释剂。
[16]根据[15]的药物，其中该药物是生长激素释放剂。
[17]用于医疗的根据[1]-[14]中任一项的2-羟基吲哚衍生物或其前药或其药学上可接受的盐。
[18]应用根据[1]-[14]中任一项的2-羟基吲哚衍生物或其前药或其药学上可接受的盐制备生长激素释放剂。
[19]释放生长激素的方法，它包括给予需要此种治疗的人类或非人类的哺乳动物根据[1]-[14]中任一项的2-羟基吲哚衍生物或其前药或其药学上可接受的盐。
“烷基”包括直或支链的C1-C6烷基。典型的实例是甲基、乙基、丙基、1-甲基乙基、丁基、1-甲基丙基、2-甲基丙基、戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、1-乙基丙基、己基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、1-乙基丁基等。“烷硫基”、“烷基亚磺酰基”、“烷基磺酰基”和“烷基磺酰氨基”中的烷基包括同上的基团。
“链烯基”包括直或支链的C2-C6链烯基。典型的实例是乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、3-戊烯基等。
“链炔基”包括直或支链的C2-C6链炔基。典型的实例是乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、3-丁炔基、2-戊炔基等。
“烷氧基”包括直或支链的C1-C6烷氧基。典型的实例是甲氧基、乙氧基、丙氧基、1-甲基乙氧基、丁氧基、1-甲基丙氧基、2-甲基丙氧基、戊氧基、1-甲基丁氧基、2-甲基丁氧基、1-乙基丙氧基、己氧基、1-甲基戊氧基、2-甲基戊氧基、1-乙基丁氧基等。“烷氧基羰基”中的烷氧基包括同上的基团。
“链烷酰基”包括直或支链的C1-C6链烷酰基。典型的实例是甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基等。“链烷酰基氨基”中的链烷酰基包括同上的基团。
“C1-C5亚烷基”包括直或支链的C1-C5亚烷基。典型的实例是亚甲基、亚乙基、亚丙基、1,3-亚丙基、1,4-亚丁基、1-甲基-1,3-亚丙基、2-甲基-1,3-亚丙基、1,5-亚戊基、1-甲基-1,4-亚丁基、2-甲基-1,4-亚丁基等。Y中“C1-C3亚烷基”包括直或支链的C1-C3亚烷基。典型的实例是亚甲基、亚乙基和1,3-亚丙基，优选亚甲基和亚乙基。
“取代的烷基”的取代基包括卤素、任选取代的氨基、烷氧基、烷氧基羰基、芳基、羟基、羧基、任选取代的氨基甲酰基、链烷酰基、芳基羰基、杂芳基羰基、饱和的杂环基羰基、链烷酰基氨基、烷基磺酰氨基、任选取代的脲基、烷氧基羰基氨基、任选取代的饱和杂环基、任选取代的氨基磺酰基等。
R1、R2、R3和R4中优选的取代烷基的实例是由卤素取代的烷基，如三氟甲基、五氟乙基、2-氯乙基等。
“取代的链烯基”和“取代的链炔基”的取代基包括卤素、任选取代的氨基、烷氧基、烷氧基羰基、芳基、羟基、羧基、任选取代的氨基甲酰基、链烷酰基、芳基羰基、杂芳基羰基、饱和的杂环基羰基、链烷酰基氨基、烷基磺酰氨基、任选取代的脲基、烷氧基羰基氨基、任选取代的饱和杂环基、任选取代的氨基磺酰基等。
R1、R2、R3和R4中优选的取代的链炔基实例是被极性取代基，如羟基、烷基磺酰氨基、链烷酰基氨基、烷基脲基、氧代-饱和的杂环基(如2-氧代-1-咪唑烷基、2-氧代-1,3-噁唑啉-3-基)、任选取代的氨基甲酰基等取代的C3-C6 1-链炔基。实例包括4-氨基甲酰基-1-丁炔基、4-烷基氨基甲酰基-1-丁炔基、4-二烷基氨基甲酰基-1-丁炔基、4-吗啉代羰基-1-丁炔基、-C≡C-(CH2)k-Q，其中k和Q定义同上。
“芳基”包括C6-C10芳基。典型实例是苯基、1-萘基、2-萘基等。“芳基羰基”中的芳基包括同上的基团。
“杂芳基”包括含有1-3个氮、硫和/或氧原子的5-7元单环或双环杂芳基。典型实例包括含有1-3个氮、硫和/或氧原子的5-7元单环杂芳基，如吡啶基、哒嗪基、异噻唑基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、咪唑基、嘧啶基、噻二唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、吡嗪基、异噻唑基、三嗪基、三唑基、咪唑烷基、噁二唑基、三唑基、三嗪基、四唑基等；含有1-3个氮、硫和/或氧原子的5-7元双环杂芳基，如吲哚基、苯并吡喃基、喹啉基、异喹啉基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并异噁唑基、苯并异噻唑基、苯并三唑基、苯并咪唑基等。“杂芳基羰基”中的杂芳基包括同上的基团。
“环烷基”包括C3-C8环烷基。典型的实例是环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基等。
“环烷烃”包括C3-C8环烷烃。典型的实例是环丙烷、环丁烷、环戊烷、环己烷、环庚烷、环辛烷等。
“饱和杂环”包括含有1-3个氮、硫和/或氧原子的5-7元单环饱和杂环。典型实例包括含有1-3个氮、硫和/或氧原子的5-元单环饱和杂环，如四氢呋喃、吡咯烷、吡唑啉、噻唑烷、噁唑烷等；含有1-3个氮、硫和/或氧原子的6-元单环饱和杂环，如哌啶、吗啉、硫代吗啉、哌嗪等；含有1-3个氮、硫和/或氧原子的7-元单环饱和杂环，如全氢氮杂等等。
“饱和杂环基”为从饱和杂环中除去氢形成的基团。“饱和杂环基-羰基”中的饱和杂环基包括同上的基团。
“取代的芳基”、“取代的苯基”、“取代的2-萘基”、“取代的杂芳基”、“取代的环烷基”、“取代的环烷烃”、“取代的饱和杂环”和“取代的饱和杂环基”的取代基包括卤素、芳基、杂芳基、任选取代的烷基、链烯基、链炔基、任选取代的氨基、氰基、硝基、羟基、巯基、烷氧基、链烷酰基、烷氧基羰基、羧基、任选取代的氨基磺酰基、任选取代的氨基甲酰基、烷基氨基磺酰基氨基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、烷基磺酰氨基、链烷酰基氨基等。“取代的饱和杂环”和“取代的饱和杂环基”的取代基还包括氧代。“氧代-饱和杂环”和“氧代-饱和杂环基”的实例包括氧代-5-元饱和杂环或杂环基，如吡咯烷酮(基)、噻唑烷酮(基)、2-氧代-1,3-噁唑啉(基)、2-氧代-咪唑烷(基)等；氧代-6-元饱和杂环或杂环基，如哌啶酮(基)等。
R5中“取代的芳基”和“取代的杂芳基”的优选取代基实例是卤素、烷氧基、由卤素取代的烷基等，特别是氯、氟、甲氧基、三氟甲基等。
“卤素”包括氟、氯、溴和碘。
“取代的氨基”的取代基包括由羟基或烷氧基任选取代的烷基等。氨基可被两个取代基取代。
“取代的氨基磺酰基”、“取代的氨基甲酰基”和“取代的脲基”的取代基包括由羟基或烷氧基任选取代的烷基等。氨基磺酰基、氨基甲酰基和脲基可被两个取代基取代。当氨基磺酰基、氨基甲酰基或脲基被两个取代基取代时，这两个取代基可与相邻的氮原子一起形成饱和的杂环，如吗啉等。
“前药”包括Chemistry and Industry,1980,435；Advanced DrugDiscovery Reviews 3,39(1989)中说明的前药。典型的实例是生物上可水解的酯，如酰氧基甲酯、甘醇酸酯、乳酸酯和羧基的吗啉代乙酯；酚羟基的戊二酸单酯；N-吗啉基甲基酰胺；N-酰氧基甲胺；N-酰氧基烷氧基羰基胺。
2-羟基吲哚衍生物或其前药可以是纯的光学异构体、部分纯化的光学异构体、外消旋体、非对映体的混合物等形式。2-羟基吲哚衍生物的优选光学异构体是光学异构体，其C-3位构型与(+)-1-二乙氨基乙基-4-三氟甲基-6-氨基甲酰基-3-羟基-3-(2-氯苯基)-2-羟基吲哚的构型等同。光学异构体通常在HPLC(Chiralpak ODTM柱，异丙醇/己烷为洗脱剂)中有不同的保留时间。参比光学异构体一般比其对映体迟洗脱出。
2-羟基吲哚衍生物或其前药的药学上可接受的盐包括无机酸盐和有机酸盐。无机酸盐的典型实例是盐酸盐、氢溴酸盐、硝酸盐、硫酸盐、磷酸盐等。有机酸盐的典型实例是甲酸盐、乙酸盐、三氟乙酸盐、丙酸盐、乳酸盐、酒石酸盐、草酸盐、富马酸盐、马来酸盐、柠檬酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐等。当2-羟基吲哚衍生物具有酸性基团如羧基等时，其可与碱形成盐。该盐包括有机碱盐，如精氨酸盐、赖氨酸盐、三乙铵盐等；无机碱盐，如碱金属(钠、钾等)盐、碱土金属(钙、钡等)盐、铵盐等。2-羟基吲哚衍生物或其药学上可接受的盐可以是溶剂化物如水合物等形式。
例如可通过以下方法制备式1的2-羟基吲哚衍生物。方法A
Figure A9980985700161
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、Z、n和m定义同上。X是氯、溴、碘、甲亚硫酰基(sulfoxy)或甲苯亚硫酰基；M是锂、溴化镁、碘化镁或氯化镁；W3是氢、烷基或-Y-CON(R10)R11，其中R10和R11定义同上。
可通过在碱存在下，使靛红衍生物(2)与化合物(3)反应制备化合物(4)。该反应可根据N-烷基化反应的常用条件进行。碱包括碱的氢化物，如氢化钠、氢化钾等；碱的氨化物，如氨化钠、氨化锂等；碱的烷氧化物，如叔丁醇钾、甲醇钠等。碱的量通常是每当量靛红衍生物(2)用1-10当量，优选1.5-5当量的碱。当使用化合物(3)的盐如盐酸盐等时，可加入过量的对应当量的碱。化合物(3)的量通常是每当量靛红衍生物(2)用1-3当量，优选1.2-2当量的化合物(3)。该反应溶剂包括惰性有机溶剂，如四氢呋喃(THF)、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)等。反应温度可在0℃至溶剂的沸点范围内，优选在室温至80℃范围内。
化合物(6)可通过使化合物(4)与化合物(5)反应制备。可根据常用的方法进行化合物(4)与化合物(5)的反应。化合物(5)的量通常是每当量化合物(4)用1-2当量的化合物(5)。反应溶剂包括醚类，如乙醚、THF等。反应温度可在-78℃至室温的范围内。
如果需要，可将化合物(6)的羟基转化为氨基。将化合物(6)用亚硫酰氯氯化，然后叠氮化、还原得到对应的胺。该氯化反应通常可在无溶剂下、在室温至50℃之间温度下进行。该叠氮化反应如可在室温至80℃之间温度下，在惰性溶剂如THF和DMF中，在碱如三乙胺存在下，用碱的叠氮化物如叠氮化钠进行。还原剂包括氯化锡。反应溶剂包括醇类，如甲醇和乙醇。反应温度可在室温至溶剂沸点范围内。
如果需要，可将烷基或-Y-CON(R10)R11(其中R10和R11定义同上)引入到化合物(6)或对应的胺中而制备2-羟基吲哚衍生物(7)。可根据常用的方法进行引入烷基或-Y-CON(R10)R11的反应，如在有碱或无碱存在下，与卤代烷烃、X1-Y-CON(R10)R11，其中R10和R11定义同上；X1是氯、溴、碘、甲磺酰基或甲苯磺酰基，或者R10-NCO，其中R10定义同上，进行反应制备。碱包括碱的氢化物，如氢化钠、氢化钾等；碱的氨化物，如氨化钠、氨化锂等；有机碱，如三乙胺、乙基二异丙基胺等。碱的量通常是每当量化合物(6)或对应的胺用1-10当量的碱。卤代烷烃、X1-Y-CON(R10)R11或R10-NCO的量通常是每当量化合物(6)或对应的胺用1-10当量。反应溶剂包括惰性溶剂，如THF、DMF等。反应温度可在0℃至溶剂的沸点范围内，优选在室温至80℃范围内。
方法B其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、n、m、X、M和W3定义同上。
可按化合物(4)与化合物(5)反应相同的方法，使靛红衍生物(2)与化合物(5)反应制备化合物(8)。可按化合物(6)的羟基转化的相同方法，将化合物(8)的羟基转化为氨基。然后，如果需要，可按靛红衍生物(2)与化合物(3)反应相同的方法，使化合物(8)与化合物(3)反应，然后引入烷基或-Y-CON(R10)R11(其中R10和R11定义同上)而制备2-羟基吲哚衍生物(7)和(9)。该反应一般主要制备2-羟基吲哚衍生物(9)。
例如，靛红衍生物(2)制备如下。靛红衍生物制备法(方法C)其中R1、R2、R3和R4定义同上。
根据Sandmeyer氏方法(Org.Synth.,Coll.1卷，321(1941))制备靛红衍生物(2)。通过在回流下，在水中使苯胺衍生物(10)与水合氯醛和羟胺反应得到化合物(11)，接着将该化合物顺次用酸和水处理制备靛红衍生物(2)。酸包括浓硫酸、多磷酸等。优选将该酸用作溶剂。用酸处理的温度可在50-100℃范围内。水处理可通过将反应混合液加入到水中进行。用水处理的温度优选在0℃至室温范围内。由于处理过程放热，可用冰代替水。
可通过使苯胺衍生物(10)与草酰氯反应，然后进行分子内Friedel-Crafts反应制备靛红衍生物(2)。这两个反应可在同一容器内同时进行。反应溶剂包括卤化溶剂，如二氯甲烷、1,2-二氯乙烷等。可无需溶剂进行该反应。在Friedel-Crafts反应中，可加入Lewis酸。Lewis酸包括氯化铝等。靛红衍生物制备法(方法D)
Figure A9980985700201
其中R1、R2、R3和R4定义同上；R14和R15独立是烷基。
根据Gassman氏方法(J.Am.Chem.Soc.,96,5508(1974))制备靛红衍生物(2)。通过将苯胺衍生物(10)氯化，接着加入化合物：R14SCH2CO2R15，然后加入碱来制备化合物(12)。反应溶剂包括卤化溶剂，如二氯甲烷、1,2-二氯乙烷等。氯化剂包括磺酰氯、叔丁氧基氯等。氯化反应和加入化合物：R14SCH2CO2R15的温度可在-20至-78℃范围内。碱包括有机碱，如三乙胺等。可通过将反应混合液温热至室温，再将混合液保持在室温下进行碱的加入。
将化合物(12)用酸处理制备化合物(13)。酸包括盐酸、硫酸、甲磺酸等。反应温度可为室温。该反应可在以上反应的相同容器中连续进行。
化合物(2)可通过化合物(13)的氧化制备。氧化剂包括氧化铜(Ⅱ)等。反应温度可在室温至溶剂的沸点温度范围内。反应溶剂包括惰性有机溶剂，如丙酮、乙腈等。靛红衍生物制备法(方法E)
Figure A9980985700211
其中R1、R2、R3和R4定义同上；R15和R16独立是烷基。
根据Reisert反应制备靛红衍生物(2)。例如，在醇性溶剂中，在金属醇盐存在下，硝基甲苯(14)与草酸二烷基酯进行Reisert反应得到酮酯(15)(J.Am.Chem.Soc.,78,221(1956))。草酸二烷基酯、金属醇盐和醇性溶剂的适当的组合是草酸二甲酯-甲醇钠-甲醇、草酸二甲酯-甲醇钾-甲醇和草酸二乙酯-乙醇钠-乙醇。在酸如高氯酸存在下，将酮酯(15)用过氧化氢水溶液处理(J.Org.Chem,16,1785(1951))，然后用甲醇-氯化氢或亚硫酰氯甲基化生成酯(16)。将硝基用Fe-乙酸、三氯化钛或氯化锡(Ⅱ)水溶液还原形成2-羟基吲哚(17)(Synthesis,1993,51)。通过用三溴吡啶鎓处理，然后用酸如氢溴酸水解，可实现2-羟基吲哚(17)向靛红(2)的两步转化(Tetrahedron Lett.,39,7679(1998))。
在以上反应中，如果需要，可将每个化合物中的官能团保护起来。保护基包括熟知的保护基(有机合成中的保护基团，T.w.Greene,A Wiley-Interscience Publication(1981)等)等。
根据以上方法制备的2-羟基吲哚衍生物(1)可能是异构体混合物。此时，可在最后步骤或在中间步骤中，通过适当的方法如硅胶色谱法等，分离各自的异构体。
可通过常用的光学拆分方法，如重结晶其与光学酸(如酒石酸等)的盐，而获得2-羟基吲哚衍生物(1)的光学异构体。
2-羟基吲哚衍生物(1)的前药可通过常用方法获得(见Chemistryand Industry,1980,435：Advanced Drug Discovery Reviews 3,39(1989))。
2-羟基吲哚衍生物(1)或其前药的药学上可接受的盐可通过在溶剂如水、甲醇、乙醇、丙酮等中，将2-羟基吲哚衍生物(1)或其前药与药学上可接受的酸如盐酸、柠檬酸、甲磺酸等混合制备。
2-羟基吲哚衍生物的特别优选实例是：1-(2-二乙氨基乙基)-4-三氟甲基-6-氨基甲酰基-3-羟基-3-(2-氯-3-吡啶基)-2-羟基吲哚，1-(2-二乙氨基乙基)-4-三氟甲基-6-氨基甲酰基-3-羟基-3-(2-氯-3-噻吩基)-2-羟基吲哚，1-(2-二乙氨基乙基)-4-三氟甲基-6-氨基甲酰基-3-羟基-3-(5-吲哚基)-2-羟基吲哚，1-(2-二乙氨基乙基)-4-三氟甲基-6-[3-(3-甲基-2-氧代-1-咪唑烷基)-1-丙炔基]-3-羟基-3-(2-氯苯基)-2-羟基吲哚，1-(2-二乙氨基乙基)-4-三氟甲基-6-[4-(3-甲基-2-氧代-1-咪唑烷基)-1-丁炔基]-3-羟基-3-(2-氯苯基)-2-羟基吲哚，1-(2-二乙氨基乙基)-4-三氟甲基-6-[4-二甲基氨基甲酰基-1-丁炔基]-3-羟基-3-(2-氯苯基)-2-羟基吲哚，1-(2-二乙氨基乙基)-4-三氟甲基-6-[5-二甲基氨基甲酰基-1-戊炔基]-3-羟基-3-(2-氯苯基)-2-羟基吲哚，1-(2-二乙氨基乙基)-4-三氟甲基-6-二甲基氨基甲酰基乙炔基-3-羟基-3-(2-氯苯基)-2-羟基吲哚，1-(2-二乙氨基乙基)-4-三氟甲基-6-氨基甲酰基乙炔基-3-羟基-3-(2-氯-4-溴苯基)-2-羟基吲哚，1-(2-二乙氨基乙基)-4-三氟甲基-6-(2-氨基甲酰基乙烯基)-3-羟基-3-(2-氯-4-溴苯基)-2-羟基吲哚，1-(2-二乙氨基乙基)-4-三氟甲基-6-(2-氨基甲酰基乙基)-3-羟基-3-(2-氯-4-溴苯基)-2-羟基吲哚，1-(2-二乙氨基乙基)-4-三氟甲基-6-(4-氨基-1-丁炔基)-3-羟基-3-(2-氯苯基)-2-羟基吲哚，1-(2-二乙氨基乙基)-4-三氟甲基-6-(4-乙酰氨基-1-丁炔基)-3-羟基-3-(2-氯苯基)-2-羟基吲哚，1-(2-二乙氨基乙基)-4-三氟甲基-6-(5-羧基-1-戊炔基)-3-羟基-3-(2-氯苯基)-2-羟基吲哚，1-(2-二乙氨基乙基)-4-三氟甲基-6-氨基磺酰基-3-羟基-3-(2-氯苯基)-2-羟基吲哚，1-(2-二乙氨基乙基)-4-三氟甲基-6-甲基氨基磺酰基-3-羟基-3-(2-氯苯基)-2-羟基吲哚，1-(2-二乙氨基乙基)-4-三氟甲基-6-二甲基氨基磺酰基-3-羟基-3-(2-氯苯基)-2-羟基吲哚，1-(2-二乙氨基乙基)-4-三氟甲基-6-(4-氨基磺酰基-1-丁炔基)-3-羟基-3-(2-氯苯基)-2-羟基吲哚，1-(2-二乙氨基乙基)-4-三氟甲基-6-氨基甲酰基-3-羟基-3-(1-萘基)-2-羟基吲哚，1-(2-二乙氨基乙基)-4-三氟甲基-7-氨基甲酰基-3-羟基-3-(2-氯苯基)-2-羟基吲哚，1-(2-二乙氨基乙基)-6-氨基甲酰基-3-羟基-3-(2-氯苯基)-2-羟基吲哚，1-(2-二乙氨基乙基)-4-甲基-6-氨基甲酰基-3-羟基-3-(2-氯苯基)-2-羟基吲哚，1-(2-二乙氨基乙基)-4-甲氧基-6-氨基甲酰基-3-羟基-3-(2-氯苯基)-2-羟基吲哚，1-(2-二乙氨基乙基)-4-氟-6-氨基甲酰基-3-羟基-3-(2-氯苯基)-2-羟基吲哚，1-(2-二乙氨基乙基)-4-氰基-6-氨基甲酰基-3-羟基-3-(2-氯苯基)-2-羟基吲哚，1-(2-二乙氨基乙基)-4-羟基-6-氨基甲酰基-3-羟基-3-(2-氯苯基)-2-羟基吲哚，1-(2-二乙氨基乙基)-5-三氟甲基-6-氨基甲酰基-3-羟基-3-(2-氯苯基)-2-羟基吲哚，1-(2-二乙氨基乙基)-5-氯-6-氨基甲酰基-3-羟基-3-(2-氯苯基)-2-羟基吲哚，1-(2-二乙氨基乙基)-4-三氟甲基-5-氯-6-氨基甲酰基-3-羟基-3-(2-氯苯基)-2-羟基吲哚，1-(2-(2-哌啶基)乙基)-4-三氟甲基-6-氨基甲酰基-3-羟基-3-(2-氯苯基)-2-羟基吲哚，1-(2-(2-吡咯烷基)乙基)-4-三氟甲基-6-氨基甲酰基-3-羟基-3-(2-氯苯基)-2-羟基吲哚，1-(2-(N-甲基-2-吡咯烷基)乙基)-4-三氟甲基-6-氨基甲酰基-3-羟基-3-(2-氯苯基)-2-羟基吲哚，1-(2-哌啶基甲基)-4-三氟甲基-6-氨基甲酰基-3-羟基-3-(2-氯苯基)-2-羟基吲哚，1-(3-氨基-3-甲基丁基)-4-三氟甲基-6-氨基甲酰基-3-羟基-3-(2-氯苯基)-2-羟基吲哚，1-(3-氨基丁基)-4-三氟甲基-6-氨基甲酰基-3-羟基-3-(2-氯苯基)-2-羟基吲哚，1-(4-二甲氨基-3,3-二甲基丁基)-4-三氟甲基-6-氨基甲酰基-3-羟基-3-(2-氯苯基)-2-羟基吲哚，1-(2-二乙氨基乙基)-4-三氟甲基-6-氨基甲酰基-3-羟基-3-(2,3-二氯苯基)-2-羟基吲哚，1-(2-二乙氨基乙基)-4-三氟甲基-6-氨基甲酰基-3-羟基-3-(2-氯-4-甲氧基苯基)-2-羟基吲哚，1-(2-二乙氨基乙基)-4-三氟甲基-6-氨基甲酰基-3-羟基-3-(2-氯-4-溴苯基)-2-羟基吲哚，和1-(2-二乙氨基乙基)-4-三氟甲基-6-氨基甲酰基-3-羟基-3-(2,3,4-三氯苯基)-2-羟基吲哚。
由于2-羟基吲哚衍生物能刺激垂体中生长激素的释放，所以本发明的2-羟基吲哚衍生物具有类似于生长激素的作用和用途。生长激素的作用和用途的实例如下：
刺激老年人生长激素的释放；治疗成人生长激素缺乏症；预防
糖皮质激素的分解代谢副作用；预防和治疗骨质疏松症；刺激
免疫系统；加速伤口愈合；加速骨折修复；治疗发育迟缓；治
疗急性或慢性肾衰竭或功能不全；治疗生理性矮小身材，包括
生长激素缺乏的儿童以及与慢性疾病有关的矮小身材；治疗肥
胖症和与肥胖症有关的发育迟缓；治疗与Prader-Willi综合征和
Turner氏综合征有关的发育迟缓；加速烧伤患者或大手术如胃
肠道手术后的复原并降低住院期；治疗子宫发育迟缓、骨骼发
育不良、皮质醇过多症和Cushing氏综合征；诱发搏动的生长
激素释放；代替紧张下患者的生长激素；治疗骨软骨发育不良、
Noonan氏综合征、精神分裂症、抑郁症、Alzheimer氏病、伤
口愈合迟缓以及精神社会剥夺；治疗肺功能异常和换气机依赖
性；减小大手术后蛋白质分解代谢的反应；治疗吸收障碍综合
征；降低由于慢性病如癌症或AIDS引起的恶病质和蛋白质损
失；加速患者体重的增加和对TPN(总胃肠外营养)的蛋白质累
积；治疗血胰岛素过多症包括胰岛细胞增殖症；诱发排卵的辅
助治疗以及预防和治疗胃溃疡和十二指肠溃疡；刺激胸腺发育；
预防与年龄有关的胸腺功能衰退；辅助治疗慢性血液透析的患
者；治疗免疫抑制的患者；增强对接种疫苗后的抗体反应；改
善年老体弱人的肌肉张力和运动性；保持年老体弱人的皮肤厚
度、代谢平衡、肾平衡；刺激年老体弱人的成骨细胞、骨质重
建和软骨的生长；治疗神经疾病如外周的和药物诱发的神经病、
Guillian-Barre综合征、肌萎缩性侧索硬化、多发性硬化、脑血
管意外和脱髓鞘病；刺激伴随动物免疫系统；治疗伴随动物老
龄疾病；促进家畜生长；刺激羊的羊毛生长等。尤其是，2-羟基吲哚衍生物可用于治疗由于生长激素缺乏引起的医学紊乱。
本发明的2-羟基吲哚衍生物不仅可用于人类，还可用于各种非人类的哺乳动物，如小鼠、大鼠、狗、牛、马、山羊、绵羊、兔、猪等。
本发明的2-羟基吲哚衍生物可通过口服或非肠道(肌内、静脉内、皮下、经皮、鼻腔内、通过栓剂、滴眼剂、注射入脑)给药。药物剂型包括一般接受的形式，如粉末剂、颗粒剂、细颗粒剂、片剂、胶囊剂、丸剂、糖浆剂、混悬剂、注射剂如溶液剂、乳剂、通过直肠给药的栓剂、皮肤制剂(软膏剂、霜剂、洗剂)等。
可根据一般的方法，用常用的载体或稀释剂制备这些组合物。固体组合物如片剂可通过将活性化合物与药学上可接受的常用载体或赋形剂如乳糖、蔗糖、玉米淀粉等；粘合剂如羟丙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素等；崩解剂如羧甲基纤维素钠、羟基乙酸淀粉钠等；润滑剂如硬脂酸、硬脂酸镁等；或防腐剂等混合制备。对于非肠道给药如溶液剂和混悬剂，可将活性化合物溶于或混悬于生理上可接受的载体或稀释剂如水、生理盐水、油、葡萄糖溶液等中，如果需要，还可含有辅助剂如pH调节剂、缓冲液、稳定剂、助溶剂、乳化剂、影响渗透压的盐类等。
2-羟基吲哚衍生物或其前药或者其药学上可接受的盐的给药剂量和次数一般根据所治疗的个体、给药的途径、病情的严重程度、体重等变化。2-羟基吲哚衍生物、其前药以及其药学上可接受的盐的通常给药剂量为成人(体重：60kg)每日约1mg-1g，优选约1mg-200mg，更优选约5mg-50mg，分一次或数次给药。还可2日至1周给药一次。治疗剂量未发现毒副作用。
实施例
通过参考以下参考实施例和实施例，详细说明本发明，但这些内容并不限定本发明范围。参考实施例14,6-二氯靛红
