CN1345333A - 棘白菌素/糖类复合物 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了具有改善的热稳定性和水溶性的棘白菌素化合物与糖类的复合物。还公开了制备该棘白菌素/糖类复合物的方法以及该复合物在药物制剂和真菌感染治疗中的用途。
Description
发明领域
本发明涉及药物活性棘白菌素物质，特别是，棘白菌素化合物和糖类间的结晶复合物，以增强稳定性和水溶性。
发明背景
含有半缩醛胺官能度的棘白菌素化合物一般有在缩醛胺键处发生开环的倾向，尤其是在抬高的温度下。另外，无定形形式的化合物对湿度和-10℃以上的温度敏感，无定形物质在冷冻温度以上时不稳定。这不仅影响大体积形式的药物的保存期，而且使得在工业生产中处理该化合物更为困难。
一种消除缩醛胺键处开环作用的方法是将半缩醛胺功能的羟基除去或官能化；但是，这需要另外的合成步骤。虽然这是提高修饰化合物稳定性的非常有效的方式，但在生产过程中的任何附加的步骤都会降低产率、增加潜在的浪费和增加成本。
US 4,876,241公开了使用糖作为生物和药物产品中的稳定剂；然而，该过程涉及在对溶液中的病毒和细菌污染物的热灭活过程中产品的稳定问题。糖在热灭活过程后被除去。所以，这一过程没能解决产品的长期稳定性问题。
糖在加热过程中的稳定作用已有记载。例如，Ibrahim等人在Egyptian J.Dairy Sci.(《埃及乳制品科学杂志》)23：177-188(1995)中讨论了蛋白质热变性时糖、pH和钙对热变性的影响。象以前的参考文献一样，稳定化作用以液体形式实现。也没有文献提示稳定性可以通过将糖类掺入到结晶形式的化合物中而得到增强。
除了热不稳定以外，脂肽化合物诸如棘白菌素类也已知具有非常差的水溶性(＜0.1mg/ml)，这使得它们特别难以配制用于胃肠外(ip)应用的制剂并使物质的纯化变得复杂。一般，无定形物质比结晶物质更难纯化。
因此，需要具有改善的热稳定性和水溶性的棘白菌素化合物，同时没有影响化合物的生物利用度或使化合物的结构发生变化以及提供了一种进一步纯化棘白菌素的方式。
发明概述
现已发现，通过在糖类(或简单糖)的存在下结晶棘白菌素化合物可以产生具有改善的热稳定性和水溶性且没有危害活性化合物的生物利用度的结晶产物。在本发明的一个实施方案中，提供了棘白菌素化合物和糖类间的结晶复合物。该复合物的特征在于：棘白菌素/糖类复合物具有比没有糖类的棘白菌素化合物更结晶的形状(即，更有序的矩阵)。
在本发明的另一个实施方案中，提供了制备上述棘白菌素/糖类复合物的方法，它包括以下步骤：(a)提供一个棘白菌素化合物；(b)将该棘白菌素化合物与糖类在溶剂中混合形成混合物；(c)加热该混合物以使棘白菌素化合物增溶解(solubilize)和使糖类增溶解或分散；(d)使该混合物冷却以产生棘白菌素/糖类复合物；和(e)分离该棘白菌素/糖类复合物。
在本发明的又一个实施方案中，提供了制备胃肠外制剂的方法，该方法包括将上述棘白菌素/糖类复合物混合在含水溶剂中的步骤。
在本发明的另一个实施方案中，提供了包括上述棘白菌素/糖类复合物和药学上可接受的载体的药物制剂。
在本发明的另一个实施方案中，提供了治疗有这种需要的哺乳动物的真菌感染的方法，包括对该哺乳动物给药上述棘白菌素/糖类复合物。
在另一个实施方案中，提供了治疗有这种需要的哺乳动物的抗真菌感染的方法，它包括使上述棘白菌素/糖类复合物与该哺乳动物的体液接触，其中该复合物与体液接触时崩坏成无定形形式。
定义
“复合物(complex)”指的是棘白菌素化合物与糖类间的结合，以使该复合物比相应的没有糖类的棘白菌素化合物具有更好结晶的形状(即，更有序的单位矩阵)。
“糖类”指的是由式Cn(H2O)n代表的多元醇的醛或酮衍生物(例如葡萄糖，C6(H2O)6；蔗糖，C12(H2O)11)。糖类包括具有相对小分子的化合物，诸如简单糖(例如单糖、二糖等)，以及大分子(聚合)物质，诸如淀粉、糖原和纤维素多糖。糖是具有普遍组成(CH2O)n的碳水化合物及其简单衍生物。尽管简单的单体糖(葡萄糖)描述为多羟基醛或酮，例如HOCH2-(CHOH)4-CHO为己醛糖(例如葡萄糖)或者HOCH2-(CHOH)3-CO-CH2OH为2-酮糖(例如果糖)，但结构通常写成5(呋喃糖)或6(吡喃糖)元环的环醚，例如：
该化合物的D和L对映体以及α和β端基异构体也包括在糖类的定义内。
“棘白菌素”指的是具有下列通式结构的化合物：
其中：R是烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、或其组合；R1、R2、R3、R6、R7和R10独立地为羟基或氢；R4是氢、甲基或-CH2C(O)NH2；R5和R11独立地为甲基或氢；R8是-OH、-OSO3H、-OPO3H2、-OPO3HRa或-OPO2HRa，其中Ra是羟基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、苯基、苯氧基、对卤代苯基、对卤代苯氧基、对硝基苯基、对硝基苯氧基、苄基、苄氧基、对卤代苄基、对卤代苄氧基、对硝基苄基或对硝基苄氧基；R9是-H、-OH或-OSO3H；及其药学上可接受的盐或水合物。
虽然上面描述了一个特定的手性形式，但其他手性形式也在本发明的精神实质内。
“棘白菌素B”或“ECB”指的是其中R1、R2、R3、R6、R7、R8和R10为羟基；R4、R5和R11为甲基；R9为氢的上述棘白菌素化合物。在天然产物中，R是亚油酰基(linoleoyl)。在特别有用的半合成化合物中，R具有刚性和柔性两种组分，例如R由下式表示时：
除非另有说明，否则“烷基(alkyl)”指的是含有1至30个碳原子的通式为CnH2n+1的烃基。烷基(alkane radical)可以是直链、支链、环状或多环的。烷基可以是取代或未取代的。类似地，烷氧基或链烷酸酯的烷基部分具有与上面相同的定义。
“链烯基”指的是含有至少一个碳-碳双键的无环烃。烯烃基可以是直链、支链、环状或多环的。烯烃基可以是取代或未取代的。
“炔基”指的是含有至少一个碳-碳三键的无环烃。炔基可以是直链或支链的。炔基可以是取代或未取代的。
“芳基”指的是具有单环(例如苯基)或稠环系统(例如萘、蒽、菲等)的芳香基。芳基可以是取代或未取代的。取代芳基包括一个芳族部分的链(例如：联苯、三联苯、苯基萘亚甲基等)。
“杂芳基”指的是在芳环系统中含有至少一个杂原子的芳香基(例如：吡咯、吡啶、吲哚、噻吩、呋喃、苯并呋喃、咪唑、嘧啶、嘌呤、苯并咪唑、喹啉等)。该芳香基可以由单环或稠环系统组成。杂芳基可以是取代或未取代的。
在有机化学领域内，特别是在有机生物化学领域内，普遍认为化合物的重要的取代是容许或者甚至是有用的。在本发明中，例如，允许取代基的术语烷基是典型的烷基，诸如甲基、乙基、异丙基、异丁基、叔丁基、己基、异辛基、十二烷基、十八酰基等。术语明确地构想并允许在本领域中常见的烷基上取代，诸如羟基、卤素、烷氧基、羰基、酮基、酯、氨基甲酰等，也包括未取代的烷基。但是，本领域技术人员普遍理解，所选择的取代基不应对化合物的药理学特性产生不利影响或者不利地干扰药物的使用。对于上面所定义的任何基团来说都合适的取代基包括烷基、链烯基、炔基、芳基、卤素、羟基、烷氧基、芳氧基、巯基、烷硫基、芳硫基、一-和二烷基氨基、季铵盐、氨基烷氧基、羟基烷基氨基、氨基烷硫基、氨基甲酰基、羰基、羧基、乙醇酰基、甘氨酰基、肼基、脒基、及其组合。
详细描述
我们试图从溶剂诸如甲醇中结晶棘白菌素B来提供具有足够纯度的含有溶剂的结晶产物；但是，该物质随着溶剂的蒸发降解了。申请人已发现，当结晶过程在糖类(或糖)的存在下完成的时候，在棘白菌素化合物和糖类间形成了结晶复合物。尽管不希望受到任何特定理论的束缚，但据信糖类掺入到了棘白菌素结晶晶胞中的开放空间中。结果，糖类象非挥发性溶剂化物一样起作用。Etter和同事使用氧化三苯膦报道了类似的复合物(《美国化学会会志》110：639-640(1988))。包合复合物的优点是糖类(或糖)从基体中提取出来，由此导致剩余的结晶结构崩坏成无定形固体。无定形固体通常被认为是更具生物可利用性的。于是，棘白菌素/糖类复合物可在体内回复成无定形形式(例如当与所治疗的哺乳动物的体液接触时)，由此最优化了治疗过程中的生物利用度。
