CN1152879C

CN1152879C - 萘啶衍生物

Info

Publication number: CN1152879C
Application number: CNB998119997A
Authority: CN
Inventors: ʵ; 村冈正实; 坂仁志; 大桥尚仁
Original assignee: Sumitomo Chemical Co Ltd
Current assignee: Sumitomo Pharma Co Ltd
Priority date: 1998-08-11
Filing date: 1999-08-05
Publication date: 2004-06-09
Anticipated expiration: 2019-08-05
Also published as: EP1104763A1; AU5065999A; JP3594317B2; CN1323306A; CA2339962A1; KR20010053634A; US6420381B1; WO2000009505A1; EP1104763A4; KR100673341B1; WO2000009505A9

Abstract

用通式(1)[式中，环A表示取代或未取代的吡啶环、Y表示取代或未取代的烷基等、R¹表示氢原子、或者取代或未取代的烷基等、R²表示氢原子或者低级烷基、R³表示低级烷基、Z表示：1)-D¹-Q[式中，D¹表示直连键或2价的C_1-8的烃基等；Q表示羟基、羧基等。]或者2)-D²-M-E-W[式中，D²表示直连键或2价的C_1-8的烃基等；M表示氧原子、硫原子等；E表示直连键、2价的C_1-8的烃基等；W表示羟基、羧基等]。来表示的化合物或者它的前体化合物或它们的在药学上被容许的盐，具有酰基-CoA：胆固醇酰基转移酶(ACAT)抑制作用，作为高血脂症治疗药以及动脉硬化治疗药是有用的。

Description

萘啶衍生物

技术领域

本发明是关于有抑制酰基-CoA：胆固醇酰基转移酶(ACAT)作用，作为高血脂治疗药以及动脉硬化治疗药有效的化合物或者它的前体化合物或它们的在药学上被容许的盐、以及它们的用途。

背景资料

在发达国家中占据死因前位的脑溢血等的脑血管障碍、心肌梗塞等，都是以动脉硬化为基础而发病。由免疫学调查的结果，发现高胆固醇血症是动脉硬化的危险因素之一，同样地对于疾病的预防·治疗，现在主要地是使用着可以使血中胆固醇降低的抗高血脂药，但在治疗效果上没有决定性的药物。近年，关于动脉硬化症的病因，观察到来自巨噬细胞的细胞将胆固醇酯作为脂肪滴蓄积在细胞内、进行泡沫化，逐步地明确此现象与病变的恶化有着密切的关系(Arteriosclerosis 10，164～177，1990)。另外，有报道称动脉硬化病变部位的血管壁的ACAT活性增高，胆固醇酯在血管壁上进行蓄积(Biochem.Biophys.Acta 617，458-471，1980)。因此是胆固醇的酯化酶的ACAT的抑制剂，通过抑制巨噬细胞的泡沫化、抑制在病变部位的胆固醇酯的蓄积，可以抑制动脉硬化病变的形成或者恶化。

另一方面，食物中的胆固醇以游离型在肠上皮细胞被吸收后，经ACAT的酯化作用，以乳糜脂粒的形式被释放到血液中。因此，ACAT的抑制剂，既抑制食物中胆固醇的肠道吸收，又进一步抑制向肠道中释放的胆固醇的再吸收，使血中胆固醇降低(J.Lipid.Research，34，279-294，1993)。

在公开特许公报平成9年第48780号专利中，公开了具有ACAT抑制活性的萘啶衍生物。在该公报中被公开的化合物中包括一部分本发明的化合物，但在它的实施例等中没有具体地记载本发明的化合物。

发明概述

本发明的课题，是在于提供一种具有ACAT抑制活性，作为高血脂症治疗药以及动脉硬化治疗药是有效的化合物。

本发明者们经过深入研究，解决了上述课题，发现用下述通式(1)或(51)来表示的化合物或者它的前体化合物或它们的在药学上被容许的盐(以下，在本说明书中简称为“本发明化合物”)，具有强烈的ACAT抑制作用，至此完成了本发明。即，本发明与下面的物质有关。

[1]用通式(1)来表示的化合物或者它的前体化合物或它们的在药学上被容许的盐。

[式中，环A表示取代或未取代的吡啶环。

Y表示取代或未取代的烷基、取代或未取代环烷基、或取代或未取代芳族基团。

R¹表示氢原子、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、或取代或未取代的环烷基。

R²表示氢原子或者低级烷基。

R³表示低级烷基。

Z表示：

1)-D¹-Q

[式中，D¹表示直连键或可以含有不饱和键的碳原子数1～8的2价的烃基；Q表示羟基、羧基、取代或未取代杂芳基、或式：-NR⁴R⁵(R⁴以及R⁵相互独立，分别表示氢原子、低级烷氧基、取代或未取代的低级烷基、环烷基或芳烷基；或者R⁴以及R⁵相互结合，与它们结合的氮原子一起，表示构成环的碳原子数为4到8个的饱和环状氨基。其中在环中可以含有1个用式：-NR⁸-(R⁸表示氢原子、取代或未取代的低级烷基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的苄基、或低级烷氧羰基。)来表示的基团；或者含有1个氧原子)。但是，Q是取代或未取代的杂芳基的时候，D¹不是直连键。]

或者：

2)-D²-M-E-W

[式中，D²表示直连键或可以含有不饱和键的碳原子数1～8的2价的烃基；M表示氧原子、硫原子、亚磺酰基或磺酰基、或者用式：-NHC(＝O)-、-C(＝O)NH-或-NR⁶-(R⁶表示氢原子或低级烷基。)来表示的基团；E表示直连键或可以含有不饱和键的碳原子数1～8的2价的烃基；W表示羟基、羧基、取代或未取代的杂芳基、或用式：-NR⁴R⁵(R⁴以及R⁵与前述的意义相同。)来表示的基团。但是，W是羟基、羧基、或用式：-NR⁴R⁵来表示的基团的时候，E不是直连键。]。

[2]在[1]记载的化合物或者它的前体化合物或它们在药学上被容许的盐，环A是式(a)、(b)或(c)中的任何一个基团。

[3]在[2]记载的化合物或者它的前体化合物或它们的在药学上被容许的盐，Y是取代或未取代的芳香族基团。

[4]在[3]记载的化合物或者它的前体化合物或它们的在药学上被容许的盐，R¹是取代或未取代的烷基、或取代或未取代的烯基。

[5]在[4]记载的化合物或者它的前体化合物或它们的在药学上被容许的盐，环A是未取代的吡啶环。

[6]在[5]记载的化合物或者它的前体化合物或它们的在药学上被容许的盐，Y是用低级烷基或低级烷氧基取代的苯基、或者用低级烷基或低级烷氧基取代的吡啶基。

[7]在[6]记载的化合物或者它的前体化合物或它们的在药学上被容许的盐，Z是用式：-D¹-Q来表示的基团。其中D¹是碳原子数1～4的2价烃基，Q是羟基、取代或未取代的杂芳基、或用式：-NR⁴R⁵来表示的基团。

[8]在[6]记载的化合物或者它的前体化合物或它们的在药学上被容许的盐，Z是用式：-D¹-Q来表示的基团。其中D¹是亚甲基或亚乙基；Q是羟基、取代或未取代的杂芳基、或用式：-NR⁴R⁵(R⁴以及R⁵相互独立，分别表示低级烷基；或者R⁴以及R⁵相互结合，与它们结合的氮原子一起，表示构成环的碳原子数为5或6个的饱和环状氨基。

其中在环中可以含有1个用式：-NR⁸-(R⁸表示氢原子、低级烷基、苯基、低级烷氧羰基或苄基。)来表示的基团；或者含有1个氧原子)。

[9]在[5]或[6]记载的化合物或者它的前体化合物或它们的在药学上被容许的盐，Z是羟甲基、(1-吡唑)甲基、2-(1-吡唑)乙基、(3，5-二甲基-1-吡唑)甲基、(1-咪唑)甲基、2-(1-咪唑)乙基、(2-甲基-1-咪唑)甲基、(1，2，4-三唑-1-基)甲基、2-(1，2，4-三唑-1-基)乙基、(1-哌啶)甲基、(1-吡咯烷基)甲基、(4-甲基-1-哌嗪基)甲基、吗啉代甲基、二乙基氨基甲基或二丙基氨基甲基。

[10]在[6]记载的化合物或者它的前体化合物或它们的在药学上被容许的盐，Z是用式-D²-M-E-W来表示的基团。其中，D²表示直连键或碳原子数1～4的2价的烃基；M表示氧原子、或者用式：-NHC(＝O)-、-C(＝O)NH-或-NR⁶-来表示的基团；E表示碳原子数1～4的2价的烃基；W表示羟基、羧基、取代或未取代的杂芳基、或用式：-NR⁴R⁵来表示的基团。

[11]在[6]记载的化合物或者它的前体化合物或它们的在药学上被容许的盐，Z是用式-D²-M-E-W来表示的基团。其中，D²是直连键、亚甲基或亚乙基；M是氧原子、或者用式：-NHC(＝O)-、-C(＝O)NH-或-NR⁶-来表示的基团；E是碳原子数1～4的2价的烃基；W是羟基、取代或未取代的杂芳基、或用式：-NR⁴R⁵(R⁴以及R⁵相互独立，分别表示低级烷基；或者R⁴以及R⁵相互结合，与它们结合的氮原子一起，表示构成环的碳原子数为5或6个的饱和环状氨基。其中在环中可以含有1个用式：-NR⁸-(R⁸表示氢原子、低级烷基、苯基、低级烷氧羰基或苄基。)来表示的基团；或者含有1个氧原子)来表示的基团。

[12]在[6]记载的化合物或者它的前体化合物或它们的在药学上被容许的盐，Z是用式-D²-M-E-W来表示的基团。其中，D²是直连键、亚甲基或亚乙基；M是用式：-NHC(＝O)-或-C(＝O)NH-来表示的基团。

[13]在[6]记载的化合物或者它的前体化合物或它们的在药学上被容许的盐，Z是(2-吡啶)甲氧基、2-(2-吡啶)乙氧基、(3-吡啶)甲氧基、2-(3-吡啶)乙氧基、(4-吡啶)甲氧基、2-(4-吡啶)乙氧基、2-(1，2，4-三唑-1-基)乙氧基、3-(1，2，4-三唑-1-基)丙氧基、2-(二乙基氨基)乙氧基、3-(二乙基氨基)丙氧基、2-(1-哌啶)乙氧基、3-(1-哌啶)丙氧基、2-(吗啉代)乙氧基、3-(吗啉代)丙氧基、(2-吡啶)甲氧甲基、(3-吡啶)甲氧甲基、(4-吡啶)甲氧甲基、{3-(1，2，4-三唑-1-基)丙氧基}甲基、(2-吡啶)甲基氨基甲基、(3-吡啶)甲基氨基甲基、(4-吡啶)甲基氨基甲基、{N-(2-吡啶)甲基-N-甲基}氨基甲基、{N-(3-吡啶)甲基-N-甲基}氨基甲基或{N-(4-吡啶)甲基-N-甲基}氨基甲基。

[14]在[6]记载的化合物或者它的前体化合物或它们的在药学上被容许的盐，R²是氢原子，R³是异丙基或叔丁基。

[15]在[6]记载的化合物或者它的前体化合物或它们的在药学上被容许的盐，R²以及R³是异丙基。

[16]在[9]记载的化合物或者它的前体化合物或它们的在药学上被容许的盐，R²是氢原子，R³是异丙基或叔丁基。

[17]在[13]记载的化合物或者它的前体化合物或它们的在药学上被容许的盐，R²以及R³是异丙基。

[18]在[4]记载的化合物或者它的前体化合物或它们的在药学上被容许的盐，Z是用式：-D¹-Q来表示的基团。其中D¹是直连键；Q是羟基或用式：-NR⁴R⁵来表示的基团。

[19]在[18]记载的化合物或者它的前体化合物或它们的在药学上被容许的盐，Y表示式：-M¹-E¹-T取代的苯基(M¹表示直连键、氧原子、硫原子或式：-NR⁶¹-(R⁶¹表示氢原子或低级烷基。)；E¹表示可以含有不饱和键的碳原子数1～8的2价的烃基；T是下述的基团，这些基团是：羟基、卤素原子、羧基、低级烷氧羰基、苄氧羰基、氰基、苄氧基、低级烷氧基、低级烷酰氧基、低级烷硫基、低级烷基亚磺酰基、低级烷基磺酰基、甲磺酰氧基、烷基取代或未取代的苯磺酰氧基、低级烷酰氨基、低级烷氧基羰基氨基、低级烷基亚磺酰氨基、邻苯二甲酰亚胺基、取代或未取代的杂芳基、或用式：-NR⁴¹R⁵¹(R⁴¹以及R⁵¹相互独立，分别表示氢原子、低级烷氧基取代或未取代的低级烷基、环烷基、低级烷氧羰基、或芳烷基；或者R⁴¹以及R⁵¹相互结合，与它们结合的氮原子一起，表示在环中可以进一步含有1个用式：-NR⁸¹-(R⁸¹表示氢原子、取代或未取代低级烷基、取代或未取代苯基、取代或未取代苄基或低级烷氧羰基。)来表示的基团；或者含有1个氧原子的、构成环的碳原子数由4到8个的饱和环状氨基。)、或-C(＝O)NR⁴¹R⁵¹(R⁴¹以及R⁵¹表示与前述同样的意义)来表示的基团)。

[20]在[19]记载的化合物或者它的前体化合物或它们的在药学上被容许的盐，M¹是氧原子；E¹是碳原子数2～4的烃基；T是羟基或用式：-NR⁴¹R⁵¹来表示的基团。

[21]在[1]～[20]的任何一个中记载的化合物或者它的前体化合物或它们的在药学上被容许的盐，用通式(51)

(式中，环A、Y、R¹、R²、R³以及Z与[1]具有同样的意义。)来表示。

[22]含有在[1]～[21]的任何一个中记载的化合物或者它的前体化合物或它们的在药学上被容许的盐的药物。

[23]含有将在[1]～[21]的任何一个中记载的化合物或者它的前体化合物或它们的在药学上被容许的盐作为有效成分的酰基CoA：胆固醇酰基转移酶(ACAT)抑制剂。

[24]含有将在[1]～[21]的任何一个中记载的化合物或者它的前体化合物或它们的在药学上被容许的盐作为有效成分的高血脂症或动脉硬化治疗药。

[25]关于与在[1]～[21]的任何一个中记载的化合物或者它的前体化合物或它们的在药学上被容许的盐在制造酰基CoA：胆固醇酰基转移酶(ACAT)抑制剂中的应用。

[26]关于与在[1]～[21]的任何一个中记载的化合物或者它的前体化合物或它们的在药学上被容许的盐在制造高血脂症或动脉硬化治疗药中的应用。

[27]通过给予在[1]～[21]的任何一个中记载的化合物或者它的前体化合物或它们的在药学上被容许的盐的有效的治疗剂量，抑制患者酰基CoA：胆固醇酰基转移酶(ACAT)的方法。

[28]通过给予在[1]～[21]的任何一个中记载的化合物或者它的前体化合物或它们的在药学上被容许的盐的有效的治疗剂量，治疗患者高血脂症或动脉硬化的方法。

在下面详细地说明本发明中的各种基团。另外，没有特别地指示时，各种基团的说明也包括是其它的取代基的一部分的情况。

在本发明说的所谓低级，其意义是指该基团的烷基部分是低级烷基，作为象这样的低级烷基可以举出甲基、乙基、丙基、2-丙基、丁基、叔丁基、戊基、己基等的碳原子数1～6个的低级烷基。

作为卤素原子可以举出例如氟、氨、溴、碘。

环A表示可以具有取代基的吡啶环，它的氮原子除去稠合环的稠合位置之外，可以在任何的位置，但优选位于下述(a)(b)(c)的位置。

另外，作为吡啶环的取代基，可以举出例如低级烷基、卤素原子、氰基、三氟甲基、硝基、氨基、单低级烷基氨基、二低级烷基氨基、羟基、低级烷氧基、低级烷硫基、低级烷基亚磺酰基、低级烷基磺酰基。吡啶环的取代基可以是一个，或者也可以是相同或不同的多个。

作为烷基可以举出例如直链或支链的碳原子数1～15个的烷基，具体地说，可以举出例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、2-丁基、2-甲基丙基、1，1-二甲基乙基、戊基、3-戊基、3-甲基丁基、己基、3-己基、4-甲基戊基、4-庚基、辛基、4-辛基、癸基、十一烷基或十五烷基等。

作为烯基可以举出例如直链或支链的碳原子数2～15个的烯基，具体地说，可以举出例如乙烯基、烯丙基、2-丙烯基、2-甲基2-丙烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、3-甲基-2-丁烯基、4-戊烯基、3-己烯基、3-乙基2-戊烯基或4-乙基-3-己烯基等。

