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KR20030019350A - 항피코르나 바이러스 화합물 및 조성물, 그의 약학적용도, 및 그 합성을 위한 물질 - Google Patents

항피코르나 바이러스 화합물 및 조성물, 그의 약학적용도, 및 그 합성을 위한 물질 Download PDF

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KR20030019350A
KR20030019350A KR1020027013804A KR20027013804A KR20030019350A KR 20030019350 A KR20030019350 A KR 20030019350A KR 1020027013804 A KR1020027013804 A KR 1020027013804A KR 20027013804 A KR20027013804 A KR 20027013804A KR 20030019350 A KR20030019350 A KR 20030019350A
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KR
South Korea
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alkyl
substituted
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unsubstituted
aryl
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Withdrawn
Application number
KR1020027013804A
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English (en)
Inventor
존슨시어도어오주니어
후아예
루우히에프티
드라고비치피터에스
Original Assignee
아구론 파마슈티컬스, 인크.
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Publication date
Application filed by 아구론 파마슈티컬스, 인크. filed Critical 아구론 파마슈티컬스, 인크.
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Abstract

화학식의 변수가 본 개시내용에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물은, 피코르나바이러스 3C 프로테아제의 생물학적 활성을 유리하게 억제하거나 차단한다. 상기 화합물 및 상기 화합물을 함유하는 약학 조성물은 RVP와 같은 하나 이상의 피코르나바이러스에 감염된 환자 또는 호스트를 치료하는데 유용하다. 또한, 상기 화합물의 제조를 위한 중간체 및 합성 방법이 기술된다.
화학식 I

Description

항피코르나바이러스 화합물 및 조성물, 그의 약학적 용도, 및 그 합성을 위한 물질{ANTIPICORNAVIRAL COMPOUNDS AND COMPOSITIONS, THEIR PHARMACEUTICAL USES, AND MATERIALS FOR THEIR SYNTHESIS}
피코르나바이러스는 인간 및 다른 동물을 감염시키는 소형의 무-외피(non-enveloped) 양성-표준 RNA-함유 바이러스의 한 부류이다. 이 바이러스는 인간 리노바이러스, 인간 폴리오바이러스, 인간 콕색키바이러스(coxsackievirus), 인간 에코바이러스, 인간 및 소의 장내바이러스, 뇌척수신근염 바이러스, 뇌막염 바이러스, 발 및 입 바이러스, A형 간염 바이러스 등을 포함한다. 인간 리노바이러스는감기의 주된 원인이다. 최근까지, 감기를 치료하는 효과적인 요법은 없었으며, 단지 증후를 완화시키는 치료법만이 있었다.
피코르나바이러스 감염은 단백질가수분해성 피코르나바이러스 3C 효소를 억제함으로써 치료될 수 있다. 이 효소는 피코르나파이러스의 자연적 성숙에 요구된다. 이 효소는 게놈성 거대 다중단백질이 필수적인 파이러스 단백질이 되도록 자가촉매성 절단되는 원인이 된다. 3C 프로테아제 부류에는 시스테인 프로테아제가 있으며, 여기서 설프하이드릴기는 종종 글루타민-글리신 아미드 결합을 절단한다. 3C 프로테아제의 억제로 바이러스성 다중단백질의 단백질 가수분해가 차단된다고 생각되며, 이는 차례로 바이러스 입자 생성을 방해함으로써 바이러스의 성숙 및 복제를 지연시킬 수 있다. 따라서, 상기 시스테인 프로테아제의 진행을 구체적으로 인식되는 선택적인 작은 분자로 억제하는 것은 이러한 성질의 바이러스성 감염 및 특히 감기를 치료 및 치유하는 중요하고 유용한 접근 방법을 대표한다.
몇몇 피코르나바이러스 3C 프로테아제의 효소 활성의 소분자 억제제(즉, 항피코르나바이러스 화합물)가 발견되었다. 예를 들어, 미국 특허 제 5,856,530호; 미국 특허 제 5,962,487호; 미국 특허 제 6,020,371호; 및 드라고비치(Dragovich) 등에 의해 1999년 4월 29일자로 출원된 미국 특허출원 제 09/301,977호를 참조한다. 또한, 문헌[Dragovich et al., "Structure-Based Design, Synthesis, and Biological Evaluation of Irreversible Human Rhinovirus 3C Protease Inhibitors...," J. Med. Chem. (1999), Vol. 42, No. 7, 1203-1212, 1213-1224; 및 Dragovich et al., "Solid-phase Synthesis of Irreversible Human Rhinovirus3C Protease Inhibitors...," Bioorg. & Med. Chem. (1999), Vol. 7, 589-598]을 참조한다. 특히 효능 있는 항피코르나바이러스제인 소분자 화합물을 발견하려는 욕구가 여전히 남아있다.
카텝신과 같은 다른 관련 시스테인 프로테아제의 억제제는 예컨대 미국 특허 제 5,374,623호; 미국 특허 제 5,498,616호; 및 WIPO 국제 공개공보 제 WO/04172호, WO 95/15749호, WO 97/19231호, 및 WO 97/49668호에 기술되었다. 그러나 높은 특이성, 양호한 치료율 또는 낮은 독성과 같은 바람직한 약학적 특성을 갖는, 피코르나바이러스 3C 시스테인 프로테아제를 표적으로 하는 억제제에 대한 필요성이 여전히 존재한다.
발명의 요약
본 발명은 화학식 I의, 피코르나바이러스 3C 프로테아제의 활성을 억제하는데 유용한 화합물, 그의 전구약물, 약학적으로 허용가능한 염, 약학적으로 활성인 대사산물, 또는 상기 화합물의 약학적으로 허용가능한 용매화물에 관한 것이다:
상기 식에서,
Ra는 알킬카보닐알킬, 사이클로알킬카보닐알킬, 아릴카보닐알킬, 헤테로아릴카보닐알킬, 알킬카보닐아미노알킬, 사이클로알킬카보닐아미노알킬, 헤테로사이클로알킬카보닐아미노알킬, 아릴카보닐아미노알킬, 헤테로아릴카보닐아미노알킬, 알킬아미노카보닐알킬, 사이클로알킬아미노카보닐알킬, 헤테로사이클로알킬아미노카보닐알킬, 아릴아미노카보닐알킬, 헤테로아릴아미노카보닐알킬기이되, 여기서 각각의 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 및 헤티로아릴 잔기는 비치환되거나 하나 이상의 적당한 치환체로 치환되고;
Rb는 H 또는 비치환되거나 하나 이상의 적당한 치환체로 치환된 알킬기이고;
Rd는 H, 할로, 하이드록실, 또는 알킬, 알콕시 또는 알킬티오기이되, 여기서 알킬, 알콕시 또는 알킬티오기는 비치환되거나 하나 이상의 적당한 치환체로 치환되고;
Rc는 하기 화학식을 갖는 잔기이고:
Re및 Rf는 각각 독립적으로 H 또는 저급 알킬기이고;
m은 0 또는 1이되, m이 1인 경우 Ra는 아미노-치환된 알킬카보닐알킬 또는 아미노-치환된 알킬카보닐아미노알킬기이고, m이 0인 경우 Ra는 알킬아미노카보닐알킬, 사이클로알킬아미노카보닐알킬, 헤테로사이클로알킬아미노카보닐알킬, 아릴아미노카보닐알킬, 헤테로아릴아미노카보닐알킬 및 헤테로아릴카보닐아미노알킬기이나, 단, Ra는 치환된 인돌카보닐아미노알킬이 아니고;
p는 0 내지 5의 정수이고;
A1은 CH 또는 N이고;
p가 1, 2, 3, 4 또는 5인 경우 A2는 C(Rg)(Rh), N(Ri), S, S(O), S(O)2또는 O이고, p가 0인 경우 A2는 C(Rg)(Rh)(Ri), N(Rg)(Ri), S(Rg), S(O)(Rg), S(O)2(Rg) 또는 O(Rg)이되, 여기서 Rg, Rh및 Ri각각은 H 또는 저급 알킬기이고;
존재하는 각각의 A3은 독립적으로 C(Rg)(Rh), N(Ri), S, S(O), S(O)2또는 O이고, 여기서 각각의 Rg, Rh및 Ri은 H 또는 저급 알킬기이며;
p가 1, 2, 3, 4, 또는 5인 경우 A4는 N(Rj), C(Rg)(Rh) 또는 O이고, p가 0인 경우(즉, A3이 존재하지 않음), A4는 N(Rj)(Rk), C(Rg)(Rh)(Ri) 및 O(Rk)이며, 여기서 Rg, Rh및 Ri각각은 독립적으로 H 또는 저급 알킬기이고, Rj는 각각 H, 알킬, 아릴 또는 아실기이고, Rk는 각각 H 또는 알킬 또는 아릴기이고;
단, A1, (A2)m, (A3)p, A4및 C=O에 의해 형성된 상기 화학식의 고리에서 연속적으로 존재하는 헤테로 원자는 2개 이하이고, 상기 고리에서 각각의 점선은 A2가 존재하는 경우(즉, m=1) 단일 결합을 나타내고, A2가 부재하는 경우(즉, m=0) 수소 원자를 나타내며;
Z 및 Z1은 각각 독립적으로 H, F, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴기(여기서, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴기는 비치환되거나 하나 이상의 적당한 치환체로 치환됨), -C(O)Rl, -CO2Rl, -CN, -C(O)NRlRm, -C(O)NRlORm, -C(S)Rl, -C(S)ORl, -C(S)NRlRm, -C(=NRl)Rm, -C(=NRl)ORm, -NO2, -SORm, -SO2Rl, -SO2NRlRm, -SO2(NRl)(ORm), -SONRl, -SO3Rl, -PO(ORl)2, -PO(ORl)(ORm), -PO(NRlRm)(ORn), -PO(NRlRm)(NRnRo), -C(O)NRlNRmRn, -C(S)NRlNRmRn(여기서 각각의 Rl, Rm, Rn및 Ro는 독립적으로 H 또는 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클로알킬, 아실 또는 티오아실기이되, 여기서 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클로알킬, 아실 또는 티오아실기는 비치환되거나 하나 이상의 적당한 치환체로 치환된 것이거나, 또는 Rl, Rm, Rn및 Ro중 임의의 2개는 이들이 결합된 원자와 함께 선택적으로 치환될 수 있는 헤테로사이클로알킬기를 형성한다)이거나, 또는
Z 및 Rd가 이들이 결합된 원자와 함께 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬기를 형성하되, 여기서 Z 및 Rd는 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬기를 형성할 수 없는 잔기를 제외하고는 상기 정의된 바와 같거나, 또는
Z 및 Z1이 이들이 결합된 원자와 함께 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬기를 형성하되, 여기서 Z 및 Z1은 상기 정의된 바와 같다(사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬기를 형성할 수 없는 잔기는 제외).
상기 화학식 I의 화합물의 다른 양태에서,
A1은 CH 또는 N이고;
A2는 C(Rg)(Rh), N(Ri), S, S(O), S(O)2또는 O이되, Rg, Rh및 Ri각각은 H 또는 저급 알킬기이고;
존재하는 각각의 A3은 독립적으로 C(Rg)(Rh), N(Ri), S, S(O), S(O)2또는 O이되, Rg, Rh및 Ri각각은 H 또는 저급 알킬기이고;
p가 1, 2, 3, 4, 또는 5인 경우 A4는 N(Rj), C(Rg)(Rh), 또는 O이고, p가 0인 경우(즉, A3이 존재하지 않음), A4는 N(Rj)(Rk), C(Rg)(Rh)(Ri), 및 O(Rk)이되, Rg, Rh및 Ri각각은 독립적으로 H 또는 저급 알킬기이고, Rj는 각각 H, 알킬, 아릴, 또는 아실기이고, Rk는 각각 H 또는 알킬 또는 아릴기이되;
단, A1, (A2)m, (A3)p, A4및 C=O에 의해 형성된 상기 화학식의 고리에서 연속적으로 존재하는 헤테로 원자는 2개 이하이고, 상기 고리에서 각각의 점선은 A2가 존재하는 경우 단일 결합을 나타내고, A2가 부재하는 경우 수소 원자를 나타내며;
Z 및 Z1은 각각 독립적으로 H, F, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴기(여기서, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴기는 비치환되거나 하나 이상의 적당한 치환체로 치환됨), -C(O)Rl, -CO2Rl, -CN, -C(O)NRlRm, -C(O)NRlORm, -C(S)Rl, -C(S)ORl, -C(S)NRlRm, -NO2, -SORm, -SO2Rl, -SO2NRlRm, -SO2(NRl)(ORm), -SONRl, -SO3Rl, -PO(ORl)2, -PO(ORl)(ORm), -PO(NRlRm)(ORn), -PO(NRlRm)(NRnRo), -C(O)NRlNRmRn, -C(S)NRlNRmRn(여기서, 각각의 Rl, Rm, Rn및 Ro는 독립적으로 H 또는 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클로알킬, 아실 또는 티오아실기이되, 여기서 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클로알킬, 아실 또는 티오아실기는 비치환되거나 하나 이상의 적당한 치환체로 치환된 것이거나, 또는 Rl, Rm, Rn및 Ro중 임의의 2개는 이들이 결합된 원자와 함께, 비치환되거나 하나 이상의 적당한 치환체로 치환된 헤테로사이클로알킬기를 형성한다)이거나, 또는 Z 및 Z1이 이들이 결합된 원자와 함께 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬기를 형성하되, 여기서 Z 및 Z1은 상기 정의된 바와 같다.
본 발명의 한 양태는 하기 화학식 II의, 피코르나바이러스 3C 프로테아제의 활성을 억제하는데 유용한 화합물에 관한 것이다:
상기 식에서,
Ra'은 알킬, 사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴기이되, 여기서 알킬, 사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴기는 비치환되거나 하나 이상의 적당한 치환체로 치환되고, n은 1, 2 또는 3이고, m은 1이고, Rx및 Ry는 각각 독립적으로 H 및 비치환되거나 하나 이상의 적당한 치환체로 치환된 알킬기이고, Rb, Rc, Rd, Z 및 Z1은 상기 정의한 바와 같되, Ra'은 아미노-치환된 알킬기가 아니다.
본 발명의 다른 양태는 하기 화학식 III의, 피코르나바이러스 3C 프로테아제의 활성을 억제하는데 유용한 화합물에 관한 것이다:
상기 식에서,
Ra'은 알킬, 사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴기이되, 알킬, 사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴기는 비치환되거나 하나 이상의 적당한 치환체로 치환되고, n은 1, 2 또는 3이고, m은 1이고, Rx및 Ry는 각각 독립적으로 H 및 비치환되거나 하나 이상의 적당한 치환체로 치환된 알킬기로부터 선택되고, Rb, Rc, Rd, Z 및 Z1은 상기 정의한 바와 같되, Ra'은 아미노-치환된 알킬기가 아니다.
또한, 본 발명은 하기 화학식 IV의, 피코르나바이러스 3C 프로테아제의 활성을 억제하는데 유용한 화합물에 관한 것이다:
상기 식에서,
Ra'은 알킬, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로아릴기이되, 여기서 알킬, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬 및 헤테로아릴기는 비치환되거나 하나 이상의 적당한 치환체로 치환되고, n은 1, 2 또는 3이고, Rx및 Ry는 각각 독립적으로 H 및 비치환되거나 하나 이상의 적당한 치환체로 치환된 알킬기로부터 선택되고, Rb, Rc, Rd, Z 및 Z1은 상기 정의한 바와 같다.
본 발명은 화학식 V의, 피코르나바이러스 3C 프로테아제의 활성을 억제하는데 유용한 화합물에 관한 것이다:
상기 식에서,
W는 CH 또는 N이고;
R1은 H, 할로 또는 알콕시, 알킬, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로아릴기이되, 여기서 알콕시, 알킬, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬 및 헤테로아릴기는 비치환되거나 하나 이상의 적당한 치환체로 치환되고,
R2및 R3은 각각 독립적으로 H, 할로 또는 알콕시 또는 저급 알킬기이되, 여기서 알콕시 또는 저급 알킬기는 비치환되거나 적당한 치환체로 치환된 것이거나; 또는
R1은 R2와 함께 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 고리를 형성하되, 여기서 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 고리는 비치환되거나 적당한 치환체로 치환되고;
R4및 R6은 각각 독립적으로 H 또는 비치환되거나 적당한 치환체로 치환된 저급 알킬기이고;
R5는 H 또는 비치환되거나 적당한 치환체로 치환된 알킬기이고;
R7은 하기 화학식을 갖는 잔기이고:
R8및 R9는 각각 독립적으로 H 또는 저급 알킬기이고;
m은 0 또는 1이되, W가 N인 경우 m은 0이고 R1은 R2와 함께 아릴 고리를 형성하며, 여기서 아릴 고리는 비치환되고(예컨대, R1은 R2및 이들이 결합된 피롤과 함께 치환된 인돌을 형성하지 않음);
p는 0 내지 5의 정수이고;
A1은 CH 또는 N이고;
p가 1, 2, 3, 4 또는 5인 경우 A2는 C(R10)(R11), N(R12), S, S(O), S(O)2또는 O이고, p가 0인 경우 A2는 C(R10)(R11)(R12), N(R10)(R12), S(R10), S(O)(R10), S(O)2(R10) 또는 O(R10)이되, R10, R11및 R12각각은 독립적으로 H 또는 저급 알킬기이고;
존재하는 각각의 A3은 독립적으로 C(R10)(R11), N(R12), S, S(O), S(O)2또는 O이되, R10, R11및 R12각각은 독립적으로 H 또는 저급 알킬기이고;
p가 1, 2, 3, 4 또는 5인 경우 A4는 N(R13), C(R10)(R11) 또는 O이고, p가 0인 경우 A4는 N(R13)(R14), C(R10)(R11)(R12) 및 O(R14)이되, R10, R11및 R12각각은 독립적으로 H 또는 저급 알킬기이고, R13은 각각 H 또는 알킬, 아릴, 또는 아실기이고, R14는 각각 H 또는 알킬 또는 아릴기이되;
단, A1, (A2)m, (A3)p, A4및 C=O에 의해 형성된 상기 화학식의 고리에서 연속적으로 존재하는 헤테로 원자는 2개 이하이고, 상기 고리에서 각각의 점선은 A2가 존재하는 경우 단일 결합을 나타내고, A2가 부재하는 경우 수소 원자를 나타내며;
Z 및 Z1은 각각 독립적으로 H, F, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴기(여기서, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는헤테로아릴기는 비치환되거나 하나 이상의 적당한 치환체로 치환됨), -C(O)R15, -CO2R15, -CN, -C(O)NR15R16, -C(O)NR15OR16, -C(S)R15, -C(S)OR15, -C(S)NR15R16, -C(=NR15)R16, -C(=NR15)OR16, -NO2, -SOR16, -SO2R15, -SO2NR15R16, -SO2(NR15)(OR16), -SONR15, -SO3R15, -PO(OR15)2, -PO(OR15)(OR16), -PO(NR15R16)(OR17), -PO(NR15R16)(NR17R18), -C(O)NR15NR16R17, -C(S)NR15NR16R17(여기서, 각각의 R15, R16, R17및 R18은 독립적으로 H 또는 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클로알킬, 아실 또는 티오아실기이되, 여기서 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클로알킬, 아실 또는 티오아실기는 비치환되거나 하나 이상의 적당한 치환체로 치환된 것이거나, 또는 R15, R16, R17및 R18중 임의의 2개는 이들이 결합된 원자와 함께 비치환되거나 하나 이상의 적당한 치환체로 치환된 헤테로사이클로알킬기를 형성한다)이거나, 또는
Z 및 Z1이 이들이 결합된 원자와 함께 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬기를 형성하되, 여기서 Z 및 Z1은 상기 정의된 바와 같다(사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬기를 형성할 수 없는 잔기는 제외).
화학식 V의 화합물의 다른 양태에서,
A1은 CH 또는 N이고;
A2는 C(R10)(R11), N(R12), S, S(O), S(O)2또는 O이되, R10, R11및 R12각각은 독립적으로 H 또는 저급 알킬기이고;
존재하는 각각의 A3은 독립적으로 C(R10)(R11), N(R12), S, S(O), S(O)2또는 O이되, R10, R11및 R12각각은 독립적으로 H 또는 저급 알킬기이고;
p가 1, 2, 3, 4, 또는 5인 경우 A4는 N(R13), C(R10)(R11) 또는 O이고, p가 0인 경우 A4는 N(R13)(R14), C(R10)(R11)(R12) 및 O(R14)이되, R10, R11및 R12각각은 독립적으로 H 또는 저급 알킬기이고, R13은 각각 H 또는 알킬, 아릴, 또는 아실기이고, R14는 각각 H 또는 알킬 또는 아릴기이되;
단, A1, (A2)m, (A3)p, A4, 및 C=O에 의해 형성된 상기 화학식의 고리에서 연속적으로 존재하는 헤테로 원자는 2개 이하이고, 상기 고리에서 각각의 점선은 A2가 존재하는 경우 단일 결합을 나타내고, A2가 부재하는 경우 수소 원자를 나타내며;
Z 및 Z1은 각각 독립적으로 H, F, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴기(여기서, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴기는 비치환되거나 하나 이상의 적당한 치환체로 치환됨), -C(O)R15, -CO2R15, -CN, -C(O)NR15R16, -C(O)NR15OR16, -C(S)R15, -C(S)NR15R16, -NO2, -SOR16, -SO2R15, -SO2NR15R16, -SO2(NR15)(OR16), -SONR15, -SO3R15, -PO(OR15)2, -PO(OR15)(OR16), -PO(NR15R16)(OR17), -PO(NR15R16)(NR17R18), -C(O)NR15NR16R17, -C(S)NR15NR16R17(여기서, 각각의 R15, R16, R17및 R18은 독립적으로 H 또는 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클로알킬, 아실 또는 티오아실기이되, 여기서 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클로알킬, 아실 또는 티오아실기는 비치환되거나 하나 이상의 적당한 치환체로 치환된 것이거나, 또는 R15, R16, R17및 R18중 임의의 2개는 이들이 결합된 원자와 함께 비치환되거나 하나 이상의 적당한 치환체로 치환된 헤테로사이클로알킬기를 형성한다)이거나, 또는 Z 및 Z1이 이들이 결합된 원자와 함께 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬기를 형성하되, 여기서 Z 및 Z1은 상기 정의된 바와 같다
전술된 화학식 I 내지 V의 화합물에서, Rc및 R7은 m이 1이고 p가 1 내지 5인 구조(즉, A2및 A3둘 다 존재), m이 0이고 p가 0인 구조(즉, A2및 A3둘 다 부재), m이 0이고 p가 1 내지 5인 구조(즉, A2는 부재하고 A3은 존재) 및 m이 1이고 p가 0인 구조(즉, A2는 존재하고 A3은 부재)를 제공하기 위해 정의된다. 따라서, 당업자라면 A2및 A3둘 다 존재하는 경우(m이 1이고 p가 1 내지 5), A1과 A2사이의 점선은 결합을 나타내고 A2와 A3사이의 점선은 결합을 나타낸다는 것을 잘 알 것이다. A2및 A3둘 다 부재하는 경우(m이 0이고 p가 0), A2, A3및 상기 치환체 사이의 점선이 존재하지 않으며 A1과 A2사이의 구조에 남은 점선은 수소를 나타낸다(예컨대, A1은 CH2또는 NH임). 본 발명의 양태에서 A2가 부재하고 A3이 존재하는 경우(m이 0이고 p가 1 내지 5), A1과 A2사이의 점선은 수소를 나타내고 A2와 A3사이의 점선은 수소를 나타내며(예컨대, A1은 CH2또는 NH이고 A3은 CH(Rg)(Rh), NH(Ri), SH, S(O)H, S(O)2H 또는 OH, 또는 CH(R10)(R11), NH(R12), SH, S(O)H, S(O)2H 또는 OH); A2가 존재하고 A3이 부재하는 경우(m이 1이고 p가 0), A1과 A2사이의 점선은 결합을 나타내고 A2는 C(Rg)(Rh)(Ri), N(Rg)(Ri), S(Rg), S(O)(Rg), S(O)2(Rg) 또는 O(Rg)이거나, 또는 A2는 C(R10)(R11)(R12), N(R10)(R12), S(R10), S(O)(R10), S(O)2(R10) 또는 O(R10)이거나, 또는 A2와 A3사이의 점선은 수소를 나타내고 A2는 CH(Rg)(Rh), NH(Ri), SH, S(O)H, S(O)2H 또는 OH이거나, A2는 CH(R10)(R11), NH(R12), SH, S(O)H, S(O)2H 또는 OH이다. 본 발명의 화학식 I 내지 V의 화합물의 바람직한 양태에서, m은 1이고 p는 1 또는 2이거나, m은 0이고 p는 0이거나, m은 1이고 p는 0이다. 더욱 바람직하게는, m이1이고 p가 1 또는 2인 경우 A2및 A3는 둘 다 각각 C(Rg)(Rh) 또는 C(R10)(R11)이다. 더욱 바람직하게는, m은 1이고 p는 1이다.
화학식 I 내지 V의 화합물 이외에, 본 발명의 항피코르나바이러스제는 전구약물, 약학적으로 활성인 대사산물, 및 약학적으로 허용가능한 염 및 상기 화합물의 용매화물을 포함한다.
본 발명은 피코르나바이러스 3C 프로테아제, 특히 리노바이러스(rhinovirus) 3C 프로테아제(RVP)의 효소 활성을 억제하고, 세포 배양물에서의 바이러스 성장을 지연시키는 피롤-함유 펩티도미메틱 화합물에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 상기 화합물의 약학 조성물중에서의 용도, 상기 화합물 및 조성물을 사용한 리노바이러스 감염의 치료 방법, 및 상기 화합물의 합성을 위한 공정 및 그 합성에 유용한 화합물에 관한 것이다.
당해 분야에 통상적으로 이용되는 방법에 따르면, 본원의 구조식에서는 잔기 또는 치환체의 코어 또는 주쇄 구조로의 부착점인 결합을 나타내는데 사용된다.
본원에서, "알킬"이란 용어는 탄소 원자 1 내지 10개를 함유하며 비치환되거나 후술되는 하나 이상의 치환체에 의해 치환되는 직쇄 또는 분지쇄의 포화 또는 불포화 탄화수소를 나타낸다. C1-C6알킬은 탄소 원자 1 내지 6개를 함유하는 알킬 치환체를 나타낸다. 예시적인 알킬 치환체는 메틸(Me), 에틸(Et), 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, t-부틸, 에테닐, 프로페닐, 부테닐, 펜테닐, 에티닐, 부티닐, 프로피닐(프로파르길, 이소프로피닐), 펜티닐, 헥시닐 등을 포함하나 이에 한정되지 않는다. "저급 알킬"이란 용어는 탄소 원자 1 내지 4개를 함유하는 알킬기를 지칭한다.
"사이클로알킬"은 비치환되거나 후술되는 하나 이상의 치환체에 의해 치환될 수 있고 포화 또는 불포화일 수 있는 탄소 원자 3 내지 14개를 함유하는 탄화수소를 포함하는 기를 나타낸다. 예시적인 사이클로알킬은 탄소 원자 3 내지 7개, 바람직하게는 3 내지 6개를 갖고 완전 포화 또는 부분 불포화일 수 있는, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 등과 같은 단환식 고리를 포함한다. 사이클로알킬기의 예시적인 예는 다음을 포함한다:
및
"헤테로사이클로알킬"은 포화 또는 부분 불포화이고, 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 헤테로원자 1 내지 5개를 포함하는 고리 원자 3 내지 18개를 함유하고, 비치환되거나 후술되는 하나 이상의 치환체에 의해 치환될 수 있는 비-방향족, 1가 단환식, 이환식 또는 삼환식 라디칼을 포함한다. 헤테로사이클로알킬기의 예시적인 예는 아제티디닐, 피롤리딜, 피페리딜, 피페라지닐, 모르폴리닐, 테트라하이드로-2H-1,4-티아지닐, 테트라하이드로푸릴, 디하이드로푸릴, 테트라하이드로피라닐, 디하이드로피라닐, 1,3-디옥솔라닐, 1,3-디옥사닐, 1,4-디옥사닐, 1,3-옥사티올라닐, 1,3-옥사티아닐, 1,3-디티아닐, 아자비사이클로[3.2.1]옥틸, 아자비사이클로[3.3.1]노닐, 아자비사이클로[4.3.0]노닐, 옥사비사이클로[2.2.1]헵틸, 1,5,9-트리아자사이클로도데실 등을 포함하나 이에 한정되지 않는다. 헤테로사이클로알킬기의 예시적인 예는 하기 잔기를 포함한다:
및
상기 식에서, R은 H, 알킬 또는 하이드록실이다.
"아릴"은 탄소 고리 원자 6 내지 18개를 함유하고 비치환되거나 후술되는 하나 이상의 적당한 치환체로 치환될 수 있으며 하나 이상의 사이클로알킬기, 헤테로사이클로알킬기 또는 헤테로아릴기가 그에 융합될 수 있는 방향족, 1가 단환식, 이환식 또는 삼환식 라디칼을 포함하는 기를 나타낸다. 아릴기의 예시적인 예는 하기 잔기를 포함한다:
및
"헤테로아릴"은 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 헤테로원자 1 내지 5개를포함하는 고리 원자 5 내지 18개를 함유하고 비치환되거나 후술되는 하나 이상의 치환체에 의해 치환될 수 있는 방향족 1가 단환식, 이환식 또는 삼환식 라디칼을 포함하는 기를 나타낸다. 본원에서, "헤테로아릴"은 또한 본원에 기술되는 질소-함유 헤테로아릴기의 N-옥사이드 유도체(또는 N-옥사이드 유도체들, 헤테로아릴기가 하나 이상의 질소를 함유하는 경우 하나 이상의 N-옥사이드 유도체가 형성될 수 있음)를 포괄하도록 의도한 것이다. 헤테로아릴기의 예시적인 예는 티에닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 푸릴, 이소티아졸릴, 푸라자닐, 이속사졸릴, 티아졸릴, 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 트리아지닐, 벤조[b]티에닐, 나프토[2,3-b]티안트레닐, 이소벤조푸라닐, 크로메닐, 크산테닐, 페녹사티에닐, 인돌리지닐, 이소인돌릴, 인돌릴, 인다졸릴, 푸리닐, 이소퀴놀릴, 퀴놀릴, 프탈라지닐, 나프티리디닐, 퀴녹시알리닐, 퀸졸리닐, 벤조티아졸릴, 벤즈이미다졸릴, 테트라하이드로퀴놀리닐, 신놀리닐, 프테리디닐, 카바졸릴, 베타-카볼리닐, 페난트리디닐, 아크리디닐, 페리미디닐, 페난트롤리닐, 페나지닐, 이소티아졸릴, 페노티아지닐 및 페녹사지닐을 포함하나 이에 한정되지 않는다. 헤테로아릴기의 N-옥사이드 유도체의 예시적인 예는 피리딜 N-옥사이드, 피라지닐 N-옥사이드, 피리미디닐 N-옥사이드, 피리다지닐 N-옥사이드, 트리아지닐 N-옥사이드, 이소퀴놀릴 N-옥사이드 및 퀴놀릴 N-옥사이드를 포함하나 이에 한정되지 않는다. 헤테로아릴기의 추가적인 예는 하기 잔기를 포함한다:
및
상기 식에서, R은 H, 알킬 또는 하이드록실이다.
"적당한 치환체"란 용어는 본원에 기술된 상기 알킬, 아릴, 사이클로알킬,헤테로사이클로알킬 또는 헤테로아릴기 상에 임의적으로 존재하는 치환체를 나타내며, 알킬(알킬 제외), 할로알킬, 할로아릴, 할로사이클로알킬, 할로헤테로사이클로알킬, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴, 니트로, 아미노, 하이드록사미노, 시아노, 할로, 하이드록실, 알콕시, 알킬렌디옥시, 아릴옥시, 사이클로알콕시, 헤테로사이클로알콕시, 헤테로아릴옥시, 알킬카보닐, 알킬옥시카보닐, 알킬카보닐옥시, 아릴카보닐, 아릴카보닐옥시, 아릴옥시카보닐, 사이클로알킬카보닐, 사이클로알킬카보닐옥시, 사이클로알킬옥시카보닐, 헤테로아릴카보닐, 헤테로아릴카보닐옥시, 헤테로아릴옥시카보닐, 헤테로사이클로알킬카보닐, 헤테로사이클로알킬카보닐옥시, 헤테로사이클로알킬옥시카보닐, 카복실, 카바모일, 포밀, 케토(옥소), 티오케토, 설포, 알킬아미노, 사이클로알킬아미노, 아릴아미노, 헤테로사이클로알킬아미노, 헤테로아릴아미노, 디알킬아미노, 알킬아미노카보닐, 사이클로알킬아미노카보닐, 아릴아미노카보닐, 헤테로사이클로알킬아미노카보닐, 헤테로아릴아미노카보닐, 디알킬아미노카보닐, 알킬아미노티오카보닐, 사이클로알킬아미노티오카보닐, 아릴아미노티오카보닐, 헤테로사이클로알킬아미노티오카보닐, 헤테로아릴아미노티오카보닐, 디알킬아미노티오카보닐, 알킬설포닐, 아릴설포닐, 알킬설페닐, 아릴설페닐, 알킬카보닐아미노, 사이클로알킬카보닐아미노, 아릴카보닐아미노, 헤테로사이클로알킬카보닐아미노, 헤테로아릴카보닐아미노, 알킬티오카보닐아미노, 사이클로알킬티오카보닐아미노, 아릴티오카보닐아미노, 헤테로사이클로알킬티오카보닐아미노, 헤테로아릴티오카보닐아미노, 알킬설포닐옥시, 아릴설포닐옥시, 알킬설포닐아미노, 아릴설포닐아미노, 머캅토, 알킬티오, 아릴티오 및 헤테로아릴티오기로부터 선택되되, 상기 치환체에 존재하는 알킬, 알킬렌, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴 잔기중 임의의 것은 니트로, 아미노, 시아노, 할로, 할로알킬, 할로아릴, 하이드록실, 케토, 하이드록사미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 머캅토, 및 비치환된 알킬, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴, 알콕시, 아릴옥시, 알킬티오 또는 아릴티오기로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 추가로 치환될 수 있고 아릴 또는 헤테로아릴 잔기중 임의의 것은 알킬렌디옥시로 치환될 수 있다. 바람직한 "적당한 치환체"는 알킬, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴, 할로, 하이드록실, 알콕시, 알킬렌디옥시, 아릴옥시, 사이클로알콕시, 헤테로아릴옥시 및 카복실을 포함한다. 상기 치환체중 임의의 것의 알킬, 알킬렌, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴 잔기는 알킬(알킬 제외), 할로, 할로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 중 하나 이상에 의해 선택적으로 치환될 수 있으며, 여기서 아릴 또는 헤테로아릴은 비치환되거나 독립적으로 알킬, 할로알킬, 알킬렌디옥시, 니트로, 아미노, 하이드록사미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 할로, 하이드록실, 알콕시, 할로알콕시, 아릴옥시, 머캅토, 알킬티오 또는 아릴티오기로부터 선택된 하나 이상의 치환체(예컨대, 할로아릴)로 치환된다.
"할로겐" 및 "할로"라는 용어는 클로로, 플루오로, 브로모 또는 요오도 치환체를 나타낸다. "헤테로사이클"은 헤테로아릴 또는 헤테로사이클로알킬을 의미하는 것이다. "아실"은 -C(O)-R 라디칼(여기서, R은 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로아릴기이다)을 의미하는 것이다. "아실옥시"는 -OC(O)-R 라디칼(여기서, R은 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로아릴기이다)을 의미하는 것이다. "티오아실"은 -C(S)-R 라디칼(여기서, R은 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로아릴기이다)을 의미하는 것이다. "설포닐"은 -SO2- 이가라디칼을 의미하는 것이다. "설페닐"은 -SO- 이가라디칼을 의미하는 것이다. "설포"는 -SO2H- 라디칼을 의미하는 것이다. "하이드록시"는 -OH 라디칼을 의미하는 것이다. "아민" 또는 "아미노"는 -NH2라디칼을 의미하는 것이다. "알킬아미노"는 -NHRa(여기서, Ra는 알킬기이다) 라디칼을 의미하는 것이다. "디알킬아미노"는 -NHRaRb(여기서, Ra및 Rb는 각각 독립적으로 알킬기이다) 라디칼을 의미하는 것이며, 이에는 Ra및 Rb가 함께 헤테로사이클릭 고리(이는 아민 질소를 포함한다)를 형성하는 헤테로사이클로알킬기가 포함되는 것이다. "하이드록스아미노"는 -N-OH 라디칼을 의미하는 것이다. "알콕시"는 -ORa(여기서, Ra는 알킬기이다) 라디칼을 의미하는 것이다. 알콕시기의 예로는 메톡시, 에톡시, 프로폭시 등이 포함된다. "저급 알콕시"기는 1 내지 4개의 탄소를 갖는 알킬 잔기를 갖는다. "알킬렌디옥시"는 아릴 또는 헤테로아릴 잔기상의 인접한 원자들(예컨대 페닐 또는 나프틸 고리상의 인접한 원자들)에 결합된 -ORaO-(여기서, Ra는 저급 알킬기이다) 이가라디칼을 의미하는 것이다. "알콕시카보닐"은 -C(O)ORa(여기서, Ra는 알킬기이다) 라디칼을 의미하는 것이다. "알킬설보닐"은 -SO2Ra(여기서, Ra는알킬기이다) 라디칼을 의미하는 것이다. "알킬아미노카보닐"은 -C(O)NHRa(여기서, Ra는 알킬기이다) 라디칼을 의미하는 것이다. "디알킬아미노카보닐"는 -C(O)NRaRb(여기서, Ra및 Rb는 각각 독립적으로 알킬기이다) 라디칼을 의미하는 것이다. "머캅토"는 -SH 라디칼을 의미하는 것이다. "알킬티오"는 -SRa(여기서, Ra는 알킬기이다) 라디칼을 의미하는 것이다. "카복실"은 -C(O)OH 라디칼을 의미하는 것이다. "케토" 또는 "옥소"는 =O 라디칼을 의미하는 것이다. "티오케토"는 =S 라디칼을 의미하는 것이다. "카바모일"은 -C(O)NH2라디칼을 의미하는 것이다. "사이클로알킬알킬"은 -알킬-사이클로알킬(여기서, 알킬 및 사이클로알킬은 상기 정의된 바와 같다) 라디칼을 의미하는 것이며, 그 예로는 -CH2-사이클로헥산 또는 -CH2-사이클로헥센기에 존재하는 결합 배열이 있다. "아릴알킬"은 -알킬아릴(여기서, 알킬 및 아릴은 상기 정의된 바와 같다) 라디칼을 의미하는 것이며, 그 예로는 벤질기에 존재하는 결합 배열이 있다. "아미노카보닐알킬"은 -알킬C(O)NH2라디칼을 의미하는 것이며, 그 예로는 -CH2CH2C(O)NH2기에 존재하는 결합 배열이 있다. "알킬아미노카보닐알킬"은 -알킬C(O)NHRa(여기서, Ra는 알킬기이다) 라디칼을 의미하는 것이며, 그 예로는 -CH2CH2C(O)NHCH3기에 존재하는 결합 배열이 있다. "알킬카보닐아미노알킬"은 -알킬NHC(O)-알킬 라디칼을 의미하는 것이며, 그 예로는 -CH2NHC(O)CH3기에존재하는 결합 배열이 있다. "디알킬아미노카보닐알킬"는 -알킬C(O)NRaRb(여기서, Ra및 Rb는 각각 독립적으로 알킬기이다)기를 의미하는 것이다. "아릴옥시"는 -ORc(여기서, Rc는 아릴기이다) 라디칼을 의미하는 것이다. "헤테로아릴옥시"는 -ORd(여기서, Rd는 헤테로아릴기이다) 라디칼을 의미하는 것이다. "아릴티오"는 -SRc(여기서, Rc는 아릴기이다) 라디칼을 의미하는 것이다. "헤테로아릴티오"는 -SRd(여기서, Rd는 헤테로아릴기이다) 라디칼을 의미하는 것이다.
상기 정의된 바와 같은, 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클로알킬 및 헤테로아릴기, 및 이들 기를 함유하는 치환체는 하나 이상의 기타 치환체에 의해 치환될 수 있다. "선택적으로 치환된"이라는 용어는 특정의 기가 비치환되거나 하나 이상의 적당한 치환체에 의해 치환되는 것을 표기적으로 나타내고자 하는 것이다. 다양한 기가 지적된 바와 같이 비치환되거나 치환될 수 있다(즉, 이들은 선택적으로 치환된다).
치환체 자체가 본 발명의 합성 방법과 상용적이지 않는다면, 치환체는 이들 방법에 사용되는 반응 조건에 안정한 적당한 보호기로 보호될 수 있다. 보호기는 상기 방법의 반응 순서에서 적당한 지점에서 제거되어 목적하는 중간체 또는 표적 화합물을 수득할 수 있다. 이러한 적당한 보호기를 사용하여 상이한 치환체를 보호 및 탈보호하는데 적합한 보호기 및 그 방법은 당해 분야의 숙련자에게 잘 공지되어 있으며; 그 예는 문헌 "T. Green and P. Wuts, Protecting Groups inChemical Synthesis(3rd ed.), John Wildy & Sons, NY (1999)"에서 알 수 있고, 이는 본원에 전반적으로 참고로 인용되고 있다. 예를 들면, 치환체는 본 발명의 방법에 사용되는 반응 조건하에서 반응적이도록 특별히 선택될 수 있다. 이런 상황하에서, 상기 반응 조건은 상기 선택된 치환체를 본 발명의 방법에서 중간체 화합물에 유용하거나 또는 표적 화합물에서의 목적하는 치환체인 기타 치환체로 전환시킨다.
본 발명의 특정 양태는 하기 화학식 VI로 표시되는 화학식 II 및 III의 화합물(여기서, n은 각각 2 또는 1이다), 그의 전구약물, 약학적으로 허용가능한 염, 약학적으로 활성인 대사산물 또는 약학적으로 허용가능한 용매화물을 포함한다.
상기 식에서,
W는 CH 또는 N이고;
Ra'는 알킬, 사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴기이고, 여기서 알킬, 사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴기는 비치환되거나 하나 이상의 적당한 치환체로 치환되되, 단, Ra'은 아미노-치환된 알킬기는 아니고;
R4및 R6은 각각 독립적으로 H 또는 저급 알킬기이고;
R5는 H 또는 알킬기이고;
R7은 하기 화학식의 치환체이고:
R8및 R9는 각각 독립적으로 H 또는 저급 알킬기이고;
p는 1 내지 5의 정수이고;
A1은 CH 또는 N이고;
p가 1, 2, 3, 4 또는 5인 경우 A2는 C(R10)(R11), N(R12), S, S(O), S(O)2또는 O이고, p가 0인 경우 A2는 C(R10)(R11)(R12), N(R10)(R12), S(R10), S(O)(R10), S(O)2(R10) 또는 O(R10)이되, 여기서 각각의 R10, R11및 R12는 독립적으로 H 또는 저급 알킬기이고;
존재하는 각각의 A3은 독립적으로 C(R10)(R11), N(R12), S, S(O), S(O)2또는 O이되, 여기서 각각의 R10, R11및 R12는 독립적으로 H 또는 저급 알킬기이고;
p가 1, 2, 3, 4 또는 5인 경우 A4는 N(R13), C(R10)(R11) 또는 O이고, p가 0인 경우A4는 N(R13)(R14), C(R10)(R11)(R12) 또는 O(R14)이되, 여기서 각각의 R10, R11및 R12는 독립적으로 H 또는 저급 알킬기이고, R13은 각각 H, 알킬, 아릴 또는 아실기이고, R14는 각각 H, 알킬 또는 아릴기이고;
단, A1, (A2)m, (A3)p, A4및 C=O에 의해 형성된 상기 화학식의 고리에서 연속적으로 존재하는 헤테로 원자는 2개 이하이고, 상기 고리에서 각각의 점선은 A2가 존재하는 경우 단일 결합을 나타내고, A2가 부재하는 경우 수소 원자를 나타내며;
Z 및 Z1은 각각 독립적으로 H, F, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴기(여기서, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴기는 비치환되거나 하나 이상의 적당한 치환체로 치환됨), -C(O)R15, -CO2R15, -CN, -C(O)NR15R16, -C(O)NR15OR16, -C(S)R15, -C(S)OR15, -C(S)NR15R16, -C(=NR15)R16, -C(=NR15)OR16, -NO2, -SOR16, -SO2R15, -SO2NR15R16, -SO2(NR15)(OR16), -SONR15, -SO3R15, -PO(OR15)2, -PO(OR15)(OR16), -PO(NR15R16)(OR17), -PO(NR15R16)(NR17R18), -C(O)NR15NR16R17, -C(S)NR15NR16R17(여기서, 각각의 R15, R16, R17및 R18은 독립적으로 H, 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클로알킬, 아실 또는티오아실기이되, 여기서 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클로알킬, 아실 또는 티오아실기는 비치환되거나 하나 이상의 적당한 치환체로 치환된 것이거나, 또는 R15, R16, R17및 R18중 임의의 2개는 이들이 결합된 원자와 함께 비치환되거나 하나 이상의 적당한 치환체로 치환된 헤테로사이클로알킬기를 형성한다)이거나, 또는
Z 및 Z1은 이들이 결합된 원자와 함께 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬기를 형성하되, Z 및 Z1은 상기 정의된 바와 같다(단, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬기를 형성할 수 없는 잔기는 제외된다).