据信缩醛胺基借助糖类和缩醛胺官能度间的氢键键合得以稳定。该理论得到以下观察结果的支持，即：糖类随着结晶复合物在水中的分散立即释放。
复合物使用标准结晶操作诸如一般是为了通过重结晶来纯化化合物而进行的那些操作来形成。将棘白菌素物质和糖类在抬高的温度(大约40-60℃，优选小于55℃)下溶于溶剂。该溶液然后缓慢地冷却直到结晶开始。可以加入晶种(诸如以前结晶的复合物或不溶性糖)来引发结晶。合适的溶剂包括对于进行中的足以使反应物溶解的反应来说是惰性的任何一种溶剂或溶剂混合物，这些溶剂提供了一个完成所需的糖类和棘白菌素化合物间的复合作用的介质，诸如质子溶剂或酮溶剂包括甲醇、乙醇、苄醇，以及苄醇与诸如下列溶剂的混合物：甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、2-丁醇、叔丁醇、2-戊醇、2-甲基-1-丙醇、MEK、丙酮、乙酸乙酯、甲苯、乙腈、氟苯、二氯甲烷、硝基甲烷、或环酮诸如环戊酮和环己酮。优选的溶剂包括甲醇、乙醇、苄醇、以及苄醇与甲基乙基酮、乙酸乙酯和乙腈的混合物。
合适的糖类包括阿东糖醇、阿拉伯糖、阿拉伯糖醇、抗坏血酸、壳多糖、D-纤维素二糖(D-cellubiose)、2-脱氧-D-核糖、半乳糖醇、(S)-(+)-赤藓酮糖、果糖、岩藻糖、半乳糖、葡萄糖、肌醇、乳糖、乳果糖、来苏糖、麦芽糖醇、麦芽糖、麦芽三糖、甘露糖醇、甘露糖、松三糖、蜜二糖、微晶纤维素、异麦芽酮糖(palatinose)、季戊四醇、棉子糖、鼠李糖、核糖、山梨糖醇、山梨糖、淀粉、蔗糖、海藻糖、木糖醇、木糖及其水合物。合适的糖类还包括上列化合物的D和L对映体以及α和β端基异构体。优选的糖类是简单糖(例如单糖和二糖)。为了更好理解，糖(或糖类)可以分类成四组：不溶的、可溶的、高度可溶的和共结晶的。当用甲醇作为后面的实施例中描述的半合成棘白菌素化合物6(a)的重结晶溶剂时，仅仅是为了说明的目的，对这四组分类使用以下定义。
不溶性糖类定义为在40-60℃下在甲醇中具有低溶解度或不溶的那些(＜3当量)。利用X射线粉末衍射(XRPD)进行测定，不溶性糖类对于级的提高较小或没有提高。即使所形成的复合物是多相的，该复合物也证明与无定形棘白菌素产物相比具有改善的热稳定性。在甲醇中的不溶性糖类的实例包括D-阿拉伯糖、L-阿拉伯糖、D-纤维素二糖、半乳糖醇、L-岩藻糖、D-半乳糖、α-D-葡萄糖、β-D-葡萄糖、L-葡萄糖、肌醇(inisitol)、α-D-乳糖水合物、乳果糖、L-来苏糖、麦芽糖醇、D-麦芽糖水合物、麦芽三糖水合物、甘露糖醇、松三糖水合物、α-D-蜜二糖水合物、微晶纤维素、异麦芽酮糖水合物、L-山梨糖、淀粉、和蔗糖。
可溶性糖类定义为在40-60℃下可在甲醇中溶解2-20当量的那些糖类。在一组特定当量范围下与棘白菌素化合物形成均匀产物。属于该组的糖类利用XRPD证明与单独的无定形棘白菌素产物相比有提高的级和提高的稳定性。可溶性糖类组合物(composition)与无定形化合物相比不仅显示出改善的热稳定性，而且还证明具有改善的在水中的分散性能。对于甲醇作为溶剂来说在这组中的糖类的实例包括阿东糖醇、L-阿拉伯糖、D-阿拉伯糖醇、L-阿拉伯糖醇、2-脱氧-D-核糖、(S)-(+)-赤藓酮糖水合物、d-果糖、D-(+)-岩藻糖、L-岩藻糖、α-D-葡萄糖、β-D-葡萄糖、L-葡萄糖、D-来苏糖、L-来苏糖、D-麦芽糖水合物、D-甘露糖、L-甘露糖、松三糖水化物、异麦芽酮糖水合物、季戊四醇、L-鼠李糖、D-核糖、L-核酮糖水合物、D-山梨糖醇、蔗糖、D-海藻糖、木糖醇和D-木糖。
高度可溶性糖类是在40-60℃下在含有甲醇和棘白菌素化合物的溶液中具有极高溶解度的那些(＞20当量)。根据XRPD测定结果，它们在分离复合物中显示出提高的级，但不含有任何多相糖类。该复合物与无定形棘白菌素产物相比还显示出提高的热稳定性。高度可溶性糖类的实例包括2-脱氧-D-核糖、(S)-(+)-赤藓酮糖水合物、L-岩藻糖、L-鼠李糖、D-核糖和L-核酮糖水合物。
共结晶糖类定义为在40-60℃下在甲醇中具有良好溶解度的那些糖类(＞2当量)。随着冷却，棘白菌素化合物和糖类的均匀混合物与无定形棘白菌素相比显示出利用XRPD确定的提高的级和提高的稳定性。在甲醇中的共结晶糖类的实例包括阿东糖醇、D-阿拉伯糖醇、L-阿拉伯糖醇、D-棉子糖五水合物、D-山梨糖醇、D-海藻糖水合物、木糖醇和L-木糖。共结晶组合物(compositions)与无定形化合物相比不仅显示出改善的热稳定性，而且还证明了改善的在水中的分解性能。因此共结晶复合物具有帮助或提高大体积药物的体内分散的潜力。
除了一些不溶性糖类外，每种糖类一般都可落入不止一个组中。例如，阿东糖醇在甲醇中是溶解性很好的；但是，加入更高当量的阿东糖醇仍可溶于测试溶液，但却随着冷却共结晶。因此，阿东糖醇归类为在甲醇中可溶的和共结晶糖类两组中。
为了说明的目的，半合成棘白菌素化合物6(a)(半-ECB)在表1中所列的每种糖类的存在下重结晶，形成相应的在甲醇中的半-ECB/糖类复合物。然后使用以下通用方法检验每种复合物的热稳定性。
热稳定性应力试验
样品在进行两周的应力稳定性试验之前，先重新测定每种样品的效价和总相关物质(TRS)，以得到准确的T0点。样品(包括无定形ECB对照品)在50℃下置于密封小瓶中放置2周，然后在试验结束时测定其效价和TRS。用主要的降解杂质来研究综合稳定性。降解率测定为主要降解产物的相对比例，测试物质对对照品的B峰。回收率称为“Rec.”。降解率下降表示比较的测试物质的热稳定性变大。表1中概况了与对照样品进行比较的结果。
效价(Pot)和TRS使用装备有15cm×4.6mm、3.5微米粒径、ZorbaxTMXDB-C18分析柱的高压液相色谱(HPLC)进行测定。样品用0.85％w/w的磷酸水溶液和95％乙腈水溶液(使用甲醇作为稀释剂)洗脱。使用梯度洗脱方案，其中磷酸溶液与乙腈溶液的比例在1小时内从95∶5变化至59∶41至5∶95至95∶5。在表1中，*为应力试验前的数值，**以重量百分数代替重量当量来记录，***KF＝卡尔·费歇尔％水(coulombic)。
表1
| ECB/糖复合物 | 重量当量糖 | 降解率 | Pot(％) | TRS(％) | KF***(％) | Rec(％) |
| 对照 | 0 | 1.0 | 92.8*85.7 | 3.83*9.03 | 3.12*NA | NANA |
| 阿东糖醇 | 4.0 | 0.5 | 92.7 | 1.77 | 3.40 | 73.3 |
| 8.0 | 0.5 | 57.9 | 1.56 | 2.30 | 75.6 | |
| D-阿拉伯糖 | 3.0 | 0.5 | 78.6 | 2.92 | 2.32 | 75.0 |
| L-阿拉伯糖 | 3.0 | 0.3 | 88.1 | 1.44 | 4.54 | 77.8 |
| 4.3 | 0.4 | 71.0 | 2.53 | 2.49 | 82.4 | |
| D-阿拉伯糖醇 | 8.0 | 0.4 | 85.9 | 1.64 | 3.22 | 68.5 |
| 22.6 | 0.3 | 20.0 | 2.85 | 0.76 | 72.9 | |
| L-阿拉伯糖醇 | 8.0 | 0.3 | 88.9 | 1.57 | 2.40 | 79.6 |
| 21.2 | 0.4 | 25.3 | 2.88 | 1.00 | 79.9 | |
| D-纤维素二糖 | 0.5 | 0.8 | 77.4 | 3.20 | 1.47 | 74.9 |
| 聚(N-乙酰基D-葡糖胺 | 28.0** | 0.6 | 68.7 | 4.63 | NA | 81.1 |
| 2-脱氧-D-核糖 | 8.0 | 0.4 | 91.6 | 1.34 | 3.91 | 65.7 |
| 33.6 | 0.2 | 68.0 | 2.35 | NA | 54.8 | |
| 半乳糖醇 | 1.4 | 0.5 | 73.8 | 3.42 | 1.49 | 77.6 |
