CN1413206A

CN1413206A - 非肽类速激肽受体拮抗剂

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Publication number: CN1413206A
Application number: CN00817549A
Authority: CN
Inventors: D·C·霍维尔; R·A·卢斯维特; M·C·普雷查德; J·拉斐; H·巴斯; K·斯蒂纳; B·希弗迈尔
Original assignee: Warner Lambert Co LLC
Current assignee: Warner Lambert Co LLC
Priority date: 1999-12-22
Filing date: 2000-12-21
Publication date: 2003-04-23
Also published as: JP2003518111A; OA12129A; WO2001046176A2; KR20020062364A; CA2399584A1; PL357650A1; MA26854A1; WO2001046176A3; IS6395A; SK8862002A3; AP2002002556A0; BG106804A; MXPA02006282A; NO20022942D0; AU2370801A; NO20022942L; IL150203A0; BR0016626A; EP1244653A1

Abstract

式(I)化合物是特异性的速激肽受体拮抗剂，其中R，m，X，R1，R2，n，Y，R3，R4，R5和R6如说明书中所述。所述化合物可用作治疗与异常性新血管形成有关的病症如类风湿性关节炎、动脉粥样硬化和肿瘤细胞生长的药物。

Description

非肽类速激肽受体拮抗剂

本发明的背景技术

哺乳动物速激肽是共用通常的C-末端序列Phe-X-G1y-Leu-Met-NH₂的一族小的肽(Nakanishi S.，Physiol Rev.，67：117，1987)。现在已经非常确定，物质P、神经激肽A(NKA)和神经激肽B(NKB)广泛地分布在外周和中枢神经系统(CNS)，其中它们看来似乎对至少三种称为NK₁、NK₂和NK₃的受体类型有相互作用(GuardS.，等人，Neurosci.Int.，18：149，1991)。物质P显示对于NK₁受体最高的亲合性，而NKA和NKB优先分别与NK₂和NK₃受体结合。所有三种受体已经克隆和测序，并显示为G蛋白连接的‘超级族(superfamily)’受体成员(Nakanishi S.，Annu.Rev.Neurosci.，14：123，1991)。

1991年以来，已经有许多高亲合性非肽类速激肽受体拮抗剂的报告(IDrugs，Vol.1，No.1，p.73-91，1998)。

已经有大量证据表明速激肽的神经肽与各种生物学活动包括疼痛传导、神经元兴奋、唾液分泌、血管形成、血管舒张、平滑肌收缩、支气管收缩、免疫系统的激活和神经原炎症有关(Pernow B，Pharmacol.Rev.35：85，1983)。

因此，可在NK₁受体处拮抗物质P作用的化合物可有效用于治疗或预防各种CNS障碍包括疼痛(炎症性的、外科的和神经性的)，焦虑，恐慌，抑郁症，伴随着焦虑的重症抑郁症，精神分裂症，神经痛，紧张，性功能障碍，双向性精神障碍，运动障碍，认知障碍和成瘾障碍；慢性阻塞性肺疾病(COPD)和牛皮癣；胃肠障碍包括大肠炎，克罗恩氏病，过敏性肠综合征和饱满感；变态反应例如湿疹和鼻炎；血管障碍例如绞痛(angina)和偏头痛；神经病理的障碍包括硬皮病和呕吐。

本发明概述

本发明提供速激肽受体拮抗剂；这些化合物被证明是高度选择性和功能性的速激肽受体拮抗剂。这些化合物在C●碳处的取代是独特的。

本发明的化合物为式(I)的化合物：

或其药学可接受的盐，其中R，M，X，R1，R2，n，Y，R3，R4，R5和R6如下所述：

●和▲表示所有的立体异构体；R是苯基，

吡啶基，

噻吩基，

呋喃基，

喹啉基

异喹啉基

萘基，

苯并呋喃基，

苯并[1，3]间二氧杂环戊烯

苯并噻吩基或，

苯并咪唑基，它们每个是未取代的，或是被下面基团单-，二或三取代的：

烷基，

羟基，

烷氧基，

卤素，

CF₃或

OCF₃；

m为1-3的整数；

X为NR8或NHCONH，其中R8为H或1-3个碳原子的烷基；R1为(CH₂)_pY其中p为0到3且Y为OH，OCH₃，F，CF₃，CO₂H，N(CH₃)₂，NHCH₃，NH₂，COCF₃，COCH₃或NO₂；

n为1到2的整数；

R2为萘基或吲哚基，其是未取代的或被以下基团N-取代的：羟基，烷基，甲酰基，CH₂OH，CH₂N(CH₃)₂，

或

Z为NR3或O，其中R3为H或C1-C4烷基；

R4和R5各自独立的为氢，或(CH₂)_pR7其中：

p为1到3的整数，且

R7为H，CH₃，CN，OH，OCH₃，CO₂CH₃，NH₂，NHCH₃，或N(CH₃)₂；

R6为苯基，

吡啶基，

噻吩基，

呋喃基，

吡咯基，

吡唑基，

咪唑基，

喹啉基，

异喹啉基，

萘基，

吲哚基，

苯并呋喃基，

苯并噻吩基(benzothiophenyl)，

苯并咪唑基，或

苯并噁唑基，其中前述各项每个是未取代的，或是被下面基团单-，二或三取代的：

烷基，

羟基，

烷氧基，

卤素，

CF₃，

NO₂，

N(CH₃)₂，

OCF₃，

SONH₂，

NH₂，

CONH₂，

CO₂CH₃或

CO₂H，

或R6为：

1到3个碳的直链烷基，

3到8个碳的支链烷基，

5到8个碳的环烷基或

杂环烷基，每个可以被至多一或两个选自下面的取代基取代：

OH，

CO₂H，

N(CH₃)₂，

NHCH₃和

CH₃；或

R5和R6，当通过一个键连接时，可以形成一个环。

优选的本发明的化合物为以上式(I)的这些化合物，其中：

●为R或S，且▲为R或S；

-R是苯基，

吡啶基，

噻吩基，

呋喃基，

喹啉基

异喹啉基

苯并呋喃基，

苯并[1，3]间二氧杂环戊烯

苯并噻吩基或

苯并咪唑基，它们每个是未取代的，或是被下面基

团单-，二或三取代的：

烷基，

羟基，

烷氧基，

卤素，

CF₃或

OCF₃；

m为1到3的整数；

X为NR8或NHCONH其中R8为H或1-3个碳原子的烷基；

R1为(CH₂)_pY其中p为0-3且Y为OH，F，CF₃，OCH₃，CO₂H，N(CH₃)₂，NHCH₃，NH₂，COCF₃，COCH₃或NO₂；

n为1到2的整数；

R2是萘基或吲哚基，其是未取代的或是被以下基团N-取代的：羟基，烷基，

甲酰基，CH₂OH，CH₂N(CH₃)₂，或

Z为NR3或O，其中R3为H或CH₃；

R4和R5各自独立的为氢，CH₃或CH₂OH；

R6是苯基，

吡啶基，

噻吩基，

呋喃基，

吡咯基，

环己基或

苯并咪唑基，

其中前述每一个基团是未取代的，或是被下面基团单-、二或三取代的：

烷基，

羟基，

烷氧基，

卤素，

CF₃，

NO₂，或

N(CH₃)₂。

更优选的本发明的化合物为以上式(I)的这些化合物，其中：

●为R或S，且▲为R或S；R是苯基，

吡啶基，

噻吩基，

呋喃基，

苯并呋喃基，

苯并[1，3]间二氧杂环戊烯

苯并噻吩基或，

苯并咪唑基，它们每个是未取代的，或是被下面基团单-、二或三取代的：

烷基，

羟基，

烷氧基，

卤素，

CF₃或

OCF₃；

m为1-3的整数；

n为1到2的整数；

R2为未取代的或被烷基或甲酰基N-取代的吲哚基；

Z为NR3或O，其中R3为H或CH₃；

R4和R5各自独立的为氢、CH₃或CH₂OH；

R6为苯基，

吡啶基，

噻吩基，

呋喃基，

吡咯基，

环己基，或

苯并咪唑基，其中每个是未取代的，或是被下面基团单-，二或三取代的：

烷基，

羟基，

烷氧基，

卤素，

CF₃，

NO₂，或

N(CH₃)₂。

本发明的最优选化合物是：

2-[(苯并呋喃-2-基甲基)-氨基]-3-(1H-吲哚-3-基)-2-甲氧基甲基-N-(1-苯基-乙基)-丙酰胺[S-(R^*，R^*)]；

2-[(苯并呋喃-2-基甲基)-氨基]-2-二甲基氨基甲基-3-(1H-吲哚-3-基)-N-(1-苯基-乙基)-丙酰胺(S，S)；

2-[(苯并呋喃-2-基甲基)-氨基]-2-羟甲基-3-(1H-吲哚-3-基)-N-(1-苯基-乙基)-丙酰胺[S-(R^*，R^*)]；

2-(3-苯并呋喃-2-基甲基-脲基)-2-羟甲基-3-(1H-吲哚-3-基)-N-(1-苯基-乙基)-丙酰胺[S-(R^*，R^*)]；

2-(3-苯并呋喃-2-基甲基-脲基)-3-(1H-吲哚-3-基)-2-甲氧基甲基-N-(1-苯基-乙基)-丙酰胺[S-(R^*，R^*)]；

(R)-C-[(苯并呋喃-2-基甲基)-氨基]-二甲基氨基-C-(1-羟甲基-1H-吲哚-3-基甲基)-N-((S)-1-苯基-乙基)-丙酰胺；

(R)-C-[(苯并呋喃-2-基甲基)-氨基]-二甲基氨基-C-(1-二甲基氨基甲基-1H-吲哚-3-基甲基)-N-((S)-1-苯基-乙基)丙酰胺。

另外本发明提供一种包含通式I的化合物与药学可接受的载体、稀释剂或赋形剂混合的药物制剂。

本发明还提供了一种拮抗需要治疗的哺乳动物的NK₁受体的方法，包括给予哺乳动物有效量的式I化合物。

本发明更进一步提供一种用于治疗或预防各种CNS障碍包括疼痛(炎症性的、外科的和神经性的)，焦虑，恐慌，抑郁症，伴随着焦虑的重症抑郁症，精神分裂症，神经痛，紧张，性功能障碍，双向性精神障碍，运动障碍，认知障碍，肥胖和成瘾障碍；炎症性的疾病例如关节炎，哮喘，支气管炎，慢性阻塞性肺病(COPD)和牛皮癣；胃肠障碍包括结肠炎，克罗恩氏病，过敏性肠综合征和饱满感；变态反应例如湿疹和鼻炎；血管障碍例如绞痛和偏头痛；神经病理的障碍包括硬皮病和呕吐的方法，包括给予需要治疗的哺乳动物有效量的式I化合物。

本发明的化合物，NK₁受体拮抗剂，可用作抗血管形成的药剂，本发明更进一步提供一种治疗或预防与异常的新血管形成有关的状况，例如类风湿性关节炎，动脉粥样硬化和肿瘤细胞生长的方法，该方法包括给予需要治疗的哺乳动物有效量的式I化合物。

本发明更进一步提供在例如溃疡性结肠炎和克罗恩氏病的情况下NK₁受体体内成像的药剂。

本发明更进一步提供权利要求1的化合物在制备用于预防或治疗CNS障碍例如疼痛(炎症性的，外科的和神经性的)，焦虑，恐慌，抑郁症，伴随着焦虑的重症抑郁症，精神分裂症，神经痛，紧张，性功能障碍，双向性精神障碍，运动障碍，认知障碍，肥胖和成瘾障碍；炎症性的疾病例如关节炎，哮喘，支气管炎，慢性阻塞性肺病(COPD)和牛皮癣；胃肠障碍包括结肠炎，克罗恩氏病，过敏性肠综合征和饱满感；变态反应例如湿疹和鼻炎；血管障碍例如绞痛和偏头痛；神经病理的障碍包括硬皮病和呕吐；与异常的新血管形成有关的状况例如类风湿性关节炎、动脉粥样硬化和肿瘤细胞生长的药物中的用途。

本发明还涉及一种制备((S)-2-苄叉氨基)-3-(1H-吲哚-3-基)-丙酸甲酯的方法，该方法包括(S)-色氨酸甲酯与苯甲醛反应然后回收目标产物。

本发明还更进一步涉及一种制备α-二甲基氨基甲基色氨酸甲酯的方法，其中将((S)-2-苄叉-氨基)-3-(1H-吲哚-3-基)-丙酸甲酯与1-二甲基氨基甲基苯并三唑反应，得到外消旋的α-二甲基氨基甲基色氨酸甲酯。

本发明还公开了一种方法，其中将获得的外消旋甲酯分离为(R)-和(S)-对映体。

本发明的另一实施方案是2-[(苯并呋喃-2-基甲基)-氨基]-2-二甲基氨基甲基-3-(1H-吲哚-3-基)-N-(1-苯基-乙基)-丙酰胺(S，S)的制备，其中将(S)-2-[(苯并呋喃-2-基甲基)-氨基]-2-二甲基氨基甲基-3-(1H-吲哚-3-基)-丙酸双-盐酸盐与(S)-α-甲基苄基胺反应。

