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CN1761670A - 新化合物 - Google Patents

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CN1761670A
CN1761670A CNA2004800071016A CN200480007101A CN1761670A CN 1761670 A CN1761670 A CN 1761670A CN A2004800071016 A CNA2004800071016 A CN A2004800071016A CN 200480007101 A CN200480007101 A CN 200480007101A CN 1761670 A CN1761670 A CN 1761670A
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Abstract

本发明涉及式(1)所示的噻吩并哒嗪酮化合物及其可药用盐和溶剂化物，其中：R1是C1－6烷基、C2－6链烯基或任选被C1－6烷基取代的C3－6环烷基，这些R1各自任选被一个或多个卤原子取代；R2是C1－6烷基；R3是CO－G或SO2－G基团，其中G是5－或6－员环，该环含有氮原子并含有与氮相邻的选自氧和硫的另一个杂原子，且任选被最多3个选自羟基和C1－4烷基的基团取代；Q是CR5R6，其中R5和R6同说明书定义；R4是含有0－4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5－10员单环或双环芳香环系，该环系如说明书所述任选被取代。本发明还描述了上述化合物的制备方法、含有它们的可药物组合物以及它们在治疗中的用途，特别是在调控自身免疫疾病中的用途。

Description

新化合物
本发明涉及噻吩并哒嗪酮、它们的制备方法、含有它们的药物组合物以及它们在治疗中的用途。本发明还涉及它们在调控自身免疫疾病中的用途。
T-细胞在免疫应答中起重要作用，然而，在自身免疫疾病中，针对特定的组织，T-细胞被不适当激活并增殖，例如，导致与类风性关节炎有关的炎症。在自身免疫疾病的调控中，抑制T-细胞增殖是有益的。本发明涉及有益于调控自身免疫疾病的化合物。
根据本发明，提供了式(1)化合物及其可药用盐和溶剂化物：
Figure A20048000710100061
其中：
R1是C1-6烷基、C2-6链烯基、C1-6烷基-C3-6环烷基或任选被C1-6烷基取代的C3-6环烷基，这些R1各自任选被一个或多个卤原子取代；
R2是C1-6烷基；
R3是CO-G或SO2-G基团，其中G是5-或6-员环，该环含有氮原子并含有与氮相邻的选自氧和硫的另一个杂原子，且任选被最多3个选自羟基和C1-4烷基的基团取代；
Q是CR5R6，其中R5是氢、C1-6烷基或氟，R6是氢、OH或氟，或R5和R6一起形成＝O基团，其条件是，当R6是OH时，R5不能是氟；
R4是含有0-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-10-员单环或双环芳香环系，该环系任选被最多4个基团取代，所述基团独立地选自：卤素、C1-4烷基、(多)卤代-C1-4-烷基、C1-4烷氧基、(多)卤代-C1-4-烷氧基、C1-4烷基磺酰基、(多)卤代-C1-4-烷基磺酰基、氧代、硫代、氰基、羟基甲基、甲硫基、-NR7R8、-CO-NR7R8和-SO2NR7R8或5-6员芳香环系，其中最多3个环原子可以是独立地选自氧、硫和氮的杂原子，并且其本身可以被最多4个基团取代，所述基团独立地选自：卤素、C1-4烷基、(多)卤代-C1-4-烷基、C1-4烷氧基、(多)卤代-C1-4-烷氧基、C1-4烷基磺酰基、(多)卤代-C1-4-烷基磺酰基、氧代、硫代、氰基、羟基甲基、甲硫基、-NR7R8、-CO-NR7R8、-SO2-NR7R8；
R7和R8独立地是氢、C1-4烷基；或R7和R8与同它们相连的氮原子一起形成5-7员饱和杂环。
优选R1是C1-6烷基或C3-6环烷基。例如，R1选自乙基、异丁基、异丙基或环丙基。更优选R1是异丁基、异丙基或环丙基。
R2适合是C1-3烷基，例如，甲基或乙基。优选R2是甲基。
R3基团中的G适合是含有氧原子的5-员环，例如，异噁唑烷基环。优选环G被单羟基取代基取代。羟基取代基可以不与连接环杂原子的环碳原子相连。基团G优选通过其环氮原子与CO或SO2连接。G基团的具体实例是4-羟基-异噁唑烷-2-基或4-羟基-4-甲基-异噁唑烷-2-基。
优选R3是上文定义的CO-G基团，其中环G通过氮原子连接。更优选R3是CO-G基团，其中G是上文所述的5-员环。
最优选R3是4-羟基-异噁唑烷-2-基羰基或4-羟基-4-甲基-异噁唑烷-2-基羰基。
Q适合是CR5R6，其中R5是氢、C1-6烷基和R6是氢。优选Q是CH2。
对于R4，5-10员单环或双环芳香环系的实例包括噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡咯并吡啶基(pyridino)、咪唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、三嗪基、噁唑基、噻唑基、异噁唑基、吡唑基、噁二唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基和喹啉基。
当R4是双环芳香环系时，其具体实例是吡咯并吡啶并。
优选R4是含有两个杂原子的5-员芳香杂环，其如上文所述的那样任选被取代。R4的具体实例是任选被取代的吡唑环。优选R4是被取代的吡唑环。
合适的取代基是上文列举的那些取代基，但特别选自C1-6烷基或卤代C1-6烷基或5-6员芳香环系，其中最多3个环原子可以是独立地选自氧、硫和氮的杂原子。
例如，R4适合是式(i)基团：
其中，R10和R11独立地选自H、C1-6烷基或卤代C1-6烷基，R12选自H、C1-6烷基或卤代C1-6烷基或5-6员芳香环系，其中最多3个环原子可以是独立地选自氧、硫和氮的杂原子。
R10和R11选自H或C1-3烷基，例如，甲基。
特别是，R10和R11都是C1-3烷基，例如，甲基。
R12适合选自H、C1-3烷基(例如，甲基)或5-6员芳香环系，其中最多3个环原子可以是独立地选自氧、硫和氮的杂原子。当R12是5-6员芳香环系时，该环系的具体实例是吡啶基(例如，2-吡啶基)、嘧啶基(例如，2-嘧啶基)或噻唑基(例如，2-噻唑基)。
优选R12是H。
在本发明的一个实施方案中，R4是吡唑环，其被烷基(如，C1-6烷基)或卤代C1-6烷基(如，三氟甲基)取代基取代和/或被2-嘧啶基或2-吡啶基取代。
当R7和R8形成5-7员饱和杂环时，合适的杂环实例包括吗啉、哌啶、哌嗪和吡咯烷。
优选的式(I)化合物包括：
2-[(3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]-3-[[(4S)-4-羟基-2-异噁唑烷基]羰基-5-甲基-7-(1-甲基乙基)噻吩并[2，3，-d]哒嗪-4(5H)-酮；
2-[(3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]-3-[[(4S)-4-羟基-2-异噁唑烷基]羰基]-5-甲基-7-(2-甲基丙基)噻吩并[2，3-d]哒嗪-4(5H)-酮；
2-[(3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]-7-乙基-3-[[(4S)-4-羟基-2-异噁唑烷基]羰基]-5-甲基-噻吩并[2，3-d]哒嗪-4(5H)-酮；
7-环丙基-2[(3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]-3-[[(4S)-4-羟基-2-异噁唑烷基]羰基]-5-甲基-噻吩并[2，3-d]哒嗪-4(5H)-酮；
7-环丙基-2-[(3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]-5-乙基-3-[[(4S)-4-羟基-2-异噁唑烷基]羰基]-噻吩并[2，3-d]哒嗪-4(5H)-酮；
2-[(3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]-3-[[(4S)-4-甲基-2-异噁唑烷基]羰基-5-甲基-7-(1-甲基乙基)噻吩并[2，3，-d]哒嗪-4(5H)-酮；
2-[(3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]-3-[[(4S)-4-羟基-4-甲基-2-异噁唑烷基]羰基]-5-甲基-7-(2-甲基丙基)-噻吩并[2，3，-d]哒嗪-4(5H)-酮；
2-[(3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]-7-乙基-3-[[(4S)-4-羟基-4-甲基-2-异噁唑烷基]羰基]-5-甲基-噻吩并[2，3-d]哒嗪-4(5H)-酮；
7-环丙基-2-[(3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]-3-[[(4S)-4-羟基-4-甲基-2-异噁唑烷基]羰基]-5-甲基-噻吩并[2，3-d]哒嗪-4(5H)-酮；
3-[[(4S)-4-羟基异噁唑烷基]羰基-5-甲基-7-(2-甲基丙基)-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)噻吩并[2，3，-d]哒嗪-4(5H)-酮；
3-[[(4S)-4-羟基-2-异噁唑烷基]羰基]-5-甲基-7-(2-甲基丙基)-2-[(1，3，5-三甲基吡唑-4-基)甲基]-噻吩并[2，3，-d]哒嗪-4(5H)-酮；
2-[[3，5-二甲基-1-(2-吡啶基)-1H-吡唑-4-基]甲基]-7-乙基-3-[[(4S)-4-羟基-2-异噁唑烷基]羰基]-5-甲基-噻吩并[2，3-d]哒嗪-4(5H)-酮；
2-[[3，5-二甲基-1-(2-吡啶基)-1H-吡唑-4-基]甲基]-7-乙基-3-[[(4S)-4-羟基-4-甲基-2-异噁唑烷基]羰基]-5-甲基-噻吩并[2，3-d]哒嗪-4(5H)-酮；
7-乙基-3-{[(4S)-4-羟基-4-甲基异噁唑烷-2-基]羰基}-5-甲基-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)噻吩并[2，3-d]哒嗪-4(5H)-酮；
2-[(3，5-二甲基-1-(2-吡啶基)-1H-吡唑-4-基)甲基]-3-[[(4S)-4-羟基-4-甲基-2-异噁唑烷基]羰基-5-甲基-7-(1-甲基乙基)噻吩并[2，3，-d]哒嗪-4(5H)-酮；
2-[(3，5-二甲基-1-(2-嘧啶基)-1H-吡唑-4-基)甲基]-3-[[(4S)-4-羟基-4-甲基-2-异噁唑烷基]羰基-5-甲基-7-(1-甲基乙基)噻吩并[2，3，-d]哒嗪-4(5H)-酮；和
2-[(3，5-二甲基-1-(2-噻唑基)-1H-吡唑-4-基)甲基]-3-[[(4S)-4-羟基-4-甲基-2-异噁唑烷基]羰基-5-甲基-7-(1-甲基乙基)噻吩并[2，3，-d]哒嗪-4(5H)-酮；
以及它们的可药用盐。
烷基，单独的或者作为其它基团的一部分，可以是直链的或支链的。除非另有说明，烷基一般含有1-6个碳原子，优选含有1-4个碳原子。
(多)卤代C1-4烷基的实例包括卤代C1-4烷基，例如，氯代或氟代甲基，二卤代C1-4烷基，例如，二氟代或二氯代甲基，和三卤代C1-4烷基，例如，三氟甲基。
当然，式I化合物或其盐可以存在互变异构现象，本说明书中的结构式仅表示一种可能的互变异构体。不用说，本发明包括任何互变异构体。
某些式(1)化合物能够以立体异构体的形式存在。本发明当然包括式(1)化合物的所有几何和光学异构体及其混合物，包括外消旋体。这些内容也构成了本发明的一个方面。
在药物组合物中使用的盐是可药用盐，但其它盐可以用于制备式(1)化合物和其可药用盐。例如，本发明的可药用盐包括上文定义的式(1)化合物的酸加成盐，该式(1)化合物的碱性足以形成所述的酸加成盐。这种酸加成盐包括例如与提供可药用阴离子的无机或有机酸形成的盐，例如，与卤化氢(尤其是盐酸或氢溴酸，其中特别优选盐酸)、硫酸、磷酸、三氟乙酸、枸橼酸或马来酸形成的盐。合适的盐包括盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、烷基磺酸盐、芳基磺酸盐、乙酸盐、苯甲酸盐、枸橼酸盐、马来酸盐、延胡索酸盐、丁二酸盐、乳酸盐和酒石酸盐。另外，当式I化合物具有足够的酸性时，可以与提供可药用阳离子的无机或有机碱形成可药用盐。例如，这种与无机或有机碱形成的盐包括碱金属盐，如钠盐或钾盐，碱土金属盐，如钙盐或镁盐，铵盐或例如与甲胺、二甲胺、三甲胺、哌啶、吗啉或三-(2-羟乙基)胺形成的盐。
