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CN116903706A - 一种棘白菌素类药物及其制备方法和用途 - Google Patents

一种棘白菌素类药物及其制备方法和用途 Download PDF

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CN116903706A CN202310711545.2A CN202310711545A CN116903706A CN 116903706 A CN116903706 A CN 116903706A CN 202310711545 A CN202310711545 A CN 202310711545A CN 116903706 A CN116903706 A CN 116903706A
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Abstract

本发明公开了一种新化合物，如式I所示化合物或其药学上可接受的盐、或其异构体。该化合物具有良好的抑制真菌的作用，可有效用于预防或治疗真菌感染，是一种更为高效的新一代棘白菌素类药物。

Description

一种棘白菌素类药物及其制备方法和用途
技术领域
本发明涉及一种棘白菌素类药物，属于医药化学领域。
背景技术
真菌感染根据真菌侵犯人体的部位分为4类：浅表真菌感染、皮肤真菌感染、皮下组织真菌感染和系统性真菌感染，后两者又被称为侵袭性真菌感染。真菌不但能侵犯人体皮肤、黏膜、深部组织和内脏，还能引起全身播散性感染，具有较高的死亡率。2022年WHO公布了《病原真菌优先性清单》，将临床上常见的烟曲霉、新型隐球菌、白色念珠菌和耳念珠菌列入关键优先级病原体。
侵袭性真菌感染是发病率和死亡率持续新高的一个重要原因，该类感染多发于有免疫缺陷、器官或骨髓移植、重症新冠感染等高危人群。目前市场上可用的抗真菌药物非常有限，主要有三唑类、多烯类和棘白菌素类。另外，耐药性菌株的不断涌现加剧了侵袭性真菌感染带来的挑战，开发多种新型抗真菌物以应对当前临床需求显得格外迫切。
β-(1,3)-D-葡聚糖是构成真菌细胞壁的重要成分，其主要是通过位于细胞膜的酶合成而来。棘白菌素类药物可以非竞争性地抑制β-(1,3)-D-葡聚糖合成酶，干扰β-(1,3)-D-葡聚糖的合成从而破坏真菌细胞壁的完整性，导致真菌细胞溶解死亡。棘白菌素类药物是治疗侵袭性念珠菌病的一线药物，可直接作用于真菌的细胞壁，由于人类细胞不含细胞壁，所以该类药物对人体的毒性较低，安全性较好。
卡泊芬净(Caspofungin)是临床上最早用于治疗真菌感染的棘白菌素类药物，可有效治疗念珠菌感染以及对其他治疗无效或不耐受的侵袭性曲霉菌病。该药物的给药方式只有注射，灵活度较差，多数用于前期，后期维持治疗主要还会使用伏立康唑等口服制剂。另外，该药物需要在2～8度下保存，且对生产能力有一定的要求。
2023年3月，雷扎芬净(Rezafungin)被美国FDA批准上市用于治疗念珠菌血症和侵袭性念珠菌病。
与前几代药物相比，雷扎芬净具有较长的半衰期，在治疗周期内显著降低了给药频率。但是该药物的推荐剂量较大，给药后患者会出现腹痛、腹泻、恶心、呕吐、便秘等副作用。因此，开发更为高效的新一代棘白菌素类药物具有重大意义。
发明内容
为了解决上述问题，本发明提出了一种新化合物，如式I所示化合物或其药学上可接受的盐、或其异构体，
其中，X，Y，Z分别独立选自C、N；
R2、R3、R4、R5、R6、R8、R9、R10、R11和R12分别独立地选自氢、氘、卤素、氰基、硫氰基、异硫氰基和低级烷基；
R7选自C1-10低级烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、芳基、杂芳基、环烃基、杂环基；
R1选自羟基、氢、氘、卤素、氰基、硫氰基、异硫氰基、O[C(RA1)(RA2)]a[C(RA3)(RA4)]jX1、NH[C(RA1)(RA2)]a[C(RA3)(RA4)]jX1、O(CH2CH2O)bCH2CH2X1、O(CH2CH2CH2O)bCH2CH2X1、O(CH2CH2NH)bCH2CH2X1、NH(CH2CH2O)bCH2C H2X1、NH(CH2CH2NH)bCH2CH2X1、NH(CH2CH2CH2O)bCH2CH2X1、NH[(CH2(C H2)cO)]bCH{CH2[OCH2(CH2)c]dX1}2、O[(CH2(CH2)cO)]bCH{CH2[OCH2(CH2)c]dX1}2和(OCH2CH2)b(NHCH2CH2)eX2，
RA1、RA2、RA3和RA4独立地选自氢、氘、卤素、低级烷基、环烃基和亚环烃基
X1独立地为N(RC1RC2RC3)或如下结构
环A为任选取代的、含一个或多个N原子的、饱和或非饱和的单环或稠合环，
RC1、RC2和RC3独立地选自H、C1-6烷基、卤代C1-6低级烷基和氘代C1-6低级烷基，且RC1、RC2和RC3中至少一个不为氢，
每个RF独立地选自H、氘、羟基、羟烷基、氨基、烷氧基、低级烷基、烯基、炔基、卤素、SR'、SOR'、SO2R'、NR'(R”)、COOR'和CONR'(R”)，其中所述低级烷基任选被一个或多个选自氘、烷基、环烷基、烷氧基、羟烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、硝基、腈基、羟基、卤素、SR'、NR'(R”)、COOR'和CONR'(R”)的取代基所取代的取代基所取代，
X2为N(RD1RD2RD3)或X1结构，
RD1、RD2和RD3独立地选自H、C1-6低级烷基、卤代C1-6低级烷基和氘代C1-6低级烷基，
R'和R”独立地选自氢、羟基、烷基、烷氧基、烯基和-C(O)RJ，
RJ选自氢、氘、C1-10低级烷基、环烃基和亚环烃基，
a为0～5的整数，b为1～5的整数，c为1～2的整数，d为0～3的整数，e为1～5的整数，k为0～20的整数，j为0～5的整数，且n为1～7的整数。
进一步地，R1选自O(C(RA1)(RA2))a(C(RA3)(RA4))jX1、NH(C(RA1)(RA2))a(C(RA3)(RA4))jX1、O(CH2CH2O)bCH2CH2X1、O(CH2CH2CH2O)bCH2CH2X1、O(CH2CH2NH)bCH2CH2X1、NH(CH2CH2O)bCH2CH2X1、NH(CH2CH2NH)bCH2CH2X1、NH(CH2CH2CH2O)bCH2CH2X1、NH[(CH2(CH2)cO)]bCH{CH2[OCH2(CH2)c]dX1}2、O[(CH2(CH2)cO)]bCH{CH2[OCH2(CH2)c]dX1}2和(OCH2CH2)b(NHCH2CH2)eX2，
RA1、RA2、RA3和RA4独立地选自氢、氘、卤素、低级烷基、环烃基和亚环烃基
X1独立地为N(RC1RC2RC3)或如下结构
环A为任选取代的、含一个或多个N原子的、饱和或非饱和的单环或稠合环，
RC1、RC2和RC3独立地选自H、卤代C1-6低级烷基和氘代C1-6低级烷基，且RC1、RC2和RC3中至少一个不为氢，
每个RF独立地选自H、氘、羟基、羟烷基、氨基、烷氧基、低级烷基、烯基、炔基、卤素、SR'、SOR'、SO2R'、NR'(R”)、COOR'和CONR'(R”)，其中所述低级烷基任选被一个或多个选自氘、烷基、环烷基、烷氧基、羟烷基、烯基、炔基的取代基所取代，
X2为N(RD1RD2RD3)或X1结构，
RD1、RD2和RD3独立地选自H、C1-6低级烷基、卤代C1-6低级烷基和氘代C1-6低级烷基，
R'和R”独立地选自氢、羟基、烷基、烷氧基、烯基和-C(O)RJ，
RJ选自氢、C1-10低级烷基、环烃基和亚环烃基，
a为0～5的整数，b为1～5的整数，c为1～2的整数，d为0～3的整数，e为1～5的整数，k为0～20的整数，j为0～5的整数，且n为1～7的整数。
更进一步地，X1选自如下结构：
其中，每个RF独立地选自H、氘、羟基、羟烷基、氨基、烷氧基、低级烷基、烯基、炔基、卤素、SR'、SOR'、SO2R'、NR'(R”)、COOR'和CONR'(R”)，其中所述低级烷基任选被一个或多个选自氘、烷基、环烷基、烷氧基、羟烷基、烯基、炔基的取代基所取代，
Rq1和Rq2独立地为H或C1-6低级烷基，所述低级烷基任选被一个或多个选自氘、烷基、环烷基、烷氧基、羟烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、硝基、腈基、羟基、卤素、SR'、NR'(R”)、COOR'和CONR'(R”)的取代基所取代，
R'和R”独立地选自氢、羟基、烷基、烷氧基、烯基和-C(O)RJ，
RJ选自氢、氘、C1-10低级烷基、环烃基和亚环烃基，
f为0～16的整数，g为0～16的整数，h为0～9的整数，i为0～4的整数，n为1～7的整数，且p为1～3的整数。
本发明中，R1选自羟基、氢、氘或如下结构之一：
进一步地，R1选自羟基、氢或如下结构之一：
更进一步地，R1选自羟基或如下结构之一：
进一步地，R7选自C3-6低级烷基；所述低级烷基可以使用直链烷基。更进一步地，R7选自正丁基或正戊基。