本发明的更进一步的实施方案是(R)-C-[(苯并呋喃-2-基甲基)-氨基]-二甲基氨基-C-(1-羟甲基-1H-吲哚-3-基甲基)-N-((S)-1-苯基-乙基)-丙酰胺的制备，其中将2-[(苯并呋喃-2-基甲基)-氨基]-2-二甲基氨基甲基-3-(1H-吲哚-3-基)-N-(1-苯基-乙基)-丙酰胺(S，S)与六甲基二硅烷基胺化钾和甲醛反应。

本发明还涉及(R)-C-[(苯并呋喃-2-基甲基)-氨基]-二甲基氨基-C-(1-二甲基氨基甲基-1H-吲哚-3-基甲基)-N-((S)-1-苯基-乙基)-丙酰胺的制备，其中将2-[(苯并呋喃-2-基甲基)-氨基]-2-二甲基氨基甲基-3-(1H-吲哚-3-基)-N-(1-苯基-乙基)-丙酰胺(S，S)与六甲基二硅烷基胺化锂和Eschenmoser盐反应。

附图的简要说明

图1显示实施例2的化合物在豚鼠的角叉菜胶-诱导的超敏反应模型中的评价。

发明的详细说明

本发明的化合物为式(I)的这些化合物：

●和▲表示所有的立体异构体；R是苯基，

吡啶基，

噻吩基，

呋喃基，

喹啉基

异喹啉基

萘基，

苯并呋喃基，

苯并[1，3]间二氧杂环戊烯

苯并噻吩基或，

烷基，

羟基，

烷氧基，

卤素，

CF₃或

OCF₃；

m为1-3的整数；

n为1到2的整数；

R2为萘基或吲哚基，其是未取代的或是被以下基团N-取代的：羟基，烷基，甲酰基，CH₂OH，

CH₂N(CH₃)₂，

或

Z为NR3或O，其中R3为H或C₁-C₄烷基；

R4和R5各自独立的为氢，或(CH₂)_pR7其中：

p为1到3的整数，且

R6为苯基，

吡啶基，

噻吩基，

呋喃基，

吡咯基，

吡唑基，

咪唑基，

喹啉基，

异喹啉基，

萘基，

吲哚基，

苯并呋喃基，

苯并噻吩基，

苯并咪唑基，或

烷基，

羟基，

烷氧基，

卤素，

CF₃，

NO₂，

N(CH₃)₂，

OCF₃，

SONH₂，

NH₂，

CONH₂，

CO₂CH₃或

CO₂H，

或R6为：

1到3个碳的直链烷基，

3到8个碳的支链烷基，

5到8个碳的环烷基或

OH，

CO₂H，

N(CH₃)₂，

NHCH₃和

CH₃；或

R5和R6，当通过一个键连接时，可以形成一个环。

优选的本发明的化合物为以上式(I)的这些化合物，其中：

●为R或S，且▲为R或S；

-R是苯基，

吡啶基，

噻吩基，

呋喃基，

喹啉基

异喹啉基

苯并呋喃基，

苯并[1，3]间二氧杂环戊烯

苯并噻吩基或

烷基，

羟基，

烷氧基，

卤素，

CF₃或

OCF₃；

m为1到3的整数；

X为NR8或NHCONH其中R8为H或1到3个碳原子的烷基；

R1为(CH₂)_pY其中p为0到3且Y为OH，F，CF₃，OCH₃，CO₂H，N(CH₃)₂，NHCH₃，NH₂，COCF₃，COCH₃或NO₂；

n为1到2的整数；

R2是萘基或吲哚基，其是未取代的或是被下面的取代基N-取代的：羟基，烷基，甲酰基，CH₂OH

CH₂N(CH₃)₂，或

Z为NR3或O，其中R3为H或CH₃，

R4和R5各自独立的为氢，CH₃或CH₂OH；

R6是苯基，

吡啶基，

噻吩基，

呋喃基，

吡咯基，

环己基或

苯并咪唑基，

其中前述每一个是未取代的，或是被下面基团单-，二或三取代的：

烷基，

羟基，

烷氧基，

卤素，

CF₃，

NO₂，或

N(CH₃)₂。

更优选的本发明的化合物为以上式(I)的这些化合物，其中：

●为R或^S，且▲为R或^S；R是苯基，

吡啶基，

噻吩基，

呋喃基，

苯并呋喃基，

苯并[1，3]间二氧杂环戊烯

苯并噻吩基，

苯并咪唑基，它们每个是未取代的，或是被下面的基团单-，二或三取代的：

烷基，

羟基，

烷氧基，

卤素，

CF₃或

OCF₃；

m为1-3的整数；

n为1到2的整数；

R2为未取代的或被烷基或甲酰基N-取代的吲哚基；

Z为NR3或O，其中R3为H或CH₃；

R4和R5各自独立的为氢，CH₃或CH₂OH；

R6为苯基，

吡啶基，

噻吩基，

呋喃基，

吡咯基，

环己基，或

烷基，

羟基，

烷氧基，

卤素，

CF₃，

NO₂，或

N(CH₃)₂。

本发明的最优选化合物是：

2-(3-苯并呋喃-2-基甲基-脲基)-2-羟甲基-3-(1H-吲哚-3-基)-N-(1-苯基-乙基)-丙酰胺[S-(R^*，R^*)]；2-(3-苯并呋喃-2-基甲基-脲基)-3-(1H-吲哚-3-基)-2-甲氧基甲基-N-(1-苯基-乙基)-丙酰胺[S-(R^*，R^*)]；

本发明还涉及式I化合物的前体药物例如可由本领域技术人员所预料到的那些前体药物(见Bundgaard等人，Acta Pharma Suec.，1987；24：233-246.)例如可将适当的部分与链接物X的氮原子、Z链接物的氮原子连接，或当R2是吲哚基时与R2的吲哚基上的氮原子连接。

另外本发明提供一种包含通式I的化合物与药学可接受的载体，稀释剂或赋形剂混合的药物制剂。

本发明更进一步提供一种用于治疗或预防各种CNS障碍包括疼痛(炎症性的，外科的和神经性的)，焦虑，恐慌，抑郁症，伴随着焦虑的重症抑郁症，精神分裂症，神经痛，紧张，性功能障碍，双向性精神障碍，运动障碍，认知障碍，肥胖和成瘾障碍；炎症性的疾病例如关节炎，哮喘，支气管炎，慢性阻塞性肺病(COPD)和牛皮癣；胃肠障碍包括结肠炎，克罗恩氏病，过敏性肠综合征和饱满感；变态反应例如湿疹和鼻炎；血管障碍例如绞痛和偏头痛；神经病理的障碍包括硬皮病和呕吐的方法，包括给予需要治疗的哺乳动物有效量的式I化合物。

本发明更进一步提供式I的化合物在制备用于预防或治疗CNS障碍例如疼痛(炎症性的，外科的和神经性的)，焦虑，恐慌，抑郁症，伴随着焦虑的重症抑郁症，精神分裂症，神经痛，紧张，性功能障碍，双向性精神障碍，运动障碍，认知障碍，肥胖和成瘾障碍；炎症性的疾病例如关节炎，哮喘，支气管炎，慢性阻塞性肺病(COPD)和牛皮癣；胃肠障碍包括结肠炎，克罗恩氏病，过敏性肠综合征和饱满感；变态反应例如湿疹和鼻炎；血管障碍例如绞痛和偏头痛；神经病理的障碍包括硬皮病和呕吐；与异常的新血管形成有关的状况例如类风湿性关节炎，动脉粥样硬化和肿瘤细胞生长的药物中的用途。

在整个申请中，下面的缩写具有下列的含义：

CBZ苄氧羰基

CNS中枢神经系统

COPD 慢性阻塞性肺病

DCC 1，3-双环已基碳二亚胺

DIPEA N，N-二异丙基乙胺

DMAP N，N-二甲基-4-氨基吡啶

DMF N，N-二甲基甲酰胺

DMPU N，N’-二甲基-N，N’-亚丙基脲

HBTU O-苯并三唑-1-基-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸盐

HRMS 高分辨率质谱

LHMDS 六甲基二硅烷基胺化锂

Met 甲硫氨酸

PEI 聚(乙撑亚胺)

Sar 肌氨酸

s.c. 皮下的

SEM-Cl 2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基氯化物

RT 室温

TBAF 氟化四丁铵

TFA 三氟乙酸

THF 四氢呋喃

TIPS 三异丙基甲硅烷基

Tris 三(羟甲基)氨基甲烷

Trp 色氨酸

通式I的化合物如下更进一步定义。

术语“烷基”是指具有1到12个碳原子的直链或支链烃并包括，例如，甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，仲丁基，叔丁基，正戊基，正己基，正庚基，正辛基，十一烷基，十二烷基等，除非另外具体地说明。

术语“环烷基”是指含有3到12个碳原子的饱和烃环，例如环丙基，环丁基，环戊基，环己基，除非另有说明。

术语“烷氧基”是指通过氧原子连接的如上所述的烷基。

术语“卤素”是指氯，溴，氟或碘。

通过与R5和R6连接形成的环具有总计4到6个原子而且是未取代的。

式I的化合物能够形成药学可接受的酸加成盐。所有这些形式都在本发明中的范围之内。

式I化合物的药学可接受的酸加成盐包括来源于无毒的无机酸例如盐酸，硝酸，磷酸，硫酸，氢溴酸，氢碘酸，氢氟酸，磷酸等的盐以及来源于无毒的有机酸，例如脂肪族单-和二羧酸，苯基-取代的链烷酸，羟基-链烷酸，链烷二酸，芳香族酸、脂肪族和芳族磺酸等的盐。因而这种盐包括硫酸盐，焦硫酸盐，硫酸氢盐，亚硫酸盐，亚硫酸氢盐，硝酸盐，磷酸盐，磷酸一氢盐，磷酸二氢盐，偏磷酸盐，焦磷酸盐，氯化物，溴化物，碘化物，氟化物，乙酸盐，三氟乙酸盐，丙酸盐，辛酸盐，异丁酸盐，乙二酸盐，丙二酸盐，琥珀酸盐，辛二酸盐，癸二酸盐，富马酸盐，马来酸盐，扁桃酸盐，苯甲酸盐，氯苯甲酸盐，甲基苯甲酸盐，二硝基苯甲酸盐，邻苯二甲酸盐，苯磺酸盐，甲苯磺酸盐，苯乙酸盐，柠檬酸盐，乳酸盐，酒石酸盐，甲磺酸盐等。氨基酸盐例如精氨酸盐等也是可以预料的。例如，见Berge S.M.，et al，PharmaceuticalSalts，J.Pharm.Sci.，66：1-19(1977)，在此引入作为参考。

所述碱性化合物的酸加成盐是通过将游离碱形式与足够量的所需酸接触，以常规的制备盐的方式制备的。优选，式I的化合物可以通过用所需酸的水溶液处理，以使得到的pH值小于四，而转变为酸盐。可以通过C18柱通过溶液来吸收化合物，用大量的水洗涤，用极性有机溶剂例如甲醇、乙腈、其含水的混合物等洗脱化合物，然后通过减压浓缩分离，随后冷冻干燥。通过盐形式与碱接触可再产生游离碱形式，然后以常规的方式分离游离碱。游离碱形式与它们相应的盐形式在某些物理性能例如在极性溶剂中的溶解性稍微不同，但在别的方面盐却与它们相应的为本发明目的的游离碱相当。

某些本发明的化合物可以非溶剂化物的形式以及溶剂化物形式，包括水合物形式存在。一般说来，溶剂化物形式，包括水合物形式与非溶剂化物的形式是等价的，且都包括在本发明的范围内。

某些本发明的化合物具有一个或多个手性中心且每个中心可以R(D)或S(L)构型存在。本发明包括所有的对映体和差向异构体以及其适当的混合物。

本发明的化合物可以多种口服和肠胃外的剂型制备和给药。因而，本发明的化合物可以通过注射给药，即静脉内、肌内、皮内、皮下、十二指肠内、或腹膜内给药。另外，本发明的化合物可通过吸入给药，例如鼻内给药。另外，本发明的化合物可经皮肤给药。对于本领域技术人员是很显然的，下面的剂型既可以包含式I的化合物，也可以包含式I化合物相应的药学可接受的盐作为活性组分。

对于制备本发明化合物的药物组合物，药学可接受的载体既可以是固体也可以是液体。固态制剂包括粉末，药丸，片剂，胶囊，扁囊剂，栓剂和可分散的粒剂。固体载体可以是一或多种物质，可以作为稀释剂，调味剂，粘合剂，防腐剂，片剂崩解剂，或胶囊化原料。

在粉末中的，载体是细分散的固体，其为与细分散的活性组分的混合物。

在片剂中，将活性组分与具有必要的粘合性质的载体以适当的比例混合，并加压成所需的形状和大小。

粉末和片剂优选含有5％或10％到约70％的活性化合物。适当的载体是碳酸镁，硬脂酸镁，滑石粉，糖，乳糖，果胶，糊精，淀粉，凝胶，黄芪胶，甲基纤维素，羧甲基纤维素钠，熔点低的石蜡，可可脂等。术语“制剂”是指包括活性化合物与作为载体以提供一种胶囊剂的胶囊化原料的制剂，其中有或者没有其它载体的活性组分，是由载体围绕的，因而载体是与它相联系的。类似地，包括扁囊剂和糖锭剂。可以使用片剂，粉末，胶囊，药丸，扁囊剂，和糖锭剂作为适合于口服的固体剂型。