优选的盐包括酸加成盐，例如，盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、乙酸盐、延胡索酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、柠檬酸、草酸盐、甲磺酸盐或对甲苯磺酸盐或碱金属盐，如钠盐或钾盐。
另一方面，本发明提供了式(I)化合物的制备方法，包括
(a)对于R3是COG的式(I)化合物：
在偶联剂存在下，将式(II)化合物
其中R1、R2、R4和Q同式(I)中的定义或是其被保护的衍生基团，与式(III)化合物反应，
                        G-H
                        (III)
其中G同式(I)中的定义；或
(b)对于R3是SO2-G的式(I)化合物：
将式(IV)化合物
Figure A20048000710100111
其中R1、R2、R4和Q同式(II)中的定义，和L和L′是离去基团，
与上文定义的式(III)化合物反应，
和在方法(a)或(b)后，任选以任意顺序进行下述步骤：
·除去任何保护基团
·形成可药用盐。
当式(III)化合物以氮原子连接H基团时，优选的式(II)化合物是以羟基作为离去基团L，因此，反应可以通过酰胺偶联进行。化合物(II)和(III)的反应适宜在偶联剂(例如，氯磷酸二乙酯和N-羟基苯并三唑)和诸如有机胺(如，三乙胺)的碱存在下进行。反应在诸如二氯甲烷或乙腈的合适溶剂中，在约0-35℃，优选在约15-25℃下进行。
合适的离去基团L和L′包括卤素基团，如氟、氯或溴，或者对于式(IV)化合物，离去基团可以是酸酐基团，如磺酸酐或乙酸酐。
将式(V)化合物
Figure A20048000710100112
其中R1、R2、R4和Q同式(II)中的定义，R13是诸如溴或碘的卤素基团，并优选是溴，
与合适的格氏试剂反应，然后用二氧化碳处理，可以制备式(II)化合物。优选在诸如THF的溶剂中，在低的温度下，例如，在约0-25℃下，优选在约0℃-5℃下，使用诸如异丙基氯化镁的受阻格氏试剂进行反应，并在约0-25℃下用二氧化碳淬灭反应。
在诸如三乙基硅烷的氢化物源存在下，通过式(VI)化合物
其中R1、R2、R4和Q同式(II)中的定义，R13同式(V)中的定义，与诸如三氟醋酸的强酸反应，可以制备Q是CHR5的式(V)化合物。任选在诸如二氯甲烷的卤化碳溶剂存在下，在温度约0-35℃，优选在约15-25℃进行上述反应。
式(VI)化合物可以制备如下：在诸如THF的非质子溶剂中，将式(VII)化合物
Figure A20048000710100122
其中R1同式(II)中的定义，R13同式(V)中的定义，
与诸如二异丙基氨基锂的烷基氨基锂反应。该反应在温度约-10-25℃下，优选在约0-5℃下进行。然后，在温度约0-50℃，优选在约10-30℃，使用式(VIII)化合物进行处理，
                  R4-CO-R5           (VIII)
其中R4和R5同式(I)中的定义或是其被保护的衍生基团。
在诸如乙酸水溶液的惰性溶剂中，在温度约20-100℃，优选在约50-100℃，用诸如溴的卤化剂处理式(IX)化合物，可以制备式(VII)化合物，
Figure A20048000710100131
其中R1和R2同式(II)中的定义。
将式(X)化合物，其中R1同式(II)中的定义，
与式(XI)化合物反应，其中R2同式(II)中的定义，
                 R2-NHNH2          (XI)
可以制备式(IX)化合物。该反应可以在诸如乙醇的极性溶剂中，在温度约20-125℃，优选在约50-100℃下进行。
通过用碱，优选用烷基氨基锂(如，二异丙基氨基锂)处理噻吩-3-羧酸，可以制备式(X)化合物。该反应在诸如THF的非质子溶剂中，在温度约-78-25℃下，优选在约-50-10℃下进行。在温度约0-50℃，优选在约10-30℃，用式(XII)化合物处理该阴离子，
             R1-C(O)L″       (XII)
其中R1同式(II)中的定义，L′是诸如O，N-二甲基羟基氨基的离去基团。
用上述格氏试剂处理式(V)化合物，并在温度约-50-100℃下，用二氧化硫淬灭反应，然后将得到的中间体氧化并氯化，例如，用五氯化磷氯化，可以制备式(IV)化合物。
在诸如二氯甲烷的惰性溶剂中，在温度约-30-50℃，用诸如二乙基氨基三氟化硫的氟化剂处理式(XIV)化合物，
Figure A20048000710100141
其中R1、R2和R4同式(II)中的定义，R13同式(V)中的定义，可以制备Q是CF2的式(V)化合物，即，式(XIII)化合物，
Figure A20048000710100142
其中R1、R2和R4同式(II)中的定义，R13同式(V)中的定义。
在N-甲基吗啉N-氧化物存在下，在诸如二氯甲烷的溶剂中，在温度约-20-50℃下，使用诸如过钌酸四丙基铵的氧化剂，从上文定义的式(VI)化合物，其中R5是氢，可以制备式(XIV)化合物。
上述原料可以从市场购得或可以通过本技术领域已知的常规化学方法制备。
另一方面，可以用常规化学方法将式(I)化合物转化成不同的式(I)化合物。例如，通过与式(XV)化合物反应，
                    R12′-L_
                     (XV)
其中R12′是除氢而外的R12基团，L_是诸如卤素，尤其是溴的离去基团，
可以将式(I)化合物，其中R4是上述式(i)的基团，R12是氢，转化成R12不为氢的式(i)化合物。该反应可以在诸如乙腈或二氧六环的有机溶剂中进行。如果需要，该反应可以在碱(例如，碱金属碳酸盐，如，碳酸钾)和催化剂(例如铜盐，如，碘化铜)存在下进行。而且，如果需要，该反应可以在诸如氮气的惰性气氛下进行。
其它反应，特别是将R3或R4基团转化成不同基团的反应，对熟练的化学技术人员而言是显而易见的。
由于本发明化合物在人类和非人类动物体内具有药学活性，因此，本发明化合物是有用的。本发明化合物可以作为药物用于(预防)治疗自身免疫性、炎性、增生性和过度增生性疾病以及免疫介导的疾病，包括移植器官或组织排斥反应和获得性免疫缺陷综合征(AIDS)。
上述疾病的实例是：
(1)(呼吸道)气道疾病，包括慢性阻塞性肺疾病(COPD)；哮喘，例如，支气管哮喘、变应性哮喘、内因性哮喘、外因性哮喘和尘埃性哮喘，特别是慢性或慢性顽固性哮喘(例如，晚期哮喘和气道反应性过强)；支气管炎；急性、变应性、萎缩性鼻炎和慢性鼻炎，包括干酪性鼻炎、肥厚性鼻炎、脓性鼻炎、干燥性鼻炎和药物性鼻炎；膜性鼻炎，包括格鲁布性鼻炎、纤维蛋白性鼻炎和假膜性鼻炎和结核性鼻炎；季节性鼻炎，包括神经性鼻炎(花粉病)和血管舒缩性鼻炎；肉样瘤病、农民肺和相关疾病、纤维化肺和自发性间质性肺炎；
(2)(骨和关节)类风湿病性关节炎、血清反应阴性脊椎关节病(包括强直性脊柱炎、银屑病关节炎和赖特病)、贝切特氏病、斯耶格伦氏病和系统性硬化病；
(3)(皮肤)牛皮癣、特应性皮炎、接触性皮炎和其它湿疹性皮炎、皮脂溢性皮炎、扁平苔癣、天疱疮、大疱性天疱疮、大疱性表皮松解、荨麻疹、血管皮炎、血管炎、红斑、皮肤嗜曙红细胞增多、葡萄膜炎、斑秃和春季结膜炎；
(4)(胃肠道)腹腔疾病、直肠炎、嗜曙红细胞性胃肠炎、肥大细胞增生、节段性回肠炎、溃疡性结肠炎、与食物有关但对肠无影响的变态反应，例如，偏头痛、鼻炎和湿疹；
(5)(其它组织和系统疾病)多发性硬化症、动脉粥样硬化、获得性免疫缺失综合征(AIDS)、红斑狼疮、全身性狼疮、红斑、桥本氏甲状腺炎、重症肌无力、I型糖尿病、肾病综合征、嗜曙红细胞增多性筋膜炎、IgE过多综合征、结节性麻风、赛塞利综合征和特发性血小板减少性紫瘢；
(6)(同种异体移植物排斥)例如，肾、心脏、肝、肺、骨髓、皮肤和角膜移植之后的急性和慢性排斥；和慢性移植物抗宿主疾病；
(7)癌。
因此，本发明提供了上文定义的用于治疗的式(1)化合物或其可药用盐。
另一方面，本发明提供了上文定义的式(1)化合物或其可药用盐在制备用于治疗的药物中的用途。
在本说明书中，除非另有说明，术语“治疗”还包括“预防”。术语“治疗的”和“治疗地”应当作相应的解释。
预计，预防与人的治疗特别相关，这里，所述的人患有上述疾病或病症或被认为患上述疾病或病症的危险性加大。有患特定疾病或病症危险性的人通常包括那些有上述疾病或病症家族史的人或那些通过遗传测试或筛选检查被确定为特别易患上述疾病或病症的人。
本发明还提供了进行免疫抑制(例如，在同种异体移植物排斥的治疗中)的方法，包括对患者给药上文定义的治疗有效量的式(1)化合物或其可药用盐。
本发明还提供了治疗在患有气道疾病(例如，哮喘或COPD)或有患这种疾病危险的患者中的这种疾病或降低患这种疾病的危险性的方法，包括对患者给药上文定义的治疗有效量式(1)化合物或其可药用盐。
对于上述治疗用途，给药剂量当然取决于所用化合物、给药方式、所需的治疗和所显示的疾病。然而，一般而言，对于进行免疫抑制，式(1)化合物日剂量为从0.1mg/kg，优选从0.3mg/kg，更优选从0.5mg/kg，最优选从1mg/kg至最多30mg/kg。对于气道疾病的治疗，式(1)化合物的典型日剂量为0.001-30mg/kg。
可以使用式(1)化合物和其可药用盐本身，但一般以其药物组合物的形式给药，其中式(1)化合物/盐/溶剂化物(活性组分)与可药用辅药、稀释剂或载体组合在一起。根据给药方式，药物组合物优选含有0.05-99％w(重量百分比)，更优选低于80％w，例如，0.10-70％w，甚至更优选低于50％w活性组分，所有的重量百分比是基于组合物的总重量。
因此，本发明还提供了药物组合物，含有上文定义的式(1)化合物或其可药用盐以及可药用辅药、稀释剂或载体。
本发明还提供了制备本发明药物组合物的方法，包括将上文定义的式(1)化合物或其可药用盐与可药用辅药、稀释剂或载体混合。
本发明药物组合物可以以溶液、混悬液、七氟烷烃气雾剂和干粉制剂的形式局部给药(例如，对肺和/或气道给药或对皮肤给药)；或进行系统给药，例如，以片剂、胶囊、糖浆、粉剂或粒剂的形式口服给药，或者以溶液或混悬液的形式肠胃外给药，或者皮下给药，或以栓剂形式直肠给药，或者经皮给药。
例如，可以使用下文描述的方法，评价能够抑制PMA/离子霉素刺激的外周血单核细胞增殖的化合物的能力。
现用下述实施例来举例说明本发明，除非另有说明，其中：
(i)通过真空旋转式蒸发进行蒸发和在过过滤除去去诸如干燥剂的残余固体后进行处理步骤；
(ii)在常温(即，18-25℃)和在诸如氩气或氮气的惰性气体气氛下进行操作；
(iii)收率仅用于举例说明，未必是可得到的最高收率；
(iv)式I终产物的结构通过核(通常是质子)磁共振(NMR)和质谱技术确认；质子核磁共振化学位移值用δ标度来测量，峰多重性表示如下：s，单峰；d，双峰；t，三重峰；m，多重峰；br，宽峰；q，四重峰；quin，五重峰；
(v)中间体一般没有被充分表征，纯度通过薄层色谱法(TLC)、高效液相色谱法(HPLC)、质谱法(MS)、红外光谱法(IR)或NMR分析来测定；
缩写
二甲基甲酰胺                            DMF
四氢呋喃                                THF
下述实施例举例说明了本发明。
实施例1
2-[(3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]-3-[[4S)-4-羟基-2-异噁唑烷基]羰基 -5-甲基-7-(1-甲基乙基)噻吩并[2，3，-d]哒嗪-4(5H)-酮
Figure A20048000710100171
a)2-(2-甲基-1-氧代丙基)-3-噻吩羧酸
在0-5℃，于氮气氛和搅拌下，向噻吩-3-羧酸(26.65g)的THF(300ml)溶液中滴加2M二异丙基氨基锂(229ml)，并搅拌所得混合物15分钟。在1小时内滴加N-甲氧基-N，2-二甲基丙酰胺(30g)的THF(150ml)溶液。滴加结束时，使反应混合物加热至室温，并搅拌2小时。将其倾入水中，分层，水层用乙醚洗涤。水层用浓盐酸酸化并用乙酸乙酯萃取，用无水硫酸镁干燥有机萃取液，过滤并减压蒸发，得到固体小标题化合物(38.91g)。
δ1HDMSO1.10(6H，d)，3.30(1H，m)，7.37(1H，d)，7.85(1H，d)。
b)5-甲基-7-(1-甲基乙基)-噻吩并[2，3-d]哒嗪-4(5H)-酮.