本发明中，所述化合物结构式可以选自如下内容：
本发明还提供了式I化合物的中间体II：
其中，X、Y、Z、R2至R12的定义与式I化合物相对应；
-C(＝O)-R13组成羧基、酰卤基、酯基、酸酐基。
进一步地，R13选自-OH、Cl、-O-C(＝O)CH3、-Rg1；
Rg1选自
本发明式I化合物，可以通过式II中间体化合物，与棘白菌素B的盐发生酰胺化反应而得到；或者，酰胺化反应后，在R1对应的棘白菌素B位点，发生取代反应而得到。
本发明还提供了上述化合物或其可药用盐、或其异构体在制备用于治疗或预防真菌感染或真菌感染所致疾病的药物中的用途。
本发明中，所述真菌选自以下属的一种或几种生物：白色念珠菌(Candidaalbicans)、近平滑念珠菌(C.parapsilosis)、光滑念珠菌(C.glabrata)、季也蒙念珠菌(C.guilliermondii)、克柔念珠菌(C.krusei)、葡萄牙念珠菌(C.lusitaniae)、热带念珠菌(C.tropicalis)、烟曲霉(Aspergillus fumigatus)、黄曲霉(A.flavus)、土曲霉(A.terreus)、黑曲霉(A.niger)、亮白曲霉(A.candidus)、棒曲霉(A.clavatus)或赭曲霉(A.ochraceus)。
本发明中，所述真菌感染所致疾病选自头皮癣、体癣、脚癣、甲癣、甲周癣(perionychomycosis)、变色性皮癣、鹅口疮、阴道念珠菌病、呼吸道念珠菌病、胆道念珠菌病、食道念珠菌病、尿道念珠菌病、全身性念珠菌病、粘膜与皮肤念珠菌病、曲霉病、毛霉病、副球孢子菌病、北美芽生菌病、组织胞浆菌病、球孢子菌病、孢子丝菌病、真菌性鼻窦炎或慢性副鼻腔炎。
进一步地，真菌感染所致疾病选自念珠菌血症和侵袭性念珠菌病。
本发明还提供在患者中预防真菌感染的方法，该方法通过以足以预防感染的量给予所述患者本发明的药物组合物来进行。例如，本公开的方法可被用来在准备侵袭性医疗措施(如准备外科手术，接受移植、干细胞疗法、移植物、修复术、接受长期或频繁的静脉内导管插入，或在重症护理病房接受治疗)的患者，在免疫力受损的患者(如有癌症、患有HIV/AIDS或服用免疫抑制剂的患者)，或经受长期抗生素疗法的患者中进行预防性治疗。
本发明也提供预防、稳定、或抑制真菌的生长或杀灭真菌的方法，该方法通过使真菌或易于真菌生长的位点与本发明的化合物或其药学上可接受的盐接触来进行。
术语“充分量”和“足够量”指治疗或预防感染所需药物的量。用于实施本公开以疗效性治疗或预防性治疗由感染引起或促成的病症的足够的量根据给药方式，感染的类型，患者的年龄、体重和一般健康状况而变化。
所谓“真菌感染”意指致病性真菌侵袭宿主。例如，感染可包括正常存在于患者体内或体表的真菌的过度生长或正常不存在于患者体内或体表的真菌的生长。更一般地说，真菌感染可以是任何情况，其中真菌群体的存在对宿主机体有损害。因此，当过量的真菌群体存在于患者体内或体表时，或当真菌群体的存在损害患者的细胞或其它组织时，所述患者“罹患”真菌感染。
术语“治疗”指为预防和/或治疗目的而给予药物组合物。对于“预防疾病”指预防性治疗尚未得病，但对特定疾病易感，或者面临特定疾病风险的受试者。对于“治疗疾病”指对已经罹患疾病的患者进行治疗以改善或稳定患者的病症。
本发明还提供了一种抗真菌的药物组合物，它包括尚述的化合物或其可药用盐、或其异构体。
药物组合物中，可以含有药学上可接受的辅料。
本发明中所述“药学上可接受的”是指包括任意不干扰活性成分的生物活性的有效性且对它被给予的宿主无毒性的物质。
本发明所述药学上可接受的辅料，是药物中除主药以外的一切附加材料的总称，辅料应当具备如下性质：(1)对人体无毒害作用，几无副作用；(2)化学性质稳定，不易受温度、pH、保存时间等的影响；(3)与主药无配伍禁忌，不影响主药的疗效和质量检查；(4)不与包装材料相互发生作用。本发明中辅料包括但不仅限于填充剂(稀释剂)、润滑剂(助流剂或抗粘着剂)、分散剂、湿润剂、粘合剂、调节剂、增溶剂、抗氧剂、抑菌剂、乳化剂、崩解剂等。粘合剂包含糖浆、阿拉伯胶、明胶、山梨醇、黄芪胶、纤维素及其衍生物(如微晶纤维素、羧甲基纤维素钠、乙基纤维素或羟丙甲基纤维素等)、明胶浆、糖浆、淀粉浆或聚乙烯吡咯烷酮等；填充剂包含乳糖、糖粉、糊精、淀粉及其衍生物、纤维素及其衍生物、无机钙盐(如硫酸钙、磷酸钙、磷酸氢钙、沉降碳酸钙等)、山梨醇或甘氨酸等；润滑剂包含微粉硅胶、硬脂酸镁、滑石粉、氢氧化铝、硼酸、氢化植物油、聚乙二醇等；崩解剂包含淀粉及其衍生物(如羧甲基淀粉钠、淀粉乙醇酸钠、预胶化淀粉、改良淀粉、羟丙基淀粉、玉米淀粉等)、聚乙烯吡咯烷酮或微晶纤维素等；湿润剂包含十二烷基硫酸钠、水或醇等；抗氧剂包含亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、二丁基苯酸等；抑菌剂包含0.5％苯酚、0.3％甲酚、0.5％三氯叔丁醇等；调节剂包含盐酸、枸橼酸、氢氧化钾(钠)、枸橼酸钠及缓冲剂(包括磷酸二氢钠和磷酸氢二钠)等；乳化剂包含聚山梨酯-80、没酸山梨坦、普流罗尼克F-68，卵磷酯、豆磷脂等；增溶剂包含吐温-80、胆汁、甘油等。
术语“药学上可接受的盐”指本发明化合物与酸或碱所形成的适合用作药物的盐。上述酸碱为广义的路易斯酸碱。适合形成盐的酸包括但并不限于：盐酸、氢溴酸、氢氟酸、硫酸、硝酸、磷酸等无机酸，甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、苦味酸、甲磺酸、苯甲磺酸，苯磺酸等有机酸；以及天冬氨酸、谷氨酸等酸性氨基酸。
本发明化合物或药物组合物的施用方式没有特别限制，代表性的施用方式包括(但并不限于)：口服、肠胃外(静脉内、肌肉内或皮下)、和局部给药。
用于口服给药的固体剂型包括胶囊剂、片剂、丸剂、散剂和颗粒剂。在这些固体剂型中，活性化合物与至少一种常规惰性赋形剂(或载体)混合，如柠檬酸钠或磷酸二钙，或与下述成分混合：(a)填料或增容剂，例如，淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸；(b)粘合剂，例如，羟甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯基吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶；(c)保湿剂，例如，甘油；(d)崩解剂，例如，琼脂、碳酸钙、马铃薯淀粉或木薯淀粉、藻酸、某些复合硅酸盐、和碳酸钠；(e)缓溶剂，例如石蜡；(f)吸收加速剂，例如，季胺化合物；(g)润湿剂，例如鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯；(h)吸附剂，例如，高岭土；和(i)润滑剂，例如，滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠，或其混合物。胶囊剂、片剂和丸剂中，剂型也可包含缓冲剂。
固体剂型如片剂、糖丸、胶囊剂、丸剂和颗粒剂可采用包衣和壳材制备，如肠衣和其它本领域公知的材料。它们可包含不透明剂，并且，这种组合物中活性化合物或化合物的释放可以延迟的方式在消化道内的某一部分中释放。可采用的包埋组分的实例是聚合物质和蜡类物质。必要时，活性化合物也可与上述赋形剂中的一种或多种形成微胶囊形式。
用于口服给药的液体剂型包括药学上可接受的乳液、溶液、悬浮液、糖浆或酊剂。除了活性化合物外，液体剂型可包含本领域中常规采用的惰性稀释剂，如水或其它溶剂，增溶剂和乳化剂，例如，乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺以及油，特别是棉籽油、花生油、玉米胚油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油或这些物质的混合物等。
除了这些惰性稀释剂外，组合物也可包含助剂，如润湿剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、矫味剂和香料。
除了活性化合物外，悬浮液可包含悬浮剂，例如，乙氧基化异十八烷醇、聚氧乙烯山梨醇和脱水山梨醇酯、微晶纤维素、甲醇铝和琼脂或这些物质的混合物等。
用于肠胃外注射的组合物可包含生理上可接受的无菌含水或无水溶液、分散液、悬浮液或乳液，和用于重新溶解成无菌的可注射溶液或分散液的无菌粉末。适宜的含水和非水载体、稀释剂、溶剂或赋形剂包括水、乙醇、多元醇及其适宜的混合物。
用于局部给药的本发明化合物的剂型包括软膏剂、散剂、贴剂、喷射剂和吸入剂。活性成分在无菌条件下与生理上可接受的载体及任何防腐剂、缓冲剂，或必要时可能需要的推进剂一起混合。
本发明化合物同样可以用于注射制剂。其中，所述注射剂选自液体注射剂(水针)、注射用无菌粉末(粉针)或注射用片剂(系指药物用无菌操作法制成的模印片或机压片，临用时用注射用水溶解，供皮下或肌肉注射之用)。
其中，所述注射用粉剂的中除含有上述化合物外，还至少含有赋形剂。本发明中所述赋形剂，为有意加到药物中的成分，其在所用的量上不应具有药理学特性，但是，赋形剂可以有助于药物的加工、溶解或溶出、通过靶向给药途径递药或有助于稳定性。