作为炔基可以举出例如直链或支链的碳原子数3～15个的炔基，具体地说，可以举出例如2-丙炔基、3-丁炔基、4-戊炔基、3-己炔基、5-甲基-2-己炔基或6-甲基-4-庚炔基等。

作为环烷基可以举出例如碳原子数3～8个的环烷基，具体地说，可以举出例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基或环辛基等。

Y作为芳香族基团可以举出芳基或杂芳基。

作为芳基可以举出例如苯基或萘基等的碳原子数10个以下的芳基。

作为杂芳基可以举出例如含1～2个氮原子的5～6员单环基团、含1～2个氮原子和1个氧原子或1个硫原子的5～6员单环基团、含1个氧原子或1个硫原子的5员单环基团、或含1-4个氮原子的、6员环同5或6员环进行稠合的二环基团等，具体地说，可以举出例如，2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-咪唑基、吡嗪基、2-嘧啶基、3-哒嗪基、3-噁二唑基、2-噻唑基、3-异噻唑基、2-噁唑基、3-异噁唑基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-喹啉基、8-喹啉基、2-喹唑啉基或8-嘌呤基等。

作为取代芳族基团的取代基，可以有一个或相同及不同的多个，可以举出例如：卤素原子、氰基、三氟甲基、硝基、羟基、亚甲二氧基、低级烷基、低级烷氧基、苄氧基、低级烷酰氧基、氨基、单低级烷基氨基、二低级烷基氨基、氨基甲酰基、低级烷基氨基羰基、二低级烷基氨基羰基、羧基、低级烷氧羰基、低级烷硫基、低级烷基亚磺酰基、低级烷基磺酰基、低级烷酰氨基、低级烷基亚磺酰氨基、或者用式：-M¹-E¹-T{M¹表示直连键、氧原子、硫原子或用式：-NR⁶¹-(R⁶¹表示氢原子或低级烷基。)来表示的基团；E¹表示可以含有不饱和键的碳原子数1～8的2价的烃基；T是下述的基团。这些基团是：羟基、卤素原子、羧基、低级烷氧羰基、苄氧羰基、氰基、苄氧基、低级烷氧基、低级烷酰氧基、低级烷硫基、低级烷基亚磺酰基、低级烷基磺酰基、甲磺酰氧基、烷基取代或未取代的苯磺酰氧基、低级烷酰氨基、低级烷氧基羰基氨基、低级烷基亚磺酰氨基、邻苯二甲酰亚胺基、取代或未取代的杂芳基、或用式：-NR⁴¹R⁵¹(R⁴¹以及R⁵¹相互独立，分别表示氢原子、低级烷氧基取代或未取代的低级烷基、环烷基、低级烷氧羰基、或芳烷基；或者R⁴¹以及R⁵¹相互结合，与它们结合的氮原子一起，表示在环中可以进一步含有1个用式：-NR⁸¹-(R⁸¹表示氢原子、取代或未取代低级烷基、取代或未取代苯基、取代或未取代苄基或低级烷氧羰基。)来表示的基团、或者1个氧原子的、构成环的碳原子数由4到8个的饱和环状氨基。)、或用式：-C(＝O)NR⁴¹R⁵¹(R⁴¹以及R⁵¹表示与前述同样的意义)来表示的基团)。

在R⁸或R⁸¹中的取代低级烷基、取代苯基以及取代苄基的取代基，可以有一个或者多个的相同或不同的基团进行取代，可以举出例如羟基、卤素原子或低级烷氧基。

作为可以含有不饱和键的碳原子数1～8的2价的烃基，可以举出例如：亚甲基、亚乙基、三亚甲基、四亚甲基、五亚甲基或六亚甲基等的亚烷基、亚丙烯基或亚丁烯基等的亚烯基、或亚乙炔基、亚丙炔基或亚丁炔基等的亚炔基。

作为Q、W以及T中的杂芳基，可以举出例如含1～3个氮原子的5～6员环的基团、含1个氧原子或1个硫原子的5员环的基团、含1～4个氮原子的、6员环同5或6员环进行稠合的二环基团等，具体地说，可以举出例如，1-吡咯基、1-吡唑基、1-咪唑基、1，2，4-三唑-1-基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-呋喃基、3-呋喃基或2-喹啉基等。

作为Q、W以及T中的取代杂芳基的取代基，可以举出低级烷基、低级烷氧基或卤素原子，可以有一个或者相同或不同的多个取代基进行取代。

作为用式：-NR⁴R⁵或-NR⁴¹R⁵¹表示的基团形成的环状氨基，可以举出构成环的原子数是6个，即6员环的基例如1-哌啶基、4-吗啉基、4-低级烷基-1-哌嗪基、4-苯基-1-哌嗪基或4-苄基-1-哌嗪基等，是5员环的基团例如1-吡咯烷基等，或是7员环的基团例如1-高哌啶基等。

取代烷基、取代环烷基、取代烯基、取代炔基的取代基，可以有一个或者相同或不同的多个取代基，作为取代基可以举出例如：卤素原子、氰基、苯氧基、苄氧基、三氟甲基、羟基、低级烷氧基、低级烷酰氧基、氨基、单低级烷基氨基。二低级烷基氨基、氨基甲酰基、低级烷基氨基羰基、二低级烷基氨基羰基、低级烷氧羰基氨基、羧基、低级烷氧羰基、低级烷硫基、低级烷基亚磺酰基、低级烷基磺酰基、低级烷酰氨基、低级烷基亚磺酰氨基、邻苯二甲酰亚胺基、杂芳基或者用式：-NR⁴¹F⁵¹(R⁴¹、R⁵¹表示前记的意义)表示的基团。

另外，作为取代烷基、取代或未取代的环烷基，可以举出取代的碳原子数1～6个的烷基、或芳烷基或取代芳烷基。

作为芳烷基，可以举出上述芳基被碳原子数1～6个的烷基取代的基团，可以举出例如苄基、1-苯乙基、2-苯乙基或2-萘甲基等。

作为Y的优选的基团，可以举出例如取代或未取代的苯基或者取代或未取代的吡啶基。取代基可以是一个或者相同或不同的多个，作为优选的取代基可以举出例如氟或氯等的卤素原子、氰基、三氟甲基、硝基、羟基、亚甲二氧基、低级烷基、低级烷氧基、低级烷酰氧基、氨基、单低级烷基氨基、二低级烷基氨基、氨基甲酰基、低级烷基氨基羰基、二低级烷基氨基羰基、羧基、低级烷氧羰基、低级烷硫基、低级烷基亚磺酰基、低级烷基磺酰基、低级烷醇氨基、低级烷基亚磺酰氨基、或用式：-M¹-E¹-T(M¹、E¹以及T与前记表示的意义相同。)表示的基团。

作为M¹的优选的基团，可以举出直连键或氧原子。

作为E¹的优选基团，可以举出碳原子数1～6个的直链亚烷基、亚烯基或亚炔基，更优选碳原子数1～3的直链亚烷基或亚炔基。

作为T的优选基团，可以举出羟基、氰基、低级烷氧基、低级烷酰氧基、低级烷酰氨基、杂芳基或用式：-NR⁴¹R⁵¹(R⁴¹以及R⁵¹与前记的意义相同)表示的基团。更优选2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-甲基-3-吡啶基、1-咪唑基、1，2，4-三唑-1-基等的杂芳基，或用式：-NR⁴¹R⁵¹表示的基团。

作为用式：-NR⁴¹R⁵¹表示的优选基团，可以举出例如二甲基氨基、二乙基氨基、二异丙基氨基、1-吡咯烷基、1-哌啶基、吗啉代基或4-甲基哌啶基。

作为Y的更优选的基团，可以举出用低级烷基或低级烷氧基来取代的苯基或用低级烷基或低级烷氧基来取代的吡啶基。

作为R¹的优选基团，可以举出例如氢原子、取代或未取代的烷基、或取代或未取代的烯基。作为取代烷基以及取代烯基的取代基，可以是一个或者相同或不同的多个，优选者可以举出例如氟或氯等的卤素原子、氰基、苄氧基、羟基、低级烷氧基、低级烷酰氧基、氨基甲酰基、低级烷基氨基羰基、二低级烷基氨基羰基、羧基、低级烷氧羰基、低级烷硫基、低级烷基亚磺酰基、低级烷基磺酰基、芳基、低级烷酰氨基、低级烷基亚磺酰氨基、邻苯二甲酰亚胺基或杂芳基。作为更优选的取代基，可以举出例如氟原子、氯原子、氰基、羟基、低级烷氧基、氨基甲酰基、2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基等。R¹的最优选的基团可以举出未取代的烷基或烯基。

作为R²的优选的基团，可以举出氢原子、甲基、乙基、丙基或异丙基。作为R³的优选的基团，可以举出异丙基或叔丁基。

作为D¹的优选的基团，可以举出亚甲基或亚乙基。作为Q的优选的基团，可以举出羟基、取代或未取代的杂芳基、或用式：-NR⁴R⁵(R⁴以及R⁵表示的意义与前记相同。)表示的基团。作为最优选的基团，可以举出羟基、1-吡唑基、3，5-二甲基-1-吡唑基、1-咪唑基、2-甲基-1-咪唑基、1，2，4-三唑-1-基、1-哌啶基、1-吡咯烷基、4-甲基-1-哌嗪基、吗啉代基、二乙基氨基或二丙基氨基等。

作为D²的优选基团，可以举出直连键、亚甲基或亚乙基。作为M的优选基团，可以举出氧原子或用式：-NHC(＝O)-、-C(＝O)NH-或-NR⁶-来表示的基团。

作为E的优选基团，可以举出亚甲基、亚乙基或三亚甲基。

作为W的优选基团，可以举出羟基、取代或未取代的杂芳基、或用式：-NR⁴R⁵，来表示的基团。作为最优选的基团，可以举出羟基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、1-吡唑基、3，5-二甲基-1-吡唑基、1-咪唑基、2-甲基-1-咪唑基、1，2，4-三唑-1-基、1-哌啶基、1-吡咯烷基、4-甲基-1-哌嗪基、吗啉代基、二乙基氨基或二丙基氨基等。

作为用下记通式(2)来表示部分的优选基团，

可以举出：2，6-二异丙基-4-(2-吡啶甲氧基)苯基、2，6-二异丙基-4-(3-吡啶甲氧基)苯基、2，6-二异丙基-4-(4-吡啶甲氧基)苯基、2，6-二异丙基-4-{2-(1-哌啶)乙氧基}苯基、2，6-二异丙基-4-{3-(1-哌啶)丙氧基}苯基、2，6-二异丙基-4-{2-(1-吡咯烷基)乙氧基}苯基、2，6-二异丙基-4-{2-(吗啉代)乙氧基}苯基、2，6-二异丙基-4-{2-(4-甲基-1-哌嗪)乙氧基}苯基、2，6-二异丙基-4-{2-(1，2，4-三唑-1-基)乙氧基}苯基、2，6-二异丙基-4-{3-(1，2，4-三唑-1-基)丙氧基}苯基、2-叔丁基-5-羟甲基苯基、2-叔丁基-5-(1-吡唑基)甲基苯基、2-叔丁基-5-{2-(1-吡唑基)乙基}苯基、2-叔丁基-5-(3，5-二甲基-1-吡唑基)甲基苯基、2-叔丁基-5-(1-咪唑基)甲基苯基、2-叔丁基-5-{2-(1-咪唑基)乙基}苯基、2-叔丁基-5-(2-甲基-1-咪唑基)甲基苯基、2-叔丁基-5-(1，2，4-三唑-1-基)甲基苯基、2-叔丁基-5-{2-(1，2，4-三唑-1-基)乙基}苯基、2-叔丁基-5-(1-哌啶)甲基苯基、2-叔丁基-5-(1-吡咯烷基)甲基苯基、2-叔丁基-5-(4-甲基-1-哌嗪)甲基苯基、2-叔丁基-5-吗啉代甲基苯基、2-叔丁基-5-二乙基氨基甲基苯基、2-叔丁基-5-二丙基氨基甲基苯基、2-叔丁基-5-(2-吡啶)甲基氨基甲基苯基、2-叔丁基-5-(3-吡啶)甲基氨基甲基苯基、2-叔丁基-5-(4-吡啶)甲基氨基甲基苯基、2-叔丁基-5-{N-(2-吡啶)甲基-N-甲基}氨基甲基苯基、2-叔丁基-5-{N-(3-吡啶)甲基-N-甲基}氨基甲基苯基或2-叔丁基-5-{N-(4-吡啶)甲基-N-甲基}氨基甲基苯基。

作为“前体化合物”，可以举出在生物体内能够容易地水解，再生为式(1)或者式(51)的化合物的物质，例如如果是具有羧基的化合物的话，可以举出它的羧基转变成烷氧羰基后的化合物、烷硫羰基的化合物、或烷氨基羰基的化合物。另外，例如如果是具有氨基的化合物的话，可以举出它的氨基转变成用烷酰基来取代的为烷酰氨基化合物、用烷氧羰基来取代的为烷氧羰基氨基化合物、酰氧基甲基氨基化合物、或羟胺化合物。另外，例如是具有羟基的化合物的话，可以举出它的羟基转变成用前记的酰基取代的为酰氧基化合物、磷酸酯化合物、或酰氧基甲氧基化合物。作为用于这些前体化合物化的基团的烷基部分可以举出前记烷基，它的烷基也可以被取代(例如用碳原子数1～6的烷氧基)。作为优选的例子，如果以将羧基转变成烷氧羰基的化合物为例时，可以举出甲氧羰基、乙氧羰基等的低级(例如碳原子数1～6)烷氧羰基，甲氧基甲氧羰基、乙氧基甲氧羰基、2-甲氧基乙氧羰基、2-甲氧基乙氧基甲氧羰基或新戊酰氧甲氧羰基等的用烷氧基来取代的低级(例如碳原子数1～6)烷氧羰基。

作为形成酸加成盐的酸，可以举出例如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸或硝酸等的无机酸，或者例如醋酸、草酸、柠檬酸、苹果酸、酒石酸、富马酸、马来酸、甲磺酸或苯磺酸等的有机酸。

本发明的化合物具有羧基等的时候，例如可以是同例如二乙醇胺、乙二胺或N-甲基葡糖胺等的有机碱形成的盐，也可以是同钙或镁等的碱土金属形成的盐，或是同锂、钾或钠等的碱金属形成的盐。

在本发明化合物中有时存在着不对称碳原子、立体异构体。象这样的情况，本发明化合物包括各个异构体的混合物及被分离后的物质。

本发明化合物也可以是它们的酸酐、或水合物等的溶剂合物。

本发明化合物，将其作为前记的药物来使用时，可以经非口服或口服的方式给药。即可以制成溶液、乳剂、混悬剂等的液体制剂的类型以注射剂给药，根据需要也可以添加缓冲剂、助溶剂、等渗剂等。也可以以栓剂的形式直肠给药。另外，也可以用通常能够应用的给药形式，例如片剂、胶囊剂、糖浆剂、混悬液等的形式口服给药。象这样的给药剂型，可以通过将有效成分同通常的载体、赋形剂、粘合剂、稳定剂等配合，按照一般的方法制造出来。

本发明化合物的给药剂量、给药次数，根据年龄、体重、给药形态等的不同而不同，通常口服给药时，成人每人每日为1～500mg左右，可以1次、或分成2～4次给药。

是本发明的有效成分的萘啶衍生物可以用以下的方法进行合成。

(式中，环A、Y、R¹、R²、R³以及Z与前记表示的意义相同。环A¹表示与环A同样的基团，但作为它的取代基如果是具有氨基、烷基氨基或羟基等的反应性基团的时候，它们成为被保护起来的物质。R¹¹表示与R¹同样的基团，但作为它的取代基如果是具有氨基、烷基氨基、羟基或羧基等的活性基团的时候，它们成为被保护起来的物质。Y¹表示与Y同样的基团，但作为它的取代基如果是具有氨基、烷基氨基、羟基或羧基等的反应性基团的时候，它们成为被保护起来的物质。Z¹表示与Z同样的基团，但作为它的取代基如果是具有氨基、烷基氨基、羟基或羧基等的活性基团的时候，它们成为被保护起来的物质。R⁹表示低级烷基或苯基。X表示氯原子或溴原子等的卤素原子。)

让用通式(4)来表示的胺衍生物或它的酸加成盐，在通常的溶剂中，于0℃～120℃，优选由室温～溶剂的沸点之间的温度，同用通式(3)来表示的异氰酸酯衍生物进行反应，根据需要通过进行脱保护能够适宜得到用通式(1)来表示的脲衍生物。溶剂只要是对反应无干扰者均可使用，例如可以使用乙醚、二甲氧乙烷、异丙醚、四氢呋喃、二噁烷等的醚类溶剂，苯、甲苯、二甲苯等的芳香族烃溶剂，醋酸甲酯、醋酸乙酯、醋酸丙酯等的酯类溶剂，二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷、氯苯、二氯苯等的卤代碳氢类溶剂，丙酮、甲乙酮等的酮类溶剂，乙腈、异丁腈等的腈类溶剂，N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜等。