더욱 특히, 본 발명의 바람직한 양태의 화학식 VI은 하기 화학식 VII의 화합물 및 하기 화학식 VIII의 화합물을 포함한다.
상기 식에서,
Ra', R4, R5, R6, R7, Z 및 Z1은 상기 정의된 바와 같다.
특히, 본 발명은 하기 화학식 IX의 화합물, 그의 전구약물, 약학적으로 허용가능한 염, 약학적으로 활성인 대사산물 또는 약학적으로 허용가능한 용매화물을 포함한다.
상기 식에서,
R1은 H, 할로, 알콕시, 알킬, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로아릴기이되, 여기서 알콕시, 알킬, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로아릴기는 비치환되거나 하나 이상의 적당한 치환체로 치환되고;
R2및 R3은 각각 독립적으로 H, 할로, 알콕시 또는 저급 알킬기이되, 여기서 알콕시 또는 저급 알킬기는 비치환되거나 하나 이상의 적당한 치환체로 치환된 것이거나; 또는
R1은 R2와 함께 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 고리를 형성하되, 여기서 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 고리는 비치환되거나 하나 이상의 적당한 치환체로 치환되고;
R4및 R6은 각각 독립적으로 H, 또는 비치환되거나 하나 이상의 적당한 치환체로 치환된 저급 알킬기이고;
R5는 H, 또는 비치환되거나 하나 이상의 적당한 치환체로 치환된 알킬기이고;
R7은 하기 화학식의 잔기이고:
R8및 R9는 각각 독립적으로 H 또는 저급 알킬기이고,
m은 0 또는 1이고,
p는 0 내지 5의 정수이고,
A1은 CH 또는 N이고,
p가 1, 2, 3, 4 또는 5인 경우 A2는 C(R10)(R11), N(R12), S, S(O), S(O)2또는 O이고, p가 0인 경우 A2는 C(R10)(R11)(R12), N(R10)(R12), S(R10), S(O)(R10), S(O)2(R10) 또는 O(R10)이되, 여기서 각각의 R10, R11및 R12는 독립적으로 H 또는 저급 알킬기이고;
존재하는 각각의 A3은 독립적으로 C(R10)(R11), N(R12), S, S(O), S(O)2또는 O이되, 여기서 각각의 R10, R11및 R12는 독립적으로 H 또는 저급 알킬기이고;
p가 1, 2, 3, 4 또는 5인 경우 A4는 N(R13), C(R10)(R11) 또는 O이고, p가 0인 경우 A4는 N(R13)(R14), C(R10)(R11)(R12) 또는 O(R14)이되, 여기서 각각의 R10, R11및 R12는 독립적으로 H 또는 저급 알킬기이고, R13은 각각 H, 알킬, 아릴 또는 아실기이고, R14는 각각 H, 알킬 또는 아릴기이고;
단, A1, (A2)m, (A3)p, A4및 C=O에 의해 형성된 상기 화학식의 고리에서 연속적으로 존재하는 헤테로 원자는 2개 이하이고, 상기 고리에서 각각의 점선은 A2가 존재하는 경우 단일 결합을 나타내고, A2가 부재하는 경우 수소 원자를 나타내며;
Z 및 Z1은 각각 독립적으로 H, F, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴기(여기서, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴기는 비치환되거나 하나 이상의 적당한 치환체로 치환됨), -C(O)R15, -CO2R15, -CN, -C(O)NR15R16, -C(O)NR15OR16, -C(S)R15, -C(S)OR15, -C(S)NR15R16, -C(=NR15)R16, -C(=NR15)OR16, -NO2, -SOR16, -SO2R15, -SO2NR15R16, -SO2(NR15)(OR16), -SONR15, -SO3R15, -PO(OR15)2, -PO(OR15)(OR16), -PO(NR15R16)(OR17), -PO(NR15R16)(NR17R18), -C(O)NR15NR16R17, -C(S)NR15NR16R17(여기서, 각각의 R15, R16, R17및 R18은 독립적으로 H, 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클로알킬, 아실 또는 티오아실기이되, 여기서 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클로알킬, 아실 또는 티오아실기는 비치환되거나 하나 이상의 적당한 치환체로 치환된 것이거나, 또는 R15, R16, R17및 R18중 임의의 2개는 이들이 결합된 원자와 함께 비치환되거나 하나 이상의 적당한 치환체로 치환된 헤테로사이클로알킬기를 형성한다)이거나, 또는
Z 및 Z1은 이들이 결합된 원자들과 함께 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬기를 형성하되, Z 및 Z1은 상기 정의된 바와 같다(단, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬기를 형성할 수 없는 잔기는 제외된다).
본 발명의 다른 양태는 하기 화학식 X의 화합물, 그의 전구약물, 약학적으로 허용가능한 염, 약학적으로 활성인 대사산물 또는 약학적으로 허용가능한 용매화물을 포함한다:
상기 식에서,
R1은 H, 할로, 알콕시, 알킬, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로아릴기이되, 여기서 알콕시, 알킬, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬 또는헤테로아릴기는 비치환되거나 하나 이상의 적당한 치환체로 치환되고;
R2및 R3은 각각 독립적으로 H, 할로, 또는 알콕시 또는 저급 알킬기이되, 여기서 알콕시 또는 저급 알킬기는 비치환되거나 하나 이상의 적당한 치환체로 치환된 것이거나; 또는
R1은 R2와 함께 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 고리를 형성하되, 여기서 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 고리는 비치환되거나 하나 이상의 적당한 치환체로 치환되고;
R4및 R6은 각각 독립적으로 H, 또는 비치환되거나 하나 이상의 적당한 치환체로 치환된 저급 알킬기이고;
R5는 H, 또는 비치환되거나 하나 이상의 적당한 치환체로 치환된 알킬기이고;
R7은 하기 화학식의 잔기이고:
R8및 R9는 각각 독립적으로 H 또는 저급 알킬기이고;
m은 0 또는 1이되, m이 0인 경우 R1은 R2와 함께, 비치환된 아릴 고리를 형성하고(예컨대, R1은 R2및 이들이 결합되는 피롤과 함께, 치환된 인돌을 형성하지 않고);
p는 0 내지 5의 정수이고;
A1은 CH 또는 N이고;
p가 1, 2, 3, 4 또는 5인 경우 A2는 C(R10)(R11), N(R12), S, S(O), S(O)2또는 O이고, p가 0인 경우 A2는 C(R10)(R11)(R12), N(R10)(R12), S(R10), S(O)(R10), S(O)2(R10) 또는 O(R10)이되, 여기서 각각의 R10, R11및 R12는 독립적으로 H 또는 저급 알킬기이고;
존재하는 각각의 A3은 독립적으로 C(R10)(R11), N(R12), S, S(O), S(O)2또는 O이되, 여기서 각각의 R10, R11및 R12는 독립적으로 H 또는 저급 알킬기이고;
p가 1, 2, 3, 4 또는 5인 경우 A4는 N(R13), C(R10)(R11) 또는 O이고, p가 0인 경우 A4는 N(R13)(R14), C(R10)(R11)(R12) 또는 O(R14)이되, 여기서 각각의 R10, R11및 R12는 독립적으로 H 또는 저급 알킬기이고, R13은 각각 H, 알킬, 아릴 또는 아실기이고, R14는 각각 H, 알킬 또는 아릴기이며;
단, A1, (A2)m, (A3)p, A4및 C=O에 의해 형성된 상기 화학식의 고리에서 연속적으로 존재하는 헤테로 원자는 2개 이하이고, 상기 고리에서 각각의 점선은 A2가 존재하는경우 단일 결합을 나타내고, A2가 부재하는 경우 수소 원자를 나타내며;
Z 및 Z1은 각각 독립적으로 H, F, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴기(여기서, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴기는 비치환되거나 하나 이상의 적당한 치환체로 치환됨), -C(O)R15, -CO2R15, -CN, -C(O)NR15R16, -C(O)NR15OR16, -C(S)R15, -C(S)OR15, -C(S)NR15R16, -C(=NR15)R16, -C(=NR15)OR16, -NO2, -SOR16, -SO2R15, -SO2NR15R16, -SO2(NR15)(OR16), -SONR15, -SO3R15, -PO(OR15)2, -PO(OR15)(OR16), -PO(NR15R16)(OR17), -PO(NR15R16)(NR17R18), -C(O)NR15NR16R17, -C(S)NR15NR16R17(여기서, 각각의 R15, R16, R17및 R18은 독립적으로 H, 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클로알킬, 아실 또는 티오아실기이되, 여기서 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클로알킬, 아실 또는 티오아실기는 비치환되거나 하나 이상의 적당한 치환체로 치환된 것이거나, 또는 R15, R16, R17및 R18중 임의의 2개는 이들이 결합된 원자와 함께 비치환되거나 하나 이상의 적당한 치환체로 치환된 헤테로사이클로알킬기를 형성한다)이거나, 또는
Z 및 Z1은 이들이 결합된 원자와 함께 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬기를 형성하되, Z 및 Z1은 상기 정의된 바와 같다(단, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬기를 형성할 수 없는 잔기는 제외된다).
상기 화학식의 화합물의 다른 양태에서,
A1은 CH 또는 N이고;
A2는 C(R10)(R11), N(R12), S, S(O), S(O)2또는 O이되, 여기서 각각의 R10, R11및 R12는 독립적으로 H 또는 저급 알킬기이고;
존재하는 각각의 A3은 독립적으로 C(R10)(R11), N(R12), S, S(O), S(O)2또는 O이되, 여기서 각각의 R10, R11및 R12는 독립적으로 H 또는 저급 알킬기이고;
p가 1, 2, 3, 4 또는 5인 경우 A4는 N(R13), C(R10)(R11) 또는 O이고, p가 0인 경우 A4는 N(R13)(R14), C(R10)(R11)(R12) 또는 O(R14)이되, 여기서 각각의 R10, R11및 R12는 독립적으로 H 또는 저급 알킬기이고, R13은 각각 H, 알킬, 아릴 또는 아실기이고, R14는 각각 H, 알킬 또는 아릴기이고;
단, A1, (A2)m, (A3)p, A4및 C=O에 의해 형성된 상기 화학식의 고리에서 연속적으로 존재하는 헤테로 원자는 2개 이하이고, 상기 고리에서 각각의 점선은 A2가 존재하는 경우 단일 결합을 나타내고, A2가 부재하는 경우 수소 원자를 나타내며;
Z 및 Z1은 각각 독립적으로 H, F, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴또는 헤테로아릴기(여기서, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴기는 비치환되거나 하나 이상의 적당한 치환체로 치환됨), -C(O)R15, -CO2R15, -CN, -C(O)NR15R16, -C(O)NR15OR16, -C(S)R15, -C(S)NR15R16, -NO2, -SOR16, -SO2R15, -SO2NR15R16, -SO2(NR15)(OR16), -SONR15, -SO3R15, -PO(OR15)2, -PO(OR15)(OR16), -PO(NR15R16)(OR17), -PO(NR15R16)(NR17R18), -C(O)NR15NR16R17, -C(S)NR15NR16R17(여기서, 각각의 R15, R16, R17및 R18은 독립적으로 H, 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클로알킬, 아실 또는 티오아실기이되, 여기서 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클로알킬, 아실 또는 티오아실기는 비치환되거나 하나 이상의 적당한 치환체로 치환된 것이거나, 또는 R15, R16, R17및 R18중 임의의 2개는 이들이 결합된 원자와 함께 비치환되거나 하나 이상의 적당한 치환체로 치환된 헤테로사이클로알킬기를 형성한다)이거나, 또는
Z 및 Z1은 이들이 결합된 원자와 함께 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬기를 형성하되, Z 및 Z1은 상기 정의된 바와 같다.
바람직하게는, 화학식 IX 및 X의 화합물에서, R1은 H, 저급 알킬, 페닐, 나프틸, 피리딜, 퀴노일, 이소퀴노일 및 이속사조일기으로부터 선택될 수 있되, 여기서 저급 알킬, 페닐, 나프틸, 피리딜, 퀴노일, 이소퀴노일 또는 이속사조일기는 알킬(그러나, 알킬을 위한 치환체는 아니다), 하이드록시, 할로, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시 및 알킬렌디옥시 잔기로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환 또는 비치환된다. R1기의 예로는 H, 페닐, α-나프틸, β-나프틸, 2-클로로페닐, 2-α,α,α-트리플루오로메틸페닐, 3-클로로-6-메톡시페닐, 2,3-디클로로페닐, 4-이소퀴노일, 3-이소-프로필페닐, 2,5-디메톡시페닐, 2-메톡시페닐, 2-메틸페닐(o-톨릴), 2-브로모페닐, 3-피리딜, 4-피리딜, 3-메틸-이속사졸-5-일, 3,3,3-트리플루오로프롭-1-일 및 2,3-벤조[d]디옥솔릴이 포함되되 이에 한정되지 않는다. 바람직하게는, 화학식 IX 및 X의 화합물에서, R2및 R3은 각각 독립적으로 H, 할로, 알콕시, 비치환된 저급 알킬, 할로알킬 및 저급 알콕시알킬로부터 선택될 수 있다. R4및 R6은 각각 독립적으로 H, 비치환된 저급 알킬, 할로알킬 및 저급 알콕시알킬로부터 선택될 수 있다.
본 발명의 또다른 양태는 하기 화학식 XI의 화합물을 포함한다.
상기 식에서,
Rz는 H 또는 적당한 치환체이고;
nz는 1 내지 4의 정수이고;
R7은 하기 화학식의 잔기이고:
R8및 R9는 각각 독립적으로 H 또는 저급 알킬기이고;
p는 0 내지 5의 정수이고;
A1은 CH 또는 N이고;
p가 1, 2, 3, 4 또는 5인 경우 A2는 C(R10)(R11), N(R12), S, S(O), S(O)2또는 O이고, p가 0인 경우 A2는 C(R10)(R11)(R12), N(R10)(R12), S(R10), S(O)(R10), S(O)2(R10) 또는 O(R10)이되, 여기서 각각의 R10, R11및 R12는 독립적으로 H 또는 저급 알킬기이고;
존재하는 각각의 A3은 독립적으로 C(R10)(R11), N(R12), S, S(O), S(O)2또는 O이되, 여기서 각각의 R10, R11및 R12는 독립적으로 H 또는 저급 알킬기이고;
A4는 N(R13), C(R10)(R11) 또는 O이되, 여기서 R10및 R11은 각각 독립적으로 H 또는 저급 알킬기이고, R13은 각각 H, 알킬, 아릴 또는 아실기이고;
단, A1, (A2)m, (A3)p, A4및 C=O에 의해 형성된 상기 화학식의 고리에서 연속적으로 존재하는 헤테로 원자는 2개 이하이고;
R3, R4, R5, R6, Z 및 Z1은 각각 상기 정의된 바와 같다.
바람직하게는, 화학식 XI의 화합물에서, Rz은 각각 독립적으로 H, 할로, 알콕시, 비치환된 저급 알킬, 할로알킬 및 저급 알콕시알킬로부터 선택된다. R3은 독립적으로 H, 할로, 알콕시, 비치환된 저급 알킬, 할로알킬 및 저급 알콕시알킬로부터 선택될 수 있고, R4및 R6은 각각 독립적으로 H, 비치환된 저급 알킬, 할로알킬 및 저급 알콕시알킬로부터 선택될 수 있다.
본 발명의 또 다른 양태는 하기 화학식 XII의 화합물(즉, n이 1인 화학식 IV의 화합물), 그의 전구약물, 약학적으로 허용가능한 염, 약학적으로 활성인 대사산물 또는 약학적으로 허용가능한 용매화물을 포함한다.
상기 식에서,
Ra'는 알킬, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로아릴이되, 여기서 알킬, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로아릴 기는 비치환되거나 하나 이상의 적당한 치환체에 의해 치환되고;
R5는 H 또는 비치환되거나 하나 이상의 적당한 치환체에 의해 치환된 알킬기이고;
각각의 R6은 독립적으로 H 또는 비치환되거나 하나 이상의 적당한 치환체에 의해 치환된 저급 알킬기이고;
R7은 하기 화학식의 잔기이고:
R8및 R9는 각각 독립적으로 H 또는 저급 알킬기이고;
m은 0 또는 1이고;
p는 0 내지 5의 정수이고;
A1은 CH 또는 N이고;
p가 1, 2, 3, 4 또는 5인 경우 A2는 C(Rl0)(R11), N(R12), S, S(O), S(O)2또는 O이고, p가 0인 경우 A2는 C(R10)(R11)(R12), N(Rl0)(R12), S(R10), S(O)(R10), S(O)2(R10)또는 O(Rl0)이되, 여기서 각각의 Rl0, R11및 R12는 독립적으로 H 또는 저급 알킬기이고;
존재하는 각각의 A3은 독립적으로 C(R10)(R11), N(R12), S, S(O), S(O)2또는 O이되, 여기서 각각의 Rl0, R11및 R12는 독립적으로 H 또는 저급 알킬기이고;
p가 1, 2, 3, 4 또는 5인 경우 A4는 N(R13), C(Rl0)(R11) 또는 O이고, p가 0인 경우 A4는 N(R13)(Rl4), C(R10)(R11)(R12) 및 O(R14)이되, 여기서 각각의 Rl0, R11및 R12는 독립적으로 H 또는 저급 알킬기이고, 각각의 R13은 H 또는 알킬, 아릴, 또는 아실기이고, 각각의 Rl4는 H 또는 알킬 또는 아릴기이되;
단, Al, (A2)m, (A3)p, A4및 C=O에 의해 형성된 상기 화학식의 고리에서 연속적으로 존재하는 헤테로 원자는 2개 이하이고, 상기 고리에서 각각의 점선은 A2가 존재하는 경우 단일 결합을 나타내고 A2가 부재하는 경우 수소 원자를 나타내며;
Z 및 Z1은 각각 독립적으로 H, F, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴기(여기서, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴기는 비치환되거나 하나 이상의 적당한 치환체에 의해 치환됨), -C(O)R15, -CO2R15, -CN, -C(O)NR15R16, -C(O)NR15OR16, -C(S)R15, -C(S)OR15, -C(S)NR15R16, -C(=NR15)R16, -C(=NR15)OR16, -NO2, -SOR16, -SO2R15, -SO2NR15R16, -SO2(NR15)(OR16), -SONR15, -SO3R15, -PO(OR15)2, -PO(OR15)(OR16), -PO(NR15R16)(OR17), -PO(NR15R16)(NR17R18), -C(O)NR15NR16R17, -C(S)NR15NR16R17(여기서 각각의 R15, R16, R17및 R18은 독립적으로 H 또는 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클로알킬, 아실 또는 티오아실기이고, 여기서 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클로알킬, 아실 또는 티오아실기는 비치환되거나 하나 이상의 적당한 치환체에 의해 치환된 것이거나, 또는 R15, Rl6, Rl7및 Rl8중 임의의 2개는 이들이 결합된 원자와 함께 비치환되거나 하나 이상의 적당한 치환체에 의해 치환된 헤테로사이클로알킬기를 형성한다)이거나, 또는
Z 및 Z1은 이들이 결합된 원자와 함께 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬기를 형성하되, 여기서 Z 및 Zl은 상기 정의된 바와 같다(사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬기를 형성할 수 없는 잔기는 제외).
상기 화학식의 화합물의 또 다른 양태에서, Z 및 Zl는 각각 독립적으로 H, F, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴기(여기서 상기 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴기는 비치환되거나하나 이상의 적당한 치환체에 의해 치환됨), -C(O)R15, -CO2R15, -CN, -C(O)NR15R16, -C(O)NR15OR16, -C(S)R15, -C(S)NR15R16, -NO2, -SOR16, -SO2R15, -SO2NR15R16, -SO2(NR15)(OR16), -SONR15, -SO3R15, -PO(OR15)2, -PO(OR15)(OR16), -PO(NR15R16)(OR17), -PO(NR15R16)(NR17R18), -C(O)NR15NR16R17, -C(S)NR15NRl6R17(여기서, R15, Rl6, Rl7및 Rl8는 독립적으로 H 또는 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클로알킬, 아실 또는 티오아실기이되, 여기서 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클로알킬, 아실 또는 티오아실기는 비치환되거나 하나 이상의 적당한 치환체에 의해 치환된 것이거나, 또는 R15, Rl6, Rl7및 Rl8중 임의의 2개는 이들이 결합된 원자와 함께 비치환되거나 하나 이상의 적당한 치환체에 의해 치환된 헤테로사이클로알킬기를 형성한다)이거나, 또는
Z 및 Z1는 이들이 결합된 원자와 함께 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬기를 형성한다(여기서, Z 및 Zl은 위에서 정의된 바와 같다).
바람직하게는, 화학식 XII의 화합물에서, Ra'는 H, 각각 알킬(단, 알킬을 위한 치환체로는 아님), 하이드록시, 할로, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시 및 알킬렌디옥시에 의해 치환될 수 있는 저급 알킬, 페닐, 나프틸, 피리딜, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴 및 이속사졸릴이다. R6은 각각 독립적으로 H, 비치환된 저급 알킬, 할로알킬및 저급 알콕시알킬로부터 선택될 수 있다.
본 발명의 화합물이 염기인 경우, 바람직한 염은 유리 염기를 무기산(예를 들면, 염화수소산, 염화브롬산, 황산, 질산, 인산 등) 또는 유기산(예를 들면, 아세트산, 말레산, 숙신산, 만델산, 푸마르산, 말론산, 피루브산, 옥살산, 글리콜산, 살리실산, 피라노시딜산, 예를 들면 글루쿠론산 또는 갈락투론산, 알파-하이드록시 산, 예를 들면 시트르산 또는 타르타르산, 아미노산, 예를 들면 아스파르트산 또는 글루탐산, 방향족산, 예를 들면 벤조산 또는 신남산, 설폰산, 예를 들면 p-톨루엔설폰산 또는 에탄설폰산 등)으로 처리하는 것을 포함하는, 당해 기술분야에 공지된 임의의 적절한 방법에 의해 제조될 수 있다.
본 발명이 화합물이 산인 경우, 바람직한 염은 유리 산을 무기 또는 유기 염기(예를 들면, 아민(1급, 2급 또는 3급), 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 수산화물 등)로 처리하는 것을 포함하는, 당해 기술분야에 공지된 임의의 적절한 방법에 의해 제조될 수 있다. 적당한 염의 예는 글리신 및 아르기닌과 같은 아미노산; 암모니아, 1급, 2급 및 3급 아민; 및 사이클릭 아민, 예를 들면 피페리딘, 모르폴린 및 피페라진으로부터 유도된 유기 염, 뿐만 아니라 나트륨, 칼슘, 칼륨, 마그네슘, 망간, 철, 구리, 아연, 알루미늄 및 리튬으로부터 유도된 무기 염을 포함한다.
본 발명의 모든 화합물은 하나 이상의 키랄 중심을 함유하고 단일 입체이성질체(예를 들면, 단일 거울상 이성질체 또는 부분입체이성질체)로서, 입체 이성질체의 임의의 혼합물(예를 들면, 거울상 이성질체 또는 부분입체이성질체의 임의의 혼합물)로서 또는 이들의 라세미성 혼합물로서 존재할 수 있다. 모든 이러한 단일입체이성질체, 혼합물 및 라세미체를 본 발명의 넓은 범위 안에 포함시키고자 한다. 화학적 구조중에 존재하는 키랄 탄소의 입체화학은 본원에서 구체적으로 설명하지 않으며, 그 화학적 구조는 각 키랄 탄소의 입체이성질체를 포함하는 화합물을 포함하고자 한다. 특정 화합물을 설명하기 위해 사용되는 "광학적으로 순수한"이란 용어는 화합물이 실질적으로 거울상 이성질체 또는 부분 이성질체 차원에서 순수함을 나타내고자 하는 것이다. 실질적으로 거울상 이성질체 차원에서 순수한 화합물은 단일 이성질체를 90% 이상, 바람직하게는 95% 이상 함유한다. 실질적으로 부분 입체이성질체 차원에서 순수한 화합물은 부분 입체이성질체중 존재하는 각 키랄 탄소 중심의 단일 이성질체를 90% 이상, 바람직하게는 95% 이상 함유한다. 더욱 바람직하게는, 광학적으로 활성인 화합물이 의도될 때는, 단일 이성질체 97.5% 이상, 더욱 바람직하게는 99% 이상을 함유한다. 본원에서 단일 입체이성질체로서 확인된 화합물은 단일 이성질체 90% 이상을 함유하는 형태로 존재하는 화합물을 의미하고자 한 것이다. "라세미성" 또는 "라세미성 혼합물"이란 용어는 거울상 이성질체의 혼합물 및 거울상 이성질체성 부분 입체이성질체의 혼합물을 포함하는, 거울상 이성질체 화합물의 동량의 혼합물을 말한다. 본 발명의 화합물은 입체화학적으로(예를 들면, 거울상 이성질체 또는 부분입체이성질체 차원에서) 순수하거나 실질적으로 입체화학적으로 순수한 형태로 수득될 수 있다. 이러한 화합물은 광학적으로 순수한 또는 실질적으로 광학적으로 순수한 물질을 사용하여 본원에 개시된 절차에 따라 합성하여 수득할 수 있다. 선택적으로, 이들 화합물은 종래의 방법을 사용하여 라세미성 혼합물을 포함하는 입체이성질체의 혼합물의 분별/분리에 의해수득될 수 있다. 입체 이성질체 혼합물의 분별/분리에 유용하게 사용될 수 있는 예시적인 방법은 크로마토그래피 및 결정화/재결정화를 포함한다. 기타 유용한 방법은 문헌["Enantiomers, Racemates, and Resolutions", J. Jacques 등, 1981, John Wiley and Sons, New York, NY]에 기재되어 있다. 본 발명의 화합물의 바람직한 입체이성질체가 여기에 개시되어 있다.
화학식 V, VI, VII, VIII, IX, X, XI 및 XII의 특히 바람직한 양태에서, R5(또는 화학식 II, III 및 VI에서는 Rx또는 Ry)는 H, 또는 비치환된 알킬기 또는 선택적으로 치환된 저급 알킬기이고, 여기서 이들 기는 직쇄, 또는 분지쇄 포화된 탄화수소 기, 직쇄- 또는 분지쇄-치환된 포화 탄화수소기로 구성되거나, 또는 직쇄- 또는 분지쇄 포화된 탄화수소 잔기 및 불포화된 탄화수소 잔기로 구성된다. R5또는 Rx/Ry가 치환된 알킬기일 때, R5또는 Rx/Ry의 부착 지점은 포화 탄화수소 잔기를 통해서이다. R5또는 Rx/Ry가 치환된 포화 탄화수소기일 때, 포화된 탄화수소 기는 사이클로알킬기, 헤테로사이클로알킬기, 아릴기, 헤테로아릴기, 알콕시기, 아릴옥시기, 알킬티오기, 아릴티오기로 선택적으로 치환되되, 여기서 상기 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로아릴 잔기 각각은 선택적으로 치환된다. R5또는 Rx/Ry가 포화 탄화수소 잔기 및 불포화 탄화수소 잔기로 구성되는 경우, 포화된 탄화수소 잔기는 하나 이상의 이중결합 또는 삼중결합을 함유하는 불포화 탄화수소 잔기에 결합될 수 있고, 그 말단 위치는 상기 설명한 치환체에 의해 치환될 수 있거나 추가의 직쇄- 또는 분지쇄 포화 탄화수소 잔기를 포함할 수 있다. 바람직하게는, 불포화 탄화수소 잔기는 하나의 이중-결합 또는 하나의 삼중 결합을 함유하고, 그 말단 부분은 선택적으로 직쇄 또는 분지쇄 포화 탄화수소 잔기를 함유할 수 있다. 바람직하게는, 불포화 탄화수소 잔기가 이중 결합을 함유하는 경우, 이중 결합의 양 말단 부분은 직쇄- 또는 분지-쇄 포화 탄화수소기를 함유한다. 특히 바람직한 양태에서, R5또는 Rx/Ry는 H, 저급 알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 사이클로알킬알킬기, 또는 직쇄 포화 탄화수소 잔기 및 불포화 탄화수소 잔기로 구성된 기이되, 여기서, 알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 사이클로알킬알킬기는 비치환되거나 하나 이상의 적당한 치환체에 의해 치환된다. 바람직하게는, R5또는 Rx/Ry는 H, 또는 비치환되거나 치환된 메틸, 에틸, n-프로필, iso-프로필, n-부틸, sec-부틸, iso-부틸, 2-프로펜-1-일, 2-프로펜-2-일, 2-프로핀-1-일, 3-메틸-3-부텐-1-일, 메틸사이클로헥실, 치환되거나 비치환된 메틸티에닐 또는 치환되거나 또는 비치환된 벤질이되, 여기서 메틸, 에틸, 프로필, 프로페닐, 부테닐 또는 사이클로헥실 잔기는 저급 알콕시, 하이드록시, 아미노, 알킬아미노 또는 디알킬아미노 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환되고, 여기서 치환된 벤질의 페닐 잔기는 알킬, 저급 알콕시, 하이드록시, 아미노, 알킬아미노 또는 디알킬아미노 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상에 의해 치환되고, 여기서 치환된 메틸티에닐의 티에닐 잔기는 저급알킬, 저급 알콕시, 하이드록시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상에 의해 치환된다. R5또는 Rx/Ry가 치환된 메틸일 때, 메틸(메틸렌) 잔기는 알콕시 기, 아릴옥시기, 알킬티오기 또는 아릴티오기로 치환될 수 있다. 가장 바람직하게는, R5또는 Rx/Ry는 H, 에틸, 2-프로핀-1-일, 메틸사이클로헥실, 또는 치환되거나 비치환된 벤질이되, 여기서 치환된 벤질의 페닐 잔기는 저급 알킬, 저급 알콕시 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 치환된다.
화학식 V, VI, VII, VIII, XI, X, XI 및 XII의 특히 바람직한 양태에서, R5(또는 화학식 II, III 및 VI에서는 Rx또는 Ry)는 H 및
로부터 선택되되, 여기서 R'는 H 또는 알킬이고, 각각의 R"는 H, 또는 저급 알킬, 저급 알콕시, 하이드록시, 아미노, 알킬아미노 또는 디알킬아미노 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택될 수 있다.
바람직한기는및이다.
화학식 V, VI, VII, VIII, IX, X, XI 및 XII의 특히 바람직한 양태에서, R7(또는 화학식 I, II, III 및 VI에서 Rc)은 -CH2CH2C(O)NH2; -CH2CH2C(O)NH-알킬; -CH2NHC(O)CH3; 및로부터 선택된다(여기서, n은 1 또는 2이다). 더욱 바람직하게는, R7은이다.
바람직하게는, 본원에 개시된 화학식 각각에 있어서, Z 및 Z1은 각각 독립적으로 H, 비치환되거나 하나 이상의 적당한 치환체에 의해 치환된 알킬, -CO2R15(화학식 V 내지 XII에서) 또는 -CO2R1(화학식 I 내지 VI에서)이거나(여기서, R1및 R15는 위에서 정의된 바와 같음), Z 및 Z1은 이들이 결합된 원자와 함께 위에서 정의한 바와 같은 선택적으로 치환될 수 있는 헤테로사이클로알킬기를 형성한다. 본 발명의 화합물의 한가지 유용한 양태에서, Z 및/또는 Z1은 -C(S)ORn또는 -C(S)OR19(여기서, Rn및 Rl9은 위에서 정의한 바와 같음)일 수 있다. 이러한 화합물은 문헌[K. Hartke 등, Leibigs Ann. Chem., 321-330 (1989) 및 K. Hartke 등, Synthesis, 960-961 (1985)]에 개시된 절차를 사용하여 제조할 수 있다. 더욱 바람직하게는,헤테로사이클로알킬기는 O, N, S 및/또는 P를 선택적으로 포함할 수 있고, 옥소(케토) 또는 티오케토중 하나 이상에 의해 치환될 수 있다. 본 발명의 또 다른 양태에서, Z 및 Z1은 각각 독립적으로 H, 비치환되거나 하나 이상의 적당한 치환체에 의해 치환된 저급 알킬, -CO2H, -CO2-알킬 및 -CO2-사이클로알킬로부터 선택되거나, 그들이 결합된 원자와 함께 케톤 또는 티오케토중 하나 이상으로 선택적으로 치환된 헤테로사이클로알킬기를 형성한다. 본 발명의 바람직한 양태에서, Z 및 Z1은 모두가 H는 아니다. 가장 바람직하게는, Zl은 H 또는 저급 알킬이고 Z는 -CO2H, -CO2-알킬, -CO2-알킬아릴, -CO2-알킬헤테로아릴, -CO2-사이클로알킬기이거나(여기서, 저급 알킬, -알킬, -사이클로알킬, -알킬아릴 및 -알킬헤테로아릴 잔기는 비치환되거나 하나 이상의 적당한 치환체에 의해 치환됨), 또는 Z1및 Z는 이들이 결합된 원자와 함께 선택적으로 치환될 수 있는 헤테로사이클로알킬기를 형성한다. 예시적인 Z기는 비제한적으로 치환되거나 비치환된 -CO2-알킬기를 포함하며, 예로서 직쇄 및 분지쇄 알킬기, 예를 들면 에톡시카보닐, t-부톡시카보닐, 이소프로폭시카보닐 및 (2,2-디메틸프로필)-옥시카보닐을 포함하고(여기서, 에폭시, t-부톡시, 이소프로폭시 및 (2,2-디메틸프로필)-옥시 잔기는 비치환되거나 하나 이상의 적당한 치환체에 의해 치환됨); 치환되고 비치환된 직쇄 및 분지쇄 아릴알킬 및 헤테로아릴알킬기, 예를 들면 벤질옥시카보닐 및 피리딜메틸렌카보닐을 포함하고(여기서, 벤질및 피리딜메틸렌 잔기는 비치환되거나 하나 이상의 적당한 치환체에 의해 치환됨); 치환되거나 비치환된 -CO2-사이클로알킬기, 예를 들면 사이클로부틸옥시카보닐, 사이클로펜틸옥시카보닐, 사이클로헥실옥시카보닐 및 사이클로헵틸옥시카보닐기를 포함하거나(여기서, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 및 사이클로헵틸 잔기는 비치환되거나 하나 이상의 적당한 치환체에 의해 치환됨), 또는 Zl및 Z는 이들이 결합된 원자와 함께 화학식 V 내지 XII에서는를, 화학식 I 내지 VI에서는를 형성한다.
본 발명의 또 다른 양태에서, Z1은 H이고 Z는 -CO2CH2CH3, -CO2(CH(CH3)2), -CO2(C(CH3)3), -CO2CH2(C(CH3)3), -CO2(사이클로-C5H9)이거나 또는 Z1및 Z는 이들이 결합된 원자와 함께를 형성한다.
본 발명의 또 다른 양태에서, Z1은 H이고 Z는 에톡시카보닐, t-부톡시카보닐, 이소프로폭시카보닐, (2,2-디메틸프로필)-옥시카보닐, 벤질옥시카보닐, 피리딜메틸렌옥시카보닐, 사이클로부틸옥시카보닐, 사이클로펜틸옥시카보닐, 사이클로헥실옥시카보닐 및 사이클로헵틸옥시카보닐로부터 선택되거나, 또는 Z1및 Z는 이들이 결합된 원자와 함께를 형성한다.
상기 화학식의 화합물 각각에서, Rc및 R7은 m이 1이고 p가 1 내지 5인 구조(즉, A2및 A3모두가 존재함), m이 0이고 p가 0인 구조(즉, A2및 A3모두 존재하지 않음), 및 m이 1이고 p가 0인 구조(즉, A2는 존재하고 A3은 존재하지 않음)를 제공하도록 정의된다. 따라서, 당업자들은 A2및 A3모두가 존재할 때(m은 1이고 p는 1 내지 5임), A1과 A2사이의 점선이 결합을 나타내고 A2와 A3사이의 점선이 결합을 나타내며, A2및 A3모두 존재하지 않는 경우(m은 0이고 p는 0임), A2, A3및 이들 치환체들 사이의 점선은 존재하지 않고, A1와 A2사이의 구조중 남아있는 점선이 수소라는 것(예를 들면, A1은 CH2또는 NH임)을 잘 알 것이다. 본 발명의 양태에서, A2가 부재하고 A3가 존재하는 경우(m은 0이고 p는 1 내지 5임), A1과 A2사이의 점선은 수소를 나타내고 A2와 A3사이의 점선은 수소를 나타내며(예를 들면, A1은CH2또는 NH이고 A3은 CH(Rg)(Rh), NH(Ri), SH, S(O)H, S(O)2H 또는 OH 또는 A3은 CH(R10)(R11), NH(R12), SH, S(O)H, S(O)2H 또는 OH임); A2가 존재하고 A3이 부재하는 경우(m이 1이고 p가 0임), A1와 A2사이의 점선은 결합이고 A2는 C(Rg)(Rh)(Ri), N(Rg)(Ri), S(Rg), S(O)(Rg), S(O)2(Rg) 또는 O(Rg)이거나 A2는 C(R10)(R11)(R12), N(R10)(R12), S(R10), S(O)(R10), S(O)2(R10) 또는 O(R10)이거나, A2와 A3사이의 점선은 수소이고 A2는 CH(Rg)(Rh), NH(Ri), SH, S(O)H, S(O)2H, 또는 OH이거나 A2는 CH(Rl0)(R11), NH(R12), SH, S(O)H, S(O)2H 또는 OH이다. 상기 화학식의 화합물 각각의 바람직한 양태에서, m은 1이고 p는 1 또는 2이거나 m은 0이고 p는 0이거나 m은 1이고 p는 0이다. 더욱 바람직하게는, m이 1이고 p가 1 또는 2인 경우, A2및 A3은 둘 다 각각 C(Rg)(Rh) 또는 C(R10)(Rll)이다. 더욱 바람직하게는, m은 1이고 p는 1이다.
화학식 I 내지 IV의 화합물에서, Rd및 각각의 Rb는 바람직하게는 H이고, 화학식 V 내지 XI의 화합물에서 각각의 R4및 R6은 바람직하게는 H이고 화학식 XIII의화합물에서, 각각의 R6은 바람직하게는 H이다.
본 발명의 다른 양태는 하기 화학식 I의 화합물, 그의 전구약물, 약학적으로 허용가능한 염, 약학적으로 활성인 대사산물 또는 약학적으로 허용가능한 용매화물을 포함한다:
화학식 1
상기 식에서,
Ra는 (Cl-C4)알킬카보닐-(C1-C4)알킬, (C3-C8)사이클로알킬카보닐-(C1-C4)알킬, 아릴카보닐-(C1-C4)알킬, 헤테로아릴카보닐-(C1-C4)알킬, (C1-C4)알킬카보닐아미노-(C1-C4)알킬, (C3-C8) 사이클로알킬카보닐아미노-(C1-C4)알킬, 헤테로사이클로알킬카보닐아미노-(C1-C4) 알킬, 아릴카보닐아미노-(C1-C4) 알킬, 헤테로아릴카보닐아미노-(C1-C4)알킬, (C1-C4)알킬아미노카보닐-(C1-C4)알킬, (C3-C8)사이클로알킬아미노카보닐-(C1-C4)알킬, 헤테로사이클로알킬아미노카보닐-(C1-C4)알킬, 아릴아미노카보닐-(C1-C4)알킬, 헤테로아릴아미노카보닐-(C1-C4)알킬이고, 여기서 각각의 (C1-C4)알킬, (C3-C8)사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴 잔기는 비치환되거나 하나이상의 적당한 치환체에 의해 치환되고;
바람직하게는 Ra는 (C1-C4)알킬카보닐-(C1-C4)알킬, (C5-C6)사이클로알킬카보닐-(C1-C4) 알킬, 아릴카보닐-(C1-C4) 알킬, 헤테로아릴카보닐-(C1-C4) 알킬, (C1-C4) 알킬카보닐아미노-(C1-C4) 알킬, C3-C8사이클로알킬카보닐아미노-(C1-C4)알킬, 헤테로사이클로알킬카보닐아미노-(C1-C4)알킬, 아릴카보닐아미노-(C1-C4)알킬, 헤테로아릴카보닐아미노-(C1-C4)알킬, (C1-C4)알킬아미노카보닐-(C1-C4) 알킬, (C5-C6)사이클로알킬아미노카보닐-(C1-C4) 알킬, 헤테로사이클로알킬아미노카보닐(C1-C4)알킬, 아릴아미노카보닐-(C1-C4)알킬, 헤테로아릴아미노카보닐-(C1-C4)알킬이되, 여기서 각각의 (C1-C4)알킬, (C3-C8) 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴 잔기는 비치환되거나 하나 이상의 적당한 치환체에 의해 치환되고;
더욱 바람직하게는 Ra는 (C1-C4)알킬카보닐-(C1-C4)알킬, 페닐카보닐-(C1-C4) 알킬, 나프틸카보닐-(C1-C4)알킬, 피롤릴카보닐-(C1-C4)알킬, 인돌릴카보닐-(C1-C4) 알킬, (C1-C4) 알킬카보닐아미노-(C1-C4) 알킬, 피롤릴카보닐아미노-(C1-C4) 알킬, 인돌릴카보닐아미노-(C1-C4)알킬, 페닐카보닐아미노- (C1-C4)알킬, 나프틸카보닐아미노-(C1-C4)알킬, (C1-C4)알킬아미노카보닐-(C1-C4)알킬, 피롤릴아미노카보닐-(C1-C4) 알킬,페닐아미노카보닐- (C1-C4) 알킬, 나프틸아미노카보닐-(C1-C4) 알킬이고, 여기서 각각의 (C1-C4)알킬, 페닐, 나프틸, 피롤릴 및 인돌릴 잔기는 비치환되거나, 할로, C1-C4알킬, C1-C4할로알킬, C1-C4알콕시, C1-C4할로알콕시, 메틸렌디옥시, 아릴, 헤테로사이클로알킬 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 치환되고(여기서, 아릴, 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로아릴은 비치환되거나, 할로, C1-C4알킬, C1-C4할로알킬, C1-C4알콕시, C1-C4할로알콕시 및 메틸렌디옥시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 치환된다);
바람직하게는, 상기 인돌릴 잔기는 할로, C1-C4알콕시, 비치환된 C1-C4알킬 및 C1-C4할로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 두 개의 치환체에 의해 치환되고;
Rb및 Rd는 각각 독립적으로 H 또는 C1-C4알킬이고; 바람직하게는 Rb및 Rd는 각각 H이고;
Rc는 -CH2CH2C(O)NH2, -CH2CH2C(O)NH-알킬, -CH2NHC(O)CH3및로부터 선택되고(여기서, n은 1 또는 2이다), 바람직하게는 Rc는 -CH2CH2C(O)NH2또는(여기서 n은 1이다)이고; 더욱 바람직하게는 Rc는 -CH2CH2C(O)NH2또는이고;
Z1은 H 또는 C1-C4알킬이고, Z는 -CO2-알킬, -CO2-사이클로알킬, -CO2-알킬아릴 또는 -CO2-알킬헤테로사이클로아릴이거나, Z1및 Z는 이들이 결합된 원자와 함께를 형성하고; 바람직하게는 Z1은 H이고 Z는 -CO2CH2CH3, -CO2(CH(CH3)2), -CO2(C(CH3)3), -CO2CH2(C(CH3)3), -CO2(사이클로-C5H9)이거나 Z1및 Z는 이들이 결합된 원자와 함께를 형성하고; 더욱 바람직하게는 Z1은H이고 Z는 -CO2CH2CH3이거나 Z1및 Z는 이들이 결합된 원자와 함께를 형성하되,
단, Ra가 인돌릴카보닐아미노-(C1-C4)알킬기이거나(여기서, 인돌릴 잔기는 하나 이상의 적당한 치환체에 의해 치환됨), Ra가 아미노-치환된 (C1-C4)알킬카보닐아미노-(C1-C4)알킬이 아니거나 Ra가 아미노-치환된 (C1-C4)알킬카보닐-(C1-C4)알킬이 아닌 경우, Rc는(여기서, n은 1 또는 2임)이고,
Ra가 인돌릴카보닐아미노-(C1-C4)알킬기이거나(여기서, 인돌릴 잔기는 비치환됨) Ra가 (C1-C4)알킬아미노카보닐-(C1-C4)알킬, (C3-C8) 사이클로알킬아미노카보닐-(C1-C4) 알킬, 헤테로사이클로알킬아미노카보닐(C1-C4) 알킬, 아릴아미노카보닐-(C1-C4) 알킬, 헤테로아릴아미노카보닐-(C1-C4) 알킬, 또는 헤테로아릴카보닐아미노-(C1-C4) 알킬기인 경우(여기서, 각각의 (C1-C4) 알킬, (C3-C8) 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴 잔기는 비치환되거나 하나 이상의 적당한 치환체에 의해 치환됨), Rc는 -CH2CH2C(O)NH2; -CH2CH2C(O)NH-알킬; -CH2NHC(O)CH3및(여기서, n은 1 또는 2임)로부터 선택된다.