| (S)-(+)-赤藓酮糖 | 8.0 | 0.2 | 92.6 | 1.67 | 2.72 | 68.1 |
| 30.0 | 0.7 | 78.0 | 2.50 | 1.50 | 71.0 | |
| D-果糖 | 8.0 | 0.3 | 85.6 | 2.31 | 3.71 | 83.4 |
| 20.0 | 0.4 | 84.1 | 2.21 | 1.73 | 67.3 | |
| 30.0 | 0.4 | 24.8 | 0.67 | 0.56 | 70.5 | |
| D-(+)-岩藻糖 | 4.0 | 0.3 | 91.9 | 1.46 | 3.15 | 77.8 |
| 16.0 | 0.3 | 61.7 | 2.48 | 1.83 | 67.7 | |
| L-岩藻糖 | 1.0 | 0.6 | 93.5 | 1.71 | 4.07 | 55.6 |
| 33.5 | 0.1 | 13.9 | 2.20 | NA | 17.1 | |
| D-半乳糖 | 1.4 | 0.6 | 80.6 | 3.28 | 1.53 | 74.3 |
| α-D-葡萄糖 | 3.3 | 0.4 | 87.5 | 1.79 | 3.47 | 66.0 |
| 4.0 | 0.4 | 54.8 | 2.99 | 1.63 | 66.1 | |
| β-D-葡萄糖 | 4.0 | 0.4 | 86.4 | 1.61 | 3.38 | 81.1 |
| 4.7 | 0.3 | 67.9 | 2.60 | 2.17 | 77.5 | |
| L-葡萄糖 | 4.0 | 0.4 | 86.8 | 1.81 | 4.70 | 70.8 |
| 8.4 | 0.4 | 49.7 | 2.64 | 0.79 | 77.6 | |
| 肌醇 | 1.1 | 0.6 | 77.2 | 3.49 | 1.72 | 77.2 |
| α-D-乳糖 | 1.1 | 0.5 | 69.4 | 3.57 | 1.54 | 81.9 |
| 乳果糖 | 2.5 | 0.6 | 57.1 | 3.83 | 1.75 | 76.6 |
| D-来苏糖 | 8.0 | 0.3 | 92.9 | 1.49 | 3.21 | 66.1 |
| 16.0 | 0.4 | 89.8 | 2.26 | 2.20 | 57.3 | |
| L-来苏糖 | 10.4 | 0.4 | 86.7 | 2.56 | 1.77 | 76.7 |
| 13.9 | 0.3 | 89.5 | 2.15 | 1.99 | 76.2 | |
| 麦芽糖醇 | 1.5 | 0.4 | 63.1 | 1.87 | 0.72 | 82.3 |
| D-麦芽糖 | 8.0 | 0.3 | 82.0 | 1.44 | 2.86 | 56.8 |
| 8.5 | 0.2 | 67.3 | 1.66 | 1.75 | 59.5 | |
| 麦芽三糖 | 4.0 | 0.2 | 74.6 | 1.67 | 2.57 | 68.2 |
| 9.3 | 0.1 | 49.7 | 1.73 | 2.07 | 61.9 | |
| 甘露糖醇 | 1.8 | 0.5 | 65.2 | 3.67 | NA | 75.8 |
| D-甘露糖 | 4.0 | 0.5 | 90.3 | 2.30 | 2.27 | 87.4 |
| 12.0 | 0.4 | 53.7 | 2.40 | 1.69 | 83.8 | |
| L-甘露糖 | 4.0 | 0.5 | 88.7 | 2.71 | 1.05 | 77.8％ |
| 松三糖 | 1.0 | 0.3 | 78.6 | 1.75 | 3.60 | 86.3％ |
| 1.9 | 0.3 | 58.4 | 2.45 | 2.22 | 94.9 | |
| α-D-蜜二糖 | 1.3 | 0.6 | 65.9 | 2.16 | 0.65 | 77.9 |
| 微晶纤维素 | 14％** | 0.9 | 79.3 | 3.24 | 1.09 | 80.3 |
| Palatinose | 2.0 | 0.2 | 78.1 | 1.62 | 2.76 | 71.4 |
| 8.6 | 0.3 | 62.0 | 2.27 | 2.50 | 73.3 | |
| 季戊四醇 | 4.0 | 0.5 | 70.8 | 3.64 | NA | 80.8 |
| D-绵子糖 | 1.0 | 0.3 | 85.1 | 1.77 | 4.31 | 72.0 |
| 4.0 | 0.5 | 45.6 | 1.73 | 3.99 | 75.8 | |
| L-鼠李糖 | 2.0 | 0.4 | 93.2 | 1.46 | 4.88 | 60.0 |
| 20.0 | 0.5 | 92.4 | 2.19 | 2.34 | 51.8 | |
| D-核糖 | 13.025.0 | 0.40.5 | 89.188.1 | 1.091.25 | NANA | 77.072.6 |
| D-山梨糖醇 | 6.4 | 0.4 | 55.0 | 3.30 | 3.59 | 93.4 |
| 7.2 | 0.2 | 57.4 | 1.48 | NA | 87.3 | |
| L-山梨糖 | 4.5 | 0.5 | 59.7 | 2.10 | 0.78 | 80.6 |
| 淀粉 | 14％** | 0.8 | 78.8 | 3.24 | 1.63 | 77.2 |
| 蔗糖 | 1.0 | 0.5 | 86.8 | 2.94 | NA | 69.4 |
| 2.1 | 0.7 | 57.5 | 2.07 | 0.59 | 83.2 | |
| D-海藻糖 | 0.4 | 0.3 | 93.0 | 1.48 | NA | 88.4 |
| 1.3 | 0.3 | 68.8 | 1.47 | NA | 89.0 | |
| 木糖醇 | 5.5 | 0.3 | 91.6 | 1.33 | NA | 78.6 |
| 11.0 | 0.4 | 55.4 | 1.29 | NA | 80.8 | |
| D-木糖 | 2.6 | 0.6 | 91.1 | 3.05 | 5.20 | 83.6 |
| L-木糖 | 3.0 | 0.3 | 66.5 | 1.62 | 2.27 | 64.4 |
所测试的每种糖类与没有加入糖类的对照相比都显示出热稳定性改善。虽然不溶性糖类的表现没有其他组中的糖类表现得那么好，但仍然观察到了比无定形形式的ECB的改善。数据还表明，热稳定性可以通过使用所加入的糖的适宜重量当量得以优化。例如，当在甲醇结晶过程中仅加入8.0重量当量来代替30.0重量当量的时，(S)-(+)-赤藓酮糖提供了更稳定的复合物。然而，当使用33.6重量当量的糖代替8.0重量当量的糖时，2-脱氧-D-核糖提供了更稳定的复合物。对于棘白菌素/果糖复合物，优选该复合物含有约7至14％w/w的果糖，更优选约8.5至11％w/w的果糖。一般而言，根据所使用的糖类的不同，糖类在棘白菌素/糖类复合物中的重量百分数在5至35％之间。
糖类结晶过程已观察到使典型的降解杂质减少了大约80-90％的数量级。发酵杂质一般减少了约5-20％。总的说来，总相关物质(TRS)减少了约45-55％。作为对比，果糖的结晶过程比直链甲醇对化合物6(a)的结晶在排除杂质的效率方面要好大约6％。
优选的从甲醇结晶与半-ECB复合的糖类包括选自下列成员的糖类：L-阿拉伯糖、D-阿拉伯糖醇、L-阿拉伯糖醇、2-脱氧-D-核糖、(S)-(+)-赤藓酮糖、D-果糖、D-(+)-岩藻糖、L-岩藻糖、D-半乳糖、α-D-葡萄糖、β-D-葡萄糖、L-葡萄糖、D-来苏糖、L-来苏糖、麦芽糖醇、D-麦芽糖、麦芽三糖、D-甘露糖、松三糖、异麦芽酮糖(palatinose)、D-棉子糖、L-鼠李糖、D-核糖、D-山梨糖醇、D-海藻糖、木糖醇、L-木糖及其水合物。更优选的是半-ECB/糖类复合物其中糖类选自：L-阿拉伯糖、D-阿拉伯糖醇、L-阿拉伯糖醇、2-脱氧-D-核糖、(S)-(+)-赤藓酮糖、D-果糖、D-(+)-岩藻糖、L-岩藻糖、D-半乳糖、β-D-葡萄糖、D-来苏糖、L-来苏糖、D-麦芽糖、麦芽三糖、松三糖、异麦芽酮糖、D-棉子糖、D-山梨糖醇、D-海藻糖、木糖醇、L-木糖及其水合物。