将用通式(4)来表示的胺衍生物以酸加成盐的形式使用时，根据需要通过脱盐可以使反应很好地进行。此时，作为脱盐剂三乙基胺等的叔胺类或吡啶是适当的。

另外，让用通式(6)来表示的卤代碳酸酯，于0℃～80℃条件下与用通式(5)来表示的胺衍生物进行反应，成为氨基甲酸酯之后，再同用通式(4)来表示的胺衍生物，于由室温～溶剂的沸点之间的温度、或室温～100℃条件下进行反应，根据需要通过进行脱保护也能够得到。作为用通式(6)来表示的卤代碳酸酯，可以使用例如氯代碳酸甲酯、氯代碳酸乙酯、氯代碳酸异丁酯、氯代碳酸苯酯等。反应通常在溶剂中进行，作为溶剂只要是对反应无干扰者均可使用，例如可以使用乙醚、异丙醚、四氢呋喃、二噁烷等的醚类溶剂，苯、甲苯、二甲苯等的芳香族烃类溶剂，醋酸甲酯、醋酸乙酯、醋酸丙酯等的酯类溶剂，二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷、氯苯、二氯苯等的卤代碳氢类溶剂，丙酮、甲乙酮等的酮类溶剂，乙腈、异丁腈等的腈类溶剂，N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜等。

另外，用同样的方法，首先将用通式(6)来表示的碳酸卤代物同用通式(4)来表示的胺衍生物进行反应之后，再通过与用通式(5)来表示的胺衍生物进行反应也能够得到。

作为氨基、烷基氨基、羟基或羧基等的保护基，可以举出在有机化学合成领域内能够使用的通常的一般保护基(例如作为羟基的保护基是四氢吡喃基、乙酰基等；作为氨基的保护基是苄基等)，它们能够按照通常的方法进行引入、除去(例如记载在PROTECTIVE GROUPSIN ORGANIC SYNTHESIS，2nd ed.，JOHN WILEY & SONS，INC.：NewYork)。

另外，脲衍生物(1)的当中，用下记通式(7)来表示的衍生物，同用通式(8)来表示的烷基化试剂进行反应，根据需要通过进行脱保护，能够导入成用通式(9)来表示的脲衍生物。

(式中，环A、环A¹、R²、R³、Y、Y¹、Z以及Z¹与前记表示的意义相同。R¹²表示R¹的定义当中除氢原子以外的基团。R¹³表示与R¹²同样的基团，但作为它的取代基如果是具有氨基、烷基氨基或羟基等的活性基团的时候，它们成为被保护起来的物质。G表示离去基团。)

烷基化反应可以在溶剂中于0℃～100℃，优选由室温～70℃的条件，在碱的存在下进行。溶剂只要是对反应无干扰者均可使用，例如可以使用乙醚、二甲氧乙烷、四氢呋喃、二噁烷等的醚类溶剂，苯、甲苯、二甲苯等的芳香族烃类溶剂，丙酮、甲乙酮等的酮类溶剂，乙腈、异丁腈等的腈类溶剂，N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺等的酰胺类。作为碱可以使用氢化钠、碳酸钾、碳酸钠、三乙基胺、二异丙基乙胺、吡啶等。作为用G表示的离去基，通常可以使用氯、溴、碘等的卤素原子，甲磺酰氧基等的低级烷基磺酰氧基，或对甲苯磺酰氧基等的芳香族磺酰氧基。

在象这样地进行得到的用通式(1)来表示的脲衍生物的环A、Z、Y或R¹中具有的取代基，根据需要能够变换成其他的基团。例如通过将低级烷硫基进行氧化能够变换成低级烷基磺酰基；还原硝基能够变换成氨基；通过将氨基烷基化能够得到单或二烷基体；或者也能够将氨基酰基化。另外，能够将3-氯代丙氧基变换成3-(1-咪唑)丙氧基。进一步地，Z是氨基的时候，也能够变换成羟基。象这样的取代基的变换反应，可以通过在有机化学合成领域中通常能够进行的普遍性技术来实施。作为这样的取代基的变换也能够进行下式所示出的反应。

1)

(式中，环A、环A¹、R²、R³、R¹²、R¹³、G、E¹以及T与前记表示的意义相同。T¹表示与T同样的基团，但作为它的取代基如果是具有氨基、烷基氨基或羟基等的反应性基团的时候，它们成为被保护起来的物质。M²表示氧原子或用式：-NR⁶¹-(R⁶¹与前记表示的意义相同)表示的基团。)

让用通式(10)来表示的化合物，在溶剂中，同用通式(11)来表示的烷基化试剂进行反应，根据需要通过进行脱保护能够得到用通式(12)来表示的衍生物。反应通常在溶剂中，于0℃～100℃、优选由室温～70℃，在碱的存在下能够进行。溶剂只要是对反应无干扰者均可使用，例如可以使用乙醚、二甲氧乙烷、四氢呋喃、二噁烷等的醚类溶剂，苯、甲苯、二甲苯等的芳香族烃类溶剂，丙酮、甲乙酮等的酮类溶剂，乙腈、异丁腈等的腈类溶剂，N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺等的酰胺类。作为碱可以使用氢化钠、碳酸钾、碳酸钠、三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶等。使用碳酸钾、碳酸钠时，通过加入碘化钠、碘化钾可以提高收率。作为用G表示的离去基，通常可以使用氯、溴、碘等的卤素原子，甲磺酰氧基等的低级烷基磺酰氧基，或对甲苯磺酰氧基等的芳香族磺酰氧基。

2)

{式中，环A、环A¹、R²、R³、R¹²、R¹³、Y、Y¹、G以及E与前记表示的意义相同。M³表示氧原子、硫原子或用式：-NR⁶-(R⁶与前记表示的意义相同)表示的基团。W¹表示与W同样的基团，但作为它的取代基如果是具有氨基、烷基氨基或羟基等的反应性基团的时候，它们成为被保护起来的物质。Q¹表示用式：-NR⁴R⁵(R⁴以及R⁵与前记表示的意义相同。)表示的基团或杂芳基。但是，杂芳基为杂芳基内的氮原子同D³结合着的物质。D³表示可以含有不饱和键的碳原子数1～8的2价的烃基。)

将用通式(13)来表示的醇衍生物的醇部分变换成离去基，然后与用式H-Q¹来表示的化合物进行反应，根据需要通过脱保护可以变换成用通式(16)来表示的化合物。

向脱离基的变换，脱离基是氯、溴、碘的卤素原子的时候，在溶剂中，于-10℃～100℃、优选10℃～50℃条件下，通过同亚硫酰氯化物等的亚硫酰卤、三溴化磷等的三卤化磷、或三苯膦-四氯化碳、三苯膦-四溴化碳、三苯膦-四碘化碳等的三苯膦-四卤化碳等的卤化剂进行反应二得到。溶剂只要是对反应无干扰者均可使用，可以使用四氢呋喃、二噁烷等的醚类溶剂，苯、甲苯等的芳香族烃类溶剂，二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1，2-二氯乙烷等的卤化烃类溶剂，优选使用卤化烃类溶剂。脱离基是低级烷基或芳香族磺酰氧的时候，通常在溶剂中，于-20℃～80℃、优选0℃～30℃，在碱存在的条件下，通过同低级烷基或芳基磺酰氯化物进行反应能够进行。溶剂只要是对反应无干扰者均可使用，可以使用四氢呋喃、二噁烷等的醚类溶剂，苯、甲苯等的芳香族烃类溶剂，二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1，2-二氯乙烷等的卤化烃类溶剂；作为碱可以使用三乙基胺、二异丙基乙胺、吡啶等。

Q¹的导入，通常在溶剂中于0℃～150℃、优选室温～120℃条件下通过同H-Q¹反应能够进行。通常过量地使用H-Q¹或在使用碱的条件时反应很好地进行。作为碱可以使用碳酸钾、碳酸钠、三乙基胺、二异丙基乙胺、吡啶等。使用碳酸钾、碳酸钠时，通过加入碘化钠、碘化钾可以提高收率。

另外，用通式(14)来表示的化合物，在溶剂中同用通式(17)来表示的化合物进行反应，根据需要通过脱保护可以导入到用通式(18)来表示的化合物。反应通常在溶剂中于0℃～100℃、优选室温～70℃碱存在的条件下能够进行。溶剂只要是对反应无干扰者均可使用，可以使用四氢呋喃、二噁烷等的醚类溶剂，苯、甲苯等的芳香族碳氢类溶剂，丙酮、2-丁酮等的酮类溶剂，二甲基甲酰胺等。作为碱可以使用碳酸钾、碳酸钠等的碱金属的碳酸盐或三乙基胺、二异丙基乙胺、吡啶等的有机碱。使用碳酸钾、碳酸钠时，通过加入碘化钠、碘化钾可以提高收率。

3)

(式中，环A、环A¹、R²、R³、R¹²、R¹³、Y、Y¹、G、E、W以及W¹与前记表示的意义相同。)

用通式(19)来表示的化合物，在溶剂中同用通式(11)来表示的烷基化试剂进行反应，根据需要通过脱保护可以得到用通式(20)来表示的化合物。反应通常在溶剂中于0℃～100℃、优选室温～70℃碱存在的条件下能够进行。溶剂只要是对反应无干扰者均可使用，可以使用四氢呋喃、二噁烷等的醚类溶剂，苯、甲苯等的芳香族烃类溶剂，丙酮、2-丁酮等的酮类溶剂，二甲基甲酰胺等。作为碱可以使用氢化钠、碳酸钾、碳酸钠、三乙基胺、二异丙基乙胺、吡啶等。使用碳酸钾、碳酸钠时，通过加入碘化钠、碘化钾可以提高收率。作为用G表示的脱离基，通常可以使用氯、溴、碘等的卤素原子，甲磺酰氧基等的低级烷基磺酰氧基，或对甲苯磺酰氧基等的芳香族磺酰氧基。

4)

(式中，环A、环A¹、R²、R³、R¹²、R¹³、Y、Y¹、D²、E、W以及W¹与前记表示的意义相同。)

用通式(21)来表示的羧酸衍生物和用通式(22)来表示的胺衍生物或它的酸加成盐，在溶剂中使用缩合剂于0℃～100℃、优选0℃～60℃进行缩合，根据需要通过脱保护可以得到用通式(23)来表示的酰胺衍生物。作为缩合剂可以使用例如二环己基碳化二亚胺(DCC)、1，1′-羰基二咪唑、氰磷酸二乙酯(DEPC)、1-乙基-3-(3′-二甲基氨基丙基)-碳化二亚胺盐酸盐(WSC)等。另外，本反应，通过添加用通式(22)来表示的胺衍生物或它的酸加成盐1-5摩尔当量、优选1-3摩尔当量的碱，也能够很好地进行反应。作为碱可以使用三乙基胺、二异丙基乙胺等的叔胺类或吡啶等较为适宜。溶剂只要是对反应无干扰者均可使用，可以使用二乙醚、二甲氧乙烷、四氢呋喃、二噁烷等的醚类溶剂，苯、甲苯、二甲苯等的芳香族烃类溶剂，醋酸乙酯、醋酸丙酯等的酯类溶剂，二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷、氯苯、二氯苯等的卤代烃类溶剂，丙酮、甲乙酮等的酮类溶剂，乙腈、异丁腈等的腈类，N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺等的酰胺类。

另外，将用通式(21)来表示的羧酸衍生物一旦导入反应性衍生物后，在溶剂中通过同用通式(22)来表示的胺衍生物，于-10℃～120℃、优选0℃～60℃进行反应，可以得到用通式(23)来表示的酰胺衍生物。作为羧酸衍生物(21)的活性衍生物，可以使用例如氧氯化物、氧溴化物、酸酐、或与碳酸甲酯、碳酸乙酯等的混合酸酐等，通过添加1～5摩尔当量、优选1～3摩尔当量的碱，也能够很好地进行反应。作为碱可以使用三乙基胺等的叔胺类、吡啶及、碳酸钠、碳酸钾等的碱金属的碳酸盐，碳酸氢钠等的碱金属碳酸氢盐等。溶剂只要是对反应无干扰者均可使用，可以使用乙醚、二甲氧乙烷、四氢呋喃、二噁烷等的醚类溶剂，苯、甲苯、二甲苯等的芳香族烃类溶剂，醋酸乙酯、醋酸丙酯等的酯类溶剂，二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷、氯苯、二氯苯等的卤代烃类溶剂，丙酮、甲乙酮等的酮类溶剂，乙腈、异丁腈等的腈类，N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺等的酰胺类。

另外，同样地进行，由用通式(24)来表示的胺衍生物和用通式(25)来表示的羧酸衍生物，也可以得到用通式(26)来表示的酰胺衍生物。

为了合成本发明化合物(1)或它的盐所需的原料化合物(3)或者(5)，可以用文献记载的方法(例如公开特许公报平成9年第48780号)或者仿照它的方法进行合成。原料化合物(4)为市售物，或用文献记载的方法(例如公开特许公报平成6年第145125号、公开特许公报平成9年第202775号)或者仿照它的方法能够进行合成。另外，对于另一部分的化合物也可以用下记的方法进行合成。

(式中，R²以及R³与前记表示相同的意义。R¹⁴表示烷基、或者用低级烷基或卤素原子来取代的苯基。)

将用通式(27)来表示的苯胺衍生物，在溶剂中于-20℃～50℃、优选0℃～室温下，通过同用通式(28)来表示的过酸进行反应，可以得到用通式(29)来表示的苯胺衍生物。溶剂只要是不干扰反应者均可使用，可以使用苯、甲苯等的芳香族烃类溶剂，二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1，2-二氯乙烷等的卤代烃类溶剂，优选可以使用卤代烃类溶剂。作为过酸通常可以使用间氯过安息香酸。

用本合成法得到的本发明化合物以及它的合成中间体，可以用通常的方法进行精制。例如可以用柱层析、重结晶等进行精制。作为重结晶溶剂，由例如甲醇、乙醇、2-丙醇等的醇类溶剂，乙醚、二甲氧乙烷、四氢呋喃、二噁烷等的醚类溶剂，苯、甲苯、二甲苯等的芳香族烃类溶剂，醋酸乙酯、醋酸丙酯等的酯类溶剂，二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷、氯苯、二氯苯等的卤代烃类溶剂，丙酮、甲乙酮等的酮类溶剂，乙腈、异丁腈等的腈类，己烷、戊烷等的烃类或它们的混合溶剂等的当中，根据化合物可以适宜地进行选择。

作为经上记制法得到的本发明化合物可以举出以下的物质。

N-[1-丁基-4-(3-甲氧苯基)-1，2-二氢-2-氧代-1，8-萘啶-3-基]-N′-[2-叔丁基-5-(羟甲基)苯基]脲。

N-[1-丁基-4-(3-甲氧苯基)-1，2-二氢-2-氧代-1，8-萘啶-3-基]-N′-[2-叔丁基-5-(吗啉代甲基)苯基]脲。

N-[1-丁基-4-(3-甲氧苯基)-1，2-二氢-2-氧代-1，8-萘啶-3-基]-N′-[2-叔丁基-5-(二乙基氨基甲基)苯基]脲。

N-[1-丁基-4-(3-甲氧苯基)-1，2-二氢-2-氧代-1，8-萘啶-3-基]-N′-[2-叔丁基-5-(二丙氨基)苯基]脲。

N-[1-丁基-4-(3-甲氧苯基)-1，2-二氢-2-氧代-1，8-萘啶-3-基]-N′-[2-叔丁基-5-(哌啶甲基)苯基]脲。

N-[1-丁基-4-(3-甲氧苯基)-1，2-二氢-2-氧代-1，8-萘啶-3-基]-N′-[2-叔丁基-5-(1-吡咯烷甲基)苯基]脲。

N-[1-丁基-4-(3-甲氧苯基)-1，2-二氢-2-氧代-1，8-萘啶-3-基]-N′-[2-叔丁基-5-[(4-甲基-1-哌嗪)甲基]苯基]脲。

N-[1-丁基-4-(3-甲氧苯基)-1，2-二氢-2-氧代-1，8-萘啶-3-基]-N′-[2-叔丁基-5-(1-吡唑甲基)苯基]脲。

N-[1-丁基-4-(3-甲氧苯基)-1，2-二氢-2-氧代-1，8-萘啶-3-基]-N′-[2-叔丁基-5-[(3，5-二甲基-1-吡唑)甲基]苯基]脲。

N-[1-丁基-4-(3-甲氧苯基)-1，2-二氢-2-氧代-1，8-萘啶-3-基]-N′-[2-叔丁基-5-(1-咪唑甲基)苯基]脲。

N-[1-丁基-4-(3-甲氧苯基)-1，2-二氢-2-氧代-1，8-萘啶-3-基]-N′-[2-叔丁基-5-[(2-甲基-1-咪唑)甲基]苯基]脲。

N-[1-丁基-4-(3-甲氧苯基)-1，2-二氢-2-氧代-1，8-萘啶-3-基]-N′-[2-叔丁基-5-[(1，2，4-三唑-1-基)甲基]苯基]脲。

N-[1-丁基-4-(3-甲氧苯基)-1，2-二氢-2-氧代-1，8-萘啶-3-基]-N′-[2-叔丁基-5-[N-(2-吡啶基甲基)氨基甲基]苯基]脲。

N-[1-丁基-4-(3-甲氧苯基)-1，2-二氢-2-氧代-1，8-萘啶-3-基]-N′-[2-叔丁基-5-[N-(3-吡啶基甲基)氨基甲基]苯基]脲。

N-[1-丁基-4-(3-甲氧苯基)-1，2-二氢-2-氧代-1，8-萘啶-3-基]-N′-[2-叔丁基-5-[N-(4-吡啶基甲基)氨基甲基]苯基]脲。

N-[1-丁基-4-(3-甲氧苯基)-1，2-二氢-2-氧代-1，8-萘啶-3-基]-N′-[2-叔丁基-5-[N-(2-吡啶基甲基)-N-甲基氨基甲基]苯基]脲。