将步骤a)产物(38.91g)和甲基肼(11.48ml)在乙醇(200ml)中的溶液加热回流2小时并减压浓缩制备。将残余物用二氧化硅柱色谱法提纯，依次用乙酸乙酯/异己烷(1∶4)和乙酸乙酯/异己烷(1∶1)洗脱，得到固体小标题化合物(33.09g)。
MS(ESI)209[M+H]+
δ1HCDCl31.39(6H，d)，3.13(1H，七重峰)，3.85(3H，s)，7.59(1H，d)，7.75(1H，d)。
c)2-溴-5-甲基-7-(1-甲基乙基)-噻吩并[2，3-d]哒嗪-4(5H)-酮
在氮气气氛和搅拌下在5分钟内，向步骤b)产物(33.09g)的乙酸(100ml)和水(100ml)溶液中滴加溴(8.16ml)进行处理。在70℃加热混合物6小时。然后冷却，用亚硫酸钠溶液稀释，并用乙酸乙酯萃取。将有机萃取液用无水硫酸镁干燥，过滤并减压蒸发。将残余物用二氧化硅柱色谱法提纯，先后用乙酸乙酯/异己烷(1∶19)和乙酸乙酯/异己烷(1∶4)洗脱，得到固体小标题化合物(13.0g)。
MS(ESI)287和289[M+H]+
δ1HCDCl31.35(6H，d)，3.01(1H，七重峰)，3.82(3H，s)，7.71(1H，s)
d)1-(二苯基甲基)-3，5-二甲基-(1H)-吡唑-4-甲醛
在氮气气氛和搅拌下，向1-(二苯基甲基)-3，5-二甲基-(1H)-吡唑(25.0g)的DMF(22ml)热溶液中滴加三氯氧化磷(8.87ml)，在100℃加热所得混合物3小时。冷却，用水和二氯甲烷稀释，在冰/水冷却条件下用50％氢氧化钠碱化。用二氯甲烷萃取，将有机萃取液用水洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩。将残余物用二氧化硅柱色谱法提纯，先后用乙酸乙酯/异己烷(1∶19)和乙酸乙酯洗脱，得到固体小标题化合物(12.61g)。
δ1HDMSO2.49(3H，s)，3.58(3H，s)，6.91(1H，s)，7.19-7.22(4H，m)，7.29-7.38(6H，m)，9.89(1H，s)。
e)3-溴-2-[[1-(二苯基甲基)-3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基]羟基甲基]-5-甲基 -7-(1-甲基乙基)-噻吩并[2，3-d]哒嗪-4(5H)-酮
在0-5℃和氮气气氛和搅拌下，向步骤c)产物(13.0g)的THF(100ml)溶液中滴加2M二异丙基氨基锂(24.9ml)，并搅拌混合物20分钟。滴加步骤d)产物(14.4g)的THF(50ml)溶液，使混合物加热至室温并搅拌3小时。将其倾入到碳酸氢钠溶液中，并用乙酸乙酯萃取，将有机萃取液用水洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩。将残余物用二氧化硅柱色谱法提纯，先后用乙酸乙酯/异己烷(1∶4)和乙酸乙酯/异己烷(1∶2)洗脱，得到固体小标题化合物(17.42g)。
MS(ESI)577和579[M+H]+
δ1HDMSO1.30(6H，d)，2.00(3H，s)，2.27(3H，s)，3.13(1H，七重峰)，3.65(3H，s)，5.88(1H，d)，6.51(1H，d)，6.75(1H，s)，7.10-7.12(2H，m)，7.17-7.20(2H，m)，7.25-7.35(6H，m)
f)3-溴-2-[1-(二苯基甲基)-3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基甲基]-5-甲基-7-(1-甲 基乙基)-噻吩并[2，3-d]哒嗪-4(5H)-酮
向步骤e)产物(17.42g)的二氯甲烷(36ml)和三氟乙酸(72ml)溶液中加入三乙基硅烷(36ml)，并在40℃和氮气气氛和搅拌下加热混合物48小时。减压除去溶剂，将残余物溶解在乙酸乙酯中，依次用饱和碳酸氢钠溶液和水洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤并减压蒸发。将固体残余物用异己烷研制，过滤收集并干燥，得到小标题化合物(16.19g)。
MS(ESI)561和563[M+H]+
δ1HDMSO1.23(6H，d)，2.04(3H，s)，2.20(3H，s)，2.98(1H，七重峰)，3.66(3H，s)，3.97(2H，s)，6.79(1H，s)，7.16-7.18(4H，m)，7.27-7.36(6H，m)
g)2-[1-(二苯基甲基)-3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基甲基]-4，5-二氢-5-甲基 -7-(1-甲基乙基)-4-氧代-噻吩并[2，3-d]哒嗪-3-羧酸
在0-5℃和在搅拌和氮气气氛下，向步骤f)产物(16.19g)的无水THF(200ml)溶液中滴加2M异丙基氯化镁溶液(15.87ml)，所得混合物在0℃搅拌30分钟。然后用二氧化碳气流淬灭反应2小时，随后使混合物加热至室温。减压浓缩，并用1M盐酸稀释。用乙酸乙酯萃取，将有机萃取液用水洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤并减压蒸发，得到固体小标题化合物(15.18g)。
MS(ESI)527[M+H]+
δ1HDMSO1.26(6H，d)，2.03(3H，s)，2.17(3H，s)，3.07(1H，七重峰)，3.82(3H，s)，4.40(2H，s)，6.82(1H，s)，7.15-7.20(4H，m)，7.28-7.38(6H，m)，16.24(1H，s，br)。
h)2-[3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基甲基]-4，5-二氢-5-甲基-7-(1-甲基乙基)-4- 氧代-噻吩并[2，3-d]哒嗪-3-羧酸
在氮气气氛下，向步骤g)产物(15.18g)的乙醇(100ml)和甲酸(50ml)溶液中加入催化量的10％钯/氧化铝，并在室温搅拌混合物18小时。过滤除去催化剂，在氮气气氛下向滤液中加入新鲜催化剂，并搅拌混合物24小时。过滤并减压除去溶剂，得到固体小标题化合物(8.23g)。
MS(ESI)361[M+H]+
δ1HDMSO1.24(6H，d)，2.08(6H，s)，3.10(1H，pent)，3.81(3H，s)，4.36(2H，s)。
i)2-[3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基甲基]-3-[[(4S)-4-羟基-2-异噁唑烷基]羰 基]-5-甲基-7-(1-甲基乙基)噻吩并[2，3-d]哒嗪-4(5H)-酮
向步骤h)产物(7.13g)，(S)-4-异噁唑烷醇盐酸盐(2.73g)和1-羟基苯并三唑(3.33g)在乙腈(250ml)中的悬浮液中依次加入三乙胺(12.12ml)和氯磷酸二乙酯(3.16ml)，并在氮气气氛下室温搅拌混合物18小时。减压浓缩混合物，用饱和碳酸氢钠溶液稀释，并用乙酸乙酯萃取。将有机萃取液用水洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤并减压蒸发。将残余物用二氧化硅柱色谱法提纯，先后用乙酸乙酯/甲醇(49∶1)和乙酸乙酯/甲醇(19∶1)洗脱，得到固体标题化合物(2.1g)。
MS(APCI)432[M+H]+
δ1HDMSO1.23-1.26(6H，m)，2.07-2.11(6H，m)，2.98-3.04(1H，m)，3.48-4.16(9H，m)，4.67-4.79(1H，m)，5.51-5.55(1H，m)，12.16(1H，s，br)。
实施例2
2-[(3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]-3-[[(4S)-4-羟基-2-异噁唑烷基]羰 基]-5-甲基-7-(2-甲基丙基)噻吩并[2，3-d]哒嗪-4(5H)-酮
a)2-溴-5-甲基-7-(2-甲基丙基)噻吩并[2，3-d]哒嗪-4(5H)-酮
根据实施例1步骤c)的方法，由5-甲基-7-(2-甲基丙基)噻吩并[2，3-d]哒嗪-4(5H)-酮(WO9929695)制备，得到固体小标题化合物。
MS(ESI)301和303[M+H]+
δ1HCDCl30.98(6H，d)，2.19(1H，七重峰)，2.59(2H，d)，3.82(3H，s)，7.69(1H，s)。
b)3-溴-2-[[1-(二苯基甲基)-3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基]羟基甲基]-5-甲基 -7-(2-甲基丙基)噻吩并[2，3-d]吡二嗪-4(5H)-酮
根据实施例1步骤e)的方法，由步骤a)产物制备，得到固体小标题化合物。
δ1HDMSO0.94-0.96(6H，m)，1.99(3H，s)，2.11(1H，七重峰)，2.26(3H，s)，2.61-2.68(2H，m)，3.66(3H，s)，5.88(1H，d)，6.53(1H，d)，6.91(1H，s)，7.10-7.20(4H，m)，7.25-7.38(6H，m)。
c)3-溴-2-[[1-(二苯基甲基)-3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基]甲基-5-甲基-7-(2- 甲基丙基)噻吩并[2，3-d]哒嗪-4(5H)-酮
根据实施例1步骤f)的方法，由步骤b)产物制备，得到固体小标题化合物。
MS(ESI)575和577[M+H]+
δ1HDMSO0.88(6H，d)，1.99(3H，s)，1.99-2.04(1H，m)，2.15(3H，s)，3.66(3H，s)，3.97(2H，s)，6.80(1H，s)，7.15-7.37(6H，m)。
d)2-[[1-(二苯基甲基)-3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基]甲基]-4，5-二氢-5-甲基 -7-(2-甲基丙基)-4-氧代-噻吩并[2，3-d]哒嗪-3-羧酸
根据实施例1步骤g)的方法，由步骤c)产物制备，得到固体小标题化合物。
MS(ESI)541[M+H]+
e)2-[(3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]-4，5-二氢-5-甲基-7-(2-甲基丙基)-4- 氧代-噻吩并[2，3-d]哒嗪-3-羧酸
根据实施例1步骤h)的方法，由步骤d)产物制备，得到固体小标题化合物。
MS(ESI)375[M+H]+
δ1HDMSO0.89(6H，d)，2.07-2.13(7H，m)，2.62(2H，d)，3.81(3H，s)，4.34(2H，s)。
f)2-[(3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]3-[[(4S)-4-羟基-2-异噁唑烷基]羰 基]-5-甲基-7-(2-甲基丙基)噻吩并[2，3-d]哒嗪-4(5H)-酮
根据实施例1步骤i)的方法，从步骤e)产物制备，得到固体标题化合物。
MS(APCI)446[M+H]+
δ1HDMSO0.89-0.91(6H，m)，2.04-2.12(7H，m)，2.55-2.58(2H，m)，3.48-4.16(9H，m)，4.63-4.80(1H，m)，5.52(1H，s，br)
实施例3
2-[(3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]-7-乙基-3-[[(4S)-4-羟基-2-异噁唑烷 基]羰基]-5-甲基-噻吩并[2，3-d]哒嗪-4(5H)-酮