对于制备栓剂，可首先融化熔点低的石蜡，例如脂肪酸甘油酯或可可脂的混合物，然后通过搅拌将活性组分均匀地分散在其中。然后将熔化的均匀混合物倒入适当大小的模子，冷却然后固化。

液态制剂包括溶液、悬浮液和乳剂，例如，水或水丙二醇溶液。对于肠胃外的注射液体药剂，可以以在聚乙二醇水溶液的溶液中配制。

适合于口服使用的水溶液可以通过将活性组分溶解于水中并根据需要加入适当的着色剂，香料，稳定和增稠剂制备。

适合于口服使用的水悬剂可以通过将细分散的活性组分和粘稠的原料，例如天然的或合成树胶，树脂，甲基纤维素钠，羧甲基纤维素，及其它众所周知的悬浮剂在水中分散制备。

还包括固态制剂，即是指在使用之前不久转变为用于口服的液态制剂的固态制剂。这种液态形式包括溶液，悬浮液，和乳剂。这些制剂除了此活性组分外可以含有着色剂，香料，稳定剂，缓冲剂，人造和天然甜味料，分散剂，增稠剂，溶解的药剂等。

药物制剂最好为以单元剂型的形式。在这种形式中，将制剂再分成含有适当量的活性组分的单元剂量。单元剂量形式可以是一种包装制剂，包装中含有独立量的制剂，例如包装的片剂、胶囊和装进小瓶或安瓿中的散剂。单元剂量形式还可以是胶囊剂，片剂，扁囊剂或糖锭剂本身，或它可以是适当量的任何这些的包装形式。

在单元剂量制剂中活性组分的量可以是不同的，或可根据特定的应用和活性组分的效力在0.1毫克到200毫克，最好为0.5毫克到100毫克范围内变化。如果所需，组合物还可以含有其它配伍的治疗剂。

在治疗用途中，高度选择性的和竞争性的NK₁受体拮抗剂和本发明的化合物是以每日约0.01毫克到约500毫克/公斤的最初剂量给药的。优选日剂量范围约0.01毫克到约100毫克/公斤。然而，剂量可以根据病人的需要、所治疗的状况的严重性和使用的化合物而不同。用于特定情况的适当剂量的确定是在本领域技术人员所知的范围之内。通常，首先用小于最适宜化合物剂量的较小剂量开始治疗。而后少量地增加剂量，直至达到在这种情况下最适宜的效果。为了方便起见，可以将每日的总剂量分开，如果需要在日间以几部分给药。

式I的化合物或用于合成它们的中间产物，特别是其中R2是吲哚基化合物，其中吲哚基是未取代的或被羟基，烷基，甲酰基，CH₂OH，CH₂N(CH₃)₂，

或

N-取代的，可以通过任何本领域技术人员熟知的几种有机化学合成方法制备。可以在外消旋反应物基础上进行合成，以形成外消旋形式的本发明化合物，如果需要可通过常规方法将它们拆分。或者，可以用对映体的反应物和不对称反应以旋光活性形式制备本发明化合物。

反应路线1的方法是用于合成本发明的化合物的中间产物的方法。

反应路线1描述了三环的中间产物1的合成，中间产物1可能是合成本发明化合物，尤其是实施例1到7的化合物的关键中间体之一。

反应路线1

中间体1

其中P1是N-保护基例如苄氧基羰基，烷基氧基羰基(例如，甲基，乙基，卤代烷基)，芳基磺酰基(例如甲苯基，苯基)，烷基磺酰基(甲基，乙基)，RCO-。

i)烯丙醇，DCC，DMAP，CH₂Cl₂，89％

ii)TFA，52％

iii)P1-C1，Na₂CO₃(水溶液)，二氧六环，92％

在此合成中：

-在步骤i)中用DCC和DMAP反应形成P1-Trp的烯丙酯；

-在步骤ii)中，将得到的化合物用TFA环化；以及

-然后在步骤iii)中用第二个保护基对吲哚氮保护。

在本发明优选的实施方案中P1是苄氧基羰基。

用于合成本发明化合物的其它中间体可以如反应路线2所示获得。

反应路线2：

其中R1，R4，R5，R6和P1如先前所定义。

在此合成中：

-在步骤i)中将三环中间体不对称烷基化；

-在步骤ii)中，将得到的产物例如用TFA开环；

-在步骤iii)中除去烯丙酯；

-在步骤iv)中，将得到的酸用与适当的胺偶合；以及

-在步骤v)中除去N-末端保护基，得到需要的中间体。

以下反应路线2.1举例说明了中间体2和3的合成。

在此合成中：

-将三环中间体1不对称烷基化；

-然后将得到的产物用TFA开环；

-然后除去烯丙酯，以及

-用HBTU活化，将得到的酸与α-甲基苄胺偶合；

-然后用氢氧化钯/炭除去苄氧基羰基N-末端保护基，形成中间体2和3。

反应路线2.1：

其中Z是N-保护基例如苄氧基羰基，烷基氧基羰基(例如，甲基，乙基，卤代烷基)，芳基磺酰基(例如甲苯基，苯基)，烷基磺酰基(甲基，乙基)，RCO-。

i)LHMDS，RX，DMPU，THF

ii)TFA，CH₂Cl₂或H₂SO₄，MeOH，H₂O

iii)Pd(PPh₃)₄，吗啉，THF

iv)胺，HBTU，DIPEA，DMF

v)Pd(OH)₂/C，EtOH

在本发明优选的实施方案中，Z是苄氧基羰基。

可以如反应路线3所示获得用于合成本发明化合物的其它中间体。

反应路线3：

其中P1，R4，R5，R6如以前所定义，且其中P2和P3是保护基，P2是SEM，P3是TIPS，TBS，TBDMS，或DPS或醚基团例如MOM，THP。

在此合成中：

-在步骤i)中引入羟基官能团；

-在步骤ii)中开环并除去羟基官能团上的保护基；

-在步骤iii)中用适当的保护基对羟基部分保护。

-在步骤iv)中除去烯丙酯；

-在步骤v)中，将酸用与适当的胺偶合；

-在步骤vi)中，除去N-末端保护基，得到需要的中间体。

在本发明优选的实施方案中，P2是SEM且P3是TIPS。

以下反应路线3.1举例说明了中间体4的合成。

在此方法中：

-通过中间体1与LHMDS反应，而后与SEM-Cl反应引入保护的羟基官能团；

-开环并用TFA在二氯甲烷中除去保护基；

-然后将羟基部分通过TIPS-Cl在DMF中用TIPS保护；

-然后除去烯丙酯，以及

-将酸与用HBTU活化的α-甲基苄基胺偶合。

-然后用氢氧化钯/炭除去苄氧羰基N-末端保护基，形成中间体4。

反应路线3.1：

中间体4

其中Z是N-保护基例如苄氧基羰基，烷基氧基羰基(例如，甲基，乙基，卤代烷基)，芳基磺酰基(例如甲苯基，苯基)，烷基磺酰基(甲基，乙基)，RCO-。i)LHMDS，SEM-Cl，THFii)TFA，CH₂Cl₂iii)咪唑，TIPS-Cl，CH₂Cl₂iv)Pd(PPh₃)₄，吗啉，THFv)胺，HBTU，DIPEA，DMFvi)Pd(OH)₂/C，EtOH

在本发明优选的实施方案中Z是苄氧基羰基。

合成本发明化合物的方法如反应路线4所示。

反应路线4

其中R9是如以上所定义的R1或(CH₂)_pP3，其中p是0到3的整数，且P3如以上所定义；其中R，m，R4，R5和R6如以上所定义，且其中R’是羟基，烷基，甲酰基，CH₂OH，CH₂N(CH₃)₂，或

-本方法的步骤i)需要将氨基还原为仲胺。

-只有当R9是(CH₂)_pP3时才需要步骤ii)。在此第二步骤中通过为本领域技术人员所知的常规方除去保护基。

最优选的化合物是其中R为苯并呋喃基的化合物。

以下反应路线4.1给出了实施例1，2和3化合物的合成。

实施例1和2是由苯并呋喃-2-甲醛分别与中间体2和3和三乙酰氧基硼氢化钠在1，2-二氯乙烷中还原胺化制备。

实施例3是以类似的方法制备的，加了一步在四氢呋喃中用TBAF除去TIPS保护的步骤。

反应路线4.1：

中间体4，R＝TIPSO a)，R＝TIPSO 实施例3

中间体2，R＝OMe 实施例1，R＝OMe

中间体3，R＝NMe₂ 实施例2R＝NMe₂

i)苯并呋喃-2-甲醛，NaBH(Oac)₃，(CH₂Cl)₂

ii)TBAF，THF

以下反应路线4.2举例说明了实施例4和5的化合物的合成。

实施例4是通过中间体2与(2-苯并呋喃基)甲基异氰酸酯在四氢呋喃中反应制备的。

实施例5是以类似的方法制备的，加了一步在四氢呋喃中用TBAF除去TIPS保护的步骤。

反应路线4.2：

实施例5

i)(2-苯并呋喃)甲基异氰酸酯，THF

ii)TBAF，THF

本发明的另一个方法可用于在R2的吲哚基的N原子上引入取代基，反应路线5。

反应路线5：

其中R1，R4，R5，R6，R和m如以上所定义，R’是羟基，烷基，甲酰基，CH₂OH，CH₂N(CH₃)₂，

或

在此合成中：

-在步骤i)中进行与六甲基二硅烷基胺化钾的反应。

-在步骤ii)中进行与甲醛或Eschenmoser盐的反应。

这两个反应还可以如反应路线2.1(以上)所示合并为一‘步’例如LHMDS，RX，THF.

以下反应路线5.1举例说明了实施例6和7化合物的合成。

实施例6通过在-78℃下用实施例2的化合物与六甲基二硅烷胺化钾和甲醛在THF中反应制备。

实施例7是用类似的方法制备的，但用Eschenmoser盐代替甲酮

反应路线5.1：

实施例6，R＝OH

实施例7，R＝N(CH₃)₂

i)六甲基二硅烷基胺化钾，实施例2，THF(-78℃)

ii)甲醛或Eschenmoser盐

可以如反应路线6所示获得用于合成本发明化合物的其它可供选择的中间体。

反应路线6：

其中R1如先前的描述和R’是羟基，烷基，甲酰基，CH₂OH，CH₂N(CH₃)₂，或

在此合成中：

-在步骤i)中发生与苯甲醛的反应。这是一种亚胺形成反应，其中用脱水试剂(例如MgSO₄)、分子筛或共沸方法(迪安-斯达克榻分水器)除去水副产物。

-在步骤ii)中发生α胺烷基化反应；

-在步骤iii)中进行苄基亚胺的水解；

-在步骤iv)中在两个相应的非对映异构体手性HPLC相中进行外消旋物的分离。

还可以在与手性酸反应后结晶，将外消旋物分离为两个相应的非对映异构体。

以下反应路线6.1举例说明了中间体6的合成。

反应路线6.1

已经找到了与参考文献书目相反的不使用保护基化学处理而制备α-二甲基氨基甲基色氨酸甲酯的方法，可以从席夫碱((S)-2-苄叉氨基)-3-(1H-吲哚-3-基)-丙酸甲酯开始，实现需要的1-二甲基氨基甲基苯并三唑的α胺烷基化。

令人意外的是，α-二甲基氨基甲基色氨酸只能极端困难的以常规的方法酯化。我们现在意外地发现((S)-2-苄叉-氨基)-3-(1H-吲哚-3-基)-丙酸甲酯(席夫碱)，它可以由便宜的(S)-色氨酸甲酯((S)-Trp-OMe)以一步制备，可以通过与1-二甲基氨基甲基苯并三唑反应，不用保护基化学处理而转变为外消旋的α-二甲基氨基甲基色氨酸甲酯。

人们知道可以由苯并三唑、醛和伯或仲胺非常容易制备的N-(α-氨基烷基)-苯并三唑衍生物可以用作胺烷基化试剂(见A.Katritzky等，Tetrahedron，46，No.24，8153-8160/1990)。

J.H.Bruckhalter等人已经描述了1-二甲基氨基甲基苯并三唑的制备(J.A.C.S.，74，3868-3369/1952)。

B.E.Love和B.T.Nguyeri(Synlett，1123，October，1998)已经描述了1-甲基氨基甲基苯并三唑和吲哚的反应。作为主要反应，在吲哚氮原子上发生胺烷基化，而在3-位进行的胺烷基化为副反应。

令人惊讶地，在用于本发明的色氨酸衍生物(席夫碱)的情况下，与1-二甲基氨基甲基-苯并三唑的胺烷基化反应只发生在α-C原子上。与上述参考文献截然不同，没有观测到吲哚氮原子上的烷基化。

此外，我们发现通过酶促的方法或形成非对映体盐的方法都不能将外消旋的α-二甲基氨基甲基色氨酸甲酯分离为对映体。更意外的是可以在制备级的手性HPLC相上分出两种对映体，即(S)-对映体和(R)-对映体。

然后，可以将外消旋的α-二甲基氨基甲基色氨酸甲酯进一步用常规方法与第二种手性组分反应，得到非对映体的混合物，该非对映体的混合物可以通过结晶为两个非对映体的化合物来进行分离。

可以通过如下的可供选择的方法，反应路线7，得到本发明的其它化合物。

反应路线7：

其中R’是羟基，烷基，甲酰基，CH₂OH，CH₂N(CH₃)₂，

或

且其中R1，m，R，R4，R5，R6如先前描述。

在此合成中：

-在步骤i)中将氨基还原为仲胺。

-在步骤ii)中在适当的溶剂体系中用碱(LiOH，NaOH，KOH)水解甲酯

-在步骤iiii)中，将酸用与适当的胺偶合。

以下反应路线7.1举例说明了实施例2的化合物的另一种合成法。

反应路线7.1

i)苯并呋喃-2-甲醛，三乙酰氧基硼氢化钠，(CH₂Cl)₂

ii)NaOH，1，4-二噁烷/水。

iii)HBTU，胺，DIPEA，DMF.