在快速搅拌下，向三氯乙醛单水合物(13.25g,1.3eq)的H2O(150mL)溶液中顺次加入硫酸钠(17.55g,4.0eq)、3,5-二氯苯胺(10.0g,61.5mmol)的H2O(50mL)和37％HCl(6.1mL)热溶液(约80℃)以及盐酸羟胺(16.3g,3.8eq)的H2O(75mL)溶液。加入完毕后，立即将该反应混合液加热回流2分钟，然后冷却至室温。过滤得到的亮棕色沉淀，用H2O(200mL)洗涤，然后干燥得到粗品肟基N-乙酰苯胺(20.13g)。
以保持反应温度在50-70℃的速度，将以上产物(20.13g)分次加入到快速搅拌的浓硫酸(72mL)中。在80℃下，将得到的溶液搅拌10分钟，然后冷却至室温。将冷却的混合液小心倒入冰(约300g)中。将该冰混合液放置1小时。过滤形成的橙色沉淀，用H2O(300mL)洗涤，然后干燥得到4,6-二氯靛红。1H NMR(DMSO-d6,270MHz):δ11.34(brs,1H),7.25(d,J=1.6Hz,1H),6.89(d,J=1.6Hz,1H)。参考实施例24-溴靛红和6-溴靛红混合物
根据参考实施例1中说明的相同方法，用3-溴苯胺代替3,5-二氯苯胺，制备该混合物(2.5∶1)。4-溴靛红：1H NMR(CDCl3,270MHz):δ11.17(brs,1H),7.46(dd,J=8.0,80Hz,1H),7.22(dd,J=0.7,8.0Hz,1H),6.89(dd,J=0.7,8.0Hz,1H)。6-溴靛红：1H NMR(CDCl3,270MHz):δ11.10(brs,1H),7.47(d,J=7.9Hz,1H),7.26(dd,J=1.7和7.9Hz,1H),7.08(d,J=1.7Hz,1H)。参考实施例37-溴靛红
根据参考实施例1中说明的相同方法，用2-溴苯胺代替3,5-二氯苯胺，制备该化合物。1H NMR(CDCl3,270MHz):δ7.94(brs,1H),7.71(d,J=7.9Hz,1H),7.59(d,J=7.9Hz,1H),7.06(dd,J=7.9和7.9Hz,1H)。参考实施例44,6-二甲基靛红
根据参考实施例1中说明的相同方法，用3,5-二甲基苯胺代替3,5-二氯苯胺，制备该化合物。1H NMR(CDCl3,270MHz):δ7.72(brs,1H),6.69(s,1H),6.51(s,1H),2.53(s,3H),2.36(s,3H)。参考实施例54-碘-6-氯靛红和4-氯-6-碘靛红混合物
根据参考实施例1中说明的相同方法，用3-氯-5-碘苯胺(J.Med.Chem.,1991,34,1243)代替3,5-二氯苯胺，制备该混合物(2.4∶1)。4-碘-6-氯靛红1H NMR(DMSO-d6,270MHz):δ11.17(brs,1H),7.57(brm,1H),6.94(brm,1H)。4-氯-6-碘靛红1H NMR(DMSO-d6,270MHz):δ11.25(brs,1H),7.53(brm,1H),7.20(brm,1H)。参考实施例64-三氟甲基靛红
在-78℃下，向3-三氟苯胺(3.29g,10mmol)的二氯甲烷(100mL)溶液中加入硫酰氯(1.2eq)。将反应溶液搅拌30分钟。然后向混合液中加入甲基硫代乙酸乙酯(1.2eq)，在-78℃下再继续搅拌2小时。再加入三乙胺(7mL)。然后将该混合液温热至室温。向混合液中加入过量的1N HCl，将混合液搅拌过夜。分离有机层，经MgSO4干燥，浓缩。经硅胶层析(3∶1己烷/乙酸乙酯)纯化得到3-甲硫基-4-三氟甲基-2-羟基吲哚。1H NMR(CDCl3,270MHz):δ8.35(brs,1H),7.50(d,1H),7.38(d,1H),7.14(s,1H),4.32(1H,s),2.07(s,3H)。
向3-甲硫基-4-三氟甲基-2-羟基吲哚(1mmol)的丙酮(6mL)溶液中加入氯化铜(Ⅱ)(1.5eq)和氧化铜(Ⅱ)(1.5eq)。室温下，将该混合液搅拌3小时。向得到的混合液中加入1N HCl，然后加入乙酸乙酯。分离乙酸乙酯层，再用1N盐酸和盐水洗涤，然后经无水MgSO4干燥。过滤后，蒸发溶剂得到定量的4-三氟甲基靛红。1H NMR(DMSO-d6,270MHz):δ8.61(brs,1H),7.72(m,1H),7.41(m,1H),7.17(d,1H)。参考实施例75-溴-4-氯靛红和5-溴-6-氯靛红混合物
根据参考实施例1中说明的相同方法，用3-氯苯胺代替3,5-二氯苯胺，制备该4-氯靛红和6-氯靛红混合物(1∶1)。4-氯靛红：1H NMR(DMSO-d6):δ11.2(1H,s),7.55(1H,J=8Hz,t),7.06(1H,J=0.5,8.0Hz,dd),6.85(1H,J=0.5,8.0Hz,dd)。6-氯靛红：1H NMR(DMSO-d6):δ11.2(1H,s),7.53(1H,J=8.0Hz,d),7.11(1H,J=2.0,8.0Hz,dd),6.94(1H,J=2.0Hz,d)。
将该4-氯靛红和6-氯靛红混合物(1∶1,1.03g,5.67mmol)和N-溴代琥珀酰亚胺(1.23g,6.91mmol)溶于DMF(10mL)中，在60℃下，将该混合液搅拌3小时，然后冷却至室温。向反应混合液中加入饱和的NaHCO3水溶液，混合液用甲苯和乙酸乙酯(1∶1)的混合物提取。将有机层用盐水洗涤，经无水MgSO4干燥得到标题混合物(1∶1)。5-溴-4-氯靛红：1H NMR(DMSO-d6,270MHz):δ11.3(1H,s),7.90(1H,J=8.5Hz,d),6.82(1H,J=8.5Hz,d)。5-溴-6-氯靛红：1H NMR(DMSO-d6,270MHz):δ11.3(1H,s),7.88(1H,s),7.13(1H,s)。参考实施例81-(2-二乙氨基乙基)-4,6-二氯靛红
搅拌下，向参考实施例1化合物(1.00g,4.63mmol)的DMF(10mL)溶液中加入60％NaH(1.67g,10.2mmol)，然后加入2-二乙氨基乙基氯盐酸盐(876.4mg,5.09mmol)。在60℃下，将该混合液搅拌9小时，然后冷却至室温。加入水，将混合液用甲苯和乙酸乙酯混合物(1∶1)提取。有机相用盐水洗涤，然后经MgSO4干燥。浓缩后，经硅胶层析(乙酸乙酯)纯化得到标题化合物。1H NMR(CDCl3,270MHz):δ7.05(d,J=1.5Hz,1H),6.91(d,J=1.5Hz,1H),3.77(t,J=6Hz,2H),2.68(t,J=6Hz,2H),2.54(q,J=7Hz,4H),0.97(t,J=7Hz,6H)。参考实施例91-(2-二异丙基氨基乙基)-4,6-二氯靛红
按参考实施例8所述相同的方法,但用2-二异丙基氨基乙基氯盐酸盐代替2-二乙氨基乙基氯盐酸盐，制备该化合物。1H NMR(CDCl3,270MHz):δ7.04(d,J=1.3Hz,1H),6.87(s,1H),3.69(t,J=6.6Hz,2H),3.03(七重峰，J=6.6Hz,2H),2.70(t,J=6.3Hz,2H),0.96(d,J=6.3Hz,12H)。参考实施例101-(2-二乙氨基乙基)-4-溴靛红和1-(2-二乙氨基乙基)-6-溴靛红
按参考实施例8相同的方法，但用参考实施例2的混合物(2.5∶1)代替参考实施例1化合物，制备这些化合物。经硅胶层析(己烷∶乙酸乙酯，1∶1至0∶1梯度洗脱)分离1-(2-二乙氨基乙基)-4-溴靛红和1-(2-二乙氨基乙基)-6-溴靛红。1-(2-二乙氨基乙基)-4-溴靛红：1H NMR(CDCl3,270MHz):δ7.44(d,J=7.7Hz,1H),7.25(dd,J=1.5,7.7Hz,1H),7.17(d,J=1.5Hz,1H),3.77(t,J=6.6Hz,2H),2.69(t,J=6.6Hz,2H),2.55(q,J=7.1Hz,4H),0.97(t,J=7.1Hz,6H)。1-(2-二乙氨基乙基)-6-溴靛红：1H NMR(CDCl3,270MHz):δ7.39(dd,J=7.8,7.8Hz,1H),7.23(d,J=7.8Hz,1H),6.90(d,J=7.8Hz,1H),3.80(t,J=6.8Hz,2H),2.68(t,J=6.8Hz,2H),2.56(q,J=7.1Hz,4H),0.97(t,J=7.1Hz,6H)。参考实施例111-(3-二甲氨基乙基)-4-溴靛红
按参考实施例8相同的方法，但用3-二甲氨基乙基氯盐酸盐代替2-二乙氨基乙基氯盐酸盐，并用参考实施例2的混合物(2.5∶1)代替参考实施例1化合物，制备此化合物。经硅胶层析(己烷∶乙酸乙酯，1∶1至0.1∶1梯度洗脱)纯化。1H NMR(CDCl3,270MHz):δ7.40(dd,J=7.9,7.9Hz,1H),7.24(d,J=7.9Hz,1H),6.89(d,J=7.9Hz,1H),3.83(t,J=6.8Hz,2H),2.57(t,2H,J=6.8Hz,2H),2.29(s,6H)。参考实施例121-(3-二甲氨基丙基)-4-溴靛红
按参考实施例8相同的方法，但用3-二甲氨基丙基氯盐酸盐代替2-二乙氨基乙基氯盐酸盐，并用参考实施例2的混合物(2.5∶1)代替参考实施例1化合物，制备此化合物。经硅胶层析(己烷∶乙酸乙酯，1∶1至0.1∶1梯度洗脱)纯化。1H NMR(CDCl3,270MHz):δ7.39(dd,J=7.8,7.8Hz,1H),7.23(d,J=7.8Hz,1H),6.97(d,J=7.8 Hz,1H),3.81(t,J=6.8Hz,2H),2.33(t,J=6.8Hz,2H),2.18(s,6H)1.84(dt,J=6.8,6.8Hz,2H)。参考实施例131-(2-二乙氨基乙基)-7-溴靛红
按参考实施例8相同的方法，但用参考实施例3化合物代替参考实施例1化合物，制备该化合物。1H NMR(CDCl3,270MHz):δ7.70(dd,J=1.3,8.2Hz,1H),7.58(dd,J=1.3,7.3Hz,1H),6.98(dd,J=7.3,8.2Hz,1H),4.27(t,J=6.8Hz,2H),2.69(t,J=6.8Hz,2H),2.51(q,J=7.1Hz,4H),0.89(t,J=7.1Hz,6H)。参考实施例141-(2-二乙氨基乙基)-5-溴靛红
按参考实施例8相同的方法，但用5-溴靛红代替参考实施例1化合物，制备该化合物。1H NMR(CDCl3,270MHz):δ7.69(d,J=2Hz,1H),7.69(dd,J=9,2Hz,1H),6.88(d,J=9Hz,1H),3.78(t,J=6.5Hz,2H),2.68(t,J=6.5Hz,2H),2.55(q,J=7Hz,4H),0.96(t,J=7Hz,6H)。参考实施例151-(2-二乙氨基乙基)-5-氯靛红
按参考实施例8相同的方法，但用5-氯靛红代替参考实施例1化合物，制备该化合物。1H NMR(CDCl3,270MHz):δ7.55(d,J=2Hz,1H),7.54(dd,J=9,2Hz,1H),6.92(d,J=9Hz,1H),3.79(t,J=7Hz,2H),2.69(t,J=7Hz,2H),2.55(q,J=7Hz,4H),0.97(t,J=7Hz,6H)。参考实施例161-(3-二乙氨基丙基)-5-氯靛红
按参考实施例8相同的方法，但用3-二乙氨基丙基氯盐酸盐代替2-二乙氨基乙基氯盐酸盐，并用5-氯靛红代替参考实施例1化合物，制备该化合物。参考实施例171-(2-二乙氨基乙基)-4,6-二甲基靛红
按参考实施例8相同的方法，但用参考实施例4化合物代替参考实施例1化合物，制备该化合物。1H NMR(CDCl3,270MHz):δ6.67(s,1H),6.54(s,1H),3.76(t,J=7.0Hz,2H),2.68(t,J=7.0Hz,2H),2.58(q,J=7.1Hz,4H),2.52(s,3H),2.37(s,3H),1.00(t,J=7.1Hz,6H)。参考实施例181-(2-二乙氨基乙基)-4-碘-6-氯靛红和1-(2-二乙氨基乙基)-6-碘-4-氯靛红混合物
按参考实施例8相同的方法，但用参考实施例5的混合物代替参考实施例1化合物，制备该混合物(3∶1)。1-(2-二乙氨基乙基)-4-碘-6-氯靛红：1H NMR(DMSO-d6,270MHz):δ7.53(d,J=1.5Hz,1H),6.99(d,J=1.5Hz,1H),3.77(t,J=6.4Hz,2H),2.67(t,J=6.4Hz,2H),2.55(q,J=7.1Hz,4H),0.97(t,J=7.1Hz,6H)。1-(2-二乙氨基乙基)-6-碘-4-氯靛红：1H NMR(DMSO-d6,270MHz):δ7.46(s,1H),7.30(s,1H),3.77(t,J=6.4Hz,2H),2.67(t,J=6.4Hz,2H),2.55(q,J=7.1Hz,4H),0.97(t,J=7.1Hz,6H)。参考实施例191-(2-二乙氨基乙基)-4-三氟甲基靛红
按参考实施例8相同的方法，但用参考实施例6化合物代替参考实施例1化合物，制备该化合物。1H NMR(CDCl3,270MHz):δ7.73(t,J=9Hz,1H),7.40(d,J=8.1Hz,1H),7.31(m,1H),3.87(t,J=6.0Hz,2H),2.85(t,J=6.0Hz,2H),2.60(q,J=6.3Hz,4H),1.03(t,J=6.3Hz,6H)。参考实施例201-(2-二乙氨基乙基)-5-溴-4-氯靛红和1-(2-二乙氨基乙基)-5-溴-4-氧靛红混合物
按参考实施例8相同的方法,但用参考实施例7的混合物代替参考实施例1化合物,制备该混合物(1.8∶1)。1-(2-二乙氨基乙基)-5-溴-4-氯靛红：1H NMR(CDCl3,270MHz):δ7.79(d,J=8.5Hz,1H),6.81(d,J=8.5Hz,1H),3.79(t,J=6.5Hz,2H),2.68(t,J=6.5Hz,2H),2.56(q,J=7Hz,4H),0.96(t,J=7Hz,6H)。1-(2-二乙氨基乙基)-5-溴-4-氯靛红：1H NMR(CDCl3,270MHz):δ7.79(1H,s),7.15(1H,s),3.77(t,J=6.5Hz,2H),2.69(t,J=6.5Hz,2H),2.55(q,J=7Hz,4H),0.96(t,J=7Hz,6H)。参考实施例211-(2-二乙氨基乙基)-4-氯-6-(3-叔丁基二甲基甲硅烷基氧基-1-丙炔基)靛红和1-(2-二乙氨基乙基)-6-氯-4-(3-叔丁基二甲基甲硅烷基氧基-1-丙炔基)靛红混合物
向参考实施例18混合物(3∶1,392.0mg,0.96mmol)和双(三苯膦)氯化钯(Ⅱ)(33.7mg,20mol％)的三乙胺(4.0mL)溶液中加入叔丁基二甲基甲硅烷基(2-丙炔基氧基)硅烷(244.8mg,1.5eq)和碘化铜(Ⅰ)(8.3mg,22mol％)。在60℃下，将该混合液搅拌1.5小时。冷却后，加入水，将混合液用乙酸乙酯提取。有机相经无水MgSO4干燥，浓缩。经硅胶层析(己烷∶乙酸乙酯，1∶1至1∶1.5梯度洗脱)纯化得到所要求的混合物(2∶1)。1-(2-二乙氨基乙基)-4-氯-6-(3-叔丁基二甲基甲硅烷基氧基-1-丙炔基)靛红：1H NMR(CDCl3,270MHz):δ7.08(d,J=1.7Hz,1H),6.93(d,J=1.7Hz,1H),4.63(s,2H),3.76(t,J=6.4Hz,2H),2.67(t,J=6.4Hz,2H),2.55(q,J=7.1Hz,4H),0.97(t,J=7.1Hz,6H),0.93(s,9H),0.18(s,6H)。1-(2-二乙氨基乙基)-6-氯-4-(3-叔丁基二甲基甲硅烷基氧基-1-丙炔基)靛红：1H NMR(CDCl3,270MHz):δ7.06(s,1H),6.87(s,1H),4.56(s,2H),3.78(t,J=6.4Hz,2H),2.67(t,J=6.4Hz,2H),2.55(q,J=7.1Hz,4H),0.97(t,J=7.1Hz,6H),0.95(s,9H),0.17(s,6H)。参考实施例221-(2-二乙氨基乙基)-4-氯-6-(4-叔丁基二甲基甲硅烷基氧基-1-丁炔基)靛红和1-(2-二乙氨基乙基)-6-氯-4-(4-叔丁基二甲基甲硅烷基氧基-1-丁炔基)靛红混合物
按参考实施例21相同的方法，用叔丁基二甲基甲硅烷基(3-丁炔基氧基)硅烷代替叔丁基二甲基甲硅烷基(2-丙炔基氧基)硅烷，制备该混合物(3.7∶1)。1-(2-二乙氨基乙基)-4-氯-6-(4-叔丁基二甲基甲硅烷基氧基-1-丁炔基)靛红：1H NMR(CDCl3,270MHz):δ7.03(d,J=1.7Hz,1H),6.88(d,J=1.7Hz,1H),3.88(t,J=7.0Hz,2H),3.75(t,J=6.6Hz,2H),2.74(t,J=7.0Hz,2H),2.67(t,J=6.6Hz,2H),2.54(q,J=7.1Hz,4H),0.97(t,J=7.1Hz,6H),0.91(s,9H),0.09(s,6H)。1-(2-二乙氨基乙基)-6-氯-4-(4-叔丁基二甲基甲硅烷基氧基-1-丁炔基)靛红：1H NMR(CDCl3,270MHz):δ7.03(s,1H),6.82(s,1H),3.88(t,J=7.0Hz,2H),3.83(t,J=6.6Hz,2H),2.74(t,J=7.0Hz,2H),2.67(t,J=6.6Hz,2H),2.54(q,J=7.1Hz,4H),0.97(t,J=7.1Hz,6H),0.92(s,9H),0.10(s,6H)。参考实施例234,6-二氯-3-羟基-3-(2-萘基)-2-羟基吲哚
在-78℃下，向2-溴代萘(2.952g)的无水THF(25mL)溶液中分次加入正丁基锂的正己烷溶液(1.55N,10.12mL)。将反应溶液搅拌30分钟。然后用50分钟，向混合液中分次加入4,6-二氯靛红(1.54g)的无水THF(25mL)溶液。将该反应混合液搅拌2小时。然后将混合液温热至室温。向混合液中加入1N HCl，用乙酸乙酯提取。分离有机层，用1N HCl和盐水洗涤，经MgSO4干燥，浓缩。经硅胶层析(己烷∶乙酸乙酯，2∶1至1∶1梯度洗脱)纯化得到标题化合物(0.652g，收率27％)。1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ6.93(1H,s),6.96(1H,d,J=1.7Hz,),7.12(1H,d,J=1.7Hz,),7.23(1H,m),7.49(2H,m),7.80-7.94(4H,m),10.80(1H,brs)。参考实施例241-(2-二乙氨基乙基)-4-三氟甲基-6-碘靛红
按参考实施例8相同的方法，用4-三氟甲基-6-碘靛红和6-三氟甲基-4-碘靛红的混合物代替参考实施例18化合物，制备该化合物。经硅胶层析纯化。1H NMR(CDCl3):δ7.71(s,1H),7.68(s,1H),3.80(t,2H,J=6.1Hz,),2.69(t,2H,J=6.1Hz,),2.55(q,4H,J=7.1Hz,),0.97(t,6H,J=7.1Hz)。
实施例14,6-二氯-1-(2-二乙氨基乙基)-3-羟基-3-(2-萘基)-2-羟基吲哚
室温下，向参考实施例8化合物(102.6mg,0.317mmol)的无水THF(0.6mL)溶液中分次加入用2-溴萘(98.5mg,1.5eq)和镁(11.4mg,1.5eq)制备的格氏试剂。将反应混合液搅拌过夜。加入甲醇终止反应，浓缩。然后加入饱和NaHCO3水溶液，将混合液用乙酸乙酯提取。有机相经无水MgSO4干燥，浓缩。经硅胶层析(1％甲醇的氯仿液)纯化得到标题化合物33.3mg。1H MR(CDCl3,270MHz):δ7.98(d,J=2Hz,1H),7.78-7.83(m,2H),7.77(d,J=8.5Hz,1H),7.44-7.50(m,2H),7.36(dd,J=8,2Hz,1H),7.04(d,J=1.5Hz,1H),6.95(d,J=1.5Hz,1H),3.87(dt,J=13,6.5Hz,1H),3.69(dt,J=13,6.5Hz,1H),2.70(t,J=6.5Hz,2H),2.56(q,J=7Hz,4H),0.96(t,J=7Hz,6H)。
实施例24,6-二氯-1-(2-二乙氨基乙基)-3-羟基-3-(3-氟苯基)-2-羟基吲哚
按实施例1中说明的相同方法，用1-溴-3-氟苯代替2-溴萘，制备该化合物。1H NMR(CDCl3,270MHz):δ7.24-7.32(m,1H),7.13-7.21(m,2H),7.03(d,J=1.5Hz,1H),6.96-7.03(m,1H),6.92(d,J=1.5Hz,1H),3.88(dt,J=14,7Hz,1H),3.65(dt,J=14,7Hz,1H),2.69(t,J=7Hz,1H),2.68(t,J=7 Hz,1H),2.55(q,J=7Hz,4H),0.95(t,J=7Hz,6H)。实施例34,6-二氯-1-(2-二乙氨基乙基)-3-羟基-3-(4-氟苯基)-2-羟基吲哚
按实施例1中说明的相同方法，用1-溴-4-氟苯代替2-溴萘，制备该化合物。1H NMR(CDCl3,270MHz):δ7.35-7.42(m,2H),7.03(d,J=1.5Hz,1H),6.97-7.07(m,2H),6.91(d,J=1.5Hz,1H),3.66-3.88(m,2H),2.70(t,J=7Hz,2H),2.57(q,J=7Hz,4H),0.96(t,J=7Hz,6H)。
实施例44,6-二氯-1-(2-二乙氨基乙基)-3-羟基-3-(4-甲氧基苯基)-2-羟基吲哚
按实施例1中说明的相同方法，用1-溴-4-甲氧基苯甲醚代替2-溴萘，制备该化合物。1H NMR(CDCl3,270MHz):δ7.21(d,J=9Hz,2H),7.03(d,J=1.5Hz,1H),6.90(d,J=1.5Hz,1H),6.85(d,J=9Hz,2H),3.79(s,3H),3.82(dt,J=14,6.5Hz,1H),3.67(dt,J=14,6.5Hz,1H),2.68(t,J=6.5Hz,2H),2.55(q,J=7Hz,4H),0.96(t,J=7Hz,6H)。
实施例54,6-二氯-1-(2-二乙氨基乙基)-3-羟基-3-(3,4-二氟苯基)-2-羟基吲哚
按实施例1中说明的相同方法，用1-溴-3,4-二氟苯代替2-溴萘，制备该化合物。1H NMR(CDCl3,270MHz):δ7.29-7.37(m,1H),7.04-7.14(m,2H),7.03(d,J=1.5Hz,1H),6.91(d,J=1.5Hz,1H),3.89(dt,J=14,7Hz,1H),3.65(dt,J=14,7Hz,1H),2.65-2.72(m,2H),2.55(q,J=7Hz,4H),0.94(t,J=7Hz,6H)。
实施例64,6-二氯-1-(2-二乙氨基乙基)-3-羟基-3-(2-氟苯基)-2-羟基吲哚
按实施例1中说明的相同方法，用1-溴-2-氟苯代替2-溴萘，制备该化合物。1H NMR(CDCl3,270MHz):δ7.97(ddd,J=1.9,7.8,7.8Hz,1H),7.21-7.36(m,3H),6.96(d,J=1.7Hz,1H),6.91(d,J=1.7Hz,1H),6.89-6.97(m,1H),3.75-3.90(m,3H),2.51-2.82(m,6H),1.03(t,J=7.3Hz,6H)。
实施例74,6-二氯-1-(2-二乙氨基乙基)-3-羟基-3-(2-氯苯基)-2-羟基吲哚
按实施例1中说明的相同方法，用1-溴-2-氯苯代替2-溴萘，制备该化合物。1H NMR(CDCl3,270MHz):δ8.16(dd,J=1.5,7.5Hz,1H),7.40(ddd,J=1.5,7.5,7.5Hz,1H),7.23-7.33(m,2H),6.95(d,J=1.7Hz,1H),6.88(d,J=1.7Hz,1H),3.90-4.01(m,1H),3.65-3.75(m,1H),2.52-2.85(m,6H),1.03(t,J=7.3Hz,6H)。
实施例84,6-二氯-1-(2-二乙氨基乙基)-3-羟基-3-(2-三氟甲基苯基)-2-羟基吲哚
按实施例1中说明的相同方法，用1-溴-2-三氟苯代替2-溴萘，制备该化合物。1H NMR(CDCl3,270MHz):δ8.42(br,1H),7.66-7.69(m,2H),7.48(dd,J=7.6,7.6Hz,1H),6.95(d,J=1.5Hz,1H),6.88(d,J=1.5Hz,1H),3.91-4.02(m,1H),3.59-3.69(m,1H),2.75-2.86(m,2H),2.49-2.71(m,4H),1.01(t,J=7.1Hz,6H)。
实施例94,6-二氯-1-(2-二乙氨基乙基)-3-羟基-3-(3,4-二氯苯基)-2-羟基吲哚
按实施例1中说明的相同方法，用1-溴-3,4-二氯苯代替2-溴萘，制备该化合物。1H NMR(CDCl3,270MHz):δ7.53(d,J=2.1Hz,1H),7.40(d,J=8.4Hz,1H),7.27(dd,J=2.1,8.4Hz,1H),7.04(d,J=1.7Hz,1H),6.90(d,J=l.7Hz,1H),3.81-3.91(m,1H),3.65-3.75(m,1H),2.70(t,J=5.6Hz,2H),2.56(q,J=7.1Hz,4H),0.94(t,J=7.1Hz,6H)。