N-[1-丁基-4-(3-甲氧苯基)-1，2-二氢-2-氧代-1，8-萘啶-3-基]-N′-[2-叔丁基-5-[N-(3-吡啶基甲基)-N-甲基氨基甲基]苯基]脲。

N-[1-丁基-4-(3-甲氧苯基)-1，2-二氢-2-氧代-1，8-萘啶-3-基]-N′-[2-叔丁基-5-[N-(4-吡啶基甲基)-N-甲基氨基甲基]苯基]脲。

N-[1-丁基-4-(3-甲氧苯基)-1，2-二氢-2-氧代-1，8-萘啶-3-基]-N′-[2-叔丁基-5-(2-吡啶甲氧基甲基)苯基]脲。

N-[1-丁基-4-(3-甲氧苯基)-1，2-二氢-2-氧代-1，8-萘啶-3-基]-N′-[2-叔丁基-5-(3-吡啶甲氧基甲基)苯基]脲。

N-[1-丁基-4-(3-甲氧苯基)-1，2-二氢-2-氧代-1，8-萘啶-3-基]-N′-[2-叔丁基-5-(4-吡啶甲氧基甲基)苯基]脲。

N-[1-丁基-4-(3-甲氧苯基)-1，2-二氢-2-氧代-1，8-萘啶-3-基]-N′-[2-叔丁基-5-[3-(1，2，4-三唑-1-基)丙氧甲基苯基]脲。

N-[1-丁基-4-(3-甲氧苯基)-1，2-二氢-2-氧代-1，8-萘啶-3-基]-N′-[2-异丙基-5-(1-咪唑甲基)苯基]脲。

N-[4-(3-甲氧苯基)-1，2-二氢-2-氧代-1，8-萘啶-3-基]-N′-[2-叔丁基-5-(1-咪唑甲基)苯基]脲。

N-[1-甲基-4-(3-甲氧苯基)-1，2-二氢-2-氧代-1，8-萘啶-3-基]-N′-[2-叔丁基-5-(1-咪唑甲基)苯基]脲。

N-[1-乙基-4-(3-甲氧苯基)-1，2-二氢-2-氧代-1，8-萘啶-3-基]-N′-[2-叔丁基-5-(1-咪唑甲基)苯基]脲。

N-[1-丙基-4-(3-甲氧苯基)-1，2-二氢-2-氧代-1，8-萘啶-3-基]-N′-[2-叔丁基-5-(1-咪唑甲基)苯基]脲。

N-[1-戊基-4-(3-甲氧苯基)-1，2-二氢-2-氧代-1，8-萘啶-3-基]-N′-[2-叔丁基-5-(1-咪唑甲基)苯基]脲。

N-[1-(2-甲氧乙基)-4-(3-甲氧苯基)-1，2-二氢-2-氧代-1，8-萘啶-3-基]-N′-[2-叔丁基-5-(1-咪唑甲基)苯基]脲。

N-[1-(4-戊烯基)-4-(3-甲氧苯基)-1，2-二氢-2-氧代-1，8-萘啶-3-基]-N′-[2-叔丁基-5-(1-咪唑甲基)苯基]脲。

N-[1-己基-4-(3-甲氧苯基)-1，2-二氢-2-氧代-1，8-萘啶-3-基]-N′-[2-叔丁基-5-(吗啉代甲基)苯基]脲。

N-[1-(2-甲氧乙基)-4-(3-甲氧苯基)-1，2-二氢-2-氧代-1，8-萘啶-3-基]-N′-[2-叔丁基-5-(吗啉代甲基)苯基]脲。

N-[1-(3-氰基丙基)-4-(3-甲氧苯基)-1，2-二氢-2-氧代-1，8-萘啶-3-基]-N′-[2-叔丁基-5-(吗啉代甲基)苯基]脲。

N-[4-(3-甲氧苯基)-1，2-二氢-2-氧代-1，8-萘啶-3-基]-N′-[2-叔丁基-5-(吗啉代甲基)苯基]脲。

N-[1-丁基-4-(2-甲氧苯基)-1，2-二氢-2-氧代-1，8-萘啶-3-基]-N′-[2-叔丁基-5-(1-咪唑甲基)苯基]脲。

N-[1-丁基-4-(4-甲氧苯基)-1，2-二氢-2-氧代-1，8-萘啶-3-基]-N′-[2-叔丁基-5-(1-咪唑甲基)苯基]脲。

N-[1-丁基-4-(3-甲基-2丙基)-1，2-二氢-2-氧代-1，8-萘啶-3-基]-N′-[2-叔丁基-5-(1-咪唑甲基)苯基]脲。

N-[1-丁基-4-(3-甲氧苯基)-1，2-二氢-2-氧代-1，7-萘啶-3-基]-N′-[2-叔丁基-5-(1-咪唑甲基)苯基]脲。

N-[1-丁基-4-(3-甲氧苯基)-1，2-二氢-2-氧代-1，6-萘啶-3-基]-N′-[2-叔丁基-5-(1-咪唑甲基)苯基]脲。

N-[1-丁基-4-(3-甲氧苯基)-1，2-二氢-2-氧代-1，8-萘啶-3-基]-N′-(2，6-二异丙基-4-羟苯基)脲。

N-[1-丁基-4-(3-甲氧苯基)-1，2-二氢-2-氧代-1，8-萘啶-3-基]-N′-[-2，6-二异丙基-4-(2-吡啶甲氧基)苯基]脲。

N-[1-丁基-4-(3-甲氧苯基)-1，2-二氢-2-氧代-1，8-萘啶-3-基]-N′-[2，6-二异丙基-4-(3-吡啶甲氧基)苯基]脲。

N-[1-丁基-4-(3-甲氧苯基)-1，2-二氢-2-氧代-1，8-萘啶-3-基]-N′-[2，6-二异丙基-4-(4-吡啶甲氧基)苯基]脲。

N-[1-丁基-4-(3-甲氧苯基)-1，2-二氢-2-氧代-1，8-萘啶-3-基]-N′-[2，6-二异丙基-4-[3-(1，2，4-三唑-1-基)丙氧基]苯基]脲。

N-[1-丁基-4-(3-甲氧苯基)-1，2-二氢-2-氧代-1，8-萘啶-3-基]-N′-[2，6-二异丙基-4-[2-(二甲基氨基)乙氧基]苯基]脲。

N-[1-丁基-4-(3-甲氧苯基)-1，2-二氢-2-氧代-1，8-萘啶-3-基]-N′-[2，6-二异丙基-4-[2-(吗啉代)乙氧基]苯基]脲。

N-[1-丁基-4-(3-甲氧苯基)-1，2-二氢-2-氧代-1，8-萘啶-3-基]-N′-[2，6-二异丙基-4-[2-(哌啶基)乙氧基]苯基]脲。

N-[1-丁基-4-(3-甲氧苯基)-1，2-二氢-2-氧代-1，8-萘啶-3-基]-N′-[2，6-二异丙基-4-[2-(1-吡咯烷)乙氧基]苯基]脲。

N-[1-丁基-4-(3-甲氧苯基)-1，2-二氢-2-氧代-1，8-萘啶-3-基]-N′-[2，6-二异丙基-4-[2-(4-甲基-1-哌嗪)乙氧基]苯基]脲。

N-[1-丁基-4-(3-甲氧苯基)-1，2-二氢-2-氧代-1，8-萘啶-3-基]-N′-(2，6-二异丙基-3-氨基苯基)脲。

N-[1-丁基-4-(3-甲氧苯基)-1，2-二氢-2-氧代-1，8-萘啶-3-基]-N′-(2，6-二异丙基-4-氨基苯基)脲。

N-[1-丁基-4-(3-甲氧苯基)-1，2-二氢-2-氧代-1，8-萘啶-3-基]-N′-[2，6-二异丙基-3-[N-(3-吡啶甲基)氨基]苯基]脲。

N-[1-丁基-4-(3-甲氧苯基)-1，2-二氢-2-氧代-1，8-萘啶-3-基]-N′-[2，6-二异丙基-3-[N-(3-吡啶甲基)-N-甲基氨基]苯基]脲。

N-[1-丁基-4-(3-甲氧苯基)-1，2-二氢-2-氧代-1，8-萘啶-3-基]-N′-[2，6-二异丙基-4-[N-(2-吡啶甲基)氨基]苯基]脲。

N-[1-丁基-4-(3-甲氧苯基)-1，2-二氢-2-氧代-1，8-萘啶-3-基]-N′-[2，6-二异丙基-4-[N-(3-吡啶甲基)氨基]苯基]脲。

N-[1-丁基-4-(3-甲氧苯基)-1，2-二氢-2-氧代-1，8-萘啶-3-基]-N′-[2，6-二异丙基-4-[N-(3-吡啶甲基)-N-甲基氨基]苯基]脲。

N-[1-丁基-4-(3-甲氧苯基)-1，2-二氢-2-氧代-1，8-萘啶-3-基]-N′-[2，6-二异丙基-4-[N-(4-吡啶甲基)氨基]苯基]脲。

N-[1-丁基-4-(3-甲氧苯基)-1，2-二氢-2-氧代-1，8-萘啶-3-基]-N′-[2，6-二异丙基-3-[N-[3-(1，2，4-三唑-1-基)丙基]氨基]苯基]脲。

N-[1-丁基-4-(3-甲氧苯基)-1，2-二氢-2-氧代-1，8-萘啶-3-基]-N′-[2，6-二异丙基-4-[N-[3-(1，2，4-三唑-1-基)丙基]氨基]苯基]脲。

N-[4-(3-甲氧苯基)-1，2-二氢-2-氧代-1，8-萘啶-3-基]-N′-[2，6-二异丙基-4-(3-吡啶甲氧基)苯基]脲。

N-[1-甲基-4-(3-甲氧苯基)-1，2-二氢-2-氧代-1，8-萘啶-3-基]-N′-[2，6-二异丙基-4-(3-吡啶甲氧基)苯基]脲。

N-[1-乙基-4-(3-甲氧苯基)-1，2-二氢-2-氧代-1，8-萘啶-3-基]-N′-[2，6-二异丙基-4-(3-吡啶甲氧基)苯基]脲。

N-[1-丙基-4-(3-甲氧苯基)-1，2-二氢-2-氧代-1，8-萘啶-3-基]-N′-[2，6-二异丙基-4-(3-吡啶甲氧基)苯基]脲。

N-[1-戊基-4-(3-甲氧苯基)-1，2-二氢-2-氧代-1，8-萘啶-3-基]-N′-[2，6-二异丙基-4-(3-吡啶甲氧基)苯基]脲。

N-[1-(4-戊烯基)-4-(3-甲氧苯基)-1，2-二氢-2-氧代-1，8-萘啶-3-基]-N′-[2，6-二异丙基-4-(3-吡啶甲氧基)苯基]脲。

N-[1-(甲氧乙基)-4-(3-甲氧苯基)-1，2-二氢-2-氧代-1，8-萘啶-3-基]-N′-[2，6-二异丙基-4-(3-吡啶甲氧基)苯基]脲。

N-[1-(3-氰丙基)-4-(3-甲氧苯基)-1，2-二氢-2-氧代-1，8-萘啶-3-基]-N′-[2，6-二异丙基-4-(3-吡啶甲氧基)苯基]脲。

N-[1-丁基-4-(6-甲基-2-吡啶)-1，2-二氢-2-氧代-1，8-萘啶-3-基]-N′-[2，6-二异丙基-4-(3-吡啶甲氧基)苯基]脲。

N-[1-丁基-4-(3-甲氧苯基)-1，2-二氢-2-氧代-1，7-萘啶-3-基]-N′-[2，6-二异丙基-4-(3-吡啶甲氧基)苯基]脲。

N-[1-丁基-4-(3-甲氧苯基)-1，2-二氢-2-氧代-1，6-萘啶-3-基]-N′-[2，6-二异丙基-4-(3-吡啶甲氧基)苯基]脲。

实施例

以下通过参考例、实施例更加详细地说明本发明，但并对本发明没有任何的限制。

实施例1

N-[1-丁基-4-(3-甲氧苯基)-1，2-二氢-2-氧代-1，8-萘啶-3-基]-N′-[2-叔丁基-5-(吗啉代甲基)苯基]脲的合成

在1-丁基-3-羧基-4-(3-甲氧苯基)-1，2-二氢-2-氧代-1，8-萘啶2.0g(5.60mmol)的DMF(N，N-二甲基甲酰胺)20ml溶液中，加入DPPA(二苯基磷酰基迭氮化合物)1.87g(6.81mmol)、三乙基胺0.57g(5.68mmol)，于室温搅拌1小时，60℃搅拌3小时。加入2-叔丁基-5-(吗啉代甲基)苯胺1.69g(6.81mmol)，于50～60℃搅拌12小时。在反应液中加水，用乙酸乙酯提取，提取液用水以及饱和食盐水洗净后，无水硫酸镁进行干燥。减压除去溶剂后，得到的残渣通过硅胶柱层析(氯仿～2％甲醇/氯仿)进行精制，得到无色油状的标题化合物3.06g(5.12mmol)。

在上记油状物的乙醇30ml溶液中，加入1当量盐酸/醚溶液5.9ml，减压下浓缩。在得到的残渣中加入异丙醇10ml、醋酸乙酯30ml，加热溶解残渣。于室温下搅拌1小时，再于冰冷下搅拌1小时，滤取析出的结晶，得到无色结晶状的标题化合物的盐酸盐2.27g(3.6mmol)。

mp 196-198.5℃

IR(KBr)2960，1703，1634，1521，1456，1288，1236，1124cm^-1

实施例2

N-[1-(2-甲氧乙基)-4-(3-甲氧苯基)-1，2-二氢-2-氧代-1，8-萘啶-3-基]-N′-[2-叔丁基-5-(吗啉代甲基)苯基]脲的合成

同实施例1同样地进行，由1-(2-甲氧乙基)-3-羧基-4-(3-甲氧苯基)-1，2-二氢-2-氧代-1，8-萘啶，得到无色结晶状的标题化合物的盐酸盐。

mp 171-173.5℃

IR(KBr)2966，1645，1585，1529，1455，1245，1123，1085，780cm^-1

实施例3

N-[1-(3-氰基丙基)-4-(3-甲氧苯基)-1，2-二氢-2-氧代-1，8-萘啶-3-基]-N′-[2-叔丁基-5-(吗啉代甲基)苯基]脲的合成

同实施例1同样地进行，由1-(3-氰基丙基)-3-羧基-4-(3-甲氧苯基)-1，2-二氢-2-氧代-1，8-萘啶，得到无色结晶状的标题化合物的盐酸盐。

mp 168-170℃

¹H-NMRδ(DMSO-d₆)1.22(9H，s)，2.06(2H，m)，2.65(2H，t，J＝7.1Hz)，3.05(2H，br)，3.21(2H，br d，J＝12.1Hz)，3.70(2H，br)，3.74(3H，s)，3.92(2H，br d，J＝12.2Hz)，4.21(2H，br)，4.62(2H，t，J＝6.8Hz)，7.75(1H，br)，8.21(1H，br)，8.61(1H，br).