因分子中某一原子在两个位置迅速移动而产生的官能团异构体称之为互变异构体。
内消旋体(mesomer)分子内含有不对称性的原子，但具有对称因素而使分子内总旋光度为零，即无旋光性。
外消旋体是一种具有旋光性(见旋光异构)的手性分子(见手征性)与其对映体的等摩尔混合物。
互为实物与镜像而不可重叠的立体异构体，称为对映异构体(Enantiomer，简称为对映体)，对映异构体都有旋光性，其中一个是左旋的，一个是右旋的，所以对映异构体又称为旋光异构体。
非对映异构体(diastereoisomers)是指分子具有两个或多个手性中心，并且分子间为非镜像的关系的立体异构体。
“独立地选自”指可变基团在各出现处彼此独立地选自定义的取代基。
“烷基”是指直链或支链烷烃基团，优选包含1至10个碳原子，更优选包含3至7个碳原子，非限制性实例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基等。除非说明书中另外说明，烷基可以任选地被一个或多个以下取代基取代：卤素、氰基、硫氰基、异硫氰基、硝基、氧代、硫代、三甲基硅烷基等。
如无特别说明，“低级烷基”是指包含1至10个碳原子的支链或支链烷烃基团，非限制性实例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基等。除非说明书中另外说明，低级烷基可以任选地被一个或多个以下取代基取代：卤素、氰基、硫氰基、异硫氰基、硝基、氧代、硫代、三甲基硅烷基等。
“烯基”是指分子内含有碳碳双键的烷基化合物，烷基的定义如上所述。非限制性实例如乙烯基、1-丙烯-2-基、1-丁烯-4-基、1-戊烯-5-基、1-丁烯-1-基等。除非另外指明，烯基可以任选地被一个或多个以下取代基取代：卤素、氰基、硫氰基、异硫氰基、硝基、氧代、硫代、三甲基硅烷基等。
“炔基”是指分子中含有碳碳三键的烷基化合物，烷基的定义如上所述。非限制性实例如乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基等。除非另外说明，炔基可以任选地被一个或多个以下取代基取代：卤素、氰基、硫氰基、异硫氰基、硝基、氧代、硫代、三甲基硅烷基等。
“芳基”是指包含氢原子、6至14个碳原子和至少一个芳香环的烃环体系基团。可以是单环、二环或三环体系，并且其可包含螺环体系。芳基包括但不限于衍生自苊、蒽、薁、苯、6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯、芴、茚、萘、非那烯和菲的芳基。除非特别指明，芳基可任选地被一个或多个独立地选自以下基团的取代基取代：烷基、烯基、炔基、卤素、卤代烷基、卤代烯基、卤代炔基、氰基、硝基等。
“环烃基”是指仅由碳原子和氢原子构成的稳定的非芳香单环或多环烃基，其可以包含螺环或桥环体系，具有3至15个碳原子、3至10个碳原子或者5至7个碳原子，并且其是饱和或不饱和的，并通过单键与分子其余部分连接。单环环烃基包括非桥环烃基，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。多环基团包括稠合、螺环或桥环烃基，例如C10基团，如金刚烷基(桥环)和十氢化萘基(稠合)；和C7基团，如二环[3.2.0]庚基(稠合)、降冰片烷基和降冰片烯基(桥环)；以及取代的多环基团，例如取代的C7基团，如7,7-二甲基二环[2.2.1]庚基(桥环)等等。除非另外指明，环烃基可以任选的被一个或多个独立地选自以下基团的取代基取代：烷基、烯基、炔基、卤素、卤代烷基、卤代烯基、卤代炔基、氧代、硫代、氰基、硝基等。
“环烷基”指饱和单环或多环环状烃取代基，具有3至15个碳原子、3至10个碳原子或者5至7个碳原子。单环环烷基的非限制性实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基等；多环环烷基包括螺环、稠环和桥环的环烷基。
“卤素”是指氟、氯、溴或碘。
“杂环基”是指稳定的三元至十八元非芳香环基团，其包含1至12个碳原子和1至6个选自氮、氧和硫的杂原子。除非本说明书中特别指明，杂环基可以是单环、二环、三环或四环体系，其可以包括螺环或桥环体系；并且杂环基中的氮、碳或硫原子可任选地被氧化；氮原子可任选地被季铵化；以及杂环基可部分或完全饱和。除非本说明书中特别指明，杂环基包括任选的被一个或多个选自以下基团的取代基取代的杂环基：烷基、烯基、炔基、卤素、卤代烷基、卤代烯基、卤代炔基、氧代、硫代、氰基、硝基等。
典型的杂环烷基包括但不限于：
“杂芳基”是指五元至十四元环体系基团，其包含氢原子，1至13个碳原子，1至6个选自氮、氧和硫的杂原子以及至少一个芳香环。杂芳基可以是单环、二环、三环或四环体系，其可以包括螺环体系；并且杂芳基中的氮、碳或硫原子可任选地被氧化；氮原子可任选地被季铵化。杂芳基的芳香环不一定包含杂原子，只要杂芳基的一个环包含杂原子即可。例如1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基被认为是“杂芳基”。除非本说明书中另外特别指明，杂芳基包括任选的被一个或多个选自以下基团的取代基取代的杂芳基：烷基、烯基、炔基、卤素、代烷基、卤代烯基、卤代炔基、氧代、硫代、氰基、硝基等。
典型的杂芳基包括但不限于：
本发明通过改进雷扎芬净中与环状六肽相连的亲脂性侧链的结构，制备了一种结构新颖的化合物。在进行药代动力学研究时发现该类化合物在大鼠体内的血浆药物暴露水平(Cmax和AUC)和半衰期(T1/2)明显优于雷扎芬净，为临床用药提供了安全可靠的新选择。
附图说明
图1.大鼠静脉注射雷扎芬净与实施例16后血药浓度-时间曲线
图2.大鼠静脉注射实施例16与实施例19后血药浓度-时间曲线
具体实施方式
下面对本发明的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
本发明实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照原料或商品制造厂商所建议的条件。未注明具体来源的试剂，为市场购买的常规试剂。
卡泊芬净购买自台州市科德化工。雷扎芬净根据CN103889221A合成。
HPLC纯度分析方法：
LC-MS分析方法：
实施例1：
将6-溴-2-萘甲酸甲酯(704mg,2.60mmol,1eq.)，Pd(PPh3)2Cl2(186.4mg,0.26mmol,0.1eq.)，CuI(50.5mg,0.26mmol,0.1eq.)，加入厚壁耐压反应管中，抽真空并置换氮气，重复该步骤三次后，在氮气氛围下向体系中加入4-乙炔基苯戊醚(500mg,2.00mmol,1eq.)，DIPEA(0.92mL,5.30mmol,2eq.)和1,4-二氧六环(9mL)。加料结束后封管加热至80℃搅拌过夜。反应结束后，将溶剂用旋转蒸发仪除去，得到油状物质，用DCM溶解，依次用水、食盐水洗涤该有机相，用无水硫酸钠干燥。浓缩后得到的粗产品，通过柱层析分离(PE：EA＝100：1)纯化可得403.4mg黄色固体化合物SM1，收率40％。MS[M+H]+:373。
将SM1(403.4mg,1.08mmol,1eq.)溶解于THF(10mL)中，NaOH(86.7mg,2.10mmol,2eq.)溶解于H2O(10mL)中，将NaOH水溶液加入反应体系中，反应置于60℃油浴锅加热搅拌反应。反应结束后，加2M HCl(aq.)调pH至酸性，抽滤，滤饼用水洗涤，得369.7mg黄色固体化合物SM2，收率95％。MS[M-H]-:357。
将棘白菌素B盐酸盐(200mg,0.23mmol,1eq.)，SM2(85.8mg,0.23mmol,1eq.)和CDMT(50.3mg,0.28mmol,1.2eq.)溶解于DMF(2.4mL)中，然后加入NMM(0.078mL,0.71mmol,3eq.)。室温搅拌1h，反应结束后，反应液通过HPLC制备纯化分离得135mg白色固体化合物，纯度97％，收率49％。HRMS[M-H]-:1136.5260。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.41(s,1H),8.05(s,1H),7.93(dd,J＝15.7,5.4Hz,3H),7.61(dd,J＝8.5,1.5Hz,1H),7.49(d,J＝8.7Hz,2H),7.15(d,J＝8.6Hz,2H),6.95(d,J＝8.9Hz,2H),6.76(d,J＝8.5Hz,2H),5.36(d,J＝3.1Hz,1H),5.02(d,J＝3.2Hz,1H),4.70(dd,J＝11.8,5.2Hz,1H),4.57(s,4H),4.35(dd,J＝19.1,5.4Hz,3H),4.26(s,3H),4.08(s,1H),4.02(t,J＝6.5Hz,3H),3.86(d,J＝19.3Hz,2H),3.41(t,J＝9.2Hz,1H),2.57–2.40(m,2H),2.25(s,1H),2.18–2.03(m,2H),1.85–1.76(m,2H),1.51–1.39(m,4H),1.28(dd,J＝12.5,6.3Hz,6H),1.07(d,J＝6.9Hz,3H),0.96(t,J＝7.1Hz,3H).