Figure A20048000710100221
a)N-甲氧基-N-甲基丙酰胺
在0℃和氮气气氛下，在搅拌下向丙酰氯(15ml)的DCM(250ml)溶液中加入N，O-二甲基羟胺(17g)和三乙胺(72ml)。用5小时将所得混合物升至室温，然后过滤。减压蒸发滤液，然后用乙醚研制。将所得滤液减压蒸发，得到油状小标题化合物(17.7g)。
δ1HCDCl31.14(3H，t)，2.43(2H，q)，3.08(3H，s)，3.67(3H，s)。
b)2-(1-氧代丙基)-3-噻吩羧酸
根据实施例1步骤a)的方法，由噻吩-3-羧酸和步骤a)产物制备，得到固体小标题化合物。
δ1HCDCl31.91(3H，t)，3.18(2H，q)，7.64(1H，d)，7.98(1H，d)
c)5-甲基-7-乙基-噻吩并[2，3-d]哒嗪-4(5H)-酮
根据实施例1步骤b)的方法，从步骤b)产物制备，得到固体小标题化合物。
δ1HCDCl31.38(3H，t)，2.86(2H，q)，3.85(3H，s)，7.60(1H，d)，7.75(1H，d)。
d)2-溴-7-乙基-5-甲基-噻吩并[2，3-d]哒嗪-4(5H)-酮
该产物由步骤c)产物(4.8g)的DCM(50ml)溶液制备：将该溶液用甲磺酸(0.8ml)和1，3-二溴-5，5-二甲基乙内酰脲(3.5g)处理。在氮气气氛下，在暗处搅拌混合物20小时。另外加入甲磺酸(0.8ml)和1，3-二溴-5，5-二甲基乙内酰脲(3.5g)，再搅拌混合物20小时。将混合物用DCM稀释，并依次用硫代硫酸钠溶液(x2)和盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤并减压蒸发。将残余物用二氧化硅柱色谱法提纯，先后用异己烷/乙酸乙酯(9∶1)和异己烷/乙酸乙酯(8∶2)洗脱，得到固体小标题化合物(3g)。
δ1HCDCl31.35(3H，t)，2.77(2H，q)，3.82(3H，s)，7.70(1H，s)。
e)3-溴-2-[[1-(二苯基甲基)-3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基]羟基甲基]-7-乙基 -5-甲基-噻吩并[2，3-d]哒嗪-4(5H)-酮
根据实施例1步骤e)的方法，从步骤d)产物制备，得到固体小标题化合物。
MS(ESI)563和565[M+H]+
δ1HCDCl31.35(3H，t)，2.15(3H，s)，2.23(3H，s)，2.81(2H，q)，3.80(3H，s)，6.04(1H，s)，6.56(1H，s)，7.08-7.17(4H，m)，7.26-7.35(6H，m)。
f)3-溴-2-[[1-(二苯基甲基)-3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基]甲基]-7-乙基-5-甲 基-噻吩并[2，3-d]哒嗪-4(5H)-酮
根据实施例1步骤f)的方法，从步骤e)产物制备，得到固体小标题化合物。
MS(ESI)547和549[M+H]+
δ1HCDCl31.28(3H，t)，2.10(3H，s)，2.18(3H，s)，2.74(2H，q)，3.80(3H，s)，3.93(2H，s)，6.91(1H，s)，7.15(4H，m)，7.33(6H，m)。
g)2-[[1-(二苯基甲基)-3，5，二甲基-1H-吡唑-4-基]甲基]-7-乙基-4，5-二氢 -5-甲基-4-氧代-噻吩并[2，3-d]哒嗪-3-羧酸
根据实施例1步骤g)的方法，从步骤f)产物制备，得到固体小标题化合物。
MS(ESI)513[M+H]+
δ1HCDCl31.34(3H，t)，2.07(3H，s)，2.15(3H，s)，2.79(2H，q)，3.93(3H，s)，4.55(2H，s)，6.64(1H，s)，7.17(4H，m)，7.32(6H，m)。
h)2-[(3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]-7-乙基-4，5-二氢-5-甲基-4-氧代-噻 吩并[2，3-d]哒嗪-3-羧酸
根据实施例1步骤h)的方法，由步骤g)产物制备，得到固体小标题化合物。
MS(ESI)347[M+H]+
δ1HDMSO1.22(3H，t)，2.08(6H，s)，2.79(2H，q)，3.81(3H，s)，4.32(2H，s)。
i)2-[(3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]-7-乙基-3-[[(4S)-4-羟基-2-异噁唑烷 基]羰基]-5-甲基-噻吩并[2，3-d]哒嗪-4(5H)-酮
根据实施例1步骤i)的方法，由步骤h)产物制备，得到固体小标题化合物。
MS(ESI)418[M+H]+
δ1HDMSO1.23(3H，m)，2.05(3H，m)，2.13(3H，m)，2.74(2H，m)，3.33(3H，s)，3.51-4.16(6H，m)，4.61-4.82(1H，m)，5.55(1H，m)。
实施例4
7-环丙基-2-[(3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]-3-[[(4S)-4-羟基-2-异噁唑 烷基]羰基]-5-甲基-噻吩并[2，3-d]哒嗪-4(5H)-酮
a)N-甲氧基-N-甲基-环丙烷甲酰胺
根据实施例3步骤a)的方法，由环丙烷碳酰氯制备，得到油状小标题化合物。
δ1HCDCl30.81(2H，m)，0.99(2H，m)，2.14(1H，m)，3.21(3H，s)，3.67(3H，s)。
b)2-(环丙基羰基)-3-噻吩羧酸
根据实施例1步骤a)的方法，由噻吩-3-羧酸和步骤a)产物制备，得到固体小标题化合物。
δ1HCDCl31.31(2H，m)，1.48(2H，m)，2.59(1H，m)，7.70(1H，d)，7.98(1H，d)。
c)7-环丙基-5-甲基-噻吩并[2，3-d]哒嗪-4(5H)-酮
根据实施例1步骤b)的方法，从步骤b)产物制备，得到固体小标题化合物。
MS(ESI)207[M+H]+
δ1HCDCl31.02(2H，m)，1.08(2H，m)，2.02(1H，m)，3.78(3H，s)，7.59(1H，d)，7.75(1H，d)
d)2-溴-7-环丙基-5-甲基-噻吩并[2，3-d]哒嗪-4(5H)-酮
从快速搅拌的步骤c)产物(9.0g)的饱和碳酸氢钠溶液(150ml)制备：将该溶液用溴6.7ml处理。25分钟后，滴加偏亚硫酸氢钠溶液，进行搅拌和声处理，形成固体。过滤所得固体，用水洗涤，在真空烘箱中干燥并用二氧化硅柱色谱法提纯，用异己烷/乙酸乙酯(9∶1)洗脱，得到固体小标题化合物(8.0g)。
δ1HCDCl31.04(4H，m)，1.84(1H，m)，3.77(3H，s)，7.69(1H，s)。
e)3-溴-7-环丙基-2-[[1-(二苯基甲基)-3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基]羟基甲 基)-5-甲基-噻吩并[2，3-d]哒嗪-4(5H)-酮
根据实施例1步骤e)的方法，从步骤d)产物制备，得到固体小标题化合物。
MS(ESI)575和577[M+H]+
δ1HCDCl31.05(4H，m)，1.92(1H，m)，2.17(3H，s)，2.24(3H，s)，3.75(3H，s)，6.06(1H，s)，6.57(1H，s)，7.15(4H，m)，7.32(6H，m)。
f)3-溴-7-环丙基-2-[[1-(二苯基甲基)-3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基]甲基]-5- 甲基-噻吩并[2，3-d]哒嗪-4(5H)-酮
根据实施例1步骤f)的方法，从步骤e)产物制备，得到固体小标题化合物。
MS(ESI)559和561[M+H]+
δ1HCDCl30.98(4H，m)，1.83(1H，m)，2.13(3H，s)，2.19(3H，s)，3.75(3H，s)，3.94(3H，s)，6.61(1H，s)，7.16(4H，m)，7.31(6H，m)。
g)7-环丙基-2-[[1-(二苯基甲基)-3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基]甲基]-4，5-二氢 -5-甲基-4-氧代-噻吩并[2，3-d]哒嗪-3-羧酸
根据实施例1步骤g)的方法，从步骤f)产物制备，得到固体小标题化合物。
MS(ESI)525[M+H]+
δ1HCDCl31.06(4H，m)，1.87(1H，m)，2.05(3H，s)，2.19(3H，s)，3.84(3H，s)，4.56(2H，s)，6.63(1H，s)，7.18(4H，m)，7.35(6H，m)。
h)7-环丙基-2-[(3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]-4，5-二氢-5-甲基-4-氧代- 噻吩并[2，3-d]哒嗪-3-羧酸
根据实施例1步骤h)的方法，从步骤g)产物制备，得到固体小标题化合物。
MS(ESI)359[M+H]+
δ1HDMSO0.95(4H，m)，2.18(6H，s)，2.20(1H，m)，3.77(3H，s)，4.39(2H，s)。
i)7-环丙基-2-[(3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]-3-[[(4S)-4-羟基-2-异噁唑 烷基]羰基]-5-甲基-噻吩并[2，3-d]哒嗪-4(5H)-酮
根据实施例1步骤i)的方法，从步骤h)产物制备，得到固体标题化合物。
MS(ESI)430[M+H]+
δ1HDMSO0.92(4H，m)，2.03(3H，m)，2.14(3H，m)，3.32(3H，s)，3.50-4.14(6H，m)，4.56-4.79(1H，m)，5.54(1H，m)
实施例5
7-环丙基-2-[(3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]-5-乙基-3-[[(4S)-4-羟基-2- 异噁唑烷基]羰基]-噻吩并[2，3-d]哒嗪-4(5H)-酮
Figure A20048000710100261
a)7-环丙基-5-乙基-噻吩并[2，3-d]哒嗪-4(5H)-酮
由实施例4步骤b)产物(12.0g)的乙醇(150ml)悬浮液制备：将该悬浮液用三乙胺(19ml)和乙肼草酸盐(9.9g)处理。回流混合物6小时，然后冷却并减压蒸发。将所得的油状物在1N氢氧化钠溶液和二氯甲烷之间分配。分离有机层，依次用1N氢氧化钠溶液、盐水和水洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤并减压蒸发，得到油状小标题化合物(10.8g)。
MS(ESI)221[M+H]+
δ1HCDCl31.02(2H，m)，1.11(2H，m)，1.38(3H，t)，2.02(1H，m)，4.24(2H，q)，7.58(1H，d)，7.75(1H，d)。
b)2-溴-7-环丙基-5-乙基-噻吩并[2，3-d]哒嗪-4(5H)-酮
根据实施例4步骤d)的方法，从步骤a)产物制备，得到固体小标题化合物。
MS(ESI)299和301[M+H]+
δ1HCDCl31.04(4H，m)，1.37(3H，t)，1.84(1H，m)，4.20(2H，q)，7.70(1H，s)