바람직하게는, 위에서 정의된 화학식 I의 화합물에서,
Ra가 인돌릴카보닐아미노-(C1-C4)알킬기인 경우(여기서, 인돌릴 잔기는 할로, C1-C4알콕시, 비치환된 C1-C4알킬 및 C1-C4할로알킬, C1-C4할로알콕시, 메틸렌디옥시, 아릴, 헤테로사이클로알킬 및 헤테로아릴중 하나 또는 두 개의 치환체에 의해 치환되되, 여기서 아릴, 헤테로사이클로알킬 및 헤테로아릴은 비치환되거나, 할로, C1-C4알킬, C1-C4할로알킬, C1-C4알콕시, C1-C4할로알콕시 및 메틸렌디옥시로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 두 개의 치환체에 의해 치환된 것임), Rc는(여기서, n은 1임)이고,
Ra가 (Cl-C4)알킬카보닐-(C1-C4)알킬, (C5-C6)사이클로알킬카보닐-(C1-C4)알킬, 아릴카보닐-(C1-C4)알킬, 헤테로아릴카보닐-(C1-C4)알킬, (C1-C4)알킬카보닐아미노-(C1-C4)알킬, (C3-C8) 사이클로알킬카보닐아미노-(C1-C4)알킬, 헤테로사이클로알킬카보닐아미노-(C1-C4) 알킬, 아릴카보닐아미노-(C1-C4) 알킬, 헤테로아릴카보닐아미노-(C1-C4)알킬, (C1-C4)알킬아미노카보닐-(C1-C4)알킬, (C3-C8)사이클로알킬아미노카보닐-(C1-C4)알킬, 헤테로사이클로알킬아미노카보닐-(C1-C4)알킬, 아릴아미노카보닐-(C1-C4)알킬, 헤테로아릴아미노카보닐-(C1-C4)알킬인 경우(여기서, 각각의 (Cl-C4)알킬, (C3-C8)사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴 잔기는 비치환되거나 하나 이상의 적당한 치환체에 의해 치환됨), Rc는 -CH2CH2C(O)NH2; -CH2CH2C(O)NH-알킬; -CH2NHC(O)CH3및(n은 1임)로부터 선택된다.
더욱 바람직하게는, 위에서 정의된 화학식 I의 화합물에서,
Ra가 인돌릴카보닐아미노-(C1-C4)알킬기인 경우(여기서, 인돌릴 잔기는 할로, (C1-C4) 알콕시, 비치환된 (C1-C4) 알킬 및 (C1-C4) 할로알킬로부터 독립적으로 선택된하나 또는 두 개의 치환체로 치환됨), Rc는이고,
Ra가 (Cl-C4)알킬카보닐-(C1-C4)알킬, 페닐카보닐-(C1-C4) 알킬, 나프틸카보닐-(C1-C4) 알킬, 피롤릴카보닐-(C1-C4)알킬, 인돌릴카보닐-(C1-C4)알킬, (C1-C4)알킬카보닐아미노-(C1-C4)알킬, 피롤릴카보닐아미노-(C1-C4)알킬, 인돌릴카보닐아미노-(C1-C4)알킬, 페닐카보닐아미노-(C1-C4)알킬, 나프틸카보닐아미노-(C1-C4)알킬, (C1-C4)알킬아미노카보닐-(C1-C4)알킬, 페닐아미노카보닐-(C1-C4)알킬, 나프틸아미노카보닐-(C1-C4)알킬이면(여기서, 각각의 (C1-C4)알킬, 페닐, 나프틸 및 피롤릴 잔기는 비치환되거나, 할로, (C1-C4) 알킬, (C1-C4)할로알킬, (C1-C4)알콕시, (C1-C4)할로알콕시, 메틸렌디옥시, 아릴, 헤테로사이클로알킬 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되되, 여기서 아릴, 헤테로사이클로알킬 및 헤테로아릴은 비치환되거나 할로, (C1-C4) 알킬, (C1-C4)할로알킬, (C1-C4)알콕시, (C1-C4)할로알콕시 및 메틸렌디옥시로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 치환되고, 여기서 인돌릴 잔기는 치환되지 않음), Rc는 -CH2CH2C(O)NH2또는이다.
본 발명의 다른 구체적인 화합물은 하기 화학식 II를 갖는다:
화학식 II
상기 식에서,
Ra'은 (C1-C4)알킬, (C3-C8)사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴기이되, 여기서 (C1-C4)알킬, (C3-C8)사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴기는 비치환되거나 (C1-C4)알킬, 아릴, (C3-C8)사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴, 할로, 하이드록시, (C1-C4)알콕시, 알킬렌디옥시(아릴 또는 헤테로아릴에 대한 치환체로서), 아릴옥시, (C3-C8)사이클로알콕시, 헤테로아릴옥시 및 카복실로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되고, 여기서 그의 (C1-C4)알킬, 아릴, (C3-C8)사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬 및 헤테로아릴 잔기는 하나 이상의 (C1-C4)알킬(알킬의 경우 제외됨), 할로, (C1-C4)할로알킬, (C1-C4)알콕시, (C1-C4)할로알콕시, 알킬렌디옥시, 아릴 또는 헤테로아릴로 선택적으로 치환되되, 여기서 아릴 또는 헤테로아릴은 비치환되거나 알킬, 할로알킬, 알킬렌디옥시, 니트로, 아미노, 하이드록스아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 할로, 하이드록시, 알콕시, 할로알콕시, 아릴옥시, 머캅토, 알킬티오 또는 아릴티오기로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되고; 바람직하게는, Ra'는 (C1-C4)알킬, 피롤릴, 인돌릴, 페닐 또는 나프틸기이되, 여기서 (C1-C4)알킬기는 비치환되거나 할로, (C1-C4)알콕시 또는 (C1-C4)할로알콕시로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되고, 피롤릴, 인돌릴, 페닐 또는 나프틸기는 비치환되거나 할로, (C1-C4)알킬, (C1-C4)할로알킬, (C1-C4)알콕시, (C1-C4)할로알콕시, 메틸렌디옥시, 아릴, 헤테로사이클로알킬 및 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되고, 여기서 아릴, 헤테로사이클로알킬 및 헤테로아릴은 비치환되거나 할로, (C1-C4)알킬, (C1-C4)할로알킬, (C1-C4)알콕시, (C1-C4)할로알콕시 및 메틸렌디옥시로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되고; 보다 바람직하게는, Ra'는 비치환된 (C1-C4)알킬, 또는 피롤릴, 인돌릴, 페닐 또는 나프틸기이되, 여기서 피롤릴, 인돌릴, 페닐 또는 나프틸기는 비치환되거나 할로, (C1-C4)알킬, (C1-C4)할로알킬, 또는 페닐, 나프틸, 이속사졸릴, 피리딜, 퀴놀릴 또는 이소퀴놀릴기로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되고, 여기서 페닐, 나프틸, 이속사졸릴, 피리딜, 퀴놀릴 또는 이소퀴놀릴기는 비치환되거나 할로, (C1-C4)알킬, (C1-C4)할로알킬, (C1-C4)알콕시, (C1-C4)할로알콕시 및 메틸렌디옥시로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되고; 구체적인 양태에서, Ra'는 비치환된 (C1-C4)알킬, 피롤릴, 인돌릴, 페닐, 또는 페닐로 치환된 나프틸 또는 피롤릴기, α-나프틸, β-나프틸, 2-클로로페닐, 2-α,α,α-트리플루오로메틸페닐, 3-클로로-6-메톡시페닐, 2,3-디클로로페닐, 4-이소퀴놀릴, 3-이소-프로필페닐, 2,5-디메톡시페닐, 2-메톡시페닐, 2-메틸페닐(o-톨릴), 2-브로모페닐, 3-피리딜, 4-피리딜, 3-메틸-이속사졸-5-일, 3,3,3-트리플루오로프로프-1-일, 또는 할로, (C1-C4)알콕시, 비치환된 (C1-C4)알킬, (C1-C4)할로알킬 및 (C1-C4)알콕시알킬로 치환된 2,3-벤조[d]디옥솔릴 또는 인돌릴기이고;
n은 1, 2 또는 3이고; 바람직하게는 n은 1 또는 2이고; 보다 바람직하게는 n은 2이고;
Rx는 H이고 Ry는 H, (C1-C4)알킬, (C1-C4)할로알킬 또는 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 사이클로알킬알킬기 또는 직쇄 포화 탄화수소 잔기 또는 불포화 탄화수소 잔기이되, 여기서 아릴알킬, 헤테로아릴알킬 및 사이클로알킬알킬기는 비치환되거나 하나 이상의 적당한 치환체로 치환되고; 바람직하게는, Rx는 H이고 Ry는 치환되거나 비치환된 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 2급-부틸, 이소-부틸, 2-프로펜-1-일, 2-프로펜-2-일, 2-프로핀-1-일, 3-메틸-3-부텐-1-일, -메틸사이클로헥실, -메틸티에닐 또는 벤질이고, 여기서 치환된 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 2급-부틸, 이소-부틸, 2-프로펜-1-일, 2-프로펜-2-일, 2-프로핀-1-일, 3-메틸-3-부텐-1-일 및 -메틸사이클로헥실은 할로, 알콕시, 아릴옥시, 알킬티오 및 아릴티오로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되고; 치환된 티에닐은 저급 알킬, 저급 알콕시, 하이드록시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노 및 할로로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되고; 치환된 벤질의 페닐 잔기는 저급 알킬, 저급 알콕시, 알킬렌디옥시, 하이드록시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노 및 할로로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되고; 보다 바람직하게는 Rx는 H이고 Ry는 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 2급-부틸, 이소-부틸, 2-프로펜-1-일, 2-프로펜-2-일, 2-프로핀-1-일, 3-메틸-3-부텐-1-일, -메틸사이클로헥실, 벤질 또는 치환된 벤질이고, 여기서 치환된 벤질의 페닐 잔기는 (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시 및 할로로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체를 포함하고; 보다 더 바람직하게는, Rx는 H이고 Ry는 H, 에틸, 2-프로핀-1-일, 메틸사이클로헥실 또는 벤질이고;
Rc는이고, 여기서 n은 1 또는 2이고; 바람직하게는 Rc는이고, 여기서 n은 1이고; 보다 바람직하게는 Rc는이고;
Rb, Rd, Z 및 Z1은 상기 화학식 I에서와 같이 정의된다.
본 발명의 또다른 구체적인 화합물은 하기 화학식 III을 갖는다:
화학식 III
상기 식에서,
Ra'는 (C1-C4)알킬, (C3-C8)사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴기이되, 여기서 (C1-C4)알킬, (C3-C8)사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴기는 비치환되거나 하나 이상의 적당한 치환체로 치환되나, 단 Ra'는 아미노-치환된 (C1-C4)알킬기가 아니고; 바람직하게는, Ra'는 (C1-C4)알킬, 페닐, 나프틸, 피놀릴 또는 인돌릴기이되, 여기서 (C1-C4)알킬기는 비치환되거나 할로, (C1-C4)알콕시 또는 (C1-C4)할로알콕시로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되고, 페닐, 나프틸, 피롤릴 또는 인돌릴기는 비치환되거나 할로, (C1-C4)알킬, (C1-C4)할로알킬, (C1-C4)알콕시, (C1-C4)할로알콕시, 메틸렌디옥시, 아릴, 헤테로사이클로알킬 및 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되고, 여기서 아릴, 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로아릴은 비치환되거나 할로, (C1-C4)알킬, (C1-C4)할로알킬, (C1-C4)알콕시, (C1-C4)할로알콕시 및 메틸렌디옥시로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되고; 보다 바람직하게는, Ra'은 피롤릴 또는 인돌릴기이되, 여기서 피롤릴 또는 인돌릴기는 비치환되거나 할로, (C1-C4)알킬, (C1-C4)할로알킬, 또는 페닐, 나프틸, 이속사졸릴, 피리딜, 퀴놀릴 또는 이소퀴놀릴기로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되고, 여기서 페닐, 나프틸, 이속사졸릴, 피리딜, 퀴놀릴 또는 이소퀴놀릴기는 비치환되거나 할로, (C1-C4)알킬, (C1-C4)할로알킬, (C1-C4)알콕시, (C1-C4)할로알콕시 및 메틸렌디옥시로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되고; 보다 더 바람직하게는, Ra'는 비치환되거나 페닐로 치환된 피롤릴기, α-나프틸, β-나프틸, 2-클로로페닐, 2-α,α,α-트리플루오로메틸페닐, 3-클로로-6-메톡시페닐, 2,3-디클로로페닐, 4-이소퀴놀릴, 3-이소-프로필페닐, 2,5-디메톡시페닐, 2-메톡시페닐, 2-메틸페닐(o-톨릴), 2-브로모페닐, 3-피리딜, 4-피리딜, 3-메틸-이속사졸-5-일, 3,3,3-트리플루오로프로프-1-일 또는 2,3-벤조[d]디옥솔릴이고;
n은 1, 2 또는 3이고; 바람직하게는 n은 1이고;
Rx는 H이고 Ry는 H, (C1-C4)알킬, (C1-C4)할로알킬 또는 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 사이클로알킬알킬기 또는 직쇄 포화 탄화수소 잔기 또는 불포화 탄화수소 잔기이되, 여기서 아릴알킬, 헤테로아릴알킬 및 사이클로알킬알킬기는 비치환되거나 하나 이상의 적당한 치환체로 치환되고; 바람직하게는, Rx는 H이고 Ry는 치환되거나 비치환된 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 2급-부틸, 이소-부틸, 2-프로펜-1-일, 2-프로펜-2-일, 2-프로핀-1-일, 3-메틸-3-부텐-1-일, -메틸사이클로헥실, -메틸티에닐 또는 벤질이고, 여기서 치환된 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 2급-부틸, 이소-부틸, 2-프로펜-1-일, 2-프로펜-2-일, 2-프로핀-1-일, 3-메틸-3-부텐-1-일 및 -메틸사이클로헥실은 할로, 알콕시, 아릴옥시, 알킬티오 및 아릴티오로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되고; 치환된 티에닐은 저급 알킬, 저급 알콕시, 하이드록시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노 및 할로로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되고; 치환된 벤질의 페닐 잔기는 저급 알킬, 저급 알콕시, 알킬렌디옥시, 하이드록시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노 및 할로로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되고; 보다 바람직하게는 Rx는 H이고 Ry는 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 2급-부틸, 이소-부틸, 2-프로펜-1-일, 2-프로펜-2-일, 2-프로핀-1-일, 3-메틸-3-부텐-1-일, -메틸사이클로헥실, 벤질 또는 치환된 벤질이고, 여기서 치환된 벤질의 페닐 잔기는 (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시 및 할로로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체를 포함하고; 보다 더 바람직하게는, Rx는 H이고 Ry는 H, 에틸, 2-프로핀-1-일, 메틸사이클로헥실 또는 벤질이고;
Rc는이고(여기서 n은 1 또는 2이다); 바람직하게는 Rc는이고(여기서 n은 1이다); 보다 바람직하게는 Rc는이고;
Rb, Rd, Z 및 Z1은 상기 화학식 I에서와 같이 정의된다.
본 발명의 또다른 양태는 하기 화학식 IV를 갖는 화합물을 포함한다:
화학식 IV
상기 식에서,
Ra'는 (C1-C4)알킬, (C3-C8)사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴기이되, 여기서 (C1-C4)알킬, (C3-C8)사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴기는 비치환되거나 하나 이상의 적당한 치환체로 치환되고; 바람직하게는, Ra'는 (C1-C4)알킬, 페닐 또는 나프틸기이고, 여기서 (C1-C4)알킬기는 비치환되거나 할로, (C1-C4)알콕시 또는 (C1-C4)할로알콕시로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되고, 페닐 또는 나프틸기는 비치환되거나 할로, (C1-C4)알킬, (C1-C4)할로알킬, (C1-C4)알콕시, (C1-C4)할로알콕시, 메틸렌디옥시 및 페닐로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되고, 이때 페닐은 비치환되거나 할로, (C1-C4)알킬, (C1-C4)할로알킬, (C1-C4)알콕시, (C1-C4)할로알콕시 및 메틸렌디옥시로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되고; 구체적인 양태에서, Ra'는 할로 치환된 페닐기이고;
n은 1, 2 또는 3이고; 바람직하게는 n은 1 또는 2이고; 보다 바람직하게는 n은 1이고;
Rx는 H이고 Ry는 H, (C1-C4)알킬, (C1-C4)할로알킬 또는 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 사이클로알킬알킬기 또는 직쇄 포화 탄화수소 잔기 또는 불포화 탄화수소 잔기이되, 여기서 아릴알킬, 헤테로아릴알킬 및 사이클로알킬알킬기는 비치환되거나 하나 이상의 적당한 치환체로 치환되고; 바람직하게는, Rx는 H이고 Ry는 치환되거나 비치환된 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 2급-부틸, 이소-부틸, 2-프로펜-1-일, 2-프로펜-2-일, 2-프로핀-1-일, 3-메틸-3-부텐-1-일, -메틸사이클로헥실, -메틸티에닐 또는 벤질이고, 여기서 치환된 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 2급-부틸, 이소-부틸, 2-프로펜-1-일, 2-프로펜-2-일, 2-프로핀-1-일, 3-메틸-3-부텐-1-일 및 -메틸사이클로헥실은 할로, 알콕시, 아릴옥시, 알킬티오 및 아릴티오로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되고; 치환된 티에닐은 저급 알킬, 저급 알콕시, 하이드록시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노 및 할로로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되고; 치환된 벤질의 페닐 잔기는 저급 알킬, 저급 알콕시, 알킬렌디옥시, 하이드록시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노 및 할로로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되고; 보다 바람직하게는 Rx는 H이고 Ry는 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 2급-부틸, 이소-부틸, 2-프로펜-1-일, 2-프로펜-2-일, 2-프로핀-1-일, 3-메틸-3-부텐-1-일, -메틸사이클로헥실, 벤질 또는 치환된 벤질이고, 여기서 치환된 벤질의 페닐 잔기는 (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시 및 할로로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체를 포함하고; 보다 더 바람직하게는, Rx는 H이고 Ry는 H, 에틸, 2-프로핀-1-일, 메틸사이클로헥실 또는 벤질이고;
Rb, Rc, Rd, Z 및 Z1은 상기 화학식 I에서와 같이 정의된다.
본 발명의 다른 특정의 양태는 하기 화학식 VI의 화합물, 그의 전구약물, 약학적으로 허용되는 염, 약학적으로 활성인 대사산물 또는 약학적으로 허용되는 용매화물을 포함한다:
화학식 VI
상기 식에서,
W는 CH 또는 N이고;
Ra'는 C1-C4알킬, C3-C8사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴기이되, 여기서 C1-C4알킬, C3-C8사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴기는 비치환되거나 하나 이상의 적당한 치환체로 치환되나, 단, Ra'는 아미노-치환된 알킬기는 아니고, 바람직하게는,Ra'는 C1-C4알킬, C5-C6사이클로알킬, 페닐, 나프틸 또는 헤테로아릴기이되, 여기서 페닐, 나프틸 또는 헤테로아릴기는 비치환되거나 할로, C1-C4알킬, C1-C4할로알킬, C1-C4알콕시, C1-C4할로알콕시, 메틸렌디옥시, 아릴, 헤테로사이클로알킬 및 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되고, 여기서 아릴, 헤테로사이클로알킬 및 헤테로아릴은 비치환되거나 할로, C1-C4알킬, C1-C4할로알킬, C1-C4알콕시, C1-C4할로알콕시 및 메틸렌디옥시로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되고; 더욱 바람직하게는, Ra'는 C1-C4알킬, C5-C6사이클로알킬, 페닐, 나프틸, 피롤릴 또는 인돌릴기이되, 여기서 페닐, 나프틸, 피롤릴 또는 인돌릴기는 비치환되거나 할로, C1-C4알킬, C1-C4할로알킬, C1-C4알콕시, C1-C4할로알콕시, 메틸렌디옥시, 및 페닐, 나프틸, 이소퀴노일, 피리딜 또는 이속사졸릴기로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되고, 여기서 페닐, 나프틸, 이소퀴노일, 피리딜 및 이속사졸릴기는 비치환되거나 할로, C1-C4알킬, C1-C4할로알킬, C1-C4알콕시, C1-C4할로알콕시 및 메틸렌디옥시로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되고;
R4및 R6은 각각 독립적으로 H 또는 C1-C4알킬이고, 바람직하게는, R4및 R6은 각각 H이고;
R5는 H, C1-C4알킬, C1-C4할로알킬, 또는 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 사이클로알킬알킬기 또는 직쇄 포화 탄화수소 잔기 또는 불포화 탄화수소 잔기이되, 여기서 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 사이클로알킬알킬기는 비치환되거나 하나 이상의 적당한 치환체로 치환되고, 바람직하게는, R5는 H 또는 비치환되거나 치환된 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, sec-부틸, 이소-부틸, 2-프로펜-1-일, 2-프로펜-2-일, 2-프로핀-1-일, 3-메틸-3-부텐-1-일, 메틸사이클로헥실, 메틸티에닐 또는 벤질이되, 여기서 치환된 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, sec-부틸, 이소-부틸, 2-프로펜-1-일, 2-프로펜-2-일, 2-프로핀-1-일, 3-메틸-3-부텐-1-일 및 메틸사이클로헥실은 할로, 알콕시, 아릴옥시, 알킬티오 및 아릴티오로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되고, 치환된 티에닐은 저급 알킬, 저급 알콕시, 하이드록시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노 및 할로로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되고, 치환된 벤질의 페닐 잔기는 저급 알킬, 저급 알콕시, 알킬렌디옥시, 하이드록시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노 및 할로로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되고, 더욱 바람직하게는, R5는 H, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, sec-부틸, 이소-부틸, 2-프로펜-1-일, 2-프로펜-2-일, 2-프로핀-1-일, 3-메틸-3-부텐-1-일, 메틸사이클로헥실, 벤질 또는 치환된 벤질이고, 여기서 치환된 벤질의 페닐 잔기는 C1-C4알킬, C1-C4알콕시 및 할로로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체를 포함하고, 더더욱 바람직하게는, R5는 H, 에틸, 2-프로핀-1-일, 메틸사이클로헥실 또는 벤질이고;
R7은(여기서, n은 1 또는 2이다)이고, 바람직하게는, R7은(여기서, n은 1이다)이고, 가장 바람직하게는, R7은이고;
Z1는 H 또는 C1-C4알킬이고 Z는 -CO2-알킬, -CO2-사이클로알킬, -CO2-알킬아릴 또는 -CO2-알킬헤테로사이클로아릴이거나, 또는 Z1및 Z는 이들이 부착된 원자와 함께를 형성하고, 바람직하게는, Z1은 H이고 Z는 -CO2CH2CH3, -CO2(CH(CH3)2), -CO2(C(CH3)3), -CO2CH2(C(CH3)3), -CO2(사이클로-C5H9)이거나, 또는 Z1및 Z는 이들이 부착된 원자와 함께를 형성하고, 가장 바람직하게는, Z1은 H이고 Z는 -CO2CH2CH3이거나, Z1및 Z가 이들이 부착된 원자와 함께를 형성한다.
본 발명의 화학식 VI의 화합물의 특정의 양태는 하기 화학식 VII의 화합물 및 하기 화학식 VIII의 화합물을 포함한다:
화학식 VII
화학식 VIII
상기 식에서,
Ra', R4, R5, R6, R7, Z 및 Z1은 앞에서 정의된 바와 같다.
또한, 본 발명의 특정의 양태는 하기 화학식 IX의 화합물, 그의 전구약물,약학적으로 허용되는 염, 약학적으로 활성인 대사산물 또는 약학적으로 허용되는 용매화물을 포함한다:
화학식 IX
상기 식에서,
R1은 H, 할로, C1-C4알킬, C1-C4할로알킬, 또는 아릴 또는 헤테로아릴기이되, 여기서 아릴 또는 헤테로아릴기는 비치환되거나 하나 이상의 적당한 치환체로 치환되고, 바람직하게는, R1은 H, 할로, C1-C4알킬, C1-C4할로알킬, 또는 페닐, 나프틸, 이속사졸릴, 피리딜, 퀴노일 또는 이소퀴노일기이고, 여기서 페닐, 나프틸, 이속사졸릴, 피리딜, 퀴노일 또는 이소퀴노일기는 비치환되거나 할로, C1-C4알킬, C1-C4할로알킬, C1-C4알콕시, C1-C4할로알콕시 및 메틸렌디옥시로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되고, 더욱 바람직하게는, R1은 H, 페닐, α-나프틸, β-나프틸, 2-클로로페닐, 2-α,α,α-트리플루오로메틸페닐, 3-클로로-6-메톡시페닐, 2,3-디클로로페닐, 4-이소퀴노일, 3-이소-프로필페닐, 2,5-디메톡시페닐, 2-메톡시페닐, 2-메틸페닐(o-톨릴), 2-브로모페닐, 3-피리딜, 4-피리딜, 3-메틸-이속사졸-5-일, 3,3,3-트리플루오로프로프-1-일 또는 2,3-벤조[d]디옥솔릴이고;
R2및 R3은 각각 독립적으로 H 또는 C1-C4알킬이고, 바람직하게는, R2및 R3은 각각 H이거나; 또는,
R1은 R2와 함께 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 고리를 형성하되, 여기서 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 고리는 비치환되거나 하나 이상의 적당한 치환체로 치환된 것이거나; 또는 바람직하게는, R1은 R2와 함께, 비치환되거나 하나 이상의 적당한 치환체로 치환된 페닐 고리를 형성하고, R3은 H이고;
R4및 R6은 각각 독립적으로 H 또는 C1-C4알킬이고, 바람직하게는, R4및 R6은 각각 H이고;
R5는 H, C1-C4알킬, C1-C4할로알킬, 또는 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 사이클로알킬알킬기 또는 직쇄 포화 탄화수소 잔기 또는 불포화 탄화수소 잔기이되, 여기서 아릴알킬, 헤테로아릴알킬 또는 사이클로알킬알킬기는 비치환되거나 하나 이상의 적합한 치환체로 치환되고; 바람직하게는, R5는 H 또는 비치환되거나 치환된 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, sec-부틸, 이소-부틸, 2-프로펜-1-일, 2-프로펜-2-일, 2-프로핀-1-일, 3-메틸-3-부텐-1-일, 메틸사이클로헥실, 메틸티에닐 또는벤질이고, 여기서 치환된 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, sec-부틸, 이소-부틸, 2-프로펜-1-일, 2-프로펜-2-일, 2-프로핀-1-일, 3-메틸-3-부텐-1-일 및 메틸사이클로헥실은 할로, 알콕시, 아릴옥시, 알킬티오 및 아릴티오로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되고, 치환된 티에닐은 저급 알킬, 저급 알콕시, 하이드록시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노 및 할로로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되고, 치환된 벤질의 페닐 잔기는 저급 알킬, 저급 알콕시, 알킬렌디옥시, 하이드록시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노 및 할로로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되고, 더욱 바람직하게는, R5는 H, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, sec-부틸, 이소-부틸, 2-프로펜-1-일, 2-프로펜-2-일, 2-프로핀-1-일, 3-메틸-3-부텐-1-일, 메틸사이클로헥실, 벤질 또는 치환된 벤질이고, 여기서 치환된 벤질의 페닐 잔기는 C1-C4알킬, C1-C4알콕시 및 할로로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체를 포함하고, 더더욱 바람직하게는, R5는 H, 에틸, 2-프로핀-1-일, 메틸사이클로헥실 또는 벤질이고;
R7은 -CH2CH2C(O)NH2, -CH2CH2C(O)NH-알킬, -CH2NHC(O)CH3및(여기서, n은 1 또는 2이다)로부터 선택되고, 바람직하게는, R7은 -CH2CH2C(O)NH2또는(여기서, n은 1이다)이고, 가장 바람직하게는, R7은 -CH2CH2C(O)NH2또는이고;
Z1은 H 또는 C1-C4알킬이고 Z는 -CO2-알킬, -CO2-사이클로알킬, -CO2-알킬아릴 또는 -CO2-알킬헤테로사이클로아릴이거나, 또는 Z1및 Z는 이들이 부착된 원자와 함께를 형성하고, 바람직하게는, Z1은 H이고 Z는 -CO2CH2CH3, -CO2(CH(CH3)2), -CO2(C(CH3)3), -CO2CH2(C(CH3)3) 또는 -CO2(사이클로-C5H9)이거나, 또는 Z1및 Z는 이들이 부착된 원자와 함께를 형성하고, 가장 바람직하게는, Z1은 H이고 Z는 -CO2CH2CH3이거나, Z1및 Z가 이들이 부착된 원자와 함께를 형성한다.
본 발명의 또 다른 특정의 양태는 하기 화학식 X의 화합물, 그의 전구약물, 약학적으로 허용되는 염, 약학적으로 활성인 대사산물 또는 약학적으로 허용되는 용매화물을 포함한다:
화학식 X
상기 식에서,
R1은 H, 할로, C1-C4알킬, C1-C4할로알킬, 또는 아릴 또는 헤테로아릴기이되, 여기서 아릴 또는 헤테로아릴기는 비치환되거나 하나 이상의 적당한 치환체로 치환되고, 바람직하게는, R1은 H, 할로, C1-C4알킬, C1-C4할로알킬, 또는 페닐, 나프틸, 이속사졸릴, 피리딜, 퀴노일 또는 이소퀴노일기이고, 여기서 페닐, 나프틸, 이속사졸릴, 피리딜, 퀴노일 또는 이소퀴노일기는 비치환되거나 할로, C1-C4알킬, C1-C4할로알킬, C1-C4알콕시, C1-C4할로알콕시 및 메틸렌디옥시로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되고, 더욱 바람직하게는, R1은 H, 페닐, α-나프틸, β-나프틸, 2-클로로페닐, 2-α,α,α-트리플루오로메틸페닐, 3-클로로-6-메톡시페닐, 2,3-디클로로페닐, 4-이소퀴노일, 3-이소-프로필페닐, 2,5-디메톡시페닐, 2-메톡시페닐, 2-메틸페닐(o-톨릴), 2-브로모페닐, 3-피리딜, 4-피리딜, 3-메틸-이속사졸-5-일, 3,3,3-트리플루오로프로프-1-일 또는 2,3-벤조[d]디옥솔릴이고;
R2및 R3은 각각 독립적으로 H 또는 C1-C4알킬이고, 바람직하게는, R2및 R3은 각각 H이거나; 또는
R1은 R2와 함께 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 고리를 형성하되, 여기서 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 고리는 비치환되거나 하나 이상의 적당한 치환체로 치환된 것이거나, 또는 바람직하게는, R1은 R2와 함께, 비치환된 페닐 고리를 형성하고, R3은 H이고;
R4및 R6은 각각 독립적으로 H 또는 C1-C4알킬이고, 바람직하게는, R4및 R6은 각각 H이고;
R5는 H, C1-C4알킬, C1-C4할로알킬, 또는 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 사이클로알킬알킬기 또는 직쇄 포화 탄화수소 잔기 또는 불포화 탄화수소 잔기이되, 여기서 아릴알킬, 헤테로아릴알킬 및 사이클로알킬알킬기는 비치환되거나 하나 이상의 적당한 치환체로 치환되고, 바람직하게는, R5는 H 또는 비치환되거나 치환된 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, sec-부틸, 이소-부틸, 2-프로펜-1-일, 2-프로펜-2-일, 2-프로핀-1-일, 3-메틸-3-부텐-1-일, 메틸사이클로헥실, 메틸티에닐 또는 벤질이고, 여기서 치환된 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, sec-부틸, 이소-부틸, 2-프로펜-1-일, 2-프로펜-2-일, 2-프로핀-1-일, 3-메틸-3-부텐-1-일 및 메틸사이클로헥실은 할로, 알콕시, 아릴옥시, 알킬티오 및 아릴티오로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되고, 치환된 티에닐은 저급 알킬, 저급 알콕시, 하이드록시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노 및 할로로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되고, 치환된 벤질의 페닐 잔기는 저급 알킬, 저급 알콕시, 알킬렌디옥시, 하이드록시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노 및 할로로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되고, 더욱 바람직하게는, R5는 H, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, sec-부틸, 이소-부틸, 2-프로펜-1-일, 2-프로펜-2-일, 2-프로핀-1-일, 3-메틸-3-부텐-1-일, 메틸사이클로헥실, 벤질 또는 치환된 벤질이고, 여기서 치환된 벤질의 페닐 잔기는 C1-C4알킬, C1-C4알콕시 및 할로로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체를 포함하고, 더더욱 바람직하게는, R5는 H, 에틸, 2-프로핀-1-일, 메틸사이클로헥실 또는 벤질이고;
R7은 -CH2CH2C(O)NH2, -CH2CH2C(O)NH-알킬, -CH2NHC(O)CH3및(여기서, n은 1 또는 2이다)로부터 선택되고, 바람직하게는, R7은 -CH2CH2C(O)NH2또는(여기서, n은 1이다)이고, 가장 바람직하게는, R7은 -CH2CH2C(O)NH2또는이지만; 단,
R1이 R2와 함께 페닐 고리를 형성하고 페닐 고리가 치환된 경우에 R7은(여기서, n은 1 또는 2이다),(여기서, n은 1이다) 및중에서 선택되고;
Z1은 H 또는 C1-C4알킬이고 Z는 -CO2-알킬, -CO2-사이클로알킬, -CO2-알킬아릴 또는 -CO2-알킬헤테로사이클로아릴이거나, 또는 Z1및 Z는 이들이 부착된 원자와 함께를 형성하고, 바람직하게는, Z1은 H이고 Z는 -CO2CH2CH3, -CO2(CH(CH3)2), -CO2(C(CH3)3), -CO2CH2(C(CH3)3) 또는 -CO2(사이클로-C5H9)이거나, 또는 Z1및 Z는 이들이 부착된 원자와 함께를 형성하고, 가장 바람직하게는, Z1은 H이고 Z는 -CO2CH2CH3이거나, Z1및 Z가 이들이 부착된 원자와 함께를 형성한다.
본 발명의 또 다른 특정의 양태는 하기 화학식 XI의 화합물, 그의 전구약물, 약학적으로 허용되는 염, 약학적으로 활성인 대사산물 또는 약학적으로 허용되는 용매화물을 포함한다:
화학식 XI
상기 식에서,
각각의 Rz은 할로, C1-C4알콕시, C1-C4알킬, 아릴, 헤테로사이클로알킬 및 헤테로아릴기로부터 독립적으로 선택되되, 여기서 C1-C4알콕시 또는 C1-C4알킬기는 비치환되거나 할로, C1-C4알콕시 및 C1-C4할로알콕시로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되고, 여기서 아릴, 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로아릴기는 비치환되거나 할로, C1-C4알킬, C1-C4할로알킬, C1-C4알콕시, C1-C4할로알콕시 및 메틸렌디옥시로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 치환되고, nz는 1 내지 4의 정수이고, 바람직하게는, 각각의 Rz는 할로, C1-C4알콕시, 치환되지 않은 C1-C4알킬, C1-C4할로알킬 및 C1-C4알콕시알킬로부터 독립적으로 선택되고, nz은 1 또는 2의 정수이고, 더욱 바람직하게는, 각각의 Rz는 할로, C1-C4알콕시, 비치환된 C1-C4알킬 및 C1-C4할로알킬로부터 독립적으로 선택되고, nz은 1 또는 2이고;
R3은 H, 할로, C1-C4알콕시, 치환되지 않은 C1-C4알킬, C1-C4할로알킬 또는 C1-C4알콕시알킬이고, 바람직하게는, R3은 H 또는 C1-C4알킬이고, 가장 바람직하게는, R3은 H이고;
R4및 각각의 R6은 H, 비치환된 저급 알킬, 할로알킬 및 저급 알콕시알킬로부터 독립적으로 선택되고, 바람직하게는, R4및 각각의 R6은 독립적으로 H 또는 C1-C4알킬이고, 더욱 바람직하게는, R4및 R6은 각각 H이고;
R5는 H, C1-C4알킬, C1-C4할로알킬, 또는 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 사이클로알킬알킬기 또는 직쇄 포화 탄화수소 잔기 또는 불포화 탄화수소 잔기이되, 여기서 아릴알킬, 헤테로아릴알킬 및 사이클로알킬알킬기는 비치환되거나 하나 이상의 적당한 치환체로 치환되고, 바람직하게는, R5는 H, 또는 비치환되거나 치환된 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, sec-부틸, 이소-부틸, 2-프로펜-1-일, 2-프로펜-2-일, 2-프로핀-1-일, 3-메틸-3-부텐-1-일, 메틸사이클로헥실, 메틸티에닐 또는 벤질이고, 여기서 치환된 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, sec-부틸, 이소-부틸, 2-프로펜-1-일, 2-프로펜-2-일, 2-프로핀-1-일, 3-메틸-3-부텐-1-일 및 메틸사이클로헥실은 할로, 알콕시, 아릴옥시, 알킬티오 및 아릴티오로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되고, 치환된 티에닐은 저급 알킬, 저급 알콕시, 하이드록시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노 및 할로로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되고, 치환된 벤질의 페닐 잔기는 저급 알킬, 저급 알콕시, 알킬렌디옥시, 하이드록시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노 및 할로로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되고, 더욱 바람직하게는,
R5는 H, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, sec-부틸, 이소-부틸, 2-프로펜-1-일, 2-프로펜-2-일, 2-프로핀-1-일, 3-메틸-3-부텐-1-일, 메틸사이클로헥실, 벤질 또는 치환된 벤질이고, 여기서 치환된 벤질의 페닐 잔기는 C1-C4알킬, C1-C4알콕시 및 할로로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체를 포함하고, 더더욱 바람직하게는, R5는 H, 에틸, 2-프로핀-1-일, 메틸사이클로헥실 또는 벤질이고;
R7은(여기서, n은 1 또는 2이다)이고, 바람직하게는, R7은(여기서, n은 1이다)이고, 가장 바람직하게는, R7은이고;
Z1은 H 또는 C1-C4알킬이고 Z는 -CO2-알킬, -CO2-사이클로알킬, -CO2-알킬아릴 또는 -CO2-알킬헤테로사이클로아릴이거나, 또는 Z1및 Z는 이들이 부착된 원자와 함께를 형성하고, 바람직하게는, Z1은 H이고 Z는 -CO2CH2CH3, -CO2(CH(CH3)2), -CO2(C(CH3)3), -CO2CH2(C(CH3)3) 또는 -CO2(사이클로-C5H9)이거나, 또는 Z1및 Z는 이들이 부착된 원자와 함께를 형성하고, 가장 바람직하게는, Z1은 H이고 Z는 -CO2CH2CH3이거나, Z1및 Z가 이들이 부착된 원자와 함께를 형성한다.
본 발명의 또 다른 바람직한 양태는 하기 화학식 XII의 화합물, 그의 전구약물, 약학적으로 허용되는 염, 약학적으로 활성인 대사산물 또는 약학적으로 허용되는 용매화물을 포함한다:
화학식 XII
상기 식에서,
Ra'는 C1-C4알킬, 아릴, C3-C7사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로아릴기이되, 여기서 C1-C4알킬, 아릴, C3-C7사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로아릴기는 비치환되거나 알킬, 할로알킬, 알킬렌디옥시(아릴 또는 헤테로아릴에 대한 치환체이다), 니트로, 아미노, 하이드록사미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 할로, 하이드록시, 알콕시, 할로알콕시, 아릴옥시, 머캅토, 알킬티오, 및 아릴티오, 아릴 또는 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되고, 여기서 아릴 또는 헤테로아릴기는 비치환되거나 할로, C1-C4알킬, C1-C4할로알킬, C1-C4알콕시, C1-C4할로알콕시 및 메틸렌디옥시로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되고, 바람직하게는, Ra'는 C1-C4알킬, C1-C4할로알킬, 페닐, 나프틸, C5-C6사이클로알킬, 이소퀴노일, 피리딜 또는 피롤릴기이고, 여기서 페닐, 나프틸, 이소퀴노일, 피리딜 또는 피롤릴기는 비치환되거나 할로, C1-C4알킬, C1-C4할로알킬, C1-C4알콕시, C1-C4할로알콕시 및 메틸렌디옥시로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되고, 더욱 바람직하게는, Ra'는 페닐기이고, 여기서 페닐기는 비치환되거나 할로, C1-C4알킬, C1-C4할로알킬 또는 C1-C4알콕시로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되고;
각각의 R6은 H 또는 C1-C4알킬이고, 바람직하게는, 각각의 R6은 H이고;
R5는 H, C1-C4알킬, C1-C4할로알킬, 또는 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 사이클로알킬알킬기 또는 직쇄 포화 탄화수소 잔기 또는 불포화 탄화수소 잔기이되, 여기서 아릴알킬, 헤테로아릴알킬 또는 사이클로알킬알킬기는 비치환되거나 하나 이상의 적당한 치환체로 치환되고, 바람직하게는, R5는 H, 또는 비치환되거나 치환된 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, sec-부틸, 이소-부틸, 2-프로펜-1-일, 2-프로펜-2-일, 2-프로핀-1-일, 3-메틸-3-부텐-1-일, 메틸사이클로헥실, 메틸티에닐 또는 벤질이고, 여기서 치환된 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, sec-부틸, 이소-부틸, 2-프로펜-1-일, 2-프로펜-2-일, 2-프로핀-1-일, 3-메틸-3-부텐-1-일 및 메틸사이클로헥실은 할로, 알콕시, 아릴옥시, 알킬티오 및 아릴티오로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되고, 치환된 티에닐은 저급 알킬, 저급 알콕시, 하이드록시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노 및 할로로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되고, 치환된 벤질의 페닐 잔기는 저급 알킬, 저급 알콕시, 알킬렌디옥시, 하이드록시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노및 할로로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되고, 더욱 바람직하게는, R5는 H, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, sec-부틸, 이소-부틸, 2-프로펜-1-일, 2-프로펜-2-일, 2-프로핀-1-일, 3-메틸-3-부텐-1-일, 메틸사이클로헥실, 벤질 또는 치환된 벤질이고, 여기서 치환된 벤질의 페닐 잔기는 C1-C4알킬, C1-C4알콕시 및 할로로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체를 포함하고, 더더욱 바람직하게는, R5는 H, 에틸, 2-프로핀-1-일, 메틸사이클로헥실 또는 벤질이고;
R7은 -CH2CH2C(O)NH2, -CH2CH2C(O)NH-알킬, -CH2NHC(O)CH3및(여기서, n은 1 또는 2이다)로부터 선택되고, 바람직하게는, R7은 -CH2CH2C(O)NH2또는(여기서, n은 1이다)이고, 가장 바람직하게는, R7은 -CH2CH2C(O)NH2또는이고;
Z1은 H 또는 C1-C4알킬이고 Z는 -CO2-알킬, -CO2-사이클로알킬, -CO2-알킬아릴 또는-CO2-알킬헤테로사이클로아릴이거나, 또는 Z1및 Z는 이들이 부착된 원자와 함께를 형성하고, 바람직하게는, Z1은 H이고 Z는 -CO2CH2CH3, -CO2(CH(CH3)2), -CO2(C(CH3)3), -CO2CH2(C(CH3)3) 또는 -CO2(사이클로-C5H9)이거나, 또는 Z1및 Z는 이들이 부착된 원자와 함께를 형성하고, 가장 바람직하게는, Z1은 H이고 Z는 -CO2CH2CH3이거나, Z1및 Z가 이들이 부착된 원자와 함께를 형성한다.