实施例2：
将实施例1(170mg,0.14mmol,1eq.)和3，4-二甲氧基苯硼酸(35mg,0.19mmol,1.3eq.)溶于干燥THF(1.4mL)中，室温搅拌1h，浓缩至干，加入对甲苯磺酸胆碱(400mg,1.40mmol,10eq.)，然后加入TFA(0.425mL)和乙腈(1.5mL)的混合液溶解反应物，N2氛围下室温搅拌6h。反应结束后，加入醋酸钠的水溶液淬灭，HPLC制备纯化得105mg白色固体化合物(盐酸盐)，纯度95％，收率57％。HRMS[M]+:1223.6167。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.44(s,1H),8.08(s,1H),8.01–7.95(m,3H),7.64(dd,J＝8.5,1.4Hz,1H),7.49(d,J＝8.7Hz,2H),7.15(d,J＝8.6Hz,2H),6.95(d,J＝8.9Hz,2H),6.76(d,J＝8.6Hz,2H),5.43(s,1H),5.05(d,J＝3.2Hz,1H),4.77(d,J＝5.1Hz,1H),4.59(dd,J＝10.7,7.1Hz,3H),4.39(d,J＝4.2Hz,1H),4.33(d,J＝8.6Hz,2H),4.24(dd,J＝7.9,1.6Hz,2H),4.21–4.16(m,1H),4.11(s,1H),4.01(dd,J＝13.0,6.6Hz,4H),3.91(dd,J＝9.7,7.0Hz,2H),3.83(d,J＝10.8Hz,1H),3.66–3.45(m,4H),3.13(s,9H),2.55–2.43(m,2H),2.31(dd,J＝16.1,7.2Hz,1H),2.08(dd,J＝15.4,9.5Hz,2H),1.84–1.77(m,2H),1.46(ddd,J＝20.2,11.3,6.5Hz,4H),1.27(d,J＝6.3Hz,6H),1.08(d,J＝6.9Hz,3H),0.97(t,J＝7.1Hz,3H).
实施例3：
将6-溴-2-喹啉甲酸甲酯(500mg,1.80mmol,1eq.)，4-乙炔基苯戊醚(0.36mL,1.80mmol,1eq.)和CuI(35.7mg,0.18mmol,0.1eq.)溶于1，4-二氧六环(18mL)，接着加入三乙胺(0.78mL,5.60mmol,3eq.)，抽真空并置换氮气，重复此操作三次。在氮气氛围下，向反应体系加入Pd(PPh3)2Cl2(131mg,0.18mmol,0.1eq.)。80℃回流过夜。反应结束后，除去溶剂，粗产物经柱层析纯化得200mg白色固体化合物SM3，收率28％。MS[M+H]+:374.2。
将SM3(200mg,0.53mmol,1eq.)溶于THF(5mL)中，65℃加热搅拌，将NaOH(43mg,1.08mmol,4eq.)的水溶液(0.5mL)加入反应体系中。1h后，反应液已由澄清变为浑浊液，TLC显示已反应完，加2M HCl(aq.)调pH值至酸性，抽滤得160mg绿色固体化合物SM4，收率83％。MS[M+H]+:360。
将棘白菌素B盐酸盐(371mg,0.44mmol,1eq.)，SM4(160mg,0.44mmol,1eq.)和CDMT(93.6mg,0.53mmol,1.2eq.)溶解于DMF(4mL)中，然后加入NMM(0.14mL,1.30mmol,3eq.)。室温搅拌1h，反应结束后，反应液通过HPLC制备纯化分离得268mg白色固体化合物，纯度97％，收率52％。
HRMS[M-H]-:1137.6155。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.44(d,J＝8.6Hz,1H),8.21–8.11(m,3H),7.88(dd,J＝8.8,1.7Hz,1H),7.51(d,J＝8.7Hz,2H),7.15(d,J＝8.5Hz,2H),6.96(d,J＝8.8Hz,2H),6.76(d,J＝8.5Hz,2H),5.46(d,J＝2.7Hz,1H),5.04(d,J＝2.8Hz,1H),4.76(dd,J＝11.9,4.8Hz,1H),4.64–4.54(m,4H),4.37(d,J＝2.7Hz,1H),4.32(d,J＝7.6Hz,2H),4.26–4.17(m,3H),4.05–3.96(m,4H),3.92–3.80(m,2H),3.41(t,J＝9.1Hz,1H),2.59–2.40(m,2H),2.34(d,J＝13.6Hz,1H),2.18–2.04(m,2H),1.80(dd,J＝13.8,7.2Hz,2H),1.53–1.38(m,4H),1.29–1.23(m,6H),1.07(d,J＝6.8Hz,3H),0.96(t,J＝7.1Hz,3H).
实施例4：
将实施例3(268mg,0.23mmol,1eq.)，和3，4-二甲氧基苯硼酸(55.7mg,0.30mmol,1.3eq.)溶于dry THF(2.3mL)中，室温搅拌1h，浓缩至干，加入对甲苯磺酸胆碱(1.94g,7.00mmol,30eq.)，然后加入TFA(0.5mL)和乙腈(2.0mL)的混合液溶解反应物，N2氛围下室温搅拌6h，反应结束后，加入醋酸钠的水溶液淬灭，HPLC制备纯化得151mg白色固体化合物(乙酸盐)，纯度91％，收率52％。HRMS[M]+:1224.5755。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.48(d,J＝8.6Hz,1H),8.19(dd,J＝18.6,8.8Hz,3H),7.91(d,J＝10.4Hz,1H),7.51(d,J＝8.7Hz,2H),7.15(d,J＝8.6Hz,2H),6.96(d,J＝8.7Hz,2H),6.76(d,J＝8.5Hz,2H),5.64(s,1H),5.08(s,1H),4.84–4.75(m,2H),4.60(dd,J＝13.7,4.1Hz,3H),4.40(d,J＝4.1Hz,1H),4.33(t,J＝8.6Hz,2H),4.29–4.21(m,2H),4.20–4.12(m,1H),4.10–3.97(m,6H),3.93–3.82(m,2H),3.67–3.55(m,2H),3.50–3.46(m,1H),3.16(s,9H),2.49(ddd,J＝22.3,9.7,4.8Hz,2H),2.42–2.31(m,1H),2.11–1.99(m,2H),1.90(s,3H),1.86–1.77(m,2H),1.50–1.39(m,4H),1.24(dd,J＝8.8,6.4Hz,6H),1.08(d,J＝6.8Hz,3H),0.97(t,J＝7.1Hz,3H).