c)3-溴-7-环丙基-2-[[1-(二苯基甲基)-3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基]羟基甲 基]-5-乙基-噻吩并[2，3-d]哒嗪-4(5H)-酮
根据实施例1步骤e)的方法，从步骤b)产物制备，得到固体小标题化合物。
MS(ESI)895和591[M+H]+
δ1HCDCl31.01(2H，m)，1.05(2H，m)，1.37(3H，t)，1.92(1H，m)，2.18(3H，s)，2.24(3H，s)，4.19(2H，m)，6.06(1H，s)，6.57(1H，s)，7.09(2H，m)，7.12(2H，m)，7.31(6H，m)。
d)3-溴-7-环丙基-2-[[1-(二苯基甲基)-3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基]甲基]-5- 乙基-噻吩并[2，3-d]哒嗪-4(5H)-酮
根据实施例1步骤f)的方法，从步骤c)产物制备，得到固体小标题化合物。
MS(ESI)573和575[M+H]+
δ1HCDCl30.97-1.05(4H，m)，1.35(3H，t)，1.82(1H，m)，2.12(3H，s)，2.17(3H，s)，3.94(2H，s)，4.19(2H，q)，6.61(1H，s)，7.16(4H，m)，7.35(6H，m)。
e)7-环丙基-2-[[1-(二苯基甲基)-3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基]甲基]-5-乙基 -4，5-二氢-4-氧代-噻吩并[2，3-d]哒嗪-3-羧酸
根据实施例1步骤g)的方法，从步骤d)产物制备，得到固体小标题化合物。
MS(ESI)539[M+H]+
δ1HCDCl31.04(4H，m)，1.39(3H，t)，1.88(1H，m)，2.06(3H，s)，2.15(3H，s)，4.28(2H，q)，4.56(2H，s)，6.65(1H，s)，7.17(4H，m)，7.34(6H，m)。
f)7-环丙基-2-[(3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]-5-乙基-4，5-二氢-4-氧代- 噻吩并[2，3-d]哒嗪-3-羧酸
根据实施例1步骤h)的方法，从步骤e)产物制备，得到固体小标题化合物。
MS(ESI)373[M+H]+
g)7-环丙基-2-[(3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]-5-乙基-3-[[(4S)-4-羟基 -2-异噁唑烷基]羰基]-噻吩并[2，3-d]哒嗪-4(5H)-酮
由步骤f)产物(260mg)的二氯甲烷(4ml)溶液制备：将该溶液用(S)-4-异噁唑烷醇盐酸盐(105mg)、PyBrOP(285mg)和三乙胺(0.23ml)处理，并室温搅拌3天。将反应混合物直接用二氧化硅柱色谱法提纯，先后用二氯甲烷/甲醇(98∶2)和二氯甲烷/甲醇(96∶4)洗脱，然后通过制备反相HPLC提纯，用乙腈/氨水洗脱，得到固体标题化合物(80mg)。
MS(ESI)444M+H]+
δ1HDMSO0.93(4H，m)，1.37-1.43(3H，m)，1.97-2.16(7H，m)，3.58-3.94(9H，m)，5.39-5.60(1H，m)，12.17(1H，bs)。
实施例6
2-[(3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]-3-[[(4S)-4-羟基-4-甲基-2-异噁唑烷 基]羰基-5-甲基-7-(1-甲基乙基)噻吩并[2，3，-d]哒嗪-4(5H)-酮
Figure A20048000710100281
a)2-[[(2S)-2-甲基环氧乙烷基]甲氧基]-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮
在室温和氮气气氛下，将N-羟基邻苯二甲酰亚胺(5.3g)、3-硝基苯磺酸[(2S)-2-甲基环氧乙烷-2-基]甲基酯(5.9g)和三乙胺(10.6ml)在二氯甲烷(15ml)中的混合物搅拌24小时。将反应混合物注入二氧化硅柱，用二氯甲烷洗脱，得到无色固体小标题化合物(3.1g)。
MS(APCI)234[M+H]+
δ1HCDCl31.63(3H，s)，2.69(1H，d)，2.76(1H，d)，4.17(1H，d)，4.21(1H，d)，7.73-7.78(2H，m)，7.82-7.87(2H，m)。
b)2-[[(2R)-3-氯-2-羟基-2-甲基丙基]氧基]-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮
将步骤a)产物用浓盐酸(12ml)处理，并室温搅拌2小时。将混合物在水和二氯甲烷之间分配，干燥有机相，并用色谱法(EtOAc)提纯，得到无色固体小标题化合物(3.3g)。
δ1HDMSO1.29(3H，S)，3.67(1H，d)，3.76(1H，d)，4.09(1H，d)，4.15(1H，d)，7.86(4H，s)，5.24(1H，s)。
c)2-[[(4S)-4-羟基-4-甲基-2-异噁唑烷基]羰基]-苯甲酸甲酯
由步骤b)产物(3.3.g)的甲醇(25ml)溶液制备：将该溶液用三乙胺(3.4ml)处理，并在氮气气氛下加热回流1小时。浓缩混合物至干，用二氧化硅柱色谱法提纯，用二氯甲烷-5％甲醇二氯甲烷溶液梯度洗脱。从乙腈中重结晶两次，以提高产物的手性纯度，得到无色固体小标题化合物(1.92g)。
HPLC：(9010THIP.M)50mm chiracel AD column，对映体过量＞99％；
δ1HCDCl31.52(3H，s)，3.59(1H，d)，3.81(1H，d)，3.88(1H，d)，4.04(1H，s)，4.34(1H，d)，3.92(3H，s)，7.45(1H，d)，7.49(1H，t)，7.62(1H，t)，8.00(1H，d)。
d)(4S)-4-甲基-4-异噁唑烷醇盐酸盐
由步骤c)产物(4.9g)的2N盐酸(30ml)溶液制备：在氮气气氛下，将该溶液回流加热4小时。冷却后，过过滤除去去沉淀，真空浓缩滤液至干。将残余物用乙腈研制，得到白色固体小标题化合物(1.79g)。
δ1HDMSO1.42(3H，s)，3.29(1H，d)，3.41(1H，dd)，3.87(1H，d)，4.05(1H，dd)。
e)2-[(3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]-3-[[(4S)-4-羟基-4-甲基-2-异噁唑 烷基]羰基-5-甲基-7-(1-甲基乙基)噻吩并[2，3，-d]哒嗪-4(5H)-酮
向步骤d)产物(85mg)、实施例1步骤h)产物(201mg)和PyBroP(285mg)的DCM(5ml)溶液中加入三乙胺(0.23ml)，并在氮气气氛下室温搅拌混合物18小时。真空浓缩，残余物用二氧化硅柱色谱法提纯，用乙酸乙酯/甲醇(50∶1)洗脱，得到固体标题化合物(129mg)。
MS(APCI)446[M+H]+
δ1HDMSO1.18-1.44(9H，m)，2.08(6H，d)，2.98-3.10(2H，m)，3.57-4.00(8H，m)，5.40(0.66H，s)，5.76(0.33H，s)，12.15(1H，s，br)。
实施例7
2-[(3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]-3-[[(4S)-4-羟基-4-甲基-2-异噁唑烷 基]羰基]-5-甲基-7-(2-甲基丙基)-噻吩并[2，3，-d]哒嗪-4(5H)-酮
a)2-[(3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]-3-[[(4S)-4-羟基-4-甲基-2-异噁唑 烷基]羰基]-5-甲基-7-(2-甲基丙基)-噻吩并[2，3，-d]哒嗪-4(5H)-酮
根据实施例6步骤e)的方法，由实施例2步骤e)产物制备，得到固体标题化合物。
MS(APCI)460[M+H]+
δ1HDMSO0.90(6H，d)，1.27-1.44(3H，m)，2.04-2.12(7H，m)，2.55-2.59(2H，m)，3.57-3.93(9H，m)，5.40(0.66H，s)，5.59(0.33H，s)，12.16(1H，s)。
实施例8
2-[(3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]-7-乙基-3-[[(4S)-4-羟基-4-甲基-2-异 噁唑烷基]羰基]-5-甲基-噻吩并[2，3-d]哒嗪-4(5H)-酮
Figure A20048000710100302
a)2-[(3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]-7-乙基-4，5-二氢-5-甲基-4-氧代-噻 吩并[2，3-d]哒嗪-3-羧酸
将实施例3步骤g)产物(1.0g)的三氟乙酸(10ml)溶液回流20小时。将所得混合物减压蒸发，与二氯甲烷(x3)一起共沸。依次用水和乙醚研制残余物，收集固体并干燥，得到固体小标题化合物(580mg)。
MS(ESI)347[M+H]+
δ1HDMSO1.22(3H，t)，2.01(6H，s)，2.80(2H，q)，3.83(3H，s)，4.39(2H，s)。
b)2-[(3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]-7-乙基-3-[[(4S)-4-羟基-4-甲基-2- 异噁唑烷基]羰基]-5-甲基-噻吩并[2，3-d]哒嗪-4(5H)-酮
根据实施例6步骤e)的方法，由步骤a)产物制备，得到固体标题化合物。
MS(ESI)432[M+H]+
δ1HDMSO1.21(3H，m)，1.25-1.44(3H，m)，2.07(6H，bs)，2.75(2H，m)，3.63-3.94(9H，m)，5.39-5.60(1H，m)，12.16(1H，bs)。
实施例9
7-环丙基-2-[(3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]-3-[[(4S)-4-羟基-4-甲基-2- 异噁唑烷基]羰基]-5-甲基-噻吩并[2，3-d]哒嗪-4(5H)-酮
a)7-环丙基-2-[(3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]-3-[[(4S)-4-羟基-4-甲基 -2-异噁唑烷基]羰基]-5-甲基-噻吩并[2，3-d]哒嗪-4(5H)-酮
根据实施例6步骤e)的方法，由实施例4步骤h)产物制备，得到固体标题化合物。
MS(ESI)444[M+H]+
δ1HDMSO0.93(4H，m)，1.37-1.43(3H，m)，1.97-2.16(7H，m)，3.58-3.94(9H，m)，5.39-5.60(1H，m)，12.17(1H，m)。
实施例10
3-[[(4S)-4-羟基异噁唑烷基]羰基-5-甲基-7-(2-甲基丙基)-2-(1H-吡咯并 [2，3-b]吡啶-3-基甲基)噻吩并[2，3，-d]哒嗪-4(5H)-酮
Figure A20048000710100312
a)3-溴-2-[羟基[1-(苯磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]甲基]-5-甲基 -7-(2-甲基丙基)-噻吩并[2，3-d]哒嗪-4(5H)-酮