实施例104,6-二氯-1-(2-二乙氨基乙基)-3-羟基-3-(2-二甲氨基磺酰基苯基)-2-羟基吲哚
在0℃下，向参考实施例8化合物(45.4mg,0.14mmol)的无水THF(0.6mL)溶液中滴加有机锂试剂，该试剂通过在0℃下用N,N-二甲基苯磺酰胺(40.0mg,0.22mmol)的无水THF(1.0mL)溶液和正丁基锂(0.135mL,1.6M的己烷溶液)制备。将混合液搅拌过夜。加入甲醇终止反应，浓缩。然后加入饱和NaHCO3水溶液，将混合液用乙酸乙酯提取。有机相经无水MgSO4干燥，浓缩。经硅胶层析(1％甲醇的氯仿液)纯化得到标题化合物。
1H NMR(CDCl3,270MHz):δ8.61(d,J=7.6Hz,1H),7.74-7.66(m,2H),7.51(dd,J=7.6,7.6Hz,1H),6.91(s,1H),6.84(s,1H),3.52-3.57(m,2H),2.83-2.90(m,2H),2.60(s,6H),2.53-2.72(m,4H),1.01(t,J=7.1Hz,6H)。
实施例114,6-二氯-1-(2-二异丙氨基乙基)-3-羟基-3-(2-萘基)-2-羟基吲哚
按实施例1中说明的相同方法，用参考实施例9的化合物代替参考实施例8的化合物，制备该标题化合物。1H NMR(CDCl3,270MHz):δ7.93(d,J=2.0Hz,1H),7.78-7.83(m,3H),7.45-7.51(m,2H),7.35(dd,J=2.0,8.6Hz,1H),7.05(d,J=1.7Hz,1H),6.95(d,J=1.7Hz,1H),3.56-3.77(m,2H),2.99-3.08(m,2H),2.70(t,J=6.8Hz,2H),0.98(d,J=6.6Hz,6H),0.97(d,J=6.6Hz,6H)。实施例124,6-二氯-1-(2-二异丙基氨基乙基)-3-羟基-3-(2-氯苯基)-2-羟基吲哚
按实施例1中说明的相同方法，用参考实施例9的化合物代替参考实施例8的化合物，并用1-溴-2-氯苯代替2-溴萘，制备该标题化合物。1H NMR(CDCl3,270MHz):δ8.12(dd,J=1.3,7.9Hz,1H),7.24-7.43(m,3H),6.94(d,J=1.7Hz,1H),6.86(d,J=1.7Hz,1H),3.57-3.81(m,2H),3.02-3.11(m,2H),2.63-2.82(m,2H),1.05(d,J=6.6Hz,6H),1.04(d,J=6.6Hz,6H)。
实施例134,6-二氯-1-(2-二异丙氨基乙基)-3-羟基-3-(2-三氟甲基苯基)-2-羟基吲哚
按实施例1中说明的相同方法，用参考实施例9的化合物代替参考实施例8的化合物，并用1-溴-2-三氟甲基苯代替2-溴萘，制备该标题化合物。1H NMR(CDCl3,270MHz):δ8.31(br,1H),7.68-7.71(m,2H),7.45-7.51(m,2H),7.49(dd,J=7.6,7.6Hz,1H),6.95(d,J=1.7Hz,1H),6.87(d,J=1.7Hz,1H),3.54-3.76(m,2H),3.01-3.13(m,2H),2.69(t,J=7.4Hz,2H),1.04(d,J=6.6Hz,6H),1.03(d,J=6.6Hz,6H)。
实施例144,6-二氯-1-(2-二异丙氨基乙基)-3-羟基-3-(2-二甲氨基磺酰基苯基)-2-羟基吲哚
按实施例10中说明的相同方法，用参考实施例9的化合物代替参考实施例8的化合物，制备该标题化合物。1H NMR(CDCl3,270MHz):δ8.54(d,J=8.3Hz,1H),7.66-7.74(m,2H),7.49-7.55(m,1H),6.90(s,1H),6.85(s,1H),3.81-3.83(m,1H),3.53-3.55(m,1H),3.05(m,2H),2.67-2.75(m,2H),2.61(s,6H),1.02-1.06(m,12H)。
实施例154,6-二氯-1-(2-二异丙氨基乙基)-3-羟基-3-(3,4-二氯苯基)-2-羟基吲哚
按实施例1中说明的相同方法，用参考实施例9的化合物代替参考实施例8的化合物，并用1-溴-3,4-二氯苯代替2-溴萘，制备该标题化合物。1H NMR(CDCl3,270MHz):δ7.47(d,J=2.1Hz,1H),7.40(d,J=8.5Hz,1H),7.19(dd,J=2.1,8.5Hz,1H),7.05(d,J=1.7Hz,1H),6.92(d,J=1.7Hz,1H),3.53-3.76(m,2H),2.99-3.08(m,2H),2.68(t,J=6.6Hz,2H),0.97(d,J=6.6Hz,6H),0.96(d,J=6.6Hz,6H)。
实施例165-氯-1-(2-二乙氨基乙基)-3-羟基-3-(2-萘基)-2-羟基吲哚
按实施例1中说明的相同方法，用参考实施例16的化合物代替参考实施例8的化合物，制备该标题化合物。1H NMR(CDCl3,270MHz):δ7.96(s,1H),7.74(m,3H),7.41-7.48(m,3H),7.29(dd,J=8,2Hz,1H),6.89(d,J=8Hz,1H),3.96(dt,J=14,7Hz,1H),3.74(dt,J=14,7Hz,1H),2.75(t,J=7Hz,2H),2.61(q,J=7Hz,2H),2.60(q,J=7Hz,2H),0.99(t,J=7Hz,6H)。
实施例175-氯-1-(2-二乙氨基乙基)-3-羟基-3-(2-甲氧基苯基)-2-羟基吲哚
按实施例1中说明的相同方法，用参考实施例15的化合物代替参考实施例8的化合物，并用1-溴-2-甲氧基苯代替2-溴萘，制备该标题化合物。1H NMR(CDCl3,270MHz):δ7.69(dd,J=7.5,2Hz,1H),7.31(td,J=8,2Hz,1H),7.26(dd,J=8,2Hz,1H),7.08(d,J=2Hz,1H),7.04(ddd,J=8,7.5,2Hz,1H),6.85(d,J=8Hz,1H),6.84(dd,J=8,2Hz,1H),3.83(t,J=7Hz,2H),3.62(s,3H),2.75(t,J=7Hz,2H),2.64(q,J=7Hz,4H),1.06(t,J=7Hz,6H)。
实施例185-氯-1-(3-二乙氨基丙基)-3-羟基-3-(2-氟苯基)-2-羟基吲哚
按实施例1中说明的相同方法，用参考实施例16的化合物代替参考实施例8的化合物，并用1-溴-2-氟苯代替2-溴萘，制备该标题化合物。1H NMR(CDCl3,270MHz):δ7.91(td,J=7.5,2Hz,1H),7.18-7.36(m,3H),7.08(d,J=2Hz,1H),6.93(td,J=8,2Hz,1H),6.90(d,J=8.5Hz,1H),3.68-3.95(m,2H),2.53-2.70(m,6H),1.92-2.05(m,2H),1.08(t,J=7Hz,6H)。
实施例195-氯-1-(3-二乙氨基丙基)-3-羟基-3-(2-甲氧基苯基)-2-羟基吲哚
按实施例1中说明的相同方法，用参考实施例16的化合物代替参考实施例8的化合物，并用1-溴-2-甲氧基苯代替2-溴萘，制备该标题化合物。1H NMR(CDCl3,270MHz):δ7.72(dd,J=8,2Hz,1H),7.31(td,J=8,2Hz,1H),7.25(dd,J=8,2Hz,1H),7.05(td,J=8,2Hz,1H),7.05(d,J=2Hz,1H),6.85(d,J=8Hz,1H),6.82(d,J=8Hz,1H),3.77(t,J=7Hz,2H),3.59(s,3H),2.54-2.62(m,6H),1.85-1.96(m,2H),1.04(t,J=7Hz,6H)。
实施例205-氯-1-(3-二乙氨基丙基)-3-羟基-3-(2-萘基)-2-羟基吲哚
按实施例1中说明的相同方法，用参考实施例16的化合物代替参考实施例8的化合物，制备该标题化合物。1H NMR(CDCl3,270MHz):δ7.90(d,J=2Hz,1H),7.76-7.82(m,1H),7.77(d,J=9Hz,1H),7.45-7.50(m,2H),7.33(dd,J=8,2Hz,1H),7.30(d,J=2Hz,1H),7.26(dd,J=8,2Hz,1H),6.92(d,J=8Hz,1H),3.72-3.79(m,2H),2.47-2.58(m,6H),1.83-1.94(m,2H),0.99(t,J=7Hz,6H)。
实施例214-溴-1-(2-二乙氨基乙基)-3-羟基-3-(2-氟苯基)-2-羟基吲哚
按实施例1中说明的相同方法，用1-(2-二乙氨基乙基)-4-溴靛红(参考实施例10)代替参考实施例8的化合物，并用1-溴-2-氟苯代替2-溴萘，制备该标题化合物。1H NMR(CDCl3,270MHz):δ8.00(ddd,J=2.1,7.8,7.8Hz,1H),7.05-7.47(m,4H),6.88-6.95(m,2H),3.83(t,J=7.3Hz,2H),2.53-2.82(m,6H),1.03(t,J=7.1Hz,6H)。
实施例224-溴-1-(2-二乙氨基乙基)-3-羟基-3-(2-甲氧基苯基)-2-羟基吲哚
按实施例1中说明的相同方法，用1-(2-二乙氨基乙基)-4-溴靛红(参考实施例10)代替参考实施例8的化合物，并用1-溴-2-甲氧基苯代替2-溴萘，制备该标题化合物。1H NMR(CDCl3,270MHz):δ7.72(brd,1H),7.31(ddd,J=1.8,7.7,7.7Hz,1H),7.01-7.20(m,3H),6 86(dd,J=1.3,7.7Hz,1H),6.83(d,J=8.3Hz,1H),3.79-3.86(m,2H),3.58(s,3H),2.70-2.76(m,2H),2.63(q,J=6.9Hz,4H),1.06(t,J=6.9Hz,6H)。
实施例234-溴-1-(2-二乙氨基乙基)-3-羟基-3-(2-萘基)-2-羟基吲哚
按实施例1中说明的相同方法，用1-(2-二乙氨基乙基)-4-溴靛红(参考实施例10)代替参考实施例8的化合物，制备该标题化合物。1H NMR(CDCl3,270MHz):δ8.00(d,J=1.6Hz,1H),7.75-7.85(m,3H),7.44-7.50(m,2H),7.34(dd,J=2.0,8.6Hz,1H),7.19-7.30(m,2H),6.97(dd,J=1.0,7.6Hz,1H),3.61-3.93(m,2H),2.72(t,J=6.9Hz,2H),2.57(q,J=7.1Hz,4H),0.97(t,J=7.1Hz,6H)。
实施例244-溴-1-(2-二乙氨基乙基)-3-羟基-3-(4-联苯基)-2-羟基吲哚
按实施例1中说明的相同方法，用1-(2-二乙氨基乙基)-4-溴靛红(参考实施例10)代替参考实施例8的化合物，并用4-溴联苯代替2-溴萘，制备该标题化合物。1H NMR(CDCl3,270MHz):δ7.54-7.58(m,4H),7.20-7.47(m,8H),6.97(d,J=5.6Hz,1H),3.86(m,2H),2.64-2.85(m,6H),1.03(t,J=7.1Hz,6H)。
实施例256-溴-1-(2-二乙氨基乙基)-3-羟基-3-(2-氟苯基)-2-羟基吲哚
按实施例1中说明的相同方法，用1-(2-二乙氨基乙基)-6-溴靛红(参考实施例10)代替参考实施例8的化合物，并用1-溴-2-氟苯代替2-溴萘，制备该标题化合物。1H NMR(CDCl3,270MHz):δ7.86(ddd,J=1.9,7.8,7.8Hz,1H),6.90-7.48(m,6H),3.83(t,J=6.9Hz,2H),2.55-2.82(m,6H),1.05(t,J=7.1Hz,6H)。
实施例267-溴-1-(2-二乙氨基乙基)-3-羟基-3-(2-氟苯基)-2-羟基吲哚
按实施例1中说明的相同方法，用参考实施例13的化合物代替参考实施例8的化合物，并用1-溴-2-氟苯代替2-溴萘，制备该标题化合物。1H NMR(CDCl3,270MHz):δ7.91(ddd,J=1.9,7.6,7.6Hz,1H),6.78-7.57(m,6H),4.20-4.48(m,2H),2.37-2.75(m,6H),0.97(t,J=7.3Hz,6H)。实施例277-溴-1-(2-二乙氨基乙基)-3-羟基-3-(2-萘基)-2-羟基吲哚
按实施例1中说明的相同方法，用参考实施例13的化合物代替参考实施例8的化合物，制备该标题化合物。1H NMR(CDCl3,270MHz):δ7.97(s,1H),7.75-7.83(m,3H),7.41-7.49(m,4H),7.20(dd,J=1.3,7.3Hz,1H),6.91(dd,J=7.8,7.8Hz,1H),4.31(t,J=6.8Hz,2H),2.69-2.84(m,2H),2.53-2.66(m,4H),0.96(t,J=7.3Hz,6H)。
实施例287-溴-1-(2-二乙氨基乙基)-3-羟基-3-(4-联苯基)-2-羟基吲哚
按实施例1中说明的相同方法，用参考实施例13的化合物代替参考实施例8的化合物，并用4-溴联苯代替2-溴萘，制备该标题化合物。1H NMR(CDCl3,270MHz):δ7.33-7.56(m,10H),7.24(dd,J=7.5,1Hz,1H),6.94(dd,J=8,7.5Hz,1H),4.29(t,J=7Hz,2H),2.70-2.87(m,2H),2.56-2.75(m,4H),0.96(t,J=7Hz,6H)。
实施例295-溴-1-(2-二乙氨基乙基)-3-羟基-3-(2-氟苯基)-2-羟基吲哚
按实施例1中说明的相同方法，用参考实施例14的化合物代替参考实施例8的化合物，并用1-溴-2-氟苯代替2-溴萘，制备该标题化合物。1H NMR(CDCl3,270MHz):δ7.86(td,J=8,2Hz,1H),7.43-7.49(m,1H),7.43(dd,J=8,2Hz,1H),7.23(d,J=2Hz,1H),6.94(ddd,J=12,8,1Hz,1H),6.84(dd,J=8,3Hz,1H),3.73-3.93(m,2H),2.68-2.76(m,2H),2.62(q,J=7Hz,2H),2.61(q,J=7Hz,2H),1.03(t,J=7Hz,6H)。实施例305-溴-1-(2-二乙氨基乙基)-3-羟基-3-(2-萘基)-2-羟基吲哚
按实施例1中说明的相同方法，用参考实施例14的化合物代替参考实施例8的化合物，制备该标题化合物。1H NMR(CDCl3,270MHz):δ7.95(d,J=2Hz,1H),7.75-7.80(m,1H),7.75(d,J=8.5Hz,1H),7.44-7.49(m,3H),7.41(d,J=2Hz,1H),7.37(d,J=2Hz,1H),6.84(d,J=8.5Hz,1H),3.94(dt,J=14,7Hz,1H),3.71(dt,J=14,7Hz,1H),2.73(t,J=7Hz,1H),2.71(t,J=7Hz,1H),2.59(q,J=7Hz,2H),2.58(q,J=7Hz,2H),0.98(t,J=7Hz,6H)。
实施例315-溴-4-氯-1-(2-二乙氨基乙基)-3-羟基-3-(2-萘基)-2-羟基吲哚
按实施例1中说明的相同方法，用参考实施例20的混合物代替参考实施例8的化合物，制备该标题化合物，经硅胶层析(0.5％甲醇的氯仿溶液)分离。1H NMR(CDCl3,270MHz):δ8.00(d,J=1.5Hz,1H),7.78-7.84(m,2H),7.77(d,J=8.5Hz,1H),7.65(d,J=8Hz,1H),7.44-7.50(m,2H),7.34(dd,J=8.5,2Hz,1H),6.84(d,J=8.5Hz,1H),3.88(dt,J=14,6.5Hz,1H),3.73(dt,J=14,6.5Hz,1H),2.72(t,J=6.5Hz,2H),2.57(q,J=7Hz,4H),0.96(t,J=7 Hz,6H)。
实施例325-溴-6-氯-1-(2-二乙氨基乙基)-3-羟基-3-(2-萘基)-2-羟基吲哚
按实施例1中说明的相同方法，用参考实施例20的混合物代替参考实施例8的化合物，制备该标题化合物，经硅胶层析(0.5％甲醇的氯仿溶液)分离。1H NMR(CDCl3,270MHz):δ7.93(d,J=1.5Hz,1H),7.76-7.81(m,2H),7.76(d,J=8Hz,1H),7.45-7.50(m,2H),7.46(s,1H),7.41(dd,J=8.5,2Hz,1H),7.10(s,1H),3.93(dt,J=14,6.5Hz,1H),3.70(dt,J=14,6.5Hz,1H),2.73(t,J=6.5Hz,2H),2.60(q,J=7Hz,4H),0.98(t,J=7Hz,6H)。
实施例334-溴-1-(2-二甲氨基乙基)-3-羟基-3-(2-萘基)-2-羟基吲哚
按实施例1中说明的相同方法，用参考实施例11的化合物代替参考实施例8的化合物，制备该标题化合物。1H NMR(CDCl3,270MHz):δ8.01(d,J=1.7Hz,1H),7.74-7.84(m,3H),7.43-7.49(m,2H),7.33(dd,J=2.0,8.6Hz,1H),7.18-7.28(m,2H),6.96(dd,J=1.3,7.3Hz,1H),3.84(t,J=6.7Hz,2H),2.70(dt,J=12.5,6.7Hz,1H),2.52(dt,J=12.5,6.7Hz,1H),2.26(s,6H)。
实施例344-溴-1-(2-二甲氨基乙基)-3-羟基-3-(3,4-二氟苯基)-2-羟基吲哚
按实施例1中说明的相同方法，用参考实施例11的化合物代替参考实施例8的化合物，并用1-溴-3,4-二氟苯代替2-溴萘，制备该标题化合物。1H NMR(CDCl3,270MHz):δ7.18-7.35(m,3H),7.07-7.15(m,2H),6.90(dd,J=1.5,7.1Hz,1H),3.73-3.90(m,2H),2.69(dt,J=12.7,6.4Hz,1H),2.51(dt,J=12.7,6.4Hz,1H),2.24(s,6H)。
实施例354-溴-1-(3-二甲氨基丙基)-3-羟基-3-(2-萘基)-2-羟基吲哚
按实施例1中说明的相同方法，用参考实施例12的化合物代替参考实施例8的化合物，制备该标题化合物。1H NMR(CDCl3,270MHz):δ8.00(d,J=2.0Hz,1H),7.75-7.85(m,3H),7.43-7.49(m,2H),7.18-7.29(m,3H),6.99(dd,J=1.3,7.3Hz,1H),3.76(t,J=6.9Hz,2H),2.25-2.49(m,2H),2.19(s,6H),1.82-1.93(m,2H)。实施例364-溴-1-(3-二甲氨基丙基)-3-羟基-3-(3,4-二氟苯基)-2-羟基吲哚
按实施例1中说明的相同方法，用参考实施例12的化合物代替参考实施例8的化合物，并用1-溴-3,4-二氟苯代替2-溴萘，制备该标题化合物。1H NMR(CDCl3,270MHz):δ7.19-7.30(m,3H),6.95-7.15(m,3H),3.66-3.78(m,2H),2.22-2.44(m,2H),2.14(s,6H),1.79-1.87(m,2H)。
实施例374-溴-1-(2-二乙氨基乙基)-3-羟基-3-(3-氟苯基)-2-羟基吲哚
按实施例1中说明的相同方法，用1-(2-二乙氨基乙基)-4-溴靛红(参考实施例10)代替参考实施例8的化合物，并用1-溴-3-氟苯代替2-溴萘，制备该标题化合物。1H NMR(CDCl3,270MHz):δ7.14-7.33(m,5H),7.00(dddd,J=1.5,1.5,8.4,8.4Hz,1H),6.93(dd,J=1.3,7.3Hz,1H),3.87(dt,J=13.7,6.8Hz,1H),3.71(dt,J=13.7,6.8Hz,1H),2.70(t,J=6.8Hz,2H),2.55(q,J=7.2Hz,4H),0.95(t,J=7.2Hz,6H)。
实施例384-溴-1-(2-二乙氨基乙基)-3-羟基-3-(4-氟苯基)-2-羟基吲哚
按实施例1中说明的相同方法，用1-(2-二乙氨基乙基)-4-溴靛红(参考实施例10)代替参考实施例8的化合物，并用1-溴-4-氟苯代替2-溴萘，制备该标题化合物。1H NMR(CDCl3,270MHz):δ7.34-7.42(m,2H),7.18-7.26(m,2H),6.90-7.07(m,3H),3.83(m,2H),2.57-2.73(m,6H),0.88-1.09(m,6H)。
实施例394-溴-1-(2-二乙氨基乙基)-3-羟基-3-(4-甲氧基苯基)-2-羟基吲哚
按实施例1中说明的相同方法，用1-(2-二乙氨基乙基)-4-溴靛红(参考实施例10)代替参考实施例8的化合物，并用1-溴-4-甲氧基苯代替2-溴萘，制备该标题化合物。1H NMR(CDCl3,270MHz):δ7.18-7.33(m,4H),6.84-6.93(m,3H),3.79(s,3H),3.66-3.85(m,2H),2.68(t,J=7.1Hz,2H),2.56(q,J=7.2Hz,4H),0.97(t,J=7.2Hz,6H)。
实施例404-溴-1-(2-二乙氨基乙基)-3-羟基-3-(3,4-二氟苯基)-2-羟基吲哚
按实施例1中说明的相同方法，用1-(2-二乙氨基乙基)-4-溴靛红(参考实施例10)代替参考实施例8的化合物，并用1-溴-3,4-二氟苯代替2-溴萘，制备该标题化合物。1H NMR(CDCl3,270MHz):δ7.18-7.33(m,4H),6.84-6.93(m,3H),3.79(s,3H),3.66-3.85(m,2H),2.68(t,J=7.1Hz,2H),2.56(q,J=7.2Hz,4H),0.97(t,J=7.2Hz,6H)。
实施例414,6-二氯-1-(2-二乙氨基乙基)-3-羟基-3-(1-萘基)-2-羟基吲哚
按实施例1中说明的相同方法，用1-溴萘代替2-溴萘，制备该标题化合物。1H NMR(DMSO-d6,270MHz：盐酸盐)：δ10.53(brs,H),8.2(br,1H),7.93-7.96(m,2H),7.18-7.68(m,6H),4.25(m,2H),3.26-3.52(m,6H),1.20-1.24(m,6H)。
实施例424,6-二甲基-1-(2-二乙氨基乙基)-3-羟基-3-(2-萘基)-2-羟基吲哚
按实施例1中说明的相同方法，用参考实施例17的化合物代替参考实施例8的化合物，制备该标题化合物。1H NMR(DMSO-d6,270MHz：盐酸盐)：δ10.61(brs,1H),7.78-7.92(m,4H),7.48-7.51(m,2H),7.18(d,J=8.6Hz,1H),7.06(s,1H),6.70(m,2H),4.10(m,2H),3.20-3.31(m,6H),2.36(s,3H),1.90(s,3H),1.21(t,J=6.6Hz,6H)。
实施例434-三氟甲基-1-(2-二乙氨基乙基)-3-羟基-3-(2-萘基)-2-羟基吲哚
按实施例1中说明的相同方法，用参考实施例19的化合物代替参考实施例8的化合物，制备该标题化合物。1H NMR(DMSO-d6,270MHz：盐酸盐)：δ10.38(brs,1H),7.72-7.91(m,6H),7.42-7.56(m,3H),7.16(d,J=6.9Hz,1H),6.99(s,1H),4.18(t,J=6.6Hz,2H),3.16-3.37(m,6H),1.21(t,J=6.9Hz,6H)。
实施例444-氯-6-(4-羟基-1-丁炔基)-1-(2-二乙氨基乙基)-3-羟基-3-(2-萘基)-2-羟基吲哚
按实施例1中说明的相同方法，用参考实施例22的混合物代替参考实施例8的化合物，制备4-氯-6-(4-叔丁基二甲基甲硅烷基氧基-1-丁炔基)-1-(2-二乙氨基乙基)-3-羟基-3-(2-萘基)-2-羟基吲哚，为区域异构体混合物。向该混合物(36mg)的无水乙腈(0.8mL)溶液中加入46％HF水溶液(0.1mL)，室温下，将该混合液搅拌3小时。然后加入饱和的NaHCO3水溶液，将混合液用乙酸乙酯提取。有机相经无水MgSO4干燥，浓缩。经硅胶层析(甲醇∶氯仿，1∶40至1∶30梯度洗脱)纯化得到标题化合物(4.9mg)。1H NMR(DMSO-d6,270MHz：盐酸盐)：δ7.97(s,1H),7.75-7.83(m,3H),7.44-7.50(m,2H),7.36(dd,J=1.8,8.7Hz,1H),7.10(d,J=1.2Hz,1H),6.95(d,J=1.2Hz,1H),3.72-3.91(m,4H),2.70-2.76(m,4H),2.60(q,J=7.1Hz,4H),0.98(t,J=7.1Hz,6H)。实施例454-氯-6-(3-羟基-1-丙炔基)-1-(2-二乙氨基乙基)-3-羟基-3-(2-萘基)-2-羟基吲哚