用于本发明的环肽可以通过培养不同的微生物来制备。属于棘白菌素环肽族的合适的天然产物原料包括棘白菌素B、棘白菌素C、棘白菌素D、刺孢曲菌素Aγ、牟伦多菌素、孢子真菌素(Sporiofungin)A、肺炎菌素(Pneumocandin)A0、WF11899A和肺炎菌素B0。一般说来，环肽可以描绘为在氨基酸之一上带有酰化氨基的环六肽核。天然产环肽上的氨基一般用脂肪酸基酰化形成离开核的侧链。天然产酰基的实例包括亚油酰基(棘白菌素B、C和D)、棕榈酰(刺孢曲菌素Aγ和WF11899A)、硬脂酰、12-甲基肉豆蔻酰(牟伦多菌素)、10，12-二甲基肉豆蔻酰(孢子真菌素A和肺炎菌素A0)等等。
半合成衍生物可以通过将脂肪酸侧链从环肽核上除去而生成游离氨基(即：没有侧酰基C(O)R)来制备。该游离胺然后用合适的酰基重新酰化。例如，棘白菌素B核用某些非天然产的侧链部分重新酰化而得到了许多抗真菌剂。参见，即：美国专利4,293,489(Debono)。本领域技术人员将领会到N-酰基侧链包括本领域中已知的各种各样的侧链部分。合适的侧链部分包括取代和未取代的烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基及其组合。优选该侧链含有直链的刚性部分和柔性的烷基部分，以最大化抗真菌效价。优选的酰基侧链的典型实例包括具有下列结构的R基：或
其中A、B、C和D独立地为氢、C1-C12烷基、C2-C12炔基、C1-C12烷氧基、C1-C12烷硫基、卤素、-O-(CH2)m-[O-(CH2)n]p-O-(C1-C12烷基)或-O-(CH2)q-X-E；m是2、3或4；n是2、3或4；p是0或1；q是2、3或4；X是吡咯烷子基(pyrrolidino)、哌啶子基或哌嗪子基(piperazino)；而E是氢、C1-C12烷基、C3-C12环烷基、苄基或C3-C12环烷基甲基。
如上所述，此处描述的环肽可以通过如本领域中所述将已知微生物发酵来制备。随后的脱酰作用一般使用脱酰酶通过本领域中所述的已知材料和方法酶促进行。
例如，美国专利3,293,482描述了其中R4、R5和R11为甲基、R9为氢、R1、R2、R3、R6、R7、R8和R10各自为羟基的式I环肽的脱酰和制备。美国专利4,299,763描述了其中R4、R5和R11为甲基、R2为羟基、R7和R9为氢、R1、R3、R6、R8和R10各自为羟基的式I环肽的脱酰和制备。美国专利3,978,210描述了刺孢曲菌素的制备。美国专利4,304,716描述了其中R5为-CH2C(O)NH2、R11为甲基、R4和R9为氢、R1、R2、R3、R6、R7、R8和R10各自为羟基且带有取代基R的酰基为肉豆蔻酰的式I环肽的脱酰和制备。
其中R2和R7各自为氢的环肽可以通过让相应的化合物(其中R2和R7各自为羟基；鸟氨酸α氨基可以是游离氨基或酰化的)在-5℃到70℃之间的温度下在合适的溶剂中经受强酸和还原剂来制备。合适的强酸包括三氯乙酸、三氟乙酸或三氟化硼醚合物。优选的强酸是三氟乙酸。合适的还原剂包括氰基硼氢化钠或三乙基硅烷。优选的还原剂是三乙基硅烷。合适的溶剂包括二氯甲烷、氯仿或乙酸，优选二氯甲烷。强酸的存在量为约2至60mol/mol反应物，而还原剂的存在量为约2至60mol/mol反应物。酸还原过程选择性地除去缩醛胺(R2)和苄基(R7)的羟基。
鸟氨酸单元上的α-氨基的酰化可以用本领域中众所周知的各种方式来完成。例如，氨基可以通过与适当取代的酰卤反应而酰化，优选在酸清除剂诸如叔胺(例如三乙胺)的存在下进行。该反应-般在约-20℃至25℃之间的温度下进行。合适的反应溶剂包括极性质子惰性溶剂，诸如二噁烷或二甲基甲酰胺。溶剂选择不是决定性的，只要所用的溶剂对进行中的反应是惰性的且反应物能充分溶解以完成所需反应即可。
氨基还可以通过在偶联剂的存在下与适当取代的羧酸反应来酰化。合适的偶联剂包括二环己基碳化二亚胺(DCC)、N，N’-羰基二咪唑、双(2-氧代-3-噁唑烷基)次膦酰氯(BOP-Cl)、N-乙氧羰基-2-乙氧基-1，2-二氢喹啉(EEDQ)、苯并三唑-1-基氧-三吡咯烷六氟磷酸鏻(PyBOP)以及类似物质。
另外，氨基还可以用羧酸的活性酯来酰化，诸如对酰基苯基、2，4，5-三氯苯基、羟基苯并三唑水合物(HOBTH2O)、五氟苯酚和N-羟基琥珀酰亚胺羧酸酯。优选的酰化基是2，4，5-三氯苯基和HOBT羧酸酯。该反应一般在约0℃至30℃的温度下在质子惰性溶剂中进行1-65小时。当该反应在约15℃至30℃的温度下进行时通常在约24至48小时后完成。合适的溶剂包括四氢呋喃和二甲基甲酰胺或其混合物。氨基通常以相对活性酯等摩尔比例存在或者有稍微过量的氨基。
R-COOH前体酸通过水解式R-CN的腈或式R-COO(C1-C4烷基)的酯来制备。腈和酯中间体可以使用本领域中的已知方法制备。例如，其中R为烷氧基芳基的腈和酯中间体可以使用方法A或方法B制备。
方法A将1当量的烷基溴、烷基碘或对甲苯磺酸酯加入到存在于200-300ml乙腈(CH3CN)中的含有1当量碱诸如叔丁醇钾或碳酸钾(K2CO3)和1当量羟基芳基化合物的混合物中。该反应混合物回流6小时，然后真空浓缩得到残余物，将其溶于Et2O/2N NaOH混合物。将所产生的各层分离，有机层用硫酸镁(MgSO4)干燥，过滤并干燥得到烷氧基芳基产物。
方法B 将二乙基偶氮二羧酸酯(1当量)滴加到存在于200-300ml THF中的含有羟基芳基化合物(1当量)、烷基醇(1当量)和三苯基膦(1当量)的混合物中。17小时后，真空除去溶剂得到残余物，将其溶于Et2O。所得混合物用2N NaOH溶液洗涤、用MgSO4干燥、过滤并浓缩得到产物，然后将其从Et2O/戊烷混合物中结晶，或者如果该产物含有叔胺的话，形成盐酸盐并从甲醇(MeOH)/EtOAc混合物中结晶。其中R为炔基芳基的腈和酯中间体可以使用方法C制备。
方法C 将含有Et2O(2当量)、二氯化钯(0.05当量)、三苯基膦(0.1当量)、碘化亚铜(0.025当量)和炔烃(1当量)的混合物在氮气(N2)下加入到1当量的存在于CH3CN中的芳基溴化物，碘化物或三氟甲磺酸酯中(600ml/0.1mol芳基反应物)。将所得混合物回流17小时，然后真空除去溶剂得到残余物，其在300ml Et2O中混合成浆状后过滤。滤液用1N HCl溶液洗涤、用MgSO4干燥、过滤并干燥后得到产物。其中R为三联苯部分的酯中间体可以使用方法D制备。
方法D
1.形成硼酸(boronic acid)反应物
将丁基锂(1.2当量)加入到1当量的存在于THF中的冷(-78℃)芳基卤中。15分钟后，加入三异丙基硼酸酯(2当量)。10分钟后，将该反应混合物加热至室温并通过加入水(H2O)使反应终止，接着加入1N HCl。将所产生的各层分离，有机层真空浓缩得到固体，其通过过滤收集并用己烷洗涤。
2.形成三联苯基酯
将四(三苯基膦)钯(0.03当量)加入到存在于N2-净化甲苯中的含有芳基二羟基甲硼烷(1当量)、K2CO3(1.5当量)和4-碘代苯甲酸甲酯(1当量)(或碘代苯甲酸的三氯苯基酯)的混合物中。将该反应混合物回流7小时，然后倾析除去K2CO3并真空干燥得到残余物。该残余物在CH3CN中研磨并过滤得到产物。上述芳基腈和酯可以使用方法E或方法F通过水解转化为相应的羧酸。
方法E将芳基腈溶于乙醇(EtOH)和过量的50％NaOH溶液并回流2小时。将水加入该反应混合物中直到固体沉淀出来。该固体通过过滤收集，加入到二噁烷/6N HCl混合物中，并将所得混合物回流17小时。当该反应基本上完成后，羧酸产物通过加入H2O而结晶，然后通过过滤收集并真空干燥。
方法F将过量的2N NaOH加入存在于MeOH中的芳基酯中，所得溶液回流5小时，然后通过加入过量HCl酸化。将水加入该反应混合物中直到固体(羧酸)沉淀。该羧酸通过过滤收集并真空干燥。
该羧酸可以使用方法G转化为相应的2，4，5-三氯苯基酯。该活性酯然后用于酰化氨基核。
方法G将存在于CH2Cl2中的含有芳基羧酸(1当量)、2，4，5-三氯苯酚(1当量)和DCC(1当量)的混合物搅拌17小时，然后过滤。滤液浓缩得到残余物，将其溶于Et2O、过滤、然后加入戊烷直到结晶开始。该结晶通过过滤收集并真空干燥。另外，羧酸可以通过使用方法H转化为相应的羟基苯并三唑酯而活化。