可以从用所述方法合成的实施例2的化合物通过反应路线5.1列出的方法得到实施例6和7的化合物。

本发明进一步通过下面的图和实施例来说明，但是决不是限制。

实施例

实施例1

2-[(苯并呋喃-2-基甲基)-氨基]-3-(1H-吲哚-3-基)-2-甲氧基甲基-N-(1-苯基-乙基)-丙酰胺[S-(R^*，R^*)]

步骤1

将(R)-N-CBZ-色氨酸(1.00克，29.6mmol)、N，N’-二环己基碳二亚胺(640毫克，31.1mmol)、N，N-二甲基-4-氨基吡啶(36毫克，2.96mmol)和二氯甲烷(10毫升)的溶液搅拌10分钟，然后加入烯丙醇(0.22毫升，32.5mmol)。30分钟后，过滤混合物，并在真空中除去溶剂。用色层分离法(33％EtOAc的庚烷溶液)纯化产物得到清澈的油，其静置固化。重结晶(EtOAc/庚烷)，得到无定形固体(1.00克，89％)；mp 83-85℃；δ_H 3.32(2H，d，IndCH₂，J5.2Hz)，4.56(2H，bs，CH₂O)，4.74(1H，dt，α-H，J7.8，7.8Hz)，5.11(2H，m，CH₂O)，5.20-5.32(3H，m，NH，＝CH₂)，5.82(1H，m，CH)，6.96(1H，d，arom，J2.0Hz)，7.08(1H，t，arom，J7.4Hz)，7.18(1H，d，arom，J7.2Hz)，7.34(6H，m，arom)，7.52(1H，d，arom，J8.0Hz)，8.04(1H，bs，NH)；

ν_max 3410，3361，3060，1713，1512，1205，743cm^-1；

m/z 378(MH⁺，18％)，130(100％)；分析计算值 C₂₂H₂₂N₂O₄ C 69.82，H

5.86，N 7.40％实验值C 69.88，H 5.86，N 7.44％；[α]_D ²⁰(c＝0.75，MeOH)：+

14.5°.

步骤2

将所获得的酯(17.25g，45.6mmol)溶于三氟乙酸(100mL)中，并在室温搅拌3小时。在真空中浓缩混合物(～50毫升)，然后将其滴加到较好地搅拌了的NaHCO₃(15％，1l)和二氯甲烷(500毫升)的混合物中。加入后，用饱和NaHCO₃、盐水洗涤有机层并干燥(MgSO₄)。用色层分离法(20-50％Et₂O的庚烷溶液)纯化产物得到清澈的油(8.90克，52％)；δ_H2.64(2H，m，CH₂)，3.83-4.25(3H，m，CH，CH₂O)，4.58(0.5H，dd，a-H，J1.9，8.3Hz)，4.68(0.5H，m，α-H)，4.75(0.5H，bs，0.5NH)，5.05-5.26(4.5H，m，CH₂O，＝CH₂，0.5NH)，5.50(1H，m，CH＝)，5.60(1H，t，CH，J6.4Hz)，6.58(1H，m，arom)，6.67(1H，m，arom)，7.01(2H，m，arom)，7.28-7.40(4H，m，arom)，7.41(1H，m，arom)；ν_max 3400，1702，1416，747cm^-1；m/z 378(MH⁺，90％)，130(100％)；

分析计算值C₂₂H₂₂N₂O₄ C 69.82，H 5.86，N 7.40％实验值C 69.54，H 5.85，N 7.79％；[α]_D ²⁰(c＝1.62，MeOH)：-144.9°.

步骤3：中间体1

在0℃下，向搅拌的胺(8.90克，23.5mmol)、Na₂CO₃.10H₂O(13.43克，47.0mmol)、1，4-二噁烷(100毫升)和水(10毫升)的混合物中加入氯甲酸苄基酯(8.01克，47.0mmol，6.7毫升)。将得到的混合物升至室温并搅拌16小时。在真空中除去溶剂，然后将产物提取至EtOAc中，用水、10％HCl、盐水洗涤有机物，并干燥(MgSO₄)。用色层分离法(25％EtOAc的庚烷溶液)纯化产物得到清澈的油(10.39克，86％)；δ_H 2.55(1H，m，CH₂)，2.65(1H，d，CHH，J13.2Hz)，3.85(1H，dd，OCHH J5.2，13.2Hz)，4.01(1H，t，CH，J7.0Hz)，4.12(1H，m，OCHH)，4.69(1H，t，α-H，J8.0Hz)，4.80-5.24(6H，m，2x CH₂O，＝CH₂)，5.50(1H，m，CH＝)，6.51(1H，d，CH，J6.0Hz)，6.98(1H，t，arom，J7.4Hz)，7.10(1H，m，arom)，7.19(1H，t，arom，J7.6Hz)，7.27-7.38(10H，m，arom)，7.63(1H，bs，arom)；ν_max 3065，3033，1716，1483，1416，1266，1173，753cm^-1；m/z 513(MH⁺，100)；[α]_D ²⁰(c＝0.11，MeOH)：+2.6°.

步骤4

在-78℃下，在干燥的N₂保护下向中间体1(2.00克，3.91mmol)、DMPU(0.47毫升，3.91mmol)的THF(30毫升)溶液中加入LHMDS(7.81毫升，7.81mmol，1M的THF溶液)。在此温度2小时后，加入碘甲基甲醚(1.34克，7.81mmol)，并将混合物升温室温过夜。在真空中除去溶剂，然后将产物提取至EtOAc中，用10％HCl、盐水洗涤，并干燥(MgSO₄)。用色层分离法(15-20 EtOAc的庚烷溶液)实现提纯，得到清澈的油(1.66克，76％)；δ_H 2.52(1H，dd，CHH，J1.2，13.2Hz)，2.82(1H，dd，CHH，J8.0，13.6Hz)，3.26(3H，s，OCH₃)，3.58(1H，d，CHHO，J7.6Hz)，3.78(1H，dddd，OCHH，J1.6，1.6，5.6，13.2Hz)，3.90(1H，t，CH，J7.0Hz)，4.06(1H，bs，CHHO)，4.17(1H，dd，OCHH，J5.6，13.2Hz)，4.96-5.16(6H，m，2x CH₂O，＝CH₂)，5.38(1H，m，＝CH)，6.44(1H，d，CH，J6.0Hz)，6.99(1H，m，arom)，7.08(1H，d，arom，J7.2Hz)，7.19(1H，t，arom，J7.6Hz)，7.25-7.34(10H，m，arom)，7.59(1H，d，arom，J8.0Hz)；ν_max 1717，1483，1412，1335，1274，751cm^-1；m/z 557(MH⁺，100％)；

分析计算值C₃₂H₃₂N₂O₇ C 69.05，H 5.80，N 5.03％实验值C 68.82，H 5.52，N 4.88％；[α]_D ²⁰(c＝0.75，MeOH)：+9.6°.

步骤5

向上述油(1.66克，3.07mmol)的二氯甲烷(10毫升)溶液中加入三氟乙酸(2毫升)，并将得到的溶液在室温搅拌24小时。在真空中除去溶剂，然后将残余物用EtOAc稀释，用饱和NaHCO₃、盐水洗涤有机物，并干燥(MgSO₄)。用色层分离法(15％EtOAc的庚烷溶液)纯化产物得到清澈的油(1.19克，72％)；δ_H 3.32(3H，s，OCH₃)，3.24(1H，d，IndCHH，J14.4Hz)，3.60(1H，d，IndCHH，J14.4Hz)，3.77(1H，d，CHHO，J9.2Hz)，4.13(1H，d，CHHO，J9.2Hz)，4.49(1H，dd，OCHH，J4.8，12.8Hz)，4.61(1H，dd，OCHH，J5.2，12.8Hz)，5.09(2H，s，CH₂O)，5.11(1H，d，＝CHH J10.8Hz)，5.28(1H，d，＝CHH，J17.2Hz)，5.41(2H，dd，CH₂O，J12.0，14.8Hz)，5.75(2H，m，＝CH，NH)，7.14(1H，t，arom，J8.0Hz)，7.28-7.47(13H，m，arom)，8.15(1H，bd，arom，J6.4Hz)；ν_max 3418，3352，1736，1501，1456，1399，1250，1087，749cm^-1；m/z 557(MH⁺，100％)；[α]_D ²⁰(c＝0.67，MeOH)：+13.0°.

步骤6

向α取代的氨基酯(1.14克，2.11mmol)的THF(10毫升)溶液中加入四(三苯基膦)钯(O)(50毫克，43μmol)，5分钟后加入吗啉(1.84克，21.1mmol)，并将混合物在室温下搅拌30分钟。加入EtOAc，用10％HCl、盐水洗涤有机物，并干燥(MgSO₄)。在真空中除去溶剂后，得到透明玻璃态物质(1.11克，100％)；δ_H 3.33(1H，d，IndCHH，J14.7Hz)，3.37(3H，s，OCH₃)，3.60(1H，d，IndCHH，J14.4Hz)，3.84(1H，d，CHHO，J9.3Hz)，3.99(1H，d，CHHO，J8.8Hz)，5.09(2H，s，CH₂O)，5.40(2H，s，CH₂O)，5.71(1H，s，NH)，7.14(1H，t，arom，J7.6Hz)，7.27-7.52(13H，m，arom)，8.18(1H，dd，arom，J6.8，6.8Hz)；ν_max 3411，1732，1456，1399，1250，1086，748cm^-1；m/z(MH⁺，100％)；HRMS C₂₉H₂₉N₂O₇理论值517.1975实验值499.187(MH-H₂O⁺).

步骤7

将酸(1.01克，2.02mmol)、HBTU(766毫克，2.02mmol)、DIPEA(0.70毫升，2.02mmol)在DMF(10毫升)中的混合物在室温下搅拌10分钟，然后加入(S)-甲基苄基胺(244毫克，2.02mmol)和DIPEA(0.70毫升，2.02mmol)，并将得到的溶液搅拌8小时。除去溶剂，然后将产物提取至EtOAc中，用10％HCl、10％K₂CO₃、盐水洗涤，并干燥(MgSO₄)。色谱提纯得到透明玻璃状物，将其重结晶(EtOAc/庚烷)得到透明玻璃状物(1.04克，78％)；δ_H 1.37(3H，d，CHCH₃，J6.8Hz)，3.35(3H，s，OCH₃)，3.39(1H，d，IndCHH，J15.2Hz)，3.47(1H，d，CHHO，J9.2Hz)，3.66(1H，d，IndCHH，J14.4Hz)，4.16(1H，d，CHHO，J8.0Hz)，4.98(1H，m，CHCH₃)，5.03(2H，bs，CH₂O)，5.40(2H，bs，CH₂O)，6.02(1H，bs，NH)，7.147.53(20H，m，arom，NH)，8.14(1H，bs，arom)；ν_max 3350，1732，1653，1488，1455，1398，1249，1084，748cm^-1；m/z 620(MH⁺，100％)；分析计算值C₃₇H₃₇N₃O₆：C 71.71，H 6.02，N 6.78％实验值：C71.85，H 6.04，N 6.59％；[α]_D ²⁰(c＝0.53，MeOH)：-21.7°.

步骤8：中间体2

在30℃，在50psi(345kpa)的压力下氢化酰胺(980毫克，1.63mmol)、10％氢氧化钯/碳和甲醇(20毫升)的混合物。90分钟后，将混合物通过硅藻土过滤并在在真空中除去溶剂，得到粉色泡沫状物(630毫克，定量的)；δ_H(DMSO-d₆)1.36(3H，d，CHCH₃，J6.8Hz)，3.26(3H，s，OCH₃)，3.37(2H，s，IndCH₂)，3.66(1H，d，CHHO，J10.0Hz)，4.17(1H，d，CHHO，J10.0Hz)，4.90(1H，dq，CHCH₃，J6.8，6.8Hz)，7.00-7.38(8H，m，arom)，7.70(1H，d，arom，J7.6Hz)，8.17(3H，bs，NH，NH₂)，8.94(1H，d，arom，J7.6Hz)，11.17(1H，d，NH，J1.2Hz)；ν_max 3419，3213，3057，1667，1494，1458，1106，746cm^-1；HRMS C₂₁H₂₆N₃O₂理论值352.2025实验值352.2025(MH⁺)；分析计算值C₂₁H₂₅N₃O₂.0.4H₂O：C 70.33，H 7.25，N 11.72％实验值：C 70.32，H 6.94，N 11.66％；[α]_D ¹⁹(c＝0.66，MeOH)：-9.2°.