在-78℃和氮气气氛下，在搅拌下向实施例2步骤a)产物(0.22g)的无水THF(5ml)溶液中加入2.0M LDA(0.44ml)。20分钟后，加入1-(苯磺酰基)1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-甲醛(0.23g)的无水THF(5ml)溶液，室温搅拌混合物18小时。将混合物倾入水中，用乙酸乙酯萃取。用水洗涤有机萃取液，无水硫酸镁干燥，过滤并减压蒸发。残余物用二氧化硅柱色谱法提纯，用异己烷/乙酸乙酯(1∶1)洗脱，得到小标题化合物(0.2g)。
MS(ESI)587和589[M+H]+
b)3-溴-5-甲基-7-(2-甲基丙基)-2-[[1-(苯磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶 -3-基]甲基]-噻吩并[2，3-d]哒嗪-4(5H)-酮
向步骤a)产物(0.2g)的DCM(0.5ml)溶液中加入三乙基硅烷(0.5ml)和三氟乙酸(1.0ml)，并在40℃搅拌混合物24小时。真空浓缩，用碳酸氢钠溶液稀释，并用DCM萃取。将有机萃取液用水洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤并减压蒸发。将残余物用二氧化硅柱色谱法提纯，用异己烷/乙酸乙酯(3∶1)洗脱，得到小标题化合物(0.17g)。
MS(ESI)571和573[M+H]+
δ1HCDCl30.94(6H，d)，2.12(1H，七重峰)，2.52(2H，d)，3.82(3H，s)，4.30(2H，s)，7.14-7.19(1H，m)，7.47-7.61(3H，m)，7.66(1H，s)，7.76(1H，dd)，8.20(2H，d)，8.45(1H，dd)。
c)4，5-二氢-5-甲基-7-(2-甲基丙基)-4-氧代-2-[[1-(苯磺酰基)-1H-吡咯并 [2，3-b]吡啶-3-基]甲基]-噻吩并[2，3-d]哒嗪-3-羧酸
在0℃下，向步骤b)产物(0.17g)的无水THF(8ml)溶液中加入2.0M异丙基氯化镁(0.164ml)，搅拌混合物5分钟。用二氧化碳流淬灭反应45分钟。将混合物倾入水中，用稀盐酸酸化，并用DCM萃取。将有机萃取液用水洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤并减压蒸发，得到固体小标题化合物(0.16g)。
MS(ESI)537[M+H]+
d)4，5-二氢-5-甲基-7-(2-甲基丙基)-4-氧代-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基 甲基)噻吩并[2，3-d]哒嗪-3-羧酸
用氢氧化钾(50mg)处理步骤c)产物(0.16g)的甲醇(5ml)溶液，并加热回流1.5小时。真空浓缩，用稀盐酸酸化并用DCM萃取。将有机萃取液用水洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤并减压蒸发，得到固体小标题化合物(0.10g)。
MS(ESI)397[M+H]+
e)3-[[(4S)-4-羟基异噁唑烷-2-基]羰基]-5-甲基-7-(2-甲基丙基)-2-(1H-吡 咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-噻吩并[2，3，-d]哒嗪-4(5H)-酮
在氮气气氛下，向搅拌的步骤d)产物(50mg)的DCM(2ml)悬浮液中加入1-羟基苯并三唑水合物(39mg)，15分钟后加入EDCI(48mg)，搅拌混合物1小时。加入(S)-4-异噁唑烷醇盐酸盐(32mg)和三乙胺(53μl)，并搅拌混合物过夜。用水稀释混合物，并用DCM萃取。用水洗涤有机萃取液，无水硫酸镁干燥，过滤并减压蒸发。将残余物用二氧化硅柱色谱法提纯，乙用酸乙酯/甲醇(50∶1)洗脱，得到固体标题化合物(19mg)。
MS(APCI)468[M+H]+
δ1HDMSO0.85-0.87(6H，m)，1.99-2.05(1H，七重峰)，2.50(2H，m)，3.55-3.62(1H，m)，3.66(3H，d)，3.73-3.78(1H，m)，3.95-3.98(1H，m)，4.14-4.19(1H，m)，4.30-4.39(2H，m)，4.67(0.4H，m)，4.81(0.6H，m)，5.55(1H，s，br)，7.00-7.03(1H，m)，7.45-7.49(1H，m)，7.89-7.94(1H，m)，8.20-8.21(1H，m)，11.59(1H，s)。
实施例11
3-[[(4S)-4-羟基-2-异噁唑烷基]羰基]-5-甲基-7-(2-甲基丙基)-2-[(1，3，5-三 甲基吡唑-4-基)甲基]-噻吩并[2，3，-d]哒嗪-4(5H)-酮
Figure A20048000710100331
a)3-溴-2-[羟基(1，3，5-三甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]-5-甲基-7-(2-甲基丙 基)-噻吩并[2，3-d]哒嗪-4(5H)-酮
根据实施例10步骤a)的方法，由实施例2步骤a)产物和1，3，5-吡唑-4-甲醛制备，得到小标题化合物。
MS(ESI)439和441[M+H]+
δ1HDMSO0.93-0.96(6H，m)，2.01(3H，s)，2.13(1H，七重峰)，2.17(3H，s)，2.59-2.69(2H，m)，3.61(3H，s)，3.66(3H，s)，5.84(1H，d)，6.43(1H，d)。
b)3-溴-5-甲基-7-(2-甲基丙基)-2-[(1，3，5-三甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]-噻 吩并[2，3-d]哒嗪-4(5H)-酮
根据实施例10步骤b)的方法，由步骤a)产物制备，得到小标题化合物。
MS(ESI)423和425[M+H]+
δ1HDMSO0.88(6H，d)，2.01(3H，s)，2.05(1H，七重峰)，2.17(3H，s)，2.50-2.54(2H，m)，3.66(3H，s)，3.67(3H，s)，3.93(3H，s)。
c)4，5-二氢-5-甲基-7-(2-甲基丙基)-4-氧代-2-[(1，3，5-三甲基-1H-吡唑-4- 基)甲基]-噻吩并[2，3-d]哒嗪-3-羧酸
根据实施例10步骤c)的方法，由步骤b)产物制备，得到固体小标题化合物。
MS(ESI)389[M+H]+
δ1HDMSO0.88(6H，d)，2.00(3H，s)，2.06(1H，七重峰)，2.14(3H，s)，2.56(2H，d)，3.68(3H，s)，3.82(3H，s)，4.36(2H，s)，16.20(1H，s，br)。
d)3-[[(4S)-4-羟基-2-异噁唑烷基]羰基]-5-甲基-7-(2-甲基丙基)-2-[(1，3，5- 三甲基吡唑-4-基)甲基]-噻吩并[2，3，-d]哒嗪-4(5H)-酮
根据实施例10步骤e)的方法，由步骤c)产物制备，得到固体标题化合物。
MS(APCI)460[M+H]+
δ1HDMSO0.90(6H，d)，2.00-2.14(7H，m)，2.56(2H，d)，3.48-4.16(12H，m)，4.60-4.82(1H，m)，5.50-5.60(1H，m)。
实施例12
2-[[3，5-甲基-1-(2-吡啶基)-1H-吡唑-4-基]甲基]-7-乙基-3-[[(4S)-4-羟基 -2-异噁唑烷基]羰基]-5-甲基-噻吩并[2，3-d]哒嗪-4(5H)-酮
Figure A20048000710100341
a)2-溴-7-乙基-5-甲基-噻吩并[2，3-d]哒嗪-4(5H)-酮
根据实施例4步骤d)的方法，由实施例3步骤b)产物制备，得到固体小标题化合物。
MS(ESI)273和275[M+H]+
δ1HCDCl31.35(3H，t)，2.77(2H，q)，3.82(3H，s)，7.70(1H，s)。
b)3-(1，3-二噻烷-2-亚基)-2，4-戊二酮
向2，4-戊二酮(10.5ml)的二甲基甲酰胺(200ml)溶液中加入碳酸钾(42.5g)，然后加入二硫化碳(9.3ml)。向所得的混合物中滴加1，3-二溴丙烷40分钟。在氮气气氛下，室温搅拌混合物20小时，然后加入冰/水(200ml)，搅拌悬浮液1小时。过滤收集固体，用水洗涤，然后从乙醇中重结晶，得到固体小标题化合物(23.3g)。
MS(ESI)217[M+H]+
δ1HCDCl32.28(2H，pentet)，2.34(6H s)，2.95(4H，t)。
c)3-(1，3-二噻烷-2-基)-2，4-戊二酮
向用冰冷却的步骤b)产物(23.3g)的无水甲醇悬浮液中分批加入镁屑(9.0g)，并在室温和氮气气氛下搅拌所得混合物18小时。将混合物减压蒸发，然后加入水(500ml)，在搅拌条件下，用浓盐酸将混合物酸化至pH1。用二氯甲烷(x2)萃取含水混合物，合并的有机萃取液用无水硫酸镁干燥，过滤并减压蒸发。残余物用二氧化硅柱色谱法提纯，用异己烷/乙酸乙酯(9∶1)洗脱，然后从异丙醇中重结晶，得到固体小标题化合物(4.0g)。
δ1HCDCl32.03(2H，m)，2.25(6H s)，2.78(2H，m)，2.94(2H，m)，4.32(1H，d)，4.51(1H，d)。
d)2-[4-(1，3-二噻烷-2-基)-3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基]-吡啶
由步骤c)产物(2.8g)和2-吡啶基肼(1.55g)的乙醇(20ml)溶液制备：室温搅拌该溶液1小时，然后加热回流1小时。蒸发后，残余物用二氧化硅柱色谱法提纯，用异己烷/乙酸乙酯(8∶2)洗脱，得到固体小标题化合物(1.4g)。
MS(ESI)292[M+H]+
δ1HCDCl31.92(1H，s)，2.16(1H，m)，2.44(3H，s)，2.74(3H，s)，2.88(2H，dt)，3.06(2H，m)，5.26(1H，s)，7.17(1H，m)，7.77(2H，m)，8.42(1H，m)。
e)3，5-二甲基-1-(2-吡啶基)-1H-吡唑-4-甲醛
在0℃，向步骤d)产物的乙腈(80ml)和水(10ml)溶液中加入N-溴琥珀酰亚胺(1.22g)。搅拌所得混合物1.5小时，然后再加入N-溴琥珀酰亚胺(0.5g)，并再搅拌混合物1.5小时。再次加入N-溴琥珀酰亚胺(0.2g)，再搅拌混合物45分钟，然后用亚硫酸钠溶液淬灭。将混合物用乙酸乙酯萃取，有机溶液用水和盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤并减压蒸发，得到固体小标题化合物。
MS(ESI)202[M+H]+
δ1HDMSO2.43(3H，s)，2.83(3H，s)，7.46(1H，m)，7.83(1H，d)，8.04(1H，td)，8.55(1H，m)，10.10(1H，s)。
f)3-溴-2-[[3，5-二甲基-1-(2-吡啶基)-1H-吡唑-4-基]羟基甲基]-7-乙基-5- 甲基-噻吩并[2，3-d]哒嗪-4(5H)-酮
在-78℃和氮气气氛下，在搅拌下向步骤a)产物(930mg)的THF(10ml)溶液中滴加新制备的二异丙基氨基锂(1.6ml正丁基锂的己烷溶液和0.62ml二异丙胺的THF(10ml)溶液)，搅拌所得混合物20分钟。滴加步骤e)产物(705mg)的THF(10ml)悬浮液，将混合物加热至室温并搅拌3小时。将其倾入碳酸氢钠溶液中，用乙酸乙酯(x3)萃取，将有机萃取液用无水硫酸镁干燥，过滤并减压蒸发。残余物用乙醚研制，得到固体小标题化合物(800mg)。