实施例4

N-[4-(3-甲氧苯基)-1，2-二氢-2-氧代-1，8-萘啶-3-基]-N′-[2-叔丁基-5-(吗啉代甲基)苯基]脲的合成

同实施例1同样地进行，由3-羧基-4-(3-甲氧苯基)-1，2-二氢-2-氧代-1，8-萘啶，得到无色结晶状的标题化合物的盐酸盐。

mp 176-178℃

¹H-NMRδ(DMSO-d₆)1.21(9H，s)，3.06(2H，br)，3.23(2H，br d，J＝11.9Hz)，4.21(2H，br)，7.19(1H，dd，J＝8.1Hz，4.4Hz)，7.56(1H，dd，J＝8.1Hz，1.5Hz)，8.49(1H，dd，J＝4.4Hz，1.5Hz).

实施例5

N-[1-己基-4-(3-甲氧苯基)-1，2-二氢-2-氧代-1，8-萘啶-3-基]-N′-[2-叔丁基-5-(吗啉代甲基)苯基]脲的合成

在N-[4-(3-甲氧苯基)-1，2-二氢-2-氧代-1，8-萘啶-3-基]-N′-[2-叔丁基-5-(吗啉代甲基)苯基]脲300mg(0.55mmol)的DMF10ml溶液中，依次加入碳酸钾91.8mg(0.66mmol)、碘化钾18.4mg(0.11mmol)、1-碘代己烷117mg(0.55mmol)，于室温搅拌1小时，再于40-50℃搅拌4小时。反应液于水中用醋酸乙酯进行提取。提取液用水以及饱和食盐水洗净后，无水硫酸镁进行干燥。减压除去溶剂后，得到的残渣通过硅胶柱层析(氯仿～3％甲醇/氯仿)进行精制，得到无色油状的标题化合物290mg(0.47mmol)。

在上记油状物的乙醇3ml溶液中，加入1M盐酸/醚溶液0.5ml，继续加入醚，于室温下搅拌1小时，再于冰冷下搅拌1小时，滤取析出的结晶，得到无色结晶状的标题化合物的盐酸盐255mg(0.39mmol)。

mp 181-182℃

IR(KBr)2961，1700，1634，1583，1520，1456，1236，1123cm^-1

实施例6

N-[1-(4-戊烯基)-4-(3-甲氧苯基)-1，2-二氢-2-氧代-1，8-萘啶-3-基]-N′-[2-叔丁基-5-(吗啉代甲基)苯基]脲的合成

同实施例5同样地进行，由N-[4-(3-甲氧苯基)-1，2-二氢-2-氧代-1，8-萘啶-3-基]-N′-[2-叔丁基-5-(吗啉代甲基)苯基]脲和5-溴-1-戊烯，得到无色结晶状的标题化合物的盐酸盐。

mp 165-168℃

IR(KBr)2966，1643，1584，1529，1456，1244cm^-1

实施例7

N-[1-丁基-4-(3-甲氧苯基)-1，2-二氢-2-氧代-1，8-萘啶-3-基]-N′-[2-叔丁基-5-(羟甲基)苯基]脲的合成

(a)N-[1-丁基-4-(3-甲氧苯基)-1，2-二氢-2-氧代-1，8-萘啶-3-基]-N′-[2-叔丁基-5-[(四氢-2H-吡喃-2-基)氧甲基]苯基]脲的合成

同实施例1同样地进行，由1-丁基-3-羧基-4-(3-甲氧苯基)-1，2-二氢-2-氧代-1，8-萘啶和2-叔丁基-5-[(四氢-2H-吡喃-2-基)氧甲基]苯胺，合成出标题化合物。

¹H-NMRδ(CDCl₃)0.96(3H，t，J＝7.3Hz)，1.27(9H，s)，3.53(1H，m)，3.80(3H，s)，3.91(1H，m)，4.40(1H，d，J＝12.1Hz)，4.56(2H，t，J＝7.7Hz)，4.70(1H，d，J＝12.1Hz)，4.70(1H，m).

(b)N-[1-丁基-4-(3-甲氧苯基)-1，2-二氢-2-氧代-1，8-萘啶-3-基]-N′-[2-叔丁基-5-(羟甲基)苯基]脲的合成

在N-[1-丁基-4-(3-甲氧苯基)-1，2-二氢-2-氧代-1，8-萘啶-3-基]-N′-[2-叔丁基-5-[(四氢-2H-吡喃-2-基)氧甲基]苯基]脲34.05g(55.6mmol)的甲醇340ml溶液中，加入对甲苯磺酸10.57g(55.6mmol)，于室温搅拌2小时，减压下除去甲醇后，加水、用醋酸乙酯进行提取。提取液用水、碳酸氢钠水溶液以及饱和食盐水洗净后，硫酸镁进行干燥。减压除去溶剂后，得到的残渣通过硅胶柱层析(醋酸乙酯∶己烷＝1∶1-醋酸乙酯∶己烷＝3∶1)进行精制，得到标题化合物21.6mg(40.8mmol)。其中一部分(2.03g)溶解于醋酸乙酯2ml中，加己烷，于室温搅拌3小时，再于冰冷下搅拌1小时，滤取析出的结晶，得到无色结晶状的标题化合物1.70g。

mp 102-105℃

IR(KBr)2959，1638，1584，1527，1456，1288，1247，1047，777cm^-1

实施例8

N-[1-丁基-4-(3-甲氧苯基)-1，2-二氢-2-氧代-1，8-萘啶-3-基]-N′-[2-叔丁基-5-(1-吡咯烷甲基)苯基]脲的合成

(a)N-[1-丁基-4-(3-甲氧苯基)-1，2-二氢-2-氧代-1，8-萘啶-3-基]-N′-[2-叔丁基-5-(溴代甲基)苯基]脲的合成

在N-[1-丁基-4-(3-甲氧苯基)-1，2-二氢-2-氧代-1，8-萘啶-3-基]-N′-[2-叔丁基-5-(羟甲基)苯基]脲13.99g(26.5mmol)的二氯甲烷140ml溶液中，加入三苯膦8.36g(31.76mmol)、四溴化碳13.16g(39.7mmol)，于室温搅拌2小时。加水、用二氯甲烷进行提取。用水、碳酸氢钠水溶液以及饱和食盐水洗净后，无水硫酸镁进行干燥。减压除去溶剂后，得到的残渣通过硅胶柱层析(醋酸乙酯∶己烷＝1∶2)进行精制。得到的浓缩物中加入醚∶己烷1∶1的混合溶剂，于室温搅拌3小时，再于冰冷下搅拌1小时。滤取析出的结晶，得到淡黄色结晶状的标题化合物9.96g(16.8mmol)。

IR(KBr)2959，1643，1584，1530，1455，1246cm^-1

¹H-NMRδ(CDCl₃)0.98(3H，t，J＝7.3Hz)，1.31(9H，s)，3.84(3H，s)，4.42(2H，s)，4.59(2H，t，J＝7.7Hz).

(b)N-[1-丁基-4-(3-甲氧苯基)-1，2-二氢-2-氧代-1，8-萘啶-3-基]-N′-[2-叔丁基-5-(1-吡咯烷甲基)苯基]脲的合成

在N-[1-丁基-4-(3-甲氧苯基)-1，2-二氢-2-氧代-1，8-萘啶-3-基]-N′-[2-叔丁基-5-(溴代甲基)苯基]脲330mg(0.56mmol)的THF(四氢呋喃)5ml溶液中，加入吡咯烷362mg(5.09mmol)，于室温搅拌3小时，减压下除去甲醇后，加水、用醋酸乙酯进行提取。用水以及饱和食盐水洗净后，无水硫酸镁进行干燥。减压除去溶剂后，得到的残渣通过硅胶柱层析(5-10％甲醇/氯仿)进行精制，得到无色油状物的标题化合物234mg(0.42mmol)。

在上记油状物的乙醇5ml溶液中，加入1M盐酸/醚溶液0.6ml，减压下进行浓缩。得到的残渣中加入醚30ml，于室温下搅拌1小时，再于冰冷下搅拌1小时，滤取析出的结晶，得到无色结晶状的标题化合物的盐酸盐194mg(0.39mmol)。

mp 150-156℃

IR(KBr)2961，1642，1584，1530，1455，1247，1044，779cm^-1

实施例9

N-[1-丁基-4-(3-甲氧苯基)-1，2-二氢-2-氧代-1，8-萘啶-3-基]-N′-[2-叔丁基-5-(哌啶甲基)苯基]脲的合成

同实施例8(b)同样地进行，由N-[1-丁基-4-(3-甲氧苯基)-1，2-二氢-2-氧代-1，8-萘啶-3-基]-N′-[2-叔丁基-5-(溴代甲基)苯基]脲和哌啶，合成出标题化合物的盐酸盐。

mp 153-157℃

IR(KBr)2959，1643，1584，1530，1455，1246cm^-1

实施例10

N-[1-丁基-4-(3-甲氧苯基)-1，2-二氢-2-氧代-1，8-萘啶-3-基]-N′-[2-叔丁基-5-(二丙氨基甲基)苯基]脲的合成

同实施例8(b)同样地进行，由N-[1-丁基-4-(3-甲氧苯基)-1，2-二氢-2-氧代-1，8-萘啶-3-基]-N′-[2-叔丁基-5-(溴代甲基)苯基]脲和二丙胺，合成出标题化合物的盐酸盐。

mp 194.5-197℃

IR(KBr)2965，1642，1585，1528，1455，1425，1252，1043，780cm^-1

实施例11

N-[1-丁基-4-(3-甲氧苯基)-1，2-二氢-2-氧代-1，8-萘啶-3-基]-N′-[2-叔丁基-5-(二乙氨基甲基)苯基]脲的合成

同实施例8(b)同样地进行，由N-[1-丁基-4-(3-甲氧苯基)-1，2-二氢-2-氧代-1，8-萘啶-3-基]-N′-[2-叔-丁基-5-(溴代甲基)苯基]脲和二乙胺，合成出标题化合物的盐酸盐。

mp 159-161℃

IR(KBr)2960，1642，1585，1525，1455，1425，1252，1042，780cm^-1

实施例12

N-[1-丁基-4-(3-甲氧苯基)-1，2-二氢-2-氧代-1，8-萘啶-3-基]-N′-[2-叔丁基-5-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]苯基]脲的合成

同实施例8(b)同样地进行，由N-[1-丁基-4-(3-甲氧苯基)-1，2-二氢-2-氧代-1，8-萘啶-3-基]-N′-[2-叔丁基-5-(溴代甲基)苯基]脲和1-甲基哌嗪，合成出标题化合物的盐酸盐。

mp 168-171.5℃

IR(KBr)2961，1640，1585，1530，1455，1427，1247，1046，779cm^-1

实施例13

N-[1-丁基-4-(3-甲氧苯基)-1，2-二氢-2-氧代-1，8-萘啶-3-基]-N′-[2-叔丁基-5-(2-吡啶甲基)氨基甲苯基]脲的合成

同实施例8(b)同样地进行，由N-[1-丁基-4-(3-甲氧苯基)-1，2-二氢-2-氧代-1，8-萘啶-3-基]-N′-[2-叔丁基-5-(溴代甲基)苯基]脲和2-氨甲基吡啶，合成出标题化合物的盐酸盐。

mp 158-161℃

IR(KBr)2962，1641，1485，1530，1455，1426，1246，1042，777cm^-1

实施例14

N-[1-丁基-4-(3-甲氧苯基)-1，2-二氢-2-氧代-1，8-萘啶-3-基]-N′-[2-叔丁基-5-(3-吡啶甲基)氨基甲苯基]脲的合成

同实施例8(b)同样地进行，由N-[1-丁基-4-(3-甲氧苯基)-1，2-二氢-2-氧代-1，8-萘啶-3-基]-N′-[2-叔丁基-5-(溴代甲基)苯基]脲和3-氨甲基吡啶，合成出标题化合物的盐酸盐。

mp 142-147.5℃

IR(KBr)2961，1640，1584，1530，1455，1426，1247，1044，780cm^-1

实施例15

N-[1-丁基-4-(3-甲氧苯基)-1，2-二氢-2-氧代-1，8-萘啶-3-基]-N′-[2-叔丁基-5-(4-吡啶甲基)氨基甲苯基]脲的合成

同实施例8(b)同样地进行，由N-[1-丁基-4-(3-甲氧苯基)-1，2-二氢-2-氧代-1，8-萘啶-3-基]-N′-[2-叔丁基-5-(溴代甲基)苯基]脲和4-氨甲基吡啶，合成出标题化合物的盐酸盐。

mp 153-157℃

IR(KBr)2961，1640，1584，1530，1455，1426，1248，1044，780cm^-1

实施例16

N-[1-丁基-4-(3-甲氧苯基)-1，2-二氢-2-氧代-1，8-萘啶-3-基]-N′-[2-叔丁基-5-[N-(2-吡啶甲基)-N-甲基氨基甲基]苯基]脲的合成

在N-[1-丁基-4-(3-甲氧苯基)-1，2-二氢-2-氧代-1，8-萘啶-3-基]-N′-[2-叔丁基-5-(2-吡啶甲基)氨基甲苯基]脲400mg(0.65mmol)的甲醇5ml溶液中，于冰冷下依次加入浓盐酸0.11ml(1.3mmol)、37％甲醛/甲醇溶液63mg(0.78mmol)、氰基硼氢化钠49mg(0.78mmol)，于同温度下搅拌1小时，再于室温搅拌3小时。加到碳酸氢钠水溶液中，用醋酸乙酯进行提取。用水以及饱和食盐水洗净后，无水硫酸镁进行干燥。减压除去溶剂后，得到的残渣通过硅胶柱层析(氯仿～3％甲醇/氯仿)进行精制，得到无色油状的标题化合物255mg(0.40mmol)。

在上记油状物的乙醇5ml溶液中，加入1M盐酸/醚溶液1.0ml，减压下浓缩。在得到的残渣中加入醚30ml，于室温下搅拌1小时，再于冰冷下搅拌1小时。滤取析出的结晶，得到无色结晶状的标题化合物的盐酸盐234mg(0.33mmol)。

mp 124-128℃

¹H-NMRδ(DMSO-d₆)0.97(3H，t，J＝7.3Hz)，1.22(9H，s)，2.67(3H，s)，3.73(3H，s)，6.86-6.89(2H，m)，7.80(1H，s)，8.68(1H，d，J＝4.8Hz).

实施例17

N-[1-丁基-4-(3-甲氧苯基)-1，2-二氢-2-氧代-1，8-萘啶-3-基]-N′-[2-叔丁基-5-[N-(3-吡啶甲基)-N-甲基氨基甲基]苯基]脲的合成

同实施例16同样地进行，由N-[1-丁基-4-(3-甲氧苯基)-1，2-二氢-2-氧代-1，8-萘啶-3-基]-N′-[2-叔丁基-5-[N-(3-吡啶甲基)氨基甲基]苯基]脲和甲醛，得到无色结晶状的标题化合物的盐酸盐。

mp 158-162.5℃

IR(KBr)2959，1638，1584，1531，1425，1249，1045，780，686cm^-1

实施例18

N-[1-丁基-4-(3-甲氧苯基)-1，2-二氢-2-氧代-1，8-萘啶-3-基]-N′-[2-叔丁基-5-[N-(4-吡啶甲基)-N-甲基氨基甲基]苯基]脲的合成

同实施例16同样地进行，由N-[1-丁基-4-(3-甲氧苯基)-1，2-二氢-2-氧代-1，8-萘啶-3-基]-N′-[2-叔丁基-5-[N-(4-吡啶甲基)氨基甲基]苯基]脲和甲醛，得到无色结晶状的标题化合物的盐酸盐。

mp 160-164℃

IR(KBr)2961，1640，1584，1456，1424，1249，1046，781cm^-1

实施例19

N-[1-丁基-4-(3-甲氧苯基)-1，2-二氢-2-氧代-1，8-萘啶-3-基]-N′-[2-叔丁基-5-(1-吡唑甲基)苯基]脲的合成

同实施例8(b)同样地进行，由N-[1-丁基-4-(3-甲氧苯基)-1，2-二氢-2-氧代-1，8-萘啶-3-基]-N′-[2-叔丁基-5-(溴代甲基)苯基]脲和吡唑，合成出标题化合物。

¹H-NMRδ(DMSO-d₆)0.97(3H，t，J＝7.3Hz)，1.17(9H，s)，3.73(3H，s)，4.51(2H，t，J＝7.5Hz)，5.19(2H，s)，6.96(1H，d，J＝9.2Hz)，7.20-7.27(2H，m)，7.36(1H，dd，J＝8.1Hz，7.9Hz)，7.41(1H，d，J＝1.7Hz)，7.74(1H，d，J＝1.8Hz)，8.06(1H，s)，8.61(1H，dd，J＝4.8Hz，1.7Hz).