步骤9

在1，2-二氯乙烷(2毫升)中将苯并呋喃-2-甲醛(83毫克，568μmol)、中间体2(200毫克，406μmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(172毫克，811μmol)在室温下搅拌16小时。用CH₂Cl₂稀释混合物，用0.5M NaOH、盐水洗涤，并干燥(MgSO₄)。用色层分离法(5-15％EtOAc的庚烷溶液)纯化产物得到透明玻璃状物(60毫克，44％)；mp 50-53℃；δ_H 1.45(3H，d，CHCH₃，J6.8Hz)，2.15(1H，bs，NH)，3.15(2H，dd，IndCH₂，J14.6，51.6Hz)，3.39(3H，s，OCH₃)，3.69(2H，dd，CH₂O)，J9.6，44.0Hz)，3.92(2H，dd，CH₂N，J13.8，67.6Hz)，5.02(1H，dq，CHCH₃，J7.6，7.6Hz)，6.49(1H，s，arom)，6.59(1H，s，NH，J2.0Hz)，7.03-7.27(10H，m，arom)，7.39(1H，m，arom)，7.50(1H，m，arom)，7.57(1H，d，arom，J8.6Hz)，7.77(1H，d，arom，J8.4Hz)，7.85(1H，s，NH)；ν_max 3338，2925，1659，1512，1455，1106，742cm^-1；m/z 482(MH⁺，100％)；

分析计算值C₃₀H₃₁N₃O₃ C 74.82，H 6.49，N 8.73％实验值C 74.57，H 6.36，N 8.74％；[α]_D ¹⁹(c＝0.31，MeOH)：-37.7°.

实施例2

2-[(苯并呋喃-2-基甲基)-氨基]-2-二甲基氨基甲基-3-(1H-吲哚-3-基)-N-(1-苯基-乙基)-丙酰胺(S，S)

步骤1

方法如实施例1、步骤4，得到清澈的油(1.90g，76％)；

δ_H 2.23(6H，s，2x CH₃)，2.40(1H，d，IndCHH， J13.2Hz)，2.66(1H，d，CHHN，J

14.4Hz)；3.00(1H，dd，IndCHH，J8.2，13.4Hz)，3.29(1H，bs，CHHN)，3.69

(1H，dddd，OCHH，J1.6，2.9，5.8，13.3Hz)，3.94(1H，t，CH，J7.0Hz)，4.11(1H，

bs，CHHN)，4.93-5.33(7H，m，2x CH₂O，＝CH，＝CH₂)，6.40(1H，d，CH，J6.4

Hz)，6.99(1H，t，arom，J7.4Hz)，7.06(1H，d，arom，J7.6Hz)，7.18(1H，t，arom，

J7.6Hz)，7.26-7.37(10H，m，arom)，7.58(1H，bs，arom)；

ν_max 2947，1717，1483，1412，1331，1267，1043，1020，750cm^-1；

HRMS C₃₃H₃₆N₃O₆理论值570.2604实验值570.2604(MH⁺，100％)；

[α]_D ¹⁹(c＝0.49，MeOH)：-0.4°.

步骤2

方法如实施例1、步骤5，得到淡黄色胶状物(3.46g，59％)；

δ_H 2.26(6H，s，2x CH₃)，2.83(1H，d，CHHN，J13.6Hz)，3.23(1H，d，IndCHH，J

14.4Hz)，3.32(1H，d，CHHN，J13.6Hz)，3.64(1H，dd，IndCHH，J14.4Hz)，

4.49(1H，d，CHHO，J13.2Hz)，4.59(1H，d，CHHO，J6.0Hz)，5.08(2H，dd，

CH₂O，J12.4，27.6Hz)，5.23(1H，d，＝CHH，J10.4Hz)，5.34(1H，d，＝CHH，J

14.4Hz)，5.41(2H，s，CH₂O)，5.85(1H，m，＝CH)，6.00(1H，s，NH)，7.14(2H，

m，arom)，7.25-7.48(12H，m，arom)，8.15(1H，bd，arom，J6.4Hz)；

ν_max 3418，1736，1456，1248，1084，1037，748cm^-1；

m/z 570(MH⁺，100％)；

[α]_D ¹⁹(c＝O.27，MeOH)：-12.6°.

步骤3

方法如实施例1、步骤6，得到淡黄色泡沫状物(690毫克，定量的.)；

由于杂质和两性离子使得δ_H没有意义。

ν_max 3373，1731.1633，1485，1456，1401，1388，1248cm^-1；

HRMS C₃₀H₃₂N₃O₆理论值530.2291实验值530.229(MH⁺).

步骤4

方法如实施例1、步骤7，得到白色结晶(Et0Ac/庚烷)(150mg，34％)；mp 102-107℃；δ_H 1.38(3H，d，CHCH₃，J6.8Hz)，2.14(6H，s，2x CH₃)，2.43(1H，d，CHHN，J14.4Hz)，3.35(1H，d，CHHN，J14.4Hz)，3.38(1H，d，IndCHH，J15.2Hz)，3.63(1H，d，IndCHH，J15.2Hz)，4.98(1H，dq，CHCH₃，J7.2，7.2Hz)，5.02(2H，dd，CH₂O，J12.4，28.8Hz)，5.40(2H，s，CH₂O)，6.40(1H，s，NH)，7.15-7.55(19H，m，arom，NH)，8.16(H，s，arom)，8.28(1H，s，arom)；ν_max 3373，1732，1666，1486，1250，1077，747cm^-1；m/z 633(MH⁺，100％)，486(37％)；分析计算值C₃₈H₄₀N₄O₅ C 72.13，H6.36，N 8.86％实验值C 71.77，H 6.16，N 8.66％；[α]_D ²⁰(c＝0.36，MeOH)：-34.6°

步骤5中间体3

方法如实施例1、步骤8，得到透明玻璃状物(342毫克，定量的.)；

δ_H 1.43(3H，d，CHCH₃，J7.6Hz)，2.32(6H，s，2xNCH₃)2.46(1H，d，CHHN，J

12.4Hz)，2.83(1H，d，IndCHH，J14.4Hz)，3.13(1H，d，CHHN，J12.4Hz)，3.20

(1H，d，IndCHH，J14.4Hz)，5.00(1H，dq，CHCH₃，J7.6，7.6Hz)，6.74(1H，s，

arom)，7.04-7.26(7H，m，arom)，7.33(1H，d，arom，J7.6Hz)，7.61(1H，d，arom，

J7.8Hz)，7.89(1H，bs，NHInd)，8.14(1H，d，NH)；

[α]_D ¹⁹(c＝0.56，MeOH)：4.5°.

步骤6

方法如实施例1、步骤9，得到黄色玻璃状物(30毫克，19％)；

δ_H 1.44(3H，d，CHCH₃，J7.0Hz)，1.59(1H，bs，NH)，2.34(6H，s，N(CH₃)₂)，

2.67(1H，d，CHHN，J13.4Hz)，2.96(1H，d，CHH，J13.4Hz)，3.06(1H，d，

IndCHH，J15.2Hz)，3.29(1H，d，IndCHH，J15.2Hz)，3.99(2H，dd，CH₂N，J

14.0，24.4Hz)，5.00(1H，m，CHCH₃)，6.45(1H，s，arom)，6.90(1H，d，arom，J

7.4Hz)，7.02(2H，m，arom)，7.08-7.26(7H，m，arom)，7.31(1H，m，arom)，7.42

(1H，d，arom，J8.0Hz)，7.49(1H，m，arom)，7.64(1H，d，arom，J8.0Hz)，7.80

(1H，bs，NH_Ind)，7.99(1H，d，NH，J8.0Hz)；

ν_max 3312，1655，1454，741cm^-1；

m/z495.3(MH⁺，100％)；

实施例3

2-[(苯并呋喃-2-基甲基)-氨基]-2-羟甲基-3-(1H-吲哚-3-基)-N-(1-苯基-乙基)-丙酰胺[S-(R^*，R^*)]

步骤1.

在-78℃下，在干燥的N₂保护下向中间体1(2.00克，3.91mmol)DMPU(0.47毫升，3.91mmol)的THF(30毫升)溶液中加入LHMDS(7.81毫升，7.81mmol，1M的THF溶液)。在此温度2小时后，加入碘乙烷(1.22克，7.81mmol)，并将混合物升温至室温过夜。在真空中除去溶剂，然后将产物提取至EtOAc中，用10％HCl、盐水洗涤，并干燥(MgSO₄)。用色层分离法(15-20 EtOAc的庚烷溶液)实现提纯，得到清澈的油(1.53克，61％)；

δ_H 0.04(9H，s，Si(CH₃)₃)，0.85(2H，t，CH₂Si，J8.0Hz)，2.52(1H，d，IndCHH，J

13.2Hz)，2.84(1H，dd，IndCHH，J7.6，13.2Hz)，3.47(2H，t，OCH₂，J8.0Hz)，

3.58(1H，d，CHH，J9.6Hz)，3.78(1H，dd，OCHH，J5.6？，13.2Hz)，3.90(1H，t，

CH，J7.0Hz)，4.15(2H，m，OCHH，CHH)，4.96-5.15(6H，m，2x CH₂O，CH₂＝)，

5.38(1H，m，CH＝)，6.44(1H，d，CH，J6.0Hz)，7.00(1H，t，arom，J6.4Hz)，7.07

(1H，d，arom，J7.6Hz)，7.19(1H，t，arom，J7.6Hz)，7.26-7.34(10H，m，arom)，

7.60(1H，d，arom，J7.6Hz)；

ν_max 2952，1720，1483，1412，1275，838，751cm^-1；

HRMS C₃₆H₄₃NO₇Si理论值643.2840实验值643.2840；

[α]_D ²¹(c＝0.45，MeOH)：+13.9°.

步骤2.

向上述化合物(1.66克，3.07mmol)的二氯甲烷(10毫升)溶液中加入三氟乙酸(2毫升)，并将得到的溶液在室温搅拌24小时。在真空中除去溶剂，然后将残余物用EtOAc稀释，用饱和NaHCO₃、盐水洗涤有机物，并干燥(MgSO₄)。用色层分离法(15％EtOAc的庚烷溶液)纯化产物得到淡黄色油状物(910毫克，71％)；δ_H 3.01(1H，bs，OH)，3.24(1H，d，IndCHH，J14.7Hz)，3.54(1H，d，IndCHH，J14.7Hz)，4.01(1H，m，CHHO)，4.35(1H，m，CHHO)，4.56(2H，m，CH₂O)，5.08(1H，s，CH₂O)，5.22(2H，m，CH₂＝)，5.42(1H，s，CH₂O)，5.73(1H，s，NH)，5.79(1H，m，CH＝)，7.16(1H，t，arom，J7.2Hz)，8.14(1H，bs，arom)；ν_max 3413，1732，1456，1399，1251，1085，749cm^-1；HRMS C₃₁H₃₁N₂O₇理论值543.2130实验值543.2130；[α]_D ¹⁹(c＝0.2，MeOH)：+2.4°.

步骤3.

向三异丙基氯硅烷(606毫克，3.14mmol)的DMF(5毫升)溶液中加入咪唑(351毫克，5.24mmol)，而后加入氨基酸(1.42克，2.62mmol)。将得到的混合物升温到80℃维持36小时，然后在真空中除去溶剂，并将残余物用EtOAc稀释，用10％HCl、盐水洗涤，并干燥(MgSO₄)。用色层分离法(10％EtOAc的庚烷溶液)纯化粗品中的原料得到清澈的油，其静置固化。(1.36g，74％)；

熔点72-74℃(戊烷/Et₂O)；

δ_H 1.02(18H，s，6xCH₃)，1.26(3H，m，3xCH)，3.17(1H，d，IndCHH，J14.4Hz)，

3.67(1H，s，IndCHH，J14.4Hz)，4.09(1H，d，CHHO，J9.2Hz)，4.49(3H，m，

CH₂O，CHHO)，5.05(2H，s，CH₂O)，5.20(2H，m，CH₂＝)，5.41(2H，s CH₂O)，

5.83(2H，m，CH＝，NH)，7.13(1H，t，J7.6Hz)，7.26-7.48(13，m，arom)，8.17

(1H，bs，arom)；

ν_max 3422，2944，2866，1741，1248，1086cm^-1；

分析计算值C₄₀H₅₀N₂O₇Si C 68.74，H 7.21，N 4.01％实验值C 68.79，H 7.06，

N 4.08％；

m/z 699.2(MH⁺).

步骤4.