方法H芳基羧酸(1当量)和稍微过量的N-甲磺酸酯取代的羟基苯并三唑(1.2当量)在N2下在稍微过量的碱诸如三乙胺(Et3N)(1.3当量)的存在下在DMF中发生反应。当反应完全时，混合物用甲苯稀释并用H2O洗涤。有机部分用H2O稀释，然后使用用于转移物质的叔丁基甲基醚(MTBE)过滤。所得固体用MTBE洗涤，然后真空干燥。
棘白菌素化合物在糖类复合物的制备中可以是分离并使用其本身，或者可以是其药学上可接受的盐或水合物的形式。与棘白菌素化合物形成的糖类复合物如前面所述进行制备。“药学上可接受的盐”是指从无机和有机酸衍生的无毒酸加成盐。合适的盐衍生物包括卤化物、硫氰酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸盐、重亚硫酸盐、芳基磺酸盐、烷基硫酸盐、膦酸盐、磷酸一氢盐、磷酸二氢盐、偏磷酸盐、焦膦酸盐、链烷酸盐、环烷基链烷酸盐、芳基链烷酸盐、己二酸盐、藻酸盐、门冬氨酸盐、苯甲酸盐、延胡索酸盐、葡糖庚酸盐、甘油磷酸盐、乳酸盐、马来酸盐、烟酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、果胶酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、二葡萄糖酸盐、三氟乙酸盐，等等。
典型的溶液制剂通过将棘白菌素/糖类复合物与表面活性剂(优选成胶束表面活性剂)在溶剂中混合来制备。该制剂可以任选地包括一种或多种缓冲剂、稳定剂和/或张度剂。溶剂通常在被认为能对哺乳动物安全地胃肠外给药(GRAS)的那些溶剂的基础上加以选择。一般，安全溶剂是无毒的含水溶剂，诸如水和其他可溶于水或可与水混溶的无毒溶剂。合适的含水溶剂包括水、乙醇、丙二醇、聚乙二醇(例如PEG400，PEG300)等等及其混合物。优选的溶剂是水。
典型的冻干制剂包括棘白菌素/糖类复合物、表面活性剂(优选成胶束表面活性剂)、增量剂和/或稳定剂。加入成胶束表面活性剂不仅优化了冻干制剂在含水溶剂中的重构，而且为冻干物质提供了增强的稳定性。该制剂可以任选地包括一种或多种缓冲剂。合适的胃肠外溶液和包括它们的制剂的冻干制剂的一些实例可以见美国专利申请第60/122,623号。
溶液和冻干制剂都可任选地含有稳定剂。稳定剂通常以约0.5％至约40％(wgt./vol.)的浓度存在，更优选浓度范围是从约1％至约6％。“稳定剂”是指能增强制剂中活性成分的化学和物理稳定性的药学上可接受的赋形剂。合适的稳定剂包括多元醇(例如聚乙二醇和丙二醇以及糖类诸如蔗糖、海藻糖、果糖、乳糖和甘露糖醇)、氨基酸和表面活性剂诸如聚山梨醇酯和胆汁盐。优选的用于冻干制剂的稳定剂包括甘露糖醇、蔗糖、海藻糖、果糖、乳糖及其组合。在溶液中，首选的稳定剂是胆汁盐、聚乙二醇和丙二醇。
溶液和冻干制剂还都可任选地含有缓冲剂。缓冲剂以从约0.03％至约5％(wgt./vol.)范围内的浓度存在，更优选浓度范围是从约0.1％至约1％。“缓冲剂”是指能将溶液的pH保持在缓冲系统特定的具体范围之内的药学上可接受的赋形剂。合适的pH范围是从pH3.0至7.0。优选范围是4.0至5.5，更优选4.0至5.0。合适的缓冲剂包括乙酸盐、柠檬酸盐、磷酸盐、酒石酸盐、乳酸盐、琥珀酸盐、氨基酸等。优选的用于溶液制剂的缓冲剂包括乙酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、磷酸盐及其组合。在冻干制剂中，优选的缓冲剂是酒石酸。
溶液制剂可以任选地含有一种或多种张度剂。张度剂一般以从约1至约100mg/ml范围内的浓度存在，更优选浓度范围是从约9至约50mg/ml。“张度剂”是指使溶液与血液相容的药学上可接受的赋形剂。在注射用制剂中特别需要张度剂。合适的张度剂包括甘油、乳糖、甘露糖醇、右旋糖、氯化钠、硫酸钠、山梨糖醇等。优选的张度剂包括甘露糖醇、山梨糖醇、乳糖、氯化钠及其组合。
当冻干时，制剂可以任选地含有增量剂。增量剂在制剂中以从约2％至约10％(wgt./vol.)范围内的浓度存在，更优选浓度范围从约3％至约6％。“增量剂”是指将大体积物质加入制剂中使得随冷冻干燥得到良好形态的饼状物的药学上可接受的赋形剂。合适的增量剂包括甘露糖醇、甘氨酸、乳糖、蔗糖、海藻糖、葡聚糖、羟乙基淀粉、菲可(ficoll)和明胶。优选的增量剂包括甘露糖醇、蔗糖、海藻糖、乳糖及其组合。
制剂可以使用常规溶解和混合方法加以制备。例如，将大块药物物质(例如棘白菌素/糖类复合物)在表面活性剂和可选的一种或多种增量剂、缓冲剂、稳定剂和/或张度剂的存在下溶于合适的溶剂。所得溶液无菌过滤并优选冻干得到所需制剂。在冷冻干燥之前，表面活性剂一般以每体积溶液大于1重量％的量存在。合适的冷冻干燥方法记载于Nail等人的《药物剂型中的冷冻干燥原理与实践》第2版，Marcel Dekker公司，NY，第163-233页(1993)。
通常，冻于制剂含有增量剂，而非冻于制剂含有一种或多种张度剂。在应用中，制剂一般要稀释或重构(如果是冻干的话)，并且如果需要，在给药前进一步稀释。对于冻于产物的重构指示的实例是将10ml注射用水(WFI)加入小瓶中并轻微振动使溶解。一般重构时间小于1分钟。然后所得溶液在给药前进一步稀释于静脉滴注溶液诸如在水中的葡萄糖5％(D5W)。
活性成分一般配制成药物剂型，以使药物的剂量容易控制并为病人提供雅致而又容易处理的产品。制剂可以包含从0.1％至99.9重量％的活性成分，更通常为约10％至约30重量％。
本文中所用的“单剂”或“单位剂量”指的是含有计算出可产生所需治疗作用的预定量活性成分的物理分散单元。当单剂口服或胃肠外给药时，一般将其制成片剂、胶囊剂、丸剂、粉末剂、局部用组合物、栓剂、糯米纸囊剂、装在安瓿或多剂容器中的定量单位等形式。另一方面，单剂可以以能吸入或喷雾的干燥或液体气溶胶的形式给药。
给药剂量可以根据病人的生理特点、病人症状的严重程度以及用于给药的方式等加以变化。对于给药病人的具体剂量通常通过主治医师的判断来确定。
合适的载体、稀释剂和赋形剂是本领域中众所周知的，包括诸如糖类、蜡、水溶性和/或膨胀性聚合物、亲水或疏水物质、明胶、油、溶剂、水等物质。所用的特定载体、稀释剂或赋形剂将取决于活性成分的应用方式和目的。制剂还可包括润湿剂、润滑剂、乳化剂、悬浮剂、防腐剂、甜味剂、增香剂、矫味剂及其组合。
药物组合物可以使用各种方法给药。合适的方法包括局部(例如软膏剂或喷雾剂)、口服、注射和吸入。所用的特定治疗方法将取决于所针对的感染类型。
棘白菌素型化合物已表明能显示出抗真菌和抗寄生物活性，诸如抑制各种感染性真菌的生长，包括念珠菌(即：白色念珠菌、近平滑念珠菌、克鲁斯氏念珠菌、光滑念珠菌、热带念珠菌或葡萄牙念珠菌)；球拟酵母(即：光滑球拟酵母)；曲霉(即：烟曲霉)；组织胞浆菌(即：荚膜组织胞浆菌)；隐球菌(即：新型隐球菌)；芽生菌(即：皮炎芽生菌)；镰刀菌；毛癣菌，Pseudallescheria boydii，粗球孢菌，申克氏孢子丝菌，等等。
这种类型的化合物还可抑制主要引起免疫抑制个体发生机会感染的某些生物体的生长，诸如抑制AIDS和其他无免疫应答病人体内卡氏肺囊虫(肺囊虫性肺炎(PCP)的病因生物)的生长。棘白菌素型化合物可抑制的其他原生动物包括疟原虫、利什曼原虫、锥虫、隐孢子虫、等孢子球虫、无孢子球虫(Cyclospora spp.)、毛滴虫、微孢子虫，等等。
所以，本发明的制剂可以用于对抗全身性真菌感染或皮肤真菌感染。因此，棘白菌素/糖类复合物(包括在其中使用它的制剂和方法)可以用于制备用于此处描述的治疗应用的药物。例如，真菌活性(优选白色念珠菌或烟曲霉活性)或寄生物活性可以通过使本发明的棘白菌素/糖类复合物分别与真菌或寄生物接触而得以抑制。“接触”包括本发明化合物与寄生物或真菌结合或会合、或者表面碰触或相互接触。该术语不表明对过程的任何进一步限制，诸如利用抑制的机理。方法规定为包括通过化合物和它们的固有抗寄生物和抗真菌性能的作用来抑制寄生物和真菌的活性。