본 발명의 바람직한 양태는 하기 화학식 VI-a의 화합물을 포함한다:
상기 식에서,
Ra'는 알킬, 사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴기이되, 여기서 알킬, 사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴기는 비치환되거나 하나 이상의 적당한 치환체로 치환되고; 각각의 W, R4, R5, R6, R7, Z 및 Z1은 상기 화학식 VI에 대하여 정의된 바와 같되, 단, Ra'는 아미노-치환된 알킬이 아니다.
화학식 VI-a의 화합물의 특히 바람직한 양태는 하기 화학식 VII-a의 화합물을 포함한다:
상기 식에서,
Ra'는 알킬, 사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴기이되, 여기서 알킬, 사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴기는 비치환되거나 하나 이상의 적당한 치환체로 치환되고; 각각의 R4, R5, R6, R7, Z 및 Z1은 상기 화학식 VI에 대하여 정의된 바와 같되, 단, Ra'는 아미노-치환된 알킬이 아니다.
화학식 VI-a의 화합물의 다른 바람직한 양태는 하기 화학식 VIII-a의 화합물을 포함한다:
상기 식에서,
Ra'는 알킬, 사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴기이되, 여기서 알킬, 사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴기는 비치환되거나 하나 이상의 적당한 치환체로 치환되고; 각각의 R4, R5, R6, R7, Z 및 Z1은 앞에서 정의된 바와 같되, 단, Ra'는 아미노-치환된 알킬이 아니다.
가장 바람직하게는, 본 발명의 화합물은 하기 화학식 IX-a의 화합물이다:
상기 식에서,
R1은 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴기이되, 여기서 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴기는 비치환되거나 하나 이상의 적당한 치환체로 치환되고; 각각의 R2, R3, R4, R5, R6, R7, Z 및 Z1은 상기 화학식 IX에 대하여 정의된 바와 같다.
또 다른 바람직한 양태에서, 본 발명의 화합물은 하기 화학식 X-a의 화합물이다:
상기 식에서,
각각의 R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, Z 및 Z1은 앞에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 또 다른 바람직한 양태는 하기 화학식 XI-a의 화합물을 포함한다:
상기 식에서,
각각의 Rz, R3, R4, R5, R6, Z 및 Z1은 앞에서 정의된 바와 같고;
R7은 하기 화학식을 갖는 잔기이고:
각각의 R8, R9, A1, A2, A3, A4및 p는 앞에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 또 다른 특히 바람직한 양태는 하기 화학식 XII-a의 화합물을 포함한다:
상기 식에서,
각각의 Ra', R5, R6, R7, Z 및 Z1은 앞에서 정의된 바와 같다.
더욱 바람직하게는, R5는 H이고, 본 발명은 하기 화학식 XII-b의 화합물을 포함한다:
상기 식에서,
각각의 Ra', R6, R7, Z 및 Z1은 앞에서 정의된 바와 같다.
화학식 VI-a 내지 XII-b의 화합물에서 R6은 바람직하게는 H이다. 화학식 VI-a 내지 XI-a의 화합물에서 각각의 R4및 R6은 바람직하게는 H이다.
바람직한 특정의 화합물로는, 특히 하기 예의 임의의 화합물이 포함된다:
본 발명의 화합물의 바람직한 특정의 양태는 하기 임의의 화합물을 포함한다:
또한, 본 발명은 화학식 I 내지 XII의 소정의 화합물의 합성에 유용한 하기 화학식 XIII의 중간체 화합물에 관한 것이다:
상기 식에서,
R5'는 저급 알킬 또는 아릴기이고, 여기서 저급 알킬 또는 아릴기는 비치환되거나 하나 이상의 적당한 치환체로 치환되고(여기서, -CH2-R5'는 앞에서 정의된 R5를 나타낸다);
RE는 H, 또는 알킬 또는 아릴기이되, 여기서 알킬 또는 아릴기는 비치환되거나 하나 이상의 적당한 치환체로 치환된다.
또한, 본 발명은 화학식 XIII의 화합물의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다. 화학식 XIII의 화합물의 바람직한 보기로는 하기 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염이 포함된다:
또는
바람직한 대표적 RE기로는 하기 화학식에서 예시되는 바와 같이, H, 메틸, t-부틸, 알릴 및 벤질이 포함되나, 이들로 한정되는 것은 아니다:
본 발명의 항피코르나바이러스 화합물은 전구약물, 약학적으로 활성인 대사산물, 약학적으로 허용되는 염 및 용매화물을 포함한다. 바람직한 양태에서, 화학식 I 내지 XII의 화합물, 그의 전구약물, 약학적으로 허용되는 염, 약학적으로 활성인 대사산물 및 용매화물은 항피코르나바이러스 활성을 갖고, 더욱 바람직하게는, H1-HeLa 세포 배양 검정법으로 100μM 이하의 EC50에 상응하는 항리노바이러스 활성을 갖는다.
"전구약물"는 생리학적 조건하에서 또는 가용매분해에 의해 또는 대사적으로 약학적으로 활성인 특정 화합물로 전환되는 화합물을 의미한다. 전구약물은 생리학적 조건하에 또는 가용매분해에 의해 절단될 수 있는 -CO2R, -PO(OR)2또는 -C=NR과 같은 잔기를 포함하는 본 발명의 화합물중 한 화합물의 유도체일 수 있다. 임의의 적합한 R 치환체로는 약학적으로 허용가능한 가용매분해 또는 절단 생성물을 제공하는 것을 사용할 수 있다. 이러한 잔기를 포함하는 전구약물은 통상적인 절차에 따라, 예를 들어 아미도, 카복실산 또는 하이드록실 잔기를 포함하는 본 발명의 화합물을 적절한 시약으로 처리함으로써 제조할 수 있다. "약학적으로 활성인 대사산물"이란 특정 화합물의 체내 대사과정을 통해 생산된 약학적으로 활성인 화합물을 의미한다. 상기 화학식들을 갖는 본 발명의 화합물들의 전구약물 및 활성 대사산물은 당해 분야에 공지된 기법을 사용하여, 예를 들어 대사학적 연구를 통해 결정될 수 있다. 예를 들어, 문헌["Design of Prodrugs"(Bundgaard, ed.), Elsevier Publishers B.V., Amsterdam, The Netherlands, 1985]을 참조한다. "약학적으로 허용가능한 염"은 특정 화합물의 유리 산 및 염기의 생물학적 효능을 보유하고 생물학적으로 또는 다른 측면에서도 바람직한 염을 의미한다. 약학적으로 허용가능한 염의 예로는 설페이트, 피로설페이트, 비설페이트, 설파이트, 비설파이트, 포스페이트, 일수소포스페이트, 이수소포스페이트, 메타포스페이트, 피로포스페이트, 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 아세테이트, 프로피오네이트, 데카노에이트, 카프릴레이트, 아크릴레이트, 포르메이트, 이소부티레이트, 카프로에이트, 헵타노에이트, 프로피올레이트, 옥살레이트, 말로네이트, 숙시네이트, 수버레이트, 세바케이트, 푸마레이트, 말리에이트, 부틴-1,4-디오에이트, 헥신-1,6-디오에이트, 벤조에이트, 클로로벤조에이트, 메틸벤조에이트, 디니트로벤조에이트, 하이드록시벤조에이트, 메톡시벤조에이트, 프탈레이트, 설포네이트, 크실렌설포네이트, 페닐아세테이트, 페닐프로피오네이트, 페닐부티레이트, 시트레이트, 락테이트, γ-하이드록시부티레이트, 글리콜레이트, 타르트레이트, 메탄설포네이트(메실레이트), 프로판설포네이트, 나프탈렌-1-설포네이트, 나프탈렌-2-설포네이트 및 만델레이트를 들 수 있다. "용매화물"이란 특정 화합물의 생물학적 효능을 보유하는 화합물의 약학적으로 허용가능한 용매화물 형태를 의미한다. 용매화물의 예로는 물, 이소프로판올, 에탄올, 메탄올, DMSO, 에틸 아세테이트, 아세트산 또는 에탄올아민과 배합된 본 발명의 화합물을 들 수 있다. 화합물, 염 또는 용매화물이 고체인 경우, 본 발명의 화합물, 염 및 용매화물이 상이한 결정 형태로 존재할 수 있으며, 이들 모두가 본 발명의 범주 및 특정된 화학식들에 포함됨을 당해 분야의 숙련자라면 이해할 것이다.
본 발명은 또한 피코르나바이러스 3C 프로테아제를 효과량의 화학식 I 내지 XII의 화합물들 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염, 그의 전구약물, 약학적으로 활성인 대사산물 또는 용매화물과 접촉시킴을 포함하는, 피코르나바이러스 3C 프로테아제의 활성 억제 방법에 관한 것이다. 예를 들면, 피코르나바이러스 3C 프로테아제 활성은 화학식 I 내지 XII의 화합물들 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염, 그의 전구약물, 약학적으로 활성인 대사산물 또는 용매화물을 투여함으로써 포유동물 조직에서 억제될 수 있다. 보다 바람직하게는, 본 발명의 방법은 리노바이러스성 프로테아제 활성을 억제한다. "치료하는" 또는 "치료"란 인간을 비롯한 포유동물에서 인간 리노바이러스, 인간 폴리오바이러스, 인간 콕색키바이러스, 뇌심근염바이러스, 뇌수막염바이러스 및 A형 간염바이러스를 포함하지만 이들로 제한되지 않는 하나 이상의 피코르나바이러스 3C 프로테아제의 활성을 억제함으로써 경감되는 질환 증상을 최소한 완화시킴을 의미한다. 질환 증상을 경감시키는 치료 방법은 본 발명의 화합물을 임의의 통상적으로 허용가능한 방식, 예를 들어 예방용으로 사용함을 포함한다. 피코르나바이러스 3C 프로테아제 활성의 억제제로서의 본 발명의 화합물의 활성은 생체내 분석법 및 시험관내 분석법을 비롯하여 당해 분야의 숙련자에게 공지된 임의의 적합한 방법에 의해 측정할 수 있다. 활성을 측정하기 위한 적합한 분석법의 예는 본원에 기술된 항바이러스성 H1-HeLa 세포 배양 분석법이다.
화학식 I 내지 XII의 화합물들 및 이들의 약학적으로 허용가능한 전구약물, 염, 활성 대사산물 및 용매화물은 당해 분야의 숙련자에게 공지된 일반적으로 허용되는 임의의 투여 방식에 따라 투여할 수 있다. 적합한 투여 방식의 예에는 경구, 비강, 비경구, 국소, 경피 및 직장 투여 방식이 포함된다.
본 발명의 화학식 I 내지 XII의 화합물들 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염, 그의 전구약물, 활성 대사산물 또는 용매화물은 당업자에게 적합한 것으로 인정될 수 있는 임의의 약학적 형태의 약학 조성물로서 투여될 수 있다. 적합한 약학적 형태는 고체, 반고체, 액체 또는 동결건조된 제형, 예를 들어 정제, 분말, 캡슐(capsule), 좌제, 현탁액, 리포좀(liposome) 및 에어로졸(aerosol)을 포함한다. 본 발명의 약학 조성물은 또한 의도된 용도 또는 투여 방식에 따라 적합한 부형제, 희석제, 비히클(vehicle) 및 담체 뿐만 아니라 기타 약학적으로 활성인 약제를 포함할 수 있다. 바람직한 양태에서, 본 발명의 약학 조성물은 현탁액의 형태로 경구적으로 또는 비강내로 전달된다. 본 발명의 약학 조성물의 적합한 약학적 형태를 제조하는 허용가능한 방법은 당해 분야의 숙련자에 의해 통상적으로 결정될 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 약학 조성물은 원하는 생성물을 경구, 비경구, 국소, 질내, 비강내, 기관지내, 안구내, 귀내 및/또는 직장내로 투여하기 위해, 정제 형태의 경우, 필요에 따라 혼합, 과립화 및 압착과 같은 단계를 포함하거나, 또는 경우에 따라 성분들의 혼합, 충진 및 용해와 같은 단계를 포함하는 약제학자의 통상적인 기법에 따라 제조될 수 있다.
본 발명의 화합물(활성 성분)은 하기 비제한적인 불활성 성분들을 포함할 수 있는 고체 경구 투여 형태로 제형화될 수 있다: 희석제(즉, 락토스, 옥수수 전분, 미세결정질 셀룰로스), 결합제(즉, 포비돈, 하이드록시프로필메틸셀룰로스), 붕해제(즉, 크로스포비돈, 크로스카멜로스 나트륨), 윤활제(즉, 스테아르산마그네슘, 스테아르산) 및 착색제(FD&C 레이크(lake) 또는 염료). 또 다르게는, 본 발명의 화합물은 고유한 성분들의 조합을 갖는, 액체, 현탁액, 유화액 또는 연질 젤라틴 캡슐을 비롯한 다른 경구 투여 형태로 제형화될 수 있다.
고체 또는 액체의 약학적으로 허용가능한 담체, 희석제, 비히클 또는 부형제를 본 발명의 약학 조성물에 사용할 수 있다. 고체 담체의 예로는 전분, 락토스, 황산칼슘 이수화물, 백도토, 수크로스, 활석, 젤라틴, 펙틴, 아카시아, 스테아르산마그네슘 및 스테아르산을 들 수 있다. 액체 담체의 예로는 시럽, 땅콩유, 올리브유, 염수 용액 및 물을 들 수 있다. 담체 또는 희석제는 글리세릴 모토스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트와 같은 적절한 서방성 물질을 단독으로 또는 물과 함께 포함할 수 있다. 액체 담체를 사용하는 경우, 본 발명의 제제는 시럽, 엘릭시르(elixir), 유화액, 연질 젤라틴 캡슐, 멸균 주사용 액체(예를 들어, 용액) 또는 비수성 또는 수성 액체 현탁액의 형태일 수 있다. 약학 조성물의 투여량은적어도 치료 효과량의 활성 화합물(즉, 화학식 I 내지 XII의 화합물들 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염, 그의 전구약물, 활성 대사산물 또는 용해화물)을 함유하며, 바람직하게는 하나 이상의 약학적 투여 단위로 제조된다. 선택된 투여량은 피코르나바이러스 3C 프로테아제 활성의 억제와 관련된 치료가 필요한 포유동물, 예를 들어 인간 환자에게 임의의 공지되거나 적합한 투여 방법에 의해, 예를 들어 국소적으로, 예를 들어 연고 또는 크림에 의해; 경구적으로; 직장내로, 예를 들어 좌제로; 주사에 의해 비경구적으로; 또는 연속적인 질내, 비강내, 기관지내, 귀내 또는 안구내 주입에 의해 투여할 수 있다. "치료 효과량"이란 인간 리노바이러스, 인간 폴리오바이러스, 인간 콕색키바이러스, 뇌심근염바이러스, 뇌수막염바이러스 및 A형 간염바이러스와 같은 하나 이상의 피코르나바이러스 3C 프로테아제의 활성을 억제함으로써 경감되는 질환 증상의 치료가 필요한 포유동물에게 투여하는 경우, 이러한 질환 증상을 치료하기에 충분한 본 발명의 약제의 양을 의미한다. 치료학적으로 효과적인 본 발명의 화합물의 양은 특정 화합물, 질환 증상 및 그의 중증도, 치료가 필요한 포유동물의 종류와 같은 인자들에 따라 다양할 것이며, 이러한 양은 당업자에 의해 통상적으로 결정될 수 있다.
일반적인 합성 방법
바람직하게는, 하기 화학식들의 화합물들은 하기 일반 방법을 비롯한 본 발명의 방법에 의해 제조되며, 이때 일반 방법 및 특정 방법에서 예시된 화합물들에 존재하는 R1, R4, R5, R6, Z 및 Z1치환체들은 상기 정의된 바와 같다. 본원에서 사용된 약어는 다음과 같다: DCC(1,3-디사이클로헥실카보디이미드), HOBT(1-하이드록시벤조트리아졸 수화물), HATU(O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트), IBX(2-요오독실벤조산), FMOC(9-플루오레닐메톡시카보닐), Boc(t-부톡시카보닐), DIEA(디이소프로필에틸아민), DMSO(디메틸설폭사이드), TMSOTf(트리메틸실릴트리플루오로메탄설포네이트), TFA(트리플루오로아세트산), LiHMDS(리튬 비스(트리메틸실릴)아미드).
일반 방법 1에서, 측쇄 보호된(P) 화합물(1)(드라고비치 등의 문헌[J. Med. Chem.,41, 2819, 1998])을 표준 펩타이드 커플링(coupling) 방법을 사용하여 알파-질소상에 다른 보호기(P')를 갖는 또다른 아미노산에 커플링시켜 디펩타이드 화합물(2)을 수득한다. 그다음 P' 보호기를 선택적으로 제거하고, 생성된 아민을 치환된 피롤-2-카복실산(하기 일반 방법 4, 5 및 6에 기재된 바와 같이 제조됨) 또는 이 산의 적절한 활성 유사체, 예를 들어 산 클로라이드, 에스테르 또는아미드(X1=OH, 할로 등)에 커플링시켜 화합물(3)을 수득한다. 그다음 측쇄 보호기 P를 제거하여 화합물(4)을 수득한다. 이들 화합물은 또한 고체상 합성 기법(드라고비치 등의 문헌[Bioorg. Med. Chem.,7, 589, 1999])을 사용하여 제조할 수 있으며, 이때 보호기 P는 고체상 수지에 결합된 링커(linker)(예를 들어, 링크(Rink) 링커)를 구성한다.
일반 방법 2에서, 화합물(5)(1999년 8월 24일자로 출원된 티안(Tian) 등의 미국 가출원 제 60/150,358 호(현재 미국 특허원 제 09/643,864 호) 및 또한 발드윈(Baldwin) 등의 문헌[J. Org. Chem.,36, 1441, 1971]에 기재된 바와 유사한 방법에 의해 제조됨)을 측쇄 보호기 P를 갖는 또다른 아미노산에 커플링시켜 화합물(6)을 수득한다. 화합물(6)의 보호기를 제거하고, 생성된 아민을 5-치환된-피롤-2-카복실산(하기 일반 방법 4, 5 및 6에 기술된 바와 같이 제조됨)에 이 산의적합한 활성 유사체, 예를 들어 산 클로라이드, 에스테르 또는 아미드(X1=OH, 할로 등)를 통해 커플링시켜 화합물(7)을 수득한다.
일반 방법 3에서, 화합물(5)을 W가 N 또는 CH인 화합물(8) 유형의 카복실산(하기 일반 방법 7 및 8에 기술된 바와 같이 제조됨)에 커플링시켜 화합물(9)을 수득한다.
일반 방법 4에서, 2,5-이치환된 피롤을, 하나 이상의 적합한 치환체로 치환되거나 치환되지 않은, R이 알킬 또는 아릴 기인 피롤-2-카복실산 에스테르(10)를 브롬화시켜 화합물(11)을 수득한 후, 유기금속 종, R1M(예를 들어, 유기보론산 또는 유기주석 화합물)으로 전이금속 매개된 탄소-탄소 결합 형성 반응(예를 들어, 트리페닐포신 또는 트리페닐아신과 같은 적절한 리간드(ligand)와 함께 Pd0를 사용함)을 수행하여 화합물(12)을 수득함으로써 제조한다.
일반 방법 5는 크루스(Kruse) 등의 문헌[Heterocycle,26, 3141, 1987]에 기재된 방법과 유사한, 2,5-이치환된 피롤을 제조하는 또다른 방법을 개시한다. 카복실산(13)을 적절한 활성 종(14)(X2=바인렙(Weinreb) 아미드(-N(OCH3)CH3), 할로 등)으로 전환시킨 후, 보호된 알데히드를 포함하는 친핵성 유기금속 화합물과 반응시켜 화합물(15)을 수득한다. 알데히드를 탈보호시켜 화합물(16)을 수득한 후, 암모니아 등가물, 예를 들어 염화암모늄과 축합시켜 피롤(17)을 수득한다. 그다음 이 피롤을 트리클로로아세틸 클로라이드와 같은 포스겐형 등가물과 반응시켜(바일리(Bailey) 등의 문헌[Org. Sunth.,51, 100, 1971]에 기재된 방법과 유사하게 반응시킴) 2,5-이치환된 피롤(18)(X1=OH, 할로 등)을 수득한다.
일반 방법 6은 2,5-이치환된 피롤을 제조하는 또다른 방법을 보여준다. 알데히드(19)를 보호된 알데히드를 포함하는 친핵성 유기금속 화합물과 반응시켜 알콜(20)을 수득한다. 그다음 이 알콜을 스원(Swern) 산화와 같은 표준 방법을 사용하여 케톤(15)으로 산화시킨다. 이 케톤(15)을 일반 방법 5와 동일한 방법을 사용하여 피롤(18)로 전환시킨다.
일반 방법 7은 곤잘레츠(Gonzalez)-무니츠(Muniz) 등에 의해 기술된 방법(곤잘레츠-무니츠 등의 문헌[Tetrahedron,48, 5191, 1992], 가르시아(Garcia)-로페즈(Lopez) 등의 문헌[Tetrahedron Lett,29, 1577, 1988],가르시아-로페즈 등의 문헌[Tetrahedron,44, 5138, 1988])과 유사하게 케토메틸렌 잔기(27)를 포함하는 피롤을 제조하는 방법을 개시한다. 카복실산(21)을 적절한 반응성 중간체(22), 예를 들어 바이렙 아미드, 산 클로라이드 또는 에스테르(X2=N(OCH3)CH3, 할로 등)로 전환시킨 후, 유기금속 시약(R4M, 예를 들어 메틸리튬)과 반응시켜 피롤-아세톤 화합물(23)을 수득한다. 그다음 이 화합물을 할로겐화시켜 화합물(24)(X3=할로)을 수득한 후, 이를 말로네이트 염(R'=알킬)과 반응시켜 화합물(25)을 수득한다. 이 화합물을 강염기로 처리하여 양성자제거한 후, 친전자체(R5-X3)와 반응시켜 화합물(26)을 수득한다. 이 화합물(26)을 탈카복실화시켜 생성물(27)을 수득한다.
일반 방법 8은 케토메틸렌 잔기를 포함하는 광학적으로 활성인 피롤, 화합물(33)의 제조 방법을 보여준다. 카복실산(28)을 에놀레이트 알킬화 부분입체선택성을 제어하는 것으로 공지된 키랄 아민 또는 옥사졸리디논(Nc)에 커플링시켜 키랄 아미드(29)로 전환시킨다. 화합물(29)을 양성자제거한 후, 찰톤(Charlton) 등의 문헌[Can. J. Chem.,75, 1076, 1997]에 기재된 방법과 유사하게 t-부틸 브로모아세테이트와 같은 친전자체와 반응시켜 화합물(30)을 수득한다. 키랄 보조체를 제거하고, 생성된 산을 에스테르화시켜 화합물(31)을 수득한다. 화합물(31)의 R1에스테르를 선택적으로 제거하고, 생성된 산을 2급 아민에 커플링시켜 이치환된 아미드(32)로 전환시킨다. 화합물(32)을 전형적인 빌스마이어(Vilsmeier) 반응 조건(실버스타인(Silverstein) 등의 문헌[Org. Synth.,Coll. Vol. IV, 831, 1963])하에 피롤(17)과 반응시켜 피롤(33)을 수득한다. 본원에 사용된 바와 같이, R', R", R"'는 각각 독립적으로 하나 이상의 적합한 치환체로 치환되거나 치환되지 않은 저급 알킬이다.
일반 방법 9에서, R1이 상기 정의된 바와 같은 피롤-카복실산(34)(상업적으로 구입가능하거나 화학 문헌에 기술된 방법에 의해 제조되거나 또는 상기 일반 방법 4, 5 및 6에 기술된 바와 같이 제조됨)을 케토에스테르(35)로 변형시킨다. 이어서 화합물(35)을 양성자제거하고 트리플레이트(37)(R5를 포함하고, 하이드록시-에스테르(36)로부터 제조될 수 있으며, 이때 R""는 하나 이상의 적합한 치환체로 치환되거나 치환되지 않은 알킬 또는 사이클로알킬, 예를 들어 저급 알킬, 알릴, 벤질 또는 C3-C6사이클로알킬이다)와 커플링시켜 산-매개된 탈카복실화 반응 후에 중간체(38)를 수득한다. 중간체(38)는 화합물(32)(일반 방법 8)과 관련되어 있으며, 경우에 따라 전술한 임의의 일반 합성 방법에서 사용될 수 있다. 피롤-카복실산(34)에 존재하는 NH는 또한 화합물(38)의 합성 동안 임의의 시점에서 제거될 수 있는 적절한 보호기로 보호시킬 수 있음을 주지한다. 피롤-카복실산(34)을 중간체(38)로 전환시키는 방법은 일반적으로 호프만(Hoffman, R.V.) 및 타오(Tao, J.)의 문헌[Tetrahedron,53, 7119-7126, 1997]에 일반적으로 기재되어 있다.
일반 방법 10에서, R5를 포함하는 아미노산(39)(또는 그의 염)을 하이드록시 산(40)으로 변형시킨다. 이어서 이 중간체를 하이드록시 에스테르(41)로 전환시키며, 이 화합물은 본 발명에 기술된 화합물을 제조하기 위한 상기 일반 방법 9에서 사용될 수 있다.
특정 방법
특정 방법 1은 P-1 위치에 글루타민 잔기를 포함하는 화합물의 제조 방법을 기술한다. FMOC-4-아미노-헵트-2(트랜스)-엔디산-1-에틸 에스테르(42)(드라고비치 등의 문헌[J. Med. Chem.,41, 2819, 1998])를 커플링제로서 HATU를 사용하여 링크 폴리스티렌에 커플링시켜 화합물(43)을 수득한다. FMOC 보호기를 피페리딘으로 제거한 후, 생성된 아민을 FMOC-보호된 아미노산(44)과 커플링시켜 화합물(45)을 수득한다. 화합물(45)의 FMOC를 다시 피페리딘으로 제거하고, 유리 아민을 5-치환된-2-피롤 카복실산 클로라이드(46)(하기 특정 방법 4, 5 및 6에 기재된 바와 같이 제조됨)로 아실화시킨다. 최종 화합물(47)을 트리플루오로아세트산으로 수지로부터 제거하여 화합물(48)을 수득한다.
특정 방법 2는 P-1 위치에서 옥소피롤리딘 측쇄를 포함하는 화합물의 합성 방법을 기술한다. Boc-보호된 4S-아미노-5-(2-옥소피롤리딘-3S-일)-펜트-2(트랜스)-엔산 에틸 에스테르(49)(1999년 8월 24일자로 출원된 티안 등의 미국 가출원 제 60/150,358 호 및 또한 발드윈 등의 문헌[J. Org. Chem.,36, 1441, 1971]에 기재된 바와 유사한 방법에 의해 제조됨)를 HCl로 탈보호시킨 후, HATU를 사용하여 커플링시켜 Boc-보호된 아미노산(50)을 수득한다. Boc-보호된 생성물(51)을 HCl로 처리한 후, 5-치환된-피롤-2-카복실산 클로라이드(46)(하기 특정 방법 4, 5 및 6에기재된 바와 같이 제조됨)에 커플링시켜 생성물(52)을 수득한다.
특정 방법 3은 피롤-케토메틸렌 잔기를 포함하는 화합물의 제조 방법을 기술한다. Boc-보호된 4S-아미노-5-(2-옥소피롤리딘-3S-일)-펜트-2(트랜스)-엔산 에틸 에스테르(49)를 HCl로 탈보호시킨 후, HATU를 사용하여 산(53)(하기 특정 방법 7 및 8에 기재된 바와 같이 제조됨)에 커플링시켜 화합물(54)을 수득한다.
특정 방법 4는 5-치환된-피롤-2-카복실산 클로라이드의 합성 방법을 기술한다. 피롤-2-카복실산(55)을 디아조메탄으로 에스테르화시켜 메틸 에스테르(56)를 수득한 후, N-브로모숙신이미드로 브롬화시켜 5-브로모피롤(57)을 수득한다. 이브로마이드를 표준 스즈키(Suzuki) 커플링 조건을 사용하여 보론산과 반응시킴으로써 화합물(58)을 수득한다. 메틸 에스테르를 수산화리튬으로 절단하고, 생성된 산을 옥살릴 클로라이드를 사용하여 산 클로라이드(46)로 전환시킨다.
특정 방법 5는 피롤 합성의 다른 방법을 기술한다. 카복실산(59)을 옥살릴 클로라이드를 사용하여 산 클로라이드로 전환한 후 O,N-디메틸 하이드록실아민을 사용하여 N-메톡시-N-메틸 아미드로 전환하였다. 이러한 아미드(60)를 그리냐르 시약(Grignard reagent)(61)과 반응시켜 케톤(62)을 수득하였다. 디옥솔란-보호기를 수성 HCl을 사용하여 상응하는 알데히드로 전환한 후 염화암모늄으로 축합하여 피롤(63)을 수득하였다. 상기 피롤을 트리클로로아세틸 클로라이드와 반응시켜 이-치환된 피롤(64)을 수득한 후 리튬 하이드록사이드를 사용하여 상응하는 카복실산으로 가수분해하고, 이어서 옥살릴 클로라이드를 사용하여 산 클로라이드(46)로전환하였다.
특정 방법 6은 피롤 합성의 다른 방법을 기술한다. 알데히드(65)를 그리냐르 시약(61)과 반응시켜 알콜(66)을 수득하였다. 이러한 알콜을 스원(Swern) 산화 조건으로 처리하여 케톤(62)을 수득하고 특정 방법 5에 따라서 산 클로라이드(46)로 전환하였다.
특정 방법 7은 라세미성 피롤-케토메틸렌 화합물의 합성을 기술한다. 5-치환된-피롤-2-카복실산(67)(특정 방법 4, 5 및 6에 기술된 바와 같이 제조함)을 표준 조건을 사용하여 웨인렙(Weinreb) 아미드(68)로 전환한 후 메틸리튬과 반응시켜 피롤-아세톤(69)을 수득하였다. 이러한 케톤을 트리메틸실릴 트리플레이트를 사용하여 실릴-엔올 에테르로 전환한 후 N-브로모숙신이미드로 브롬화하여 브로마이드(70)를 수득하였다. 브로마이드를 나트륨 디에틸말로네이트로 치환하여 말로네이트(71)를 수득하였다. 상기 화합물의 나트륨 에놀레이트를 알킬화하여 화합물(72)을 수득한 후 탈에스테르화하고 탈카복실화하여 카복실산(53)을 수득하였다.
특정 방법 8은 피롤-케토메틸렌 화합물에 대한 거울상이성질선택성 제조를 기술한다. 카복실산(73)을 표준 조건을 사용하여 키랄성 아미드(74)로 전환한 후 그의 리튬 에놀레이트로 전환하고 t-부틸브로모아세테이트로 알킬화하여 화합물(75)를 수득하였다. 키랄성 보조제를 리튬 하이드로퍼옥사이드로 제거하고 생성된 산을 디아조메탄을 사용하여 에스테르화하여 에스테르(76)를 수득하였다. 트리플루오로아세트산을 사용하여 t-부틸 에스테르를 선택적으로 제거하고 산 클로라이드(옥살릴 클로라이드를 사용하여 형성됨)을 디메틸아민 하이드로클로라이드와 반응시킴으로써 생성된 산을 디메틸 아미드(77)로 전환하였다. 표준 빌스마이어(Vilsmeier) 조건을 사용하여 아미드(77)를 피롤(63)(특정 방법 4, 5 및6에 기술된 바와 같이 제조함)과 반응시켜 피롤-케토메틸렌(78)을 수득하였다. 메틸 에스테르를 리튬 하이드록사이드로 분해하여 카복실산(79)을 수득하였다.
특정 방법 9에서, H-D-프로파길 글리신(80)(또는 그의 적합한 염)을 적당한 산성 수성 조건하에 아질산나트륨과 반응시켜 하이드록시산(81)을 양호한 수율로 수득하였다. 이렇게 수득된 물질을 산성 메탄올에 노출시킴으로써 에스테르화하여 하이드록시 에스테르(82)를 수득하였다.
특정 방법 10에서, Boc-D-3,4-디플루오로페닐알라닌(83)을 CH2Cl2중에서 트리플루오로아세트산과 반응시킴으로써 탈보호시켜 아미노산 TFA 염(84)을 수득하였다. 상기 중간체를 적당한 산성 수성 조건하에 아질산나트륨과 반응시켜 양호한 수율의 하이드록시산(85)을 수득하였다. 화합물(85)을 산성 조건하에 메탄올 또는 벤질알콜에 노출시킴으로써 에스테르화하여 하이드록시 에스테르(86 및 87)를 각각 수득하였다.
특정 방법 11에서, 2-케토부티르산(88)을 효소-매개 환원 방법으로 처리하여 하이드록시산(89)을 양호한 수율로 수득하였다.
몇 가지의 화학식 I 및 II의 화합물을 제조하는데 사용된 방법의 예는 하기에 기술된다. 하기 실시예의 화합물의 구조는 양성자 자기 공명 분광법, 적외선 분광법, 원소 미량 분석 및 융점 중에서 하나 이상의 방법을 사용하여 확인하였다. 양성자 자기 공명(1H NMR) 스펙트럼은 배리언 유나이티 플러스 300(Varian UNITY plus 300) 또는 300 MHz의 전기장의 강도에서 작동하는 제너럴 일렉트릭(GeneralElectric) QE-300 분광기를 사용하여 측정하였다. 화학적 이동은 내부 테트라메틸실란 표준물질로부터 낮은 자기장에서 백만 분의 일(ppm, δ)로 작성하였다. 다른 방법으로, CHCl3= 7.26 ppm, DMSO= 2.49 ppm, C6HD5= 7.15 ppm와 같은 잔존 양성자 용매 신호를1H NMR 스펙트럼에서 참조하였다. 피크 다중성은 s를 단일선; d를 이중선; dd를 이중선의 이중선; t를 삼중선; q를 사중선; br을 넓은 공명; m을 다중선과 같이 표시한다. 커플링 상수는 헤르츠(Hz)로 주어진다. 적외선 흡수(IR) 스펙트럼은 퍼킨-엘머(Perkin-Elmer) 1600 시리즈 FTIR 흡광기를 사용하여 수득하였다. 원소 미량 분석은 미국 조지아주 노크로스 소재의 애틀란틱 마이크로랩 인코포레이티드(Atlantic Microlab Inc.)에 의해 수행되었고, 규정된 원소에 대한 결과를 이론치의 ±0.4% 내로 제공하였다. 실리카겔 60(메르크 아트 9385(Merck Art 9385))을 사용하여 플래시 크로마토그래피를 수행하였다. 미리 피복된 실리카겔 60 F254(메르크 아트 5719)시트를 사용하여 분석용 박층 크로마토그래피(TLC)를 수행하였다. 융점을 멜-템프(Mel-Temp) 장치상에서 측정하였으며 수정하지 않았다. 모든 반응은 달리 지시되지 않은 한 아르곤의 약간의 양압하에 격막-밀봉된 플라스크에서 수행하였다. 모든 시판용 시약은 다음을 제외하고는 각각의 공급자로부터 구입하여 사용하였다. 테트라하이드로푸란(THF)은 사용하기 전에 나트륨-벤조페논 케틸로부터 중류하였다. 디클로로메탄(CH2Cl2)은 사용하기 전에 칼슘 하이드라이드로부터 증류하였다. 본원에 사용된 약어는 다음과 같다: Et2O: 디에틸 에테르;DMF: N,N-디메틸포름아미드; DMSO: 디메틸설폭사이드; MTBE: t-부틸 메틸 에테르; CH3OH: 메탄올; EtOH: 에탄올; EtOAc: 에틸아세테이트; DME: 에틸렌글리콜 디메틸 에테르; Ac: 아세틸; Me: 메틸; Ph: 페닐; Tr: 트리페닐메틸; Cbz: 벤질옥시카보닐; Boc: t-부톡시카보닐; TFA: 트리플루오로아세트산; DIEA: N,N-디이소프로필에틸아민; TMEDA: N,N,N',N'-테트라메틸에틸렌디아민; AcOH: 아세트산; Ac2O: 아세트산 무수물; NMM: 4-메틸모르폴린; HOBt: 1-하이드록시벤조트리아졸 하이드레이트: HATU: O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트; EDC: 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드; DCC: 디사이클로헥실-카보디이미드; DDQ : 2,3-디클로로-5,6-디시아노-1,4-벤조퀴논; DMAP: 4-디메틸아미노피리딘; Gln:글루타민; Leu: 류신; Phe: 페닐알라닌; Phe(4-F): 4-플루오로페닐알라닌; Val: 발린; 아미노-Ala: 2,3-디아미노프로피온산; 및 (S)-피롤-Ala: (2S,3'S)-2-아미노-3-(2'-옥소피롤리딘-3'-일)-프로피온산. 추가적으로, "L"은 천연 발생 아미노산의 배열을 나타낸다.
실시예 1
Gln-수지 및 Phe-Gln 수지의 제조
Fmoc-Rink 폴리스티렌 수지(1.58mmol, 2.40g)를 진탕 용기중에서 DMF-피페리딘 용액(25ml)과 1:1로 반응시켜 Fmoc를 제거하였다. 생성된 슬러리를 15분 동안 교반한 후 DMF(3×10ml)로 세척하였다. 이어서 수지를 DMF(25ml)중 Fmoc-4-아미노-헵트-2(트랜스)-엔디온산-l-에틸 에스테르1a,b(2.37mmol, 1.00g),DIEA(4.74mmol, 0.82ml) 및 HATU(2.37mmol, 0.90g)의 용액과 반응시켰다. 생성된 혼합물을 1시간 동안 교반한 후 DMF(3×10ml)로 세척하였다. 이어서 20% 피페리딘-DMF(25ml)의 용액과 반응시켜 Fmoc를 제거하고 10분 동안 교반하였다. 생성된 수지를 DMF(3×10ml), MeOH(3×10ml) 및 CH2Cl2(3×10ml)로 세척하였다(이 단계에서의 수지는 이후에 Gln-수지라고 명명할 것이다). 이어서 Gln-수지를 DMF(25ml)중 Fmoc-페닐알라닌(4.74mmol, 1.84g), DIEA(9.48mmol, 1.65ml) 및 HATU(4.74mmol, 1.80g)의 용액과 반응시켰다. 생성된 혼합물을 1시간 동안 교반한 후 DMF(3×25ml)로 세척하였다. 20% 피페리딘-DMF(25ml)의 용액과 반응시킴으로써 Fmoc를 제거한 후 10분 동안 교반하였다. 수지를 DMF(3×10ml), MeOH(3×10ml) 및 CH2Cl2(3×10ml)로 세척하였다. 이어서 수지를 진공 건조기중에서 건조시켰다(이 단계에서의 수지는 이후 Phe-Gln-수지라고 명명할 것이다).
실시예 2
6-카바모일-4S-{2S-[(5-나프탈렌-1-일-1H-피롤-2-카보닐)-아미노-3-페닐프로피오닐아미노)-헥스-2(트랜스)-엔산 에틸 에스테르(화합물 3)
5-나프탈렌-1-일-1H-피롤-2-카복실산 클로라이드
방법 4 일반 실험: 디에틸 에테르(200ml)중의 피롤-2-카복실산(90.0mmol,10.0g)을 디아조메탄(270mmol, N-디니트로소-N-메틸 우레아로부터 제조함)과 반응시킨 후 황색이 사라질 때까지 아세트산으로 역적정하였다. 용액을 포화 수성 중탄산나트륨(3×20ml) 및 염수(3×20ml)로 세척한 후 감압하에 농축하여 피롤-2-카복실산 메틸 에스테르 10g(88%)을 수득하였다.
사염화탄소(300ml)중 피롤-2-카복실산 메틸 에스테르(79.9mmol, 10.0g)의 용액을 70℃로 가열한 후 사염화탄소(200ml)중 브롬(99.9mmol, 126.0ml)의 용액과 적가하면서 반응시켰다. 요오드(40mg)를 첨가하여 반응을 시작하였다. 첨가를 종료한 후 반응물을 70℃에서 10분 동안 유지한 후 빙욕을 사용하여 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을 10% 수성 탄산나트륨(100ml)을 사용하여 세척한 후 물(100ml)로 세척하였다. 유기물을 감압하에 농축하고 잔여물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 5-브로모-1H-피롤-2-카복실산 메틸 에스테르 4.5g(27%)을 수득하였다.
아르곤 기체를 5-브로모-1H-피롤-2-카복실산 메틸 에스테르(10.0mmol, 2.04g), 1-나프틸보론산(30.0mmol, 5.16g), 2M 탄산나트륨 수용액(20ml) 및 DMF(150ml)의 용액을 통해 15분 동안 기포발생시켰다. 이어서 혼합물을 트리스(디벤질리디엔아세톤)디팔라듐(0)(0.50mmol, 0.46g) 및 트리페닐아르신(2.0mmol, 0.61g)으로 처리한 후 환류하에 12시간 동안 아르곤하에 가열하였다. 혼합물을 에틸아세테이트(500ml)와 물(150ml) 사이에 분배하였다. 유기물을 셀라이트로 여과하고 염수(3×50ml)로 세척한 후 감압하에 농축하고 잔여물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 5-나프탈렌-1-일-1H-피롤-2-카복실산 메틸 에스테르 2.05g(81%)을 수득하였다.
5-나프탈렌-1-일-1H-피롤-2-카복실산 메틸 에스테르를 1:1 디옥산-물(30ml)로 희석하고 리튬 하이드록사이드 하이드레이트(24.4mmol, 1.02g)로 처리한 후 환류하에 15분 동안 가열하였다. 용액을 20% 수성 시트르산(30ml)으로 산성화한 후 에틸 아세테이트(75ml)로 추출하였다. 유기물을 염수(2×20ml)로 세척한 후 감압하에 농축하였다. 잔여물을 CH2Cl2(30ml)로 희석하고 옥살릴 클로라이드(24.0mmol, 2.10ml) 및 DMF(1 방울)와 반응시킨 후 환류하에 30분 동안 가열하였다. 용액을 감압하에 농축하여 5-나프탈렌-1-일-1H-피롤-2-카복실산 클로라이드 1.95g을 수득하였다.
방법 1 일반실험: CH2Cl2(10ml) 및 콜리딘(3.75mmol, 0.50ml)중 5-나프탈렌-1-일-1H-피롤-2-카복실산 클로라이드(0.75mmol, 0.19g, 상기 기술된 바와 같이 제조함)를 실시예 1에 기술된 바와 같이 제조된 Phe-Gln-수지(0.38mmol, 0.51g)를 첨가하고 1시간 동안 교반하였다. 이어서 수지를 CH2Cl2(3×10ml)로 세척한 후 95:5 TFA-CH2Cl2(10ml)의 용액중에 현탁시키고 격렬하게 교반하였다. 수지를 여과하여분리하고 여액을 감압하에 농축하였다. 생성된 오일을 분취용 역상 크로마토그래피(H2O-CH3CN 구배)로 정제하여 표제 화합물 21mg(10%)을 수득하였다.