向烯丙酯(1.14克，2.11mmol)的THF(10毫升)溶液中加入四(三苯基膦)钯(O)(50毫克，43μmol)；5分钟后加入吗啉(1.84克，21.1mmol)，并将混合物在室温搅拌30分钟。加入EtOAc，用10％HCl、盐水洗涤有机物，并干燥(MgSO₄)。在真空中除去溶剂后，得到透明胶状物(845毫克，94％)；

δ_H 1.03(21H，m，Si(CHMe₂)₃)，3.31(1H，d，IndCHH，J14.8Hz)，3.63(1H，d，

IndC HH，J14.8Hz)，4.30(2H，s，CH₂O)，5.05(2H，s，CH₂O)，5.39(2H，d，

CH₂O，J2.8Hz)，5.76(1H，s，NH)，7.12(1H，t，arom，J7.6Hz)，7.26-7.47(13H，

m，arom)，8.17(1H，bs，arom)；

ν_max 3411，2944，2866，1733，1456，1400，1249，1086，746cm^-1；

m/z 659.2(MH⁺，100％)；

分析计算值C₃₇H₄₆N₃O₇Si C 67.45，H 7.04，N 4.25％实验值C，67.83，H

6.94，N 4.24％；[α]_D ²¹(c＝0.40，MeOH)：-1.0°.

步骤5.

将酸(1.01克，2.02mmol)、HBTU(766毫克，2.02mmol)、DIPEA(0.70毫升，2.02mmol)在DMF(10毫升)中的混合物在室温下搅拌10分钟，然后加入(S)-甲基苄基胺(244毫克，2.02mmol)和DIPEA(0.70毫升，2.02mmol)，并将得到的溶液搅拌8小时。除去溶剂，然后将产物提取至EtOAc中，用10％HCl、10％K₂CO₃、盐水洗涤，并干燥(MgSO₄)。色谱提纯得到透明玻璃状物(533毫克，92％)；δ_H 1.05(21H，bs，Si(CHMe₂))，1.35(3H，d，CHCH₃，J7.2Hz)，3.40(1H，d，IndCHH，J13.6Hz)，3.78(1H，d.IndCHH，J13.6Hz)，3.80(1H，m，CHHO)，4.65(1H，m，CHHO)，4.93(1H，m，CHCH₃)，5.03(2H，s，CH₂O)，5.40(2H，d，CH₂O，J5.2Hz)，6.20(1H，bs，NH)，7.17-7.46(18H，m，arom)，8.18(1H，bs，arom)；ν_max 3372，2944，1733，1674，1486，1456，1398，1249，1077cm^-1；m/z 620(MH⁺，100％)；

分析计算值C₄₅H₅₅N₃O₆Si.0.5H₂O C 70.10，H 7.32，N 5.45％实验值C 70.27，H 7.12，N 5.25％；[α]_D ¹⁹(c＝0.62，MeOH)：-24.6°.

步骤6.中间体4

在30℃，在50psi(345kpa)的压力下氢化酰胺(980毫克，1.63mmol)、10％氢氧化钯/碳和甲醇(20毫升)的混合物。90分钟后，将混合物通过硅藻土过滤并在在真空中除去溶剂，得到白色胶状物(325毫克，定量的)；δ_H 1.10(21H，m，Si(CHMe₂)₃)，1.40(3H，s，CHCH₃，J6.8Hz)，1.61(2H，bs，NH₂)，3.02(1H，d，IndCHH，J14.4Hz)，3.32(1H，d，IndCHH，J14.4Hz)，3.76(1H，d，CHHO，J8.8Hz)，4.10(1H，d，CHH，J8.8Hz)，5.01(1H，m CHCH₃)，6.68(1H，s，NH)，7.03(3H，m，arom)，7.17-7.24(4H，m，arom)，7.32(1H，d，arom，J7.6Hz)，7.58(1H，d，arom，J8.0Hz)，7.83(2H，bs，arom，NH)；ν_max 3304，2942，2866，1651，1512，1104，741cm^-1；m/z 494(MH⁺)；分析计算值C₂₉H₄₃N₃O₂Si.0.3H₂O C 69.78，H 8.80，N 8.42％实验值C 69.84，H 8.49，N 8.11％；[α]_D ¹⁹(c＝0.49，MeOH)：-37.7°.

步骤7.

方法如实施例2、步骤6，得到白色松散的结晶(103mg，41％)；

mp 110-111℃；

δ_H 1.17(21H，m，Si(CHMe₂)₃)，1.36，(3H，d，CHCH₃，J6.8Hz)，2.23(1H，bs，

NH)，3.17(2H，dd，IndCH₂，J14.8，29.2Hz)，3.92(1H，d，CHHN，J14.0Hz)，

4.07(1H，d，CHHN，J14.0Hz)，4.09(1H，d，CHHO，J10.0Hz)，4.23(1H，d，

CHHO，J10.0Hz)，4.92(1H，dt，CHCH₃，J7.2，7.2Hz)，6.72(1H，s，arom)，6.73

(1H，d，NH，J2.4Hz)，6.94(2H，m，arom)，7.05(1H，m，arom)，7.18(7H，m，

arom)，7.37(1H，m，arom)，7.49(1H，m，arom)，7.58(2H，2xd，arom，J8.0Hz)，

7.69(1H，s，NH)；

ν_max 3306，2942，2866，1657，1512，1455，1100，741cm^-1；

m/z 624.1(MH⁺)；分析计算值C₃₈H₃₉N₃O₃Si C 73.15，H 7.92，N 6.73％

实验值C 73.48，H 7.81，N 6.73％；

[α]_D ¹⁹(c＝0.49，MeOH)：-22.0°

步骤8.

用TBAF(1M THF溶液，331μmol，0.33毫升)处理TIPS-保护的中间体(103毫克，1.65μmol)的THF(1毫升)溶液，并将得到的溶液在室温搅拌1小时。将溶液用EtOAc稀释，用盐水洗涤并干燥(MgSO₄)。用色层分离法(20-40％EtOAc的庚烷溶液)纯化产物得到白色泡沫状物(29毫克，38％)；mp 53-56℃；δ_H 1.52(3H，d，CHCH₃，J7.2Hz)，2.00(1H，bs，NH)，2.98(1H，d，IndCHH，J14.6Hz)，3.45(1H，d，IndCHH，J14.6Hz)，3.75(1H，d，CHHO，J10.4Hz)，3.81(1H，bs，OH)，3.85(2H，dd，CH₂N，J14.2，24.3Hz)，4.07(1H，d，CHHO，J10.4Hz)，5.12(1H，dq，CHCH₃，J7.2，7.2Hz)，6.45(1H，s，arom)，7.01(1H，d，arom，J2.0Hz)，7.09-7.40(9H，m，arom，NH)，7.51(1H，m，arom)，7.77(1H，d，arom，J7.6Hz)，8.00(1H，d，arom，J8.0Hz)，8.13(1H，s，NH)；ν_max 3312，1646，1514，1455，740cm^-1；m/z 468.1(MH⁺，100％)；

分析计算值C₂₉H₂₉N₃O₃.0.5H₂O C：73.09，H 6.34，N 8.82％实验值C 73.02，H 6.19，N 8.92％.

实施例4.

2-(3-苯并呋喃-2-基甲基-脲基)-3-(1H-吲哚-3-基)-2-甲氧基甲基-N-(1-苯基-乙基)-丙酰胺[S-(R^*，R^*)]

将中间体2(142毫克，288μmol)和(2-苯并呋喃基)甲基异氰酸酯(50毫克，288μmol)的THF(2毫升)溶液在氮气氛下搅拌2小时。在真空中除去溶剂，并用色层分离法(20-25％EtOAc的庚烷溶液)纯化产物，得到白色固体(109毫克，72％)；mp 78-82℃；δ_H(DMSO)1.38(3H，d，CH₃CH，J6.8Hz)，3.37(3H，s，CH₃O)，3.42，3.68(2H，dd，IndC H ₂，J14.8Hz)，3.52，4.27(2H，dd，CH₂O，J13.4Hz)，4.38(2H，2，dd，CH₂N，J6.0，16.0Hz)，4.93(1H，dq，CHCH₃，J7.2Hz)，5.26(1H，t，NH，J5.8Hz)，5.68(1H，s，NH)，6.67(1H，d，NH，J2.4)，7.06(1H，dt，arom，J1.2，8.0Hz)，7.15(1H，dt，arom，J1.0，68.Hz)，6.52(1H，s，arom)，7.20-7.32(8H，m，arom)，7.41(2H，m，arom)，7.51(1H，m，arom)，7.60(1H，d，arom，J7.6Hz)，7.65(1H，d，arom，J7.6Hz)，10.80(1H，bs，NH)；ν_max 3327，1644，1557，1455，1253，1106，741cm^-1；

分析计算值C₃₁H₃₂N₄O₄.0.2C₇H₁₆：C 71.45，H 6.51，N 10.29％实验值C 71.34，H 6.38，N 10.02％；[α]_D ¹⁹(c0.34，MeOH)：-19.4°.

实施例5

2-(3-苯并呋喃-2-基甲基-脲基)-2-羟甲基-3-(1H-吲哚-3-基)-N-(1-苯基-乙基)-丙酰胺[S-(R^*，R^*)]

步骤1.

方法如实施例4，得到透明玻璃状物(110毫克，57％)；

δ_H 1.07(21H，m，18xCH₃)，1.21(3H，d，CH₃CH，J7.2Hz)，3.42(1H，d，

IndCH H，J14.8Hz)，3.78(1H，d，CHHO，J10.0Hz)，4.03(1H，d，IndC HH，J

14.8Hz)，4.12(1H，m，CHHN，4.30(1H，dd，CHHN，J6.0，15.6Hz)，4.69(1H，

dq，CHCH₃，J7.2Hz)，4.89(1H，d，CHHO，J9.6Hz)，5.73(1H，t，NH，J5.6

Hz)，6.10(1H，d，NH，J2.4Hz)，7.05-7.25(9H，m，arom)，7.33(1H，m，arom)，

7.43(1H，m，arom)，7.62(1H，d，arom，J8.0Hz)，7.91(1H，d，arom，J8.0Hz)

IndNH？；

ν_max 3337，1634，1548，1495，1455，1060，741cm^-1；

HRMS C₃₉H₅₁N₄O₄Si667.368实验值667.3680(MH⁺)；

[α]_D ¹⁹(c0.70，MeOH)：-18.9°.

步骤2.

用TBAF(0.33毫升，330μmol，1M/THF)处理TIPS-保护的醇(110毫克，165μmol)的THF(1毫升)溶液，并将溶液在室温搅拌10分钟。用EtOAc稀释混合物，用10％HCl、盐水洗涤，并干燥(MgSO₄)。用色层分离法(20-70％EtOAc的庚烷溶液)纯化产物得到透明玻璃状物(20毫克，24％)；mp 82-82℃；δ_H(DMSO)1.27(3H，d，CH₃CH，J6.8Hz)，3.27(2H，dd，IndC H ₂，J14.8，38.0Hz)3.79(1H，dd，CHHO，J5.8，12.0Hz)，4.07(1H，dd，CHHO，J7.0，11.6Hz)，4.29(1H，dd，CHHN，J5.6，16.0Hz)，4.33(1H，dd，CHHN，J5.6，16.4Hz)，4.91(1H，dq，CHCH₃，J6.8，6.8Hz)，4.93(1H，bs，OH)，5.95(1H，t，NHCH₂，J5.4Hz)，6.02(1H，s，NH)，6.43(1H，s，arom)，6.68(1H，d，NH，J6.0Hz)，7.04(1H，m，arom)，7.09-7.27(8H，m，arom)，7.35(1H，d，arom，J8.0Hz)，7.47(2H，m，arom)，7.54(1H，s，arom)，8.01(1H，d，NH，J7.6Hz)IndH？；ν_max 3346，1644，1557，1455，1253，742cm^-1；m/z 448(M⁺-61，100％)，101(16％)；分析计算值C₃₀H₃₀N₄O₄.0.5 EtOAc：C 69.30，H 6.18，N 10.10％实验值C 69.18，H 6.03，N 10.29％；[α]_D ¹⁹(c0.46，MeOH)：-15.6°.

实施例6

(R)-C-[(苯并呋喃-2-基甲基)-氨基]-二甲基氨基-C-(1-羟甲基-1H-吲哚-3-基甲基)-N-((S)-1-苯基-乙基)-丙酰胺

在-78℃下，在N₂保护下向实施例2(1.0克，2.02mmol)的THF(15毫升)溶液中加入六甲基二硅烷基胺化钾(4.4毫升，2.02mmol，0.5M的甲苯溶液)。在此温度持续搅拌10分钟，然后加入新鲜制备的甲醛(大约250毫克，15毫升)溶液，并在-78℃下持续搅拌3小时。用EtOAc稀释混合物，用饱和NaHCO₃、盐水洗涤，并干燥(MgSO₄)。用色层分离法(0-1％甲醇的CH₂Cl₂溶液)纯化产物，得到黄色泡沫状物(182毫克，17％)。MS m/z 525.6(MH⁺，BP)；IRν3353，1646，1454，1040，741cm^-1；¹H NMRδ1.42(3H，d，CHCH₃，J7.2Hz)，2.33(6H，s，N(CH₃)₂)，2.55(1H，bs，NH)，2.65(1H，d，CHHN，J13.6Hz)，2.97(2H，2xd，CHHN，CHHInd，J15.6Hz)，3.25(1H，d，CHHInd，J15.6Hz)，3.94(2H，dd，CH₂N，J13.6，19.6Hz)，4.98(1H，dq，CHCH₃，J7.6Hz)，5.26(2H，bs，CH₂O)，6.44(1H，s，ar)，6.84(1H，s，ar)，7.05(2H，m，ar)，7.12-7.26(7H，m，ar)，7.41(2H，m，ar)，7.51(1H，d，ar，J5.6Hz)，7.60(1H，d，ar，J8.0Hz)，8.00(1H，d，NH，J7.2).