实施例20

N-[1-丁基-4-(3-甲氧苯基)-1，2-二氢-2-氧代-1，8-萘啶-3-基]-N′-[2-叔丁基-5-[(3，5-二甲基吡唑-1-基)甲基]苯基]脲的合成

同实施例8(b)同样地进行，由N-[1-丁基-4-(3-甲氧苯基)-1，2-二氢-2-氧代-1，8-萘啶-3-基]-N′-[2-叔-丁基-5-(溴代甲基)苯基]脲和3，5-二甲基吡唑，合成出标题化合物。

IR(KBr)2961，1645，1584，1529，1424，1251，1045，780cm^-1

实施例21

N-[1-丁基-4-(3-甲氧苯基)-1，2-二氢-2-氧代-1，8-萘啶-3-基]-N′-[2-叔丁基-5-(1-咪唑甲基)苯基]脲的合成

同实施例8(b)同样地进行，由N-[1-丁基-4-(3-甲氧苯基)-1，2-二氢-2-氧代-1，8-萘啶-3-基]-N′-[2-叔丁基-5-(溴代甲基)苯基]脲和咪唑，合成出标题化合物。

mp 151-154℃

¹H-NMRδ(DMSO-d₆)0.97(3H，t，J＝7.3Hz)，1.18(9H，s)，3.72(3H，s)，4.51(2H，t，J＝7.4Hz)，5.31(2H，s)，7.62(1H，dd，J＝7.9Hz，1.7Hz)，7.67(1H，dd，J＝1.7Hz，1.5Hz)，7.67(2H，br s)，8.21(1H，s)，8.61(1H，dd，J＝4.6Hz，1.8Hz)，9.23(1H，s).

实施例22

N-[1-丁基-4-(3-甲氧苯基)-1，2-二氢-2-氧代-1，8-萘啶-3-基]-N′-[2-叔丁基-5-[(2-甲基咪唑-1-基)甲基]苯基]脲的合成

同实施例8(b)同样地进行，由N-[1-丁基-4-(3-甲氧苯基)-1，2-二氢-2-氧代-1，8-萘啶-3-基]-N′-[2-叔-丁基-5-(溴代甲基)苯基]脲和2-甲基咪唑，合成出标题化合物。

mp 183-185℃

IR(KBr)2961，1639，1600，1539，1455，1425，1288，1251，1046，778cm^-1

实施例23

N-[1-丁基-4-(3-甲氧苯基)-1，2-二氢-2-氧代-1，8-萘啶-3-基]-N′-[2-叔丁基-5-[(1，2，4-三唑-1-基)甲基]苯基]脲的合成

同实施例8(b)同样地进行，由N-[1-丁基-4-(3-甲氧苯基)-1，2-二氢-2-氧代-1，8-萘啶-3-基]-N′-[2-叔丁基-5-(溴代甲基)苯基]脲和1，2，4-三唑，合成出标题化合物的盐酸盐。

mp 139-140℃

IR(KBr)2960，1639，1584，1534，1456，1425，1287，1250，1048，778cm^-1

实施例24

N-[1-丁基-4-(3-甲氧苯基)-1，2-二氢-2-氧代-1，8-萘啶-3-基]-N′-(2，6-二异丙基-4-羟苯基)脲的合成

(a)N-[1-丁基-4-(3-甲氧苯基)-1，2-二氢-2-氧代-1，8-萘啶-3-基]-N′-[2，6-二异丙基-4-(3-氯苯甲酰氧基)苯基]脲的合成

在3-氨基-1-丁基-4-(3-甲氧苯基)-1，2-二氢-2-氧代-1，8-萘啶2.14g(6.63mmol)的四氢呋喃20ml溶液中，加入氯代碳酸苯酯1.66ml(13.2mmol)，于40～50℃搅拌3小时。放冷后，加水、用醋酸乙酯进行提取。用5％食盐水洗净后，无水硫酸镁进行干燥，减压下进行浓缩。得到的残渣溶解于二甲基甲酰胺30ml中，于室温下依次滴加2，6-二异丙基-4-(3-氯苯甲酰氧基)苯胺2.0g(6.03mmol)的二甲基甲酰胺5ml溶液、4-二甲基氨基吡啶0.74g(12mmol)的二甲基甲酰胺5ml溶液。于室温搅拌8小时后，在反应液中加水，用醋酸乙酯提取。提取液依次用氯化铵水溶液、碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗净，无水硫酸镁干燥后，减压下浓缩。得到的残渣通过硅胶柱层析(醋酸乙酯∶己烷1∶5-醋酸乙酯∶己烷1∶2)进行精制，得到非晶态的标题化合物2.1g(3.35mmol)。

¹H-NMRδ(DMSO-d₆)0.98(3H，t，J＝7.3Hz)，3.79(3H，s)，4.53(2H，t，J＝7.3Hz)，7.03(1H，dd，J＝5.7Hz，2.4Hz)，7.25(1H，dd，J＝7.9Hz，4.6Hz)，7.43(1H，t，J＝8.1Hz)，7.61-7.66(2H，m)，7.78-7.82(3H，m)，8.06-8.10(2H，m).

(b)N-[1-丁基-4-(3-甲氧苯基)-1，2-二氢-2-氧代-1，8-萘啶-3-基]-N′-(2，6-二异丙基-4-羟苯基)脲的合成

在N-[1-丁基-4-(3-甲氧苯基)-1，2-二氢-2-氧代-1，8-萘啶-3-基]-N′-[2，6-二异丙基-4-(3-氯苯甲酰氧基)苯基]脲1.0g(1.6mmol)的甲醇30ml溶液中，于室温下滴加28％甲醇钠0.45ml(1.76mmol)，在同温度下搅拌1小时。加水、用醋酸乙酯进行提取。提取液用氯化铵水溶液、饱和食盐水洗净，在无水硫酸镁上进行干燥后，减压下进行浓缩。得到的残渣通过硅胶柱层析(1％甲醇/氯仿-2％甲醇/氯仿)进行精制，得到非晶态的标题化合物0.79g(1.45mmol)。

¹H-NMRδ(DMSO-d₆)3.77(3H，s)，4.52(2H，t，J＝7.7Hz)，7.01(1H，dd，J＝8.0Hz，2.4Hz)，7.24(1H，dd，J＝8.1Hz，4.6Hz)，7.40(1H，t，J＝8.0Hz)，7.50(1H，s)，7.62(1H，dd，J＝7.9Hz，1.5Hz)，7.67(1H，s)，8.60(1H，dd，J＝4.8Hz，1.7Hz)，9.05(1H，s).

实施例25

N-[1-丁基-4-(3-甲氧苯基)-1，2-二氢-2-氧代-1，8-萘啶-3-基]-N′-[2，6-二异丙基-4-(3-哌啶丙氧基)苯基]脲的合成

在N-[1-丁基-4-(3-甲氧苯基)-1，2-二氢-2-氧代-1，8-萘啶-3-基]-N′-(2，6-二异丙基-4-羟苯基)脲254mg(0.47mmol)的DMF7ml溶液中，于室温下依次加入碳酸钾193mg(1.40mmol)、碘化钾39mg(0.23mmol)、1-(3-氯丙基)哌啶盐酸盐111mg(0.56mmol)，于约45℃搅拌5小时。加水、用醋酸乙酯进行提取。提取液用水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸镁进行干燥后，减压浓缩。得到的残渣通过硅胶柱层析(醋酸乙酯∶己烷3∶2-3％乙醇/醋酸乙酯)进行精制，得到非晶态的标题化合物168mg(0.25mmol)。

在上记非晶态的醋酸乙酯1ml溶液中，加入1M盐酸/醚溶液0.5ml，再加醚20ml，于室温下搅拌1小时，再于冰冷下搅拌1小时。滤取析出的结晶，得到无色结晶状的标题化合物的盐酸盐153mg(0.22mmol)。

¹H-NMRδ(CD₃OD)1.01(3H，t，J＝7.3Hz)，2.78-3.00(2H，m)，3.82(3H，s)，3.96(2H，t，J＝6.0Hz)，4.61(2H，t，J＝7.5Hz)，6.60(2H，s)，7.18(1H，dd，J＝8.1Hz，4.6Hz)，7.71(1H，dd，J＝6.2Hz，1.7Hz)，8.58(1H，dd，J＝4.6Hz，1.8Hz).

实施例26

N-[1-丁基-4-(3-甲氧苯基)-1，2-二氢-2-氧代-1，8-萘啶-3-基]-N′-[2，6-二异丙基-4-(2-哌啶乙氧基)苯基]脲的合成

同实施例25同样地进行，由N-[1-丁基-4-(3-甲氧苯基)-1，2-二氢-2-氧代-1，8-萘啶-3-基]-N′-(2，6-二异丙基-4-羟苯基)脲和1-(2-氯乙基)哌啶盐酸盐，得到无色结晶状的标题化合物的盐酸盐。

¹H-NMRδ(CD₃OD)1.00(3H，t，J＝7.1Hz)，2.90-2.98(2H，m)，3.82(3H，s)，4.07(2H，t，J＝5.7Hz)，4.60(2H，t，J＝7.5Hz)，6.63(2H，s)，7.17(1H，dd，J＝8.1Hz，4.6Hz)，7.70(1H，dd，J＝7.9Hz，1.7Hz)，8.57(1H，dd，J＝4.6Hz，1.8Hz).

实施例27

N-[1-丁基-4-(3-甲氧苯基)-1，2-二氢-2-氧代-1，8-萘啶-3-基]-N′-[2，6-二异丙基-4-(3-吡啶甲氧基)苯基]脲的合成

同实施例25同样地进行，由N-[1-丁基-4-(3-甲氧苯基)-1，2-二氢-2-氧代-1，8-萘啶-3-基]-N′-(2，6-二异丙基-4-羟苯基)脲和3-甲基吡啶氯化物盐酸盐，得到无色结晶状的标题化合物的盐酸盐。

¹H-NMRδ(CD₃OD)1.00(3H，t，J＝7.3Hz)，2.89-2.98(2H，m)，3.81(3H，s)，4.61(2H，t，J＝7.5Hz)，5.11(2H，s)，6.70(2H，s)，7.18(1H，dd，J＝8.1Hz，4.7Hz)，7.70(1H，dd，J＝8.1Hz，1.8Hz)，7.91(1H，d，J＝7.9Hz)，8.46(1H，d，J＝3.5Hz)，8.58(1H，dd，J＝4.6Hz，1.8Hz)，8.61(1H，s).

实施例28

N-[1-丁基-4-(3-甲氧苯基)-1，2-二氢-2-氧代-1，8-萘啶-3-基]-N′-[2，6-二异丙基-4-[3-(1，2，4-三唑-1-基)丙氧基]苯基]脲的合成

同实施例25同样地进行，由N-[1-丁基-4-(3-甲氧苯基)-1，2-二氢-2-氧代-1，8-萘啶-3-基]-N′-(2，6-二异丙基-4-羟苯基)脲和1-(3-溴丙基)-1，2，4-三唑，得到无色结晶状的标题化合物的盐酸盐。

¹H-NMRδ(DMSO-d₆)3.77(3H，s)，6.53(2H，s)，7.24(1H，dd，J＝8.0Hz，4.8Hz)，7.40(1H，dd，J＝7.6Hz，7.6Hz)，7.59(1H，s)，7.62(1H，d，J＝6.4Hz)，7.69(1H，s)，7.96(1H，s)，8.52(1H，s)，8.61(1H，d，J＝4.6Hz).

实施例29

N-[1-(4-戊烯基)-4-(3-甲氧苯基)-1，2-二氢-2-氧代-1，8-萘啶-3-基]-N′-[2-叔丁基-5-(羟甲基)苯基]脲的合成

同实施例7同样地进行，由1-(4-戊烯基)-3-羧基-4-(3-甲氧苯基)-1，2-二氢-2-氧代-1，8-萘啶和2-叔丁基-5-[(四氢-2H-吡喃-2-基)氧甲基]苯胺，合成出标题化合物。

IR(KBr)2962，1641，1584，1530，1456，1287，1244，1044，913，779cm^-1

实施例30～实施例36

同实施例8(b)同样地进行，合成出表1的化合物。

表1

实施例37～实施例40

同实施例1同样地进行，合成出表2的化合物。

表2

实施例41

N-[1-丁基-4-(3-甲氧苯基)-1，2-二氢-2-氧代-1，8-萘啶-3-基]-N′-(2，6-异丙基-4-羟甲基苯基)脲的合成

(a)N-[1-丁基-4-(3-甲氧苯基)-1，2-二氢-2-氧代-1，8-萘啶-3-基]-N′-[2，6-二异丙基-4-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧甲基)苯基]脲的合成

同实施例24(a)同样地进行，由3-氨基-1-丁基-4-(3-甲氧苯基)-1，2-二氢-2-氧代-1，8-萘啶和2，6-二异丙基-4-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧甲基)苯胺合成出标题化合物。

¹H-NMRδ(DMSO-d₆)0.00(6H，s)，0.84(9H，s)，3.71(3H，s)，4.62(2H，t，J＝6.8Hz)，4.58(2H，s).

(b)N-[1-丁基-4-(3-甲氧苯基)-1，2-二氢-2-氧代-1，8-萘啶-3-基]-N′-(2，6-二异丙基-4-羟甲基苯基)脲的合成

将N-[1-丁基-4-(3-甲氧苯基)-1，2-二氢-2-氧代-1，8-萘啶-3-基]-N′-[2，6-二异丙基-4-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧甲基)苯基]脲6.75g(10.1mmol)的含有15％HCl的甲醇(100ml)溶液在室温搅拌3小时。在反应溶液中加水，通过醋酸乙酯进行提取，有机层用水洗一次、碳酸氢钠水溶液洗一次。减压下除去溶剂后，通过硅胶层析进行精制，得到无色非晶态的标题化合物5.0g(8.99mmol)。

mp 122-123℃

¹H-NMRδ(DMSO-d₆)0.94-1.01(15H，m)，3.76(3H，s)，4.40(2H，d，J＝5.7Hz)，4.51(2H，t，J＝7.1Hz).

实施例42

N-[1-丁基-4-(3-甲氧苯基)-1，2-二氢-2-氧代-1，8-萘啶-3-基]-N′-(2，6-二异丙基-4-氨基甲基苯基)脲的合成

(a)N-[1-丁基-4-(3-甲氧苯基)-1，2-二氢-2-氧代-1，8-萘啶-3-基]-N′-(2，6-二异丙基-4-溴甲基苯基)脲的合成

在N-[1-丁基-4-(3-甲氧苯基)-1，2-二氢-2-氧代-1，8-萘啶-3-基]-N′-(2，6-二异丙基-4-羟甲基苯基)脲5.0g(9.0mmol)的二氯甲烷50ml溶液中，于冰冷下加入三溴化磷1.02ml(1.10mmol)，室温下搅拌4小时。加水、用醋酸乙酯提取，有机层用水洗2次。用无水硫酸镁干燥后，减压下除去溶剂，经硅胶柱层析进行精制，得到无色非晶态的标题化合物2.15g(4.05mmol)。

¹H-NMRδ(DMSO-d₆)0.84-1.02(15H，m)，3.77(3H，s)，4.51(2H，t，J＝6.8Hz)，4.63(2H，s).

(b)N-[1-丁基-4-(3-甲氧苯基)-L 2-二氢-2-氧代-1，8-萘啶-3-基]-N′-(2，6-二异丙基-4-邻苯二甲酰亚胺甲基苯基)脲的合成

在N-[1-丁基-4-(3-甲氧苯基)-1，2-二氢-2-氧代-1，8-萘啶-3-基]-N′-(2，6-二异丙基-4-溴甲基苯基)脲400mg(0.65mmol)的二甲基甲酰胺10ml溶液中，室温下加入邻苯二甲酰亚胺钾144mg(0.78mmol)，室温下搅拌3小时。加水，用醋酸乙酯进行提取，有机层用水洗2次，用无水硫酸镁干燥。减压下除去溶剂后，通过硅胶柱层析进行精制，得到无色非晶态的标题化合物393mg(0.57mmol)。

¹H-NMRδ(DMSO-d₆)0.93-0.97(15H，m)，3.75(3H，s)，4.49(2H，t，J＝6.9Hz)，7.72(2H，d，J＝5.5Hz).