按实施例1中说明的相同方法,用参考实施例21的混合物代替参考实施例8的化合物,制备4-氯-6-(3-叔丁基二甲基甲硅烷基氧基-1-丙炔基)-1-(2-二乙氨基乙基)-3-羟基-3-(2-萘基)-2-羟基吲哚,为区域-异构体混合物。按实施例44相同的方法除去甲硅烷基，经硅胶层析分离得到标题化合物。1H NMR(DMSO-d6,270MHz：盐酸盐)：δ7.99(d,J=1.7Hz,1H),7.75-7.84(m,3H),7.44-7.50(m,2H),7.36(dd,J=1.8,8.7Hz,1H),7.11(d,J=1.2Hz,1H),6.96(d,J=1.2Hz,1H),4.50(s,2H),3.83(t,J=6.3Hz,2H),2.71-2.85(m,2H),2.65(q,J=7.2Hz,4H),0.99(t,J=7.2Hz,6H)。
实施例464,6-二氯-1-(2-二乙氨基乙基)-3-(二乙基氨基甲酰基甲氧基)-3-(2-氟苯基)-2-羟基吲哚
向实施例6化合物(40.0mg,0.0973mmo1)的无水THF(1.0mL)溶液中加入叔丁醇钾(18.7mg,0.167mmol)和N,N-二乙基氯乙酰胺(27μL,0.197mmol)。室温下,将该混合液搅拌6小时。然后加入H2O和饱和的NaHCO3水溶液，将混合液用乙酸乙酯提取。有机相经无水MgSO4干燥，浓缩。经硅胶层析(甲醇∶氯仿，1∶40)纯化得到游离化合物(41.6mg)。在通氮气下，向该游离化合物中加入4N HCl/二氧六环溶液(0.3ml)。蒸发溶剂后，加入乙醚，过滤形成的白色固体，得到标题化合物(20.6mg,38％)。1H NMR(DMSO-d6,270MHz：盐酸盐)：δ10.41(brs,1H),7.97(ddd,J=1.8,7.9,7.9Hz,1H),7.64(d,J=1.5Hz,1H),7.33-7.48(m,2H),7.26(d,J=1.5Hz,1H),7.08-7.18(m,1H),4.17-4.26(m,2H),4.12(s,2H),3.20-3.40(m,10H),1.26(t,J=7.1Hz,6H),1.07(t,J=6.8Hz,3H),0.99(t,J=7.1Hz,3H)。实施例474,6-二氯-3-(3-二乙氨基丙氧基)-3-(2-萘基)-2-羟基吲哚
向参考实施例23化合物(41.0mg)的二甘醇二甲醚(1mL)溶液中加入60％NaH(14.3mg)，室温下，将该混合液搅拌1小时。向混合液中加入二乙氨基丙基氯盐酸盐(22.2mg)，在90℃下，将混合液搅拌7小时。冷却后，加入1N HCl(1ml)。有机相经无水MgSO4干燥，浓缩。经HPLC纯化得到标题化合物(28.8mg)。1H NMR(DMSO-d6,300MHz：三氟乙酸盐)：δ1.21(t,J=7.1Hz,6H),1.99(m,2H),3.10-3.45(m,8H),7.06(d,J=1.8Hz,1H),7.28(d,J=1.7Hz,1H),7.31(dd,J=8.6,1.8Hz,1H),7 52(m,2H),7.82-7.94(m,4H),9.15(brs,1H),11.24(s,1H)。
实施例484-三氟甲基-6-碘-1-(2-二乙氨基乙基)-3-羟基-3-(2-萘基)-2-羟基吲哚
按实施例1中说明的相同方法，用参考实施例24的化合物代替参考实施例8的化合物，制备标题化合物。1H NMR(CDCl3,270MHz):δ7.87(d,J=1.8Hz,1H),7.73-7.82(m,3H),7.68(s,1H),7.61(s,1H),7.43-7.48(m,2H),7.20(dd,J=1.8,8.7Hz,1H),3.68-3.91(m,2H),2.70(t,J=5.8Hz,2H),2.56(q,J=7.0Hz,4H),0.96(t,J=7.0Hz,6H)。
实施例494-三氟甲基-6-(3-羟基-1-丙炔基)-1-(2-二乙氨基乙基)-3-羟基-3-(2-萘基)-2-羟基吲哚
按参考实施例21中说明的相同方法，用实施例48化合物制备4-三氟甲基-6-(3-叔丁基二甲基甲硅烷基氧基-1-丙炔基)-1-(2-二乙氨基乙基)-3-羟基-3-(2-萘基)-2-羟基吲哚。按实施例44相同的方法除去甲硅烷基，经硅胶层析分离得到标题化合物。1H NMR(DMSO-d6,270MHz：盐酸盐)：δ10.21(brs,1H),7.77-7.92(m,5H),7.48-7.52(m,2H),7.42(s,1H),7.18-7.25(m,1H),7.04(s,1H),5.46(brs,1H),4.39(s,2H),4.17(m,2H),3.20-3.37(m,6H),1.20(t,J=6.9Hz,6H)。
实施例504-氯-6-(4-羟基丁基)-1-(2-二乙氨基乙基)-3-羟基-3-(2-萘基)-2-羟基吲哚
通氮气下，向4-氯-6-(4-羟基-1-丁炔基)-1-(2-二乙氨基乙基)-3-羟基-3-(2-萘基)-2-羟基吲哚(8.6mg,0.0180mmol)的甲醇(1.5mL)溶液中加入10％钯/碳(4.0mg)。在室温、氢气环境下，将混合液搅拌1小时。用Celite过滤，除去溶剂得到标题化合物(8.7mg)。1H NMR(DMSO-d6：盐酸盐)：δ10.50(brs,1H),7.80-7.93(m,4H),7.48-7.52(m,2H),7.18-7.28(m,2H),6.94(s,1H),6.86(s,1H),4.13-4.18(m,2H),3.45(t,J=6.4Hz,2H),3.21-3.40(m,6H),2.67(t,J=7.8Hz,2H),1.64-1.72(m,2H),1.46-1.54(m,2H),1.22(t,J=7.1Hz,6H)。
以下为实施例1-50中得到的化合物的结构。
Figure A9980985700551
实施例1:Ar1=2-萘基
实施例2:Ar1=3-氟苯基
实施例3:Ar1=4-氟苯基
实施例4:Ar1=4-甲氧基苯基
实施例5:Ar1=3,4-二氟苯基
实施例6:Ar1=2-氟苯基
实施例7:Ar1=2-氯苯基
实施例8:Ar1=2-三氟甲基苯基
实施例9:Ar1=3,4-二氯苯基
实施例10:Ar1=2-二甲氨基磺酰基苯基
Figure A9980985700561
实施例11:Ar2=2-萘基          实施例16:Ar3=2-萘基
实施例12:Ar2=3-氯苯基        实施例17:Ar3=2-甲氧基苯基
实施例13:Ar2=2-三氟甲基苯基
实施例14:Ar2=2-二甲氨基磺酰基苯基
实施例15:Ar2=3,4-二氯苯基
Figure A9980985700562
实施例18:Ar4=2-氟苯基        实施例21:Ar5=2-氟苯基
实施例19:Ar4=2-甲氧基苯基    实施例22:Ar5=2-甲氧基苯基
实施例20:Ar4=2-萘基          实施例23:Ar5=2-萘基
                             实施例24:Ar5=4-联苯基
                             实施例37:Ar5=3-氟苯基
                             实施例38:Ar5=4-氟苯基
                             实施例39:Ar5=4-甲氧基苯基
                             实施例40:Ar5=3,4-二氟苯基
Figure A9980985700571
实施例26:Ar6=2-氟苯基        实施例29:Ar7=2-氟苯基
实施例27:Ar6=2-萘基          实施例30:Ar7=2-萘基
实施例28:Ar6=4-联苯基
Figure A9980985700572
实施例33:Ar8=2-萘基          实施例35:Ar9=2-萘基
实施例34:Ar8=3,4-二氟苯基    实施例36:Ar9=3,4-二氟苯基 实施例25                   实施例30                   实施例31
Figure A9980985700584
Figure A9980985700585
Figure A9980985700586
实施例32                   实施例41                   实施例42
Figure A9980985700587
Figure A9980985700589
         实施例46                   实施例47                  实施例48
Figure A99809857005811
实施例511-(2-二乙氨基乙基)-4-三氟甲基-6-(4-吗啉代羰基-1-丁炔基)-3-羟基-3-(2-萘基)-2-羟基吲哚(1)吗啉基羰基-1-丁炔
室温下，将4戊炔酸(210mg,2.14mmol)、吗啉盐酸盐(265mg,2.14mmol)、1-羟基苯并三唑(338mg,2.50mmol)、WSC HCl(484mg,2.52mmol)和三乙胺(0.37ml,2.65mmol)的DMF(7mL)混合液搅拌1小时。加入H2O。将该混合液用乙酸乙酯-甲苯提取，提取液用水洗涤，经MgSO4干燥，浓缩。残留物经硅胶柱层析纯化，用1∶1至1∶5己烷/乙酸乙酯洗脱得到标题化合物(325mg,91％)。1H NMR(CDCl3):δ3.64-3.70(m,6H),3.48-3.50(m,2H),2.56(s,2H),2.56(s,2H),1.97(s,1H)。(2)1-(2-二乙氨基乙基)-4-三氟甲基-6-(4-吗啉代羰基-1-丁炔基)-3-羟基-3-(2-萘基)-2-羟基吲哚
根据参考实施例21中说明的类似方法，用实施例48的1-(2-二乙氨基乙基)-4-三氟甲基-6-碘-3-羟基-3-(2-萘基)-2-羟基吲哚(35mg,0.0616mmol)和4-吗啉代羰基-1-丁炔制备标题化合物(26.1mg)。用4NHCl的二氧六环溶液处理，然后浓缩至干得到标题化合物的盐酸盐。1H NMR(DMSO-d6：盐酸盐)：δ10.31(brs,1H),7.79-7.91(m,4H),7.73(s,1H),7.48-7.51(m,2H),7.36(s,1H),7.17-7.25(m,1H),7.03(s,1H),4.17(m,2H),3.08-3.57(m,14H),2.71(s,4H),1.20(t,6H,J=7.1Hz)。
实施例521-(2-二乙氨基乙基)-4-三氟甲基-6-(3-二甲氨基-1-丙炔基)-3-羟基-3-(2-萘基)-2-羟基吲哚
根据参考实施例21中说明的类似方法，用实施例48的1-(2-二乙氨基乙基)-4-三氟甲基-6-碘-3-羟基-3-(2-萘基)-2-羟基吲哚(40.1mg,0.0706mmol)和3-二甲氨基-1-丙炔制备标题化合物(18.0mg)。用4NHCl的二氧六环溶液处理，然后浓缩至干得到标题化合物的盐酸盐。1H NMR(DMSO-d6,270MHz：盐酸盐)：δ11.05(brs,1H),10.76(brs,1H),8.02(s,1H),7.79-7.92(m,4H),7.61(s,1H),7.48-7.52(m,2H),7.20(d,1H,J=10.2Hz),7.10(s,1H),4.40(s,2H),4.21-4.23(m,2H),3.18-3.38(m,6H),2.91(s,6H),1.21(t,6H,J=7.3Hz)。
实施例531-(2-二乙氨基乙基)-4-三氟甲基-6-(4-二乙基氨基甲酰基-1-丁炔基)-3-羟基-3-(2-萘基)-2-羟基吲哚(1)4-二乙基氨基甲酰基-1-丁炔
根据实施例51(1)中说明的类似方法，用4-戊炔酸(250mg,2.55mmol)和二乙胺盐酸盐(310mg,2.83mmol)制备标题化合物(370mg,95％)。1H NMR(CDCl3):δ3.39(q,2H,J=6.8Hz),3.31(q,2H,J=6.8Hz),2.56(s,2H),2.55(s,2H),1.96(s,1H),1.19(t,3H,J=6.8Hz),1.12(t,3H,J=6.8Hz)。(2)1-(2-二乙氨基乙基)-4-三氟甲基-6-(4-二乙基氨基甲酰基-1-丁炔基)-3-羟基-3-(2-萘基)-2-羟基吲哚
根据参考实施例21中说明的类似方法,用实施例48的1-(2-二乙氨基乙基)-4-三氟甲基-6-碘-3-羟基-3-(2-萘基)-2-羟基吲哚(40.5mg,0.0713mmol)和4-二乙基氨基甲酰基-1-丁炔制备标题化合物(28.9mg)。用4N HCl的二氧六环溶液处理，然后浓缩至干得到标题化合物的盐酸盐。1H NMR(DMSO-d6,270MHz：盐酸盐)：δ10.28(brs,1H),7.79-7.91(m,4H),7.72(s,1H),7.48-7.51(m,2H),7.35(s,1H),7.17(d,1H,J=8.9Hz),7.03(s,1H),4.16(m,2H),3.17-3.37(m,6H),2.63-2.72(m,4H),1.19(t,6H,J=7.8Hz),1.14(t,3H,J=7.1Hz),1.03(t,3H,J=7.1Hz)。实施例541-(2-二乙氨基乙基)-4-三氟甲基-6-(4-羧基-1-丁炔基)-3-羟基-3-(2-萘基)-2-羟基吲哚(1)1-(2-二乙氨基乙基)-4-三氟甲基-6-(4-叔丁氧基羰基-1-丁炔基)-3-羟基-3-(2-萘基)-2-羟基吲哚
根据参考实施例21中说明的类似方法，用实施例48的1-(2-二乙氨基乙基)-4-三氟甲基-6-碘-3-羟基-3-(2-萘基)-2-羟基吲哚(40.9mg,0.0720mmol)和4-叔丁氧基羰基-1-丁炔制备标题化合物(34.9mg,82％)。1H NMR(CDCl3):δ7.87(s,1H),7.71-7.81(m,3H),7.42-7.48(m,2H),7.37(s,1H),7.19-7.23(m,2H),3.69-3.92(m,2H),2.68-2.76(m,4H),2.51-2.60(m,6H),1.49(s,9H),0.95(t,6H,J=7.1Hz)。(2)1-(2-二乙氨基乙基)-4-三氟甲基-6-(4-羧基-1-丁炔基)-3-羟基-3-(2-萘基)-2-羟基吲哚
50℃下，将1-(2-二乙氨基乙基)-4三氟甲基-6-(4-叔丁氧基羰基-1-丁炔基)-3-羟基-3-(2-萘基)-2-羟基吲哚(25.5mg,0.0429mmol)用4NHCl的二氧六环溶液(1mL)处理2小时，然后蒸发溶剂至干得到标题化合物(19.7mg,80％)。1H NMR(DMSO-d6):δ12.37(brs,1H),10.28(brs,1H),7.79-7.98(m,4H),7.72(s,1H),7.48-7.51(m,2H),7.34-7.37(m,1H),7.17-7.21(m,1H),7.04(s,1H),4.08-4.21(m,2H),3.09-3.44(m,6H),2.69-2.78(m,2H),2.55-2.61(m,2H),1.19(t,6H,J=6.9Hz)。
实施例551-(2-二乙氨基乙基)-4-三氟甲基-6-氰基-3-羟基-3-(2-萘基)-2-羟基吲哚
80℃下，将实施例48的1-(2-二乙氨基乙基)-4-三氟甲基-6-碘-3-羟基-3-(2-萘基)-2-羟基吲哚(582mg,1.24mmol)、60％Zn(CN)2(172mg,0.879mmol)和(PPh3)4Pd(177mg,0.153mmol)的DMF(6mL)混合液搅拌2.5小时。加入饱和NaHCO3水溶液。将该混合液用甲苯-乙酸乙酯提取,提取液用饱和NaHCO3水溶液洗涤，经MgSO4干燥，浓缩。残留物经硅胶柱层析纯化，用80∶1至50∶1氯仿/甲醇洗脱得到标题化合物(382mg,66％)。1H-NMR(CDCl3):δ7.86(d,1H,J=2.0Hz),7.74-7.82(m,3H),7.64(s,1H),7.45-7.50(m,3H),7.18(dd,1H,J=2.0,8.7Hz),3.75-3.93(m,2H),2.73(t,2H,J=6.3Hz),2.49-2.63(m,4H),0.95(t,6H,J=7.1Hz)。
实施例561-(2-二乙氨基乙基)-4-三氟甲基-6-氨基甲酰基-3-羟基-3-(2-萘基)-2-羟基吲哚
50℃下，向实施例55的1-(2-二乙氨基乙基)-4-三氟甲基-6-氰基-3-羟基-3-(2-萘基)-2-羟基吲哚(185mg,0.396mmol)的叔丁醇(8mL)溶液中加入粉末状的KOH(约1g)。在50℃下，将混合液搅拌1小时，通过硅藻土层过滤。将该硅藻土用THF洗涤，浓缩滤液。将残留物在水和乙酸乙酯之间分散，分离有机层。有机层经MgSO4干燥，浓缩得到标题化合物(198mg，定量)。用4N HCl的二氧六环溶液处理，然后浓缩至干得到标题化合物的盐酸盐。1H NMR(DMSO-d6：盐酸盐)：δ10.06(brs,1H),8.36(brs,1H),8.20(s,1H),7.79-7.93(m,5H),7.48-7.53(m,2H),7.20(dd,1H,J=1.3,8.3Hz),7.08(s,1H),4.19(m,2H),3.14-3.36(m,6H),1.20(t,6H,J=7.9Hz)。
实施例573-二乙氨基丙氧基-4-三氟甲基-6-(3-羟基-1-丙炔基)-3-(2-萘基)-2-羟基吲哚(1)5-碘-2-甲基-3-硝基三氟甲苯
向0-5℃、通氮气下，搅拌的H2SO4(110mL,96％)中加入N-碘代琥珀酰亚胺(41.13g,1.5eq)。在0-5℃下，将得到的黑/暗红色混合液搅拌40分钟。向其中滴加市售提供的2-甲基-3-硝基三氟甲苯(25.0g,121.9mmol)的H2SO4(75ml)溶液。加入完毕后，约1小时，立即在5-10℃下，将该混合液搅拌5小时。将得到的混合液倒入冰(600mL)中，用EtOAc(400mL,3×200mL)提取。合并提取液，用饱和Na2SO3(500mL)和H2O(400mL)洗涤。然后干燥有机相(无水MgSO4)。真空除去滤液中的溶剂得到深色油状物。经柱层析纯化(硅胶，己烷洗脱)得到标题化合物，为亮黄/绿色油状物，放置固化(34.81g,86％)。1H-NMR(CDCl3,270MHz):δ2.494(3H,dd,J=1.65和1.65Hz),8.145(1H,dd,J=1.3和0.7Hz),8.195(1H,s)。(2)3-[2-硝基-4-碘-6-(三氟甲基)苯基]-2-氧代-丙酸甲酯
将草酸二甲酯(127.79g,5.0eq)加入到甲醇钠(216.4mL,28％,5.0eq)。室温下，将得到的混合液搅拌1.5小时。然后加入溶于MeOH(216mL)中的5-碘-2-甲基-3-硝基三氟甲苯(71.64g,216.4mmol)。然后在室温下，将此暗红色混合液搅拌6小时，放置过夜。真空除去溶剂得到红色固体，然后加入到2.5N HCl水溶液(800mL)中。将该混合液用EtOAc(500mL和2×300mL)提取。合并提取液，干燥(无水MgSO4)。过滤，真空除去溶剂得到粗产物(161.41g)，为黄色固体。一部分经柱层析纯化(硅胶，15∶1-10∶1己烷：EtOAc洗脱)得到标题化合物，为黄色固体。1H-NMR(CDCl3,270MHz):δ3.957(3H,s),4.624(2H,s),8.291(1H,d,J=1.3Hz),8.544(1H,d,J=2.0Hz)。(3)[2-硝基-4-碘-6-(三氟甲基)苯基]乙酸
向以上制备的粗品3-[2-硝基-4-碘-6-(三氟甲基)苯基]-2-氧代-丙酸甲酯(40.98g)的AcOH(750ml)溶液中顺次加入30％H2O2水溶液(266mL)和70％HClO4(41mL)。在50℃(浴温)下，将得到的混合液搅拌4.5小时。将溶液冷却，加入固体Na2SO3(100g)。然后真空除去溶剂。将得到的橙色固体混悬于EtOAc(500mL)中，用水(300mL)洗涤。然后将有机相用饱和NaHCO3水溶液∶2N NaOH水溶液(6∶1,600mL)和饱和NaHCO3水溶液(200mL)顺次提取。合并水相提取液，在冰-水浴中冷却。然后将该溶液用35％HCl水溶液酸化。过滤分离得到的固体，干燥得到标题化合物，为黄色固体(7.086g)。然后将有机相再用饱和NaHCO3水溶液(6×50mL)提取。合并提取液，在冰-水浴中冷却，然后用35％HCl水溶液酸化。过滤分离得到的固体，干燥得到标题化合物，为黄色固体(6.896g)。1H-NMR(CDCl3,270MHz):δ4.162(2H,s),8.266(1H,d,J=1.3Hz),8.509(1H,d,J=1.65Hz)。(4)[2-硝基-4-碘-6-(三氟甲基)苯基]乙酸甲酯
将[2-硝基-4-碘-6-(三氟甲基)苯基]乙酸(34.7g,96.2mmol)溶于HCl/MeOH(300mL)中，将该溶液加热回流4.5小时。真空除去溶剂，将得到的油状物溶于EtOAc(400mL)中。将该溶液用饱和NaHCO3(60mL,100mL和80mL)洗涤，干燥(无水MgSO4)。过滤后，真空除去溶剂得到标题化合物(33.11g,92％)。1H-NMR(CDCl3,270MHz):δ3.726(3H,s),4.109(2H,s),8.258(1H,s),8.486(1H,d,J=1.65Hz)。(5)4-三氟甲基-6-碘-2-羟基吲哚
在0℃下，向[2-硝基-4-碘-6-(三氟甲基)苯基]乙酸甲酯(33.11g,85.1mmol)的MeOH(1000ml)溶液中加入20％TiCl3水溶液(815g,12.4eq)。移去冷却浴，室温下，将得到的混合液搅拌3小时，然后放置过夜。向该混合液中加入6N HCl(900mL)，再将混合液用EtOAc∶甲苯(1∶1,3×1000mL)和EtOAc∶甲苯(2∶1,3×900mL和3×500mL)提取。合并提取液，干燥(无水MgSO4)。过滤后，真空除去溶剂得到亮棕色固体。用EtOH(300mL)结晶纯化得到标题化合物，为亮棕色结晶性固体(21.588g,78％)。1H-NMR(CDCl3,270MHz):δ3.970(2H,s),7.387(1H,s),7.597(1H,s),7.930(1H,brs)。(6)3,3-二溴-4-三氟甲基-6-碘-2-羟基吲哚
向4-三氟甲基-6-碘-2-羟基吲哚(21.00g,64.2mmol)的t-BuOH(610ml)混悬液中加入溴化吡啶鎓过溴化物(91.32g,90％,4.0eq)。室温下，将得到的混合液快速搅拌4小时。加入水(1200mL)，搅拌混合液至所有的固体物质溶解。然后用EtOAc(4×250mL)提取该红色溶液。合并提取液，用水(3×400mL)洗涤，然后干燥(无水MgSO4)。过滤后，真空除去溶剂得到所要求的粗产物，为亮紫/灰色固体(35.11g)。1H-NMR(DMSO-d6,270MHz):δ7.563(1H,s),7.780(1H,s),11.735(1H,brs)。(7)4-三氟甲基-6-碘靛红
将以上制备的粗品3,3-二溴-4-三氟甲基-6-碘-2-羟基吲哚(35.11g)溶于MeOH(1200mL)中，加入H2O(300ml)。将得到的混合液加热回流3小时，然后加入48％HBr水溶液(10mL)。然后将该溶液加热回流27小时。真空除去MeOH得到棕/黄色固体。过滤分离固体，将收集的固体用大量的水洗涤。然后在真空干燥器内(NaOH为干燥剂)，将固体干燥过夜，得到所要求的靛红，为亮棕色固体(20.8214g,95％(2步))。1H-NMR(DMSO-d6,270MHz):δ7.552(1H,s),7.680(1H,s),11.310(1H,brs,NH)。(8)4-三氟甲基-6-碘-3-羟基-3-(2-萘基)-2-羟基吲哚
根据实施例1中说明的类似方法，用4-三氟甲基-6-碘靛红(400mg,1.17mmo1)和2-萘基溴化镁制备标题化合物(35.8mg,6.5％)。1H-NMR(CDCl3):δ7.77-7.87(m,4H),7.71(s,1H),7.56(s,1H),7.47-7.50(m,2H),7.21-7.26(m,1H)。(9) 3-二乙氨基丙氧基-4-三氟甲基-6-碘-3-(2-萘基)-2-羟基吲哚
根据参考实施例8中说明的类似方法,用4-三氟甲基-6-碘-3-羟基-(2-萘基)-2-羟基吲哚(34.5mg,0.0735mmol)和3-氯丙基-N,N-二乙胺盐酸盐制备标题化合物(13.9mg,33％)。1H-NMR(CDCl3):δ7.71-7.77(m,4H),7.67(s,1H),7.63(s,1H),7.42-7.46(m,2H),7.24(d,1H,J=10.2Hz),3.28-3.46(m,2H),2.48-2.82(m,6H),1.97-2.01(m,2H),1.11(t,6H,J=6.8Hz)。(10)3-二乙氨基丙氧基-4-三氟甲基-6-(3-羟基-1-丙炔基)-3-(2-萘基)-2-羟基吲哚
根据参考实施例21中说明的类似方法，用3-二乙氨基丙氧基-4-三氟甲基-6-碘-3-(2-萘基)-2-羟基吲哚(12.4mg,0.0213mmol)和1-丙炔-3-醇制备标题化合物(3.7mg,34％)。1H-NMR(CDCl3):δ7.70-7.79(m,4H),7.53(s,1H),7.42-7.47(m,2H),7.39(s,1H),7.19(d,1H,J=8.3Hz),4.52(s,2H),3.11-3.39(m,8H),2.22-2.25(m,2H),1.37(t,6H,J=7.4Hz)。