실시예 3
6-카바모일-4S-(2S-{[5-(2,3-디클로로-페닐)-1H-피롤-2-카보닐]-아미노}-3-페닐프로피오닐아미노)-헥스-2(트랜스)-엔산 에틸 에스테르(화합물 1)
5-(2,3-디클로로-페닐)-1H-피롤-2-카복실산 클로라이드는 2,3-디클로로페닐 보론산을 출발물질로 사용하여 실시예 2의 방법 4에 기술된 방법에 따라서 제조하였다. 상기 물질을 Phe-Gln 수지에 커플링시키고 실시예 2의 방법 1에 기술된 방법에 따라서 표제 화합물로 전환하였다.
실시예 4
6-카바모일-4S-{3-페닐-2S-[(5-(2-트리플루오로메틸-페닐)-1H-피롤-2-카보닐)-아미노]-프로피오닐아미노}-헥스-2(트랜스)-엔산 에틸 에스테르(화합물 2)
5-(2-트리플루오로메틸-페닐)-1H-피롤-2-카복실산 클로라이드
방법 6 일반적인 실험: 빙욕을 사용하여 내부 온도를 35℃ 이하로 유지하면서 THF(200ml)중 마그네슘(230.0mmol, 5.6g)을 아르곤 분위기하에 2-(2-브로모에틸)-1,3-디옥솔란(200.0mmol, 23.5ml)으로 서서히 처리하였다. 첨가를 종료한 후 혼합물을 추가적인 1시간 동안 실온에서 유지하였다. THF(100ml)중 2-트리플루오로메틸 벤즈알데히드(100mmol, 13.2ml)를 아르곤 분위기하에 -78℃로 냉각시킨 후 상기 제조된 새롭게 형성된 그리냐르 시약으로 처리하였다. 첨가를 종료한 후 용액을 실온으로 가온한 후 실온에서 밤새 유지하였다. 이어서 반응 혼합물을 포화 수성 NH4Cl(200ml)중에 붓고 에틸아세테이트(2×150ml)로 추출하였다. 합한 유기물을 염수(2×75ml)로 세척한 후 감압하에 농축하여 3-[1,3]디옥솔란-2-일-1-(2-트리플루오로메틸-페닐)-프로판-1-올 32.8g을 수득하였고, 이는 추가로 정제하지 않고사용할 수 있다.
CH2C12(200ml)중 옥살릴 클로라이드(115.0mmol, 10.0ml)를 아르곤 분위기하에 -78℃로 냉각시켰다. 이어서 내부 온도를 -50℃ 이하로 유지하면서 DMSO(240.0mmol, 17.0ml)를 서서히 첨가하였다. 첨가를 종료한 후 용액을 -78℃에서 20분 동안 유지하였다. 내부 온도를 -50℃ 이하로 유지하면서 CH2C12(30ml)중 3-[1,3]디옥솔란-2-일-1-(2-트리플루오로메틸-페닐)-프로판-1-올(상기 제조된 조질 물질 32.8g)을 서서히 첨가하였다. 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 유지한 후 Et3N(480mmol, 70.0ml)과 반응시켰다. 혼합물을 실온으로 가온한 후 물(75ml)로 세척한 후 감압하에 농축하여 조질의 3-[1,3]디옥솔란-2-일-1-(2-트리플루오로메틸-페닐)-프로판-1-온을 수득하였고, 이는 추가로 정제하지 않고 사용할 수 있다.
조생성물 3-[1,3]디옥솔란-2-일-1-(2-트리플루오로메틸-페닐)-프로판-1-온을 전체적으로 1:1 2N HCl:디옥산(150ml)으로 처리한 후 20분간 환류하에 가열하였다. 생성 혼합물을 에틸 아세테이트(2×150ml)로 추출하였다. 합한 유기물을 염수(2×75ml)로 세척한 후 감압 농축하여 조질의 4-옥소-4-(2-트리플루오로메틸-페닐)-부티릴알데히드(이는 추가로 정제하지 않고 사용할 수 있다)를 수득하였다.
상기 제조된 4-옥소-4-(2-트리플루오로메틸-페닐)-부티릴알데히드를 에탄올(300ml)로 희석하고 암모늄 아세테이트(1.00mol, 53.5g)로 처리한 후 1시간 동안 환류하에 가열하였다. 이 혼합물을 에틸 아세테이트(500ml)로 희석하고 염수(2×75ml)로 세척하였다. 유기물을 감압 농축하고 잔여물을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 2-(2-트리플루오로메틸-페닐)-1H-피롤 7.8g(2-트리플루오로메틸 벤즈알데히드로부터 37%)을 수득하였다.
이 물질을 트리클로로아세틸 클로라이드로 처리하고 수산화 리튬으로 가수분해한 후 실시예 12의 방법 5에 기재된 바와 같이 옥살릴 클로라이드를 사용하여 상응하는 산 클로라이드로 전환시켜 5-(2-트리플루오로메틸-페닐)-1H-피롤-2-카복실산 클로라이드를 수득하였다.
5-(2-트리플루오로메틸-페닐)-1H-피롤-2-카복실산 클로라이드를 Phe-Gln-수지에 커플링시키고 실시예 2의 방법 1에 기재된 절차에 따라 표제 화합물로 전환시켰다.
실시예 5
6-카바모일-4S-(2S-{[5-(5-클로로-2-메톡시-페닐)-1H-피롤-2-카보닐]-아미노}-3-페닐-프로피오닐아미노)-헥스-2(트랜스)-엔산 에틸 에스테르(화합물 4)
5-클로로-2-메톡시페닐 보론산을 출발물질로 사용하여 실시예 2의 방법 4에 기재된 절차에 따라 5-(5-클로로-2-메톡시-페닐)-1H-피롤-2-카복실산 클로라이드를 제조하였다. 이 물질을 Phe-Gln-수지에 커플링시키고 실시예 2의 방법 1에 기재된 절차에 따라 표제 화합물로 전환시켰다.
실시예 6
6-카바모일-4S-{2S-[(5-이소퀴놀린-4-일-1H-피롤-2-카보닐)-아미노]-3-페닐-프로피오닐아미노}-헥스-2(트랜스)-엔산 에틸 에스테르(화합물 5)
톨루엔(15ml)중의 4-브로모이소퀴놀린(4.10mmol, 0.85g)을 헥사메틸디틴(5.6mmol, 2.00g) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)-팔라듐(O)(0.20mmol, 0.24g)으로 처리한 후 아르곤 분위기하에 밤새 환류하에 가열하였다. 생성 혼합물을 감압 농축한 후 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 4-(트리메틸스타닐)-이소퀴놀린 1.03g(87%)을 수득하였다.
NMP(10ml)중의 5-브로모-1H-피롤-2-카복실산 메틸 에스테르(1.49mmol, 0.30g, 실시예 2의 방법 4에 기재된 절차에 따라 제조됨)를 트리페닐아르신(0.30mmol, 91mg), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(O)(0.07mmol, 68mg) 및 4-(트리메틸스타닐)-이소퀴놀린(2.22mmol, 0.65g)으로 처리한 후 아르곤 분위기하에 밤새 환류하에 가열하였다. 생성 혼합물을 감압 농축한 후 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 5-이소퀴놀린-4-일-1H-피롤-2-카복실산 메틸 에스테르0.21g(55%)을 수득하였다.
이 물질을 실시예 2의 방법 4에 기재된 절차에 따라 5-이소퀴놀린-4-일-1H-피롤-2-카복실산 클로라이드로 전환시켰다. 이어서, 이 물질을 Phe-Gln-수지에 커플링시키고 실시예 2의 방법 1에 기재된 절차에 따라 표제 화합물로 전환시켰다.
실시예 7
6-카바모일-4S-(2S-{[5-(3-이소프로필-페닐)-1H-피롤-2-카보닐]-아미노}-3-페닐-프로피오닐아미노)-헥스-2(트랜스)-엔산 에틸 에스테르(화합물 6)
3-이소프로필페닐 보론산을 출발물질로 사용하여 실시예 2의 방법 4에 기재된 절차에 따라 5-(3-이소프로필-페닐)-1H-피롤-2-카복실산 클로라이드를 제조하였다. 이 물질을 Phe-Gln-수지에 커플링시키고 실시예 2의 방법 1에 기재된 절차에 따라 표제 화합물로 전환시켰다.
실시예 8
6-카바모일-4S-(2S-{[5-(2,5-디메톡시-페닐)-1H-피롤-2-카보닐]-아미노}-3-페닐-프로피오닐아미노)-헥스-2(트랜스)-엔산 에틸 에스테르(화합물 7)
2,5-디메톡시페닐 보론산을 출발물질로 사용하여 실시예 2의 방법 4에 기재된 절차에 따라 5-(2,5-디메톡시-페닐)-1H-피롤-2-카복실산 클로라이드를 제조하였다. 이 물질을 Phe-Gln-수지에 커플링시키고 실시예 2의 방법 1에 기재된 절차에 따라 표제 화합물로 전환시켰다.
실시예 9
6-카바모일-4S-{3-페닐-2S-[(5-o-톨릴-1H-피롤-2-카보닐)-아미노]-프로피오닐아미노}-헥스-2(트랜스)-엔산 에틸 에스테르(화합물 9)
o-톨릴 보론산을 출발물질로 사용하여 실시예 2의 방법 4에 기재된 절차에 따라 5-(o-톨릴)-1H-피롤-2-카복실산 클로라이드를 제조하였다. 이 물질을 Phe-Gln-수지에 커플링시키고 실시예 2의 방법 1에 기재된 절차에 따라 표제 화합물로 전환시켰다.
실시예 10
6-카바모일-4S-{3-페닐-2S-[(5-페닐-1H-피롤-2-카보닐)-아미노]-프로피오닐아미노}-헥스-2(트랜스)-엔산 에틸 에스테르. (화합물 10)
페닐 보론산을 출발물질로 사용하여 실시예 2의 방법(4)에 기술된 절차에 따라 5-페닐-1H-피롤-2-카복실산 클로라이드를 제조하였다. 상기 물질을 Phe-Gln 수지에 커플링시키고, 실시예 2의 방법(1)에 기술된 절차에 따라 상기 표제 화합물로 전환시켰다.
실시예 11
6-카바모일-4S-(2S-{[5-(2-메톡시-페닐)-1H-피롤-2-카보닐]-아미노}-3-페닐-프로피오닐아미노)-헥스-2(트랜스)-엔산 에틸 에스테르. (화합물 11)
2-메톡시페닐 보론산을 출발물질로 사용하여 실시예 2의 방법(4)에 기술된절차에 따라 5-(2-메톡시-페닐)-1H-피롤-2-카복실산 클로라이드를 제조하였다. 상기 물질을 Phe-Gln 수지에 커플링시키고, 실시예 2의 방법(1)에 기술된 절차에 따라 상기 표제 화합물로 전환시켰다.
실시예 12
6-카바모일-4S-((3-페닐-2S-{[5-(3,3,3--트리플루오로-프로필)-1H-피롤-2-카보닐]-아미노}-3-페닐-프로피오닐아미노)-헥스-2(트랜스)-엔산 에틸 에스테르. (화합물 22)
5-(3,3,3-트리플루오로-프로필)-1H-피롤-2-카복실산 클로라이드
방법(5)의 일반적인 실험방법: CH2Cl2(190㎖)중 4,4,4-트리플루오로부티르산(70.0mmol, 10.0g)을 옥살릴 클로라이드(140mmol, 12.3㎖) 및 DMF(1 방울)로 처리한 다음, 1시간 동안 환류하에 가열하였다. 상기 반응 혼합물을, 대기압에서 단순 증류하여 휘발성 생성물로부터 용매 및 과량의 옥살릴클로라이드를 제거하여, 미정제 4,4,4-트리플루오로부티르산 클로라이드(6.4g)를 수득하였다.1H NMR(CDCl3)δ3.20(2H,t,J=7.2), 2.65-2.45 (2H, m).
CH2Cl2(80㎖)중 4,4,4-트리플루오로부티르산 클로라이드(상기 수득된 6.4g)를 O,N-디메틸하이드록실아민 하이드로클로라이드(60.0mmol, 5.85g)로 처리하였다. 상기 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 이어서 피리딘(160.0mmol, 12,9㎖)으로 처리한 다음, 밤새 실온으로 유지시켰다. 상기 혼합물을 CH2Cl2(200㎖)로 희석시킨 다음, 염수(2×50㎖)로 세척하였다. 대기압에서 단순 증류하여 상기 휘발성 생성물로부터 용매를 제거하여, 4,4,4-트리플루오로-N-메톡시-N-메틸부티르아미드 20g(추가의 정제 없이 사용될 수 있다)을 수득하였다.1H NMR(CDCl3)δ3.70(3H,s), 3.19(3H, s), 2.78-2.65(2H, m), 2.57-2.40(2H, m).
아르곤 분위기하의 THF(80㎖)중 Mg(92.0mmol, 2.2g)을, 빙욕을 사용하여 내부 온도를 35℃ 이하로 유지시키면서, 2-(2-브로모에틸)-[1.3]디옥솔란(80mmol, 9.4㎖)으로 처리하였다. 첨가가 종료된 후, 상기 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, -78℃로 냉각시켰다. THF(40㎖)중 미정제 4,4,4-트리플루오로-N-메톡시-N-메틸 부티르아미드(상기 제조된 20g)를 -78℃로 냉각시킨 다음, 제조직후의 그리냐르 반응물을 캐뉼라를 통해 -78℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물의 온도를 실온으로 올리고, 실온에서 밤새 유지시킨 다음, 암모늄 클로라이드 포화 수용액(200㎖)에 부었다. 상기 혼합물을 에틸 아세테이트(3×75㎖)로 추출하였다.조합된 유기상을 염수(2×75㎖)로 세척하고, 감압하에 농축하여 미정제 1-[1,3]디옥솔란-2-일-6,6,6-트리플루오로-헥산-3-온(18g)을 수득하였다.
1:1의 2N HCl-디옥솔란(80㎖)중 미정제 1-[1,3]디옥솔란-2-일-6,6,6-트리플루오로-헥스-3-온(상기 제조된 18g)을 20분 동안 환류하에 가열하고, 이어서 나트륨 비카보네이트 수용액(100㎖)으로 중성화시킨 다음, 에틸 아세테이트(3×75㎖)로 추출하였다. 조합된 유기상을 염수(2×50㎖)로 세척하고, 감압하에 농축하여 미정제 7,7,7-트리플루오로-4-옥소-헵탄알(10g)(추가의 정제 없이 사용될 수 있다)을 수득하였다.
에탄올(100㎖)중 미정제 7,7,7-트리플루오로-4-옥소-헵탄알(상기 제조된 10g)을 암모늄 클로라이드(400mmol, 21g)로 처리한 다음, 1시간 동안 환류하에 가열하였다. 생성된 용액을 에틸 아세테이트(300㎖)로 희석시키고, 염수(2×50㎖)로 세척하였다. 상기 유기상을 감압하에 농축하였다. 잔여물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 2-(3,3,3-트리플루오로-프로필)-1H-피롤 1.3g(4,4,4-트리플루오로부티르산으로부터 21%의 수율)을 수득하였다.
2-(3,3,3-트리플루오로-프로필)-1H-피롤(8.15mmol, 1.33g)을 디에틸 에테르(10㎖)중 트리클로로아세틸 클로라이드(8.15mmol, 0.91㎖)의 용액에 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 1시간 동안 유지시킨 다음, 감압하에 농축하였다. 생성된 고체를 1:1의 디옥산-물(20㎖)에 용해시키고, 리튬 하이드록사이드(24.5mmol, 0.59g)로 처리하고, 30분 동안 환류하에 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 상기 용액을 시트르산 포화 수용액(20㎖)으로 산성화시킨 다음, 에틸 아세테이트(2×50㎖)로 추출하였다. 조합된 유기상을 감압하에 농축하였다. 생성된 고체를 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 5-(3,3,3-트리플루오로프로필)-1H-피롤-2-카복실산 1.15g(68%)을 수득하였다.
CH2Cl2(10㎖)중 5-(3,3,3-트리플루오로프로필)-1H-피롤-2-카복실산(5.55mmol, 1.15g)을 옥살릴 클로라이드(16.7mmol, 1.5㎖)로 처리하고, DMF(1 방울)를 첨가하였다. 상기 용액을 1시간 동안 환류하에 가열한 다음, 감압하에 농축하여 5-(3,3,3-트리플루오로프로필)-1H-피롤-2-카복실산 클로라이드(1.04g)를 수득하였다.
상기 5-(3,3,3-트리플루오로-프로필)-1H-피롤-2-카복실산 클로라이드를 Phe-Gln 수지에 커플링시키고, 실시예 2의 방법(1)에 기술된 절차에 따라 상기 표제 화합물로 전환시켰다.
실시예 13
6-카바모일-4S-{3-페닐-2S-[(5-피리딘-3-일-1H-피롤-2-카보닐)-아미노]-프로피오닐아미노}-헥스-2(트랜스)-엔산 에틸 에스테르. (화합물 8)
3-피리딘 카복실산을 출발물질로 사용하여 실시예 12의 방법(5)에 기술된 절차에 따라 5-피리딘-3-일-1H-피롤-2-카복실산 클로라이드를 제조하였다. 상기 물질을 Phe-Gln 수지에 커플링시키고, 실시예 2의 방법(1)에 기술된 절차에 따라 상기 표제 화합물로 전환시켰다.
실시예 14
4S-{2S-[(5-벤조[1,3]디옥솔-4-일-1H-피롤-2-카보닐)-아미노-3-페닐-프로피오닐아미노}-6-카바모일-헥스-2(트랜스)-엔산 에틸 에스테르. (화합물 12)
벤조[1,3]디옥솔-4-카복실산을 출발물질로 사용하여 실시예 12의 방법(5)에 기술된 절차에 따라 5-벤조[1.3] 디옥솔-4-일-1H-피롤-2-카복실산 클로라이드를 제조하였다. 상기 물질을 Phe-Gln 수지와 커플링시키고, 실시예 2의 방법(1)에 기술된 절차에 따라 상기 표제 화합물로 전환시켰다.
실시예 15
6-카바모일-4S-(3-페닐-2S-{[5-(3,3,3-트리플루오로-1-메틸-프로필)-1H-피롤-2-카보닐]-아미노}-프로피오닐아미노)-헥스-2(트랜스)-엔산 에틸 에스테르. (화합물13)
4,4,4-트리플루오로-2-메틸 부티르산을 출발물질로 사용하여 실시예 12의 방법(5)에 기술된 절차에 따라 5-(3,3,3-트리플루오로-1-메틸-프로필)-1H-피롤-2-카복실산 클로라이드를 제조하였다. 상기 물질을 Phe-Gln 수지에 커플링시키고, 실시예 2의 방법(1)에 기술된 절차에 따라 상기 표제 화합물로 전환시켰다.
실시예 16
4S-(2S-{[5-(2-브로모-페닐)-1H-피롤-2-카보닐]-아미노}-3-페닐-프로피오닐아미노)-6-카바모일-헥스-2(트랜스)-엔산 에틸 에스테르. (화합물 14)
2-브로모벤조산을 출발물질로 사용하여 실시예 12의 방법(5)에 기술된 절차에 따라 5-(2-브로모-페닐)-1H-피롤-2-카복실산 클로라이드를 제조하였다. 상기 물질을 Phe-Gln 수지에 커플링시키고, 실시예 2의 방법(1)에 기술된 절차에 따라 상기 표제 화합물로 전환시켰다.
실시예 17
6-카바모일-4S-{3-페닐-2S-{(5-피리딘-4-일-1H-피롤-2-카보닐)-아미노]-프로피오닐아미노}-헥스-2(트랜스)-엔산 에틸 에스테르. (화합물 15)
4-피리딘 카복실산을 출발물질로 사용하여 실시예 12의 방법(5)에 기술된 절차에 따라 5-피리딘-4-일-1H-피롤-2-카복실산 클로라이드를 제조하였다. 상기 물질을 Phe-Gln 수지에 커플링시키고, 실시예 2의 방법(1)에 기술된 절차에 따라 상기 표제 화합물로 전환시켰다.
실시예 18
6-카바모일-4S-(2S-{[5-(2-트리플루오로메틸-페닐)-1H-피롤-2-카보닐]-아미노}-펜트-4-이노닐아미노)-헥스-2(트랜스)-엔산 에틸 에스테르. (화합물 16)
Gln-수지를 Fmoc-프로파질 글리신과 커플링시키고, 탈보호시킨 다음, 실시예 2의 방법(1)에 따라 5-(2-트리플루오로메틸-페닐)-1H-피롤-2-카복실산 클로라이드(실시예 4의 방법(6)에 기술된 절차에 따라 제조됨)에 커플링시켰다.
실시예 19
6-카바모일-4S-(4-메틸-2S-{[5-(2-트리플루오로메틸-페닐)-1H-피롤-2-카보닐]-아미노}-펜타노일아미노)-헥스-2(트랜스)-엔산 에틸 에스테르. (화합물 17)
Gln-수지를 Fmoc-류신과 커플링시키고, 탈보호시킨 다음, 실시예 2의 방법(1)에 따라 5-(2-트리플루오로메틸-페닐)-1H-피롤-2-카복실산 클로라이드(실시예 4의 방법(6)에 기술된 절차에 따라 제조됨)에 커플링시켰다.
실시예 20
6-카바모일-4S-(2S-{[5-(2-트리플루오로메틸-페닐)-1H-피롤-2-카보닐]-아미노}-펜타노일아미노)-헥스-2(트랜스)-엔산 에틸 에스테르. (화합물 18)
Gln-수지를 Fmoc-노발린과 커플링시키고, 탈보호시킨 다음, 실시예 2의 방법(1)에 따라 5-(2-트리플루오로메틸-페닐)-1H-피롤-2-카복실산 클로라이드(실시예 4의 방법(6)에 기술된 절차에 따라 제조됨)에 커플링시켰다.
실시예 21
6-카바모일-4S-(2S-{[5-(2-트리플루오로메틸-페닐)-1H-피롤-2-카보닐]-아미노}-헥사노일아미노)-헥스-2(트랜스)-엔산 에틸 에스테르. (화합물 19)
Gln-수지를 Fmoc-노류신과 커플링시키고, 탈보호시킨 다음, 실시예 2의 방법(1)에 따라 5-(2-트리플루오로메틸-페닐)-1H-피롤-2-카복실산 클로라이드(실시예 4의 방법(6)에 기술된 절차에 따라 제조됨)에 커플링시켰다.
실시예 22
6-카바모일-4S-(2S-{[5-(2-트리플루오로메틸-페닐)-1H-피롤-2-카보닐]-아미노}-아세틸아미노)-헥스-2(트랜스)-엔산 에틸 에스테르. (화합물 20)
Gln-수지를 Fmoc-글리신과 커플링시키고, 탈보호시킨 다음, 실시예 2의 방법(1)에 따라 5-(2-트리플루오로메틸-페닐)-1H-피롤-2-카복실산 클로라이드(실시예 4의 방법(6)에 기술된 절차에 따라 제조됨)에 커플링시켰다.
실시예 23
6-카바모일-4S-(2S-{[5-(3-메틸-이소옥사졸-5-일)-1H-피롤-2-카보닐]-아미노}-3-페닐-프로피오닐아미노)-헥스-2(트랜스)-엔산 에틸 에스테르. (화합물 21)
실시예 12의 방법(5)에 기술된 절차에 따라, 3-메틸-5-(1H-피롤-2-일)-이소옥사졸(선드버그(Sundberg) 등의 문헌[J. Org. Chem., 1985, 50, 425])을 5-(3-메틸-이소옥사졸-5-일)-1H-피롤-2-카복실산 클로라이드로 전환시킨 다음, 수지로부터분리시켜 상기 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 24
6-카바모일-4S-(2S-{[5-(2-트리플루오로메틸-페닐)-1H-피롤-2-카보닐]-아미노}-부티를아미노)-헥스-2(트랜스)-엔산 에틸 에스테르. (화합물 23)
Gln-수지를 Fmoc-아미노부티르산과 커플링시키고, 탈보호시킨 다음, 실시예 2의 방법(1)에 따라 5-(2-트리플루오로메틸-페닐)-1H-피롤-2-카복실산 클로라이드(실시예 4의 방법(6)에 기술된 절차에 따라 제조됨)에 커플링시켰다.
실시예 25
5-나프탈렌-1-일-1H-피롤-2-카복실산-{1S-[2-옥소-디하이드로푸란-3-일리딘)-1-(2-옥소-피롤리딘-3S-메틸)-에틸 카바모일]-2S-(4-플루오로-페닐-에틸)}-아미드. (화합물 26)
방법(2)의 일반적인 실험방법: 티안(Tian) 등에 의해 1999년 8월 24일자로 출원된 미국 긴급 특허 출원 제 60/150,358 호 및 볼드윈(Baldwin) 등의 문헌[J. Org. Chem., 1971, 36, 1441]에 기술된 것과 유사한 방법에 의해 제조된 CH2Cl2(10㎖)중 Boc-보호된 3S-[2S-아미노-3-(2-옥소-디하이드로-푸란-3-일리딘)-프로필]-피롤리딘-2-온(3.40mmol, 1.10g)을 HCl(17.0mmol, 4M 디옥산 4.3㎖)로 처리하고, 1시간 동안 실온에서 유지시킨 다음, 감압하에 농축하였다. 상기 생성물을 DMF(10㎖)로 희석시키고, Boc-4-플루오로-페닐알라닌(3.40mmol, 0.96g), DIEA(10.2mmol, 1.8㎖) 및 HATU(3.40mmol, 1.29g)로 처리한 다음, 1시간 동안 실온에서 유지시켰다. 생성된 용액을 에틸 아세테이트(75㎖)로 희석시키고, 염수(3×20㎖)로 세척한 다음, 감압하에 농축하였다. 상기 잔여물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 2-(4-플루오로페닐)-1S-[2-(2-옥소디하이드로푸란-3-일리딘)-1-(2-옥소-피롤리딘-3S-일메틸)-에틸 카바모일]-에틸-카밤산 t-부틸 에스테르 0.84g(51%)을 수득하였다.
CH2Cl2(5㎖)중 2-(4-플루오로페닐)-1S-[2-(2-옥소디하이드로푸란-3-일리딘)-1-(2-옥소-피롤리딘-3S-일메틸)-에틸 카바모일]-에틸-카밤산 t-부틸 에스테르(0.96mmol, 0.47g)을 HCl(4.8mmol, 4M 디옥산 1.2㎖)로 처리하고, 1시간 동안 유지시킨 다음, 감압하에 농축하였다. 상기 생성물을 CH2Cl2(5㎖) 및 콜리딘(2.89mmol, 0.38㎖)으로 희석시키고, 5-나프탈렌-1-일-1H-피롤-2-카복실산 클로라이드(0.96mmol, 0.25g)(1-나프탈렌 보론산을 출발물질로 사용하여 실시예 2의 방법(4)에 기술된 절차에 따라 제조됨)로 처리한 다음, 1시간 동안 실온에서 유지시켰다. 생성된 용액을 에틸 아세테이트(75㎖)로 희석시키고, 나트륨 비카보네이트 포화 수용액(2×20㎖) 및 염수(2×20㎖)로 세척한 다음, 감압하에 농축하였다. 상기 잔여물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 0.17g(29%)의 생성물을 수득하였다.
실시예 26
5-(2-옥소-피롤리딘-3S-일)-4S-{3-페닐-2S-[(1H-피롤-2-카보닐)-아미노]-프로피오닐아미노}-펜트-2(트랜스)-엔산 에틸 에스테르. (화합물 24)
4S-아미노-5-(2-옥소-피롤리딘-3S-일)-펜트-2(트랜스)-엔산 에틸 에스테르를 Boc-페닐알라닌에 커플링시키고, 탈보호시키고 실시예 25의 방법(2)에 따라 피롤-2-카복실산 클로라이드에 커플링시켰다.
실시예 27
4S-{2S-[(5-나프탈렌-1-일-1H-피롤-2-카보닐)-아미노]-3-페닐-프로피오닐아미노}-5-(2-옥소-피롤리딘-3S-일)-펜트-2-엔산 에틸 에스테르. (화합물 25)
4S-아미노-5-(2-옥소-피롤리딘-3S-일)-펜트-2(트랜스)-엔산 에틸 에스테르를 Boc-페닐알라닌에 커플링시킨 다음, 탈보호시키고, 실시예 25의 방법(2)에 따라 5-나프탈렌-1-일-피롤-2-카복실산 클로라이드(1-나프틸 보론산을 출발물질로 사용하여 실시예 2의 방법(4)에 기술된 절차에 따라 제조됨)에 커플링시켰다.
실시예 28
5-페닐-1H-피롤-2-카복실산-{2S-(4-플루오로페닐)-1S-[1-(2-옥소-디하이드로푸란-3-일리딘메틸)-1-(2-옥소-피롤리딘-3S-메틸)-에틸 카바모일]-2S-페닐-에틸}-아미드. (화합물 27)
2-(4-플루오로페닐)-1S-[2-(2-옥소디하이드로푸란-3-일리딘)-1-(2-옥소-피롤리딘-3S-일메틸)-에틸 카바모일]-에틸-카밤산 t-부틸 에스테르(실시예 25의 방법(2)에 기술된 바와 같이 제조됨)을 탈보호시킨 다음, 실시예 25의 방법(2)에따라 5-페닐-1H-피롤-2-카복실산 클로라이드(벤조산을 출발물질로 사용하여 실시예 12의 방법(5)에 기술된 절차에 따라 제조됨)에 커플링시켰다.
실시예 29
5-(2-옥소-피롤리딘-3S-일)-4S-(3-페닐-2S-{[5-(2-트리플루오로메틸-페닐)-1H-피롤-2-카보닐]-아미노}-프로피오닐아미노)-펜트-2(트랜스)-엔산 에틸 에스테르. (화합물 28)
4S-아미노-5-(2-옥소-피롤리딘-3S-일)-펜트-2(트랜스)-엔산 에틸 에스테르를 Boc-페닐알라닌에 커플링시킨 다음, 탈보호시키고, 실시예 25의 방법(2)에 따라 5-(2-트리플루오로메틸-페닐)-1H-피롤-2-카복실산 클로라이드(2-트리플루오로메틸 벤즈알데히드를 출발물질로 사용하여 실시예 4의 방법(6)에 기술된 절차에 따라 제조됨)에 커플링시켰다.
실시예 30
5-(2-옥소-피롤리딘-3S-일)-4S-(2S-{[5-(2-트리플루오로메틸-페닐)-1H-피롤-2-카보닐]-아미노}-펜트-4-이노닐아미노)-펜트-2(트랜스)-엔산 에틸 에스테르. (화합물 29)
4S-아미노-5-(2-옥소-피롤리딘-3S-일)-펜트-2(트랜스)-엔산 에틸 에스테르를 Boc-프로파질 글리신에 커플링시킨 다음, 탈보호시키고, 실시예 25의 방법(2)에 따라 5-(2-트리플루오로메틸-페닐)-1H-피롤-2-카복실산 클로라이드(2-트리플루오로메틸 벤즈알데히드를 출발물질로 사용하여 실시예 4의 방법(6)에 기술된 절차에 따라 제조됨)에 커플링시켰다.
실시예 31
6-카바모일-4S-(2S{메틸-[5-(2-트리플루오로메틸-페닐)-1H-피롤-2-카보닐]-아미노}-3-페닐-프로피오닐아미노)-헥스-2(트랜스)-엔산 에틸 에스테르(화합물 41)
실시예 2의 방법 1에 기술된 과정에 따라 Gln-수지를 Fmoc-N-메틸-페닐알라닌과 커플링시킨 다음, 탈보호시키고, 실시예 2의 방법 1에 기술된 과정에 따라 5-(2-트리플루오로메틸-페닐)-1H-피롤-2-카복실산(실시예 4의 방법 6에 기술된 과정에 따라 제조됨)과 커플링시켰다.
실시예 32
4S-[2(R,S)-벤질-4-옥소-4-(1H-피롤-2-일)-부티릴아미노-5-(2-옥소-피롤리딘-3S-일)-펜트-2(트랜스)-엔산 에틸 에스테르
2(R,S)-벤질-4-옥소-4-(1H-피롤-2-일)-부티르산
방법 7 일반적인 실험: CH2Cl2(100ml) 중의 피롤-2-카복실산(27.0mmol, 3.00g)을 옥살릴 클로라이드(54.0mmol, 4.70ml) 및 DMF(1방울)로 처리한 다음, 1시간 동안 가열 환류시킨 후, 감압하에서 농축시켰다. 잔여물을 CH2Cl2(100ml) 및 피리딘(6.50ml)으로 희석시키고, O,N-디메틸-하이드록실아민 하이드로클로라이드(27.0mmol, 2.65g)로 처리한 다음, 실온에서 밤새 유지시켰다. 생성된 용액을 에틸 아세테이트(250ml)로 희석시키고, 10% 수성 시트르산(2×30ml)으로 세척하고, 포화 수성 중탄산나트륨(2×30ml)으로 세척한 다음, 염수(2×30ml)로 세척하였다. 유기물을 감압하에서 농축시켰다. 잔여물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 1H-피롤-2-카복실산 메톡시-메틸 아미드를 3.42g(82%) 수득하였다.
THF(100ml) 중의 1H-피롤-2-카복실산 메톡시-메틸 아미드(22.2mmol, 3.42g)를 -78℃로 냉각시키고, 메틸 리튬-리튬 브로마이드 착체(44.4mmol, Et2O 중의 1.5M 29.6ml)로 처리하였다. 용액을 -78℃에 20분 동안 유지시키고, 0℃로 가온시키고, 30분 동안 유지시킨 다음, 포화 수성 암모늄 클로라이드(300ml)에 부었다. 혼합물을 에틸 아세테이트(3×150ml)로 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 염수(3×50ml)로 세척하고, 감압하에서 농축시켰다. 잔여물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 1-(1H-피롤-2-일)-에타논을 2.28g(94%) 수득하였다.
CH2Cl2(10ml) 및 Et3N(13.3mmol, 1.90ml) 중의 1-(1H-피롤-2-일)-에타논(2.67mmol, 0.29g)을 0℃로 냉각시키고, 트리메틸실릴 트리플루오로메탄설포네이트(5.34mmol. 1.00ml)로 처리하였다. 용액을 0℃에 30분 동안 유지시킨 다음, 에틸 아세테이트(75ml)로 희석시키고, 포화 수성 중탄산나트륨(2×20ml)으로 세척한 다음, 염수(30ml)로 세척하였다. 용액을 감압하에 농축하여 조질의 2-[1-(트리메틸-실라닐옥시)-비닐]-1H-피롤을 수득하였다.
조질의 2-[1-(트리메틸-실라닐옥시)-비닐]-1H-피롤을 CH2Cl2(10ml)로 희석시키고, 0℃로 냉각시키고, N-브로모숙신이미드(1.94mmol, 0.35g)로 처리하였다. 생성된 혼합물을 -20℃ 냉동고 속에 밤새 넣아 두었다. 실온으로 가온시킨 후, 혼합물을 에틸 아세테이트(75ml)로 희석시키고, 포화 수성 중탄산나트륨(2×20ml)으로 세척하고, 염수(2×20ml)로 세척하고, 유기물을 감압하에서 농축시켰다. 잔여물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 2-브로모-1-(1H-피롤-2-일)-에타논을 0.29g(80%) 수득하였다.
DME(3ml) 중의 2-브로모-1-(1H-피롤-2-일)-에타논(1.00mmol, 0.19g)을 NaI(1.00mmol, 0.15g)으로 처리하고, 30분 동안 격렬히 교반시켰다. 디에틸 말로네이트(1.50mmol, 0.2ml), NaH(1.00mmol, 오일 중의 60% 40mg) 및 DME(3ml)의 용액을 브로마이드-NaI 혼합물에 첨가하고, 실온에서 밤새 유지시켰다. 포화 수성 암모늄 클로라이드(10ml)를 첨가한 다음, 혼합물을 에틸 아세테이트(2×25ml)로 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 염수(25ml)로 세척한 다음, 감압하에서 농축시켰다. 잔여물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 2-(1H-피롤-2-카보닐)-말론산 디에틸 에스테르를 0.21g(79%) 수득하였다.
DME(3ml) 중의 2-(1H-피롤-2-카보닐)-말론산 디에틸 에스테르(0.79mmol, 0.21g)를 리튬 비스-트리메틸실릴아미드(0.79mmol, 133mg)로 처리하였다. 생성된용액을 실온에서 30분 동안 유지시킨 다음, 벤질 브로마이드(0.79mmol, 0.10ml)로 처리하였다. 생성된 용액을 실온에서 밤새 유지시킨 다음, 에틸 아세테이트(30ml)로 희석시키고, 포화 암모늄 클로라이드(10ml)로 세척한 후, 염수(20ml)로 세척하였다. 유기물을 감압하에서 농축시키고, 잔여물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 2-벤질-2-(1H-피롤-2-카보닐)-말론산 디에틸 에스테르를 0.23g(84%) 수득하였다.
1:1 디옥산-물(10ml) 중의 2-벤질-2(1H-피롤-2-카보닐)-말론산 디에틸 에스테르(0.66mmol, 0.23g)를 리튬 하이드록사이드(1.31mmol, 31mg)로 처리한 다음, 30분 동안 가열 환류시켰다. 용액을 포화 수성 시트르산(20ml)으로 처리하고, 에틸 아세테이트(30ml)로 추출하였다. 유기 추출물을 염수(15ml)로 세척한 다음, 감압하에서 농축시켰다. 잔여물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 2(R,S)-벤질-4-옥소-4-(1H-피롤-2-일)-부티르산을 0.11g(64%) 수득하였다.
방법 3 일반적인 실험: 2(R,S)-벤질-4-옥소-4-(1H-피롤-2-일)-부티르산(0.42mmol, 0.11g, 실시예 7에 기술된 과정에 따라 제조됨), 4S-아미노-5-(2-옥소-피롤리딘-3S-일)-펜트-2(트랜스)-엔산 에틸 에스테르 하이드로클로라이드(0.42mmol, 0.11g), 및 DMF(2ml) 중의 DIEA(1.26mmol, 0.22ml)를 HATU(0.42mmol, 0.16g)로 처리한 다음, 실온에서 밤새 유지시켰다. 생성된 용액을 에틸 아세테이트(30ml)로 희석시키고, 염수(2×15ml)로 세척하였다. 유기물을 감압하에서 농축시키고, 잔여물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물을 0.14g(75%) 수득하였다. 부분입체이성질체를 예비 역상 HPLC(CH3CN-물 구배)에 의해 분리하였다.
2R-벤질 부분입체이성질체(화합물 30):
실시예 33
2-(R,S)-(4-플루오로벤질)-4-옥소-N-[2-(2-옥소-디하이드로-푸란-3-일리딘)-1S-(2-옥소-피롤리딘-3S-일메틸)-에틸]-4-(5-페닐-1H-피롤-2-일)-부티르아미드(화합물31)
2-(R,S)-(4-플루오로벤질)-4-옥소-4-(5-페닐-1H-피롤-2-일)-부티르산을, 5-페닐-1H-피롤-2-카복실산(페닐보론산으로 출발하여, 실시예 4에 기술된 과정에 따라 제조됨)으로 출발하여 실시예 7에 기술된 과정에 따라 제조하였다. 상기 물질을 실시예 31의 방법 3에 기술된 과정에 따라 3S-[2S-아미노-3-(2-옥소-디하이드로-푸란-3-일리덴)-프로필]피롤리딘-2-온 하이드로클로라이드와 커플링시켜 표제 화합물을 2R-2S 부분입체이성질체의 1:1 혼합물로서 수득하였다.
실시예 34
2-(R,S)-(4-플루오로벤질)-4-(5-나프탈렌-1-일-1H-피롤-2-일)-4-옥소-N-[2-(2-옥소-디하이드로-푸란-3-일리딘)-1S-(2-옥소-피롤리딘-3S-일메틸)-에틸]-부티르아미드
2-(R,S)-(4-플루오로벤질)-4-옥소-4-(5-나프탈렌-1-일-1H-피롤-2-일)-부티르산을, 5-나프탈렌-1-일-1H-피롤-2-카복실산(1-나프틸보론산으로 출발하여, 실시예 4에 기술된 과정에 따라 제조됨)으로 출발하여 실시예 7에 기술된 과정에 따라 제조하였다. 상기 물질을 실시예 31의 방법 3에 기술된 과정에 따라 3S-[2S-아미노-3-(2-옥소-디하이드로-푸란-3-일리덴)-프로필]피롤리딘-2-온 하이드로클로라이드와 커플링시켜 표제 화합물을 2R-2S 부분입체이성질체의 1:1 혼합물로서 수득하였다. 상기 부분입체이성질체를 예비 역상 크로마토그래피(아세토니트릴-H2O 구배)에 의해 분리하였다.
2R-(4-플루오로벤질) 부분입체이성질체(화합물 33):
(4:1 혼합물)
2S-(4-플루오로벤질) 부분입체이성질체(화합물 32):
실시예 35
2-(R,S)-(4-플루오로벤질)-4-옥소-N-[2-(2-옥소-디하이드로-푸란-3-일리딘)-1S-(2-옥소-피롤리딘-3S-일메틸)-에틸]-4-(1H-피롤-2-일)-부티르아미드(화합물 34)
2-(R,S)-(4-플루오로벤질)-4-옥소-4-(1H-피롤-2-일)-부티르산을, 2-피롤레카복실산으로 출발하여 실시예 7에 기술된 과정에 따라 제조하였다. 상기 물질을 실시예 31의 방법 3에 기술된 과정에 따라 3S-[2S-아미노-3-(2-옥소-디하이드로-푸란-3-일리덴)-프로필]피롤리딘-2-온 하이드로클로라이드와 커플링시켜 표제 화합물을 2R-2S 부분입체이성질체의 1:1 혼합물로서 수득하였다.
실시예 36
5-(2-옥소-피롤리딘-3S-일)-4S-(2R-{2-옥소-2-[5-(2-트리플루오로메틸-페닐)-1H-피롤-2-일]-에틸}-펜트-4-이노일아미노-펜트-2(트랜스)-엔산 에틸 에스테르(화합물 36)
방법 8 일반적인 실험: THF(140ml) 중의 4-펜티노산(60.1mmol, 5.90g)을 -78℃로 냉각시킨 다음, Et3N(69.1mmol, 9.60ml)으로 처리한 후, 피발로일 클로라이드(61.9mmol, 7.6ml)로 처리하였다. 생성된 혼합물을 0℃로 가온시키고, 30분 동안 유지시킨 다음, -78℃로 냉각시켰다. THF(140ml) 중의 4S-이소프로필-2-옥사졸리디논(60.1mmol, 7.76g)의 용액을 -78℃로 냉각시키고, 부틸리튬(61.9mmol, 헥산중의 2.5M 24.8ml)으로 처리하고, -78℃에서 30분 동안 유지시킨 다음, -78℃에서 캐뉼러를 통해 4-펜티노산-피발로일 클로라이드 용액으로 옮겼다. 혼합물을 -78℃에 1시간 동안 유지시킨 다음, 0℃로 가온시키고, 30분 동안 유지시킨 후, 포화 수성 암모늄 클로라이드(200ml)에 부었다. 용액을 에틸 아세테이트(3×150ml)로 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 염수(2×50ml)로 세척한 다음, 감압하에 농축하여 4S-이소프로필-3-펜트-4-이노일-옥사졸리딘-2-온을 12.8g 수득하였으며, 이는 추가의 정제 없이 사용할 수 있다.