(c)N-[1-丁基-4-(3-甲氧苯基)-1，2-二氢-2-氧代-1，8-萘啶-3-基]-N′-(2，6-二异丙基-4-氨基甲基苯基)脲的合成

在N-[1-丁基-4-(3-甲氧苯基)-1，2-二氢-2-氧代-1，8-萘啶-3-基]-N′-(2，6-二异丙基-4-邻苯二甲酰亚胺甲基苯基)脲393mg(0.57mmol)的乙醇/氯仿混合溶液(10ml)中，室温下加入肼一水和物0.033ml(0.68mmol)，室温下搅拌2小时。然后，再加入肼一水和物0.14ml(3.4mmol)，室温下搅拌4天。加水后、用醋酸乙酯提取，有机层用碳酸氢钠水溶液洗2次后，用无水硫酸镁进行干燥。减压下除去溶剂，经硅胶柱层析进行精制，得到标题化合物256mg(0.46mmol)

¹H-NMRδ(DMSO-d₆)0.86-1.01(15H，m)，3.65(2H，s)，3.76(3H，s)，4.51(2H，t，J＝7.0Hz).

盐酸盐：mp 186-187℃

实施例43～实施例45

同实施例42(b)同样地进行，合成出表3化合物。

表3

实施例46

N-[1-丁基-4-(4-甲氧苯基)-1，2-二氢-2-氧代-1，8-萘啶-3-基]-N′-[2-叔丁基-5-(羟甲基)苯基)脲的合成

同实施例7同样地进行，由1-丁基-3-羧基-4-(4-甲氧苯基)-1，2-二氢-2-氧代-1，8-萘啶和2-叔丁基-5-[(四氢-2H-吡喃-2-基)氧甲基]苯胺合成出标题化合物。

¹H-NMRδ(DMSO-d₆)0.98(3H，t，J＝7.3Hz)，1.21(9H，s)，3.79(3H，s)，4.37(2H，s)，5.05(1H，br s)，6.88(1H，s).

实施例47

N-[1-丁基-4-(4-甲氧苯基)-1，2-二氢-2-氧代-1，8-萘啶-3-基]-N′-[2-叔丁基-5-(二乙基氨基甲基)苯基)脲的合成

同实施例8同样地进行，由N-[1-丁基-4-(4-甲氧苯基)-1，2-二氢-2-氧代-1，8-萘啶-3-基]-N′-[2-叔丁基-5-(羟甲基)苯基]脲合成出标题化合物。

盐酸盐：

mp 198-199℃

实施例48

N-[1-丁基-4-(3-甲氧苯基)-1，2-二氢-2-氧代-1，8-萘啶-3-基]-N′-[2-叔丁基-5-(氨基甲基)苯基]脲的合成

在N-[1-丁基-4-(3-甲氧苯基)-1，2-二氢-2-氧代-1，8-萘啶-3-基]-N′-[2-叔丁基-5-(溴甲基)苯基]脲400mg(0.68mmol)的二甲基甲酰胺20ml溶液中，加入迭氮钠440mg(6.76mmol)，于60℃搅拌8小时。加水、用醋酸乙酯提取，有机层用水洗2次后，用无水硫酸镁干燥。经硅胶柱层析进行精制，得到无色固体。

将上述固体、浓盐酸(0.095ml，1.14mmol)以及钯/炭(180mg)的甲醇(10ml)悬浊液，在氢气环境中搅拌5小时。然后，用硅藻土滤过，除去溶剂。用醋酸乙酯提取，有机层用碳酸氢钠溶液洗2次后，无水硫酸镁进行干燥。减压下除去溶剂后，通过硅胶柱层析进行精制，得到无色非晶态的标题化合物344mg(0.65mmol)。

¹H-NMRδ(DMSO-d₆)0.98(3H，t，J＝7.3Hz)，1.20(9H，s)，2.11(2H，br)，3.60(2H，s)，3.74(3H，s)，7.63(1H，s)，8.03(1H，s).

实施例49

N-[1-丁基-4-[3-(3-吡啶甲氧基)苯基]-1，2-二氢-2-氧代-1，8-萘啶-3-基]-N′-[2-叔丁基-5-(羟甲基)苯基]脲的合成

同实施例24(a)同样地进行，由3-氨基-1-丁基-4-[3-(3-吡啶甲氧基)苯基]-1，2-二氢-2-氧代-1，8-萘啶和2-叔丁基-5-[(四氢-2H-吡喃-2-基)氧甲基]苯胺合成出N-[1-丁基-4-[3-(3-吡啶甲氧基)苯基]-1，2-二氢-2-氧代-1，8-萘啶-3-基]-N′-[2-叔丁基-5-[(四氢-2H-吡喃-2-基)氧甲基]苯基]脲。

¹H-NMRδ(DMSO-d₆)0.95(3H，t，J＝6.0Hz)，1.20(9H，s)，4.29(1H，d，J＝11.7Hz)，4.49-4.55(3H，m)，4.61(1H，m)，5.11(2H，s).

由上述化合物同实施例7(b)同样地进行，合成出标题化合物。

¹H-NMRδ(DMSO-d₆)0.96(3H，t，J＝7.1Hz)，1.18(9H，s)，4.36(2H，d，J＝5.7Hz)，5.11(2H，s)，8.07(1H，s).

盐酸盐：

mp 149-150℃

实施例50

N-[1-丁基-4-[3-(3-吡啶甲氧基)苯基]-1，2-二氢-2-氧代-1，8-萘啶-3-基]-N′-[2，6-二异丙基-4-(羟甲基)苯基]脲的合成

同实施例24(a)同样地进行，由3-氨基-1-丁基-4-[3-(3-吡啶甲氧基)苯基]-1，2-二氢-2-氧代-1，8-萘啶和2，6-二异丙基-4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧甲基)苯胺合成出N-[1-丁基-4-[3-(3-吡啶甲氧基)苯基]-1，2-二氢-2-氧代-1，8-萘啶-3-基]-N′-[2，6-二异丙基-4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧甲基)苯基]脲。

¹H-NMRδ(DMSO-d₆)0.02(6H，s)，0.84(9H，s)，0.89-0.94(15H，m)，4.47(2H，t，J＝6.8Hz)，4.58(2H，s)，5.09(2H，s).

由上述化合物同实施例41(b)同样地进行，合成出标题化合物。

¹H-NMRδ(DMSO-d₆)0.94-1.01(15H，m)，4.40(2H，d，J＝5.7Hz)，4.51(2H，t，J＝7.1Hz)，5.05(1H，t，J＝5.7Hz)，5.14(2H，s)，7.59(1H，s).

盐酸盐：

mp 170-171℃

实施例51

N-[1-丁基-4-[3-[3-(羟基)丙氧基]苯基]-1，2-二氢-2-氧代-1，8-萘啶-3-基]-N′-[2-叔丁基-5-(1-吡唑甲基)苯基]脲的合成

(a)N-[1-丁基-4-[3-[3-(苄氧基)丙氧基]苯基]-1，2-二氢-2-氧代-1，8-萘啶-3-基]-N′-[2-叔丁基-5-(1-吡唑甲基)苯基]脲的合成

同实施例24(a)同样地进行，由3-氨基-1-丁基-4-[3-[3-(苄氧基)丙氧基]苯基]-1，2-二氢-2-氧代-1，8-萘啶和2-叔丁基-5-(1-吡唑甲基)苯胺合成出标题化合物。

¹H-NMRδ(DMSO-d₆)0.98(3H，t，J＝7.3Hz)，1.17(9H，s)，3.55(2H，t，J＝6.3Hz)，4.03(2H，t，J＝6.3Hz)，4.40(2H，s)，5.18(2H，s)，6.22(1H，br s)，8.07(1H，brs).

(b)N-[1-丁基-4-[3-[3-(羟基)丙氧基]苯基]-1，2-二氢-2-氧代-1，8-萘啶-3-基]-N′-[2-叔丁基-5-(1-吡唑甲基)苯基]脲的合成

N-[1-丁基-4-[3-[3-(苄氧基)丙氧基]苯基]-1，2-二氢-2-氧代-1，8-萘啶-3-基]-N′-[2-叔丁基-5-(1-吡唑甲基)苯基]脲1.86g(2.6mmol)、10％钯/炭180mg、浓盐酸0.21ml(2.6mmol)的甲醇悬浊液，在氢气环境中于室温下搅拌8小时。用硅藻土滤过，减压下除去溶剂，溶解于氯仿中。加水以及氨水搅拌后，氯仿层用无水硫酸镁进行干燥，减压下除去溶剂。残渣通过硅胶柱层析进行精制，得到无色非晶态的标题化合物1.53g(2.46mmol)

¹H-NMRδ(DMSO-d₆)0.98(3H，t，J＝7.3Hz)，1.19(9H，s)，4.01(2H，t，J＝6.3Hz)，4.52(3H，br)，5.20(2H，s)，6.23(1H，s)，8.06(1H，s).

盐酸盐：

mp 116-119℃

实施例52

N-[1-丁基-4-(3-羟苯基)-1，2-二氢-2-氧代-1，8-萘啶-3-基]-N′-[2-叔丁基-5-(1-咪唑甲基)苯基]脲的合成

在N-[1-丁基-4-(3-甲氧苯基)-1，2-二氢-2-氧代-1，8-萘啶-3-基]-N′-[2-叔丁基-5-(1-咪唑甲基)苯基]脲3.79g(6.16mmol)的二氯甲烷50ml溶液中，冰冷下滴加三溴化硼6.18g(24.64mmol)的二氯甲烷溶液。滴加结束后，于室温搅拌3小时。冰冷下依次加入水、碳酸氢钠水溶液、醋酸乙酯、2N氢氧化钠水溶液，进行搅拌。分液后，减压下浓缩有机层，析出之后，滤取结晶。接着，使其悬浊在乙腈中，搅拌2小时后过滤，得到无色结晶状的标题化合物3.24g(5.74mmol)。

¹H-NMRδ(DMSO-d₆)0.96(3H，t，J＝7.3Hz)，1.20(9H，s)，4.50(2H，t，J＝7.3Hz)，5.05(2H，s)，6.23(1H，m)，8.09(1H，br s).

盐酸盐：

mp 160-162.5℃

实施例53～实施例55

同实施例25同样地进行，由N-[1-丁基-4-(3-羟苯基)-1，2-二氢-2-氧代-1，8-萘啶-3-基]-N′-[2-叔丁基-5-(1-咪唑甲基)苯基]脲合成出表4的化合物。

表4

Bn表示苄基

实施例56

N-[1-丁基-4-[3-[3-(羟基)丙氧基]苯基]-1，2-二氢-2-氧代-1，8-萘啶-3-基]-N′-[2-叔丁基-5-(1-咪唑甲基)苯基]脲的合成

同实施例51(b)同样地进行，由N-[1-丁基-4-[3-[3-(苄氧基)丙氧基]苯基]-1，2-二氢-2-氧代-1，8-萘啶-3-基]-N′-[2-叔丁基-5-(1-咪唑甲基)苯基]脲合成出标题化合物。

¹H-NMRδ(DMSO-d₆)0.98(3H，t，J＝7.3Hz)，1.19(9H，s)，4.00(2H，t，J＝6.3Hz)，5.06(2H，s)，8.10(1H，br s).

盐酸盐：

mp 126-134℃

实施例57

N-[1-丁基-4-(3-甲氧苯基)-1，2-二氢-2-氧代-1，8-萘啶-3-基]-N′-(2，6-二异丙基-4-氨基苯基)脲的合成

(a)N-[1-丁基-4-(3-甲氧苯基)-1，2-二氢-2-氧代-1，8-萘啶-3-基]-N′-(2，6-二异丙基-4-三苯甲基氨基苯基)脲的合成

同实施例24(a)同样地进行，由3-氨基-1-丁基-4-(3-甲氧苯基)-1，2-二氢-2-氧代-1，8-萘啶和2，6-二异丙基-4-三苯甲基氨基苯胺合成出标题化合物。

¹H-NMRδ(DMSO-d₆)0.70-0.76(12H，br)，0.96(3H，t，J＝7.1Hz)，4.49(2H，t，J＝7.7Hz)，7.14-7.37(17H，m)，8.56(1H，dd，J＝4.6Hz，1.7Hz).

(b)N-[1-丁基-4-(3-甲氧苯基)-1，2-二氢-2-氧代-1，8-萘啶-3-基]-N′-(2，6-二异丙基-4-氨基苯基)脲的合成

N-[1-丁基-4-(3-甲氧苯基)-1，2-二氢-2-氧代-1，8-萘啶-3-基]-N′-(2，6-二异丙基-4-三苯甲基氨基苯基)脲273mg(0.348mmol)、10％钯/炭56mg的乙醇悬浊液，在氢气环境中于室温下搅拌8小时。用硅藻土滤过，减压下除去溶剂，通过硅胶柱层析进行精制，得到结晶状的标题化合物165mg(0.30mmol)。

¹H-NMRδ(DMSO-d₆)0.91-0.99(15H，m)，3.76(2H，s)，4.51(2H，t，J＝7.7Hz)，6.23(2H，s)，7.22(1H，dd，J＝7.9Hz，4.8Hz).

实施例58

N-[1-丁基-4-(3-甲氧苯基)-1，2-二氢-2-氧代-1，8-萘啶-3-基]-N′-[2，6-二异丙基-4-(3-吡啶甲基氨基)苯基]脲的合成

在N-[1-丁基-4-(3-甲氧苯基)-1，2-二氢-2-氧代-1，8-萘啶-3-基]-N′-(2，6-二异丙基-4-氨基苯基)脲450mg(0.727mmol)的甲醇溶液(5ml)中，室温下加入吡啶甲醛0.137ml(1.45mmol)和浓盐酸0.12ml(1.44mmol)。然后一直冷却到冰冷下，加入氰基硼氢化钠(68.6mg、1.09ml)，室温下搅拌5小时。加水后用醋酸乙酯提取，有机层用碳酸氢钠水溶液洗2次后，经无水硫酸镁进行干燥。减压除去溶剂，通过硅胶柱层析进行精制，得到无色非晶状的标题化合物475mg(0.654mmol)。

¹H-NMRδ(DMSO-d₆)0.88-1.03(15H，m)，3.75(3H，s)，4.23(2H，d，J＝5.7Hz)，4.51(2H，t，J＝7.5Hz)，7.65(1H，s)，8.55(1H，s).

盐酸盐：

mp 160-161℃

实施例59

N-[1-丁基-4-(3-甲氧苯基)-1，2-二氢-2-氧代-1，8-萘啶-3-基]-N′-[2，6-二异丙基-4-[N-(3-吡啶甲基)-N-甲氨基]苯基]脲的合成

在N-[1-丁基-4-(3-甲氧苯基)-1，2-二氢-2-氧代-1，8-萘啶-3-基]-N′-[2，6-二异丙基-4-(3-吡啶甲基氨基)苯基]脲476mg(0.752mmol)的甲醇溶液(5ml)中，室温下加入37％甲醛水溶液122mg(1.50mmol)和浓盐酸0.13ml(1.50mmoll)。然后一直冷却到冰冷下，加入氰基硼氢化钠71.0mg(1.13mmol)，室温下搅拌5小时。加水后用醋酸乙酯提取，有机层用碳酸氢钠水溶液洗2次后，经无水硫酸镁进行干燥。减压除去溶剂，通过硅胶柱层析进行精制，得到无色非晶状的标题化合物445mg(0.684mmol)。

¹H-NMRδ(DMSO-d₆)0.94-0.97(15H，m)，2.99(3H，s)，3.76(3H，s)，4.49-4.52(4H，m)，6.35(2H，s)，8.41(2H，m)，8.46(1H，s).

盐酸盐：

mp 155-157℃

实施例60

N-[1-丁基-4-[3-[3-(羟基)丙氧基]苯基]-1，2-二氢-2-氧代-1，8-萘啶-3-基]-N′-[2，6-二异丙基-4-氨基苯基]脲的合成

(a)N-[1-丁基-4-[3-[3-(苄氧基)丙氧基]苯基]-1，2-二氢-2-氧代-1，8-萘啶-3-基]-N′-[2，6-二异丙基-4-三苯甲基氨基苯基]脲的合成

同实施例24(a)同样地进行，由3-氨基-1-丁基-4-[3-[3-(苄氧基)丙氧基]苯基]-1，2-二氢-2-氧代-1，8-萘啶和2，6-二异丙基-3-三苯甲基氨基苯胺合成出标题化合物。

¹H-NMRδ(DMSO-d₆)0.81(3H，d，J＝6.8Hz)，0.88(3H，d，J＝6.8Hz)，0.97(3H，t，J＝7.3Hz)，3.58(2H，t，J＝6.2Hz)，4.05(2H，t，J＝6.2Hz)，4.51(2H，t，J＝7.0Hz)，5.18(1H，s)，5.85(1H，d，J＝8.6Hz)，7.51(1H，s)，7.73(1H，s).