实施例581-(2-二乙氨基乙基)-4-三氟甲基-6-吗啉基羰基-3-羟基-3-(2-萘基)-2-羟基吲哚
将1-(2-二乙氨基乙基)-4-三氟甲基-6-氰基-3-羟基-3-(2-萘基)-2-羟基吲哚(30mg,0.0642mmol)、浓HCl(2mL)和乙酸(2mL)混合液加热回流5小时。通过用甲苯真空共沸除去过量的溶剂得到粗品羧酸。将该残留物溶于DMF(0.5mL)中，加入盐酸吗啉(5.6mg,0.0453mmol)、1-羟基苯并三唑(7.5mg,0.0555mmol)、WSC HCl(8.5mg,0.0443mmol)和三乙胺(0.04ml,0.287mmol)。室温下将该混合液搅拌16小时，用饱和NaHCO3水溶液稀释。将该混合液用乙酸乙酯-甲苯提取，提取液用饱和NaHCO3水溶液洗涤，经MgSO4干燥，浓缩。残留物经硅胶柱层析纯化，用30∶1至25∶1氯仿/甲醇洗脱得到标题化合物(4.8mg,18％)。1H NMR(CDCl3):δ7.90(s,1H),7.74-7.83(m,3H),7.46-7.49(m,2H),7.34(s,1H),7.30(s,1H),7.22(dd,1H,J=2.0,8.6Hz),3.55-3.90(m,10H),2.69-2.87(m,2H),2.62(q,4H,J=7.1Hz),0.97(t,6H,J=7.1Hz)。
实施例591-(2-二乙氨基乙基)-4-三氟甲基-7-(4-吗啉代羰基-1-丁炔基)-3-羟基-3-(2-萘基)-2-羟基吲哚(1)7-碘-4-三氟甲基靛红
在40℃下，将4-三氟甲基靛红(450mg,2.09mmo1)和N-碘代琥珀酰亚胺(800mg,3.72mmol)的浓H2SO4(5mL)混合液搅拌6小时，倒入碎冰中。将该混合液用乙酸乙酯提取，提取液用Na2SO3水溶液洗涤，经MgSO4干燥，浓缩。残留物经硅胶柱层析纯化，用3∶1己烷/乙酸乙酯洗脱得到标题化合物(296mg,42％)。1H-NMR(DMSO-d6):δ11.24(brs,1H),8.15(d,1H,J=8.4Hz),7.14(d,1H,J=8.4Hz)。(2)1-(2-二乙氨基乙基)-7-碘-4-三氟甲基靛红
根据参考实施例8中说明的类似方法，用7-碘-4-三氟甲基靛红(250mg,0.733mmol)和2-氯乙基-N,N-二乙胺盐酸盐制备标题化合物(245mg,76％)。1H-NMR(CDCl3):δ8.15(d,1H,J=8.4Hz),7.09(d,1H,J=8.4Hz),4.40(t,2H,J=6.5Hz),2.60(t,2H,J=6.5Hz),2.45(q,4H,J=7.3Hz),0.82(t,6H,J=7.3Hz)。(3)1-(2-二乙氨基乙基)-4-三氟甲基-7-碘-3-羟基-3-(2-萘基)-2-羟基吲哚
根据实施例1中说明的类似方法，用1-(2-二乙氨基乙基)-7-碘-4-三氟甲基靛红(152mg,0.345mmol)和2-萘基溴化镁制备标题化合物(103mg,53％)。1H-NMR(CDCl3):δ8.01(d,1H,J=8.2Hz),7.88(s,1H),7.73-7.84(m,3H),7.44-7.48(m,2H),7.19(dd,1H,J=2.0,8.6Hz),7.08(d,1H,J=8.2Hz),4.24-4.45(m,2H),2.39-2.83(m,6H),0.88(t,6H,J=7.1Hz)。(4)1-(2-二乙氨基乙基)-4-三氟甲基-7-(4-吗啉代羰基-1-丁炔基)-3-羟基-3-(2-萘基)-2-羟基吲哚
根据参考实施例21中说明的类似方法，用1-(2-二乙氨基乙基)-4-三氟甲基-7-碘-3-羟基-3-(2-萘基)-2-羟基吲哚(43.4mg,0.0764mmol)和4-吗啉代羰基-1-丁炔制备标题化合物(28.2mg)。用4N HCl的二氧六环溶液处理，然后浓缩至干得到标题化合物的盐酸盐。1H NMR(DMSO-d6：盐酸盐)：δ10.19(brs,1H),7.79-7.92(m,4H),7.65(d,1H,J=8.2Hz),7.48-7.51(m,2H),7.40(d,1H,J=8.2Hz),7.11-7.28(m,1H),7.04(s,1H),4.41-4.60(m,2H),3.14-3.60(m,14H),2.76-2.80(m,4H),1.17-1.23(m,6H)。
实施例60(+)和(-)-1-(2-二乙氨基乙基)-4-三氟甲基-6-(4-吗啉代羰基-1-丁炔基)-3-羟基-3-(2-萘基)-2-羟基吲哚(实施例51化合物的光学异构体)
通过用制备HPLC(Chiralpak ODTM柱，80∶20∶1己烷/异丙醇/二乙胺为洗脱剂)，将实施例51的外消旋化合物1-(2-二乙氨基乙基)-4-三氟甲基-6-(4-吗啉代羰基-1-丁炔基)-3-羟基-3-(2-萘基)-2-羟基吲哚拆分成(+)-和(-)-对映体。用HPLC,Chiralpak ADTM柱(250×4.6mm),100∶100∶1己烷/异丙醇/二乙胺为洗脱剂，流速0.5ml/min，确定对映体过量。在这些条件下，两个对映体洗脱的保留时间分别为11.2和18.7min。实施例611-(2-二乙氨基乙基)-4-三氟甲基-6-(4-吗啉代羰基-1-丁炔基)-3-氨基-3-(2-萘基)-2-羟基吲哚(1)1-(2-二乙氨基乙基)-4-三氟甲基-6-碘-3-氨基-3-(2-萘基)-2-羟基吲哚
室温下，将实施例48的1-(2-二乙氨基乙基)-4-三氟甲基-6-碘-3-羟基-3-(2-萘基)-2-羟基吲哚(100mg,0.176mmol)和亚硫酰氯(2mL)混合液搅拌1.5小时，真空蒸发过量试剂得到粗品氯化物。将该残留物溶于DMF(1.5mL)中，加入三乙胺(0.06mL,0.43mmol)和NaN3(27mg,0.415mmol)。在70℃下，将该混合液搅拌2.5小时。加入饱和NaHCO3水溶液。将混合液用乙酸乙酯-甲苯提取，提取液用饱和NaHCO3水溶液洗涤，经MgSO4干燥，浓缩得到粗品叠氮化物(100mg,96％)。将该粗品叠氮化物(89mg,0.15mmol)溶于MeOH(1.5mL)和SnCl2-2H2O(58.5mg,0.259mmol)中。室温下，将该混合液搅拌1.5小时，浓缩。向残留物中加入饱和NaHCO3水溶液和乙酸乙酯，分离有机层。有机层经MgSO4干燥，浓缩。残留物经硅胶柱层析纯化，用40∶1氯仿/甲醇洗脱得到标题化合物。1H-NMR(CDCl3):δ7.77-7.85(m,3H),7.72(d,1H,J=8.7Hz),7.67(s,1H),7.60(s,1H),7.45-7.50(m,2H),7.12(dd,1H,J=1.8,8.7Hz),3.85-3.95(m,1H),3.64-3.74(m,1H),2.68(t,2H,J=6.6Hz),2.54(q,4H,J=7.1Hz),2.47(brs,2H),0.96(t,6H,J=7.1Hz)。(2)1-(2-二乙氨基乙基)-4-三氟甲基-6-(4-吗啉代羰基-1-丁炔基)-3-氨基-3-(2-萘基)-2-羟基吲哚
根据参考实施例21中说明的类似方法，用1-(2-二乙氨基乙基)-4-三氟甲基-6-碘-3-氨基-3-(2-萘基)-2-羟基吲哚(36.3mg,0.0640mmol)和4-吗啉代羰基-1-丁炔制备标题化合物(34.3mg)。用4N HCl的二氧六环溶液处理，然后浓缩至干得到标题化合物的盐酸盐。1H NMR(DMSO-d6：盐酸盐)：δ10.38(brs,1H),7.89-7.95(m,5H),7.57-7.60(m,2H),7.49(s,1H),7.15(d,1H,J=9.2Hz),4.15-4.39(m,2H),3.19-3.57(m,14H),2.72-2.75(m,4H),1.22(t,6H,J=7.1Hz)。
实施例621-(2-二乙氨基乙基)-4-三氟甲基-6-(4-吗啉代羰基-1-丁炔基)-3-羟基-3-(2-氟苯基)-2-羟基吲哚(1)1-(2-二乙氨基乙基)-4-三氟甲基-6-碘-3-羟基-3-(2-氟苯基)-2-羟基吲哚
在-78℃下，用10分钟，向1-溴-2-氟苯(0.09mL,0.823mmol)的THF(4mL)溶液中滴加入1.53 N BuLi的己烷液(0.54mL,0.826mmol)，将该混合液搅拌10分钟。然后在-78℃下，通过套管，将得到的溶液转移至1-(2-二乙氨基乙基)-4-三氟甲基-6-碘靛红(330mg,0.75mmol)的THF(2mL)冷却溶液中。在相同温度下，将混合液搅拌30分钟，用NaHCO3水溶液猝灭反应物。将混合液用乙酸乙酯提取，提取液经MgSO4干燥，浓缩。残留物经硅胶柱层析纯化，用50∶1至30∶1氯仿/甲醇洗脱得到标题化合物(35.9mg,9％)。1H-NMR(CDCl3):δ7.88(dd,1H,J=7.1,7.1Hz),7.60(s,1H),7.56(s,1H),7.21-7.35(m,2H),6.89(ddd,1H,J=1.5,8.1,11.8Hz),3.75-3.95(m,2H),2.54-2.83(m,6H),1.03(t,6H,J=6.9Hz)。(2)1-(2-二乙氨基乙基)-4-三氟甲基-6-(4-吗啉代羰基-1-丁炔基)-3-羟基-3-(2-氟苯基)-2-羟基吲哚
根据参考实施例21中说明的类似方法，用1-(2-二乙氨基乙基)-4-三氟甲基-6-碘-3-羟基-3-(2-氟苯基)-2-羟基吲哚(27.4mg,0.0511mmol)和4-吗啉代羰基-1-丁炔制备标题化合物(19.2mg)。用4N HCl的二氧六环溶液处理，然后浓缩至干得到标题化合物的盐酸盐。1H NMR(DMSO-d6：盐酸盐)：δ10.43(brs,1H),7.91(dd,1H,J=7.3,7.3Hz),7.68(s,1H),7.14-7.38(m,4H),7.01(dd,1H,J=8.3,10.9Hz),4.10-4.30(m,2H),3.24-3.63(m,14H),2.69(m,4H),1.24(t,6H,J=7.1Hz)。实施例631-(2-二乙氨基乙基)-4-三氟甲基-6-(4-吗啉代羰基-1-丁炔基)-3-羟基-3-(2-三氟甲基苯基)-2-羟基吲哚(1)1-(2-二乙氨基乙基)-4-三氟甲基-6-碘-3-羟基-3-(2-三氟甲基苯基)-2-羟基吲哚
在-78℃下,用10分钟,向2-溴三氟甲苯(0.3mL,2.23mmol)的THF(1.5mL)溶液中滴加入1.53 N BuLi的己烷液(1.45mL,2.22mmol),将该混合液搅拌10分钟。然后通过注射器，将得到的溶液(1.2mL,0.82mmol)滴加入在-78℃下冷却的1-(2-二乙氨基乙基)-4-三氟甲基-6-碘靛红(352mg,0.8mmol)的THF(4mL)溶液中。将混合液温热至室温，搅拌30分钟。用NaHCO3水溶液猝灭反应物。将混合液用乙酸乙酯提取，提取液经MgSO4干燥，浓缩。残留物经硅胶柱层析纯化，用50∶1至40∶1氯仿/甲醇洗脱得到标题化合物(96.3mg,21％)。1H-NMR(CDCl3):δ8.44(d,1H,J=7.9Hz),7.60-7.74(m,3H),7.45-7.53(m,2H),4.01-4.08(m,1H),3.60-3.70(m,1H),2.50-2.87(m,6H),1.01(t,6H,J=7.1Hz)。(2)1-(2-二乙氨基乙基)-4-三氟甲基-6-(4-吗啉代羰基-1-丁炔基)-3-羟基-3-(2-三氟甲基苯基)-2-羟基吲哚
根据参考实施例21中说明的类似方法，用1-(2-二乙氨基乙基)-4-三氟甲基-6-碘-3-羟基-3-(2-三氟甲基苯基)-2-羟基吲哚(25.2mg,0.043mmol)和4-吗啉代羰基-1-丁炔制备标题化合物(22.1mg)。用4NHCl的二氧六环溶液处理，然后浓缩至干得到标题化合物的盐酸盐。1H NMR(DMSO-d6：盐酸盐)：δ10.27(brs,1H),8.42(d,1H,J=7.7Hz),7.82(dd,1H,J=7.7,7.7Hz),7.66-7.70(m,2H),7.59(dd,1H,J=7.7,7.7Hz),7.49(s,1H),7.28(s,1H),4.06-4.26(m,2H),3.26-3.57(m,14H),2.69-2.75(m,4H),1.24(t,6H,J=6.9Hz)。实施例641-(2-二乙氨基乙基)-4-三氟甲基-6-氰基-3-羟基-3-(2-三氟甲基苯基)-2-羟基吲哚
根据实施例55中说明的类似方法，用1-(2-二乙氨基乙基)-4-三氟甲基-6-碘-3-羟基-3-(2-三氟甲基苯基)-2-羟基吲哚(49.8mg,0.0849mmol)制备标题化合物(26.1mg,63％)。1H NMR(CDCl3):δ8.47(d,1H,J=7.8Hz),7.73(dd,1H,J=7.8,7.8Hz),7.65(d,1H,J=7.8Hz),7.57(s,1H),7.51(dd,1H,J=7.8,7.8Hz),7.42(s,1H),4.11-4.22(m,1H),3.60-3.70(m,1H),2.82-2.93(m,1H),2.51-2.74(m,5H),1.00(t,6H,J=7.1Hz)。
实施例651-(2-二乙氨基乙基)-4-三氟甲基-6-(4-氨基甲酰基-1-丁炔基)-3-羟基-3-(2-萘基)-2-羟基吲哚(1)4-氨基甲酰基-1-丁炔
将4-戊炔酸(189mg,1.93mmol)和亚硫酰氯(1.5mL)混合液加热回流1小时，蒸除过量试剂。将残留物溶于THF(5mL)中，然后滴加到冰冷却的浓氨水(5mL)中。室温下，将该混合液搅拌2小时，加入盐酸酸化，用乙酸乙酯提取。有机层经MgSO4干燥，浓缩。残留物经硅胶柱层析纯化，用乙酸乙酯洗脱得到标题化合物(61.1mg,33％)。1H NMR(CDCl3):δ5.61(brs,2H),2.43-2.58(m,4H),2.03(s,1H)。(2)1-(2-二乙氨基乙基)-4-三氟甲基-6-(4-氨基甲酰基-1-丁炔基)-3-羟基-3-(2-萘基)-2-羟基吲哚
根据参考实施例21中说明的类似方法，用实施例48的1-(2-二乙氨基乙基)-4-三氟甲基-6-碘-3-羟基-3-(2-萘基)-2-羟基吲哚(50.1mg,0.0881mmol)和4-氨基甲酰基-1-丁炔制备标题化合物(28.9mg)。用4NHCl的二氧六环溶液处理，然后浓缩至干得到标题化合物的盐酸盐。1H NMR(DMSO-d6：盐酸盐)：δ10.01(brs,1H),7.79-7.94(m,4H),7.71(s,1H),7.47-7.53(m,2H),7.44(brs,1H),7.37(s,1H),7.14-7.28(m,1H),7.03(brs,1H),6.94(brs,1H),4.12-4.19(m,2H),3.13-3.50(m,6H),2.69(t,2H,J=7.3Hz),2.40(t,2H,J=7.3Hz),1.19(t,6H,J=7.3Hz)。
实施例661-(2-二乙氨基乙基)-4-三氟甲基-6-(3-氨基-1-丙炔基)-3-羟基-3-(2-萘基)-2-羟基吲哚(1)1-(2-二乙氨基乙基)-4-三氟甲基-6-(3-叔丁氧基羰基氨基-1-丙炔基)-3-羟基-3-(2-萘基)-2-羟基吲哚
根据参考实施例21中说明的类似方法，用实施例48的1-(2-二乙氨基乙基)-4-三氟甲基-6-碘-3-羟基-3-(2-萘基)-2-羟基吲哚(195mg,0.343mmol)和3-叔丁氧基羰基氨基-1-丙炔制备标题化合物(170mg,83％)。1H NMR(CDCl3):δ7.88(s,1H),7.72-7.82(m,3H),7.43-7.49(m,2H),7.41(s,1H),7.24(s,1H),7.21(dd,1H,J=2.0,8.9Hz),4.84(brs,1H),4.20(d,2H,J=5.6Hz),3.76-3.91(m,2H),2.66-2.79(m,2H),2.50-2.64(m,4H),1.49(s,9H),0.95(t,6H,J=7.1Hz)。(2)1-(2-二乙氨基乙基)-4-三氟甲基-6-(3-氨基-1-丙炔基)-3-羟基-3-(2-萘基)-2-羟基吲哚
在50℃下，将1-(2-二乙氨基乙基)-4-三氟甲基-6-(3-叔丁氧羰基氨基-1-丙炔基)-3-羟基-3-(2-萘基)-2-羟基吲哚用4N HCl的二氧六环溶液处理1.5小时,然后浓缩至干得到标题化合物的盐酸盐。1H NMR(DMSO-d6):δ10.63(brs,1H),8.53(brs,3H),7.79-7.99(m,5H),7.47-7.56(m,2H),7.44(s,1H),7.11-7.25(m,1H),7.10(s,1H),4.12-4.28(m,2H),4.08(m,2H),3.13-3.39(m,6H),1.21(t,6H,J=7.1Hz)。实施例671-(2-二乙氨基乙基)-4-三氟甲基-6-[3-(N-乙基脲基)-1-丙炔基)-3-羟基-3-(2-萘基)-2-羟基吲哚
室温下,将1-(2-二乙氨基乙基)-4-三氟甲基-6-(3-氨基-1-丙炔基)-3-羟基-3-(2-萘基)-2-羟基吲哚(40mg,0.074mmol)、异氰酸乙酯(0.0065mL,0.0821mmol)和三乙胺(0.025mL,0.0821mmol)的THF(0.5mL)混合液搅拌4小时，将该反应物用饱和NaHCO3水溶液猝灭。将混合液用乙酸乙酯提取，提取液经MgSO4干燥，浓缩。残留物经柱层析纯化，用40∶1至20∶1氯仿/甲醇洗脱得到标题化合物(20.6mg)。用4N HCl的二氧六环溶液处理，然后浓缩至干得到标题化合物的盐酸盐。1H NMR(DMSO-d6：盐酸盐)：δ10.21(brs,1H),7.79-7.96(m,4H),7.74(s,1H),7.47-7.56(m,2H),7.39(s,1H),7.14-7.28(m,1H),7.05(brs,1H),6.35(brs,1H),6.08(brs,1H),4.13-4.18(m,4H),3.17-3.41(m,6H),3.04(q,2H,J=7.1Hz),1.19(t,6H,J=6.9Hz),1.01(t,3H,J=7.1Hz)。
实施例681-(2-二乙氨基乙基)-4-三氟甲基-6-(3-甲磺酰氨基-1-丙炔基)-3-羟基-3-(2-萘基)-2-羟基吲哚
按实施例67中说明的类似方法，用1-(2-二乙氨基乙基)-4-三氟甲基-6-(3-氨基-1-丙炔基)-3-羟基-3-(2-萘基)-2-羟基吲哚(40mg,0.0704mmol)和甲磺酰氯制备标题化合物(26.3mg)。用4N HCl的二氧六环溶液处理，然后浓缩至干得到标题化合物的盐酸盐。1H-NMR(DMSO-d6：盐酸盐)：δ10.24(brs,1H),7.79-7.92(m,5H),7.74(t,1H,J=6.1Hz),7.48-7.52(m,2H),7.45(s,1H),7.18-7.25(m,1H),7.07(s,1H),4.14-4.16(m,4H),3.18-3.33(m,6H),3.07(s,3H),1.20(t,6H,J=7.1Hz)。实施例691-(2-二乙氨基乙基)-4-三氟甲基-6-[4-(N-羟乙基氨基甲酰基)-1-丁炔基]-3-羟基-3-(2-萘基)-2-羟基吲哚
根据实施例65(1)类似的方法,用4-戊炔酸(200mg,2.03mmol)和2-乙醇胺制备N-羟乙基-4-戊炔酰胺(128mg,45％)。根据参考实施例21中说明的类似方法，用实施例48的1-(2-二乙氨基乙基)-4-三氟甲基-6-碘-3-羟基-3-(2-萘基)-2-羟基吲哚(50.4mg,0.0887mmol)和N-羟乙基-4-戊炔酰胺制备标题化合物(34.2mg)。用4N HCl的二氧六环溶液处理，然后浓缩至干得到标题化合物的盐酸盐。1H-NMR(DMSO-d6：盐酸盐)：δ10.27(brs,1H),8.03(m,1H),7.78-7.92(m,4H),7.72(s,1H),7.48-7.51(m,2H),7.37(s,1H),7.14-7.28(m,1H),7.04(brs,1H),4.16(m,2H),3.72(m,2H),3.12-3.44(m,8H),2.70(t,2H,J=7.3Hz),2.43(t,2H,J=7.3Hz),1.19(t,6H,J=6.8Hz)。
实施例701-(2-二乙氨基乙基)-4-三氟甲基-6-(4-吗啉代羰基-1-丁炔基)-3-羟基-3-(2-氯苯基)-2-羟基吲哚(1)1-(2-二乙氨基乙基)-4-三氟甲基-6-碘-3-羟基-3-(2-氯苯基)-2-羟基吲哚
室温下，用20分钟，向1-(2-二乙氨基乙基)-4-三氟甲基-6-碘靛红(4g,9.09mmol)的乙醚(60mL)和甲苯(20mL)混合液的溶液中滴加入新制的0.67N 2-氯苯基溴化镁的乙醚液(15mL,10.1mmol)。在相同温度下，将该混合液搅拌20分钟，然后用NaHCO3水溶液猝灭反应物。将混合液用乙酸乙酯提取，提取液用饱和NaHCO3水溶液洗涤，经MgSO4干燥，浓缩。残留物经硅胶柱层析纯化，用100∶1至50∶1氯仿/甲醇洗脱得到标题化合物(2.81g,56％)。1H-NMR(CDCl3):δ8.09(d,1H,J=6.8Hz),7.61(s,1H),7.53(s,1H),7.41(dd,1H,J=6.8,6.8Hz),7.21-7.32(m,2H),3.97-4.11(m,1H),3.68-3.78(m,1H),2.55-2.84(m,6H),1.03(t,6H,J=7.1Hz)。(2)1-(2-二乙氨基乙基)-4-三氟甲基-6-(4-吗啉代羰基-1-丁炔基)-3-羟基-3-(2-氯苯基)-2-羟基吲哚
根据参考实施例21中说明的类似方法，用1-(2-二乙氨基乙基)-4-三氟甲基-6-碘-3-羟基-3-(2-氯苯基)-2-羟基吲哚(35.2mg,0.0637mmol)和4-吗啉代羰基-1-丁炔制备标题化合物(26.5mg)。用4N HCl的二氧六环溶液处理，然后浓缩至干得到标题化合物的盐酸盐。1H-NMR(DMSO-d6：盐酸盐)：δ10.33(brs,1H),8.06(d,1H,J=7.4Hz),7.64(s,1H),7.46(dd,1H,J=7.4,7.4Hz),7.12-7.39(m,4H),4.11-4.34(m,2H),3.20-3.65(m,14H),2.68(m,4H),1.24(t,6H,J=7.1Hz)。
实施例711-(2-二乙氨基乙基)-4-三氟甲基-6-(2-吗啉基羧基-1-乙炔基)-3-羟基-3-(2-萘基)-2-羟基吲哚(1)1-(2-二乙氨基乙基)-4-三氟甲基-6-(2-叔丁氧基羰基-1-乙炔基)-3-羟基-3-(2-萘基)-2-羟基吲哚
根据参考实施例21中说明的类似方法，用实施例48的1-(2-二乙氨基乙基)-4-三氟甲基-6-碘-3-羟基-3-(2-萘基)-2-羟基吲哚(75.1mg,0.132mmol)和丙酸叔丁酯制备标题化合物(75.7mg，定量)。1H-NMR(CDCl3):δ7.73-7.86(m,4H),7.61(s,1H),7.44-7.49(m,2H),7.42(s,1H),7.27(dd,1H,J=2.0,8.6Hz),3.87-3.97(m,1H),3.70-3.80(m,1H),2.67(t,2H,J=6.3Hz),2.44-2.58(m,4H),1.42(s,9H),0.89(t,6H,J=7.1Hz)。(2)1-(2-二乙氨基乙基)-4-三氟甲基-6-(2-羧基-1-乙炔基)-3-羟基-3-(2-萘基)-2-羟基吲哚
在50℃下，将1-(2-二乙氨基乙基)-4-三氟甲基-6-(2-叔丁氧基羰基-1-乙炔基)-3-羟基-3-(2-萘基)-2-羟基吲哚(73mg,0.129mmol)用4NHCl的二氧六环溶液处理2小时，然后浓缩至干得到标题化合物的盐酸盐(72.8mg,100％)。1H-NMR(DMSO-d6):δ7.83-7.97(m,5H),7.54-7.56(m,3H),7.14-7.31(m,1H),4.22-4.26(m,2H),3.17-3.54(m,6H),1.13-1.23(m,6H)。(3)1-(2-二乙氨基乙基)-4-三氟甲基-6-(2-吗啉基羧基-1-乙炔基)-3-羟基-3-(2-萘基)-2-羟基吲哚
室温下，将1-(2-二乙氨基乙基)-4-三氟甲基-6-(2-羧基-1-乙炔基)-3-羟基-3-(2-萘基)-2-羟基吲哚(35mg,0.064mmol)、吗啉盐酸盐(14.6mg,0.118mmol)、1-羟基苯并三唑(11mg,0.0814mmol)、WSCHCl(14.7mg,0.0767mmol)和三乙胺(0.04ml,0.287mmol)的DMF(0.6mL)溶液搅拌21小时。加入饱和NaHCO3水溶液。将该混合液用乙酸乙酯-甲苯提取，提取液用饱和NaHCO3水溶液洗涤，经MgSO4干燥，浓缩。残留物经硅胶柱层析纯化，用50∶1至30∶1氯仿/甲醇洗脱得到标题化合物(2.5mg,4.6％)。1H-NMR(DMSO-d6):δ7.73-7.81(m,4H),7.45-7.55(m,3H),7.22-7.30(m,2H),3.48-3.96(m,10H),2.51-2.71(m,6H),0.89(t,6H,J=7.1Hz).