实施例5：
将6-溴-2-萘甲酸甲酯(4g，15.08mmol，1eq.)溶解于二氧六环(15mL)中，置换氮气，在氮气的保护下依次加入三甲基乙炔基硅(2.08mL，15.08mmol，1eq.)，Pd(PPh3)2Cl2(1.05g，1.51mmol，0.1eq.)，CuI(288mg，1.50mmol，0.1eq.)，最后加入三乙胺(6.29mL，45.26mmol，3eq.)，室温搅拌2.5h，用水和EA萃取，旋干EA相，柱层析分离纯化得到4.14g黄色固体化合物SM5，收率97％。MS[M+H]+:283.0。
将SM2(1g，3.54mmol，1eq.)溶解于二氧六环(6mL)和MeOH(6mL)中，加入碳酸钾(735mg，5.31mmol，1.5eq.)，室温搅拌2h，TLC显示反应完，抽滤后旋干滤液得到413mg黄色固体化合物SM6，收率55％。
将2-溴-5-羟基吡啶(1g,5.70mmol,1eq.),溴戊烷(0.9ml,6.80mmol,1.2eq.)和碳酸钾(2.4g,17.00mmol,3eq.)溶于乙腈(50mL)中，90℃加热回流搅拌。2h后TLC显示有新点生成，原料已消失。除去溶剂，加乙酸乙酯和水萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥浓缩得1.3g绿色油状物化合物SM7，收率92％。
将SM6(156.4mg,0.74mmol,1eq.)，SM7(200mg,0.81mmol,1.1eq.)和CuI(14mg,0.074mmol,0.1eq.)溶于1，4-二氧六环(7mL)，接着加入三乙胺(0.3mL,2.20mmol,3eq.)，抽真空并置换氮气，重复此操作三次。在氮气氛围下，向反应体系加入Pd(PPh3)2Cl2(52mg,0.07mmol,0.1eq.)。80℃加热搅拌过夜。反应结束后，除去溶剂，加入DCM溶解柱层析纯化得167mg黄色固体化合物SM8，收率60％。
将SM8(167mg,0.44mmol,1eq.)溶于THF(4mL)中，60℃加热搅拌，NaOH(35.8mg,0.89mmol,2eq.)的水溶液(1mL)加入反应体系中。70℃加热回流过夜，反应结束后，加2MHCl(aq.)调pH值至酸性后有固体析出，抽滤得100mg黄色固体化合物SM9，收率62％。MS[M-H]-:358。
将棘白菌素B盐酸盐(93mg,0.11mmol,1eq.)，SM9(40mg,0.23mmol,1eq.)和CDMT(23mg,0.13mmol,1.2eq.)溶解于DMF(1.1mL)中，然后加入NMM(0.036mL,0.33mmol,3eq.)。室温搅拌1h，反应结束后，反应液通过HPLC制备纯化分离得67mg白色固体化合物，纯度96％，收率52％。HRMS[M-H]-:1137.4491。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.46(s,2H),8.26(s,1H),8.05(d,J＝8.6Hz,1H),7.98(t,J＝6.4Hz,3H),7.91(dd,J＝8.9,2.8Hz,1H),7.74–7.70(m,1H),7.15(d,J＝8.5Hz,2H),6.76(d,J＝8.6Hz,2H),5.36(d,J＝3.0Hz,1H),5.02(d,J＝3.2Hz,2H),4.71(dd,J＝12.9,6.3Hz,1H),4.65–4.53(m,3H),4.39(dd,J＝15.0,3.0Hz,1H),4.32(d,J＝8.0Hz,2H),4.28–4.19(m,5H),4.14–4.06(m,1H),3.99(d,J＝7.8Hz,1H),3.93–3.86(m,1H),3.82(d,J＝10.8Hz,1H),3.44–3.38(m,1H),2.59–2.41(m,2H),2.31–2.21(m,1H),2.10(d,J＝12.7Hz,2H),1.93–1.84(m,2H),1.56–1.39(m,4H),1.28(dd,J＝12.4,6.3Hz,6H),1.07(dd,J＝6.8,4.1Hz,3H),0.97(t,J＝7.2Hz,3H).
实施例6：
将2-溴-5-嘧啶醇(1g，5.71mmol，1eq.)溶解于乙腈(30mL)中，加入溴戊烷(2.1mL，17.14mmol，3eq.)，最后加入碳酸钾(2.370g，17.14mmol，3eq.)，加热至90℃回流搅拌4h，TLC显示反应完，抽滤后旋干滤液，用水和EA萃取，旋干EA相得1.24g褐色油状化合物SM10，收率89％。
将SM6(500mg，2.04mmol，1eq.)溶解于二氧六环(8mL)中，置换氮气，在氮气的保护下依次加入SM10(428mg，2.04mmol，1eq.)，Pd(PPh3)2Cl2(143mg，0.20mmol，0.1eq.)，CuI(155mg，0.81mmol，0.4eq.)，三乙胺(0.85mL，6.12mmol，3eq.)，80℃搅拌6h，除去溶剂，用水和EA萃取，旋干EA相，柱层析分离纯化得287mg黄色固体SM11，收率38％。MS[M+H]+:375.0。
将SM11(287mg，0.76mmol，1eq.)溶解于THF(7mL)中，把氢氧化钠(186mg，4.60mmol，6eq.)溶于水(1mL)中加入体系，60℃搅拌5小时，除去溶剂，用水和DCM萃取第一遍，向水相加入稀盐酸，pH调至酸性，用DCM萃取，除去溶剂后得粗产物得到270mg黄褐色液体SM12，收率97％。MS[M+H]+:361.0。
将棘白菌素B盐酸盐(313mg，0.37mmol，1eq.)溶于DMF(4mL)中，依次加入SM12(135mg，0.37mmol，1eq.)，NMM(0.12mL，1.12mmol，3eq.)，CDMT(79mg，0.45mmol，1.2eq.)，室温反应6h，HPLC制备纯化，得到23.5mg产品，纯度95％，收率5％。HRMS[M-H]-:1138.3973。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.47–8.39(m,2H),8.24(s,1H),8.06–7.95(m,3H),7.72(d,J＝8.6Hz,1H),7.58(d,J＝9.2Hz,1H),7.15(d,J＝8.5Hz,2H),6.76(d,J＝8.5Hz,2H),5.37(d,J＝8.8Hz,1H),5.02(d,J＝5.4Hz,2H),4.73–4.66(m,1H),4.64–4.54(m,3H),4.39–4.30(m,3H),4.26–4.16(m,5H),4.08(s,1H),3.99(d,J＝8.2Hz,1H),3.85(dd,J＝22.6,9.0Hz,2H),3.45–3.38(m,2H),2.50(ddd,J＝36.4,17.3,6.5Hz,2H),2.25(dd,J＝18.5,4.2Hz,1H),2.18–2.03(m,2H),1.90–1.82(m,2H),1.55–1.39(m,4H),1.27(dd,J＝10.4,6.4Hz,6H),1.07(d,J＝6.9Hz,3H),0.97(t,J＝7.1Hz,3H).
实施例7：
将4-溴-2,3-二氟苯酚(0.35mL,4.70mmol,1eq.),溴戊烷(0.7ml,5.70mmol,1.2eq.)和碳酸钾(2g,14.00mmol,3eq.)溶于乙腈(47mL)中，90℃加热回流搅拌。1.5h后TLC显示有新点生成，原料已消失。除去溶剂，加乙酸乙酯和水萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥浓缩得1.2g黑色油状物化合物SM13，收率92％。
将SM6(378mg,1.80mmol,1eq.)，SM13(553mg,2.00mmol,1.1eq.)和CuI(14mg,0.18mmol,0.1eq.)溶于1，4-二氧六环(7mL)，接着加入三乙胺(0.3mL,5.50mmol,3eq.)，抽真空并置换氮气，重复此操作三次。在氮气氛围下，加入Pd(PPh3)2Cl2(126mg,0.18mmol,0.1eq.)。80℃加热搅拌过夜。TLC显示有明显新点，除去溶剂，加入DCM溶解柱层析纯化得101mg白色固体化合物SM14，收率11％。
将SM14(101mg,0.24mmol,1eq.)溶于THF(2mL)中，60℃加热搅拌，NaOH(50mg,1.23mmol,5eq.)的水溶液(0.5mL)加入反应体系中。75℃加热回流过夜，反应结束后，加2MHCl(aq.)调pH值至酸性后有固体析出，抽滤得75mg白色固体化合物SM15，收率76％。MS[M-H]-:393。
将棘白菌素B盐酸盐(159mg,0.19mmol,1eq.)，SM15(75mg,0.19mmol,1eq.)和CDMT(40mg,0.22mmol,1.2eq.)溶解于DMF(2mL)中，然后加入NMM(0.06mL,0.57mmol,3eq.)。室温搅拌1h，反应结束后，反应液通过HPLC制备纯化分离得128mg白色固体化合物，纯度96％，收率57％。HRMS[M-H]-:1172.4577。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.41(s,1H),8.09(s,1H),8.00–7.90(m,3H),7.62(dd,J＝8.5,1.4Hz,1H),7.35–7.28(m,1H),7.15(d,J＝8.5Hz,2H),6.95(t,J＝7.5Hz,1H),6.76(d,J＝8.5Hz,2H),5.37(d,J＝2.9Hz,1H),5.03(d,J＝3.3Hz,1H),4.92(s,1H),4.70(dd,J＝11.9,5.2Hz,1H),4.59(dd,J＝14.6,7.2Hz,3H),4.34(dd,J＝18.0,5.3Hz,3H),4.28–4.19(m,3H),4.12(t,J＝6.4Hz,3H),3.99(d,J＝8.1Hz,1H),3.92–3.80(m,2H),3.44–3.37(m,1H),2.58–2.41(m,2H),2.25(t,J＝8.5Hz,1H),2.18–2.03(m,2H),1.88–1.80(m,2H),1.46(ddd,J＝22.2,12.3,6.9Hz,4H),1.28(dd,J＝13.3,6.3Hz,6H),1.06(d,J＝6.9Hz,3H),0.97(t,J＝7.1Hz,3H).