(b)N-[1-丁基-4-[3-[3-(苄氧基)丙氧基]苯基]-1，2-二氢-2-氧代-1，8-萘啶-3-基]-N′-[2，6-二异丙基-4-氨基苯基]脲的合成

在N-[1-丁基-4-[3-[3-(苄氧基)丙氧基]苯基]-1，2-二氢-2-氧代-1，8-萘啶-3-基]-N′-[2，6-二异丙基-4-三苯甲基氨基苯基]脲1.60g(1.74mmol)的丙酮(20ml)-甲醇(20ml)混合溶液中，冰冷下加入浓盐酸1ml(12mmol)，于室温下搅拌14小时。冰冷下将氨水加到反应溶液中，调节至碱性后，用醋酸乙酯进行提取。有机层用碳酸氢钠水溶液洗2次。减压下除去溶剂后，通过硅胶柱层析进行精制，得到标题化合物1.07g(1.58mmol)。

¹H-NMRδ(DMSO-d₆)0.89-1.20(17H，m)，3.58(2H，t，J＝6.2Hz)，4.05(2H，t，J＝6.4hz)，7.53(1H，s)，7.67(1H，s).

盐酸盐：

mp 136-139℃

(c)N-[1-丁基-4-[3-[3-(羟基)丙氧基]苯基]-1，2-二氢-2-氧代-1，8-萘啶-3-基]-N′-[2，6-二异丙基-4-氨基苯基]脲的合成

同实施例51(b)同样地进行，合成出标题化合物。

¹H-NMRδ(DMSO-d₆)0.90-1.20(15H，m)，3.52-3.58(2H，m)，3.99-4.06(2H，m)，4.41(2H，br)，4.52(2H，t，J＝7.3Hz)，7.53(1H，s)，7.68(1H，s).

盐酸盐：

mp 153-155℃

实施例61～实施例64

同实施例60(a)、(b)同样地进行，合成出表5的化合物。

表5

实施例65

N-[1-丁基-4-[3-[3-(羟基)丙氧基]苯基]-1，2-二氢-2-氧代-1，8-萘啶-3-基]-N′-(2，6-二异丙基-4-氨基苯基)脲的合成

同实施例24(a)同样地进行，由3-氨基-1-丁基-4-[3-[3-(苄氧基)丙氧基]苯基]-1，2-二氢-2-氧代-1，8-萘啶和2，6-二异丙基-4-三苯甲基氨基苯胺，合成出N-[1-丁基-4-[3-[3-(苄氧基)丙氧基]苯基]-1，2-二氢-2-氧代-1，8-萘啶-3-基]-N′-(2，6-二异丙基-4-三苯甲基氨基苯基)脲。

¹H-NMRδ(DMSO-d₆)0.70-0.81(12H，m)，0.95(3H，t，J＝7.1Hz)，3.58(2H，t，J＝6.2Hz)，4.02(2H，m)，4.46-4.49(2H，m)，6.15(1H，s)，6.51(1H，s).

将上述化合物1.93g(2.10mmol)、浓盐酸0.190ml(2.31mmol)以及10％钯/炭580mg的甲醇(50ml)悬浊液，在氢气环境中于室温搅拌8小时。用硅藻土滤过，减压下除去溶剂。用醋酸乙酯提取，有机层用碳酸氢钠溶液洗2次后，无水硫酸镁进行干燥。减压下除去溶剂后，通过硅胶柱层析进行精制，得到无色非晶态的标题化合物834mg(1.43mmol)。

¹H-NMRδ(DMSO-d₆)0.92-1.00(15H，m)，3.52-3.58(2H，m)，3.99-4.06(2H，m)，4.52-4.54(3H，m)，4.80(2H，br)，6.23(2H，s)，7.64(1H，s).

盐酸盐：

mp 175-176℃

实施例66

N-[1-丁基-4-(3-甲氧苯基)-1，2-二氢-2-氧代-1，8-萘啶-3-基]-N′-[2，6-二异丙基-3-(3-吡啶甲基氨基)苯基]脲的合成

同实施例58同样地进行，由N-[-1-丁基-4-(3-甲氧苯基)-1，2-二氢-2-氧代-1，8-萘啶-3-基]-N′-(2，6-二异丙基-3-氨基苯基)脲合成出标题化合物。

¹H-NMRδ(DMSO-d₆)0.88-1.22(15H，m)，3.27-3.36(2H，m)，3.77(3H，s)，4.52(2H，t，J＝8.2Hz)，6.28(1H，d，J＝8.6Hz)，6.73(1H，d，J＝8.6hz).

实施例67

N-[1-丁基-4-(3-甲氧苯基)-1，2-二氢-2-氧代-1，8-萘啶-3-基]-N′-[2，6-二异丙基-3-(3-吡啶羰基氨基)苯基]脲的合成

将N-[1-丁基-4-(3-甲氧苯基)-1，2-二氢-2-氧代-1，8-萘啶-3-基]-N′-(2，6-二异丙基-3-氨基苯基)脲300mg(0.485mmol)、烟酸66mg(0.533mmol)、1-羟基苯并三唑131mg(0.97mmol)、1-乙基-3-(3′-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐93mg(0.485mmol)以及Et₃N(0.06ml，0.485mmol)的DMF(10ml)溶液，在室温搅拌一夜。在反应溶液中加水，用醋酸乙酯提取，有机层用氯化铵水溶液洗2次、碳酸氢钠水溶液洗2次。减压除去溶剂后，通过硅胶柱层析进行精制，得到白色结晶状的标题化合物243mg(0.373mmol)。

¹H-NMRδ(DMSO-d₆)0.95-1.20(15H，m)，3.77(3H，s)，4.52(2H，t，J＝7.3Hz)，6.91-7.12(5H，m)，7.75(2H，s)，9.92(1H，s).

盐酸盐：

mp 179-180℃

实施例68～实施例73

同实施例67同样地进行，合成出表6的化合物。

表6

实施例74

N-[1-丁基-4-(3-甲氧基苯基)-1，2-二氢-2-氧代-1，8-萘啶-3-基]-N′-[2-叔丁基-[5-(3-吡啶基)氨基羰基]苯基]脲的合成

(a)N-[1-丁基-4-(3-甲氧基苯基)-1，2-二氢-2-氧代-1，8-萘啶-3-基]-N′-[2-叔丁基-(5-甲氧羰基)苯基]脲的合成

同实施例1同样地进行，由1-丁基-3-羧基-4-(3-甲氧苯基)-1，2-二氢-2-氧代-1，8-萘啶和2-叔丁基-(5-甲氧羰基)苯胺合成出标题化合物。

¹H-NMRδ(DMSO-d₆)0.96(3H，t，J＝7.3Hz)，1.23(9H，s)，3.73(3H，s)，3.81(3H，s)，6.89(1H，s)，7.73(1H，s)，8.17(1H，s).

(b)N-[1-丁基-4-(3-甲氧基苯基)-1，2-二氢-2-氧代-1，8-萘啶-3-基]-N′-[2-叔丁基-(5-羧基)苯基]脲的合成

在N-[1-丁基-4-(3-甲氧基苯基)-1，2-二氢-2-氧代-1，8-萘啶-3-基]-N′-[2-叔丁基-(5-甲氧羰基)苯基]脲17.1g(30.7mmol)的乙醇悬浊液(500ml)中，加入10N氢氧化钠水溶液10ml(92.2mmol)，于约50℃加热搅拌3小时。将反应液用3N盐酸水溶液调节至酸性，滤取生成出的无色结晶，用己烷洗净后进行干燥，得到标题化合物14.9g(27.4mmol)。

¹H-NMRδ(DMSO-d₆)0.98(3H，t，J＝7.3Hz)，1.24(9H，s)，3.74(3H，s)，6.89(1H，s)，7.74(1H，s)，8.14(1H，s).

(c)N-[1-丁基-4-(3-甲氧基苯基)-1，2-二氢-2-氧代-1，8-萘啶-3-基]-N′-[2-叔丁基-[5-(3-吡啶基)氨基羰基]苯基]脲的合成

在N-[1-丁基-4-(3-甲氧基苯基)-1，2-二氢-2-氧代-1，8-萘啶-3-基]-N′-[2-叔丁基-(5-羧基)苯基]脲500mg(0.90mmol)的二甲基甲酰胺悬浊液30ml中，加入氯碳酸异丁酯0.12ml(0.90mmol)、三乙基胺0.13ml(0.90mmol)，在室温搅拌2小时。接着加入3-氨基吡啶70mg(0.90mmol)，在室温搅拌14小时。在反应液中加水、饱和食盐水、醋酸乙酯，分液后，将有机层用水、饱和食盐水依次洗净，无水硫酸镁进行干燥。减压下除去溶剂后，经硅胶柱层析进行精制，使其在醋酸乙酯-己烷中结晶，得到无色结晶状的标题化合物93.3mg(0.15mmol)。

¹H-NMRδ(DMSO-d₆)0.96(3H，t，J＝7.3Hz)，1.24(9H，s)，1.41(2H，m)，1.70(2H，m)，3.71(3H，s)，10.35(1H，s).

盐酸盐：

mp 178-180℃

实施例75～实施例78

同实施例74同样地进行，合成出表7的化合物。

表7

实施例79

N-[1-丁基-4-[3-(3-哌啶基丙氧基)苯基]-1，2-二氢-2-氧代-1，8-萘啶-3-基]-N′-(2，6-二异丙基-4-羟苯基)脲的合成

同实施例24同样地进行，由1-丁基-3-氨基-4-[3-(3-哌啶基丙氧基)苯基]-1，2-二氢-2-氧代-1，8-萘啶合成出标题化合物。

¹H-NMRδ(DMSO-d₆)0.93-1.44(17H，m)，4.00(2H，m)，4.50(2H，t，J＝7.7Hz)，6.40(2H，s)，6.85-6.88(2H，m)，7.49(1H，s)，7.60(1H，dd，J＝8.1Hz，1.7Hz)，7.68(1H，s)，8.59(1H，dd，J＝4.6Hz，1.7Hz)，8.05(1H，s).

实施例80

N-[1-丁基-4-[3-(3-哌啶基丙氧基)苯基]-1，2-二氢-2-氧代-1，8-萘啶-3-基]-N′-(2，6-二异丙基-3-羟苯基)脲的合成

N-[1-丁基-4-[3-(3-哌啶基丙氧基)苯基]-1，2-二氢-2-氧代-1，8-萘啶-3-基]-N′-(2，6-二异丙基-3-氨基苯基)脲100mg(0.138mmol)于室温下溶解在12％氢溴酸水溶液中后，冰冷下加入亚硝酸钠13mg(0.152mmol)的水溶液1ml，并在冰冷下搅拌30分钟。然后，反应混合液加到氰化钾33.7mg(0.58mmol)和氰化亚铜15.5mg(0.173mmol)的水溶液1ml中。一直升温至约70℃，搅拌5小时。用醋酸乙酯提取，有机层用碳酸氢钠水溶液洗2次后，无水硫酸镁进行干燥。减压下浓缩溶剂后，通过硅胶柱层析进行精制，得到无色非晶态的标题化合物36mg(0.055mmol)。

¹H-NMRδ(DMSO-d₆)0.98-1.52(21H，m)，4.03-4.13(2H，m)，4.58(2H，t，J＝7.3Hz)，6.67(1H，d，J＝8.4Hz)，6.86(1H，d，J＝8.6Hz)，6.94-6.97(2H，m)，7.03-7.06(1H，m)，7.30(1H，dd，J＝8.0Hz，4.6Hz)，7.70(1H，s)，7.75(1H，s)，8.94(1H，s).

参考例1

2，6-二异丙基-4-(3-氯代苯甲酰氧基)苯胺的合成

在偏氯过安息香酸20.0g(100mmol)的二氯甲烷200ml溶液中，冰冷下滴加2，6-二异丙基苯胺10.0g(56.4mmol)的二氯甲烷30ml溶液，在同温度下搅拌1小时，再于室温下搅拌12小时。加硫代硫酸钠水溶液，搅拌0.5小时，用醋酸乙酯提取。提取液用硫代硫酸钠溶液洗2次、碳酸氢钠水溶液洗2次、饱和食盐水洗1次后，无水硫酸镁进行干燥，减压下浓缩。得到的残渣通过硅胶柱层析(醋酸乙酯∶己烷1∶20-醋酸乙酯∶己烷1∶10)进行精制，得到油状物的标题化合物4.0g(12.0mmol)。

¹H-NMRδ(CDCl₃)1.28(12H，d，J＝6.8Hz)，2.95(2H，sep，J＝6.8Hz)，6.86(2H，s)，7.44(1H，dd，J＝9.0Hz，7.7Hz)，7.59(1H，d，J＝9.0Hz)，8.09(1H，d，J＝7.7Hz)，8.19(1H，t，J＝1.7Hz).

实验例

本发明化合物的ACAT抑制活性的评价用以下的方法进行实施。

1.对于由兔肝脏制备出的标品的ACAT抑制活性的测定

酶标本ACAT按照记载在文献(J.Lipid.Research，30，681-690，1989)的方法，由在1个月期间喂食1％胆固醇食物的新西兰白兔的肝脏制备得到。ACAT活性按照记载在文献(J.Lipid.Research，24，1127-1134，1983)的方法，使用包含在放射活性体的[1-¹⁴C]油酰-CoA和肝脏微粒体组分中的内源性的胆固醇，通过生成的标记化胆固醇油酸酯(オリエイト)的放射活性计算出酶活性。得到的结果见表8。

表8

受试化合物 ACAT抑制率(％)

(实施例No.) 10^-6M

1 98

19 99

2.对于来源于大鼠腹腔内的巨噬细胞的ACAT抑制活性的测定

来源于大鼠腹腔内的巨噬细胞按照记载在文献(Biochimica etBiophysica Acta，1126，73-80，1992)的方法进行制备。ACAT活性按照记载在上述文献(Biochimica et Biophysica Acta，1126，73-80，1992)的方法，使用包含在放射活性体的[9、10-³H]油酸和按照记载在文献(Biochimica et Biophysica Acta，1213，127-134，1994)的方法再构成的核糖体中的外源性的胆固醇，通过生成的标记化胆固醇油酸酯的放射活性计算出酶活性。得到的结果见表9。

表9

受试化合物 ACAT抑制率(％)

(实施例No.) 10^-6M

1 97

19 73

工业方面的应用前景

本发明化合物对于由兔肝脏制备出的标品以及来源于大鼠腹腔内的巨噬细胞，强烈地抑制ACAT活性。因此，不仅作为降血脂药，而且在动脉硬化本身、或者与动脉硬化有关的各种疾病，例如脑梗塞、脑血栓、一过性脑溢血、心绞痛、心肌梗塞、末梢性血栓以及闭塞等的预防、治疗上是有用的。

Claims

1.用通式(1)来表示的化合物或者其在药学上被容许的盐，

式中，环A表示用下式(a)表示的基团：

Y表示被羟基、C_1-6烷氧基或式：-M¹-E¹-T取代的苯基，式中，M¹表示氧原子；E¹表示碳原子数1～6的直链亚烷基、亚烯基或亚炔基；T表示羟基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、或用式：-NR⁴¹R⁵¹来表示的基团，式中R⁴¹和R⁵¹相互独立，分别表示C_1-6烷基，或者R⁴¹和R⁵¹相互结合，与同它们结合的氮原子-起，形成具有5个环碳原子的饱和环氨基，

R¹表示C_1-15烷基，

R²表示C_1-6烷基，

R³表示C_1-6烷基，

Z表示羟基或氨基。

2.在权利要求第1项记载的化合物或者其在药学上被容许的盐，其中Y表示被式：-M¹-E¹-T取代的苯基，式中，M¹、E¹和T如权利要求1中所述。

3.在权利要求第2项记载的化合物或者其在药学上被容许的盐，其中T是羟基或用式：-NR⁴¹R⁵¹来表示的基团，式中R⁴¹和R⁵¹如权利要求1所述。

4.在权利要求第3项记载的化合物或者其在药学上被容许的盐，其用通式(51)表示，

式中，环A、Y、R¹、R²、R³以及Z与权利要求第1项具有同样的意义。

5.在权利要求第1项记载的化合物或者其在药学上被容许的盐，其中该化合物是N-[1-丁基-4-(3-(3-羟基丙氧基)苯基)-1，2-二氢-2-氧代-1，8-萘啶-3-基]-N’-(2，6-二异丙基-4-氨基苯基)脲。

6.含有在权利要求第1项记载的化合物或者其在药学上被容许的盐的药物。

7.含有在权利要求第1项记载的化合物或者其在药学上被容许的盐作为有效成分的酰基辅酶A：胆固醇酰基转移酶抑制剂。

8.含有在权利要求第1项记载的化合物或者其在药学上被容许的盐作为有效成分的高血脂症或动脉硬化治疗药。

9.权利要求第1项记载的化合物或者其在药学上被容许的盐在制造酰基辅酶A：胆固醇酰基转移酶抑制剂中的应用。

10.权利要求第1项记载的化合物或者其在药学上被容许的盐在制造高血脂症或动脉硬化治疗药中的应用。