实施例72(+)-1-(2-二乙氨基乙基)-4-三氟甲基-6-(4-吗啉代羰基-1-丁炔基)-3-羟基-3-(2-氯苯基)-2-羟基吲哚(实施例70化合物的光学异构体)(1)(+)和(-)-1-(2-二乙氨基乙基)-4-三氟甲基-6-碘-3-羟基-3-(2-氯苯基)-2-羟基吲哚
通过用制备HPLC(Chiralpak ODTM柱，6％异丙醇/已烷为洗脱剂)，将外消旋化合物1-(2-二乙氨基乙基)-4-三氟甲基-6-碘-3-羟基-3-(2-氯苯基)-2-羟基吲哚拆分成(+)-和(-)-对映体。用HPLC,ChiralpakODTM柱(250×4.6mm),7％异丙醇/已烷为洗脱剂，流速0.5ml/min，确定对映体过量。在这些条件下，(+)-和(-)-对映体洗脱的保留时间分别为20.8和16.7min。(+)-对映体：[α]D+43.2°(c=0.210,MeOH)(-)-对映体：[α]D-49.0°(c=0.220,MeOH)(2)(+)-1-(2-二乙氨基乙基)-4-三氟甲基-6-(4-吗啉代羰基-1-丁炔基)-3-羟基-3-(2-氯苯基)-2-羟基吲哚
根据参考实施例21中说明的类似方法，用(+)-1-(2-二乙氨基乙基)-4-三氟甲基-6-碘-3-羟基-3-(2-氯苯基)-2-羟基吲哚(300mg,0.543mmol)和4-吗啉代羰基-1-丁炔制备标题化合物(246mg)。用4N HCl的二氧六环溶液处理，然后浓缩至干得到标题化合物的盐酸盐。标题化合物的NMR光谱与实施例70中相同。[α]D+58.3°(c=0.252,MeOH)
实施例73(+)-1-(2-二乙氨基乙基)-4-三氟甲基-6-[3-(N-乙基脲基)-1-丙炔基]-3-羟基-3-(2-氯苯基)-2-羟基吲哚(实施例93化合物的光学异构体)(1)N-乙基-N’-炔丙基脲
在0℃下，向炔丙基胺(2mL,31.2mmol)的THF(100mL)溶液中滴加异硫代硫酸乙酯(ethyl isothionate)(2.47mL,31.2mmol)，室温下，将该混合液搅拌30分钟。蒸发溶剂，残留固体用乙醚洗涤，得到标题化合物(3.43g,87％)。1H-NMR(CDCl3):δ4.75(br,2H),4.02(d,1H,J=12.0Hz),3.96(d,1H,J=12.0Hz),3.23(q,2H,J=7.3Hz),2.22(m,1H),1.14(t,3H,J=7.3Hz)。(2)(+)-1-(2-二乙氨基乙基)-4-三氟甲基-6-[3-(N-乙基脲基)-1-丙炔基]-3-羟基-3-(2-氯苯基)-2-羟基吲哚
根据参考实施例21中说明的类似方法，用实施例72(1)的(+)-1-(2-二乙氨基乙基)-4-三氟甲基-6-碘-3-羟基-3-(2-氯苯基)-2-羟基吲哚(347mg,0.628mmol)和N-乙基-N’-炔丙基脲制备标题化合物(232mg)。用4N HCl的二氧六环溶液处理，然后浓缩至干得到标题化合物的盐酸盐。1H-NMR(DMSO-d6):δ10.36(brs,1H),8.06(d,1H,J=6.9Hz),7.65(s,1H),7.47(dd,1H,J=7.6,7.6Hz),7.14-7.39(m,4H),6.33(brs,1H),6.06(brs,1H),4.11-4.33(m,4H),3.20-3.45(m,6H),3.03(q,2H,J=7.1Hz),1.25(t,6H,J=7.1Hz),1.00(t,3H,J=7.1Hz)。[α]D+63.9°(C=0.504,MeOH)
实施例74(+)-1-(2-二乙氨基乙基)-4-三氟甲基-6-氨基甲酰基-3-羟基-3-(2-氯苯基)-2-羟基吲哚(实施例78化合物的光学异构体)(1)(+)-1-(2-二乙氨基乙基)-4-三氟甲基-6-氰基-3-羟基-3-(2-氯苯基)-2-羟基吲哚
根据实施例55中说明的类似方法,用实施例72(1)的(+)-1-(2-二乙氨基乙基)-4-三氟甲基-6-碘-3-羟基-3-(2-氯苯基)-2-羟基吲哚(645mg,1.17mmol)制备标题化合物(335mg,63％)。1H-NMR(CDCl3):δ8.07(d,1H,J=7.6Hz),7.57(s,1H),7.40-7.47(m,2H),7.33(ddd,1H,J=1.5,7.6,7.6Hz),7.24(dd,1H,J=1.5,7.9Hz),4.03-4.13(m,1H),3.73-3.83(m,1H),2.59-2.78(m,6H),1.01(t,6H,J=7.1Hz)。[α]D+72.8°(C=0.338,MeOH)(2)(+)-1-(2-二乙氨基乙基)-4-三氟甲基-6-氨基甲酰基-3-羟基-3-(2-氯苯基)-2-羟基吲哚
根据实施例56中说明的类似方法,用(+)-1-(2-二乙氨基乙基)-4-三氟甲基-6-氰基-3-羟基-3-(2-氯苯基)-2-羟基吲哚(289mg,0.64mmol)制备标题化合物(248mg,66％)。1H-NMR(DMSO-d6：盐酸盐))：δ10.41(brs,1H),8.33(brs,1H),8.15(s,1H),8.08(d,1H,J=7.3Hz),7.84(s,1H),7.77(brs,1H),7.48(ddd,1H,J=1.7,7.6,7.6Hz),7.11-7.40(m,4H),4.16-4.36(m,2H),3.25-3.51(m,6H),1.26(t,6H,J=7.3Hz)。[α]D+75.7°(C=0.412,MeOH)
实施例75(+)-1-(2-二乙氨基乙基)-4-三氟甲基-6-(3-甲磺酰氨基-1-丙炔基)-3-羟基-3-(2-氯苯基)-2-羟基吲哚
根据参考实施例21中说明的类似方法，用实施例72(1)的(+)-1-(2-二乙氨基乙基)-4-三氟甲基-6-碘-3-羟基-3-(2-氯苯基)-2-羟基吲哚(347mg,0.628mmol)和1-甲磺酰氨基-2-丙炔制备标题化合物(270mg)。用4N HCl的二氧六环溶液处理，然后浓缩至干得到标题化合物的盐酸盐。1H-NMR(DMSO-d6：盐酸盐)：δ10.40(brs,1H),8.06(d,1H,J=7.6Hz),7.67-7.72(m,2H),7.47(dd,1H,J=7.6,7.6Hz),7.14-7.40(m,5H),4.11-4.37(m,4H),3.20-3.40(m,6H),3.05(s,3H),1.25(t,6H,J=7.3Hz).[α]D+68.1°(C=0.228,MeOH)
实施例76(-)-1-(2-二乙氨基乙基)-4-三氟甲基-6-氨基甲酰基-3-羟基-3-(2-萘基)-2-羟基吲哚(实施例56化合物的光学异构体)(1)(+)和(-)-1-(2-二乙氨基乙基)-4-三氟甲基-6-碘-3-羟基-3-(2-萘基)-2-羟基吲哚
通过用制备HPLC(Chiralpak ODTM柱，10％异丙醇/己烷为洗脱剂)，将实施例48的外消旋化合物1-(2-二乙氨基乙基)-4-三氟甲基-6-碘-3-羟基-3-(2-萘基)-2-羟基吲哚拆分成(+)-和(-)-对映体。用HPLC,Chiralpak ODTM柱(250×4.6mm),12％异丙醇/己烷为洗脱剂，流速0.5ml/min，确定对映体过量。在这些条件下，(+)-和(-)-对映体洗脱的保留时间分别为16.0和18.7min。(+)-对映体：[α]D+4.25°(c=0.574,MeOH)(-)-对映体：[α]D-1.82°(c=0.440,MeOH)(2)光学活性的1-(2-二乙氨基乙基)-4-三氟甲基-6-氰基-3-羟基-3-(2-萘基)-2-羟基吲哚
根据实施例55中说明的类似方法，用(-)-1-(2-二乙氨基乙基)-4-三氟甲基-6-碘-3-羟基-3-(2-萘基)-2-羟基吲哚(619mg,1.09mmol)制备标题化合物(298mg,59％)。标题化合物的NMR光谱与实施例55中相同。(3)(-)-1-(2-二乙氨基乙基)-4-三氟甲基-6-氨基甲酰基-3-羟基-3-(2-萘基)-2-羟基吲哚
根据实施例56中说明的类似方法，用以上的光学活性的1-(2-二乙氨基乙基)-4-三氟甲基-6-氰基-3-羟基-3-(2-萘基)-2-羟基吲哚(185mg,0.396mmol)制备标题化合物(196mg,95％)。1H-NMR(DMSO-d6：盐酸盐))：δ10.26(brs,1H),8.38(brs,1H),8.21(brs,1H),7.79-7.92(m,6H),7.48-7.53(m,2H),7.20(d,1H,J=9.9Hz),7.08(s,1H),4.21(m,2H),3.20-3.44(m,6H),1.21(t,6H,J=7.1Hz)。[α]D-12.2°(C=0.118,MeOH)
实施例77(+)-1-(2-二乙氨基乙基)-4-三氟甲基-6-[4-(N-羟乙基氨基甲酰基)-1-丁炔基]-3-羟基-3-(2-氯苯基)-2-羟基吲哚
根据参考实施例21中说明的类似方法，用实施例72(1)的(+)-1-(2-二乙氨基乙基)-4-三氟甲基-6-碘-3-羟基-3-(2-氯苯基)-2-羟基吲哚(102mg,0.185mmol)和N-羟乙基-4-戊炔酰胺制备标题化合物(740mg)。用4N HCl的二氧六环溶液处理，然后浓缩至干得到标题化合物的盐酸盐。1H-NMR(DMSO-d6：盐酸盐))：δ10.30(brs,1H),8.01-8.09(m,2H),7.64(s,1H),7.46(ddd,1H,J=1.5,7.4,7.4Hz),7.14-7.40(m,4H),4.70(brs,1H),4.13-4.31(m,2H),3.10-3.48(m,10H),2.68(t,2H,J=7.3Hz),2.40(t,2H,J=7.3Hz),1.24(t,6H,J=7.1Hz)。[α]D+66.2°(C=0.172,MeOH)
实施例781-(2-二乙氨基乙基)-4-三氟甲基-6-氨基甲酰基-3-羟基-3-(2-氯苯基)-2-羟基吲哚(1)1-(2-二乙氨基乙基)-4-三氟甲基-6-氰基-3-羟基-3-(2-氯苯基)-2-羟基吲哚
根据实施例74(1)中说明的类似方法,用1-(2-二乙氨基乙基)-4-三氟甲基-6-碘-3-羟基-3-(2-氯苯基)-2-羟基吲哚(600mg,1.09mmol)制备标题化合物(316mg,64％)。标题化合物的NMR光谱与实施例74(1)中的相同。(2)1-(2-二乙氨基乙基)-4-三氟甲基-6-氨基甲酰基-3-羟基-3-(2-氯苯基)-2-羟基吲哚
根据实施例56中说明的类似方法，用1-(2-二乙氨基乙基)-4-三氟甲基-6-氰基-3-羟基-3-(2-氯苯基)-2-羟基吲哚(261mg,0.578mmol)制备标题化合物(297mg，定量)。标题化合物的NMR光谱与实施例74(2)中的相同。
实施例791-(2-二乙氨基乙基)-4-三氟甲基-6-乙氧基羰基-3-羟基-3-(2-萘基)-2-羟基吲哚
在60℃、通CO气体下，将实施例48的1-(2-二乙氨基乙基)-4-三氟甲基-6-碘-3-羟基-3-(2-萘基)-2-羟基吲哚(300mg,0.527mmol)、三乙胺(0.15mL,1.08mmol)和(PPh3)2PdCl2(40mg,0.087mmol)在乙醇(1.5mL)和甲苯(1.5mL)混合溶剂中的混合液搅拌7小时。加入饱和NaHCO3水溶液，将该混合液用乙酸乙酯提取。提取液经MgSO4干燥，浓缩。残留物经硅胶柱层析纯化，用50∶1氯仿/甲醇洗脱得到标题化合物(273mg，定量)。1H-NMR(CDCl3):δ8.06(s,1H),7.90(s,1H),7.87(d,1H,J=2.0Hz),7.72-7.81(m,3H),7.44-7.49(m,2H),7.21(dd,1H,J=2.0,8.7Hz),4.47(q,2H,J=7.1Hz),3.78-3.99(m,2H),2.74(t,2H,J=6.3Hz),2.57(q,4H,J=6.9Hz),1.45(t,3H,J=7.1Hz),0.95(t,6H,J=6.9Hz)。
实施例801-(2-二乙氨基乙基)-4-三氟甲基-6-N,N-二甲基氨基甲酰基-3-羟基-3-(2-萘基)-2-羟基吲哚
向1-(2-二乙氨基乙基)-4-三氟甲基-6-乙氧基羰基-3-羟基-3-(2-萘基)-2-羟基吲哚(43.4mg,0.0843mmol)在甲醇(0.2mL)和THF(0.2mL)混合溶剂中的溶液中加入4N NaOH水溶液(0.13mL,0.52mL)，室温下，将该混合液搅拌2小时。真空除去溶剂，加入4N HCl的二氧六环溶液。再真空蒸发溶剂。将残留物溶于DMF(1mL)中，加入二甲胺盐酸盐(125mg,0.153mmol)、1-羟基苯并三唑(220mg,0.163mmol)、WSC HCl(309mg,0.161mmol)和三乙胺(0.1ml,0.717mmol)。室温下，将该混合液搅拌64小时，加入饱和NaHCO3水溶液。将该混合液用乙酸乙酯-甲苯提取，提取液用饱和NaHCO3水溶液洗涤，经MgSO4干燥，浓缩。残留物经硅胶柱层析纯化，用50∶1至20∶1氯仿/甲醇洗脱得到标题化合物(206mg)。用4N HCl的二氧六环溶液处理，然后浓缩至干得到标题化合物的盐酸盐。1H-NMR(DMSO-d6：盐酸盐))：δ10.37(brs,1H),7.83-7.94(m,4H),7.79(s,1H),7.49-7.52(m,2H),7.41(s,1H),7.20(dd,1H,J=2.0,8.6Hz),7.06(s,1H),4.20(m,2H),3.00-3.48(m,6H),3.05(s,3H),3.03(s,3H),1.20(t,6H,J=7.1Hz)。实施例811-(2-二乙氨基乙基)-4-三氟甲基-6-N-羟乙基氨基甲酰基-3-羟基-3-(2-萘基)-2-羟基吲哚
根据实施例80中说明的类似方法，用1-(2-二乙氨基乙基)-4-三氟甲基-6-乙氧基羰基-3-羟基-3-(2-萘基)-2-羟基吲哚(65.9mg,0.128mmol)和2-乙醇胺制备标题化合物(18.7mg,26％)。1H-NMR(DMSO-d6：盐酸盐)：δ10.14(brs,1H),8.95(t,1H,J=5.3Hz),8.21(s,1H),7.79-7.92(m,6H),7.48-7.52(m,2H),7.20(dd,1H,J=1.5,8.4Hz),7.10(s,1H),4.18-4.23(m,2H),3.17-3.72(m,10H),1.21(t,6H,J=7.3Hz).
实施例821-(2-二乙氨基乙基)-4-三氟甲基-6-羟乙基-3-羟基-3-(2-萘基)-2-羟基吲哚
向1-(2-二乙氨基乙基)-4-三氟甲基-6-乙氧基羰基-3-羟基-3-(2-萘基)-2-羟基吲哚(605mg,0.118mmol)在甲苯(1mL)溶液中滴加入1.01N二异丁基氢化铝的甲苯溶液(0.36mL,0.364mmoL)。将该混合液温热至室温4小时。加入饱和NaHCO3水溶液和乙酸乙酯。过滤除去不溶性物质，分离有机层，经MgSO4干燥，浓缩。残留物经硅胶柱层析纯化，用30∶1至15∶1氯仿/甲醇洗脱得到标题化合物(5mg,9％)。1H-NMR(CDCl3):δ7.89(s,1H),7.72-7.82(m,3H),7.44-7.49(m,2H),7.31(s,2H),7.22(dd,1H,J=2.0,8.6Hz),4.82(s,2H),3.79-3.92(m,2H),2.62-2.84(m,2H),2.60(q,4H,J=7.1Hz),0.97(t,6H,J=7.1Hz)。
实施例831-(2-二乙氨基乙基)-4-三氟甲基-6-N-甲基氨基甲酰基-3-羟基-3-(2-萘基)-2-羟基吲哚
根据实施例80中说明的类似方法，用1-(2-二乙氨基乙基)-4-三氟甲基-6-乙氧基羰基-3-羟基-3-(2-萘基)-2-羟基吲哚(50.3mg,0.0978mmo1)和甲胺盐酸盐制备标题化合物(10.4mg,20％)。1H-NMR(DMSO-d6：盐酸盐)：δ10.16(brs,1H),8.94(br,1H),8.19(s,1H),7.79-7.92(m,5H),7.48-7.52(m,2H),7.17-7.25(m,1H),7.10(s,1H),4.18-4.22(m,2H),3.20-3.44(m,6H),2.87(d,3H,J=4.3Hz),1.21(t,6H,J=7.3Hz)。
实施例841-(2-二乙氨基乙基)-3-羟基-3-(2-氯苯基)-4-溴-6-氨基甲酰基-2-羟基吲哚(1)1-(2-二乙氨基乙基)-3-羟基-3-(2-氯苯基)-4-溴-6-氰基-2-羟基吲哚
通氮气下，向Pd2(dba)3CHCl3(60.1mg,5mol％)和PPh3(60.9mg,20mol％)中加入无水DMF(0.5mL)。室温下，将得到的沉淀搅拌30分钟，期间颜色由红变为黄/橙色。向其中加入溶于无水DMF(1.0mL)中的1-(2-二乙氨基乙基)-3-羟基-3-(2-氯苯基)-4-溴-6-碘-2-羟基吲哚(626.4mg,1.16mmol)。然后向得到的红色溶液中加入Zn(CN)2。将得到的沉淀加热至60℃(浴温)，在此温度下继续搅拌4小时。将该混合液冷却至室温，用EtOAc∶甲苯(1∶1,10mL)稀释。混合液用H2O(6mL)洗涤。然后将水相用EtOAc∶甲苯(1∶1,5mL×5)提取。合并有机相，干燥(无水MgSO4)。过滤后，真空除去溶剂。然后将得到的橙色固体经快速层析纯化(硅胶，1％-2％-3％MeOH的CHCl3溶液洗脱)得到标题化合物，为亮棕/橙色固体(462.6mg,91％)。1H-NMR(CDCl3,270MHz):δ1.030(6H,t,J=7.3Hz),2.666(5H,m),2.763(1H,m),3.679(1H,ddd,J=11.6,5.9和5.9Hz),4.109(1H,ddd,J=14.8,5.9和5.9Hz),7.140(1H,d,J=1.3Hz),7.272-7.360(2H,m),7.410(1H,d,J=1.0Hz),7.423(1H,m),8.197(1H,dd,J=7.9和1.6Hz)。(2)1-(2-二乙氨基乙基)-3-羟基-3-(2-氯苯基)-4-溴-6-氨基甲酰基-2-羟基吲哚
在50℃下，向1-(2-二乙氨基乙基)-3-羟基-3-(2-氯苯基)-4-溴-6-氰基-2-羟基吲哚(462.6mg,1.06mmo1)的无水t-BuOH(30mL)溶液中加入粉末状的KOH(1.2g,20eq)。将得到的溶液搅拌1小时，然后冷却至室温。加入冰，将混合液用EtOAc(3×20mL)提取。合并提取液，干燥(无水MgSO4)。过滤后，真空除去溶剂得到亮棕色固体。经柱层析纯化(硅胶，EtOAc∶EtOH∶Et3N,80∶20∶2洗脱)得到标题化合物，为白色固体(346.5mg,69％)。1H-NMR(CDCl3,270MHz):δ1.025(6H,t,J=7.3Hz),2.619(2H,q,J=6.9Hz),2.638(2H,q,J=7.3Hz),2.725(1H,m),2.816(1H,m),3.836(1H,m),3.958(1H,m),5.828(1H,brs),6.486(1H,brs),7.201-7.344(2H,m),7.412(1H,ddd,J=7.6,1.3和1.3Hz),7.508(2H,m),8.236(1H,dd,J=7.9和1.3Hz)。
实施例851-(2-二乙氨基乙基)-3-羟基-3-(2-氯苯基)-4-溴-6-[3-(N-乙基脲基)-1-丙炔基]-2-羟基吲哚
通氮气下，向1-(2-二乙氨基乙基)-3-羟基-3-(2-氯苯基)-4-溴-6-碘-2-羟基吲哚(21.0mg,3.89×10-5mol)、N-乙基-N’-炔丙基脲(7.36mg,1.5eq)、Pd(PPh3)2Cl2(4.10mg,15mol％)和CuI(1.10mg,15mol％)中加入无水Et3N(0.5mL)、无水甲苯(0.5mL)和无水THF(0.5mL)。将得到的黄色混合物加热至50℃(浴温)，在此温度下搅拌2小时。然后真空除去溶剂得到黄色固体。经柱层析纯化(硅胶，10％MeOH的CHCl3溶液洗脱)得到标题化合物(18.8mg,86％)，为亮棕色固体。1H-NMR(CDCl3,270MHz):δ0.958(6H,t,J=7.25Hz),0.993(3H,t,J=7.3Hz),2.486-2.637(3H,m),3.014(3H,m),3.757(1H,brt,J=6.6Hz),3.877(0.67H,brd,J=5.6Hz),4.062(1.33H,brd,J=5.9Hz),5.991(1H,brt,J=5.6Hz),6.247(1H,brt,J=5.6Hz),7.096(1H,d,J=1.3Hz),7.128(1H,d,J=1.3Hz),7.310(1H,td,J=7.9和1.65Hz),7.359(1H,td,J=7.9和1.65Hz),7.449(1H,td,J=7.3和1.65Hz),8.126(1H,dd,J=7.9和1.65Hz)。实施例861-(2-二乙氨基乙基)-4-溴-6-[3-(2-氧代-1-咪唑烷基)-1-丙炔基]-3-羟基-3-(2-氯苯基)-2-羟基吲哚
通氮气下，向1-(2-二乙氨基乙基)-3-羟基-3-(2-氯苯基)-4-溴-6-碘-2-羟基吲哚(25.0mg,4.64×10-5mol)、3-(2-氧代-1-咪唑烷基)-1-丙炔(8.6mg,1.5eq)、Pd(PPh3)2Cl2(4.88mg,15mol％)和CuI(1.32mg,15mol％)中加入无水Et3N(0.5mL)、无水甲苯(0.5mL)和无水THF(0.5mL)。将得到的黄色混合液加热至50℃(浴温)，在此温度下搅拌1小时20分钟。然后真空除去溶剂得到黄色固体。经柱层析纯化(硅胶，6％MeOH的CHCl3溶液洗脱)得到标题化合物(23.9mg,92％)，为亮棕色固体。1H-NMR(CDCl3,270MHz):δ1.183(6H,t,J=7.3Hz),2.920(5H,m),3.122(1H,m),3.481(3H,m),3.602(2H,m),4.043(1H,m),4.194(2H,s),4.703(1H,brs),7.111-7.432(5H,m),8.226(1H,dd,J=7.43和1.65Hz)。
实施例871-(2-二乙氨基乙基)-4-溴-6-[3-(2-氧代-1,3-噁唑啉-3-基)-1-丙炔基]-3-羟基-3-(2-氯苯基)-2-羟基吲哚
通氮气下，向1-(2-二乙氨基乙基)-3-羟基-3-(2-氯苯基)-4-溴-6-碘-2-羟基吲哚(31.5mg,5.84×10-5mol)、3-(2-氧代-1,3-噁唑啉-3-基)-1-丙炔(10.95mg,1.5eq)、Pd(PPh3)2Cl2(6.15mg,15mol％)和CuI(1.7mg,15mol％)中加入无水Et3N(0.5mL)、无水甲苯(0.5mL)和无水THF(0.5mL)。将得到的黄色混合液加热至50℃(浴温)，在此温度下搅拌1小时20分钟。然后真空除去溶剂得到黄色固体。经柱层析纯化(硅胶，3％MeOH的CHCl3溶液洗脱)得到标题化合物(24.9mg,76％)，为白色固体。用4N HCl的二氧六环溶液处理，然后浓缩至干得到标题化合物的盐酸盐。1H-NMR(DMSO-d6,270MHz：盐酸盐)：δ1.234(6H,brt,J=6.6Hz),3.315(8H,m),3.683(2H,t,J=7.6Hz),4.116(1H,m),4.201(1H,m),4.310(2H,s),7.253-7.497(5H,m),8.146(1H,dd,J=7.4和1.65Hz).