还提供了治疗真菌感染的方法，该方法包括对需要这种治疗的宿主给药有效量的本发明的药物制剂。优选的方法包括治疗白色念珠菌或烟曲霉感染。“有效量”是指能够抑制真菌活性的活性化合物的量。给药剂量将根据诸如象感染的性质和严重度、宿主的年龄和一般健康状况以及宿主对抗真菌剂的耐受性等因素进行变化。特定给药方案同样也可按照这些因素加以改变。药物可以每日单剂或一日多剂给药。给药可以持续约2-3天至约2-3周或更长时间。一般每日剂量(以单剂或多剂给药)含有从约0.01mg/kg至100mg/kg(体重)剂量水平的活性化合物。优选的每日剂量通常为约0.1mg/kg至60mg/kg，更优选为约2.5mg/kg至40mg/kg。
提供以下实施例是为了阐述而不是限制本发明。本文中提到的所有参考文献都结合在此作为参考。
实施例
用于举例说明本发明制剂的棘白菌素化合物按照下列制备中所述加以制备。具体而言，以下顺序描述了与具有下列结构的棘白菌素化合物6(a)形成的糖类(果糖)复合物的制备：
本领域技术人员将理解，以下只是说明性的实施例，可用作抗真菌剂的其他半合成棘白菌素化合物可以使用类似方法或早先在说明书中提及的参考文献中描述的方法来合成。除非另有说明，否则在以下的制备中所用的材料从Aldrich化学公司(Milwaukee，Wisconsin)购得。
化合物的制备
制备4-溴-4’-戊氧基联苯1(a)：
将无水K2CO3(416g，3mol)加入4-溴-4’-羟基联苯(300g，1.2mol)、1-碘代戊烷(234ml，1.79mol)和2-丁酮(600ml)的混合物中。该反应混合物回流44小时，直到TLC(85∶15己烷/EtOAc)显示溴代醇已完全消耗。将该混合物冷却至约30℃，用CH2Cl2(600ml)稀释，然后过滤。滤液用H2O洗涤两次，用饱和NaCl水溶液洗涤两次，用无水Na2SO4干燥，过滤，然后减压干燥得到固体。该固体通过过滤分离，用总量为2L的冰冷的庚烷反复洗涤以除去所有碘代戊烷的痕迹，然后在高真空下干燥过夜。收率：340g(88％)白色粉末。
另一种方法制备4-溴-4’-戊氧基联苯1(a)：
将4-溴-4’-羟基联苯(12.5g，50.2mmol)加入NaOH(2.28g，97％纯度，55.2mmol)的去离子水溶液(150ml)中，接着加入1-碘代戊烷(11.9g，60.2mmol)和溴化四丁铵(0.82g，2.51mmol)。该混合物在90℃下搅拌3.75小时，直到固体溶解。然后，随着反应继续进行，所需产物开始沉淀出来。将该混合物缓慢冷却，然后过滤得到固体，其用去离子水洗涤，直到滤液的pH呈中性，然后在30℃下在真空烘箱中干燥16小时。收率：15.41g(96％)的5a。Rf 0.5(97∶3己烷/EtOAc)。 1H NMR：δ0.93(t，3H，J＝6.9Hz)；1.41(m，4H)；1.79(m，2H)；3.97(t，2H，J＝6.6Hz)；6.98(m，2H)；7.23(m，6H).13C NMR：δ14.03；22.43；28.22；28.98；68.12；114.91；120.71；127.93；128.27；131.77；132.24；139.82；159.03.MS(FAB+)：m/z 320.IR(CHCl3)：2960，2936，2874，1608，1518，1485，1475cm-1.对C17H19BrO的分析：计算值：C，63.96；H.6.00；Br，25.0；实测值：C，64.10；H.5.97；Br，25.28.
制备4-硼酸(boronic acid)-4’-戊氧基联苯2(a)：
在N2下，向化合物1(a)(100g，0.31mol)在叔丁基甲基醚(MTBE)(1L)中的冷(-20℃)混合物中缓慢滴加正丁基锂(150ml 2.5M己烷溶液，0.37mol)，同时保持内部温度在-19℃至-18℃之间。所得混合物在-17℃和-16℃之间搅拌3.5小时，产生淡黄绿色溶液。将该溶液冷却至-78℃并用100ml无水THF稀释，产生白色沉淀。然后，在氮气下在1.5小时内滴加三异丙基硼酸酯(145ml，0.62mol)在MTBE(200ml)中的冷(-78℃)溶液，同时保持反应温度在-78℃和-74℃之间。所得反应混合物在-78℃下搅拌1.5小时，然后使在1小时内升至-50℃，此时除去冷却浴，将该混合物搅拌过夜(16-21小时)，产生白色沉淀。该混合物用2M HCl(1000ml)用力振摇5分钟，然后将所产生的各层分离，有机层减压干燥得到残余物。该残余物用MTBE(100ml)稀释，接着用庚烷(800ml)稀释得到白色粉末，其通过吸滤分离并用庚烷(300ml)洗涤3次。收率：88g(98％)。Rf0.45(95∶5 CH2Cl2/MeOH)。
1H NMR：δ0.92(m，3H)；1.41(m，4H)；1.80(m，2H)；4.00(m，2H)；6.99(m，2H)；7.45-7.63(m，3H)；7.67(m，2H)；8.24(d，1H，J＝8.3Hz).13C NMR：14.01；22.26；28.03；28.77；39.61；39.89；40.17；40.45；67.82；114.77；125.32；127.83；132.93；134.84；141.88；158.71.MS(FD+)：m/z 284.IR(CHCl3)：2959，2952，2874，1606，1526，1500cm-1.制备化合物3(a)：
甲苯(174ml)和丙醇溶液(20ml)通过对溶液施加20-30秒真空后用N2清洗而脱气3次。2M Na2CO3溶液也进行脱气。将甲苯/丙醇溶液(97ml)加入4-碘代苯甲酸甲酯(14.12g，53.9mmol)和化合物2(a)(15.0g，52.8mmol)的混合物中，接着加入经过脱气的2M Na2CO3水溶液(29ml，58.0mmol)。所得混合物在正压N2下脱气2次，每次20-30秒，接着加入醋酸钯(II)(0.24g，1.1mmol)和三苯基膦(0.84g，3.2mmol)，然后再脱气两次。之后该反应混合物在N2下回流5小时，产生淡黄色混合物。将该混合物冷却至23℃使形成沉淀，其通过过滤收集，顺序用甲苯(123ml)、2∶1 MTBE/EtOAc(143ml)、去离子水(123ml)和2∶1 MTBE/EtOAc(42ml)洗涤，然后在35℃下在真空烘箱中干燥16小时。收率：18.7g(94％)。Rf0.48(苯)。
1H NMR：δ0.93(t，3H，J＝6.80Hz)；1.42(m，4H)；1.81(m，2H)；3.95(s，3H)；4.00(t，2H，J＝6.48Hz)；6.97(d，2H，J＝8.52Hz)；7.55(d，2H，J＝8.52Hz)；7.66(m，6H)，8.10(d，2H，J＝8.20Hz).MS(FD+)：m/z 374.IR(KBr)：2938，1723cm-1.对C25H26O3的分析：计算值：C，80.18；H.7.00；实测值：C，79.91；H.6.94.制备化合物4(a)：
化合物3(a)(80g，0.21mol)、5M KOH(160ml)和溴化十六烷基三甲铵(4.8g，0.013mol)在二甲苯(800ml)中的混合物回流3小时，然后冷却至10℃并过滤得到白色固体。该固体用H2O洗涤3次(每次500ml)以除去催化剂和大多数碱。所得物质用DME(500ml)处理。加入6M HCl(100ml)将该溶液的pH调节至pH。所得混合物回流30分钟，同时定期检查pH以确保其维持酸性，然后冷却并过滤。所得固体依次用MTBE(400ml)和水(4×400ml)洗涤，直到洗涤物用石蕊检验为中性。收率：76g(98％收率)。 1H NMR δ0.89(t，3H，J＝16.82Hz)，1.38(m，4H)，1.73(m，2H)，3.96(t，2H，J＝6.3Hz)，6.95(d，2H，J＝8.56Hz)，7.57(d，2H，J＝8.54Hz)，7.64-7.74(m，6H)，8.00(d，2H，J＝8.21Hz)，8.09(s，1H).MS(FD+)m/z360.IR(KBr)：2958，2937，2872，1688cm-1.对C24H24O3的分析：计算值：C，79.97；H.6.71；实测值：C，80.50；H.6.77.