实施例8：
将实施例7(347mg,0.29mmol,1eq.)，和3，4-二甲氧基苯硼酸(70mg,0.38mmol,1.3eq.)溶于dry THF(6mL)中，室温搅拌1h，浓缩至干，加入对甲苯磺酸胆碱(2.4g,8.80mmol,30eq.)，然后加入TFA(0.85mL)和乙腈(4.5mL)的混合液溶解反应物，N2氛围下室温搅拌6h，反应结束后，加入醋酸钠的水溶液淬灭，HPLC制备纯化得74mg白色固体化合物(盐酸盐)，纯度95％，收率19％。HRMS[M]+:1259.5431。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.46(s,1H),8.14(s,1H),8.00(dd,J＝15.9,5.8Hz,3H),7.66(dd,J＝8.5,1.5Hz,1H),7.23(d,J＝8.0Hz,1H),7.15(d,J＝8.6Hz,2H),6.96(dd,J＝12.0,4.5Hz,1H),6.76(d,J＝8.5Hz,2H),5.42(d,J＝2.5Hz,1H),5.04(d,J＝3.3Hz,1H),4.79(dd,J＝12.0,5.0Hz,2H),4.58(t,J＝5.1Hz,3H),4.39(d,J＝4.3Hz,1H),4.35–4.31(m,2H),4.25(td,J＝7.1,3.1Hz,2H),4.20–4.16(m,1H),4.12(dd,J＝12.6,6.1Hz,3H),4.00(d,J＝11.3Hz,2H),3.91(dd,J＝9.8,7.0Hz,2H),3.83(d,J＝10.9Hz,1H),3.60(d,J＝4.8Hz,1H),3.47(d,J＝7.0Hz,1H),3.13(s,9H),2.53–2.44(m,2H),2.29(d,J＝8.9Hz,1H),2.10–2.04(m,2H),1.87–1.83(m,2H),1.50–1.41(m,4H),1.27(d,J＝6.3Hz,6H),1.08(d,J＝6.9Hz,3H),0.97(s,3H).
实施例9：
将2-氟-4-碘苯酚(1g，4.20mmol，1eq.)溶解于乙腈(20mL)中，加入溴戊烷(1.56mL，12.60mmol，3eq.)，最后加入碳酸钾(1.743g，12.60mmol，3eq.)，加热至90℃回流搅拌4h，TLC显示反应完，抽滤后旋干滤液，用水和EA萃取，旋干EA相得1.237g黄色液体SM16，收率95％。
将SM16(293mg，0.95mmol，1eq.)溶解于二氧六环(10mL)，置换氮气，在氮气的保护下依次加入SM6(200mg，0.95mmol，1eq.)，Pd(PPh3)2Cl2(67mg，0.09mmol，0.1eq.)，CuI(73mg，0.38mmol，0.4eq.)，三乙胺(0.4mL，2.85mmol，3eq.)，常温搅拌过夜，TLC显示反应完，除去溶剂，用水和DCM萃取，除去溶剂后得粗产物，柱层析分离纯化得282mg白色固体SM17，收率76％。
将SM17(282mg，0.72mmol，1eq.)溶解于THF(7mL)中，把氢氧化钠(123mg，2.89mmol，6eq.)溶于水(1mL)中加入体系，60℃搅拌5h，TLC显示反应完，除去溶剂，用水和DCM萃取第一遍，向水相加入稀盐酸，pH调至酸性，用DCM萃取，除去溶剂后得粗产物得到255mg白色固体SM18，收率94％.
将棘白菌素B盐酸盐(366mg，0.43mmol，1.2eq.)溶于DMF(5mL)中，依次加入SM18(138mg，0.36mmol，1eq.)，NMM(0.13mL，1.09mmol，3eq.)，CDMT(77mg，0.43mmol，1.2eq.)，室温反应6h，HPLC制备纯化，得到180mg产品，纯度95％，收率35％。HRMS[M+Na]+:1178.4604。
1HNMR(400MHz,CD3OD)δ8.41(d,J＝10.8Hz,1H),8.06(s,1H),7.92(dd,J＝14.1,8.5Hz,3H),7.69(d,J＝9.5Hz,1H),7.58(d,J＝6.8Hz,2H),7.31(dd,J＝14.6,4.8Hz,2H),7.15(t,J＝7.1Hz,3H),6.76(d,J＝8.5Hz,2H),5.37(d,J＝2.8Hz,1H),5.04(d,J＝5.2Hz,2H),4.70(dd,J＝11.9,5.1Hz,1H),4.59(dd,J＝14.7,7.5Hz,3H),4.34(dd,J＝18.2,5.3Hz,3H),4.27–4.18(m,3H),4.09(t,J＝6.4Hz,3H),3.99(d,J＝8.3Hz,1H),3.92–3.79(m,2H),3.41(t,J＝9.0Hz,1H),2.57–
2.41(m,2H),2.25(s,1H),2.11(dd,J＝16.3,10.0Hz,2H),1.87–1.78(m,2H),1.51–1.40(m,4H),1.28(dd,J＝13.4,6.3Hz,6H),1.06(d,J＝6.9Hz,3H),0.97(t,J＝7.2Hz,3H).
实施例10：
将实施例9(100mg,0.08mmol,1eq.)，和3，4-二甲氧基苯硼酸(20mg,0.11mmol,1.3eq.)溶于dry THF(1.5mL)中，室温搅拌1h，浓缩至干，加入对甲苯磺酸胆碱(238mg,0.86mmol,10eq.)，然后加入TFA(0.25mL)和乙腈(1mL)的混合液溶解反应物，N2氛围下室温搅拌6h，反应结束后，加入醋酸钠的水溶液淬灭，HPLC制备纯化得27.6mg白色固体化合物(盐酸盐)，纯度96％，收率25％。HRMS[M]+:1241.5522。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.45(s,1H),8.11(s,1H),8.02–7.96(m,3H),7.67–7.63(m,1H),7.34–7.29(m,2H),7.14(t,J＝8.8Hz,3H),6.76(d,J＝8.5Hz,2H),5.42(d,J＝2.4Hz,1H),5.04(d,J＝3.2Hz,1H),4.79(dd,J＝12.1,5.1Hz,1H),4.59(dd,J＝10.6,7.4Hz,3H),4.39(d,J＝4.3Hz,1H),4.33(d,J＝8.3Hz,2H),4.25(dd,J＝8.3,6.4Hz,2H),4.20–4.15(m,1H),4.10(t,J＝6.5Hz,3H),4.00(d,J＝11.4Hz,2H),3.94–3.87(m,2H),3.83(d,J＝10.7Hz,1H),3.65–3.52(m,2H),3.51–3.46(m,1H),3.13(s,9H),2.55–2.42(m,2H),2.34–2.27(m,1H),2.08(dd,J＝24.0,4.3Hz,2H),1.86–1.80(m,2H),1.51–1.41(m,4H),1.27(d,J＝6.3Hz,6H),1.08(d,J＝6.9Hz,3H),0.97(t,J＝7.1Hz,3H).