THF(25ml) 중의 4S-이소프로필-3-펜트-4-이노일-옥사졸리딘-2-온(7.50mmol, 2.11g)을 -78℃로 냉각시키고, THF(5ml) 중의 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드(8.25mmol, 1.38g)의 용액으로 처리하였다. 생성된 용액을 0℃로 가온시키고, 15분 동안 유지시킨 다음, -78℃로 재냉각시킨 후, t-부틸 브로모아세테이트(22.5mmol, 3.3ml)로 처리하였다. 생성된 용액을 -78℃에 15분 동안 유지시킨 다음, 0℃로 가온시키고, 2시간 동안 유지시켰다. 이어서, 용액을 포화 수성 암모늄 아세테이트(30ml)에 붓고, 에틸 아세테이트(2×50ml)로 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 염수(2×15ml)로 세척한 다음, 감압하에서 농축시켰다. 잔여물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 3R-(4S-이소프로필-2-옥소-옥사졸리딘-3-카보닐)-헥스-5-이노산 t-부틸 에스테르를 1.23g(43%) 수득하였다.
THF(100ml) 및 H2O(50ml) 중의 3R-(4S-이소프로필-2-옥소-옥사졸리딘-3-카보닐)-헥스-5-이노산 t-부틸 에스테르(10.12mmol, 3.27g)를 0℃로 냉각시키고, 리튬 하이드록사이드 하이드레이트(20.2mmol, 0.85g)로 처리한 다음, H2O2(41.5mmol, 30% 수성 4.7ml)로 처리하였다. 생성된 용액을 0℃에 1시간 동안 유지시킨 다음, 실온으로 가온시키고 3시간 동안 유지시켰다. 이어서, 용액을 0℃로 냉각시키고, 포화 수성 이황산나트륨(30ml)으로 급랭하였다. 용액을 포화 수성 시트르산(30ml)으로 산성화시키고, 에틸 아세테이트(75ml)로 추출하였다. 유기 추출물을 염수(30ml)로 세척한 다음, 감압하에서 농축시켰다. 잔여물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 2R-프로프-2-이닐-숙신산-4-t-부틸 에스테르를 수득하였다. 상기 물질을 디아조메탄(30mmol, N-니트로소-N-메틸 우레아로부터 생성됨)으로 처리한 다음, 감압하에 농축하여 2R-프로프-2-이닐-숙신산 4-t-부틸 에스테르 1-메틸 에스테르를 1.95g 수득하였다. 상기 물질을 20% TFA-CH2Cl2(30ml)로 처리하고, 30분 동안 유지시킨 다음, 감압하에 농축하여 2R-프로프-2-이닐-숙신산-1-메틸 에스테르를 1.47g(85%) 수득하였다.
CH2Cl2중의 2R-프로프-2-이닐-숙신산-1-메틸 에스테르(8.63mmol, 1.47g)를 옥살릴 클로라이드(17.3mmol, 1.50ml) 및 DMF(1방울)로 처리한 다음, 30분 동안 가열 환류시킨 후, 감압하에서 농축시켰다. 잔여물을 CH2Cl2(30ml) 및 피리딘(43.2mmol, 3.5ml)으로 희석시킨 다음, 디메틸아민 하이드로클로라이드(25.9mmol, 2.11g)로 처리하고, 실온에서 밤새 유지시켰다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트(150ml)로 희석시키고, 염수(3×30ml)로 세척하였다. 유기물을 감압하에서 농축시켰다. 잔여물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 2R-디메틸카바모일메틸-펜트-4-이노산 메틸 에스테르를 0.83g(49%) 수득하였다.
2R-디메틸카바모일메틸-펜트-4-이노산 메틸 에스테르(4.20mmol, 0.89g)를 0℃로 냉각시키고, POCl3(4.2mmol, 0.40ml)로 처리하였다. 혼합물을 실온으로 가온시키고, 1시간 동안 유지시킨 다음, 에틸렌 디클로라이드(10ml)로 희석시키고, 0℃로 재냉각시켰다. 에틸렌 디클로라이드(10ml) 중의 2-(2-트리플루오로메틸-페닐)-1H-피롤(4.2mmol, 0.89g, 실시예 6에 기술된 과정에 따라 제조됨)을 첨가하고, 혼합물을 실온으로 가온시킨 다음, 2시간 동안 가열 환류시켰다. 이어서, 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음, 포화 수성 나트륨 아세테이트(10ml)로 처리하고, 15분 동안 가열 환류시켰다. 이어서, 용액을 주의깊게 포화 수성 중탄산나트륨(20ml)으로중화시키고, 에틸 아세테이트(75ml)로 추출하였다. 유기 추출물을 염수(25ml)로 세척한 다음, 감압하에서 농축시켰다. 잔여물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 2R-(2-옥소-2-[5-(2-트리플루오로메틸-페닐)-1H-피롤-2-일]-에틸)-펜트-4-이노산 메틸 에스테르를 1.11g(72%) 수득하였다.
상기 물질을 1:1의 H2O-디옥산(40ml)으로 희석시키고, 리튬 하이드록사이드 하이드레이트(9.18mmol, 0.38g)로 처리한 다음, 30분 동안 가열 환류시켰다. 용액을 포화 수성 시트르산(20ml)으로 산성화시키고, 에틸 아세테이트(3×30ml)로 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 염수(3×20ml)로 세척한 다음, 감압하에서 농축시켰다. 잔여물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 2R-(2-옥소-2-[5-(2-트리플루오로메틸-페닐)-1H-피롤-2-일]-에틸)-펜트-4-이노산을 0.67g(60%) 수득하였다.
2R-(2-옥소-2-[5-(2-트리플루오로메틸-페닐)-1H-피롤-2-일]-에틸)-펜트-4-이노산을 실시예 31의 방법 3에 기술된 과정에 따라 4S-아미노-5-(2-옥소-피롤리딘-3S-일)-펜트-2(트랜스)-엔산 에틸 에스테르 하이드로클로라이드와 커플링시켰다.
실시예 37
4S-{2R-벤질-4-옥소-4-[5-(2-트리플루오로메틸-페닐)-1H-피롤-2-일]-부티릴아미노}-5-(2-옥소-피롤리딘-3S-일)-펜트-2(트랜스)-엔산 에틸 에스테르(화합물 35)
2R-벤질-N,N-디메틸-숙신암산을 하이드로신남산으로 출발하여 실시예 8에 기술된 과정에 따라 제조하였다. 상기 물질을 2-(2-트리플루오로메틸-페닐)-1H-피롤(실시예 6에 기술된 과정에 따라 제조됨)과 반응시킨 다음, 탈메틸화시켜 2R-벤질-4-옥소-4-[5-(2-트리플루오로메틸-페닐)-1H-피롤-2-일]-부티르산(모두 방법 8에 따름)을 수득하였다. 상기 물질을 실시예 31의 방법 3에 기술된 과정에 따라 4S-아미노-5-(2-옥소-피롤리딘-3S-일)-펜트-2(트랜스)-엔산 에틸 에스테르 하이드로클로라이드와 커플링시켰다.
실시예 38
4S-{2R-에틸-4-옥소-4-[5-(2-트리플루오로메틸-페닐)-1H-피롤-2-일]-부티릴아미노}-5-(2-옥소-피롤리딘-3S-일)-펜트-2(트랜스)-엔산 에틸 에스테르(화합물 37)
2R-에틸-N,N-디메틸-숙신암산 메틸 에스테르를 부티르산으로 출발하여 실시예 8에 기술된 과정에 따라 제조하였다. 이를 2-(2-트리플루오로메틸-페닐)-1H-피롤(실시예 6에 기술된 과정에 따라 제조됨)과 반응시킨 다음, 탈메틸화시켜 2R-에틸-4-옥소-4-[5-(2-트리플루오로메틸-페닐)-1H-피롤-2-일]-부티르산(모두 방법 8에 따름)을 수득하였다. 상기 물질을 실시예 31의 방법 3에 기술된 과정에 따라 4S-아미노-5-(2-옥소-피롤리딘-3S-일)-펜트-2(트랜스)-엔산 에틸 에스테르 하이드로클로라이드와 커플링시켰다.
실시예 39
4S-(2R-{2-[5-(2-클로로-페닐)-1H-피롤-2-일]-2-옥소-에틸}-펜트-4-이노일아미노)--5-(2-옥소-피롤리딘-3S-일)-펜트-2(트랜스)-엔산 에틸 에스테르(화합물 38)
2R-디메틸카바모일메틸-펜트-4-이노산 메틸 에스테르를 4-펜티노산으로 출발하여 실시예 8에 기술된 과정에 따라 제조하였다. 상기 물질을 2-(2-클로로-페닐)-1H-피롤(2-클로로벤즈알데히드로 출발하여 실시예 6에 기술된 과정에 따라 제조됨)과 반응시켰다. 상기 생성물을 탈메틸화시켜 2R-{2-[5-(2-클로로-페닐)-1H-피롤-2-일]-2-옥소-에틸}-펜트-4-이노산(모두 방법 8에 따름)을 수득한 다음, 실시예 31의 방법 3에 기술된 과정에 따라 4S-아미노-5-(2-옥소-피롤리딘-3S-일)-펜트-2(트랜스)-엔산 에틸 에스테르 하이드로클로라이드와 커플링시켰다.
실시예 40
5-(2-옥소-피롤리딘-3S-일)-4S-{2R-[2-옥소-2-(5-o-톨릴-1H-피롤-2-일)-에틸]-펜트-4-이노일아미노}-펜트-2(트랜스)-엔산 에틸 에스테르(화합물 39)
2R-디메틸카바모일메틸-펜트-4-이노산 메틸 에스테르를 4-펜티노산으로 출발하여 실시예 8에 기술된 과정에 따라 제조하였다. 상기 물질을 2-(o-톨릴)-1H-피롤(o-톨루산으로 출발하여 실시예 5에 기술된 과정에 따라 제조됨)과 반응시켰다. 상기 생성물을 탈메틸화시켜 2R-[2-옥소-2-(5-o-톨릴-1H-피롤-2-일)-에틸]-펜트-4-이노산(모두 방법 8에 따름)을 수득한 다음, 실시예 31의 방법 3에 기술된 과정에 따라 4S-아미노-5-(2-옥소-피롤리딘-3S-일)-펜트-2(트랜스)-엔산 에틸 에스테르 하이드로클로라이드와 커플링시켰다.
실시예 41
4S-{2R-벤질-4-옥소-[5-(2-트리플루오로메틸-페닐)-1H-피롤-2-일]-부티릴아미노}-6-카바모일-헥스-2(트랜스)-엔산 에틸 에스테르(화합물 40)
2R-벤질-N,N-디메틸-숙신암산(하이드로신남산으로 출발하여 실시예 8에 기술된 과정에 따라 제조됨)을 2-(2-트리플루오로메틸-페닐)-1H-피롤(실시예 6에 기술된 과정에 따라 제조됨)과 반응시킨 다음, 탈메틸화시켜 2R-벤질-4-옥소-4-[5-(2-트리플루오로메틸-페닐)-1H-피롤-2-일]-부티르산(모두 방법 8에 따름)을 수득한 후, 방법 1에 따라 Gln-수지와 커플링시켰다.
실시예 42
4S-(4-옥소-펜타노일아미노)-5-(2-옥소-피롤리딘-3S-일)-펜트-2-엔산 에틸 에스테르(화합물 43)
DMF(1.5ml) 중의 4S-아미노-5-(2-옥소-피롤리딘-3S-일)-펜트-2-엔산 에틸 에스테르(0.15mmol, 35mg)를 디이소프로필에틸 아민(0.30mmol, 0.05ml), 4-옥소펜탄산(0.15mmol, 27mg) 및 HATU(0.15mmol, 57mg)으로 처리하고, 실온에서 1시간 동안 유지시켰다. 용액을 염수(10ml)로 세척하고, EtOAc(2×10ml)로 추출하고, 감압하에 농축하여 조생성물을 40mg 수득하였다. 예비 역상 크로마토그래피(CH3CN-H2O)에 의해 정제하여 표제 생성물을 28mg(48%) 수득하였다.
실시예 43
4S-(4-옥소-4-페닐-부티릴아미노)-5-(2-옥소-피롤리딘-3S-일)-펜트-2-엔산 에틸 에스테르(화합물 44)
표제 화합물을 4-옥소-4-페닐부티르산을 사용하여 실시예 42의 방법에 따라 제조하였다.
실시예 44
4-S-(4-나프탈렌-1-일-4-옥소-부티릴아미노)-5-(2-옥소-피롤리딘-3S-일)-펜트-2-엔산 에틸 에스테르(화합물 45)
표제 화합물은, 출발 물질로서 감마-옥소-1-나프탈렌 부티르산을 사용하여 실시예 42의 방법에 따라 제조하였다.
실시예 45
4S-[2-(3-클로로-페닐카바모일)-아세틸아미노]-5-(2-옥소-피롤리딘-3S-일)-펜트-2-엔산 에틸 에스테르(화합물 46)
표제 화합물은, 출발 물질로서 N-(3-클로로-페닐)-말론암산을 사용하여 실시예 42의 방법에 따라 제조하였다.
실시예 46
에틸-3-{(인돌-2-카복실산)-L-(4-F-Phe)-L-[(S)-피롤-Ala]}-E-프로페노에이트의 제조(화합물 42)
본 실시예에서, 아미노산 약어를 사용하는 하기 속기형 명명법은 일부 중간체 및 최종 생성물을 나타내기 위해서 사용하였다. 화합물을 명명하는 경우, 이탤릭체의 아미노산 약어는 잔기의 C-말단에서 개질됨을 나타내며, 이는 (1) 아크릴산 에스테르는 "E"(트랜스) 프로페노에이트로 보고되고, (2) 치환된 3-메틸렌-디하이드로푸란-2-온은 "E"(트랜스) 2-(a-비닐-g-부티로락톤)으로 보고되고, (3) 5-비닐이속사졸은 "E"(트랜스) 프로펜이속사졸로 보고되는 것과 같이 적용된다.
에틸-3-{Boc-L-(4-F-Phe)-L-[(N-2,4-디메톡시벤질)-(S)-피롤-Ala]}-E-프로페노에이트
1,4-디옥산내 HCl의 용액(4.0M, 12㎖)은 동일한 용매(12㎖)중의 에틸-3-{Boc-L-[(N-2,4-디메톡시벤질)-(S)-피롤-Ala]}-E-프로페노에이트의 용액(0.432g, 0.906mmol, 1 당량)(문헌[Dragovich et al., J. Med. Chem. 1999, 42, 1213]에서 기술한 방법에 따라 제조함)에 첨가하였다. 23℃에서 1.5시간 동안 교반한 후, 용매를 감압하에서 농축하여 조질의 아민 염을 수득하였다. 이러한 물질을 DMF(7㎖)에 용해하고 0℃까지 냉각하였다. Boc-L-(4-F-Phe)-OH(0.308g, 1.09mmol, 1.2 당량), N,N-디이소프로필에틸아민(0.474 ml, 2.72mmol, 3 당량) 및 HATU(0.379g, 0.997mmol, 1.1 당량)을 순서대로 첨가하고, 반응 혼합물을 23℃까지 승온하였다. 1.5 시간 후, 혼합물을 MTBE(200㎖)로 희석하고, 5% KHSO4및 염수(20㎖ 각각)으로 세척하고, MgSO4에서 건조시키고, 농축하였다. 잔여물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(헥산내 EtOAc 60%)로 정제하여 에틸-3-{Boc-L-(4-F-Phe)-L-[(N-2,4-디메톡시벤질)-(S)-피롤-Ala]}-E-프로페노에이트(0.447g, 77%)를 백색 발포체로 수득하였다.Rf=0.34(헥산중 60% EtOAc); IR(cm-1) 3258, 1705, 1666;
중간체 에틸 -3-{Boc-L-(4-F-Phe)-L-[(S)-피롤-Ala]}-E-프로페노에이트의 제조
2,3-디클로로-5,6-디시아노-1,4-벤조퀴논(0.14g, 0.62mmol, 1 당량)을 CHCl3(25㎖) 및 물(2.5㎖)내 에틸-3-{Boc-L-(4-F-Phe)-L-[(N-2,4-디메톡시벤질)-(S)-피롤-Ala]}-E-프로페노에이트(0.39g, 0.53mmol, 1 당량)의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 60℃에서 가열 환류하였다. 2시간 후, 추가로 당량의 2,3-디클로로-5,6-디시아노-1,4-벤조퀴논을 혼합물에 첨가하였다. 2시간 후, 1 이상의 당량의 2,3-디클로로-5,6-디시아노-1,4-벤조퀴논을 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 EtOAc(150㎖)로 희석하고, NaHCO3(100㎖) 및 염수(100㎖)로 후속적으로 세척하였다. 유기 층은 Na2SO4로 건조시키고, 농축하고, 잔여물은 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2내 2% CH3OH)로 정제하여에틸-3-{Boc-L-(4-F-Phe)-L-[(S)-피롤-Ala]}-E-프로페노에이트(0.205g, 79%)를 백색 고체로 수득하였다. Rf=0.18(CH2CH2중 5% CH3OH); IR(cm-1) 3281, 2981, 1690;
에틸-3-{(인돌-2-카복실산)-L-(4-F-Phe)-L-[(S)-피롤-Ala]}-E-프로페노에이트
1,4-디옥산내 HCl 용액(4.0M, 2㎖)를 23℃에서 2㎖의 1,4-디옥산내 에틸-3-{Boc-L-(4-F-Phe)-L-[(S)-피롤-Ala]}-E-프로페노에이트(0.19g, 0.39mmol, 1 당량)에 첨가하였다. 2시간 후, 휘발물질을 감압하에서 제거하고 잔여물에 CH2Cl2(3㎖) 및 Et3N(1㎖)를 순차적으로 첨가하였다. 개별적인 플라스크에, N-하이드록시숙신이미드(0.075g, 0.65mmol, 1.1 당량) 및 1,3-디사이클로헥실카보디이미드(0.13g, 0.64mmol, 1.1 당량)을 CH2Cl2(3㎖) 및 DMF(1㎖)내 인돌-2-카복실산(0.99g, 0.62mmol, 1 당량)의 용액에 첨가하고, 3시간 동안 23℃에서 교반하였다. 그다음, 이 용액을 여과하고, 전술한 바와 같은 원래의 반응 혼합물에 첨가하였다. 생성된 용액은 16시간 동안 23℃에서 교반하고, 그 다음에 물(25㎖)과 CH2Cl2(2×20㎖) 사이에서 분배하였다. 유기 층을 모아 Na2SO4상에서 건조하고, 농축하고, 잔여물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2내 CH3OH 1 내지 5%)에 의해 정제하여 에틸-3-{(인돌-2-카복실산)-L-(4-F-Phe)-L-[(S)-피롤-Ala]}-E-프로페노에이트(0.145g, 70%)를 백색 분말로 수득하였다. Rf=0.44(CH2CH2중 10% CH3OH); IR(cm-1) 3277, 1636, 1547;
본 발명의 예시적인 화합물을 사용하여 수행한 시험 결과는 하기와 같다.
생화학 및 생물학적 평가법
리노바이러스 3C 프로테아제의 억제
다양한 화합물의 스탁 용액(50 mM, DMSO내)을 제조하였다: 희석은 동일한 용매로 하였다. 혈청형 14, 16 및 2로부터의 재조합 리노바이러스 3C 프로테아제(문헌[Birch et al., "Purification of recombinant human rhinovirus 14 3C protease expressed inEscherichia coli," Protein Expr. Pur. (1995), vol. 6(5), 609-618] 참고)은 (1) 파마시아(Pharmacia)로부터의 Q 세파로즈 패스트 플로우(Q Sepharose Fast Flow)를 사용하는 이온 교환법; (2) 바이오래드(Biorad)의 Affi Gel 블루를 사용한 친화 크로마토그래피; 및 (3) 파마시아의 세파덱스 G-100를 사용한 사이징(sizing)과 같은 표준 크로마토그래피 공정으로 제조되었다. 각각의 분석용 샘플은 2% DMSO, 50 mM 트리스 pH 7.6, 1mM EDTA, 지정된 농도의 시험용 화합물, 약 1 μM 기질, 및 50 내지 100 nM 프로테아제를 함유하였다. kobs/I값은 기질 보다 효소를 첨가함으로써 개시된 반응으로부터 수득하였다. RVP 활성은 형광 공명 에너지 전달 분석법으로 측정하였다. 기질은 (N-말단) DABCYL-(Gly-Arg-Ala-Val-Phe-Gln-Gly-Pro-Val-Gly)-EDANS이었다. 미절단 펩타이드에서, EDANS 형광은 근접한 DABCYL 잔기에 의해 소광되었다. 펩타이드가 절단되는 경우, 소광은 경감되고 활성도는 형광 신호의 증가로 평가되었다. 데이터는 비선형 피팅 프로그램(엔즈피트(Enzfit))를 사용하여 평가하고 하기 표에 제시하였다. Kobs/[I]로 표시되는 컬럼내의 제표화된 결과는 효소 개시 시험법에서 진행 곡선으로부터 측정하였다.
항리노바이러스 H1-HeLa 세포 배양 분석법:
이러한 세포 방어 시험법에서, HRV 감염에 대해 세포를 방어하는 화합물의 보호능은 바이스로우(Weislow) 등의 문헌[J. Natl. Cancer Inst. (1989), vol. 81, 577-586]에 개시되어 있는 XTT 염료 환원법에 의해 측정되었다. H1-HeLa 세포는 0.13(바이러스 입자/세포)의 감염다중도(m.o.i.)의 HRV-14로 감염되거나 단지 매질에 의해 모의감염되었다. 감염되거나 모의감염된 세포는 8×105세포/㎖로 재분산되고, 시험할 화합물의 적당한 농도로 배양하였다. 2일 후, XTT/PMS를 시험판에 첨가하고, 생산된 포르마잔의 양을 450/650nm에서 분광법으로 정량화하였다. EC50값은, 화합물로 처리되고 바이러스 감염된 세포내에서의 포르마잔 생산량이 화합물이 존재하지 않고 모의감염된 세포에 의해 생산되는 포르마잔의 생산량의 50%까지증가하는 화합물의 농도로서 계산하였다. 50% 세포독성 투여량(CC50)은 화합물로 처리되고 모의감염된 세포에서 생산된 포르마잔의 생산량을 화합물이 존재하지 않고 모의감염된 세포에서의 생산량의 50%까지 감소시키는 화합물의 농도로서 계산하였다. 치료지수(TI)는 CC50값을 EC50값으로 나눔으로써 계산하였다.
이러한 분석법에서 사용하기 위한 인간 리노바이러스(HRV)의 모든 균주는 HRV 혈청형-14(미국 위신콘신 매디슨 소재의 위스콘신 대학내 분자 바이러스학 연구소(Institute for Molecular Virology)의 로버트 렉터트(Robert Rueckert) 박사에 의해 구성된 감염성 cDNA 클론으로부터 제조함)를 제외하고는 아메리칸 타입 컬쳐 콜렉션(American Type Culture Collection; ATCC)에서 구입하였다. HRV 스탁을 증식하고 바이러스 분석은 H1-HeLa 세포(ATCC)에서 수행되었다. 세포는 라이프 테크놀로지(Life Technologies)(미국 미들랜드주 케이터스부르크 소재)에서 구입한 10% 소태아 혈청을 포함한 최소기본배지에서 성장시켰다. HRV 분석법으로부터의 시험 결과는 하기 표에 제시하였다.
항콕색키바이러스 세포 배양 분석법
항콕색키바이러스 타입 A-21(CAV-21) 및 B3(CVB3)은 아메리칸 타입 컬쳐 콜렉선(미국 미들랜드주 록빌 소재의 ATCC)에서 구입하였다. 바이러스 스탁을 증식하고 항바이러스 분석은 H1-HeLa 세포(ATCC)에서 수행하였다. 세포는 라이프 테크놀로지(미국 미들랜드주 케이터스부르크 소재)에서 구입한 10% 소태아 혈청을 포함한 최소기본배지에서 성장시켰다. CAV-21 또는 CVB3 감염에 대한 본 발명의 화합물의 세포 방어능은 XTT 염료 환원법에 의해 측정하였다. 이 방법은 베이스로우(Weislow) 등의 문헌[J. Natl. Cancer Inst.(1989), vol. 81, 577-586]에 개시되어 있다. H1-HeLa 세포는 CAV-21 또는 CVB3으로 0.025 또는 0.075의 감염다중도(m.o.i.)로 감염하거나, 단지 매질로만 모의감염하였다. H1-HeLa 세포는 96-웰 판에 4×104세포/웰로 플레이팅하고 시험 화합물의 적당한 농도로 배양하였다. 1일(CVB3) 또는 2일(CAV-21) 지난 후, XTT/PMS를 시험판에 첨가하고, 생산된 포르마잔의 양을 450/650nm에서 분광법으로 정량화하였다. EC50은 화합물로 처리되고 바이러스 감염된 세포의 포르마잔 생산량을 화합물이 없고 미감염된 세포에 의한 생산량의 50%까지 증가시키는 화합물의 농도로서 계산하였다. 50% 세포독성 투여량(CC50)은 화합물로 처리되고 미감염된 세포내 포르마잔 생산량을 화합물이 존재하지 않고 미감염된 세포에서의 생산량의 50%까지 감소시키는 화합물의 농도로 계산한다. 치료지수(TI)는 CC50을 EC50으로 나눔으로써 계산하였다.
항-에코바이러스 및 항-장내바이러스 세포 배양 분석법:
에코바이러스 타입 11(ECHO 11)은 ATCC(미국 미들랜드주 락빌 소재)에서 구입하였다. 바이러스 스탁을 증식하고 항바이러스 분석은 MRC-5 세포(ATCC)에서 수행하였다. 세포는 라이프 테크놀로지(미국 미들랜드주 케이터스부르크 소재)에서 구입한 10% 소태아 혈청을 포함한 최소기본배지에서 성장시켰다. ECHO 11 감염에 대한 본 발명의 화합물의 세포 방어능은 XTT 염료 환원법에 의해 측정하였다(베이르로우(Weislow) 등의 문헌[J. Natl. Cancer Inst. (1989), vol. 81, 577-586] 참고). MRC-5 세포는 ECHO 11로 0.003 또는 0.004의 감염다중도(m.o.i.)로 감염하거나 단지 매질로만 모의감염하였다. 감염되거나 미감염된 세포는 1×104세포/웰에 첨가하고, 화합물의 적당한 농도로 배양하였다. 4일 후, XTT/PMS를 시험판에 첨가하고, 생산된 포르마잔의 양을 450/650nm로 분광법으로 정량화하였다. EC50은 화합물로 처리되고 바이러스 감염된 세포의 포르마잔 생산량을 화합물이 없고 미감염된 세포에 의한 생산량의 50%까지 증가시키는 화합물의 농도로 평가하였다. 50% 세포독성 투여량(CC50)은 화합물로 처리되고 미감염된 세포내 포르마잔 생산량을 화합물이 존재하지 않고 미감염된 세포에서의 생산량의 50%까지 감소시키는 화합물의 농도로 계산하였다. 치료지수(TI)는 CC50을 EC50으로 나눔으로써 계산하였다. 에테로바이러스 타입 70(EV 70)에 대한 화합물의 활성은 전술한 바와 같은 동일한 분석법에 의해 평가할 수 있다. 장내바이러스 타입 70(EV 70)은 아메리칸 타입 컬쳐 콜렉션 ATCC(미국 미들랜드주 락빌 소재)로부터 수득될 수 있다.
시험 화합물로부터 수득한 항바이러스 결과는 하기 표에 제시하였다. "ND"라는 표시는 화합물에 대해 수치가 측정되지 않음을 나타내고, "NA"라는 표시는 적용할 수 없음을 의미한다.
본 발명은 바람직한 양태 및 구체적인 실시예로 기술하고 있지만, 당 분야의 숙련자라면 본 발명의 진의 및 범주를 벗어나지 않고 다양하게 변화 및 개질할 수 있음을 인식할 것이다. 따라서, 본 발명은 전술한 상세한 설명에 의해 제한되지않고, 첨부된 청구의 범위 및 그의 동등한 정도로 한정될 것이다.

Claims (87)

  1. 하기 화학식의 항피코르나바이러스 화합물, 그의 전구약물, 약학적으로 허용가능한 염, 약학적으로 활성인 대사산물, 또는 약학적으로 허용가능한 용매화물.
    상기 식에서,
    Ra는 알킬카보닐알킬, 사이클로알킬카보닐알킬, 아릴카보닐알킬, 헤테로아릴카보닐알킬, 알킬카보닐아미노알킬, 사이클로알킬카보닐아미노알킬, 헤테로사이클로알킬카보닐아미노알킬, 아릴카보닐아미노알킬, 헤테로아릴카보닐아미노알킬, 알킬아미노카보닐알킬, 사이클로알킬아미노카보닐알킬, 헤테로사이클로알킬아미노카보닐알킬, 아릴아미노카보닐알킬 또는 헤테로아릴아미노카보닐알킬기이되, 여기서 각각의 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴 잔기는 비치환되거나 하나 이상의 적당한 치환체에 의해 치환될 수 있고;
    Rb는 H, 또는 비치환되거나 하나 이상의 적당한 치환체로 치환된 알킬기이며;
    Rd는 H, 할로, 하이드록실, 알킬, 알콕시 또는 알킬티오기이되, 여기서 알킬, 알콕시 또는 알킬티오기는 비치환되거나 하나 이상의 적당한 치환체에 의해 치환되고;
    Rc는 하기 화학식을 갖는 잔기이고:
    Re및 Rf는 각각 독립적으로 H 또는 저급 알킬기이고;
    m은 0 또는 1이되, m이 1인 경우 Ra는 아미노 치환된 알킬카보닐알킬 또는 아미노 치환된 알킬카보닐아미노알킬기가 아니며, m이 0인 경우 Ra는 알킬아미노카보닐알킬, 사이클로알킬아미노카보닐알킬, 헤테로사이클로알킬아미노카보닐알킬, 아릴아미노카보닐알킬, 헤테로아릴아미노카보닐알킬 및 헤테로아릴카보닐아미노알킬기로부터 선택되나 Ra가 치환된 인돌카보닐아미노알킬은 아니며;
    p는 0 내지 5의 정수이고;
    A1은 CH 또는 N이며;
    p가 1, 2, 3, 4 또는 5인 경우 A2는 C(Rg)(Rh), N(Ri), S, S(O), S(O)2또는 O이고, p가 0인 경우 A2는 C(Rg)(Rh)(Ri), N(Rg)(Ri), S(Rg), S(O)(Rg), S(O)2(Rg) 또는 O(Rg)이며, 여기서 각각의 Rg, Rh및 Ri는 독립적으로 H 또는 저급 알킬기이고;
    존재하는 각각의 A3은 독립적으로 C(Rg)(Rh), N(Ri), S, S(O), S(O)2또는 O이고, 여기서 각각의 Rg, Rh및 Ri는 독립적으로 H 또는 저급 알킬기이며;
    p가 1, 2, 3, 4 또는 5인 경우 A4는 N(Rj), C(Rg)(Rh) 또는 O이고, p가 0인 경우 A4는 N(Rj)(Rk), C(Rg)(Rh)(Ri) 또는 O(Rk)이며, 여기서 각각의 Rg, Rh및 Ri는 독립적으로 H 또는 저급 알킬기이고, 각각의 Rj는 H, 알킬, 아릴 또는 아실기이며, 각각의 Rk는 H 또는 알킬 또는 아릴기이고;
    단, A1, (A2)m, (A3)p, A4및 C=O에 의해 형성된 상기 화학식의 고리에서 연속적으로 존재하는 헤테로 원자는 2개 이하이고, 상기 고리에서 각각의 점선은 A2가 존재하는 경우는 단일 결합을 나타내고 A2가 존재하지 않는 경우 수소 원자를 나타내며;
    Z 및 Zl는 각각 독립적으로 H, F, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴기(여기서, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴기는 비치환되거나 하나 이상의 적당한 치환체에 의해 치환됨), -C(O)Rl, -CO2Rl, -CN, -C(O)NRlRm, -C(O)NRlORm, -C(S)Rl, -C(S)ORl, -C(S)NRlRm, -C(=NRl)Rm, -C(=NRl)ORm, -NO2, -SORm, -SO2Rl, -SO2NRlRm, -SO2(NRl)(ORm), -SONRl, -SO3Rl, -PO(ORl)2, -PO(ORl)(ORm), -PO(NRlRm)(ORn), -PO(NRlRm)(NRnRo), -C(O)NRlNRmRn및 -C(S)NRlNRmRn(여기서, 각각의 Rl, Rm, Rn및 Ro는 독립적으로 H, 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클로알킬, 아실 또는 티오아실기이되, 여기서 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클로알킬, 아실 또는 티오아실기는 비치환되거나 하나 이상의 적당한 치환체에 의해 치환된 것이거나, 또는 상기 Rl, Rm, Rn및 Ro중의 임의의 2개는 이들이 결합되는 원자와 함께 선택적으로 치환될 수 있는 헤테로사이클로알킬기를 형성한다)이거나; 또는
    Z 및 Rd는 이들이 결합되는 원자와 함께 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬기를 형성하고, 여기서 Z 및 Rd는 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬기를 형성할 수 없는 잔기를 제외하고 위에서 정의된 바와 같거나; 또는
    Z 및 Zl은 이들이 결합되는 원자와 함께 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬기를 형성하고, 여기서 Z 및 Zl은 위에서 정의된 바와 같다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    A1이 CH 또는 N이고;
    A2가 C(Rg)(Rh), N(Ri), S, S(O), S(O)2또는 O이되, 여기서 각각의 Rg, Rh및 Ri는독립적으로 H 또는 저급 알킬기이고;
    존재하는 각각의 A3이 독립적으로 C(Rg)(Rh), N(Ri), S, S(O), S(O)2또는 O이되, 여기서 각각의 Rg, Rh및 Ri는 독립적으로 H 또는 저급 알킬기이고;
    p가 1, 2, 3, 4 또는 5인 경우 A4는 N(Rj), C(Rg)(Rh) 또는 O이고, p가 0인 경우 A4는 N(Rj)(Rk), C(Rg)(Rh)(Ri) 또는 O(Rk)이되, 여기서 각각의 Rg, Rh및 Ri는 독립적으로 H 또는 저급 알킬기이고, 각각의 Rj는 H, 알킬, 아릴 또는 아실기이며, 각각의 Rk는 H 또는 알킬 또는 아릴기이되;
    단, A1, (A2)m, (A3)p, A4및 C=O에 의해 형성된 상기 화학식의 고리에서 연속적으로 존재하는 헤테로 원자는 2개 이하이고, 상기 고리에서 각각의 점선은 A2가 존재하는 경우 단일 결합을 나타내고 A2가 존재하지 않는 경우 수소 원자를 나타내며;
    Z 및 Zl가 각각 독립적으로 H, F, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴기(여기서, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴기는 비치환되거나 하나 이상의 적당한 치환체에 의해 치환됨), -C(O)R1, -CO2R1, -CN, -C(O)NRlRm, -C(O)NR1ORm, -C(S)R1, -C(S)NRlRm, -NO2, -SORm, -SO2Rl, -SO2NRlRm, -SO2(NRl)(ORm), -SONRl, -SO3Rl, -PO(ORl)2, -PO(ORl)(ORm), -PO(NRlRm)(ORn), -PO(NRlRm)(NRnRo), -C(O)NRlNRmRn, -C(S)NRlNRmRn(여기서, 각각의 Rl, Rm, Rn및 Ro는 독립적으로 H, 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클로알킬, 아실 또는 티오아실기이되, 여기서 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클로알킬, 아실 또는 티오아실기는 비치환되거나 하나 이상의 적당한 치환체에 의해 치환된 것이거나, 또는 상기 Rl, Rm, Rn및 Ro중 임의의 2개는 이들이 결합된 원자와 함께 비치환되거나 하나 이상의 적당한 치환체에 의해 치환된 헤테로사이클로알킬기를 형성한다)이거나; 또는 Z 및 Zl가 이들이 결합된 원자와 함께 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬기를 형성하고, 여기서 Z 및 Zl은 위에서 정의된 바와 같은 화합물.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    하기 화학식을 갖는 화합물:
    상기 식에서,
    Ra는 알킬, 사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴기이되, 여기서 알킬, 사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴기는 비치환되거나 하나 이상의 적당한 치환체에 의해 치환되고;
    n은 1, 2 또는 3이며;
    m은 1이고;
    Rx및 Ry는 각각 독립적으로 H, 및 비치환되거나 하나 이상의 적당한 치환체에 의해 치환된 알킬기로부터 선택되며;
    Rb, Rc, Rd, Z 및 Zl은 각각 제 1 항 또는 제 2 항에서 정의된 바와 동일하되, Ra'는 아미노 치환된 알킬기는 아니다.
  4. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    하기 화학식을 갖는 화합물:
    상기 식에서,
    Ra는 알킬, 사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴기이되, 여기서 알킬, 사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴기는 비치환되거나 하나 이상의 적당한 치환체에 의해 치환되고;
    n은 1, 2 또는 3이며;
    m은 1이고;
    Rx및 Ry는 각각 독립적으로 H, 및 비치환되거나 하나 이상의 적당한 치환체에 의해 치환된 알킬기로부터 선택되며;
    Rb, Rc, Rd, Z 및 Zl은 각각 제 1 항 또는 제 2 항에서 정의된 바와 동일하되, Ra는 아미노 치환된 알킬기는 아니다.
  5. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    하기 화학식을 갖는 화합물:
    상기 식에서,
    Ra는 알킬, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로아릴기이되, 여기서 알킬, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로아릴기는 비치환되거나 하나 이상의 적당한 치환체에 의해 치환되고;
    n은 1, 2 또는 3이며;
    Rx및 Ry는 각각 독립적으로 H, 및 비치환되거나 하나 이상의 적당한 치환체에 의해 치환된 알킬기로부터 선택되며;
    Rb, Rc, Rd, Z 및 Zl은 각각 제 1 항 또는 제 2 항에서 정의된 바와 같다.
  6. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    치환된 알킬, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로아릴이 알킬, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴, 니트로, 아미노, 시아노, 할로, 하이드록시, 알콕시, 알킬렌디옥시, 아릴옥시, 사이클로알콕시, 헤테로사이클로알콕시, 헤테로아릴옥시, 알킬카보닐, 알킬옥시카보닐, 알킬카보닐옥시, 아릴카보닐, 아릴카보닐옥시, 아릴옥시카보닐, 사이클로알킬카보닐, 사이클로알킬카보닐옥시, 사이클로알킬옥시카보닐, 헤테로아릴카보닐, 헤테로아릴카보닐옥시, 헤테로아릴옥시카보닐, 헤테로사이클로알킬카보닐, 헤테로사이클로알킬카보닐옥시, 헤테로사이클로알킬옥시카보닐, 카복실, 카바모일, 포밀, 케토, 티오케토, 설포, 알킬아미노, 사이클로알킬아미노, 아릴아미노, 헤테로사이클로알킬아미노, 헤테로아릴아미노, 디알킬아미노, 알킬아미노카보닐, 사이클로알킬아미노카보닐, 아릴아미노카보닐, 헤테로사이클로알킬아미노카보닐, 헤테로아릴아미노카보닐, 디알킬아미노카보닐, 알킬아미노티오카보닐, 사이클로알킬아미노티오카보닐, 아릴아미노티오카보닐, 헤테로사이클로알킬아미노티오카보닐, 헤테로아릴아미노티오카보닐, 디알킬아미노티오카보닐, 알킬설포닐, 아릴설포닐, 알킬설페닐, 아릴설페닐, 알킬카보닐아미노, 사이클로알킬카보닐아미노, 아릴카보닐아미노, 헤테로사이클로알킬카보닐아미노, 헤테로아릴카보닐아미노, 알킬티오카보닐아미노, 사이클로알킬티오카보닐아미노, 아릴티오카보닐아미노, 헤테로사이클로알킬티오카보닐아미노, 헤테로아릴티오카보닐아미노, 알킬설포닐옥시, 아릴설포닐옥시, 알킬설포닐아미노, 아릴설포닐아미노, 머캅토, 알킬티오, 아릴티오 및 헤테로아릴티오기로부터 독립적으로 선택된 치환체를 하나 이상 포함하며, 여기서 상기 치환체 중에 존재하는 알킬, 알킬렌, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴 잔기는 하나 이상의 적당한 치환체에 의해 추가로 치환될 수 있는 화합물.
  7. 제 6 항에 있어서,
    치환된 알킬, 알킬렌, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로아릴 잔기가 니트로, 아미노, 시아노, 할로, 할로알킬, 할로아릴, 하이드록시, 케토, 하이드록사미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 머캅토, 및 비치환된 알킬, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴, 알콕시, 아릴옥시, 알킬티오 또는 아릴티오기로부터 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 추가로 치환될 수 있고, 상기 아릴 또는 헤테로아릴 잔기는 알킬렌디옥시에 의해 치환될 수 있는 화합물.
  8. 하기 화학식의 항피코르나바이러스 화합물, 그의 전구약물, 약학적으로 허용가능한 염, 약학적으로 활성인 대사산물, 또는 약학적으로 허용가능한 용매화물:
    상기 식에서,
    W는 CH 또는 N이고;
    Ra'는 알킬, 사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴기이고, 여기서 알킬, 사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴기는 비치환되거나 하나 이상의 적당한 치환체에 의해 치환되는 것이되, Ra'는 아미노 치환된 알킬기는 아니며;
    R4및 R6은 각각 독립적으로 H 또는 저급 알킬기이고;
    R5는 H 또는 알킬기이며;
    R7은 하기 화학식의 잔기이고:
    R8및 R9는 각각 독립적으로 H 또는 저급 알킬이며;
    p는 1 내지 5의 정수이고;
    A1은 CH 또는 N이며;
    p가 1, 2, 3, 4 또는 5인 경우 A2는 C(R10)(R11), N(R12), S, S(O), S(O)2또는 O이고, p가 0인 경우 A2는 C(R10)(R11)(R12), N(R10)(R12), S(R10), S(O)(R10), S(O)2(R10)또는 O(R10)이되, 여기서 각각의 R10, R11및 R12는 독립적으로 H 또는 저급 알킬기이고;
    존재하는 각각의 A3은 독립적으로 C(R10)(R11), N(R12), S, S(O), S(O)2또는 O이되, 여기서 각각의 R10, R11및 R12는 독립적으로 H 또는 저급 알킬기이며;
    p가 1, 2, 3, 4 또는 5인 경우 A4는 N(R13), C(R10)(R11) 또는 O이고, p가 0인 경우 A4는 N(R13)(R14), C(R10)(R11)(R12) 또는 O(R14)이되, 여기서 각각의 R10, R11및 R12는 독립적으로 H 또는 저급 알킬기이고, 각각의 R13은 H, 알킬, 아릴 또는 아실기이며, 각각의 R14는 H 또는 알킬 또는 아릴기이고;
    단, A1, (A2)m, (A3)p, A4및 C=O에 의해 형성된 상기 화학식의 고리에서 연속적으로 존재하는 헤테로 원자는 2개 이하이고, 상기 고리에서 각각의 점선은 A2가 존재하는 경우 단일 결합을 나타내고 A2가 존재하지 않는 경우 수소 원자를 나타내며;
    Z 및 Zl는 각각 독립적으로 H, F, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴기(여기서, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴기는 비치환되거나 하나 이상의 적당한 치환체로 치환됨), -C(O)R15, -CO2R15, -CN, -C(O)NR15R16, -C(O)NR15OR16, -C(S)R15, -C(S)OR15, -C(S)NR15R16, -C(=NR15)R16, -C(=NR15)OR16, -NO2, -SOR16, -SO2R15, -SO2NR15R16, -SO2(NR15)(OR16), -SONR15, -SO3R15, -PO(OR15)2, -PO(OR15)(OR16), -PO(NR15R16)(OR17), -PO(NR15R16)(NR17R18), -C(O)NR15NR16R17및 -C(S)NR15NR16R17(여기서, 각각의 R15, R16, R17및 R18은 독립적으로 H, 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클로알킬, 아실 또는 티오아실기이되, 여기서 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클로알킬, 아실 또는 티오아실기는 비치환되거나 하나 이상의 적당한 치환체에 의해 치환된 것이거나, 또는 상기 R15, R16, R17및 R18중 임의의 2개는 이들이 결합된 원자와 함께 비치환되거나 하나 이상의 적당한 치환체에 의해 치환되는 헤테로사이클로알킬기를 형성한다)이거나; 또는
    Z 및 Zl은 이들이 결합된 원자와 함께 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬기를 형성하고, 상기 Z 및 Zl은 위에서 정의된 바와 같다.