制备化合物4(a)的HOBT酯：
A.形成HOBT甲磺酸酯
向羟基苯并三唑水合物(200g，1.48mol)在无水CH2Cl2(1.5L)中的冷(0℃)混合物中缓慢加入无水Et3N(268ml，1.92mol)，同时保持温度在0-10℃，接着加入甲磺酰氯(126ml，1.63mol)，同时保持温度在0-5℃。所得混合物在0℃下搅拌3小时，并依次用冷水(2×1.2L)和盐水(1.2L)洗涤。将合并后的有机萃取液减压浓缩得到固体。该固体从CH2Cl2(100ml)和庚烷(1L)中重结晶。结晶通过吸滤收集并用总量为1L的庚烷反复洗涤，然后在高真空(0.5mmHg)下干燥过夜。收率：245g(78％)。Rf 0.55(1∶1己烷/CH2Cl2)。
1H NMR：δ3.58(s，3H)，7.46(t，1H，J＝7.60Hz)，7.60(d，1H，J＝8.28Hz)，7.65(d，1H，J＝8.56Hz)，7.68(d，1H，J＝8.20Hz)，8.05(d，1H，J＝8.41Hz).
B.形成HOBT酯
化合物4(a)(50g，0.14mol)和上述A部分中所述的物质(36g，0.17mol)在DMF(650ml)中的混合物在N2下滴加Et3N(25ml，0.18mol)进行处理。所得混合物在室温下搅拌4小时，直到根据TLC(95∶5CH2Cl2/MeOH)测定所有的酸都已消耗完。当所有的酸都消耗完时，一部分反应混合物(～3管药水)当用3ml 1∶1的CH2Cl2/THF稀释时产生澄清的均匀溶液。该反应混合物然后用甲苯(500ml)稀释，用水(500ml)洗涤。有机层(含有固体产物)用水(500ml)稀释并使用转移用的MTBE过滤。该固体用MTBE(2×400ml)冲洗并真空干燥得到白绿色片状粉末物质。注意：该物质可以溶于THF并过滤除去任何残余的金属污物。收率：61g(92％)。Rf0.68(1∶1 CH2Cl2/己烷)。1HNMR：δ0.93(t，3H，J＝7.0Hz)，1.42(m，4H)，1.81(m，2H)，4.00(t，2H，J＝6.53Hz)，6.99(d，2H，J＝8.6Hz)，7.42-7.59(m，5H)，7.71(dd，4H，J＝13.91Hz，8.40Hz)，7.86(d，2H，J＝8.30Hz)，8.11(d，1H，J＝8.31Hz)，8.35(d，2H，J＝8.33Hz).13C NMR：δ14.03，22.44，28.18，28.94，40.10，40.37，68.11，108.45，110.11，114.95，118.71，120.48，123.04，124.94，124.99，127.00，127.23，127.51，127.73，128.06，128.82，128.86，131.35，132.30，137.15，141.43，143.54，147.85，159.15，162.73.MS(FD+)：m/z 477.IR(CHCl3)：2960，2936，2874，1783，1606cm-1.对C30H27N3O3的分析：计算值：C，75.45；H，5.70；N，8.80；实测值：C，75.69；H，5.58；N，8.92.
制备抗真菌化合物6(a)：
在整个过程中使用去离子水。化合物5(a)(11g，23mmol)和化合物6(a)的核(其中R为氢-HPLC检验纯度为92％，19.25g，22.2mmol)在无水DMF(275ml)中的混合物在N2下搅拌4小时(直到HPLC显示环肽原料已完全消耗)。该混合物通过硅藻土床过滤，滤液在35℃下减压浓缩得到可以搅动的糊状物。将该糊状物倒入MTBE(500ml)使细粉末沉淀，其通过真空过滤收集并干燥得到27g粗物质。该物质用乳钵和研棒碾碎成粉末，用甲苯(200ml)使其成浆状5分钟，吸滤(缓慢过滤)，用MTBE(100ml)冲洗，然后真空干燥得到黄色固体。收率：23g(HPLC显示纯度为95％，保留时间＝7.79分钟)。
另一方面，可以使用过量的环状核(1.1当量)进行转化。当根据HPLC显示，反应基本上完全时，将粗物质(10g粉末)分批加入到用力搅拌着的9∶1丙酮/水混合物(60ml)中。将硅藻土(2.5g，预先用9∶1丙酮/水混合物洗涤)加入到所得悬浮液中。搅拌2分钟后，该混合物通过硅藻土床(预先用9∶1丙酮/水洗涤)过滤，饼状物用9∶1丙酮/水(10ml)冲洗两次。将滤液倒入装有去离子水(200ml)的烧杯中，同时使该混合物轻微旋转导致沉淀形成。该沉淀通过吸滤收集，用H2O(4×25ml)冲洗，然后在室温下真空干燥。收率：6.81g(HPLC显示纯度为97％)。
该产物使用制备HPLC色谱法进一步纯化。Rf 0.29(80∶20 CHCl3/MeOH).MS(FAB+)：C58H74N7O7的m/z，计算值：1140.5141；实测值：1140.5103.IR(KBr)：3365，2934，1632，1518cm-1.