实施例11：
将4-碘-2-氯苯酚(1g,3.90mmol,1eq.),溴戊烷(0.6ml,4.70mmol,1.2eq.)和碳酸钾(1.6g,11.00mmol,3eq.)溶于乙腈(40mL)中，90℃加热回流搅拌。1.5h后TLC显示有新点生成，原料已消失。除去溶剂，加乙酸乙酯和水萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥浓缩得1.0g黄色油状物化合物SM19，收率78％。
将SM6(432mg,2.00mmol,1eq.)，SM19(800mg,2.40mmol,1.0eq.)和CuI(39mg,0.20mmol,0.1eq.)溶于1，4-二氧六环(24mL)，接着加入三乙胺(0.8mL,6.10mmol,3eq.)，抽真空并置换氮气，重复此操作三次。在氮气氛围下，加入Pd(PPh3)2Cl2(144mg,0.20mmol,0.1eq.)。80℃加热搅拌过夜。TLC显示有明显新点，原料SM3,SM25信号较弱，除去溶剂，加入DCM溶解柱层析纯化得261mg白色固体化合物SM20，收率25％。
将SM20(261mg,0.64mmol,1eq.)溶于THF(7mL)中，70℃加热搅拌，接着NaOH(129mg,3.20mmol,5eq.)的水溶液(1.5mL)加入反应体系中。70℃加热回流过夜，反应结束后，加2M HCl(aq.)调pH值至酸性后有固体析出，抽滤得233mg白色固体化合物SM21，收率92％。
将棘白菌素B盐酸盐(150mg,0.17mmol,1eq.)，SM21(75mg,0.17mmol,1eq.)和CDMT(38mg,0.22mmol,1.2eq.)溶解于DMF(1.8mL)中，然后加入NMM(0.06mL,0.53mmol,3eq.)。室温搅拌1h，反应结束后，反应液通过HPLC制备纯化分离得138mg白色固体化合物，纯度96％，收率65％。HRMS[M-H]-:1170.4768。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.40(s,1H),8.07(s,1H),7.92(dt,J＝13.2,8.7Hz,3H),7.61–7.56(m,2H),7.47(dd,J＝8.6,2.0Hz,1H),7.15(d,J＝8.5Hz,2H),7.08(d,J＝8.7Hz,1H),6.76(d,J＝8.5Hz,2H),5.37(d,J＝2.9Hz,1H),5.03(d,J＝3.2Hz,1H),4.74–4.66(m,2H),4.64–4.55(m,3H),4.34(dd,J＝18.7,5.3Hz,3H),4.27–4.19(m,3H),4.10(t,J＝6.3Hz,3H),3.99(d,J＝8.1Hz,1H),3.85(dd,J＝21.2,9.1Hz,2H),3.41(t,J＝9.1Hz,1H),2.57–2.41(m,2H),2.29–2.21(m,1H),2.16–2.04(m,2H),1.84(dd,J＝14.5,6.5Hz,2H),1.49(ddd,J＝24.5,11.7,5.2Hz,4H),1.28(dd,J＝12.5,6.3Hz,6H),1.06(d,J＝6.9Hz,3H),0.97(t,J＝7.2Hz,3H).
实施例12：
将实施例11(100mg,0.08mmol,1eq.)，和3，4-二甲氧基苯硼酸(20mg,0.11mmol,1.3eq.)溶于dry THF(1.5mL)中，室温搅拌1h，浓缩至干，加入对甲苯磺酸胆碱(235mg,0.85mmol,10eq.)，然后加入TFA(0.25mL)和乙腈(1.5mL)的混合液溶解反应物，N2氛围下室温搅拌6h，反应结束后，加入醋酸钠的水溶液淬灭，HPLC制备纯化得28mg白色固体化合物(盐酸盐)，纯度96％，收率26％。HRMS[M]+:1257.5352。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.45(s,1H),8.11(s,1H),8.05–7.96(m,3H),7.65(d,J＝8.4Hz,1H),7.58(d,J＝2.0Hz,1H),7.48(dd,J＝8.5,2.0Hz,1H),7.15(d,J＝8.5Hz,2H),7.09(d,J＝8.6Hz,1H),6.76(d,J＝8.6Hz,2H),5.42(d,J＝2.4Hz,1H),5.04(d,J＝3.2Hz,1H),4.90(s,1H),4.81–4.75(m,1H),4.58(d,J＝6.5Hz,3H),4.39(d,J＝4.3Hz,1H),4.33(d,J＝7.9Hz,2H),4.29–4.23(m,2H),4.21–4.15(m,1H),4.11(t,J＝6.3Hz,3H),4.00(d,J＝11.3Hz,1H),3.93–3.88(m,1H),3.83(d,J＝10.8Hz,1H),3.68–3.44(m,4H),3.13(s,9H),2.56–2.41(m,2H),2.35–2.25(m,1H),2.08(dd,J＝15.3,9.7Hz,2H),1.88–1.81(m,2H),1.49(ddd,J＝24.5,11.6,5.1Hz,4H),1.27(d,J＝6.2Hz,6H),1.08(d,J＝6.9Hz,3H),0.97(t,J＝7.2Hz,3H).
实施例13：
将4-溴-2,6-二氟苯酚(1g，4.78mmol，1eq.)溶解于乙腈(20mL)中，加入溴戊烷(1.8mL，14.35mmol，3eq.)，最后加入碳酸钾(1.984g，14.35mmol，3eq.)，加热至90℃回流搅拌4h，TLC显示反应完，抽滤后旋干滤液，用水和EA萃取，旋干EA相得1.317g黄色液体SM22，收率99％。
将SM22(1g，3.58mmol，1eq.)溶解在三乙胺(17mL)中，加入三甲基乙炔基硅(0.51mL，3.58mmol，1eq.)，Pd(PPh3)2Cl2(252mg，0.35mmol，0.1eq.)，CuI(68mg，0.35mmol，0.1eq.)，置换氮气，用微波反应仪90℃搅拌2h，TLC显示反应完全，有新点产生，柱层析分离纯化得922mg黄色液体化合物SM23，收率87％。
将SM23(922mg，3.11mmol，1eq.)溶解在MeOH(10mL)和THF(10mL)中，加入碳酸钾(654mg，4.66mmol，1.5eq.)，室温搅拌3h，TLC显示反应完全，有新点产生，原料消失，用水和DCM萃取，除去溶剂后得粗产物得600mg黄色油状化合物SM24，收率86％。
将6-溴-2-萘甲酸甲酯(639mg，2.41mmol，1eq.)溶解在三乙胺(12mL)中，加入SM24(540mg，2.41mmol，1eq.)，(PPh3)2PdCl2(169mg，0.24mmol，0.1eq.)，CuI(46mg，0.24mmol，0.1eq.)，置换氮气，用微波反应90℃，搅拌2h，TLC显示有新点产生，原料消失，柱层析分离纯化得662mg黄色固体化合物SM25，收率67％。
将SM25(662mg，1.62mmol，1eq.)溶解于THF(9mL)中，将NaOH(259mg，6.48mmol，4eq.)溶于水(1mL)中加入反应体系，60℃搅拌过夜，TLC显示有产物点，旋干THF后，用水和EA萃取第一遍，水相留下酸化，有固体析出抽滤干燥得到621mg黄色固体化合物SM26，收率97％。
将SM26(236mg,0.59mmol,1eq.)溶解于DMF(6mL)中，依次加入棘白菌素B盐酸盐(500mg，0.59mmol，1eq.)，CDMT(126mg，0.71mmol，1.2eq.)，最后加入NMM(0.20mL，1.79mmol，3eq.)，室温搅拌4h，HPLC制备纯化得211mg白色固体，纯度96％，收率30％。HRMS[M+Na]+:1196.4405。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.41(s,1H),8.10(s,1H),7.94(dd,J＝16.1,7.7Hz,3H),7.65–7.61(m,1H),7.23(d,J＝8.4Hz,2H),7.15(d,J＝8.5Hz,2H),6.76(d,J＝8.5Hz,2H),5.36(s,1H),5.03(s,2H),4.70(dd,J＝11.8,5.1Hz,1H),4.64–4.53(m,3H),4.39–4.30(m,3H),4.27–4.15(m,5H),4.09(s,1H),3.99(d,J＝8.4Hz,1H),3.93–3.80(m,2H),3.41(t,J＝9.1Hz,1H),2.58–2.40(m,2H),2.25(s,1H),2.18–2.04(m,2H),1.81–1.72(m,2H),1.54–1.39(m,4H),1.28(dd,J＝13.2,6.2Hz,6H),1.06(d,J＝6.9Hz,3H),0.96(t,J＝7.2Hz,3H).
实施例14：
将实施例13(150mg，0.12mmol，1eq.)溶解在dry THF(3mL)中，加入3,4-二甲氧基苯硼酸(30mg，0.16mmol，1.3eq.)，室温搅拌1h后，除去溶剂再加入dry THF(3mL)旋干，加入胆碱对甲苯磺酸盐(352mg，1.27mmol，10eq.)，将TFA(0.38mL)与乙腈(3mL)混合在一起加入体系，室温搅拌3h，LCMS显示有产物，HPLC制备纯化得57mg白色固体(乙酸盐)，纯度98％，收率28％。HRMS[M]+:1259.5494。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.45(s,1H),8.14(s,1H),8.02–7.97(m,3H),7.66(d,J＝8.5Hz,1H),7.23(d,J＝8.4Hz,2H),7.15(d,J＝8.5Hz,2H),6.76(d,J＝8.4Hz,2H),5.42(s,1H),5.05(d,J＝3.0Hz,1H),4.81–4.77(m,1H),4.60(d,J＝11.6Hz,4H),4.39(d,J＝4.3Hz,1H),4.34(s,2H),4.25(dd,J＝10.0,5.7Hz,3H),4.19(t,J＝6.4Hz,3H),4.11(s,1H),4.00(d,J＝10.9Hz,2H),3.94–3.88(m,2H),3.83(d,J＝10.6Hz,1H),3.50(d,J＝6.9Hz,1H),3.13(s,9H),2.54–2.43(m,2H),2.30(s,1H),2.07(d,J＝12.8Hz,2H),1.90(s,3H),1.79–1.74(m,2H),1.48–1.39(m,4H),1.27(d,J＝6.2Hz,6H),1.08(d,J＝6.9Hz,3H),0.96(t,J＝7.2Hz,3H).