实施例7

(R)-C-[(苯并呋喃-2-基甲基)-氨基]-二甲基氨基-C-(1-二甲基氨基甲基-1H-吲哚-3-基甲基)-N-((S)-1-苯基-乙基)-丙酰胺

在-78℃，在N₂保护下向实施例2(500毫克，1.01mmol)的THF(5毫升)溶液中加入六甲基二硅烷基胺化锂(1.1毫升，1.01mmol，1M的THF溶液)。在此温度持续搅拌15分钟，然后加入Eschenmoser盐(37毫克，2.02mmol)，并在-78℃下持续搅拌1小时，然后将混合物升温至室温过夜。用EtOAc稀释混合物，用饱和NaHCO₃、盐水洗涤，并干燥(MgSO₄)。用色层分离法(0-2％甲醇的CH₂Cl₂溶液)纯化产物，得到黄色胶状物(68毫克，12％)。MS m/z 552(MH⁺，BP)；IRν3366，1661，1494，1454，740cm^-1；¹H NMR δ1.42(3H，d，CHCH₃，J7.2Hz)，2.15 33(6H，s，N(CH₃)₂)，2.33(6H，s，N(CH₃)₂)，2.66(1H，d，CHHN，J13.6Hz)，2.95(1H，d，CHHN，J13.6Hz)，3.03(1H，d，CHHInd，J15.6Hz)，3.30(1H，d，CHHInd，J15.2Hz)，3.95(2H，dd，CH₂N，J14.0，25.2Hz)，4.50(2H，s，NCH₂N)，4.98(1H，dq，CHCH₃，J7.2Hz)，6.43(1H，s，ar)，6.94(1H，s，ar)，7.01(2H，m，ar)，7.08(1H，t，ar，J7.6Hz)，7.16-7.26(6H，m，ar)，7.35(1H，d，ar，J8.4Hz)，7.38(1H，d，ar，J8.0Hz)，7.48(1H，d，ar，8.0Hz)，7.61(1H，d，ar，J7.6Hz)，8.00(1H，d，NH，J7.6Hz).

实施例8

2-[(苯并呋喃-2-基甲基)-氨基]-2-二甲基氨基甲基-3-(1H-吲哚-3-基)-N-(1-苯基-乙基)-丙酰胺(S，S)的别种合成法

实施例8.A：中间体5的合成

1)(S)-2-(苯亚甲基-氨基)-3-(1H-吲哚-3-基)-丙酸甲酯(schiff碱)的制备。

将245克(S)-色氨酸甲酯和118克苯甲醛溶于1837毫升二氯甲烷，并与245克干燥的硫酸镁混合。将反应混合物在环境温度下搅拌4小时。滤出该硫酸镁后，将溶剂在旋转蒸发器上蒸出。留下来十分粘稠的物质(364克)，可以在下一步直接使用。

2)外消旋的α-二甲基氨甲基色氨酸甲酯的制备

在用除去水份的氮气充气的反应烧瓶中，将117.9克二异丙基胺溶于1170毫升无水四氢呋喃。在-30℃下，在大约1小时内滴加加入728毫升1.6M丁基锂/己烷溶液。搅拌约15分钟后，在-30℃下于1小时内滴加加入340克溶于1020毫升无水四氢呋喃中的实施例1中制备的Schiff碱。再搅拌15分钟后，在-30℃下于1小时内滴加加入205克溶于1025毫升无水四氢呋喃中的1-二甲基氨基甲基-苯并三唑。

随后，将反应混合物升至环境温度。在环境温度下搅拌大约16小时期间，产生稠的淤浆。

用冰冷却下，以使反应容器温度不超过25℃的方式，加入386毫升37％盐酸的1544毫升冰水溶液。分出四氢呋喃相，用500毫升乙酸乙酯提取水相五次。

将水相用500毫升乙酸乙酯覆盖，并在搅拌下与247克碳酸钠分批混合。在每种情况下分出有机相，用500毫升乙酸乙酯再次提取水相两次。在每种情况下将合并的有机相用300毫升饱和氯化钠水溶液洗涤两次。

用无水硫酸钠干燥后，过滤溶液至透明并在真空中蒸发。

残余242克(79.1％的理论量)褐色、粘稠的残余物。根据HPLC分析，该粗产品含有约62％的目标产物。为了再提纯，将粗产品用乙醚重结晶，得到94克(30.7％理论量)外消旋的α-二甲基氨基甲基色氨酸甲酯；熔点：105℃；HPLC纯度96.2、rel.％。

3)将外消旋的α-二甲基氨基甲基色氨酸甲酯分离为两个对映体化合物.

在制备HPLC仪器上，在手性相Chiracel OJ 20μm上分离实施例2中得到的15克外消旋的α-二甲基氨基甲基色氨酸甲酯，分出6.2克(R)-对映体和6.45克(S)对映体。

实施例8.B：2-[(苯并呋喃-2-基甲基)-氨基]-2-二甲基氨基甲基-3-(1H-吲哚-3-基)-N-(1-苯基-乙基)-丙酰胺(S，S)的合成

步骤1：(S)-2-[(苯并呋喃-2-基甲基)-氨基]-2-二甲基氨基甲基-3-(1H-吲哚-3-基)-丙酸甲酯

在室温下，将(S)-2-氨基-2-二甲基氨基甲基-3-(1H-吲哚-3-基)-丙酸甲酯(5.69克，20.7mmol)、苯并呋喃-2-甲醛(4.77克，32.7mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(9.24克，43.6mmol)在1，2-二氯乙烷(100毫升)中搅拌8小时。用CH₂Cl₂稀释混合物，用NaOH(0.5M)、盐水洗涤，并干燥(MgSO₄)。除去溶剂后，用庚烷洗涤原料，留下淡黄褐色的固体(6.45克，77％)。

δ_H 2.27(6H，s，N(CH₃)₂)，2.74(2H，dd，CH₂N，J13.6，20.4Hz)，3.27(2H，s，

CH₂Ind)，3.63(3H，s，OMe)，4.08(2H，dd，CH₂N，J14.0，38.8Hz)，6.57(1H，s，

arom)，7.09-7.34(6H，m，arom)，7.42(1H，m，arom)，7.51(1H，m，arom)，7.63

(1H，d，arom，J8.0Hz)，8.03(1H，s，NH).

ν_max 1718，142，1174，742cm^-1；

m/z 406(MH⁺，100)；

步骤2：(S)-2-[(苯并呋喃-2-基甲基)-氨基]-2-二甲基氨基甲基-3-(1H-吲哚-3-基)-丙酸双盐酸盐

将(S)-2-[(苯并呋喃-2-基甲基)-氨基]-2-二甲基氨基甲基-3-(1H-吲哚-3-基)-丙酸甲酯(6.35克，15.7mmol)和氢氧化钠(608毫克，15.7mmol)的1，4-二噁烷/水溶液在回流条件下加热4天。除去溶剂，然后将混合物用10％HCl酸化，再次除去溶剂，留下褐色泡沫状物(～10克，＞定量的)。δ_H(DMSO-d₆)2.18(6H，s，N(CH₃)₂)，2.48(2H，s，CH₂N)，J13.6，20.4Hz)，3.01(2H，s，CH₂Ind)，3.88(2H，dd，CH₂N)，6.57(1H，d，arom，J0.4Hz))，6.89(1H，m，arom)，6.96(1H，m，arom)，7.14-7.28(4H，m，arom)，7.45(1H，m，arom)，7.52(1H，m，arom)，7.57(1H，d，arom，J8.0Hz)，10.69(1H，s，NH).

步骤3：(S)-2-[(苯并呋喃-2-基甲基)-氨基]-2-二甲基氨基甲基-3-(1H-吲哚-3-基)-N-((S)-1-苯基-乙基)-丙酰胺

在DMF(75毫升)中，将(S)-2-[(苯并呋喃-2-基甲基)-氨基]-2-二甲基氨基甲基-3-(1H-吲哚-3-基)-丙酸双盐酸盐(6.13克，假定15.7mml)、HBTU(5.95克，15.7mmol)、(S)-α-甲基苄基胺(2.85克，23.6mmol)和DIPEA(10.13克，78.5mmol)在室温下搅拌6小时。除去溶剂，然后在EtOAc中处理原料，用15％K₂CO₃、盐水洗涤，并干燥(MgSO₄)。用色层分离法(20-50％EtOAc的C7溶液)纯化原料得到黄色固体，将其用庚烷洗涤得到黄色粉末。通过RP-HPLC(0-100％MeOH/水)再次纯化不纯的部分得到更进一步的产品黄白色固体。

总收率(1.91g，25％)。

数据见实施例2。

实施例9

与NK₁受体的结合

本发明的化合物是高度选择性的和竞争性的NK₁受体拮抗剂。如下所述评价了它们在NK₁受体中的结合。

方法

在补充以10％胎牛血清和2mM谷酰胺的RPMI 1640培养基中使人淋巴瘤IM9细胞生长，并保持在5％CO₂氛围下。每3-4天通过将细胞重播至浓度4～8百万/40毫升每175cm2烧瓶中使细胞传代。通过在1000g离心分离3分钟收获实验所需的细胞。将沉淀的细胞在测定缓冲液(50毫米Tris HCl，pH值7.4，3mM MnCl₂、0.02％BSA、40毫克/毫升杆菌肽、2毫克/毫升抑凝乳蛋白酶素、2mM磷酰胺素、4毫克/毫升亮肽素)中再悬浮洗涤一次，并在浓度为2.5×106细胞/毫升的测定缓冲液中再悬浮，之后重复离心分离步骤。在有或没有不同浓度的试验化合物的情况下用[¹²⁵I]Bolton-Hunter物质P(0.05-0.1nM)在21℃下孵化细胞(200毫升)50分钟。由1mM[Sar⁹，Met(O₂)11)物质P定义非特异性的结合(在这个条件下观测到为总结合的10％)。用Brandel细胞收集器通过在用0.2％PEI预浸1-2小时的GF\C滤过器上在真空下快速过滤终止反应。用6×1毫升冰冷的TrisHCl(50mM，pH值7.4)洗涤滤过器，并用γ粒子计数管测定放射性结合。用迭代曲线拟合方法在RS1或Graphpad lnplot中进行结果分析。

结果表I：体外人NK₁受体结合测定

实施例No.	NK₁结合IC₅₀(nM)
实施例No.	NK₁结合IC₅₀(nM)	1	6.56
2	0.89	1	6.56
2	0.89	3	1.41
4	4.93	3	1.41
4	4.93	5	1.07
6	28.8	5	1.07
6	28.8	7	6.96

因为这些化合物是NK₁受体的有效的配体，它们可有效在其位置替换物质P，因此可用于治疗通过物质P介导的其他的生物学病症。因此，这些能在NK₁受体上拮抗物质P的作用的化合物可有效用于治疗或防止各种CNS障碍包括疼痛(炎症性的，外科的和神经性的疼痛)，焦虑，恐慌，抑郁症，带有焦虑的重症抑郁症，精神分裂症，神经痛，紧张，性机能障碍，双向性精神障碍，运动障碍，认知障碍，和成瘾障碍；炎症性的疾病例如关节炎，哮喘，支气管炎，COPD和牛皮癣；胃肠机能紊乱包括大肠炎，克罗恩氏病，过敏性肠综合征和饱满感；过敏反应例如湿疹和鼻炎；血管障碍例如绞痛和偏头痛；神经病理学的障碍包括硬皮病和呕吐。本发明的化合物，NK₁受体拮抗剂，也是有效的抗血管生成药剂，用于治疗与异常的新血管形成有关的状况例如类风湿性关节炎、动脉粥样硬化和肿瘤细胞生长。它们还可用作用NK₁受体体内成像的药剂，例如在溃疡性结肠炎和克罗恩氏病的病症下。

实施例10

豚鼠的角叉菜胶诱导的超敏反应模型

方法

将雄性Dunkin Hartley豚鼠(200-250克)分成4组，进行12小时照明/黑暗循环(在7：00开灯)，食物和水随意摄取。

角叉菜胶-诱导的超敏反应：

通过右后爪趾内注射，对豚鼠进行角叉菜胶(100μl，20毫克/毫升)给药。用“智能麻醉试验器(Incapacitance tester)”(LintonInstruments，U.K.)在负重试验中测定它们的超敏反应：

将动物置于仪器中，且注意其通过后爪施加的负重。每间隔一分钟进行一次测定，测定三次，并计算平均值。对于豚鼠测定间隔调节到4秒。在注射角叉菜胶之前(基线)和注射后不同的间隔进行动物试验。在给予角叉菜胶1小时之前，皮下给予实施例2的化合物，剂量为1毫升/千克(在PEG 200赋形剂中)。用负重试验评价超敏反应。