MS(ESI)474和476[M+H]+
δ1HDMSO1.28(3H，t)，2.12(3H，s)，2.63(3H，s)，2.82(2H，q)，3.66(3H，s)，5.98(1H，m)，6.67(1H，m)，7.33(1H，m)，7.76(1H，m)，7.95(1H，m)，8.46(1H，m)
g)3-溴-2-[[3，5-二甲基-1-(2-吡啶基)-1H-吡唑-4-基]甲基]-7-乙基-5-甲基- 噻吩并[2，3-d]哒嗪-4(5H)-酮
根据实施例1步骤f)的方法，由步骤f)产物制备，得到固体小标题化合物。
MS(ESI)458和460[M+H]+
δ1HDMSO1.19(3H，t)，2.17(3H，s)，2.59(3H，s)，2.73(2H，q)，3.67(3H，s)，4.07(2H，s)，7.35(1H，m)，7.83(1H，m)，7.96(1H，m)，8.47(1H，m)。
h)2-[[3，5-二甲基-1-(2-吡啶基)-1H-吡唑-4-基]甲基]-7-乙基-4，5-二氢-5-甲 基-4-氧代-噻吩并[2，3-d]哒嗪-3-羧酸
在0-5℃和氮气气氛下，在搅拌下向步骤g)产物(485mg)的无水THF(20ml)溶液中滴加2M异丙基氯化镁(0.58ml)，在0℃搅拌得到的混合物30分钟。用二氧化碳气流淬灭2.5小时，使混合物加热至室温。加入2M盐酸并用1M氢氧化钠溶液再调整至pH3。将含水混合物用乙酸乙酯萃取，有机萃取液用无水硫酸镁干燥，过滤并减压蒸发。残余物用乙醚研制，得到固体小标题化合物(175mg)。
MS(ESI)424[M+H]+
δ1HDMSO1.18(3H，t)，2.15(3H，s)，2.56(3H，s)，2.82(2H，quartet)，3.83(3H，s)，4.51(2H，s)，7.35(1H，m)，7.85(1H，m)，7.94(1H，m)，8.48(1H，m)。
i)2-[[3，5-二甲基-1-(2-吡啶基)-1H-吡唑-4-基]甲基]-7-乙基-3-[[(4S)-4-羟 基-2-异噁唑烷基]羰基]-5-甲基-噻吩并[2，3-d]哒嗪-4(5H)-酮
根据实施例5步骤g)的方法，由步骤h)产物制备，得到固体标题化合物。
MS(ESI)495[M+H]+
δ1HDMSO1.22(3H，t)，2.15(3H，s)，2.57(3H，s)，2.66(2H，m)，3.30(3H，m)，3.49-4.18(6H，m)，4.56-4.81(1H，m)，5.52(1H，m)，7.32(1H，dt)，7.81(1H，d)，7.96(1H，dt)，8.45(1H，d)。
实施例13
2-[[3，5-二甲基-1-(2-吡啶基)-1H-吡唑-4-基]甲基]-7-乙基-3-[[(4S)-4-羟基 -4-甲基-2-异噁唑烷基]羰基]-5-甲基-噻吩并[2，3-d]哒嗪-4(5H)-酮
Figure A20048000710100371
a)2-[[3，5-二甲基-1-(2-吡啶基)-1H-吡唑-4-基]甲基]-7-乙基-3-[[(4S)-4-羟 基-4-甲基-2-异噁唑烷基]羰基]-5-甲基-噻吩并[2，3-d]哒嗪-4(5H)-酮
根据实施例6步骤e)的方法，由实施例12步骤h)产物制备，得到固体标题化合物。
MS(ESI)509[M+H]+
δ1HDMSO1.22(3H，t)，1.33-1.44(3H，m)，2.17(3H，m)，2.57(3H，s)，2.76(2H，m)，3.56-4.10(9H，m)，5.27-5.58(1H，m)，7.35(1H，m)，7.81(1H，m)，7.94(1H，m)，8.46(1H，m)。
实施例14
7-乙基-3-{[(4S)-4-羟基-4-甲基异噁唑烷-2-基]羰基}-5-甲基-2-(1H-吡咯 并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)噻吩并[2，3-d]哒哒嗪-4(5H)-酮
Figure A20048000710100381
a)2-溴-7-乙基-5-甲基-噻吩并[2，3-d]哒嗪-4(5H)-酮
根据实施例4步骤d)的方法，由实施例3步骤c)产物制备，得到固体小标题化合物。
MS(ESI)273/275[M+H]+
δ1HCDCl31.35(3H，t)，2.77(2H，q)，3.82(3H，s)，7.70(1H，s)。
b)3-溴-7-乙基-2-{羟基[1-(苯磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]甲 基}-5-甲基噻吩并[2，3-d]哒嗪-4(5H)-酮
根据实施例10步骤a)的方法，从步骤a)产物制备，得到固体小标题化合物。
MS(ESI)559/561[M+H]+
δ1HDMSO1.16(3H，t)，2.79(2H，q)，3.65(3H，s)，6.62(1H，m)，7.06(1H，m)，7.33(1H，m)，7.62(2H，m)，7.74(1H，m)，7.84(1H，s)，8.02(1H，dd)，8.10(2H，m)，8.38(1H，m)。
c)3-溴-7-乙基-5-甲基-2-{[1-(苯磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]甲 基}噻吩并[2，3-d]哒嗪-4(5H)-酮
根据实施例10步骤b)的方法，从步骤b)产物制备，得到固体小标题化合物。
MS(ESI)543/545[M+H]+
δ1HDMSO1.18(3H，t)，2.65(2H，q)，3.64(3H，s)，4.42(2H，s)，7.35(1H，m)，7.61(2H，m)，7.71(1H，m)，7.95(1H，s)，7.98(1H，dd)，8.07(2H，m)，8.39(1H，m)。
d)7-乙基-5-甲基-4-氧代-2-{[-(苯磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基] 甲基}-4，5-二氢噻吩并[2，3-d]哒嗪-3-羧酸
根据实施例10步骤c)的方法，由步骤c)产物制备，得到固体小标题化合物。
MS(ESI)509[M+H]+
δ1HDMSO1.25(3H，m)，2.73(2H，m)，3.71(3H，s)，4.82(2H，s)，7.26(1H，m)，7.63(3H，m)，7.74(1H，m)，7.98(1H，s)，8.04(2H，m)，8.37(1H，m)。
e)7-乙基-5-甲基-4-氧代-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-4，5-二氢噻 吩并[2，3-d]哒嗪-3-羧酸
用氢氧化钾(76mg)处理步骤d)产物(0.23g)的甲醇(10ml)溶液，并加热回流3小时。真空浓缩混合物，用水稀释，并用乙酸乙酯(x2)萃取。水层用冰醋酸酸化再pH5，并用乙酸乙酯(x3)萃取。将合并的有机萃取液用无水硫酸镁干燥，过滤并减压蒸发，得到固体小标题化合物(0.064g)。
MS(ESI)369[M+H]+
f)7-乙基-3-{[(4S)-4-羟基-4-甲基异噁唑烷-2-基]羰基}-5-甲基-2-(1H-吡 咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)噻吩并[2，3-d]哒嗪-4(5H)-酮
向步骤e)产物(0.08g)和1-羟基苯并三唑(0.037g)的二甲基甲酰胺(2ml)溶液中加入三乙胺(0.135ml)，然后加入氯磷酸二乙酯(0.035ml)，在氮气气氛下，室温搅拌混合物1.5小时。加入(4S)-4-甲基-4-异噁唑烷醇盐酸盐(0.033g)，在氮气气氛下，室温搅拌混合物20小时。将混合物用饱和碳酸氢钠溶液稀释，用DCM(x3)萃取。有机萃取液用无水硫酸镁干燥，过滤并减压蒸发。残余物用二氧化硅柱色谱法提纯，先后用DCM/甲醇(98∶2)和DCM/甲醇(96∶4)洗脱，得到固体标题化合物(0.05g)。
MS(ESI)454[M+H]+
δ1HDMSO1.17(3H，m)，1.32-1.46(3H，m)，2.70(2H，q)，3.65(3H，m)，3.72-3.83(4H，m)，4.36(2H，m)，5.23-5.62(1H，m)，7.02(1H，m)，7.48(1H，m)，7.92(1H，m)，8.20(1H，dd)，11.58(1H，bs)。
实施例15
2-[(3，5-二甲基-1-(2-吡啶基)-1H-吡唑-4-基)甲基]-3-[[(4S)-4-羟基-4-甲基 -2-异噁唑烷基]羰基-5-甲基-7-(1-甲基乙基)噻吩并[2，3，-d]哒嗪-4(5H)-酮
Figure A20048000710100401
a)3-溴-2-[[3，5-二甲基-1-(2-吡啶基)-1H-吡唑-4-基]羟基甲基]-7-(1-甲基 乙基)-5-甲基-噻吩并[2，3-d]哒嗪-4(5H)-酮
根据实施例12步骤f)的方法，由实施例1步骤c)产物制备，得到固体小标题化合物。
MS(APCI)489和491[M+H]+
δ1HCDCl31.35(6H，d)，2.35(3H，s)，2.75(1H，s)，2.87(1H，bs)，3.07(1H，m)，3.80(3H，s)，6.21(1H，s)，7.21(1H，m)，8.78(2H，m)。
b)3-溴-2-[[3，5-二甲基-1-(2-吡啶基)-1H-吡唑-4-基]甲基]-7-(1-甲基乙基 -5-甲基-噻吩并[2，3-d]哒嗪-4(5H)-酮
根据实施例1步骤f)的方法，由步骤a)产物制备，得到固体小标题化合物。
MS(ESI)472和474[M+H]+
δ1HCDCl31.28(6H，d)，2.26(3H，s)，2.62(3H，s)，2.94(1H，m)，3.81(3H，s)，4.01(2H，s)，7.19(1H，m)，7.81(1H，m)，7.88(1H，dd)，8.44(1H，m)。
c)2-[[3，5-二甲基-1-(2-吡啶基)-1H-吡唑-4-基]甲基]-7-乙基-4，5-二氢-5-甲 基-4-氧代-噻吩并[2，3-d]哒嗪-3-羧酸
根据实施例12步骤h)的方法，由步骤b)产物制备，得到固体小标题化合物。
MS(ESI)438[M+H]+
δ1HCDCl31.30(6H，d)，2.23(3H，s)，2.59(3H，s)，3.05(1H，m)，3.94(3H，s)，4.64(2H，s)，7.20(1H，dd)，7.83(1H，td)，7.91(1H，d)，8.45(1H，dd)，16.82(1H，s)。
d)2-[(3，5-二甲基-1-(2-吡啶基)-1H-吡唑-4-基)甲基]-3-[[(4S)-4-羟基-4-甲 基-2-异噁唑烷基]羰基-5-甲基-7-(1-甲基乙基)噻吩并[2，3，-d]哒嗪-4(5H)-酮
根据实施例5步骤g)的方法，从步骤c)产物制备，得到固体小标题化合物。
MS(ESI)523[M+H]+
δ1HCDCl31.31(6H，m)，1.51(3H，s)，2.27(3H，s)，2.62(3H，s)，3.00(1H，m)，3.44(1H，d)，3.79(3H，s)，3.81(1H，d)，3.97(1H，d)，4.11(2H，dd)，4.56(1H，d)，6.13(1H，s)，7.18(1H，t)，7.82(2H，m)，8.44(1H，d)。
实施例16
2-[(3，5-二甲基-1-(2-嘧啶基)-1H-吡唑-4-基)甲基]-3-[[(4S)-4-羟基-4-甲基 -2-异噁唑烷基]羰基-5-甲基-7-(1-甲基乙基)噻吩并[2，3，-d]哒嗪-4(5H)-酮
Figure A20048000710100411