实施例881-(2-二乙氨基乙基)-3-(2-氯苯基)-3-羟基-4-氯-6-甲酰胺基-2-羟基吲哚(1)1-(2-二乙氨基乙基)-3-(2-氯苯基)-3-羟基-4-氯-6-氰基-2-羟基吲哚
通氮气下,向Pd2(dba)3CHCl3(5.69mg,5mol％)和三苯膦(5.76mg,20mol％)中加入无水DMF(0.5mL)。室温下，将该混合液搅拌30分钟得到橙/黄色混合液。然后向其中顺次加入1-(2-二乙氨基乙基)-3-羟基-3-(2-氯苯基)-4-氯-6-碘-2-羟基吲哚(57.0mg,1.1×10-4mol)和Zn(CN)2(17.2mg,0.8eq,60％)。将得到的混悬液加热至60℃(浴温)，在此温度下搅拌3小时。将该混合液冷却，用EtOAc∶甲苯(10mL,1∶1)稀释。混合液用H2O(2×10mL)洗涤，干燥(无水MgSO4)。过滤后，真空除去溶剂得到粗品的标题化合物。1H-NMR(CDCl3,270MHz):δ1.031(6H,t,J=7.3Hz),2.6494(6H,m),3.732(1H,m),4.075(1H,m),7.231-7.480(5H,m),8.176(1H,d,J=7.9Hz)。(2)1-(2-二乙氨基乙基)-3-(2-氯苯基)-3-羟基-4-氯-6-甲酰胺基-2-羟基吲哚
在通氮气、搅拌下，将粗品1-(2-二乙氨基乙基)-3-(2-氯苯基)-3-羟基-4-氯-6-氰基-2-羟基吲哚(1.1×10-4mol)溶于无水t-BuOH(2mL)中，温热至50℃(浴温)。加入固体KOH(123mg,20eq)，在50℃下，将该混合液快速搅拌1小时。将混合液冷却，加入冰(约10g)。然后将该两相混合液用EtOAc(2×20mL)提取。合并提取液，干燥(无水MgSO4)。过滤后，真空除去溶剂。经快速层析纯化(硅胶，用5％MeOH的CHCl3溶液和EtOAc∶EtOH∶Et3N,80∶10∶2洗脱)得到标题化合物(21.1mg,44％(2步))。1H-NMR(CDCl3,270MHz):δ1.046(6H,t,J=7.3Hz),2.676(5H,m),2.866(1H,m),3.816(1H,m),4.054(1H,m),5.800(1H,brs),6.522(1H,brs),7.160-7.307(2H,m),7.342(1H,d,J=1.0Hz),7.414(1H,dt,J=6.3和1.65Hz),7.464(1H,s),8.217(1H,dd,J=6.6和1.0Hz)。
实施例891-(2-二乙氨基乙基)-4-三氟甲基-6-[3-(2-氧代-1-咪唑烷基)-1-丙炔基]-3-羟基-3-(2-氯苯基)-2-羟基吲哚(1)3-(2-氧代-1-咪唑烷基)-1-丙炔
室温下，向亚乙基脲(2.0g,23.2mmol)的THF(80mL)混悬液中滴加1.47Nn-BuLi的己烷溶液(15.8mL,23.2mmol)。加入3-溴丙炔(2.0mL,22.4mmol)，室温下将该混合液搅拌30分钟，然后在50℃下搅拌2小时。加入5％KHSO4水溶液，将该混合液用乙酸乙酯提取。有机层经MgSO4干燥，浓缩。残留物经硅胶柱层析纯化，用1∶1至0∶1己烷/乙酸乙酯洗脱得到标题化合物(641mg,22％)。1H-NMR(CDCl3):δ4.74(brs,1H),4.02(d,2H,J=2.4Hz),3.41-3.57(m,4H),2.24(t,1H,J=2.4Hz)。(2)1-(2-二乙氨基乙基)-4-三氟甲基-6-[3-(2-氧代-1-咪唑烷基)-1-丙炔基]-3-羟基-3-(2-氯苯基)-2-羟基吲哚
50℃下，将1-(2-二乙氨基乙基)-4-三氟甲基-6-碘-3-羟基-3-(2-氯苯基)-2-羟基吲哚(720mg,0.13mmol)、3-(2-氧代-1-咪唑烷基)-1-丙炔(280mg,0.226mmol)、三乙胺(1mL)、CuI(12.8mg,0.0372mmol)和(PPh3)2PdCl2(22.6mg,0.0322mmol)在THF(0.5mL)和甲苯(0.5mL)混合溶剂中的混合液搅拌3小时。加入水和饱和NaHCO3水溶液，将该混合液用乙酸乙酯提取。提取液经MgSO4干燥，浓缩。残留物经硅胶柱层析纯化，用30∶1至20∶1氯仿/甲醇洗脱得到标题化合物(625mg)。将该化合物溶于二氧六环(4mL)中，加入4N HCl的二氧六环溶液(1.5mL)。用甲苯共沸蒸发溶剂。残留固体用乙醚洗涤，真空干燥得到盐酸盐(583mg,77％)。1H-NMR(DMSO-d6：盐酸盐)：δ10.30(brs,1H),8.06(d,1H,J=7.3Hz),7.71(s,1H),7.16-7.49(m,5H),6.63(s,1H),4.12-4.33(m,4H),3.26-3.50(m,10H),1.24(t,6H,J=7.1Hz)。
实施例901-(2-二乙氨基乙基)-4-三氟甲基-6-[3-(2-氧代-1,3-噁唑啉-3-基)-1-丙炔基]-3-羟基-3-(2-氯苯基)-2-羟基吲哚(1)3-(2-氧代-1,3-噁唑啉-3-基)-1-丙炔
向4-噁唑啉(1.0g,11.5mmol)的THF(40mL)混悬液中加入60％NaH(460mg,11.5mmol)和3-溴丙炔(1.0mL,11.2mmol)。在50℃下将该混合液搅拌1小时，然后在60℃下搅拌3小时，倒入5％KHSO4水溶液中，用乙酸乙酯提取。有机层经MgSO4干燥，浓缩。残留物经硅胶柱层析纯化，用1∶1己烷/乙酸乙酯洗脱得到标题化合物(1.02g,71％)。1H-NMR(CDCl3):δ4.37(dd,2H,J=7.1,8.7Hz),4.10(d,2H,J=2.4Hz),3.67(dd,2H,J=7.1,8.7Hz),2.31(t,1H,J=2.4Hz)。(2)1-(2-二乙氨基乙基)-4-三氟甲基-6-[3-(2-氧代-1,3-噁唑啉-3-基)-1-丙炔基]-3-羟基-3-(2-氯苯基)-2-羟基吲哚
50℃下，将1-(2-二乙氨基乙基)-4-三氟甲基-6-碘-3-羟基-3-(2-氯苯基)-2-羟基吲哚(796mg,0.144mmol)、3-(2-氧代-1,3-噁唑啉-3-基)-1-丙炔(464mg,0.371mmol)、CuI(10.8mg,0.0567mmol)和(PPh3)2PdCl2(18.6mg,0.0265mmol)的三乙胺(1mL)混合液搅拌4.5小时。加入水和饱和NaHCO3水溶液，将该混合液用乙酸乙酯提取。提取液经MgSO4干燥，浓缩。残留物经硅胶柱层析纯化，用80∶1至50∶1氯仿/甲醇洗脱得到标题化合物(738mg)。将该化合物溶于二氧六环(2mL)中，加入4N HCl二氧六环溶液(1mL)。用甲苯共沸蒸发溶剂。残留固体用乙醚洗涤，真空干燥得到盐酸盐(528mg,63％)。1H-NMR(DMSO-d6：盐酸盐)：δ10.48(brs,1H),8.06(d,1H,J=7.9Hz),7.78(s,1H),7.28-7.49(m,5H),4.07-4.38(m,6H),3.71(dd,2H,J=8.1,8.1Hz),3.26-3.44(m,6H),1.25(t,6H,J=7.1Hz)。
实施例911-(2-二乙氨基乙基)-4-三氟甲基-6-氨基甲酰基-3-羟基-3-(2,4-二氯苯基)-2-羟基吲哚(1)1-(2-二乙氨基乙基)-4-三氟甲基-6-碘-3-羟基-3-(2,4-二氯苯基)-2-羟基吲哚
室温下，向1-(2-二乙氨基乙基)-4-三氟甲基-6-碘靛红(150mg,0.341mmol)在乙醚(2mL)和甲苯(1mL)混合溶剂中的溶液中滴加入新制的0.794 N 2,4-二氯苯基碘化镁的乙醚液(0.45mL,0.387mmol)。相同温度下，将该混合液搅拌1小时，用NaHCO3水溶液猝灭反应物。将该混合液用乙酸乙酯提取，提取液经MgSO4干燥，浓缩。残留物经硅胶柱层析纯化，用80∶1至50∶1氯仿/甲醇洗脱得到标题化合物(111mg,55％)。1H-NMR(CDCl3):δ8.03(d,1H,J=8.4Hz),7.61(s,1H),7.54(s,1H),7.39(dd,1H,J=2.0,8.4Hz),7.26(d,1H,J=2.0Hz),3.98-4.08(m,1H),3.68-3.80(m,1H),251-2.79(m,6H),1.02(t,6H,J=7.3Hz)。(2)1-(2-二乙氨基乙基)-4-三氟甲基-6-氰基-3-羟基-3-(2,4-二氯苯基)-2-羟基吲哚
根据实施例55中说明的类似方法，用1-(2-二乙氨基乙基)-4-三氟甲基-6-碘-3-羟基-3-(2,4-二氯苯基)-2-羟基吲哚(782mg,0.138mmol)制备标题化合物(412mg,64％)。1H-NMR(CDCl3):δ8.04(d,1H,J=8.6Hz),7.58(d,1H,J=0.7Hz),7.42(d,1H,J=0.7Hz),7.41(dd,1H,J=1.8,8.6Hz),7.26(d,1H,J=1.8Hz),4.06-4.17(m,1H),3.68-3.78(m,1H),2.53-2.86(m,6H),1.00(t,6H,J=7.1Hz)。(3)1-(2-二乙氨基乙基)-4-三氟甲基-6-氨基甲酰基-3-羟基-3-(2,4-二氯苯基)-2-羟基吲哚
50℃下，向1-(2-二乙氨基乙基)-4-三氟甲基-6-氰基-3-羟基-3-(2,4-二氯苯基)-2-羟基吲哚(315mg,0.648mmol)的叔丁醇(5mL)溶液中加入粉末状的KOH(约300mg)。在相同温度下，将混合液搅拌30分钟，通过硅藻土层过滤。将该硅藻土用THF洗涤，浓缩滤液。将残留物在水和乙酸乙酯之间分散，分离有机层。有机层经MgSO4干燥，浓缩得到标题化合物(248mg,66％)。将该化合物溶于二氧六环(2.5mL)中，加入4N HCl的二氧六环溶液(0.5mL)。用甲苯共沸蒸发溶剂至干得到标题化合物的盐酸盐(331mg,94％)。1H-NMR(DMSO-d6：盐酸盐)：δ10.37(brs,1H),8.35(brs,1H),8.15(s,1H),8.08(d,1H,J=8.9Hz),7.85(s,1H),7.80(brs,1H),7.50-7.61(m,3H),4.13-4.39(m,2H),3.16-3.47(m,6H),1.26(t,6H,J=7.3Hz)。
实施例921-(2-二乙氨基乙基)-4-三氟甲基-6-氨基甲酰基-3-羟基-3-(2,4-二氟苯基)-2-羟基吲哚(1)1-(2-二乙氨基乙基)-4-三氟甲基-6-碘-3-羟基-3-(2,4-二氟苯基)-2-羟基吲哚
在-78℃下，向1-溴-2,4-二氟苯(0.13mL,1.15mmol)的THF(7.5mL)溶液中滴加1.47 N BuLi的己烷溶液(0.77mL,1.13mmol)，将该混合液搅拌15分钟。在-78℃下，用15分钟向得到的溶液中滴加1-(2-二乙氨基乙基)-4-三氟甲基-6-碘靛红(500mg,1.14mmol)的THF(6mL)溶液。相同温度下，将该混合液搅拌40分钟，用NaHCO3水溶液猝灭反应物。将该混合液用乙酸乙酯提取，提取液经MgSO4干燥，浓缩。残留物经硅胶柱层析纯化，用80∶1至50∶1氯仿/甲醇洗脱得到标题化合物(576mg,91％)。1H-NMR(CDCl3):δ7.63(s,1H),7.58(s,1H),7.46-7.54(m,1H),7.25-7.33(m,1H),6.83-6.90(m,2H),3.78-3.88(m,2H),2.71(t,2H,J=6.4Hz),2.59(q,4H,J=7.1Hz),1.02(dt,6H,J=2.1,7.1Hz)。(2)1-(2-二乙氨基乙基)-4-三氟甲基-6-氰基-3-羟基-3-(2,4-二氟苯基)-2-羟基吲哚
根据实施例91(2)中说明的类似方法，用1-(2-二乙氨基乙基)-4-三氟甲基-6-碘-3-羟基-3-(2,4-二氟苯基)-2-羟基吲哚(400mg,0.722mmol)制备标题化合物(278mg,85％)。1H-NMR(CDCl3):δ7.51-7.60(m,2H),7.49(s,1H),7.26-7.36(m,1H),6.82-6.93(m,2H),3.77-3.94(m,2H),2.72(dt,2H,J=2.4,6.3Hz),2.58(q,4H,J=7.1Hz),0.99(dt,6H,J=2.2,7.1Hz)。(3)1-(2-二乙氨基乙基)-4-三氟甲基-6-氨基甲酰基-3-羟基-3-(2,4-二氟苯基)-2-羟基吲哚
根据实施例91中说明的类似方法，用1-(2-二乙氨基乙基)-4-三氟甲基-6-氰基-3-羟基-3-(2,4-二氟苯基)-2-羟基吲哚(238mg,0.525mmol)制备标题化合物(234mg,88％)。1H-NMR(DMSO-d6：盐酸盐)：δ10.36(brs,1H),8.34(s,1H),8.15(s,1H),7.73-7.87(m,2H),6.99-7.47(m,4H),4.19-4.35(m,2H),3.21-3.40(m,6H),1.25(t,6H,J=7.1Hz)。
实施例931-(2-二乙氨基乙基)-4-三氟甲基-6-[3-(N-乙基脲基)-1-丙炔基)-3-羟基-3-(2-氯苯基)-2-羟基吲哚
根据实施例73中说明的类似方法,用1-(2-二乙氨基乙基)-4-三氟甲基-6-碘-3-羟基-3-(2-氯苯基)-2-羟基吲哚(408mg,0.738mmol)制备标题化合物(206mg,48％)。标题化合物的NMR光谱与实施例73中的相同。实施例941-(2-二乙氨基乙基)-4-三氟甲基-6-氨基甲酰基-3-羟基-3-(2,5-二氯苯基)-2-羟基吲哚(1)1-(2-二乙氨基乙基)-4-三氟甲基-6-碘-3-羟基-3-(2,5-二氯苯基)-2-羟基吲哚
根据实施例92(1)中说明的类似方法，用1-(2-二乙氨基乙基)-4-三氟甲基-6-碘靛红(200mg,0.454mmol)和2,5-二氯溴苯制备标题化合物(137mg,51％)。1H-NMR(CDCl3):δ8.08(brs,1H),7.61(s,1H),7.55(s,1H),7.27(dd,1H,J=2.4,8.6Hz),7.15(d,1H,J=8.6Hz),3.93-4.03(m,1H),3.70-3.80(m,1H),2.53-2.82(m,6H),1.02(t,6H,J=7.1Hz)。(2)1-(2-二乙氨基乙基)-4-三氟甲基-6-氰基-3-羟基-3-(2,5-二氯苯基)-2-羟基吲哚
根据实施例91(2)中说明的类似方法，用1-(2-二乙氨基乙基)-4-三氟甲基-6-碘-3-羟基-3-(2,5-二氯苯基)-2-羟基吲哚(870mg,1.48mmo1)制备标题化合物(585mg,81％)。1H-NMR(CDCl3):δ8.08(brs,1H),7.58(s,1H),7.46(s,1H),7.30(dd,1H,J=2.5,8.3Hz),7.17(d,1H,J=8.3Hz),4.01-4.11(m,1H),3.72-3.82(m,1H),2.49-2.86(m,6H),0.99(t,6H,J=7.1Hz)。(3)1-(2-二乙氨基乙基)-4-三氟甲基-6-氨基甲酰基-3-羟基-3-(2,5-二氯苯基)-2-羟基吲哚
根据实施例91中说明的类似方法，用1-(2-二乙氨基乙基)-4-三氟甲基-6-氰基-3-羟基-3-(2,5-二氯苯基)-2-羟基吲哚(41.7mg,0.0857mmol)制备标题化合物(34.8mg,75％)。1H-NMR(DMSO-d6：盐酸盐)：δ10.36(brs,1H),8.35(brs,1H),8.16(s,1H),8.04(d,1H,J=2.6Hz),7.85(s,1H),7.80(brs,1H),7.63(s,1H),7.48(dd,1H,J=2.6,8.6Hz),7.37(d,1H,J=8.6Hz),4.16-4.39(m,2H),3.24-3.45(m,6H),1.26(t,6H,J=7.1Hz)。
实施例95光学活性的1-(2-二乙氨基乙基)-4-三氟甲基-6-碘-3-氨基-3-(2-萘基)-2-羟基吲哚
根据实施例61(1)中说明的类似方法，用实施例76(1)的(+)-1-(2-二乙氨基乙基)-4-三氟甲基-6-碘-3-羟基-3-(2-萘基)-2-羟基吲哚(239mg,0.42mmol)制备标题化合物(206mg,48％)。标题化合物的NMR光谱与实施例61(1)中的相同。
实施例96光学活性的1-(2-二乙氨基乙基)-4-三氟甲基-6-氨基甲酰基-3-氨基-3-(2-萘基)-2-羟基吲哚(1)光学活性的1-(2-二乙氨基乙基)-4-三氟甲基-6-氰基-3-氨基-3-(2-萘基)-2-羟基吲哚
根据实施例91(2)中说明的类似方法，用实施例95的光学活性的1-(2-二乙氨基乙基)-4-三氟甲基-6-碘-3-氨基-3-(2-萘基)-2-羟基吲哚(485mg,0.0855mmol)制备标题化合物(172mg,43％)。1H-NMR(CDCl3):δ7.71-7.83(m,4H),7.63(s,1H),7.46-7.53(m,3H),7.10(dd,1H,J=2.0,8.6Hz),3.91-3.99(m,1H),3.66-3.76(m,1H),2.67-2.72(m,2H),2.53(q,4H,J=7.2Hz),2.52(brs,2H),0.93(t,6H,J=7.2Hz).(2)光学活性的1-(2-二乙氨基乙基)-4-三氟甲基-6-氨基甲酰基-3-氨基-3-(2-萘基)-2-羟基吲哚
根据实施例91中说明的类似方法，用光学活性的1-(2-二乙氨基乙基)-4-三氟甲基-6-氰基-3-氨基-3-(2-萘基)-2-羟基吲哚(160mg,0.0343mmol)制备标题化合物(151mg,79％)。1H-NMR(DMSO-d6：盐酸盐)：δ10.31(brs,1H),8.48(brs,1H),8.36(s,1H),8.00(s,1H),7.82-7.94(m,5H),7.50-7.61(m,2H),7.16(d,1H,J=8.6Hz),4.18-4.41(m,2H),3.13-3.81(m,6H),1.23(t,6H,J=7.1Hz)。
实施例971-(2-二乙氨基乙基)-3-羟基-3-(3-吡啶基)-4-溴-2-羟基吲哚
在-78℃、通氮气下，向n-BuLi(0.16mL,1.0eq,1.53M己烷液)的无水Et2O(1.0mL)溶液中加入3-溴吡啶(40.8mg,0.0249mL,1.05eq)的无水Et2O(0.5mL)溶液。在-78℃下，将得到的亮黄色沉淀物搅拌30分钟，然后滴加1-(2-二乙氨基乙基)-4-溴靛红(80.0mg,2.46×10-4mol)的无水Et2O(1.5mL)溶液。再将该溶液搅拌7.5小时。向得到的棕色反应混合液中加入饱和NH4Cl(1.5mL)水溶液，将反应混合液温热至室温。混合液用EtOAc提取，将合并的提取液干燥(无水Na2SO4)。过滤，然后真空除去溶剂。经柱层析纯化(硅胶，1％-1.5％-2％MeOH的CHCl3液洗脱)得到标题化合物，为亮黄色油状物(35.5mg,36％)。1H-NMR(CDCl3,270MHz):δ0.946(6H,t,J=7.3Hz),2.561(4H,q,J=7.3Hz),2.706(4H,m),3.784(2H,t,J=6.6Hz),6.916(1H,dd,J=7.3和1.0Hz),7.174-7.305(3H,m),7.928(1H,td,J=8.25和2.0Hz),8.413(1H,d,J=2.0Hz),8.475(1H,dd,J=4.95和1.3Hz)。
实施例981-(2-二乙氨基乙基)-3-羟基-3-(3-喹啉基)-4-溴-2-羟基吲哚
在-50℃(内温)、通氮气下,向3-溴喹啉(56.3mg,1.1eq)的无水Et2O(1.0mL)溶液中加入n-BuLi(0.18mL,1.1eq,1.53M己烷液)。继续搅拌20分钟，然后向得到的红/棕色沉淀物中加入1-(2-二乙氨基乙基)-4-溴靛红(80.0mg,2.46×10-4mol)的无水Et2O(2.0mL)溶液。在-50℃下，将得到的深蓝色混合液再搅拌8.5小时。加入饱和NH4Cl(1.5mL)水溶液，将反应混合液温热至室温。混合液用EtOAc提取，将合并的提取液干燥(无水Na2SO4)。过滤，然后真空除去溶剂。经快速层析纯化(硅胶，2％MeOH的CHCl3液洗脱)得到标题化合物，为黄色油状物(5.3mg,5％)。1H-NMR(CDCl3,270MHz):δ0.964(6H,t,J=7.3Hz),2.592(2H,q,J=7.3Hz),2.604(2H,q,J=7.3Hz),2.747(2H,m),3.830(2H,m),6.966(1H,dd,J=7.1和1.0Hz),7.228-7.283(2H,m),7.549(1H,t,J=8.25Hz),7.710(1H,ddd,J=6.9,1.3和1.3Hz),7.845(1H,d,J=8.2Hz),8.443(1H,d,J=2.3Hz),8.654(1H,d,J=2.3Hz)。
实施例991-(2-二乙氨基乙基)-3-羟基-3-(2-苯并[b]噻吩基)-4-溴-2-羟基吲哚
在-40℃(浴温)下，向苯并[b]噻吩(86.8mg,2.1eq)的无水THF(2mL)溶液中加入n-BuLi(0.423mL,1.53M己烷液，2.1eq)。将得到的无色溶液搅拌30分钟，然后加入1-(2-二乙氨基乙基)-4-溴靛红(100.0mg,3.08×10-4mol)的无水THF(2mL)溶液。在-40℃下，继续搅拌9小时。加入饱和NH4Cl水溶液(1.5mL)，将混合液温热至室温。混合液用EtOAc提取，将合并的提取液干燥(无水Na2SO4)。过滤，然后真空除去溶剂。经柱层析纯化(硅胶，1％-2％MeOH的CHCl3液洗脱)得到标题化合物，为黄色油状物(43.0mg,30％)。1H-NMR(CDCl3,270MHz):δ0.970(6H,t,J=7.3Hz),2.564(2H,q,J=6.9Hz),2.578(2H,q,J=7.3Hz),2.727(2H,m),3.792(2H,m),6.948(1H,dd,J=6.9和2.3Hz),7.186(1H,s),7.305(4H,m),7.678(1H,ddd,J=4.6,3.7和3.0Hz),7.778(1H,m)。
实施例1001-(2-二乙氨基乙基)-3-羟基-3-(2-苯并[b]呋喃基)-4-溴-2-羟基吲哚
在-40℃(浴温)下，向苯并[b]呋喃(76.4mg,2.1eq)的无水THF(2mL)溶液中加入n-BuLi(0.423mL,1.53M己烷液，2.1eq)。将得到的亮黄色溶液搅拌30分钟，然后加入1-(2-二乙氨基乙基)-4-溴靛红(100.0mg,3.08×10-4mol)的无水THF(2mL)溶液。在-40℃下，继续搅拌9小时。加入饱和NH4Cl(1.5mL)水溶液，将反应混合液温热至室温。混合液用EtOAc提取，将合并的提取液干燥(无水Na2SO4)。过滤，然后真空除去溶剂。经柱层析纯化(硅胶，1％-2％MeOH的CHCl3液洗脱)得到标题化合物，为黄色油状物(29.0mg,21％)。1H-NMR(CDCl3,270MHz):δ0.992(6H,t,J=6.9Hz),1.256(1H,brs),2.581(2H,q,J=7.3Hz),2.596(2H,q,J=6.9Hz),2.736(2H,m),3.836(2H,m),6.919(1H,s),6.943(1H,dd,J=7.3和10.3Hz),7.249(4H,m),7.374(1H,d,J=7.9Hz),7.552(1H,m)。
实施例1011-(2-二乙氨基乙基)-3-羟基-3-(3-苯并[b]噻吩基)-4-溴-2-羟基吲哚
在-40℃(浴温)下，向3-溴苯并[b]噻吩(146.5mg,2.2eq)的无水THF(2mL)溶液中加入t-BuLi(0.40mL,1.70M戊烷液，2.1eq)。将得到的亮黄色溶液搅拌30分钟，然后加入1-(2-二乙氨基乙基)-4-溴靛红(100.0mg,3.08×10-4mol)的无水THF(2mL)溶液。在-40℃下，继续搅拌9小时。加入饱和NH4Cl(1.5mL)水溶液，将反应混合液温热至室温。混合液用EtOAc提取，将合并的提取液干燥(无水Na2SO4)。过滤，然后真空除去溶剂。经柱层析纯化(硅胶，1％-2％MeOH的CHCl3液洗脱)得到标题化合物，为黄/棕色粉末(119.3mg,84％)。1H-NMR(CDCl3,270MHz)δ1.025(6H,t,J=7.3Hz),2.616(2H,q,J=7.3Hz),2.656(2H,q,J=7.2Hz),2.705(1H,m),2.884(1H,ddd,J=13.5,7.9和7.9Hz),3.732(1H,ddd,J=12.5,7.6和4.9Hz),4.061(1H,ddd,J=14.2,7.6和7.6Hz),6.930(1H,d,J=7.3Hz),7.248(3H,m),7.393(2H,m),7.689(1H,ddd,J=4.3,2.6和2.6Hz),7.845(1H,ddd,J=4.3,2.6和2.6Hz).