  9. 제 8 항에 있어서,
    A1이 CH 또는 N이고;
    A2가 C(R10)(R11), N(R12), S, S(O), S(O)2또는 O이되, 여기서 각각의 R10, R11및 R12는 독립적으로 H 또는 저급 알킬기이고;
    존재하는 각각의 A3이 독립적으로 C(R10)(R11), N(R12), S, S(O), S(O)2또는 O이되, 여기서 각각의 R10, R11및 R12는 독립적으로 H 또는 저급 알킬기이고;
    p가 1, 2, 3, 4 또는 5인 경우 A4는 N(R13), C(R10)(R11) 또는 O이고, p가 0인 경우 A4는 N(R13)(R14), C(R10)(R11)(R12) 또는 O(R14)이되, 여기서 각각의 R10, R11및 R12는 독립적으로 H 또는 저급 알킬기이고, 각각의 R13은 H, 알킬, 아릴 또는 아실기이며, 각각의 R14는 H 또는 알킬 또는 아릴기이고;
    단, A1, (A2)m, (A3)p, A4및 C=O에 의해 형성된 상기 화학식의 고리에서 연속적으로 존재하는 헤테로 원자는 2개 이하이고, 상기 고리에서 각각의 점선은 A2가 존재하는 경우 단일 결합을 나타내고 A2가 존재하지 않는 경우 수소 원자를 나타내며;
    Z 및 Zl가 각각 독립적으로 H, F, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴기(여기서, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴기는 비치환되거나 하나 이상의 적당한 치환체로 치환됨), -C(O)R15, -CO2R15, -CN, -C(O)NR15R16, -C(O)NR15OR16, -C(S)R15, -C(S)NR15R16, -NO2, -SOR16, -SO2R15, -SO2NR15R16, -SO2(NR15)(OR16), -SONR15, -SO3R15, -PO(OR15)2, -PO(OR15)(OR16), -PO(NR15R16)(OR17), -PO(NR15R16)(NR17R18), -C(O)NR15NR16R17및 -C(S)NR15NR16R17(여기서, 각각의 R15, R16, R17및 R18는 독립적으로 H, 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클로알킬, 아실 또는 티오아실기이되, 여기서 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클로알킬, 아실 또는 티오아실기는 비치환되거나 하나 이상의 적당한 치환체에 의해 치환된 것이거나, 또는 상기 R15, R16, R17및 R18중의 2개는 이들이 결합되는 원자와 함께 비치환되거나 하나 이상의 적당한 치환체에 의해 치환된 헤테로사이클로알킬기를 형성한다)이거나; 또는 Z 및 Zl가 이들이 결합되는 원자와 함께 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬기를 형성하되, 여기서 Z 및 Zl은 위에서 정의된 바와 동일한 것인 화합물.
  10. 제 8 항 또는 제 9 항에 있어서,
    하기 화학식을 갖는 화합물:
    상기 식에서,
    Ra'는 알킬, 사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴기이되, 여기서 알킬, 사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴기는 비치환되거나 하나 이상의 적당한 치환체에 의해 치환되고;
    R4, R5, R6, R7, Z 및 Zl은 각각 제 8 항 또는 제 9 항에서 정의된 바와 동일하되, Ra'는 아미노 치환된 알킬기는 아니다.
  11. 제 8 항 또는 제 9 항에 있어서,
    하기 화학식을 갖는 화합물:
    상기 식에서,
    Ra'는 알킬, 사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴기이되, 여기서 알킬, 사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴기는 비치환되거나 하나 이상의 적당한 치환체에 의해 치환되고;
    R4, R5, R6, R7, Z 및 Zl은 각각 제 8 항 또는 제 9 항에서 정의된 바와 동일하되, Ra'는 아미노 치환된 알킬기는 아니다.
  12. 하기 화학식의 항피코르나바이러스 화합물, 그의 전구약물, 약학적으로 허용가능한 염, 약학적으로 활성인 대사산물, 또는 약학적으로 허용가능한 용매화물:
    상기 식에서,
    R1은 H, 할로, 알콕시, 알킬, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로아릴기이되, 여기서 알콕시, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로아릴기는 비치환되거나 하나 이상의 적당한 치환체에 의해 치환되고;
    R2및 R3은 각각 독립적으로 H, 할로, 알콕시 또는 저급 알킬기이되, 여기서 알콕시 또는 저급 알킬기는 비치환되거나 하나 이상의 적당한 치환체에 의해 치환된 것이거나; 또는
    R1이 R2와 함께 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 고리를 형성하되, 여기서 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 고리는 비치환되거나 하나 이상의 적당한 치환체에 의해 치환되고;
    R4및 R6은 각각 독립적으로 H 또는 비치환되거나 하나 이상의 적당한 치환체에 의해 치환된 저급 알킬기이고;
    R5는 H 또는 비치환되거나 하나 이상의 적당한 치환체에 의해 치환된 알킬기이며;
    R7은 하기 화학식의 잔기이고:
    R8및 R9는 각각 독립적으로 H 또는 저급 알킬이며;
    m은 0 또는 1이고;
    p는 0 내지 5의 정수이며;
    A1은 CH 또는 N이고;
    p가 1, 2, 3, 4 또는 5인 경우 A2는 C(R10)(R11), N(R12), S, S(O), S(O)2또는 O이고, p가 0인 경우 A2는 C(R10)(R11)(R12), N(R10)(R12), S(R10), S(O)(R10), S(O)2(R10) 또는 O(R10)이되, 여기서 각각의 R10, R11및 R12는 독립적으로 H 또는 저급 알킬기이며;
    존재하는 각각의 A3은 독립적으로 C(R10)(R11), N(R12), S, S(O), S(O)2또는 O이되, 여기서 각각의 R10, R11및 R12는 독립적으로 H 또는 저급 알킬기이고;
    p가 1, 2, 3, 4 또는 5인 경우 A4는 N(R13), C(R10)(R11) 또는 O이고, p가 0인 경우 A4는 N(R13)(R14), C(R10)(R11)(R12) 또는 O(R14)이되, 여기서 각각의 R10, R11및 R12는 독립적으로 H 또는 저급 알킬기이고, 각각의 R13은 H, 알킬, 아릴 또는 아실기이며, 각각의 R14는 H 또는 알킬 또는 아릴기이며;
    단, A1, (A2)m, (A3)p, A4및 C=O에 의해 형성된 상기 화학식의 고리에서 연속적으로 존재하는 헤테로 원자는 2개 이하이고, 상기 고리에서 각각의 점선은 A2가 존재하는 경우 단일 결합을 나타내고 A2가 존재하지 않는 경우 수소 원자를 나타내며;
    Z 및 Zl는 각각 독립적으로 H, F, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴기(여기서, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴기는 비치환되거나 하나 이상의 적당한 치환체로 치환됨), -C(O)R15, -CO2R15, -CN, -C(O)NR15R16, -C(O)NR15OR16, -C(S)R15, -C(S)OR15, -C(S)NR15R16, -C(=NR15)R16, -C(=NR15)OR16, -NO2, -SOR16, -SO2R15, -SO2NR15R16, -SO2(NR15)(OR16), -SONR15, -SO3R15, -PO(OR15)2, -PO(OR15)(OR16), -PO(NR15R16)(OR17), -PO(NR15R16)(NR17R18), -C(O)NR15NR16R17, -C(S)NR15NR16R17(여기서, 각각의 R15, R16, R17및 R18은 독립적으로 H, 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클로알킬, 아실 또는 티오아실기이되, 여기서 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클로알킬, 아실 또는 티오아실기는 비치환되거나 하나 이상의 적당한 치환체에 의해 치환된 것이거나, 또는 상기 R15, R16, R17및 R18중 임의의 2개는 이들이 결합된 원자와 함께 비치환되거나 하나 이상의 적당한 치환체에 의해 치환된 헤테로사이클로알킬기를 형성한다)이거나; 또는
    Z 및 Zl은 이들이 결합된 원자와 함께 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬기를 형성하고, 여기서 Z 및 Zl은 위에서 정의된 바와 같다.
  13. 하기 화학식의 항피코르나바이러스 화합물, 그의 전구약물, 약학적으로 허용가능한 염, 약학적으로 활성인 대사산물, 또는 약학적으로 허용가능한 용매화물:
    상기 식에서,
    R1은 H, 할로, 알콕시, 알킬, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로아릴기이되, 여기서 알콕시, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로아릴기는 비치환되거나 하나 이상의 적당한 치환체에 의해 치환되고;
    R2및 R3은 각각 독립적으로 H, 할로, 알콕시 또는 저급 알킬기이되, 여기서 알콕시 또는 저급 알킬기는 비치환되거나 하나 이상의 적당한 치환체에 의해 치환된 것이거나; 또는
    R1이 R2와 함께 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 고리를 형성하되, 여기서 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 고리는 비치환되거나 하나 이상의 적당한 치환체에 의해 치환되고;
    R4및 R6은 각각 독립적으로 H 또는 비치환되거나 하나 이상의 적당한 치환체에 의해 치환된 저급 알킬기이고;
    R5는 H 또는 비치환되거나 하나 이상의 적당한 치환체에 의해 치환된 알킬기이며;
    R7은 하기 화학식의 잔기이고:
    R8및 R9는 각각 독립적으로 H 또는 저급 알킬이며;
    m은 0 또는 1이되, m이 0인 경우 R1은 R2와 함께 비치환된 아릴 고리를 형성하고;
    p는 0 내지 5의 정수이며;
    A1은 CH 또는 N이고;
    p가 1, 2, 3, 4 또는 5인 경우 A2는 C(R10)(R11), N(R12), S, S(O), S(O)2또는 O이고, p가 0인 경우 A2는 C(R10)(R11)(R12), N(R10)(R12), S(R10), S(O)(R10), S(O)2(R10) 또는 O(R10)이되, 여기서 각각의 R10, R11및 R12는 독립적으로 H 또는 저급 알킬기이며;
    존재하는 각각의 A3은 독립적으로 C(R10)(R11), N(R12), S, S(O), S(O)2또는 O이되, 여기서 각각의 R10, R11및 R12는 독립적으로 H 또는 저급 알킬기이고;
    p가 1, 2, 3, 4 또는 5인 경우 A4는 N(R13), C(R10)(R11) 또는 O이고, p가 0인 경우 A4는 N(R13)(R14), C(R10)(R11)(R12) 또는 O(R14)이되, 여기서 각각의 R10, R11및 R12는 독립적으로 H 또는 저급 알킬기이고, 각각의 R13은 H, 알킬, 아릴 또는 아실기이며, 각각의 R14는 H 또는 알킬 또는 아릴기이며;
    단, A1, (A2)m, (A3)p, A4및 C=O에 의해 형성된 상기 화학식의 고리에서 연속적으로 존재하는 헤테로 원자는 2개 이하이고, 상기 고리에서 각각의 점선은 A2가 존재하는 경우 단일 결합을 나타내고 A2가 존재하지 않는 경우에는 수소 원자를 나타내며;
    Z 및 Zl는 각각 독립적으로 H, F, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴기(여기서, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴기는 비치환되거나 하나 이상의 적당한 치환체로 치환됨), -C(O)R15, -CO2R15, -CN, -C(O)NR15R16, -C(O)NR15OR16, -C(S)R15, -C(S)OR15, -C(S)NR15R16, -C(=NR15)R16, -C(=NR15)OR16, -NO2, -SOR16, -SO2R15, -SO2NR15R16, -SO2(NR15)(OR16), -SONR15, -SO3R15, -PO(OR15)2, -PO(OR15)(OR16), -PO(NR15R16)(OR17), -PO(NR15R16)(NR17R18), -C(O)NR15NR16R17, -C(S)NR15NR16R17(여기서, 각각의 R15, R16, R17및 R18은 독립적으로 H, 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클로알킬, 아실 또는 티오아실기이되, 여기서 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클로알킬, 아실 또는 티오아실기는 비치환되거나 하나 이상의 적당한 치환체에 의해 치환된 것이거나, 또는 상기 R15, R16, R17및 R18중 임의의 2개는 이들이 결합된 원자와 함께 비치환되거나 하나 이상의 적당한 치환체에 의해 치환된 헤테로사이클로알킬기를 형성한다)이거나; 또는
    Z 및 Zl은 이들이 결합되는 원자와 함께 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬기를 형성하고, 상기 Z 및 Zl은 위에서 정의된 바와 같다.
  14. 제 13 항에 있어서,
    하기 화학식을 갖는 화합물.
    상기 식에서,
    각각의 Rz는 H 또는 적당한 치환체이며 nz는 1 내지 4의 정수이고;
    R7은 하기 화학식의 잔기이고:
    R8및 R9는 각각 독립적으로 H 또는 저급 알킬이며;
    p는 1 내지 5의 정수이고;
    A1은 CH 또는 N이며;
    p가 1, 2, 3, 4 또는 5인 경우 A2는 C(R10)(R11), N(R12), S, S(O), S(O)2또는 O이고, p가 0인 경우 A2는 C(R10)(R11)(R12), N(R10)(R12), S(R10), S(O)(R10), S(O)2(R10)또는 O(R10)이되, 여기서 각각의 R10, R11및 R12는 독립적으로 H 또는 저급 알킬기이고;
    존재하는 각각의 A3은 독립적으로 C(R10)(R11), N(R12), S, S(O), S(O)2또는 O이되, 여기서 각각의 R10, R11및 R12는 독립적으로 H 또는 저급 알킬기이고;
    A4는 N(R13), C(R10)(R11) 또는 O이되, 여기서 R10및 R11은 독립적으로 H 또는 저급 알킬기이고, R13은 H, 알킬, 아릴 또는 아실기이며;
    단, A1, (A2)m, (A3)p, A4및 C=O에 의해 형성된 상기 화학식의 고리에서 연속적으로 존재하는 헤테로 원자는 2개 이하이고, 상기 R3, R4, R5, R6, Z 및 Z1은 제 13 항에서 정의된 바와 같다.
  15. 제 14 항에 있어서,
    각각의 Rz가 독립적으로 H, 할로, 알콕시, 비치환된 저급 알킬, 할로알킬 및 저급 알콕시알킬로부터 선택되는 화합물.
  16. 제 12 항 내지 제 14 항 중의 어느 한 항에 있어서,
    A1이 CH 또는 N이고;
    A2가 C(R10)(R11), N(R12), S, S(O), S(O)2또는 O이되, 여기서 각각의 R10, R11및 R12는 독립적으로 H 또는 저급 알킬기이며;
    존재하는 각각의 A3은 독립적으로 C(R10)(R11), N(R12), S, S(O), S(O)2또는 O이되, 여기서 각각의 R10, R11및 R12는 독립적으로 H 또는 저급 알킬기이고;
    p가 1, 2, 3, 4 또는 5인 경우 A4는 N(R13), C(R10)(R11) 또는 O이고, p가 0인 경우 A4는 N(R13)(R14), C(R10)(R11)(R12) 및 O(R14)이되, 여기서 각각의 R10, R11및 R12는 독립적으로 H 또는 저급 알킬기이고, R13은 각각 H 또는 알킬, 아릴 또는 아실기이고, R14는 각각 H, 또는 알킬 또는 아릴기이고;
    단, A1, (A2)m, (A3)p, A4및 C=O로 형성된 상기 화학식의 고리에서 연속적으로 존재하는 헤테로 원자는 2개 이하이고, 상기 고리에서 각각의 점선은 A2가 존재하는 경우 단일 결합을 나타내고 A2가 부재하는 경우 수소원자를 나타내며;
    Z 및 Z1은 각각 독립적으로 H, F, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴기(여기서, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴기는 비치환되거나 하나 이상의 적당한 치환체로 치환됨), -C(O)R15, -CO2R15, -CN, -C(O)NR15R16, -C(O)NR15OR16, -C(S)R15, -C(S)NR15R16, -NO2, -SOR16, -SO2R15, -SO2NR15R16, -SO2(NR15)(OR16), -SONR15, -SO3R15, -PO(OR15)2, -PO(OR15)(OR16), -PO(NR15R16)(OR17), -PO(NR15R16)(NR17R18), -C(O)NR15NR16R17, -C(S)NR15NR16R17(여기서, 각각의 R15, R16, R17및 R19는 독립적으로 H, 또는 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클로알킬, 아실 또는 티오아실기이되, 여기서 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클로알킬, 아실 또는 티오아실기는 비치환되거나 하나 이상의 적당한 치환체로 치환된 것이거나, 또는 R15, R16, R17및 R19중 임의의 2개는 이들이 결합된 원자와 함께 비치환되거나 하나 이상의 적당한 치환체로 치환된 헤테로사이클로알킬기를 형성한다)이거나; 또는 Z 및 Z1(이들은 상기 정의한 바와 같음)은 이들이 결합된 원자와 함께 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬기를 형성한다.
  17. 제 12 항 내지 제 14 항중 어느 한 항에 있어서,
    상기 치환된 알킬, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로아릴이 알킬, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴, 니트로, 아미노, 시아노, 할로, 하이드록실, 알콕시, 알킬렌디옥시, 아릴옥시, 사이클로알콕시, 헤테로사이클로알콕시, 헤테로아릴옥시, 알킬카보닐, 알킬옥시카보닐, 알킬카보닐옥시, 아릴카보닐, 아릴카보닐옥시, 아릴옥시카보닐, 사이클로알킬카보닐, 사이클로알킬카보닐옥시, 사이클로알킬옥시카보닐, 헤테로아릴카보닐, 헤테로아릴카보닐옥시, 헤테로아릴옥시카보닐, 헤테로사이클로알킬카보닐, 헤테로사이클로알킬카보닐옥시, 헤테로사이클로알킬옥시카보닐, 카복실, 카바모일, 포밀, 케토, 티오케토, 설포, 알킬아미노, 사이클로알킬아미노, 아릴아미노, 헤테로사이클로알킬아미노, 헤테로아릴아미노, 디알킬아미노, 알킬아미노카보닐, 사이클로알킬아미노카보닐, 아릴아미노카보닐, 헤테로사이클로알킬아미노카보닐, 헤테로아릴아미노카보닐, 디알킬아미노카보닐, 알킬아미노티오카보닐, 사이클로알킬아미노티오카보닐, 아릴아미노티오카보닐, 헤테로사이클로알킬아미노티오카보닐, 헤테로아릴아미노티오카보닐, 디알킬아미노티오카보닐, 알킬설포닐, 아릴설포닐, 알킬설페닐, 아릴설페닐, 알킬카보닐아미노, 사이클로알킬카보닐아미노, 아릴카보닐아미노, 헤테로사이클로알킬카보닐아미노, 헤테로아릴카보닐아미노, 알킬티오카보닐아미노, 사이클로알킬티오카보닐아미노, 아릴티오카보닐아미노, 헤테로사이클로알킬티오카보닐아미노, 헤테로아릴티오카보닐아미노, 알킬설포닐옥시, 아릴설포닐옥시, 알킬설포닐아미노, 아릴설포닐아미노, 머캅토, 알킬티오, 아릴티오 및 헤테로아릴티오기 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체를 포함하되, 여기서 상기 치환체에 존재하는 임의의 알킬, 알킬렌, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴 잔기가 하나 이상의 적당한 치환체로 추가로 치환될 수 있는 화합물.
  18. 제 12 항 내지 제 14 항중 어느 한 항에 있어서,
    상기 치환된 알킬, 알킬렌, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로아릴 잔기가 니트로, 아미노, 시아노, 할로, 할로알킬, 할로아릴, 하이드록실, 케토, 하이드록스아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 머캅토, 및 비치환된 알킬, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴, 알콕시, 아릴옥시, 알킬티오 또는 아릴티오기 중에서 선택된 하나 이상의 적당한 치환체로 추가로 치환될 수 있고, 여기서 상기 아릴 또는 헤테로아릴 잔기는 알킬렌디옥시로 치환될 수 있는 화합물.
  19. 하기 화학식의 항피코르나바이러스성 화합물, 그의 전구약물, 약학적으로 허용가능한 염, 약학적으로 활성인 대사산물 또는 약학적으로 활성인 용매화물:
    상기 식에서,
    Ra는 비치환되거나 하나 이상의 적당한 치환체로 치환된 알킬, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로아릴이고;
    R5는 H 또는 비치환되거나 하나 이상의 적당한 치환체로 치환된 알킬기이고;
    R6은 각각 독립적으로 H 또는 비치환되거나 하나 이상의 적당한 치환체로 치환된 저급 알킬기이고;
    R7은 하기 화학식의 잔기이고:
    R8및 R9는 각각 독립적으로 H 또는 저급 알킬기이고;
    m은 0 또는 1이고;
    p는 0 내지 5의 정수이고;
    A1은 CH 또는 H이고;
    p가 1, 2, 3, 4 또는 5인 경우 A2는 C(R10)(R11), N(R12), S, S(O), S(O)2또는 O이고, p가 0인 경우 A2는 C(R10)(R11)(R12), N(R10)(R12), S(R10), S(O)(R10), S(O)2(R10) 또는 O(R10)이되, 여기서 각각의 R10, R11및 R12는 독립적으로 H 또는 저급 알킬기이고;
    존재하는 각각의 A3은 독립적으로 C(R10)(R11), N(R12), S, S(O), S(O)2또는 O이되, 여기서 각각의 R10, R11및 R12는 독립적으로 H 또는 저급 알킬기이고;
    p가 1, 2, 3, 4 또는 5인 경우 A4는 N(R13), C(R10)(R11) 또는 O이고, p가 0인 경우A4는 N(R13)(R14), C(R10)(R11)(R12) 및 O(R14)이되, 여기서 각각의 R10, R11및 R12는 독립적으로 H 또는 저급 알킬기이고, R13은 각각 H 또는 알킬, 아릴 또는 아실기이고, R14는 각각 H, 또는 알킬 또는 아릴기이고;
    단, A1, (A2)m, (A3)p, A4및 C=O로 형성된 상기 화학식의 고리에서 연속적으로 존재하는 헤테로 원자는 2개 이하이고, 상기 고리에서 각각의 점선은 A2가 존재하는 경우 단일 결합을 나타내고 A2가 부재하는 경우 수소 원자를 나타내며;
    Z 및 Z1은 각각 독립적으로 H, F, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴기(여기서, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴기는 비치환되거나 하나 이상의 적당한 치환체로 치환됨), -C(O)R15, -CO2R15, -CN, -C(O)NR15R16, -C(O)NR15OR16, -C(S)R15, -C(S)OR15, -C(S)NR15R16, -C(=NR15)R16, -C(=NR15)OR16, -NO2, -SOR16, -SO2R15, -SO2NR15R16, -SO2(NR15)(OR16), -SONR15, -SO3R15, -PO(OR15)2, -PO(OR15)(OR16), -PO(NR15R16)(OR17), -PO(NR15R16)(NR17R18), -C(O)NR15NR16R17, -C(S)NR15NR16R17(여기서, 각각의 R15, R16, R17및 R19는 독립적으로 H, 또는 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클로알킬, 아실또는 티오아실기이되, 여기서 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클로알킬, 아실 또는 티오아실기는 비치환되거나 하나 이상의 적당한 치환체로 치환된 것이거나, 또는 R15, R16, R17및 R19중 임의의 2개는 이들이 결합된 원자와 함께 비치환되거나 하나 이상의 적당한 치환체로 치환된 헤테로사이클로알킬기를 형성한다)이거나;
    또는 Z 및 Z1(이들은 상기 정의한 바와 같음)은 이들이 결합된 원자와 함께 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬기를 형성한다.
  20. 제 19 항에 있어서,
    A1이 CH 또는 N이고;
    A2가 C(R10)(R11), N(R12), S, S(O), S(O)2또는 O이되, 여기서 각각의 R10, R11및 R12는 독립적으로 H 또는 저급 알킬기이고;
    존재하는 각각의 A3이 독립적으로 C(R10)(R11), N(R12), S, S(O), S(O)2또는 O이되, 여기서 각각의 R10, R11및 R12가 독립적으로 H 또는 저급 알킬기이고;
    p가 1, 2, 3, 4 또는 5인 경우 A4가 N(R13), C(R10)(R11) 또는 O이고, p가 0인 경우 A4가 N(R13)(R14), C(R10)(R11)(R12) 및 O(R14)이되, 여기서 각각의 R10, R11및 R12는 독립적으로 H 또는 저급 알킬기이고, R13이 각각 H 또는 알킬, 아릴 또는 아실기이고, R14가 각각 H, 또는 알킬 또는 아릴기이고;
    단, A1, (A2)m, (A3)p, A4및 C=O로 형성된 상기 화학식의 고리에서 연속적으로 존재하는 헤테로 원자는 2개 이하이고, 상기 고리에서 각각의 점선은 A2가 존재하는 경우 단일 결합을 나타내고 A2가 부재하는 경우 수소 원자를 나타내며;
    Z 및 Z1이 각각 독립적으로 H, F, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴기(여기서, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴기는 비치환되거나 하나 이상의 적당한 치환체로 치환됨), -C(O)R15, -CO2R15, -CN, -C(O)NR15R16, -C(O)NR15OR16, -C(S)R15, -C(S)NR15R16, -NO2, -SOR16, -SO2R15, -SO2NR15R16, -SO2(NR15)(OR16), -SONR15, -SO3R15, -PO(OR15)2, -PO(OR15)(OR16), -PO(NR15R16)(OR17), -PO(NR15R16)(NR17R18), -C(O)NR15NR16R17, -C(S)NR15NR16R17(여기서, 각각의 R15, R16, R17및 R19는 독립적으로 H, 또는 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클로알킬, 아실 또는 티오아실기이되, 여기서 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클로알킬, 아실 또는 티오아실기는 비치환되거나 하나 이상의 적당한 치환체로 치환된 것이거나, 또는 R15, R16, R17및 R19중 임의의 2개는 이들이 결합된 원자와 함께 비치환되거나 하나 이상의 적당한 치환체로 치환된 헤테로사이클로알킬기를 형성한다)이거나;
    또는 Z 및 Z1(이들은 상기 정의한 바와 같음)이 이들이 결합된 원자와 함께 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬기를 형성하는 화합물.
  21. 제 8 항, 제 9 항, 제 12 항, 제 13 항, 제 14 항, 제 19 항 및 제 20 항중 어느 한 항에 있어서,
    R5가 H 또는 저급 알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬 또는 사이클로알킬알킬기, 직쇄 포화 탄화수소 잔기 또는 불포화 탄화수소 잔기이되, 여기서 저급 알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬 또는 사이클로알킬알킬기는 비치환되거나 하나 이상의 적당한 치환체로 치환된 것인 화합물.
  22. 제 21 항에 있어서,
    R5가 H, 또는 비치환되거나 하나 이상의 적당한 치환체로 치환된 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, s-부틸, i-부틸, 2-프로펜-1-일, 2-프로펜-2-일, 2-프로핀-1-일, 3-메틸-3-부텐-1-일, -메틸사이클로헥실, -메틸티에닐 또는 벤질기인 화합물.
  23. 제 16 항에 있어서,
    R5가 H, 또는 비치환되거나 하나 이상의 적당한 치환체로 치환된 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, s-부틸, i-부틸, 2-프로펜-1-일, 2-프로펜-2-일, 2-프로핀-1-일, 3-메틸-3-부텐-1-일, -메틸사이클로헥실, -메틸티에닐 또는 벤질기인 화합물.
  24. 제 21 항에 있어서,
    상기 치환된 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, s-부틸, i-부틸, 2-프로펜-1-일, 2-프로펜-2-일, 2-프로핀-1-일, 3-메틸-3-부텐-1-일, -메틸사이클로헥실기가 할로, 알콕시, 아릴옥시, 알킬티오 및 아릴티오 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된 것인 화합물.
  25. 제 21 항에 있어서,
    상기 -메틸티에닐기의 티에닐 잔기가 저급 알킬, 저급 알콕시, 하이드록시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노 및 할로 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된 것인 화합물.
  26. 제 21 항에 있어서,
    상기 치환된 벤질의 페닐 잔기가 저급 알킬, 저급 알콕시, 알킬렌디옥시, 하이드록시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노 및 할로 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된 것인 화합물.
  27. 제 8 항, 제 9 항, 제 12 항, 제 13 항, 제 14 항, 제 19 항 및 제 20 항중 어느 한 항에 있어서,
    R5가 H, 에틸, 2-프로핀-1-일, 메틸사이클로헥실, 또는 비치환되거나 치환된 벤질이고, 여기서 치환된 벤질의 페닐 잔기가 저급 알킬, 저급 알콕시 및 할로 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체를 포함하는 화합물.
  28. 제 16 항에 있어서,
    R5가 H, 에틸, 2-프로핀-1-일, 메틸사이클로헥실, 또는 비치환되거나 치환된 벤질이고, 여기서 치환된 벤질의 페닐 잔기가 저급 알킬, 저급 알콕시 및 할로 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체를 포함하는 화합물.
  29. 제 8 항, 제 9 항, 제 12 항, 제 13 항, 제 14 항, 제 19 항 및 제 20 항중 어느 한 항에 있어서, m이 0이고 p가 0이거나, m이 1이고, p가 1 또는 2인 화합물, 그의 전구약물, 약학적으로 허용가능한 염, 약학적으로 활성인 대사산물 또는 약학적으로 허용가능한 용매화물.
  30. 제 8 항, 제 9 항, 제 12 항, 제 13 항, 제 14 항, 제 19 항 및 제 20 항중 어느한 항에 있어서,
    R7이 -CH2CH2C(O)NH2, -CH2CH2C(O)NH-알킬, -CH2NHC(O)CH3및(여기서, n은 1 또는 2임) 중에서 선택된 화합물.
  31. 제 16 항에 있어서,
    R7이 -CH2CH2C(O)NH2, -CH2CH2C(O)NH-알킬, -CH2NHC(O)CH3및(여기서, n은 1 또는 2임) 중에서 선택된 화합물.
  32. 제 8 항, 제 9 항, 제 12 항, 제 13 항, 제 14 항, 제 19 항 및 제 20 항중 어느 한 항에 있어서,
    R7이인 화합물.
  33. 제 8 항, 제 12 항, 제 13 항 및 제 19 항중 어느 한 항에 있어서,
    Z 및 Z1이 각각 독립적으로 H, 비치환되거나 하나 이상의 적당한 치환체로 치환된 알킬 및 -CO2R15중에서 선택되거나, 이들이 부착된 원자와 함께 하나 이상의 적당한 치환체로 선택적으로 치환된 헤테로사이클로알킬기를 형성하는 화합물, 그의 전구약물, 약학적으로 허용가능한 염, 약학적으로 활성인 대사산물 또는 약학적으로 허용가능한 용매화물.
  34. 제 9 항에 있어서,
    Z 및 Z1이 각각 독립적으로 H, 비치환되거나 하나 이상의 적당한 치환체로 치환된 저급 알킬, -CO2H, -CO2-알킬 및 -CO2-사이클로알킬 중에서 선택되거나, 이들이 부착된 원자와 함께 하나 이상의 케토 또는 티오케토로 선택적으로 치환된 헤테로사이클로알킬기를 형성하는 화합물, 그의 전구약물, 약학적으로 허용가능한 염, 약학적으로 활성인 대사산물 또는 약학적으로 허용가능한 용매화물.
  35. 제 16 항에 있어서,
    Z 및 Z1이 각각 독립적으로 H, 비치환되거나 하나 이상의 적당한 치환체로 치환된 저급 알킬, -CO2H, -CO2-알킬 및 -CO2-사이클로알킬 중에서 선택되거나, 이들이 부착된 원자와 함께 하나 이상의 케토 또는 티오케토로 선택적으로 치환된 헤테로사이클로알킬기를 형성하는 화합물, 그의 전구약물, 약학적으로 허용가능한 염, 약학적으로 활성인 대사산물 또는 약학적으로 허용가능한 용매화물.
  36. 제 20 항에 있어서,
    Z 및 Z1이 각각 독립적으로 H, 비치환되거나 하나 이상의 적당한 치환체로 치환된 저급 알킬, -CO2H, -CO2-알킬 및 -CO2-사이클로알킬 중에서 선택되거나, 이들이 부착된 원자와 함께 하나 이상의 케토 또는 티오케토로 선택적으로 치환된 헤테로사이클로알킬기를 형성하는 화합물, 그의 전구약물, 약학적으로 허용가능한 염, 약학적으로 활성인 대사산물 또는 약학적으로 허용가능한 용매화물.
  37. 제 8 항, 제 12 항, 제 13 항 및 제 19 항중 어느 한 항에 있어서,
    Z 및 Z1이 둘 다는 H가 아닌 화합물, 그의 전구약물, 약학적으로 허용가능한 염, 약학적으로 활성인 대사산물 또는 약학적으로 허용가능한 용매화물.
  38. 제 9 항에 있어서,
    Z1이 H이고 Z가 -CO2CH2CH3, -CO2(CH(CH3)2), -CO2(C(CH3)3), -CO2CH2(C(CH3)3), -CO2(사이클로-C5H9)이거나, Z1및 Z가 이들이 부착된 원자와 함께를 형성하는 화합물.
  39. 제 16 항에 있어서,
    Z1이 H이고 Z가 -CO2CH2CH3, -CO2(CH(CH3)2), -CO2(C(CH3)3), -CO2CH2(C(CH3)3), -CO2(사이클로-C5H9)이거나, Z1및 Z가 이들이 부착된 원자와 함께를 형성하는 화합물.
  40. 제 1 항, 제 8 항, 제 12 항, 제 13 항 및 제 19 항중 어느 한 항에 있어서,
    Z1이 H 또는 저급 알킬이고 Z가 -CO2H, -CO2-알킬, -CO2-알킬아릴, -CO2-알킬헤테로아릴, -CO2-사이클로알킬기이되, 여기서 저급 알킬, -알킬, -사이클로알킬, -알킬아릴, -알킬헤테로아릴 잔기는 비치환되거나 하나 이상의 적당한 치환체로 치환된 것이거나, 또는 Z1및 Z가 이들이 부착된 원자와 함께 선택적으로 치환된 헤테로사이클로알킬기를 형성하는 화합물, 그의 전구약물, 약학적으로 허용가능한 염, 약학적으로 활성인 대사산물 또는 약학적으로 허용가능한 용매화물.
  41. 제 8 항, 제 12 항, 제 13 항, 제 19 항 및 제 20 항중 어느 한 항에 있어서,
    Z가 에톡시카보닐, t-부톡시카보닐, 이소프로폭시카보닐, (2,2-디메틸프로필)-옥시카보닐, 벤질옥시카보닐, 피리딜메틸렌옥시카보닐, 사이클로부틸옥시카보닐, 사이클로펜틸옥시카보닐, 사이클로헥실옥시카보닐 및 사이클로헵틸옥시카보닐 중에서 선택되되, 여기서 에톡시, t-부톡시, 이소프로폭시, (2,2-디메틸프로필)-옥시, 벤질, 피리딜메틸렌, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 및 사이클로헵틸 잔기는 비치환되거나 하나 이상의 적당한 치환체로 치환된 것이거나, 또는 Z1및 Z가 이들이 부착된 원자와 함께를 형성하는 화합물, 그의 전구약물, 약학적으로 허용가능한 염, 약학적으로 활성인 대사산물 또는 약학적으로 허용가능한 용매화물.
  42. 제 41 항에 있어서,
    Z가 에톡시카보닐, t-부톡시카보닐, 이소프로폭시카보닐, (2,2-디메틸프로필)-옥시카보닐, 벤질옥시카보닐, 피리딜메틸렌옥시카보닐, 사이클로부틸옥시카보닐, 사이클로펜틸옥시카보닐, 사이클로헥실옥시카보닐 및 사이클로헵틸옥시카보닐 중에서선택되거나, 또는 Z1및 Z가 이들이 부착된 원자와 함께를 형성하는 화합물, 그의 전구약물, 약학적으로 허용가능한 염, 약학적으로 활성인 대사산물 또는 약학적으로 허용가능한 용매화물.
  43. 제 10 항에 있어서,
    하기 화학식의 화합물:
    상기 식에서,
    Ra'는 알킬, 사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴기이되, 여기서 알킬, 사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴기는 비치환되거나 하나 이상의 적당한 치환체로 치환되고, R4, R5, R6, R7, Z 및 Z1은 각각 제 10 항에서 정의한 바와 같다.
  44. 제 11 항에 있어서,
    하기 화학식의 화합물:
    상기 식에서,
    Ra'는 알킬, 사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴기이되, 여기서 알킬, 사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴기는 비치환되거나 하나 이상의 적당한 치환체로 치환되고, R4, R5, R6, R7, Z 및 Z1은 각각 제 11 항에서 정의한 바와 같다.
  45. 제 12 항에 있어서,
    하기 화학식의 화합물:
    상기 식에서,
    R1은 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴기이되, 여기서 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴기는 비치환되거나 하나 이상의 적당한 치환체로 치환되고, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, Z 및 Z1은각각 제 12 항에서 정의한 바와 같다.
  46. 제 13 항에 있어서,
    하기 화학식의 화합물:
    상기 식에서,
    R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, Z 및 Z1은 제 13 항에서 정의한 바와 같다.
  47. 제 14 항에 있어서,
    하기 화학식의 화합물:
    화학식
    상기 식에서,
    Rz, R3, R4, R5, R6, R7, Z 및 Z1은 제 14 항에서 정의한 바와 같다.
  48. 제 12 항 또는 제 13 항에 있어서,
    R1이 H, 및 저급 알킬, 페닐, 나프틸, 피리딜, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴 또는 이속사졸릴기 중에서 선택되되, 여기서 저급 알킬, 페닐, 나프틸, 피리딜, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴 또는 이속사졸릴기는 비치환되거나 알킬, 하이드록시, 할로, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시 및 알킬렌디옥시 잔기 중에서 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된 것인 화합물.
  49. 하기 화학식의 항피코르나바이러스성 화합물:
    상기 식에서,
    Ra는 (C1-C4)알킬카보닐-(C1-C4)알킬, (C3-C8)사이클로알킬카보닐-(C1-C4)알킬, 아릴카보닐-(C1-C4)알킬, 헤테로아릴카보닐-(C1-C4)알킬, (C1-C4)알킬카보닐아미노-(C1-C4)알킬, (C3-C8)사이클로알킬카보닐아미노-(C1-C4)알킬, 헤테로사이클로알킬카보닐아미노-(C1-C4)알킬, 아릴카보닐아미노-(C1-C4)알킬, 헤테로아릴카보닐아미노-(C1-C4)알킬, (C1-C4)알킬아미노카보닐-(C1-C4)알킬, (C3-C8)사이클로알킬아미노카보닐-(C1-C4)알킬, 헤테로사이클로알킬아미노카보닐-(C1-C4)알킬, 아릴아미노카보닐-(C1-C4)알킬, 헤테로아릴아미노카보닐-(C1-C4)알킬이되, 여기서 (C1-C4)알킬, (C3-C8)사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴 잔기는 각각 비치환되거나 하나 이상의 적당한 치환체로 치환되고;
    Rb및 Rd는 각각 독립적으로 H 또는 C1-C4알킬이고,
    Rc는 -CH2CH2C(O)NH2, -CH2CH2C(O)NH-알킬, -CH2NHC(O)CH3및(여기서, n은 1 또는 2임)중에서 선택되고;
    Z1은 H 또는 C1-C4알킬이고 Z는 -CO2-알킬, -CO2-사이클로알킬, -CO2-알킬아릴 또는 -CO2-알킬헤테로사이클로아릴이거나, Z1및 Z는 이들이 부착된 원자와 함께를 형성하되;
    단, Ra가 인돌릴카보닐아미노-(C1-C4)알킬기(여기서, 인돌릴 잔기는 하나 이상의 적당한 치환체로 치환됨)이거나, Ra가 아미노-치환된 (C1-C4)알킬카보닐아미노-(C1-C4)알킬이 아니거나, 또는 Ra가 아미노-치환된 (C1-C4)알킬카보닐-(C1-C4)알킬이 아닌 경우 Rc는(여기서, n은 1 또는 2임)이고; Ra가 인돌릴카보닐아미노-(C1-C4)알킬기(여기서, 인돌릴 잔기는 비치환됨)이거나, Ra가 (C1-C4)알킬아미노카보닐-(C1-C4)알킬, (C3-C8)사이클로알킬아미노카보닐-(C1-C4)알킬, 헤테로사이클로알킬아미노카보닐-(C1-C4)알킬, 아릴아미노카보닐-(C1-C4)알킬, 헤테로아릴아미노카보닐-(C1-C4)알킬 또는 헤테로아릴카보닐아미노-(C1-C4)알킬기(여기서, (C1-C4)알킬, (C3-C8)사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴 잔기는 각각 하나 이상의 적당한 치환체로 치환되거나 비치환됨)인 경우 Rc는 -CH2CH2C(O)NH2, -CH2CH2C(O)NH-알킬, -CH2NHC(O)CH3및(여기서, n은 1 또는 2임)중에서 선택된다.
  50. 제 49 항에 있어서,
    Ra가 (C1-C4)알킬카보닐-(C1-C4)알킬, (C5-C6)사이클로알킬카보닐-(C1-C4)알킬, 아릴카보닐-(C1-C4)알킬, 헤테로아릴카보닐-(C1-C4)알킬, (C1-C4)알킬카보닐아미노-(C1-C4)알킬, C3-C8사이클로알킬카보닐아미노-(C1-C4)알킬, 헤테로사이클로알킬카보닐아미노-(C1-C4)알킬, 아릴카보닐아미노-(C1-C4)알킬, 헤테로아릴카보닐아미노-(C1-C4)알킬, (C1-C4)알킬아미노카보닐-(C1-C4)알킬, (C5-C6)사이클로알킬아미노카보닐-(C1-C4)알킬, 헤테로사이클로알킬아미노카보닐-(C1-C4)알킬, 아릴아미노카보닐-(C1-C4)알킬, 헤테로아릴아미노카보닐-(C1-C4)알킬이되, 여기서 (C1-C4)알킬, (C3-C8)사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴 잔기는 각각 비치환되거나 하나 이상의 적당한 치환체로 치환되고;
    Rc가 -CH2CH2C(O)NH2또는(여기서, n은 1임)이고; 및
    Z1이 H이고 Z가 -CO2CH2CH3, -CO2(CH(CH3)2), -CO2(C(CH3)3), -CO2CH2(C(CH3)3), -CO2(사이클로-C5H9)이거나, Z1및 Z가 이들이 부착된 원자와 함께를 형성하고;
    단, Ra가 인돌릴카보닐아미노-(C1-C4)알킬기(여기서, 인돌릴 잔기는 할로, C1-C4알콕시, 비치환된 C1-C4알킬 및 C1-C4할로알킬, C1-C4할로알콕시, 메틸렌디옥시, 아릴, 헤테로사이클로알킬 및 헤테로아릴 중에서 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 치환되되, 여기서 아릴, 헤테로사이클로알킬 및 헤테로아릴은 비치환되거나 할로, C1-C4알킬, C1-C4할로알킬, C1-C4알콕시, C1-C4할로알콕시 및 메틸렌디옥시 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 치환됨)인 경우 Rc가(여기서, n은 1임)이거나, 또는
    Ra가 (C1-C4)알킬카보닐-(C1-C4)알킬, (C5-C6)사이클로알킬카보닐-(C1-C4)알킬, 아릴카보닐-(C1-C4)알킬, 헤테로아릴카보닐-(C1-C4)알킬, (C1-C4)알킬카보닐아미노-(C1-C4)알킬, C3-C8사이클로알킬카보닐아미노-(C1-C4)알킬, 헤테로사이클로알킬카보닐아미노-(C1-C4)알킬, 아릴카보닐아미노-(C1-C4)알킬, 헤테로아릴카보닐아미노-(C1-C4)알킬, (C1-C4)알킬아미노카보닐-(C1-C4)알킬, (C3-C8)사이클로알킬아미노카보닐-(C1-C4)알킬, 헤테로사이클로알킬아미노카보닐-(C1-C4)알킬, 아릴아미노카보닐-(C1-C4)알킬,헤테로아릴아미노카보닐-(C1-C4)알킬(여기서, (C1-C4)알킬, (C3-C8)사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴 잔기는 각각 비치환되거나 하나 이상의 적당한 치환체로 치환됨)인 경우 Rc가 -CH2CH2C(O)NH2, -CH2CH2C(O)NH-알킬, -CH2NHC(O)CH3및(여기서, n은 1임) 중에서 선택되는 화합물.