计算同侧和对侧爪之间的负重差，然后进行单向方差分析，而后对于每个研究的时间-点进行Dunnett检验，(^*p＜0.05，^**p＜0.01，显著地不同于赋形剂治疗的动物)。

用同侧和对侧的爪的负重±SEM(克)(n，每组＝6-19)的平均差来表示结果。

结果

在后爪中趾内注射角叉菜胶(100μl，20毫克/毫升)诱导豚鼠的超敏反应，正如通过负重试验评价的那样。在给与角叉菜胶之前1小时皮下注射实施例2的化合物(0.1和1mg/kg，在PEG 200赋形剂中)，可剂量依赖性地防止给与角叉菜胶3小时后超敏反应的形成(图1)。

如上所述，式I的化合物最好以药物制剂的形式使用。下面的实施例更进一步的举例说明本发明所提供的具体制剂。

实施例11

片剂

成分	用量
成分	用量	2-[(苯并呋喃-2-基甲基)-氨基]-2-二甲基氨基甲基-3-(1H-吲哚-3-基)-N-(1-苯基-乙基)-丙酰胺(S，S)	50mg
马铃薯淀粉	100mg		50mg
马铃薯淀粉	100mg	滑石粉	50mg
碳酸镁	20mg	滑石粉	50mg
碳酸镁	20mg	右旋糖	20mg
	240毫克	右旋糖	20mg

将上述成分混合均匀并压成片。给予受试验的人这种片剂每天一至四次，用于治疗与异常新血管形成有关的病症例如类风湿性关节炎，动脉粥样硬化和肿瘤细胞生长。

实施例12

肠胃外的注射剂

成分	用量
成分	用量	2-(3-苯并呋喃-2-基甲基-脲基)-3-(1H-吲哚-3-基)-2-甲氧基甲基-N-(1-苯基-乙基)-丙酰胺[S-(R^，R^)]	20毫克
柠檬酸一水化物	0.75毫克		20毫克
柠檬酸一水化物	0.75毫克	磷酸钠	4.5mg
氯化钠	9mg	磷酸钠	4.5mg
氯化钠	9mg	注射用水	至10ml

将磷酸钠、柠檬酸一水合物和氯化钠溶于一部分水中。将活性组分溶于该溶液中，然后加至所需体积。

实施例13

肠胃外的注射剂

成分	用量
成分	用量	2-[(苯并呋喃-2-基甲基)-氨基]-2-二甲基氨基甲基-3-(1H-吲哚-3-基)-N-(1-苯基-乙基)-丙酰胺(S，S)	20毫克
柠檬酸一水合物	0.75毫克		20毫克
柠檬酸一水合物	0.75毫克	磷酸钠	4.5毫克
氯化钠	9mg	磷酸钠	4.5毫克
氯化钠	9mg	注射用水	至10ml

将磷酸钠，柠檬酸一水合物和氯化钠溶于一部分水中。将活性组分溶于该溶液中，然后加至所需体积。

Claims

1.式I的化合物或其药学可接受的盐，

其中：

●和▲表示所有的立体异构体；

R是苯基，

吡啶基，

噻吩基，

呋喃基，

喹啉基

异喹啉基

萘基，

苯并呋喃基，

苯并[1，3]间二氧杂环戊烯

苯并噻吩基或，

烷基，

羟基，

烷氧基，

卤素，

CF₃或

OCF₃；

m为1-3的整数；

X为NR8或NHCONH，其中R8为H或1-3个碳原子的烷基；

R1为(CH₂)_pY其中p为0到3且Y为OH，OCH₃，F，CF₃，CO₂H，N(CH₃)₂，NHCH₃，NH₂，COCF₃，COCH₃或NO₂；

n为1到2的整数；

R2为萘基或吲哚基，其是未取代的或被以下基团N-取代的：羟基，烷基，甲酰基，CH₂OH，

CH₂N(CH₃)₂，

Z为NR3或O，其中R3为H或C₁-C₄烷基；

R4和R5各自独立的为氢，或(CH₂)_pR7其中：

p为1到3的整数，且

R6为苯基，

吡啶基，

噻吩基，

呋喃基，

吡咯基，

吡唑基，

咪唑基，

喹啉基，

异喹啉基，

萘基，

吲哚基，

苯并呋喃基，

苯并噻吩基，

苯并咪唑基，或

苯并噁唑基，其中前述各项每个是未取代的，或被下面基团单-，二或三取代的：

烷基，

羟基，

烷氧基，

卤素，

CF₃，

NO₂，

N(CH₃)₂，

OCF₃，

SONH₂，

NH₂，

CONH₂，

CO₂CH₃或

CO₂H，

或R6为：

1到3个碳的直链烷基，

3到8个碳的支链烷基，

5到8个碳的环烷基或

OH，

CO₂H，

N(CH₃)₂，

NHCH₃和

CH₃；或

R5和R6，当通过一个键连接时，形成一个环。

2.式I的化合物，其中：

●为R或S，且▲为R或S；

-R是苯基，

吡啶基，

噻吩基，

呋喃基，

喹啉基

异喹啉基

苯并呋喃基，

苯并[1，3]间二氧杂环戊烯

苯并噻吩基或

烷基，

羟基，

烷氧基，

卤素，

CF₃或

OCF₃；

m为1到3的整数；

X为NR8或NHCONH其中R8为H或1-3个碳原子的烷基；

R1为(CH₂)_pY其中p为O-3且Y为OH，F，CF₃，OCH₃，CO₂H，N(CH₃)₂，NHCH₃，NH₂，COCF₃，COCH₃或NO₂；

n为1到2的整数；

R2是萘基或吲哚基，其是未取代的或被以下基团N-取代的：羟基，烷基，

甲酰基，CH₂OH，CH₂N(CH₃)₂，

Z为NR3或O，其中R3为H或CH₃；

R4和R5各自独立的为氢，CH₃或CH₂OH；

R6是苯基，

吡啶基，

噻吩基，

呋喃基，

吡咯基，

环己基或

苯并咪唑基，

其中前述每一个是未取代的，或被下面基团单-，二或三取代的：

烷基，

羟基，

烷氧基，

卤素，

CF₃，

NO₂，或

N(CH₃)₂。

3.式I的化合物，其中：

●为R或S，且▲为R或S；

R是苯基，

吡啶基，

噻吩基，

呋喃基，

苯并呋喃基，

苯并[1，3]间二氧杂环戊烯

苯并噻吩基或，

苯并咪唑基，它们每个是未取代的，或是被下面基团单-，二-或三-取代的：

烷基，

羟基，

烷氧基，

卤素，

CF₃或

OCF₃；

m为1-3的整数；

X为NR8或NHCONH，其中R8为H或1-3个碳原子的烷基；

n为1到2的整数；

R2为未取代的或被烷基或甲酰基N-取代的吲哚基；

Z为NR3或O，其中R3为H或CH₃；

R4和R5各自独立的为氢，CH₃或CH₂OH；

R6为苯基，

吡啶基，

噻吩基，

呋喃基，

吡咯基，

环己基，或

苯并咪唑基，

其中每个是未取代的，或被下面基团单-，二或三取代的：

烷基，

羟基，

烷氧基，

卤素，

CF₃，

NO₂或

N(CH₃)₂。

4.根据权利要求1的化合物，选自：

2-[(苯并呋喃-2-基甲基)-氨基]-3-(1H-吲哚-3-基)-2-甲氧基甲基-N-(1-苯基-乙基)-丙酰胺[S-(R^*，R^*)]，

2-[(苯并呋喃-2-基甲基)-氨基]-2-二甲基氨基甲基-3-(1H-吲哚-3-基)-N-(1-苯基-乙基)-丙酰胺(S，S)，

2-[(苯并呋喃-2-基甲基)-氨基]-2-羟甲基-3-(1H-吲哚-3-基)-N-(1-苯基-乙基)-丙酰胺[S-(R^*，R^*)]，

2-(3-苯并呋喃-2-基甲基-脲基)-2-羟甲基-3-(1H-吲哚-3-基)-N-(1-苯基-乙基)-丙酰胺[S-(R^*，R^*)]，

2-(3-苯并呋喃-2-基甲基-脲基)-3-(1H-吲哚-3-基)-2-甲氧基甲基-N-(1-苯基-乙基)-丙酰胺[S-(R^*，R^*)]，

(R)-C-[(苯并呋喃-2-基甲基)-氨基]-二甲基氨基-C-(1-羟甲基-1H-吲哚-3-基甲基)-N-((S)-1-苯基-乙基)-丙酰胺，

5.一种拮抗需要治疗的哺乳动物的NK₁受体的方法，包括给予哺乳动物有效量的权利要求1的化合物。

6.一种治疗和预防下列疾病的方法：

-CNS障碍例如疼痛(炎症性的、外科的和神经性的)，焦虑，恐慌，抑郁症，伴随着焦虑的重症抑郁症，精神分裂症，神经痛，紧张，性功能障碍，双向性精神障碍，运动障碍，认知障碍，肥胖和成瘾障碍；

-炎症性的疾病例如关节炎，哮喘，支气管炎，慢性阻塞性肺疾病(COPD)和牛皮癣；

-胃肠障碍包括结肠炎，克罗恩氏病，过敏性肠综合征和饱满感；

-变态反应例如湿疹和鼻炎；

-血管障碍例如绞痛和偏头痛；

-神经病理的障碍包括硬皮病和呕吐；

以及

-与异常的新血管形成有关的状况，例如类风湿性关节炎，动脉粥样硬化和肿瘤细胞生长

该方法包括给予需要治疗的哺乳动物有效量的权利要求1的化合物。

7.根据权利要求1的化合物用作药物。

8.一种包含权利要求1的化合物与至少一种药学可接受的稀释剂、载体或赋形剂混合的药物制剂。

9.一种包含权利要求3的化合物与至少一种药学可接受的稀释剂、载体或赋形剂混合的药物制剂。

10.一种治疗与异常的新血管形成有关的的病症例如类风湿性关节炎、动脉粥样硬化和肿瘤细胞生长的方法。

11.一种在例如溃疡性结肠炎和克罗恩氏病的情况下NK₁受体体内成像的方法。

12.权利要求1的化合物在制备用于预防或治疗CNS障碍例如疼痛(炎症性的、外科的和神经性的)，焦虑，恐慌，抑郁症，伴随着焦虑的重症抑郁症，精神分裂症，神经痛，紧张，性功能障碍，双向性精神障碍，运动障碍，认知障碍，肥胖和成瘾障碍；炎症性的疾病例如关节炎，哮喘，支气管炎，慢性阻塞性肺疾病(COPD)和牛皮癣；胃肠障碍包括结肠炎，克罗恩氏病，过敏性肠综合征和饱满感；变态反应例如湿疹和鼻炎；血管障碍例如绞痛和偏头痛；神经病理的障碍包括硬皮病和呕吐；与异常的新血管形成有关的状况例如类风湿性关节炎，动脉粥样硬化和肿瘤细胞生长的药物中的用途。

13.一种制备((S)-2-苄叉氨基)-3-(1H-吲哚-3-基)-丙酸甲酯的方法，该方法包括(S)-色氨酸甲酯与苯甲醛反应然后回收目标产物。

14.-种制备α-二甲基氨基甲基色氨酸甲酯的方法，其中将((S)-2-苄叉-氨基)-3-(1H-吲哚-3-基)-丙酸甲酯与1-二甲基氨基甲基苯并三唑反应，得到外消旋的α-二甲基氨基甲基色氨酸甲酯。

15.根据权利要求14的方法，其中将获得的外消旋甲酯分离为(R)-和(S)-对映体。

16.一种制备2-[(苯并呋喃-2-基甲基)-氨基]-2-二甲基氨基甲基-3-(1H-吲哚-3-基)-N-(1-苯基-乙基)-丙酰胺(S，S)的方法，其中将(S)-2-[(苯并呋喃-2-基甲基)-氨基]-2-二甲基氨基甲基-3-(1H-吲哚-3-基)-丙酸双盐酸盐与(S)-α-甲基苄基胺反应。

17.(R)-C-[(苯并呋喃-2-基甲基)-氨基]-二甲基氨基-C-(1-羟甲基-1H-吲哚-3-基甲基)-N-((S)-1-苯基-乙基)-丙酰胺的制备方法，其中将2-[(苯并呋喃-2-基甲基)-氨基]-2-二甲基氨基甲基-3-(1H-吲哚-3-基)-N-(1-苯基-乙基)-丙酰胺(S，S)与六甲基二硅烷基胺化钾和甲醛反应。

18.(R)-C-[(苯并呋喃-2-基甲基)-氨基]-二甲基氨基-C-(1-二甲基氨基甲基-1H-吲哚-3-基甲基)-N-((S)-1-苯基-乙基)-丙酰胺的制备方法，其中将2-[(苯并呋喃-2-基甲基)-氨基]-2-二甲基氨基甲基-3-(1H-吲哚-3-基)-N-(1-苯基-乙基)-丙酰胺(S，S)与六甲基二硅烷基胺化锂和Eschenmoser盐反应。