制备与化合物6(a)的果糖复合物：
在夹套式反应锅中装入1当量化合物6(a)、8当量果糖和足够量的甲醇，以产生58mg/ml化合物6(a)。将该混合物加热至50-55℃直到溶解完全。将溶液冷却至45℃。在45℃下加入晶种后，经过播种的该溶液以-2度/小时的冷却速率冷却至25℃。该混合物经过2小时进一步冷却至0℃(冷却速率＝-12.5度/小时)，然后在0℃下搅拌12小时。产物通过真空过滤分离，用以重量/重量计含有1％果糖的冷甲醇洗涤，然后在30℃真空烘箱中干燥24小时。
测定在装备有15cm×4.6mm、3.5微米粒径的ZorbaxTM SB-C18或XDB-C18分析柱的梯度HPLC系统上进行。
Claims (27)
1.棘白菌素/糖类复合物，它包含糖类和由以下结构表示的棘白菌素化合物：
其中：
R是烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、或其组合；
R1、R2、R3、R6、R7和R10独立地为羟基或氢；
R4是氢、甲基或-CH2C(O)NH2；
R5和R11独立地为甲基或氢；
R8是-OH、-OSO3H、-OPO3H2、-OPO3HRa或-OPO2HRa，其中Ra是羟基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、苯基、苯氧基、对卤代苯基、对卤代苯氧基、对硝基苯基、对硝基苯氧基、苄基、苄氧基、对卤代苄基、对卤代苄氧基、对硝基苄基或对硝基苄氧基；
R9是-H、-OH或-OSO3H；
及其药学上可接受的盐或水合物。
2.权利要求1的复合物，其中：
R4、R5和R11各自为甲基；
R2和R7独立地为氢或羟基；R1、R3、R6和R10各自为羟基；
R8为-OH、-OPO3HRa或-OPO2HRa，其中Ra是甲基；
R是亚油酰基、棕榈酰、硬脂酰、肉豆蔻酰、12-甲基肉豆蔻酰、10，12-二甲基肉豆蔻酰、或具有下列通式结构的基团：或
其中A、B、C和D独立地为氢、C1-C12烷基、C2-C12炔基、C1-C12烷氧基、C1-C12烷硫基、卤素、或-O-(CH2)m-[O-(CH2)n]p-O-(C1-C12烷基)或-O-(CH2)q-X-E；m是2、3或4；
n是2、3或4；p是0或1；q是2、3或4；
X是吡咯烷子基、哌啶子基或哌嗪子基；
E是氢、C1-C12烷基、C3-C12环烷基、苄基或C3-C12环烷基甲基。
3.权利要求2的复合物，其中：
R2和R7各自为羟基；
R8为羟基；和
4.权利要求1的复合物，其中所述糖类选自下列成员：阿东糖醇、阿拉伯糖、阿拉伯糖醇、抗坏血酸、壳多糖、D-纤维素二糖、2-脱氧-D-核糖、半乳糖醇、(S)-(+)-赤藓酮糖、果糖、岩藻糖、半乳糖、葡萄糖、肌醇、乳糖、乳果糖、来苏糖、麦芽糖醇、麦芽糖、麦芽三糖、甘露糖醇、甘露糖、松三糖、蜜二糖、微晶纤维素、palatinose、季戊四醇、棉子糖、鼠李糖、核糖、山梨糖醇、山梨糖、淀粉、蔗糖、海藻糖、木糖醇、木糖及其水合物。
5.权利要求3的复合物，其中所述糖类选自下列成员：L-阿拉伯糖、D-阿拉伯糖醇、L-阿拉伯糖醇、2-脱氧-D-核糖、(S)-(+)-赤藓酮糖、D-果糖、D-(+)-岩藻糖、L-岩藻糖、D-半乳糖、α-D-葡萄糖、β-D-葡萄糖、L-葡萄糖、D-来苏糖、L-来苏糖、麦芽糖醇、D-麦芽糖、麦芽三糖、D-甘露糖、松三糖、palatinose、D-棉子糖、L-鼠李糖、D-核糖、D-山梨糖醇、D-海藻糖、木糖醇、L-木糖及其水合物。
6.权利要求5的复合物，其中所述糖类选自下列成员：L-阿拉伯糖、D-阿拉伯糖醇、L-阿拉伯糖醇、2-脱氧-D-核糖、(S)-(+)-赤藓酮糖、D-果糖、D-(+)-岩藻糖、L-岩藻糖、D-半乳糖、β-D-葡萄糖、D-来苏糖、L-来苏糖、D-麦芽糖、麦芽三糖、松三糖、palatinose、D-棉子糖、D-山梨糖醇、D-海藻糖、木糖醇、L-木糖及其水合物。
7.利用以下步骤制备的棘白菌素/糖类复合物：
(a)提供一个由以下结构表示的棘白菌素化合物：
其中：
R是烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、或其组合，
R1、R2、R3、R6、R7和R10独立地为羟基或氢，
R4是氢、甲基或-CH2C(O)NH2，
R5和R11独立地为甲基或氢，
R8是-OH、-OSO3H、-OPO3H2、-OPO3HRa或-OPO2HRa，其中Ra是羟基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、苯基、苯氧基、对卤代苯基、对卤代苯氧基、对硝基苯基、对硝基苯氧基、苄基、苄氧基、对卤代苄基、对卤代苄氧基、对硝基苄基或对硝基苄氧基，
R9是-H、-OH或-OSO3H，
及其药学上可接受的盐或水合物；
(b)将步骤(a)所述的棘白菌素化合物与糖类在溶剂中混合在一起形成混合物；
(c)加热所述混合物以使所述棘白菌素化合物增溶解和使所述糖类增溶解或分散；
(d)使所述混合物冷却以产生所述棘白菌素/糖类复合物；和
(e)分离所述棘白菌素/糖类复合物。
8.权利要求7的复合物，其中：
R4、R5和R11各自为甲基；
R2和R7独立地为氢或羟基；R1、R3、R6和R10各自为羟基；
R8为-OH、-OPO3HRa或-OPO2HRa，其中Ra是甲基；
R是亚油酰基、棕榈酰、硬脂酰、肉豆蔻酰、12-甲基肉豆蔻酰、10，12-二甲基肉豆蔻酰、或具有下列通式结构的基团： 
或
其中A、B、C和D独立地为氢、C1-C12烷基、C2-C12炔基、C1-C12烷氧基、C1-C12烷硫基、卤素、或-O-(CH2)m-[O-(CH2)n]p-O-(C1-C12烷基)或-O-(CH2)q-X-E；
m是2、3或4；
n是2、3或4；p是0或1；q是2、3或4；
X是吡咯烷子基、哌啶子基或哌嗪子基；
E是氢、C1-C12烷基、C3-C12环烷基、苄基或C3-C12环烷基甲基。
9.权利要求8的复合物，其中：
R2和R7各自为羟基；
R8为羟基；和
10.权利要求7的复合物，其中所述糖类选自下列成员：阿东糖醇、阿拉伯糖、阿拉伯糖醇、抗坏血酸、壳多糖、D-纤维素二糖、2-脱氧-D-核糖、半乳糖醇、(S)-(+)-赤藓酮糖、果糖、岩藻糖、半乳糖、葡萄糖、肌醇、乳糖、乳果糖、来苏糖、麦芽糖醇、麦芽糖、麦芽三糖、甘露糖醇、甘露糖、松三糖、蜜二糖、微晶纤维素、palatinose、季戊四醇、棉子糖、鼠李糖、核糖、山梨糖醇、山梨糖、淀粉、蔗糖、海藻糖、木糖醇、木糖及其水合物。
11.权利要求9的复合物，其中所述糖类选自下列成员：L-阿拉伯糖、D-阿拉伯糖醇、L-阿拉伯糖醇、2-脱氧-D-核糖、(S)-(+)-赤藓酮糖、D-果糖、D-(+)-岩藻糖、L-岩藻糖、D-半乳糖、α-D-葡萄糖、β-D-葡萄糖、L-葡萄糖、D-来苏糖、L-来苏糖、麦芽糖醇、D-麦芽糖、麦芽三糖、D-甘露糖、松三糖、palatinose、D-棉子糖、L-鼠李糖、D-核糖、D-山梨糖醇、D-海藻糖、木糖醇、L-木糖及其水合物。
12.权利要求9的复合物，其中所述糖类选自下列成员：L-阿拉伯糖、D-阿拉伯糖醇、L-阿拉伯糖醇、2-脱氧-D-核糖、(S)-(+)-赤藓酮糖、D-果糖、D-(+)-岩藻糖、L-岩藻糖、D-半乳糖、β-D-葡萄糖、D-来苏糖、L-来苏糖、D-麦芽糖、麦芽三糖、松三糖、palatinose、D-棉子糖、D-山梨糖醇、D-海藻糖、木糖醇、L-木糖及其水合物。
13.权利要求7的复合物，其中所述溶剂选自下列成员：甲醇，乙醇，苄醇，以及苄醇与下列溶剂的混合物：甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、2-丁醇、叔丁醇、2-戊醇、2-甲基-1-丙醇、MEK、丙酮、乙酸乙酯、甲苯、乙腈、氟苯、二氯甲烷、硝基甲烷、环戊酮和环己酮。
14.权利要求13的复合物，其中所述溶剂选自下列成员：甲醇，乙醇，苄醇，以及苄醇与甲基乙基酮、乙酸乙酯和乙腈的混合物。
15.权利要求14的复合物，其中所述溶剂是甲醇。
16.权利要求15的复合物，其中所述糖类当加热至约40-60℃时可溶于所述甲醇。
17.权利要求15的复合物，其中所述糖类当加热至约40-60℃时可高度溶于所述甲醇。
18.权利要求15的复合物，其中所述糖类当加热至约40-60℃时不能溶于所述甲醇。
19.权利要求7的复合物，其中所述糖类与所述棘白菌素化合物共结晶。
20.制备胃肠外制剂的方法，它包括步骤(i)将权利要求1的棘白菌素/糖类复合物混合在含水溶剂中。
21.权利要求20的方法，它进一步包括步骤(ii)无菌过滤和(iii)冷冻干燥。
22.一种包含权利要求1的棘白菌素/糖类复合物和药学上可接受的赋形剂的药物制剂。
23.权利要求22的药物制剂，其中所述赋形剂选自下列成员：张度剂、稳定剂、缓冲剂、增量剂、表面活性剂、及其组合。
24.治疗有这种需要的哺乳动物的真菌感染的方法，它包括对所述哺乳动物给药权利要求1的棘白菌素/糖类复合物。
25.权利要求24的方法，其中所述真菌感染由白色念珠菌或烟曲霉活性引起。
26.治疗有这种需要的哺乳动物的抗真菌感染的方法，它包括使权利要求1的棘白菌素/糖类复合物与所述哺乳动物的体液相接触，其中所述复合物当与所述体液接触时崩坏成无定形形式。
27.权利要求26的方法，其中所述真菌感染由白色念珠菌或烟曲霉活性引起。
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