实施例1021-(2-二乙氨基乙基)-3-羟基-3-(3-噻吩基)-4-溴-2-羟基吲哚
在-40℃(浴温)、通氮气并搅拌下，向3-溴噻吩(105.5mg,2.1eq)的无水THF(2mL)溶液中加入t-BuLi(0.38mL,2.1eq,1.7M戊烷液)。继续搅拌30分钟，然后滴加入1-(2-二乙氨基乙基)-4-溴靛红(100.0mg,3.08×10-4mol)的无水THF(2mL)溶液。在-40℃下，将得到的红色溶液搅拌8小时。加入饱和NH4Cl水溶液(1.5mL)，将反应混合液温热至室温。混合液用EtOAc提取，将合并的提取液干燥(无水Na2SO4)。过滤，然后真空除去溶剂。经柱层析纯化(硅胶，1％-2％MeOH的CHCl3液洗脱)得到标题化合物，为亮棕色泡沫状物(124.5mg,99％)。1H-NMR(CDCl3,270MHz):δ1.037(6H,t,J=7.3Hz),2.660(4H,m),2.724(1H,m),2.872(1H,m),3.736(1H,ddd,J=14.2,7.9和5.3Hz),4.017(1H,ddd,J=14.5,7.6和7.6Hz),6.893(1H,d,J=5.3Hz),6.902(1H,dd,J=7.3和1.0Hz),7.157-7.269(3H,m),7.301(1H,d,J=5.3Hz)。
实施例1031-(2-二乙氨基乙基)-3-羟基-3-(3-呋喃基)-4-溴-2-羟基吲哚
在-78℃(浴温)、通氮气并搅拌下，向3-溴呋喃(95.1mg,2.1eq)的无水THF(2mL)溶液中加入t-BuLi(0.38mL,2.1eq,1.7M戊烷液)。继续搅拌1小时，然后滴加入1-(2-二乙氨基乙基)-4-溴靛红(100.0mg,3.08×10-4mol)的无水THF(2mL)溶液。在-40℃下，将得到的红色溶液搅拌8小时。加入饱和NH4Cl水溶液(1.5mL)，将反应混合液温热至室温。混合液用EtOAc提取，将合并的提取液干燥(无水Na2SO4)。过滤，然后真空除去溶剂。经柱层析纯化(硅胶，1％-2％MeOH的CHCl3液洗脱)得到标题化合物，为黄色固体(103.3mg,85％)。1H-NMR(CDCl3,270MHz):δ1.207(6H,t,J=7.3Hz),2.618(4H,q,J=7.3Hz),2.746(2H,m),3.809(2H,m),6.431(1H,d,J=2.0Hz),6.913(1H,dd,J=7.3和1.6Hz),7.178-7.274(3H,m),7.398(1H,d,J=2.0Hz)。实施例1041-(2-二乙氨基乙基)-3-羟基-3-(2-吲哚基)-4-溴-2-羟基吲哚
在-78℃(浴温)、通氮气并搅拌下，向吲哚(39.7mg,1.1eq)的无水THF(2mL)溶液中加入n-BuLi(0.22mL,1.1eq,1.53M己烷液)。继续搅拌1小时，然后向溶液中通入CO2气体约30分钟。将反应混合液温热至室温，室温下继续搅拌30分钟。真空除去溶剂得到白/浅黄色固体，真空下(10mmHg)放置17小时。通氮气下，向此干燥的固体中加入无水THF(2mL)。将得到的澄清溶液冷却至-78℃(浴温)，滴加入t-BuLi(0.20mL,1.1eq,1.7M戊烷液)。将该无色溶液搅拌1小时，然后滴加入1-(2-二乙氨基乙基)-4-溴靛红(100.0mg,3.08×10-4mol)的无水THF(2mL)溶液。在-40℃下，将得到的红色溶液搅拌7.5小时。向该溶液中加入水(1.5mL)，将混合液温热至室温。然后加入饱和NH4Cl水溶液(1.5mL)。混合液用EtOAc提取，将合并的提取液干燥(无水Na2SO4)。过滤，然后真空除去溶剂。经柱层析纯化(硅胶，1％-1.5％MeOH的CHCl3液洗脱)得到标题化合物，为红色油状物(39.4mg,29％)。1H-NMR(CDCl3,270MHz):δ0.936(6H,m,J=6.9Hz),2.564(2H,q,J=7.3Hz),2.622(2H,q,J=7.3Hz),2.735(2H,m),3.662(1H,ddd,J=11.9,5.6和5.6Hz),3.966(1H,ddd,J=14.2,6.9和6.9Hz),6.406(1H,d,J=2.0Hz),6.883(1H,dd,J=5.9和3.0Hz),7.047(1H,t,J=7.3Hz),7.145(1H,dt,J=7.7和1.0Hz),7.203-7.534(4H,m),9.530(1H,brs)。
实施例1051-(2-二乙氨基乙基)-3-羟基-3-(2-苯并噻唑基)-4-溴-2-羟基吲哚
在-78℃(浴温)、通氮气并搅拌下，向苯并噻唑(83.3mg,2.0eq)的无水THF(2mL)溶液中加入n-BuLi(0.40mL,2.0eq,1.53M己烷液)。将得到的亮黄色反应混合液搅拌1小时,然后滴加1-(2-二乙氨基乙基)-4-溴靛红(100.0mg,3.08×10-4mol)的无水THF(2mL)溶液。在-78℃下，将得到的红色溶液搅拌7.5小时。加入饱和NH4Cl(1.5mL)水溶液，将反应混合液温热至室温。混合液用EtOAc提取，将合并的提取液干燥(无水Na2SO4)。过滤，然后真空除去溶剂。经柱层析纯化(硅胶，1％-3％MeOH的CHCl3液洗脱)得到标题化合物，为亮黄色固体(20.7mg,15％)。1H-NMR(CDCl3,270MHz):δ1.014(6H,t,J=7.25Hz),1.256(1H,brs),2.622(2H,q,J=6.9Hz),2 632(2H,q,J=7.3Hz),2.699(1H,m),2.807(1H,m),3.814(1H,m),3.881(1H,m),6.981(1H,d,J=7.6Hz),7.244(2H,m),7.308-7.488(2H,m),7.869(1H,dd,J=8.25和1.3Hz),7.982(1H,ddd,J=7.9,0.7和0.7Hz)。
实施例1061-(2-二乙氨基乙基)-4-三氟甲基-6-氰基-3-羟基-3-(2-氟苯基)-2-羟基吲哚
根据实施例55中说明的类似方法，用实施例62(1)的1-(2-二乙氨基乙基)-4-三氟甲基-6-碘-3-羟基-3-(2-氟苯基)-2-羟基吲哚(18.1mg)制备标题化合物(10.9mg,74％)。1H-NMR(CDCl3,300MHz):δ1.02(6H,t,J=7.1Hz),2.88-2.57(6H,m),4.02-3.79(2H,m),6.93-6.86(1H,m),7.36-7.22(2H,m),7.47(1H,s),7.57(1H,s),7.91(1H,t,J=7.1Hz)。
实施例1071-(2-二乙氨基乙基)-4-三氟甲基-6-氨基甲酰基-3-羟基-3-(2-氟苯基)-2-羟基吲哚
根据实施例56中说明的类似方法，用实施例106的1-(2-二乙氨基乙基)-4-三氟甲基-6-氰基-3-羟基-3-(2-氟苯基)-2-羟基吲哚制备标题化合物。1H-NMR(DMSO-d6,300MHz):δ1.22(6H,brs),3.37-3.20(6H,m),4.30-4.10(2H,m),7.06-6.97(1H,m),7.42-7.20(3H,m),7.85-7.70(2H,m),7.92(2H,t,J=6.9Hz),8.27(1H,s),9.48(1H,brs)。实施例1081-(2-二乙氨基乙基)-46-二氯-3-氨基-3-(2-萘基)-2-羟基吲哚
根据实施例61(1)中说明的类似方法，用l-(2-二乙氨基乙基)-4,6-二氯-3-羟基-3-(2-萘基)-2-羟基吲哚制备标题化合物。1H-NMR(DMSO-d6,300MHz：盐酸盐)：δ1.18(6H,t,J=7.2Hz),3.22(4H,q,J=7.2Hz),3.30-3.45(2H,m),4.15(2H,d,J=7.2Hz),7.31(1H,dd,J=8.6,1.8Hz),7.43(1H,d,J=1.5Hz),7.56-7.61(2H,m),7.64(1H,d,J=1.7Hz),7.91-7.96(4H,m)。
实施例1091-(2-二乙氨基乙基)-4-三氟甲基-6-(4-吗啉代羰基-1-丁炔基)-3-羟基-3-(苯基)-2-羟基吲哚(1)1-(2-二乙氨基乙基)-4-三氟甲基-6-碘-3-羟基-3-(苯基)-2-羟基吲哚
根据实施例1中说明的类似方法，用1-(2-二乙氨基乙基)-6-碘-4-三氟甲基靛红和苯基溴化镁制备标题化合物(53％)。得到的化合物再经反相HPLC纯化，用水-乙腈-三氟乙酸洗脱。1H-NMR(CDCl3,300MHz：三氟乙酸盐)：δ0.95(6H,t,J=7.2Hz),2.51-2.58(4H,m),2.63-2.68(2H,m),3.59-3.73(1H,m),3.80-3.89(1H,m),4.05(1H,br),7.23-7.33(5H,m),7.57(1H,s),7.65(1H,s)。(2)1-(2-二乙氨基乙基)-4-三氟甲基-6-(4-吗啉代羰基-l-丁炔基)-3-羟基-3-(苯基)-2-羟基吲哚
根据参考实施例21中说明的类似方法，用1-(2-二乙氨基乙基)-4-三氟甲基-6-碘-3-羟基-3-(苯基)-2-羟基吲哚(57.2mg)和4-吗啉代羰基-1-丁炔(31.1mg)制备标题化合物(65.2mg,88％)。得到的化合物再经反相HPLC纯化，用水-乙腈-三氟乙酸洗脱。1H-NMR(DMSO-d6,300MHz：三氟乙酸盐)：δ1.14-1.19(6H,m),2.68(4H,s),3.18-3.21(4H,m),3.28-3.29(2H,m),3.50-3.59(6H,m),3.98-4.15(2H,m),6.86(1H,br),7.15-7.18(2H,m),7.25-7.29(3H,m),7.35(1H,s),7.61(1H,s),9.50(1H,br)。
实施例1101-甲基-4,6-二氯-3-(3-二乙氨基丙氧基)-(2-萘基)-2-羟基吲哚(1)1-甲基-4,6-二氯靛红
室温下，将60％NaH(20.5mg)、4,6-二氯靛红(947mg)和碘甲烷(0.328mL)的THF(20mL)混合液搅拌过夜，倒入1N盐酸中，用乙酸乙酯提取。将提取液用饱和NaCl水溶液洗涤，经MgSO4干燥，浓缩。将残留物用己烷洗涤得到标题化合物(849mg,84％)。1H-NMR(DMSO-d6,300MHz):δ3.12-3.11(3H,m),7.33-7.30(2H,m)。(2)1-甲基-4,6-二氯-3-羟基-(2-萘基)-2-羟基吲哚
根据实施例1中说明的类似方法，用1-甲基-4,6-二氯靛红(250mg)和2-萘基溴化镁制备标题化合物(59.1mg,1.5％)。1H-NMR(CDCl3,300MHz):δ3.18(3H,s),3.96(1H,brs),6.85(1H,d,J=1.8Hz),7.05(1H,d,J=1.7Hz),7.28(1H,dd,J=8.8,2.0Hz),7.50-7.42(2H,m),7.81-7.73(3H,m),7.91(1H,d,J=1.8Hz)。(3)1-甲基-4,6-二氯-3-(3-二乙氨基丙氧基)-(2-萘基)-2-羟基吲哚
根据实施例47中说明的类似方法，用1-甲基-4,6-二氯-3-羟基-(2-萘基)-2-羟基吲哚(59.1mg)制备标题化合物(5.0mg,5％)。得到的化合物再经反相HPLC纯化，用水-乙腈-三氟乙酸洗脱。1H-NMR(DMSO-d6,300MHz：三氟乙酸盐)：δ1.19(6H,t,J=7.0Hz),2.03-1.89(2H,m),3.22(3H,s),3.40-3.07(8H,m),7.35-7.29(2H,m),7.53-7.46(3H,m),7.91-7.84(4H,m)。实施例1111-(5-氨基戊基)-4-溴-6-氨基甲酰基-3-羟基-3-(2-萘基)-2-羟基吲哚(1)5-叔丁基二甲基甲硅烷基氧基-1-戊醇
将60％NaH的矿油液溶液(1g,25mmol)用己烷洗涤，然后混悬于THF(50mL)中。在0℃下，向该混悬液中滴加1,5-戊二醇(2.62mL,25mmol)，然后将混合液搅拌30分钟。加入叔丁基二甲基甲硅烷基氯(3.77g,25mmol)，室温下，将混合液搅拌1小时。将该混合液在乙醚和5％K2CO3之间分散，分离有机层。有机层经MgSO4干燥，浓缩。残留物经硅胶柱层析纯化，用4∶1至1∶1己烷/乙酸乙酯洗脱得到标题化合物(3.16g,58％)。1H NMR(CDCl3):δ3.60-3.67(m,4H),1.37-1.65(m,6H),0.89(s,9H),0.05(s,6H)。(2)5-叔丁基二甲基甲硅烷基氧基-1-碘戊烷
向咪唑(1.13g,16.6mmol)、三苯膦(2.16g,8.24mmol)和碘(1.92g,7.56mmol)在甲苯(40mL)和乙腈(4mL)混合溶剂中的溶液中加入5-叔丁基二甲基甲硅烷基氧基-1-戊醇(1.5g,6.87mmol)。室温下，将混合液搅拌1小时，加入Na2SO3水溶液。将混合液用乙酸乙酯提取，提取液经MgSO4干燥，浓缩。残留物经硅胶柱层析纯化，用10∶1己烷/乙酸乙酯洗脱得到标题化合物(1.55g,69％)。1H-NMR(CDCl3):δ3.61(t,2H,J=6.1Hz),3.20(t,2H,J=7.1Hz),1.85(tt,2H,J=7.1,7.1Hz),1.41-1.57(m,4H),0.90(s,9H),0.05(s,6H)。(3)1-(5-叔丁基二甲基甲硅烷基氧基戊基)-4-溴-6-碘靛红
向4-溴-6-碘靛红(450mg,1.32mmol)和60％NaH(60mg,1.5mmol)混合物中加入5-叔丁基二甲基甲硅烷基氧基-1-碘戊烷(600mg,1.83mmol)。在50℃下，将混合液搅拌4小时，加入水和5％NaHSO4。将该混合液用甲苯-乙酸乙酯提取，提取液用5％KHSO4洗涤，经MgSO4干燥，浓缩。残留物经硅胶柱层析纯化，用6∶1己烷/乙酸乙酯洗脱得到标题化合物(615mg,86％)。1H-NMR(CDCl3):δ7.74(s,1H),7.50(s,1H),3.74(t,2H,J=7.4Hz),3.62(t,2H,J=6.1Hz),1.41-1.75(m,6H),0.87(s,9H),0.04(s,6H)。(4)1-(5-叔丁基二甲基甲硅烷基氧基戊基)-4-溴-6-碘-3-羟基-3-(2-萘基)-2-羟基吲哚
按实施例1中说明的类似方法，用1-(5-叔丁基二甲基甲硅烷基氧基戊基)-4-溴-6-碘靛红(500mg,0.923mmol)和2-萘基溴化镁制备标题化合物(463mg,75％)。1H-NMR(CDCl3):δ7.73-7.86(m,4H),7.70(s,1H),7.46-7.49(m,3H),7.13(dd,1H,J=2.0,8.6Hz),3.74-3.84(m,1H),3.61-3.69(m,1H),3.55(t,2H,J=6.3Hz),1.69-1.74(m,2H),1.35-1.57(m,4H),0.86(s,9H),0.01(s,6H)。(5)1-(5-羟基戊基)-4-溴-6-碘-3-羟基-3-(2-萘基)-2-羟基吲哚
向1-(5-叔丁基二甲基甲硅烷基氧基戊基)-4-溴-6-碘-3-羟基-3-(2-萘基)-2-羟基吲哚(450mg,0.67mmol)的THF(5mL)溶液中加入1N氟化四正丁基铵的THF溶液(1mL,1mmol)，室温下，将混合液搅拌4小时。加入5％KHSO4，将该混合液用乙酸乙酯提取，提取液经MgSO4干燥，浓缩。残留物经硅胶柱层析纯化，用1∶1至0∶1己烷/乙酸乙酯洗脱得到标题化合物(349mg,94％)。1H-NMR(CDCl3):δ7.73-7.86(m,4H),7.70(d,1H,J=1.0Hz),7.44-7.51(m,3H),7.14(dd,1H,J=1.8,8.7Hz),3.61-3.83(m,3H),3.57(dt,2H,J=1.4,6.3Hz),1.38-1.77(m,6H)。(6)1-(5-甲磺酰基氧基戊基)-4-溴-6-碘-3-羟基-3-(2-萘基)-2-羟基吲哚
在0℃下,向1-(5-羟基戊基)-4-溴-6-碘-3-羟基-3-(2-萘基)-2-羟基吲哚(155mg,0.279mmol)和三乙胺(0.06mL,0.43mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液中加入甲磺酰氯(0.025mL,0.323mmol)。在相同温度下，将混合液搅拌5分钟，加入水。将该混合液用乙酸乙酯提取，提取液经MgSO4干燥，浓缩。残留物经硅胶柱层析纯化，用3∶2己烷/乙酸乙酯洗脱得到标题化合物和二甲磺酸酯混合物(116mg)。1H-NMR(CDCl3):δ7.75-7.86(m,4H),7.71(d,1H,J=0.7Hz),7.46-7.50(m,3H),7.13(dd,1H,J=2.0,8.6Hz),4.14(t,2H,J=6.3Hz),3.63-3.84(m,2H),2.89(s,3H),1.70-1.79(m,4H),1.39-1.50(m,2H)。(7)1-(5-二叔丁氧基羰基氨基戊基)-4-溴-6-碘-3-羟基-3-(2-萘基)-2-羟基吲哚
将粗品1-(5-甲磺酰基氧基戊基)-4-溴-6-碘-3-羟基-3-(2-萘基)-2-羟基吲哚(85.9mg)、亚氨基二甲酸二叔丁基酯(102mg,0.469mmol)、K2CO3(112mg,0.81mmol)和痕量的KI的2-丁酮(2.5mL)中的混合物加热回流3小时。加入饱和NaCl水溶液，将该混合液用乙酸乙酯提取。有机层经MgSO4干燥，浓缩。残留物经硅胶柱层析纯化，用4∶1己烷/乙酸乙酯洗脱得到标题化合物(101mg)。1H-NMR(CDCl3):δ7.70-7.87(m,5H),7.45-7.52(m,3H),7.12(dd,1H,J=2.0,8.6Hz),3.60-3.82(m,2H),3.53(t,2H,J=7.3Hz),1.32-1.85(m,6H),1.48(m,18H)。(8)1-(5-二叔丁氧基羰基氨基戊基)-4-溴-6-氰基-3-羟基-3-(2-萘基)-2-羟基吲哚
根据实施例55中说明的类似方法,用1-(5-二叔丁氧基羰基氨基戊基)-4-溴-6-碘-3-羟基-3-(2-萘基)-2-羟基吲哚(81.5mg,0.108mmol)制备标题化合物(438mg,2步收率61％)。1H-NMR(CDCl3):δ7.75-7.84(m,4H),7.65(s,1H),7.47-7.52(m,3H),7.09(dd,1H,J=2.0,8.6Hz),3.85(s,1H),3.73-3.80(m,2H),3.54(t,2H,J=7.3Hz),1.34-1.80(m,6H),1.49(s,18H)。(9)1-(5-叔丁氧基羰基氨基戊基)-4-溴-6-氨基甲酰基-3-羟基-3-(2-萘基)-2-羟基吲哚
在50℃下，向1-(5-二叔丁氧基羰基氨基戊基)-4-溴-6-氰基-3-羟基-3-(2-萘基)-2-羟基吲哚(400mg,0.612mmol)的叔丁醇(1.5mL)溶液中加入粉末状的KOH(约1g)。在相同温度下，将该混合液搅拌30分钟，通过硅藻土层过滤。将该硅藻土用THF洗涤，浓缩滤液。将残留物在水和乙酸乙酯之间分散，分离有机层。有机层经MgSO4干燥，浓缩。残留物经硅胶柱层析纯化，用2∶3至1∶4己烷/乙酸乙酯洗脱得到标题化合物(321mg,92％)。1H-NMR(CDCl3):δ7.94(s,1H),7.74-7.87(m,5H),7.44-7.50(m,2H),7.26(brs,1H),7.15(dd,1H,J=2.0,8.6Hz),5.81(brs,1H),4.63(br,1H),3.85(brs,1H),3.68-3.81(m,2H),3.13-3.19(m,2H),1.72-1.86(m,2H),1.38-1.54(m,4H),1.42(s,9H)。(10)1-(5-氨基戊基)-4-溴-6-氨基甲酰基-3-羟基-3-(2-萘基)-2-羟基吲哚
室温下，将1-(5-叔丁氧基羰基氨基戊基)-4-溴-6-氨基甲酰基-3-羟基-3-(2-萘基)-2-羟基吲哚(292mg,0.0511mmol)用4N HCl的二氧六环溶液处理2小时，然后浓缩至干得到标题化合物的盐酸盐(220mg,85％)。1H NMR(DMSO-d6：盐酸盐)δ8.40(brs,1H),7.98(s,1H),7.76-7.92(m,9H),7.47-7.53(m,2H),7.12(d,1H,J=8.6Hz),7.07(s,1H),3.69-3.86(m,2H),2.67-2.78(m,2H),1.51-1.74(m,4H),1.32-1.40(m,2H)。
以下为实施例51-111中得到的化合物的结构。
实施例51:Q1=4-吗啉代羰基-1-丁炔基
实施例52:Q1=3-二甲氨基-1-丙炔基
实施例53:Q1=4-二乙基氨基甲酰基-1-丁炔基
实施例54:Q1=4-羧基-1-丁炔基
实施例55:Q1=氰基
实施例58:Q1=吗啉基羰基
实施例65:Q1=4-氨基甲酰基-1-丁炔基
实施例66:Q1=3-氨基-1-丁炔基
实施例67:Q1=3-乙基脲基-1-丙炔基
实施例68:Q1=3-甲磺酰氨基-1-丙炔基
实施例69:Q1=4-(2-羟基乙基氨基甲酰基)-1-丁炔基
实施例71:Q1=吗啉基羰基-乙炔基
实施例79:Q1=乙氧基羰基
实施例80:Q1=二甲基氨基甲酰基
实施例81:Q1=(2-羟乙基)氨基甲酰基
实施例82:Q1=羟甲基
实施例83:Q1=甲基氨基甲酰基
Figure A9980985701091
实施例70:Q2=4-吗啉代羰基-1-丁炔基
实施例75:Q2=3-甲磺酰氨基-1-丙炔基
实施例77:Q2=4-(2-羟基乙基氨基甲酰基)-1-丁炔基
实施例89:Q2=3-(2-氧代-1-咪唑烷基)-1-丙炔基
实施例90:Q2=3-(2-氧代-1,3-噁唑啉-3-基)-1-丙炔基
实施例93:Q2=3-乙基脲基-1-丙炔基
实施例84:Q3=氨基甲酰基
实施例85:Q3=3-乙基脲基-1-丙炔基
实施例86:Q3=3-(2-氧代-1-咪唑烷基)-1-丙炔基
实施例87:Q3=3-(2-氧代-1,3-噁唑啉-3-基)-1-丙炔基
Figure A9980985701101
实施例56:Ar10=2-萘基       实施例97:Ar11=3-吡啶基
实施例78:Ar10=2-氯苯基     实施例98:Ar11=3-喹啉基
实施例91:Ar10=2,4-二氯苯基 实施例99:Ar11=2-苯并[b]噻吩基
实施例92:Ar10=2,4-二氟苯基 实施例100:Ar11=2-苯并[b]呋喃基
实施例94:Ar10=2,5-二氯苯基 实施例101:Ar11=3-苯并[b]噻吩基
实施例107:Ar10=2-氟苯基    实施例102:Ar11=3-噻吩基
                           实施例103:Ar11=3-呋喃基
                           实施例104:Ar11=2-吲哚基
                           实施例105:Ar11=3-苯并噻唑基
        实施例62:Ar12=2-氟苯基
        实施例63:Ar12=2-三氟苯基
        实施例109:Ar12=苯基
Figure A9980985701111
Figure A9980985701112
Figure A9980985701114
实施例64                 实施例88             实施例95
Figure A9980985701115
Figure A9980985701117
实施例96                 实施例106                实施例108 实施例110                    实施例111实验1生物实验
根据文献中说明的方法(R.G.Smith等，Science,260,1640(1993))，对本发明化合物进行体外大鼠垂体细胞生长激素释放活性评估。
将从7周龄的wistar/ST雄性大鼠中摘除的脑垂体用HBSS(Hank氏平衡盐溶液)洗涤3次，然后用剪刀剪成小碎块(约1mm2)。将这些组织转移至15mL圆底离心管中，用HBSS(10mL×3)洗涤。加入酶溶液(每脑垂体0.1mL)，在37℃水浴中进行细胞分散约20-30分钟，期间每5分钟通过用移液管连续将该混悬液吸上吸下来混合该消化混合液。室温下，以1200rpm速度，将得到的细胞混悬液离心2-3分钟，弃去上清液。加入培养基，在室温下，以1200rpm速度，将得到的细胞混悬液离心2-3分钟，弃去上清液。再将该过程重复2次。以每孔2×104细胞的量，将一等份(0.1mL)所得到的细胞混悬液加入到96-孔滴定板的每孔中，然后在37℃、5％CO2下，孵育5日。
弃去培养基，加入试验培养基(0.1ml)。继续孵育1.5小时，用试验培养基洗涤细胞。加入试验化合物溶液(0.1mL)，在孵育器内的5％CO2下，在37℃进行反应15分钟。回收上清液，通过RIA(放射性免疫试验)测定存在的GH含量。将一等份该溶液用RIA缓冲液稀释至0.05mL,RIA缓冲液由含有1％BSA、0.1％NaN3和25mM EDTA的PBS(pH7.3)组成。将稀释的溶液、[125I]-标记的GH溶液(0.05mL,约10,000cpm)和抗大鼠GH兔抗血清(1∶10,000)(0.05mL)加入到96-孔滴定板的每孔中进行RIA，在4℃下，将混合液孵育3日。加入含有蛋白质A的细胞膜部分，再将该混合液放置20分钟，离心。弃去上清液，沉淀用RIA缓冲液洗涤。测定沉淀中125I含量。从通过用GH标准品制得的标准曲线中计算样品中GH浓度。
从以下方程中，用回归计算确定试验化合物的EC50值，其中X是试验化合物的浓度，Y是试验中GH的浓度，B是EC50值。C是指在无试验化合物下回归计算出的GH浓度，A+C指当最大量的试验化合物存在时，回归计算出的GH浓度。
                   Y=AX/(B+X)+C
此处所用的培养基由含有10％马血清、2.5％牛胎血清、1％非必需氨基酸、0.01％链霉素和青霉素(100IU/mL)的DMEM(Dulbecco氏改良Eagle氏培养基)组成。通过加入25mM HEPES缓冲液，将上述培养基调节至pH7.3，将得到的溶液用作试验培养基。将一定量的试验化合物溶于DMSO中，在该阶段化合物的浓度比试验的终浓度高1000倍，将一等份(0.001mL)加入到试验培养基(1mL)中。将得到的混合液用作试验化合物溶液。将胶原酶(400mg)、Ⅰ型脱氧核糖核酸酶(1mg)和BSA(1g)溶于含有0.8％NaCl、0.037％KCl、0.9％葡萄糖、0.01％链霉素、青霉素(100IU/mL)和0.7mM Na2HPO4的25mMHEPES缓冲液(pH7.4,40mL)和10mg/mL CaCl2水溶液(0.226mL)中。通过加入25mM HEPES缓冲液，将得到的溶液调节至终体积50mL，通过0.00022mm滤膜过滤除菌。将得到的混合液用作酶溶液。
在以上说明的条件下，评估实施例21、70、74和91化合物的GH释放效能，其EC50值分别为4、5、0.5和1.2nM。实验2生物活性
给11周龄的F344/N大鼠(6/组)口服实施例74化合物(10mg/kg/日×2)9日，测定每只大鼠体重增加量。服药组表明其体重有明显增加19.5±2.1g(p＜0.01)，而服蒸馏水组为13.5±2.3g。制剂实施例片剂制备
将实施例91化合物(10mg)、乳糖(72.5mg)、玉米淀粉(30mg)和羧甲基纤维素钙(5mg)混合，用羟丙基纤维素(2mg)的水溶液制团，然后与硬脂酸镁混合。将得到的混合物压成120mg片剂。
工业适用性
本发明可提供用作生长激素释放剂的2-羟基吲哚衍生物或其前药或其药学上可接受的盐。

Claims (19)

1．式Ⅰ的2-羟基吲哚衍生物或其前药或其药学上可接受的盐：
Figure A9980985700021
其中R1、R2、R3和R4相同或不同，各自独立是氢、任选取代的烷基、任选取代的链烯基、任选取代的链炔基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、卤素、氰基、硝基、羟基、任选取代的氨基、烷氧基、链烷酰基、烷氧基羰基、任选取代的氨基磺酰基、任选取代的氨基甲酰基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、烷基磺酰氨基或链烷酰基氨基，条件是R1、R2、R3和R4不同时为氢；R5是任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；Z是-O-或-NH-；W1和W2其中之一是氢、烷基或-Y-CON(R10)R11；W1和W2的另一个是
Figure A9980985700022
n是1、2或3；m是0、1、2或3；Y是单键或C1-C3亚烷基；R6和R7相同或不同，各自独立是氢、任选取代的烷基或任选取代的环烷基；或者R6和R7与相邻的氮原子一起形成任选取代的饱和杂环；R8和R9相同或不同，各自独立是氢或任选取代的烷基；或者R8和R9与相邻的碳原子一起形成任选取代的环烷烃或任选取代的饱和杂环；R8和R6可一起形成C1-C5亚烷基，此时R7是氢、任选取代的烷基或任选取代的环烷基，R9是氢或任选取代的烷基；R10和R11相同或不同，各自独立是氢或烷基；或者R10和R11与相邻的氮原子一起形成任选取代的饱和杂环。
2．根据权利要求1的2-羟基吲哚衍生物或其前药或其药学上可接受的盐，其中R1、R2、R3和R4独立是氢、任选由卤素取代的烷基、任选取代的链烯基、任选取代的链炔基、任选取代的氨基甲酰基、卤素、氰基、硝基、链烷酰基、烷氧基羰基、烷基亚磺酰基或烷基磺酰基，条件是R1、R2、R3和R4不同时为氢。
3．根据权利要求1的2-羟基吲哚衍生物或其前药或其药学上可接受的盐，其中R1、R2、R3和R4独立是氢、三氟甲基、氨基甲酰基、卤素、4-氨基甲酰基-1-丁炔基、4-烷基氨基甲酰基-1-丁炔基、4-二烷基氨基甲酰基-1-丁炔基、4-吗啉代羰基-1-丁炔基、-C≡C-(CH2)k-Q，其中k是1或2；Q是羟基、烷基磺酰基、链烷酰基氨基、烷基脲基、2-氧代-1-咪唑烷基或2-氧代-1,3-噁唑啉-3-基，条件是R1、R2、R3和R4不同时为氢。
4．根据权利要求3的2-羟基吲哚衍生物或其前药或其药学上可接受的盐，其中R2和R4都是氢。
5．根据权利要求1的2-羟基吲哚衍生物或其前药或其药学上可接受的盐，其中R2和R4都是氢；R1是三氟甲基、氯或溴；R3是氨基甲酰基、卤素、4-氨基甲酰基-1-丁炔基、4-烷基氨基甲酰基-1-丁炔基、4-二烷基氨基甲酰基-1-丁炔基、4-吗啉代羰基-1-丁炔基、-C≡C-(CH2)k-Q，其中k和Q按权利要求3中定义。
6．根据权利要求1的2-羟基吲哚衍生物或其前药或其药学上可接受的盐，其中R2和R4都是氢；R1是三氟甲基、氯或溴；R3是氨基甲酰基。
7．根据权利要求1-6中任一项的2-羟基吲哚衍生物或其前药或其药学上可接受的盐，其中R5是任选取代的苯基或任选取代的2-萘基。
8．根据权利要求1-6中任一项的2-羟基吲哚衍生物或其前药或其药学上可接受的盐，其中R5是由卤素和/或三氟甲基任选取代的苯基或者由卤素和/或三氟甲基任选取代的2-萘基。
9．根据权利要求1-8中任一项的2-羟基吲哚衍生物或其前药或其药学上可接受的盐，其中R6和R7独立是任选取代的烷基或任选取代的环烷基；或者R6和R7与相邻的氮原子一起形成任选取代的饱和杂环。
10．根据权利要求1-9中任一项的2-羟基吲哚衍生物或其前药或其药学上可接受的盐，其中W1和W2其中之一是氢或-CONHR10；W1和W2的另一个是其中n、m、R6、R7、R8、R9和R10按权利要求1中定义。
11．根据权利要求1-9中任一项的2-羟基吲哚衍生物或其前药或其药学上可接受的盐，其中W1和W2其中之一是氢；W1和W2的另一个是
Figure A9980985700042
其中p是2-7的整数；R12和R13独立是任选取代的烷基。
12．根据权利要求1-9中任一项的2-羟基吲哚衍生物或其前药或其药学上可接受的盐，其中
(1)W1是氢；W2是
Figure A9980985700043
或(2)W2是氢；W1是其中p1是2-7的整数；p2是3-7的整数；R12和R13独立是任选取代的烷基。
13．根据权利要求11或12的2-羟基吲哚衍生物或其前药或其药学上可接受的盐，其中R12和R13独立是甲基或乙基。
14．根据以上权利要求中任一项的2-羟基吲哚衍生物的光学异构体或其前药或其药学上可接受的盐，其C-3位构型与(+)-1-(2-二乙氨基乙基)-4-三氟甲基-6-氨基甲酰基-3-羟基-3-(2-氯苯基)-2-羟基吲哚构型等同。
15．药物，它含有根据以上权利要求中任一项的2-羟基吲哚衍生物或其前药或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体或稀释剂。
16．根据权利要求15的药物，其中该药物是生长激素释放剂。
17．用于医疗的根据权利要求1-14中任一项的2-羟基吲哚衍生物或其前药或其药学上可接受的盐。
18．应用根据权利要求1-14中任一项的2-羟基吲哚衍生物或其前药或其药学上可接受的盐制备生长激素释放剂。
19．释放生长激素的方法，它包括给予需要此种治疗的人类或非人类的哺乳动物根据权利要求1-14中任一项的2-羟基吲哚衍生物或其前药或其药学上可接受的盐。
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