从实施例6产物(0.9g)和2-溴嘧啶(0.64g)的乙腈(3mL)溶液制备：将该溶液在130℃微波加热15分钟。蒸发后，将残余物用二氧化硅柱色谱法提纯，用乙酸乙酯/甲醇(20∶1)洗脱，得到固体标题化合物(0.032g)。
MS(ESI)524[M+H]+
δ1HCDCl31.31(6H，t)，1.52(3H，s)，2.32(3H，s)，2.66(3H，s)，2.97(1H，m)，3.40(1H，d)，3.83(1H，d)，3.98(1H，d)，4.13(2H，dd)，4.56(1H，d)，6.12(1H，b)，7.19(1H，t)，8.77(2H，d)。
实施例17
2-[(3，5-二甲基-1-(2-噻唑基)-1H-吡唑-4-基)甲基]-3-[[(4S)-4-羟基-4-甲基 -2-异噁唑烷基]羰基-5-甲基-7-(1-甲基乙基)噻吩并[2，3，-d]哒嗪-4(5H)-酮
在氮气气氛下，将实施例6产物(0.222g)、2-溴噻唑(0.222g)、碘化铜(1)(0.95g)和反式二氨基环己烷(0.06mL)混合。加入碳酸钾(0.222g)和无水二氧六环(2mL)，在110℃加热混合物3天。蒸发后，将残余物用二氧化硅柱色谱法提纯，用乙酸乙酯/甲醇(98∶2)洗脱，然后用制备反相HPLC提纯，用乙腈/氨水洗脱，得到固体标题化合物(0.023g)。
MS(ESI)529[M+H]+
δ1HCDCl31.31(6H，t)，1.51(3H，s)，2.25(3H，s)，2.67(3H，s)，3.00(1H，m)，3.41(1H，d)，3.79(3H，s)，3.80(1H，d)，3.97(1H，d)，4.09(2H，dd)，4.55(1H，d)，6.10(1H，s)，7.06(1H，d)，7.53(1H，d)。
药理学数据
抑制PMA/离子霉素刺激的外周血单核细胞增殖
在96孔平底微量滴定板中进行PMA/离子霉素刺激的PBMC增殖试验。将化合物配制成10mM二甲亚砜储备液。用RPMI制备该储备液的50倍稀释液，并用该溶液制备系列稀释液。将10μl稀释50倍的储备液或其稀释液加到孔中，使试验起始浓度为9.5μM并递减。每个孔中加入在RPMI 1640培养基中的1×105个PBMC，PBMC由来自单个供体的人类外周血获得，RPMI 1640培养基中补充有10％人血清、2mM谷氨酰胺和青霉素/链霉素。将佛波醇肉豆蔻酸乙酸酯(PMA)(最终浓度为0.5ng/ml)和离子霉素(最终浓度为500ng/ml)加到这些在补料充上述物质的RPMI 1640培养基(如上所述)中的细胞中，使得最终试验体积为0.2ml。在5％二氧化碳下，在潮湿气氛中，于37℃下培养细胞72小时。在培养的最后6小时，加入3H-胸腺嘧啶核甙(0.5μCi)。然后测定细胞掺入的放射性水平，即，测定增殖。
在上述试验中，发现实施例化合物的IA50值小于1×10-6M。在上述试验中，实施例3、7和12的PIA50分别为8.2、7.6和8.8。

Claims (15)

1.式(1)化合物及其可药用盐和溶剂化物，
Figure A2004800071010002C1
其中：
R1是C1-6烷基、C2-6链烯基或任选被C1-6烷基取代的C3-6环烷基，这些R1各自任选被一个或多个卤原子取代；
R2是C1-6烷基；
R3是CO-G或SO2-G基团，其中G是5-或6-员环，该环含有氮原子并含有与氮相邻的选自氧和硫的另一个杂原子，且任选被最多3个选自羟基和C1-4烷基的基团取代；
Q是CR5R6，其中R5是氢、C1-6烷基或氟，R6是氢、OH或氟，或R5和R6一起形成＝O基团，其条件是，当R6是OH时，R5不能是氟；
R4是含有0-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-10-员单环或双环芳香环系，该环系任选被最多4个基团取代，所述基团独立地选自：卤素、C1-4烷基、(多)卤代-C1-4烷基、C1-4烷氧基、(多)卤代-C1-4烷氧基、C1-4烷基磺酰基、(多)卤代-C1-4-烷基磺酰基、氧代、硫代、氰基、羟基甲基、甲硫基、-NR7R8、-CO-NR7R8和-SO2NR7R8，或5-6员芳香环系，其中最多3个环原子可以是独立地选自氧、硫和氮的杂原子，并且该环系可以被最多4个基团取代，所述基团选自：卤素、C1-4烷基、(多)卤代-C1-4-烷基、C1-4烷氧基、(多)卤代-C1-4-烷氧基、C1-4烷基磺酰基、(多)卤代-C1-4-烷基磺酰基、氧代、硫代、氰基、羟基甲基、甲硫基、-NR7R8、-CO-NR7R8、-SO2-NR7R8；
R7和R8独立地是氢、C1-4烷基；或R7和R8与同它们相连的氮原子一起形成5-7员饱和杂环。
2.根据权利要求1的化合物，其中R1是C1-6烷基或C3-6环烷基。
3.根据权利要求1或2的化合物，其中R2是甲基。
4.根据权利要求1-3中任一项权利要求的化合物，其中R3是基团CO-G。
5.根据权利要求1-4中任一项权利要求的化合物，其中Q是CH2。
6.根据权利要求1-5中任一项权利要求的化合物，其中R4是含有两个杂原子的5-员芳香环，并如权利要求1所述任选被取代。
7.根据权利要求6的化合物，其中R4是式(i)基团，
其中R10和R11独立地选自H、C1-6烷基，或卤代C1-6烷基，和R12选自H、C1-6烷基，或卤代C1-6烷基或5-6员芳香环系，其中最多3个环原子可以是独立地选自氧、硫和氮的杂原子。
8.根据权利要求7的化合物，其中R10和R11是甲基。
9.式(I)化合物，选自：
2-[(3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]-3-[[(4S)-4-羟基-2-异噁唑烷基]羰基-5-甲基-7-(1-甲基乙基)噻吩并[2，3，-d]哒嗪-4(5H)-酮；
2-[(3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]-3-[[(4S)-4-羟基-2-异噁唑烷基]羰基]-5-甲基-7-(2-甲基丙基)噻吩并[2，3-d]哒嗪-4(5H)-酮；
2-[(3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]-7-乙基-3-[[(4S)-4-羟基-2-异噁唑烷基]羰基]-5-甲基-噻吩并[2，3-d]哒嗪-4(5H)-酮；
7-环丙基-2[(3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]-3-[[(4S)-4-羟基-2-异噁唑烷基]羰基]-5-甲基-噻吩并[2，3-d]哒嗪-4(5H)-酮；
7-环丙基-2-[(3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]-5-乙基-3-[[(4S)-4-羟基-2-异噁唑烷基]羰基]-噻吩并[2，3-d]哒嗪-4-(5H)-酮；
2-[(3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]-3-[[(4S)-4-甲基-2-异噁唑烷基]羰基-5-甲基-7-(1-甲基乙基)噻吩并[2，3，-d]哒嗪-4(5H)-酮；
2-[(3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]-3-[[(4S)-4-羟基-4-甲基-2-异噁唑烷基]羰基]-5-甲基-7-(2-甲基丙基)-噻吩并[2，3，-d]哒嗪-4(5H)-酮；
2-[(3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]-7-乙基-3-[[(4S)-4-羟基-4-甲基-2-异噁唑烷基]羰基]-5-甲基-噻吩并[2，3-d]哒嗪-4(5H)-酮；
7-环丙基-2-[(3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]-3-[[(4S)-4-羟基-4-甲基-2-异噁唑烷基]羰基]-5-甲基-噻吩并[2，3-d]哒嗪-4(5H)-酮；
3-[[(4S)-4-羟基异噁唑烷基]羰基-5-甲基-7-(2-甲基丙基)-2-(1H)-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)噻吩并[2，3，-d]哒嗪-4(5H)-酮；
3-[[(4S)-4-羟基-2-异噁唑烷基]羰基]-5-甲基-7-(2-甲基丙基)-2-[(1，3，5-三甲基吡唑-4-基)甲基]-噻吩并[2，3，-d]哒嗪-4(5H)-酮；
2-[[3，5-二甲基-1-(2-吡啶基)-1H-吡唑-4-基]甲基]-7-乙基-3-[[(4S)-4-羟基-2-异噁唑烷基]羰基]-5-甲基-噻吩并[2，3-d]哒嗪-4(5H)-酮；
2-[[3，5-二甲基-1-(2-吡啶基)-1H-吡唑-4-基]甲基]-7-乙基-3-[[(4S)-4-羟基-4-甲基-2-异噁唑烷基]羰基]-5-甲基-噻吩并[2，3-d]哒嗪-4(5H)-酮；
7-乙基-3-{[(4S)-4-羟基-4-甲基异噁唑烷-2-基]羰基}-5-甲基-2-(1H)-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)噻吩并[2，3-d]哒嗪-4(5H)-酮；
2-[(3，5-二甲基-1-(2-吡啶基)-1H-吡唑-4-基)甲基]-3-[[(4S)-4-羟基-4-甲基-2-异噁唑烷基]羰基-5-甲基-7-(1-甲基乙基)噻吩并[2，3，-d]哒嗪-4(5H)-酮；
2-[(3，5-二甲基-1-(2-嘧啶基)-1H-吡唑-4-基)甲基]-3-[[(4S)-4-羟基-4-甲基-2-异噁唑烷基]羰基-5-甲基-7-(1-甲基乙基)噻吩并[2，3，-d]哒嗪-4(5H)-酮；
2-[(3，5-二甲基-1-(2-噻唑基)-1H-吡唑-4-基)甲基]-3-[[(4S)-4-羟基-4-甲基-2-异噁唑烷基]羰基-5-甲基-7-(1-甲基乙基)噻吩并[2，3，-d]哒嗪-4(5H)-酮；
以及它们的可药用盐。
10.权利要求1-9中任一项权利要求限定的用于治疗的化合物。
11.药物组合物，含有权利要求1-9中任一权利要求限定的式(I)化合物或其可药用盐和可药用载体。
12.一种进行免疫抑制(例如，在同种异体移植物排斥的治疗中)的方法，包括对患者给药权利要求1-9中任一权利要求限定的治疗有效量式(I)化合物或其可药用盐。
13.一种治疗在患有气道疾病(例如，哮喘或COPD)或有患这种疾病危险的患者中的这种疾病或降低患这种疾病危险性的方法，包括对患者给药治疗有效量的权利要求1-9中任一权利要求限定的式(I)化合物或其可药用盐。
14.制备式(I)化合物的方法，包括：
(a)对于R3是COG的式(I)化合物：
在偶联剂存在下，将式(II)化合物
其中R1、R2、R4和Q同式(I)中的定义或是其被保护的衍生基团，与式(III)化合物反应，
                   G-H
                  (III)
其中G同式(I)中的定义；或
(b)对于R3是SO2-G的式(I)化合物：
将式(IV)化合物
Figure A2004800071010005C2
其中R1、R2、R4和Q同式(II)中的定义，L和L′是离去基团，与上文定义的式(III)化合物反应，
和在方法(a)或(b)后，任选以任意顺序进行下述步骤：
·除去任何保护基团
·形成可药用盐。
15.根据权利要求14的方法，还包括将式(I)化合物中的R3或R4基团分别转化为不同的R3或R4基团的步骤。
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