  51. 제 49 항에 있어서,
    Ra가 (C1-C4)알킬카보닐-(C1-C4)알킬, 페닐카보닐-(C1-C4)알킬, 나프틸카보닐-(C1-C4)알킬, 피롤릴카보닐-(C1-C4)알킬, 인돌릴카보닐-(C1-C4)알킬, (C1-C4)알킬카보닐아미노-(C1-C4)알킬, 피롤릴카보닐아미노-(C1-C4)알킬, 인돌릴카보닐아미노-(C1-C4)알킬, 페닐카보닐아미노-(C1-C4)알킬, 나프틸카보닐아미노-(C1-C4)알킬, (C1-C4)알킬아미노카보닐-(C1-C4)알킬, 페닐아미노카보닐-(C1-C4)알킬, 나프틸아미노카보닐-(C1-C4)알킬(여기서, (C1-C4)알킬, 페닐, 나프틸, 피롤릴 및 인돌릴 잔기는 각각 비치환되거나 할로, C1-C4알킬, C1-C4할로알킬, C1-C4알콕시, C1-C4할로알콕시, 메틸렌디옥시, 아릴, 헤테로사이클로알킬 및 헤테로아릴 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되고, 여기서 아릴, 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로아릴은 비치환되거나 할로, C1-C4알킬, C1-C4할로알킬, C1-C4알콕시, C1-C4할로알콕시 및 메틸렌디옥시 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 치환됨)이고;
    Rb및 Rd가 각각 H이고;
    Rc가 -CH2CH2C(O)NH2또는이고;
    Z1이 H이고 Z가 -CO2CH2CH3이거나, Z1및 Z가 이들이 부착된 원자와 함께를 형성하고;
    단, Ra가 인돌릴카보닐아미노-(C1-C4)알킬기(여기서, 인돌린 잔기는 할로, C1-C4알콕시, 비치환된 C1-C4알킬 및 C1-C4할로알킬 중에서 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 치환됨)인 경우 Rc가이거나, 또는
    Ra가 (C1-C4)알킬카보닐-(C1-C4)알킬, 페닐카보닐-(C1-C4)알킬, 나프틸카보닐-(C1-C4)알킬, 피롤릴카보닐-(C1-C4)알킬, 인돌릴카보닐-(C1-C4)알킬, (C1-C4)알킬카보닐아미노-(C1-C4)알킬, 피롤릴카보닐아미노-(C1-C4)알킬, 인돌릴카보닐아미노-(C1-C4)알킬, 페닐카보닐아미노-(C1-C4)알킬, 나프틸카보닐아미노-(C1-C4)알킬, (C1-C4)알킬아미노카보닐-(C1-C4)알킬, 페닐아미노카보닐-(C1-C4)알킬, 나프틸아미노카보닐-(C1-C4)알킬(여기서, (C1-C4)알킬, 페닐, 나프틸 및 피롤릴 잔기는 각각 할로, C1-C4알킬, C1-C4할로알킬, C1-C4알콕시, C1-C4할로알콕시, 메틸렌디옥시, 아릴, 헤테로사이클로알킬 및 헤테로아릴 중에서 독립적으로 선택된 비치환되거나 하나 이상의 적당한 치환체로 치환되되, 여기서 아릴, 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로아릴은 할로, C1-C4알킬, C1-C4할로알킬, C1-C4알콕시, C1-C4할로알콕시 및 메틸렌디옥시 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되거나 비치환되고; 상기 인돌릴 잔기는 비치환됨)인 경우 Rc가 -CH2CH2C(O)NH2또는인 화합물.
  52. 제 49 항에 있어서,
    하기 화학식의 화합물:
    상기 식에서,
    Ra'는 (C1-C4)알킬, (C3-C8)사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴기이되, 여기서 (C1-C4)알킬, (C3-C8)사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴기는 비치환되거나 (C1-C4)알킬, 아릴, (C3-C8)사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴, 할로, 하이드록실, (C1-C4)알콕시, 알킬렌디옥시, 아릴옥시, (C3-C8)사이클로알콕시, 헤테로아릴옥시 및 카복실 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되고, 여기서 상기 (C1-C4)알킬, 아릴, (C3-C8)사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴 잔기는 (C1-C4)알킬, (C1-C4)할로알킬 또는 아릴 중 1개 이상으로 선택적으로 치환되고, 여기서 상기 아릴은 비치환되거나 알킬, 할로알킬, 알킬렌디옥시, 니트로, 아미노, 하이드록스아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 할로, 하이드록실, 알콕시, 할로알콕시, 아릴옥시, 머캅토, 알킬티오 또는 아릴티오 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되고;
    Rb및 Rd는 각각 독립적으로 H 또는 C1-C4알킬이고;
    n은 1, 2 또는 3이고;
    Rx는 H이고 Ry는 H, C1-C4알킬, C1-C4할로알킬 또는 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 사이클로알킬알킬기 또는 직쇄 포화 탄화수소 잔기 또는 불포화 탄화수소 잔기이되, 여기서 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 사이클로알킬알킬기는 비치환되거나 하나 이상의 적당한 치환체로 치환되고;
    Rc는(여기서, n은 1 또는 2임)이고;
    Z1은 H 또는 C1-C4알킬이고 Z는 -CO2-알킬, -CO2-사이클로알킬, -CO2-알킬아릴 또는 -CO2-알킬헤테로사이클로아릴이거나, Z1및 Z는 이들이 부착된 원자와 함께를 형성한다.
  53. 제 52 항에 있어서,
    Ra'가 (C1-C4)알킬, 피롤릴, 인돌릴, 페닐 또는 나프틸기이되, 여기서 (C1-C4)알킬기는 비치환되거나 할로, C1-C4알콕시 또는 C1-C4할로알콕시 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되고, 여기서 피롤릴, 인돌릴, 페닐 또는 나프틸기는 비치환되거나 할로, C1-C4알킬, C1-C4할로알킬, C1-C4알콕시, C1-C4할로알콕시, 메틸렌디옥시, 아릴, 헤테로사이클로알킬 및 헤테로아릴 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되고, 여기서 상기 아릴, 헤테로사이클로알킬 및 헤테로아릴은 비치환되거나 할로, C1-C4알킬, C1-C4할로알킬, C1-C4알콕시, C1-C4할로알콕시 및 메틸렌디옥시 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되고;
    Rb및 Rd가 각각 H이고;
    n이 1 또는 2이고;
    Rx가 H이고 Ry가 비치환되거나 치환된 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, s-부틸, i-부틸, 2-프로펜-1-일, 2-프로펜-2-일, 2-프로핀-1-일, 3-메틸-3-부텐-1-일, -메틸사이클로헥실, -메틸티에닐 또는 벤질이되, 여기서 치환된 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, s-부틸, i-부틸, 2-프로펜-1-일, 2-프로펜-2-일, 2-프로핀-1-일, 3-메틸-3-부텐-1-일 및 -메틸사이클로헥실은 할로, 알콕시, 아릴옥시, 알킬티오 및 아릴티오 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되고, 치환된 티에닐은 저급 알킬, 저급 알콕시, 하이드록시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노 및 할로 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되고, 치환된 벤질의 페닐 잔기는 저급 알킬, 저급 알콕시, 알킬렌디옥시, 하이드록시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노 및 할로 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의치환체로 치환되고;
    Rc가(여기서, n은 1 또는 2임)이고;
    Z1이 H이고 Z가 -CO2CH2CH3, -CO2(CH(CH3)2), -CO2(C(CH3)3), -CO2CH2(C(CH3)3), -CO2(사이클로-C5H9)이거나, Z1및 Z가 이들이 부착된 원자와 함께를 형성하는 화합물.
  54. 제 52 항에 있어서,
    Ra가 비치환된 (C1-C4)알킬, 또는 피롤릴, 인돌릴, 페닐 또는 나프틸기이되, 여기서 피롤릴, 인돌릴, 페닐 또는 나프틸기는 비치환되거나 할로, C1-C4알킬, C1-C4할로알킬, 페닐, 나프틸, 이속사졸릴, 피리딜, 퀴놀릴 또는 이소퀴놀릴기 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되고, 여기서 상기 페닐, 나프틸, 이속사졸릴, 피리딜, 퀴놀릴 또는 이소퀴놀릴기는 비치환되거나 할로, C1-C4알킬, C1-C4할로알킬, C1-C4알콕시, C1-C4할로알콕시 및 메틸렌디옥시 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되고;
    Rb및 Rd가 각각 H이고;
    n이 2이고;
    Rx가 H이고 Ry가 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, s-부틸, i-부틸, 2-프로펜-1-일, 2-프로펜-2-일, 2-프로핀-1-일, 3-메틸-3-부텐-1-일, -메틸사이클로헥실, 벤질 또는 치환된 벤질이고, 여기서 상기 치환된 벤질의 페닐 잔기가 C1-C4알킬, C1-C4알콕시 및 할로 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체를 포함하고;
    Rc가이고;
    Z1이 H이고 Z가 -CO2CH2CH3이거나, Z1및 Z가 이들이 부착된 원자와 함께를 형성하는 화합물.
  55. 제 49 항에 있어서,
    하기 화학식의 화합물:
    상기 식에서,
    Ra'는 (C1-C4)알킬, 페닐, 나프틸, 피롤릴 또는 인돌릴기이고, 여기서 상기 (C1-C4)알킬기는 비치환되거나 할로, C1-C4알콕시 또는 C1-C4할로알콕시 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되고, 여기서 페닐, 나프틸, 피롤릴 또는 인돌릴기는 비치환되거나 할로, C1-C4알킬, C1-C4할로알킬, C1-C4알콕시, C1-C4할로알콕시, 메틸렌디옥시, 아릴, 헤테로사이클로알킬 및 헤테로아릴 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되고, 여기서 상기 아릴, 헤테로사이클로알킬 및 헤테로아릴은 비치환되거나 할로, C1-C4알킬, C1-C4할로알킬, C1-C4알콕시, C1-C4할로알콕시 및 메틸렌디옥시 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되고;
    n은 1, 2 또는 3이고;
    Rx는 H이고 Ry는 H, C1-C4알킬, C1-C4할로알킬 또는 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 사이클로알킬알킬기 또는 직쇄 포화 탄화수소 잔기 또는 불포화 탄화수소 잔기이고, 여기서 상기 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 사이클로알킬알킬기는 비치환되거나 하나이상의 적당한 치환체로 치환되고;
    Rb및 Rd는 각각 독립적으로 H 또는 C1-C4알킬이고;
    Rc는(여기서, n은 1 또는 2임)이고; 및
    Z1은 H 또는 C1-C4알킬이고 Z는 -CO2-알킬, -CO2-사이클로알킬, -CO2-알킬아릴 또는 -CO2-알킬헤테로사이클로아릴이거나, Z1및 Z는 이들이 부착된 원자와 함께를 형성한다.
  56. 제 55 항에 있어서,
    Ra가 비치환되거나 할로, C1-C4알킬, C1-C4할로알킬, 페닐, 나프틸, 이속사졸릴, 피리딜, 퀴노일 및 이소퀴노일기로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된 피롤릴 또는 인돌릴기이되, 여기서 페닐, 나프틸, 이속사졸릴, 피리딜, 퀴놀릴 또는 이소퀴놀릴기는 비치환되거나 할로, C1-C4알킬, C1-C4할로알킬, C1-C4알콕시, C1-C4할로알콕시 및 메틸렌디옥시로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되고;
    Rb및 Rd가 각각 H이고;
    n이 1 또는 2이고;
    Rx가 H이고, Ry가 비치환되거나 치환된 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, sec-부틸, 이소-부틸, 2-프로펜-1-일, 2-프로펜-2-일, 2-프로핀-1-일, 3-메틸-3-부텐-1-일, -메틸사이클로헥실, -메틸티에닐 또는 벤질이되, 여기서 치환된 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, sec-부틸, 이소-부틸, 2-프로펜-1-일, 2-프로펜-2-일, 2-프로핀-1-일, 3-메틸-3-부텐-1-일 및 -메틸사이클로헥실은 할로, 알콕시, 아릴옥시, 알킬티오 및 아릴티오로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되고; 치환된 티에닐은 저급 알킬, 저급 알콕시, 하이드록시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노 및 할로로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되고; 치환된 벤질의 페닐 잔기는 저급 알킬, 저급 알콕시, 알킬렌디옥시, 하이드록시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노 및 할로로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되고;
    Rc가(여기서 n은 1임)이고;
    Z1이 H이고, Z가 -CO2CH2CH3, -C02(CH(CH3)2), -C02(C(CH3)3), -CO2CH2(C(CH3)3) 또는 -C02(사이클로-C5H9)이거나, Z1및 Z가 이들이 결합된 원자와 함께를 형성하는 화합물.
  57. 제 55 항에 있어서,
    Ra'가 비치환되거나 페닐, α-나프틸, β-나프틸, 2-클로로페닐, 2-α,α,α-트리플루오로메틸페닐, 3-클로로-6-메톡시페닐, 2,3-디클로로페닐, 4-이소퀴노일, 3-이소-프로필페닐, 2,5-디메톡시페닐, 2-메톡시페닐, 2-메틸페닐 (o-톨릴), 2-브로모페닐, 3-피리딜, 4-피리딜, 3-메틸-이속사졸-5-일, 3,3,3-트리플루오로프로프-1-일 또는 2,3-벤조[d]디옥솔릴로 치환된 피롤릴기이고;
    Rb및 Rd가 각각 H이고;
    n이 1이고;
    Rx가 H이고, Ry가 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, sec-부틸, 이소-부틸, 2-프로펜-1-일, 2-프로펜-2-일, 2-프로핀-1-일, 3-메틸-3-부텐-1-일, -메틸사이클로헥실, 벤질 또는 치환된 벤질이되, 여기서 치환된 벤질의 페닐 잔기는 C1-C4알킬, C1-C4알콕시 및 할로로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체를 포함하고;
    Rc가이고;
    Z1이 H이고, Z가 -CO2CH2CH3이거나, Z1및 Z가 이들이 결합된 원자와 함께를 형성하는 화합물.
  58. 제 49 항에 있어서,
    하기 화학식의 화합물:
    상기 식에서,
    Ra'는 비치환되거나 하나 이상의 적당한 치환체로 치환된 (C1-C4)알킬, (C3-C8)사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴기이고;
    n은 1, 2 또는 3이고;
    Rx는 H이고, Ry는 H, C1-C4알킬, C1-C4할로알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬 또는 사이클로알킬알킬기, 직쇄 포화 탄화수소 잔기 또는 불포화 탄화수소 잔기이되, 여기서 아릴알킬, 헤테로아릴알킬 및 사이클로알킬알킬기는 비치환되거나 하나 이상의 적당한 치환체로 치환되고;
    Rc는 -CH2CH2C(O)NH2, -CH2CH2C(O)NH-알킬, -CH2NHC(O)CH3및(여기서 n은 1 또는 2임)로부터 선택되고;
    Z1은 H 또는 C1-C4알킬이고, Z는 -C02-알킬, -C02-사이클로알킬, -C02-알킬아릴 또는 -CO2-알킬헤테로사이클로아릴이거나, 또는 Z1및 Z는 이들이 결합된 원자와 함께를 형성한다.
  59. 제 58 항에 있어서,
    Ra'가 (C1-C4)알킬, 페닐 또는 나프틸기이되, 여기서 (C1-C4)알킬기는 할로, C1-C4알콕시 또는 C1-C4할로알콕시로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되거나 비치환되고, 페닐 또는 나프틸기는 비치환되거나 할로, C1-C4알킬, C1-C4할로알킬, C1-C4알콕시, C1-C4할로알콕시, 메틸렌디옥시 및 페닐(여기서, 페닐은 할로, C1-C4알킬, C1-C4할로알킬, C1-C4알콕시, C1-C4할로알콕시 및 메틸렌디옥시로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되거나 비치환됨)로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되고;
    n이 1 또는 2이고;
    Rb및 Rd가 각각 H이고;
    Rx가 H이고, Ry가 H, 또는 치환되거나 비치환된 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, sec-부틸, 이소-부틸, 2-프로펜-1-일, 2-프로펜-2-일, 2-프로핀-1-일, 3-메틸-3-부텐-1-일, -메틸사이클로헥실, -메틸티에닐 또는 벤질이되, 여기서 치환된 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, sec-부틸, 이소-부틸, 2-프로펜-1-일, 2-프로펜-2-일, 2-프로핀-1-일, 3-메틸-3-부텐-1-일 및 -메틸사이클로헥실은 할로, 알콕시, 아릴옥시, 알킬티오 및 아릴티오로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되고; 치환된 티에닐은 저급 알킬, 저급 알콕시, 하이드록시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노 및 할로로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되고; 치환된 벤질의 페닐 잔기는 저급 알킬, 저급 알콕시, 알킬렌디옥시, 하이드록시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노 및 할로로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되고;
    Rc가 -CH2CH2C(O)NH2또는(여기서 n은 1임)이고;
    Z1이 H이고, Z가 -CO2CH2CH3, -CO2(CH(CH3)2), -CO2(C(CH3)3), -CO2CH2(C(CH3)3) 또는 -CO2(사이클로-C5H9)이거나, 또는 Z1및 Z가 이들이 결합된 원자와 함께를 형성하는 화합물.
  60. 제 58 항에 있어서,
    Ra'가 할로-치환된 페닐기이고;
    n이 2이고;
    Rb및 Rd가 각각 H이고;
    Rx가 H이고, Ry가 H, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, see-부틸, 이소-부틸, 2-프로펜-1-일, 2-프로펜-2-일, 2-프로핀-1-일, 3-메틸-3-부텐-1-일, -메틸사이클로헥실, 벤질 또는 치환된 벤질이되, 여기서 치환된 벤질의 페닐 잔기는 C1-C4알킬, C1-C4알콕시 및 할로로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체를 포함하고;
    Rc가 -CH2CH2C(O)NH2또는이고;
    Z1이 H이고, Z가 -CO2CH2CH3이거나, Z1및 Z가 이들이 결합된 원자와 함께를 형성하는 화합물.
  61. 제 52 항 내지 제 60 항중 어느 한 항에 있어서,
    Ry가 H, 에틸, 2-프로핀-1-일, 메틸사이클로헥실 또는 벤질인 화합물.
  62. 하기 화학식의 항피코르나바이러스 화합물:
    상기 식에서,
    W는 CH 또는 N이고;
    Ra'는 비치환되거나 하나 이상의 적당한 치환체로 치환된 C1-C4알킬, C3-C8사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴기이되, Ra'가 아미노-치환된 알킬기는 아니고;
    R4및 R6은 각각 독립적으로 H 또는 C1-C4알킬이고;
    R5는 H, C1-C4알킬, C1-C4할로알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬 또는 사이클로알킬알킬기, 직쇄 포화 탄화수소 잔기 또는 불포화 탄화수소 잔기이되, 여기서 아릴알킬, 헤테로아릴알킬 및 사이클로알킬알킬기는 비치환되거나 하나 이상의 적당한 치환체로 치환되고;
    R7은(여기서 n은 1 또는 2임)이고;
    Z1은 H 또는 C1-C4알킬이고, Z는 -C02-알킬, -CO2-사이클로알킬, -CO2-알킬아릴 또는 -C02-알킬헤테로사이클로아릴이거나, 또는 Z1및 Z는 이들이 결합된 원자와 함께를 형성한다.
  63. 제 62 항에 있어서,
    Ra'가 C1-C4알킬, C5-C6사이클로알킬, 페닐, 나프틸 또는 헤테로아릴기이되, 여기서 페닐, 나프틸 또는 헤테로아릴기는 비치환되거나 할로, C1-C4알킬, C1-C4할로알킬, C1-C4알콕시, C1-C4할로알콕시, 메틸렌디옥시, 아릴, 헤테로사이클로알킬 및 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되고, 여기서 아릴, 헤테로사이클로알킬 및 헤테로아릴은 비치환되거나 할로, C1-C4알킬, C1-C4할로알킬, C1-C4알콕시, C1-C4할로알콕시 및 메틸렌디옥시로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되며;
    R4및 R6이 각각 H이고;
    R5가 H, 또는 비치환되거나 치환된 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, sec-부틸, 이소-부틸, 2-프로펜-1-일, 2-프로펜-2-일, 2-프로핀-1-일, 3-메틸-3-부텐-1-일, -메틸사이클로헥실, -메틸티에닐 또는 벤질이되, 여기서 치환된 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, sec-부틸, 이소-부틸, 2-프로펜-1-일, 2-프로펜-2-일, 2-프로핀-1-일, 3-메틸-3-부텐-1-일 및 -메틸사이클로헥실은 할로, 알콕시, 아릴옥시, 알킬티오 및 아릴티오로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되고; 치환된 티에닐은 저급 알킬, 저급 알콕시, 하이드록시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노 및 할로로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되고; 치환된 벤질의 페닐 잔기는 저급 알킬, 저급 알콕시, 알킬렌디옥시, 하이드록시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노 및 할로로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되고;
    R7이(여기서 n은 1임)이고;
    Z1이 H이고, Z가 -CO2CH2CH3, -CO2(CH(CH3)2), -CO2(C(CH3)3), -CO2CH2(C(CH3)3) 또는 -CO2(사이클로-C5H9)이거나, Z1및 Z가 이들이 결합된 원자와 함께를 형성하는 화합물.
  64. 제 62 항에 있어서,
    Ra'가 C1-C4알킬, C5-C6사이클로알킬, 페닐, 나프틸, 피롤릴 또는 인돌릴기이되, 여기서 페닐, 나프틸, 피롤릴 또는 인돌릴기는 비치환되거나 할로, C1-C4알킬, C1-C4할로알킬, C1-C4알콕시, C1-C4할로알콕시, 메틸렌디옥시, 페닐, 나프틸, 이소퀴노일, 피리딜 또는 이속사졸릴기로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되고, 여기서 페닐, 나프틸, 이소퀴노일, 피리딜 및 이속사졸릴기는 비치환되거나 할로, C1-C4알킬, C1-C4할로알킬, C1-C4알콕시, C1-C4할로알콕시 및 메틸렌디옥시로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되며;
    R4및 R6이 각각 H이고;
    R5가 H, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, sec-부틸, 이소-부틸, 2-프로펜-1-일, 2-프로펜-2-일, 2-프로핀-1-일, 3-메틸-3-부텐-1-일, -메틸사이클로헥실, 벤질 또는 치환된 벤질이고, 여기서 치환된 벤질의 페닐 잔기는 C1-C4알킬, C1-C4알콕시 및 할로로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체를 포함하고;
    R7이이고;
    Z1이 H이고, Z가 -CO2CH2CH3이거나, 또는 Z1및 Z가 이들이 결합된 원자와 함께를 형성하는 화합물.
  65. 제 62 항에 있어서,
    하기 화학식의 화합물:
  66. 제 62 항에 있어서,
    하기 화학식의 화합물:
  67. 하기 화학식의 항피코르나바이러스 화합물:
    상기 식에서,
    R1은 H, 할로, C1-C4알킬, C1-C4할로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴기이고, 여기서 아릴 또는 헤테로아릴기는 비치환되거나 하나 이상의 적당한 치환체로 치환되고;
    R2및 R3은 각각 독립적으로 H 또는 C1-C4알킬이거나;
    R1은 R2와 함께 비치환되거나 하나 이상의 적당한 치환체로 치환된 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 고리를 형성하고;
    R4및 R6은 각각 독립적으로 H 또는 C1-C4알킬이고;
    R5는 H, C1-C4알킬, C1-C4할로알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬 또는 사이클로알킬알킬기, 직쇄 포화 탄화수소 잔기 또는 불포화 탄화수소 잔기이되, 여기서 아릴알킬, 헤테로아릴알킬 및 사이클로알킬알킬기는 비치환되거나 하나 이상의 적당한 치환체로 치환되고;
    R7은 -CH2CH2C(O)NH2, -CH2CH2C(O)NH-알킬, -CH2NHC(O)CH3및(여기서 n은 1 또는 2임)로부터 선택되고;
    Z1은 H 또는 C1-C4알킬이고, Z는 -C02-알킬, -C02-사이클로알킬, -C02-알킬아릴 또는 -CO2-알킬헤테로사이클로아릴이거나, 또는 Z1및 Z는 이들이 결합된 원자와 함께를 형성한다.
  68. 제 67 항에 있어서,
    R1이 H, 할로, C1-C4알킬, C1-C4할로알킬, 페닐, 나프틸, 이속사졸릴, 피리딜, 퀴노일 또는 이소퀴노일기이되, 여기서 페닐, 나프틸, 이속사졸릴, 피리딜, 퀴노일 또는 이소퀴노일기는 비치환되거나 할로, C1-C4알킬, C1-C4할로알킬, C1-C4알콕시, C1-C4할로알콕시 및 메틸렌디옥시로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되고;
    R2및 R3이 각각 H이거나;
    R1이 R2와 함께 비치환되거나 하나 이상의 적당한 치환체로 치환된 페닐 고리를 형성하며, R3이 H이고;
    R4및 R6이 각각 H이고;
    R5가 H, 또는 치환되거나 비치환된 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, sec-부틸, 이소-부틸, 2-프로펜-1-일, 2-프로펜-2-일, 2-프로핀-1-일, 3-메틸-3-부텐-1-일, -메틸사이클로헥실, -메틸티에닐 또는 벤질이되, 여기서 치환된 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, sec-부틸, 이소-부틸, 2-프로펜-1-일, 2-프로펜-2-일, 2-프로핀-1-일, 3-메틸-3-부텐-1-일 및 -메틸사이클로헥실은 할로, 알콕시, 아릴옥시, 알킬티오 및 아릴티오로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되고; 치환된 티에닐은 저급 알킬, 저급 알콕시, 하이드록시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노 및 할로로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되고; 치환된 벤질의 페닐 잔기는 저급 알킬, 저급 알콕시, 알킬렌디옥시, 하이드록시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노 및 할로로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되고;
    R7이 -CH2CH2C(O)NH2또는(여기서 n은 1임)이고;
    Z1이 H이고, Z가 -C02CH2CH3, -C02(CH(CH3)2), -CO2(C(CH3)3), -C02CH2(C(CH3)3) 또는 -C02(사이클로-C5H9)이거나, 또는 Z1및 Z가 이들이 결합된 원자와 함께를 형성하는 화합물.
  69. 제 67 항에 있어서,
    R1이 H, 페닐, α-나프틸, β-나프틸, 2-클로로페닐, 2-α,α,α-트리플루오로메틸페닐, 3-클로로-6-메톡시페닐, 2,3-디클로로페닐, 4-이소퀴노일, 3-이소-프로필페닐, 2,5-디메톡시페닐, 2-메톡시페닐, 2-메틸페닐, 2-브로모페닐, 3-피리딜, 4-피리딜, 3-메틸-이속사졸-5-일, 3,3,3-트리플루오로프로프-1-일 또는 2,3-벤조[d]디옥솔릴이고;
    R2및 R3이 각각 H이고;
    R4및 R6이 각각 H이고;
    R5가 H, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, sec-부틸, 이소-부틸, 2-프로펜-1-일, 2-프로펜-2-일, 2-프로핀-1-일, 3-메틸-3-부텐-1-일, -메틸사이클로헥실, 벤질 또는 치환된 벤질이고, 여기서 치환된 벤질의 페닐 잔기는 C1-C4알킬, C1-C4알콕시 및 할로로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체를 포함하고;
    R7이 -CH2CH2C(O)NH2또는이고;
    Z1이 H이고, Z가 -C02CH2CH3이거나, Z1및 Z가 이들이 결합된 원자와 함께를 형성하는 화합물.
  70. 하기 화학식의 항피코르나바이러스 화합물:
    상기 식에서,
    R1은 H, 할로, C1-C4알킬, C1-C4할로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴기이되, 여기서 아릴 또는 헤테로아릴기는 비치환되거나 하나 이상의 적당한 치환체로 치환되고;
    R2및 R3은 각각 독립적으로 H 또는 C1-C4알킬이거나;
    R1은 R2와 함께 비치환되거나 하나 이상의 적당한 치환체로 치환된 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 고리를 형성하고;
    R4및 R6은 각각 독립적으로 H 또는 C1-C4알킬이고;
    R5는 H, C1-C4알킬, C1-C4할로알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬 또는 사이클로알킬알킬기, 직쇄 포화 탄화수소 잔기 또는 불포화 탄화수소 잔기이되, 여기서 아릴알킬, 헤테로아릴알킬 및 사이클로알킬알킬기는 비치환되거나 하나 이상의 적당한 치환체로 치환되고;
    R7은 -CH2CH2C(O)NH2, -CH2CH2C(O)NH-알킬, -CH2NHC(O)CH3및(여기서 n은 1 또는 2임)로부터 선택되고;
    Z1은 H 또는 C1-C4알킬이고, Z는 -C02-알킬, -C02-사이클로알킬, -C02-알킬아릴 또는 -CO2-알킬헤테로사이클로아릴이거나, 또는 Z1및 Z는 이들이 결합된 원자와 함께를 형성하되,
    단, R1이 R2와 함께 페닐 고리를 형성하고 상기 페닐 고리가 치환된 경우, R7은(여기서 n은 1 또는 2임)이다.
  71. 제 70 항에 있어서,
    R1이 H, 할로, C1-C4알킬, C1-C4할로알킬, 페닐, 나프틸, 이속사졸릴, 피리딜, 퀴노일 또는 이소퀴노일기이되, 여기서 페닐, 나프틸, 이속사졸릴, 피리딜, 퀴노일 또는 이소퀴노일기는 비치환되거나 할로, C1-C4알킬, C1-C4할로알킬, C1-C4알콕시,C1-C4할로알콕시 및 메틸렌디옥시로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되고;
    R2및 R3이 각각 H이거나;
    R1이 R2와 함께 비치환된 페닐 고리를 형성하며, R3이 H이고;
    R4및 R6이 각각 H이고;
    R5가 H, 또는 비치환되거나 치환된 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, sec-부틸, 이소-부틸, 2-프로펜-1-일, 2-프로펜-2-일, 2-프로핀-1-일, 3-메틸-3-부텐-1-일, -메틸사이클로헥실, -메틸티에닐 또는 벤질이되, 여기서 치환된 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, sec-부틸, 이소-부틸, 2-프로펜-1-일, 2-프로펜-2-일, 2-프로핀-1-일, 3-메틸-3-부텐-1-일 및 -메틸사이클로헥실은 할로, 알콕시, 아릴옥시, 알킬티오 및 아릴티오로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되고; 치환된 티에닐은 저급 알킬, 저급 알콕시, 하이드록시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노 및 할로로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되고; 치환된 벤질의 페닐 잔기는 저급 알킬, 저급 알콕시, 알킬렌디옥시, 하이드록시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노 및 할로로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되고;
    R7이 -CH2CH2C(O)NH2또는(여기서 n은 1임)이고;
    Z1이 H이고, Z가 -C02CH2CH3, -C02(CH(CH3)2), -CO2(C(CH3)3), -C02CH2(C(CH3)3) 또는 -C02(사이클로-C5H9)이거나, Z1및 Z가 이들이 결합된 원자와 함께를 형성하는 화합물.
  72. 제 70 항에 있어서,
    R1이 H, 페닐, α-나프틸, β-나프틸, 2-클로로페닐, 2-α,α,α-트리플루오로메틸페닐, 3-클로로-6-메톡시페닐, 2,3-디클로로페닐, 4-이소퀴노일, 3-이소-프로필페닐, 2,5-디메톡시페닐, 2-메톡시페닐, 2-메틸페닐, 2-브로모페닐, 3-피리딜, 4-피리딜, 3-메틸-이속사졸-5-일, 3,3,3-트리플루오로프로프-1-일 또는 2,3-벤조[d]디옥솔릴이고;
    R2및 R3이 각각 H이고;
    R4및 R6이 각각 H이고;
    R5가 H, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, sec-부틸, 이소-부틸, 2-프로펜-1-일, 2-프로펜-2-일, 2-프로핀-1-일, 3-메틸-3-부텐-1-일, -메틸사이클로헥실, 벤질 또는 치환된 벤질이되, 여기서 치환된 벤질의 페닐 잔기는 C1-C4알킬, C1-C4알콕시 및 할로로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체를 포함하고;
    R7이 -CH2CH2C(O)NH2또는이고;
    Z1이 H이고, Z가 -C02CH2CH3이거나, 또는 Z1및 Z가 이들이 결합된 원자와 함께를 형성하는 화합물.
  73. 하기 화학식의 항피코르나바이러스 화합물:
    상기 식에서,
    Rz는 각각 독립적으로 할로, 및 C1-C4알콕시, C1-C4알킬, 아릴, 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로아릴기로부터 선택되되, 여기서 C1-C4알콕시 또는 C1-C4알킬기는 비치환되거나 할로, C1-C4알콕시 및 C1-C4할로알콕시로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되고, 아릴, 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로아릴기는 비치환되거나 할로, C1-C4알킬, C1-C4할로알킬, C1-C4알콕시, C1-C4할로알콕시 및 메틸렌디옥시로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된 것이거나, 또는 인접한 위치에 있는 2개의 Rz는 메틸렌디옥시이며; nz는 1 내지 4의 정수이고;
    R3은 H, 할로, C1-C4알콕시, 비치환된 C1-C4알킬, C1-C4할로알킬 또는 C1-C4알콕시알킬이고;
    R4및 R6은 각각 독립적으로 H 또는 C1-C4알킬이고;
    R5는 H, C1-C4알킬, C1-C4할로알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬 또는 사이클로알킬알킬기, 직쇄 포화 탄화수소 잔기 또는 불포화 탄화수소 잔기이되, 여기서 아릴알킬, 헤테로아릴알킬 및 사이클로알킬알킬기는 비치환되거나 하나 이상의 적당한 치환체로 치환되고;
    R7은(여기서 n은 1 또는 2임)이고;
    Z1은 H 또는 C1-C4알킬이고, Z는 -C02-알킬, -C02-사이클로알킬, -C02-알킬아릴 또는 -CO2-알킬헤테로사이클로아릴이거나, 또는 Z1및 Z는 이들이 결합된 원자와 함께를 형성한다.
  74. 제 73 항에 있어서,
    Rz가 각각 독립적으로 할로, C1-C4알콕시, 비치환된 C1-C4알킬, C1-C4할로알킬 및 C1-C4알콕시알킬로부터 선택되며, nz가 1 또는 2의 정수이고;
    R3이 H 또는 C1-C4알킬이고;
    R4및 R6이 각각 H이고;
    R5가 H, 또는 비치환되거나 치환된 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, sec-부틸, 이소-부틸, 2-프로펜-1-일, 2-프로펜-2-일, 2-프로핀-1-일, 3-메틸-3-부텐-1-일, -메틸사이클로헥실, -메틸티에닐 또는 벤질이되, 여기서 치환된 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, sec-부틸, 이소-부틸, 2-프로펜-1-일, 2-프로펜-2-일, 2-프로핀-1-일, 3-메틸-3-부텐-1-일 및 -메틸사이클로헥실은 할로, 알콕시, 아릴옥시, 알킬티오 및 아릴티오로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되고; 치환된 페닐은 저급 알킬, 저급 알콕시, 하이드록시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노 및 할로로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되고; 치환된 벤질의 페닐 잔기는 저급 알킬, 저급 알콕시, 알킬렌디옥시, 하이드록시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노 및 할로로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되고;
    R7이(여기서 n은 1임)이고;
    Z1이 H이고, Z가 -CO2CH2CH3, -C02(CH(CH3)2), -C02(C(CH3)3). -C02CH2(C(CH3)3) 또는 -CO2(사이클로-C5H9)이거나, Z1및 Z가 이들이 결합된 원자와 함께를 형성하는 화합물.
  75. 제 73 항에 있어서,
    Rz가 각각 독립적으로 할로, C1-C4알콕시, 비치환된 C1-C4알킬 및 C1-C4할로알킬로부터 선택되며, nz가 1 또는 2이고;
    R3이 H이고;
    R4및 R6이 각각 H이고;
    R5가 H, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, sec-부틸, 이소-부틸, 2-프로펜-1-일, 2-프로펜-2-일, 2-프로핀-1-일, 3-메틸-3-부텐-1-일, -메틸사이클로헥실, 벤질 또는 치환된 벤질이되, 여기서 치환된 벤질의 페닐 잔기는 C1-C4알킬, C1-C4알콕시 및 할로로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체를 포함하고;
    R7이이고;
    Z1이 H이고, Z가 -CO2CH2CH3이거나, 또는 Z1및 Z가 이들이 결합된 원자와 함께를 형성하는 화합물.
  76. 하기 화학식의 항피코르나바이러스 화합물:
    상기 식에서,
    Ra'는 C1-C4알킬, 아릴, C3-C7사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로아릴기이되, 여기서 C1-C4알킬, 아릴, C3-C7사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로아릴기는 비치환되거나 알킬, 할로알킬, 알킬렌디옥시, 니트로, 아미노, 하이드록사미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 할로, 하이드록실, 알콕시, 할로알콕시, 아릴옥시, 머캅토, 알킬티오 또는 아릴티오, 아릴 또는 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되고, 여기서 아릴 또는 헤테로아릴기는 비치환되거나 할로, C1-C4알킬, C1-C4할로알킬, C1-C4알콕시, C1-C4할로알콕시 및 메틸렌디옥시로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되거나 비치환되고;
    R6은 각각 독립적으로 H 또는 C1-C4알킬이고;
    R5는 H, C1-C4알킬, C1-C4할로알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬 또는 사이클로알킬알킬기, 직쇄 포화 탄화수소 잔기 또는 불포화 탄화수소 잔기이되, 여기서 아릴알킬, 헤테로아릴알킬 및 사이클로알킬알킬기는 비치환되거나 하나 이상의 적당한 치환체로 치환되고;
    R7은 -CH2CH2C(O)NH2, -CH2CH2C(O)NH-알킬, -CH2NHC(O)CH3및(여기서 n은 1 또는 2임)로부터 선택되고;
    Z1은 H 또는 C1-C4알킬이고, Z는 -C02-알킬, -C02-사이클로알킬, -C02-알킬아릴 또는 -CO2-알킬헤테로사이클로아릴이거나, 또는 Z1및 Z는 이들이 결합된 원자와 함께를 형성한다.
  77. 제 76 항에 있어서,
    Ra'가 C1-C4알킬, C1-C4할로알킬, 페닐, 나프틸, C5-C6사이클로알킬, 이소퀴노일, 피리딜 또는 피롤릴기이되, 여기서 페닐, 나프틸, 이소퀴노일, 피리딜 또는 피롤릴기는 비치환되거나 할로, C1-C4알킬, C1-C4할로알킬, C1-C4알콕시, C1-C4할로알콕시 및 메틸렌디옥시로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되고;
    R6이 각각 H이고;
    R5가 H, 또는 비치환되거나 치환된 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, sec-부틸, 이소-부틸, 2-프로펜-1-일, 2-프로펜-2-일, 2-프로핀-1-일, 3-메틸-3-부텐-1-일, -메틸사이클로헥실, -메틸티에닐 또는 벤질이되, 여기서 치환된 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, sec-부틸, 이소-부틸, 2-프로펜-1-일, 2-프로펜-2-일, 2-프로핀-1-일, 3-메틸-3-부텐-1-일 및 -메틸사이클로헥실은 할로, 알콕시, 아릴옥시, 알킬티오 및 아릴티오로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되고; 치환된 티에닐은 저급 알킬, 저급 알콕시, 하이드록시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노 및 할로로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되고; 치환된 벤질의 페닐 잔기는 저급 알킬, 저급 알콕시, 알킬렌디옥시, 하이드록시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노 및 할로로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되고;
    R7이 -CH2CH2C(O)NH2또는(여기서 n은 1임)이고;
    Z1이 H이고, Z가 -C02CH2CH3, -C02(CH(CH3)2), -CO2(C(CH3)3), -C02CH2(C(CH3)3) 또는 -C02(사이클로-C5H9)이거나, 또는 Z1및 Z가 이들이 결합된 원자와 함께를 형성하는 화합물.
  78. 제 76 항에 있어서,
    Ra'가 비치환되거나 할로, C1-C4알킬, C1-C4할로알킬 및 C1-C4알콕시로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된 페닐기이고;
    R6이 각각 H이고;
    R5가 H, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, sec-부틸, 이소-부틸, 2-프로펜-1-일, 2-프로펜-2-일, 2-프로핀-1-일, 3-메틸-3-부텐-1-일, -메틸사이클로헥실, 벤질 또는 치환된 벤질이되, 여기서 치환된 벤질의 페닐 잔기는 C1-C4알킬, C1-C4알콕시 및 할로로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체를 포함하고;
    R7이 -CH2CH2C(O)NH2또는이고;
    Z1이 H이고, Z가 -C02CH2CH3이거나, 또는 Z1및 Z가 이들이 결합된 원자와 함께를 형성하는 화합물.
  79. 제 62 항 내지 제 78 항중 어느 한 항에 있어서,
    R5가 H, 에틸, 2-프로핀-1-일, 메틸사이클로헥실 또는 벤질인 화합물.
  80. 제 1 항, 제 8 항, 제 9 항, 제 12 항, 제 13 항, 제 14 항, 제 19 항, 제 20 항, 제 49 항, 제 62 항, 제 67 항, 제 70 항, 제 73 항 및 제 76 항중 어느 한 항에있어서,
    H1-HeLa 세포 배양 분석에서 100μM 이하의 EC50에 상응하는 항피코르나바이러스 활성을 갖는 화합물.
  81. 제 16 항에 있어서,
    H1-HeLa 세포 배양 분석에서 100μM 이하의 EC50에 상응하는 항피코르나바이러스 활성을 갖는 화합물.
  82. 제 1 항, 제 8 항, 제 9 항, 제 12 항, 제 13 항, 제 14 항, 제 19 항, 제 20 항, 제 49 항, 제 62 항, 제 67 항, 제 70 항, 제 73 항 및 제 76 항중 어느 한 항에 따른 화합물, 그의 전구약물, 약학적으로 허용가능한 염, 약학적으로 활성인 대사산물 및 약학적으로 허용가능한 용매화물로부터 선택된 치료적 효과량의 1종 이상의 항피코르나바이러스제; 및 약학적으로 허용가능한 담체, 희석제, 비히클 또는 부형제를 포함하는 약학 조성물.
  83. 피코르나바이러스 프로테아제 활성에 의해 매개되는 포유류 질환 상태를 치료하는 방법으로서, 치료적 효과량의 제 1 항, 제 8 항, 제 9 항, 제 12 항, 제 13 항, 제 14 항, 제 19 항, 제 20 항, 제 49 항, 제 62 항, 제 67 항, 제 70 항, 제 73 항 및 제 76 항중 어느 한 항에 따른 1종 이상의 화합물, 그의 전구약물, 약학적으로허용가능한 염, 약학적으로 활성인 대사산물 또는 약학적으로 허용가능한 용매화물을 상기 질환 상태의 치료가 필요한 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는 방법.
  84. 효과량의 제 1 항, 제 8 항, 제 9 항, 제 12 항, 제 13 항, 제 14 항, 제 19 항, 제 20 항, 제 49 항, 제 62 항, 제 67 항, 제 70 항, 제 73 항 및 제 76 항중 어느 한 항에 따른 1종 이상의 화합물, 그의 전구약물, 약학적으로 허용가능한 염, 약학적으로 활성인 대사산물 또는 약학적으로 허용가능한 용매화물과 피코르나바이러스 3C 프로테아제를 접촉시키는 것을 포함하는, 피코르나바이러스 3C 프로테아제의 활성을 억제하는 방법.
  85. 제 53 항에 있어서,
    피코르나바이러스 3C 프로테아제가 리노바이러스 프로테아제인 방법.
  86. 하기 화합물로부터 선택된 화합물:
  87. 제 86 항에 있어서,
    하기 화합물로 이루어지는 군으로부터 선택된 화합물:
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