实施例15：
将4-溴-2,5-二氟苯酚(1g，4.78mmol，1eq.)溶解于乙腈(25mL)中，加入溴戊烷(1.8mL，14.35mmol，3eq.)，最后加入碳酸钾(1.984g，14.35mmol，3eq.)，加热至90℃回流搅拌4h，TLC显示反应完，抽滤后旋干滤液，用水和EA萃取，旋干EA相得1.280g黄色液体粗品SM27，收率96％。
将SM27(500mg，1.79mmol，1eq.)溶解在三乙胺(15mL)加入封管中，鼓泡置换氮气，加入三甲基乙炔基硅(0.38mL，2.68mmol，1.5eq.)，Pd(PPh3)2Cl2(126mg，0.17mmol，0.1eq.)，CuI(34mg，0.17mmol，0.1eq.)，油浴90℃搅拌过夜，TLC显示反应完全有新点产生，除去溶剂后溶于DCM中，依次用氯化铵溶液、稀盐酸、饱和食盐水洗涤有机相，除去溶剂后得粗产物，柱层析分离纯化得537mg黄色油状化合物SM28，收率99％。
将SM28(537mg，1.81mmol，1eq.)溶解在MeOH(9mL)和THF(9mL)中，加入碳酸钾(376mg，2.71mmol，1.5eq.)，室温搅拌3h，TLC显示反应完全，有新点产生，原料消失，用水和DCM萃取，除去溶剂后得粗产物402.5mg黄色油状物化合物SM29，收率99％。
将6-溴-2-萘甲酸甲酯(592mg，2.23mmol，1eq.)溶解在三乙胺(10mL)中，加入SM29(500mg，2.23mmol，1eq.)，(PPh3)2PdCl2(157mg，0.22mmol，0.1eq.)，CuI(43mg，0.22mmol，0.1eq.)，置换氮气，油浴90℃搅拌过夜，TLC显示有新点产生原料消失，除去溶剂用水和DCM萃取，除去溶剂后得粗产物，柱层析分离纯化得678mg黄色固体化合物SM30，收率74％。
将SM30(678mg，1.66mmol，1eq.)溶解于THF(16mL)中，将NaOH(266mg，6.64mmol，4eq.)溶于水(2mL)中加入反应体系，60℃搅拌过夜，TLC显示有产物点，旋干THF后，用水和DCM萃取第一遍，水相留下酸化后，用DCM萃取除去溶剂后得粗产物，得到418.6mg黄色固体化合物SM31，收率64％。
将SM31(71mg，0.18mmol，1eq.)溶解于DMF(2mL)中，依次加入棘白菌素B盐酸盐(150mg，0.18mmol，1eq.)，CDMT(38mg，0.21mmol，1.2eq.)，最后加入NMM(0.06mL，0.54mmol，3eq.)，室温搅拌4h，HPLC制备纯化得83mg白色固体化合物，纯度96％，收率39％。HRMS[M+Na]+:1196.4617。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.42(s,1H),8.10(s,1H),8.01–7.92(m,3H),7.62(dd,J＝8.5,1.2Hz,1H),7.33(dd,J＝11.1,6.7Hz,1H),7.15(d,J＝8.5Hz,2H),7.02(dd,J＝10.7,7.2Hz,1H),6.76(d,J＝8.5Hz,2H),5.36(s,1H),5.02(s,2H),4.69(d,J＝6.2Hz,1H),4.61(dd,J＝14.9,10.6Hz,3H),4.34(dd,J＝18.9,5.7Hz,3H),4.26–4.18(m,3H),4.09(t,J＝6.4Hz,3H),3.99(d,J＝10.9Hz,1H),3.88(dd,J＝18.5,10.7Hz,2H),3.43–3.38(m,1H),2.60–2.39(m,2H),2.30–2.20(m,1H),2.18–2.03(m,2H),1.88–1.80(m,2H),1.52–1.39(m,4H),1.28(dd,J＝11.6,6.3Hz,6H),1.06(d,J＝6.8Hz,3H),0.97(t,J＝7.1Hz,3H).
实施例16：
将实施例15(250mg，0.21mmol，1eq.)溶解在dry THF(5mL)中，加入3,4-二甲氧基苯硼酸(50mg，0.27mmol，1.3eq.)，室温搅拌1h后，除去溶剂再加入dry THF(5mL)旋干，加入氯化胆碱(297mg，2.12mmol，10eq.)，将TFA(0.63mL)与乙腈(5mL)混合在一起加入体系，室温搅拌3h，LCMS显示有产物，HPLC制备纯化得57mg白色固体化合物(盐酸盐)，纯度97％，收率21％。HRMS[M]+:1259.5494。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.45(s,1H),8.12(s,1H),8.02–7.95(m,3H),7.65(dd,J＝8.5,1.1Hz,1H),7.33(dd,J＝11.0,6.7Hz,1H),7.15(d,J＝8.4Hz,2H),7.02(dd,J＝10.7,7.2Hz,1H),6.76(d,J＝8.4Hz,2H),5.42(s,1H),5.05(s,1H),4.81–4.75(m,1H),4.60(d,J＝11.3Hz,3H),4.39(d,J＝4.1Hz,1H),4.33(d,J＝8.1Hz,2H),4.24(d,J＝8.0Hz,2H),4.21–4.16(m,1H),4.09(t,J＝6.4Hz,3H),4.00(d,J＝8.6Hz,2H),3.96–3.88(m,2H),3.82(d,J＝10.9Hz,1H),3.58(d,J＝26.0Hz,2H),3.51–3.46(m,1H),3.13(s,9H),2.55–2.41(m,2H),2.30(s,1H),2.09(t,J＝13.4Hz,2H),1.83(dd,J＝14.3,6.7Hz,2H),1.50–1.40(m,4H),1.27(d,J＝6.2Hz,6H),1.08(d,J＝6.8Hz,3H),0.97(t,J＝7.1Hz,3H).
实施例17：
将4-溴-2,6-二氟苯酚(2g，9.56mmol，1eq.)溶解于乙腈(45mL)中，加入溴辛烷(1.65mL，9.56mmol，1eq.)，最后加入碳酸钾(3.969g，28.70mmol，3eq.)，加热至90℃回流搅拌4h，TLC显示反应完，抽滤后旋干滤液，用水和EA萃取，旋干EA相得3.092g透明液体粗品SM32，收率99％。
将SM6(1g，4.76mmol，1eq.)和SM32(1.53g，4.76mmol，1eq.)溶于三乙胺(20mL)中，加入(PPh3)2PdCl2(330mg，0.47mmol，0.1eq.)，CuI(90mg，0.47mmol，0.1eq.)，置换氮气，用微波90℃反应2.5h，TLC显示有新点产生原料消失，除去溶剂用水和DCM萃取，除去溶剂后得粗产物，柱层析分离纯化得766mg黄色固体化合物SM33，收率32％。
将SM33(766mg，1.70mmol，1eq.)溶解于THF(9mL)中，将NaOH(272mg，6.80mmol，4eq.)溶于水(1mL)中加入反应体系，60℃搅拌5h，TLC显示有产物点，旋干THF后，用水和EA萃取第一遍，水相留下酸化后，用DCM萃取除去溶剂后得粗产物，得到531mg黄色固体化合物SM34，收率71％。
将SM34(391mg，0.89mmol，1eq.)溶解于DMF(6mL)中，依次加入棘白菌素B盐酸盐(500mg，0.89mmol，1eq.)，CDMT(126mg，1.07mmol，1.2eq.)，最后加入NMM(0.2mL，2.69mmol，3eq.)，室温搅拌4h，HPLC制备纯化得409mg白色固体化合物SM35，纯度96％，收率53％。HRMS[M+Na]+:1238.4876。
将SM35(150mg，0.12mmol，1eq.)溶解在dry THF(3mL)中，加入3,4-二甲氧基苯硼酸(29mg，0.16mmol，1.3eq.)，室温搅拌1小时后，除去溶剂再加入dry THF(3mL)旋干，加入氯化胆碱(344mg，1.23mmol，10eq.)，将TFA(0.38mL)与乙腈(3mL)混合在一起加入体系，室温搅拌3h，LCMS显示有产物，HPLC制备纯化得34mg白色固体化合物(盐酸盐)，纯度98％，收率28％。HRMS[M+H]+:1301.5963。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.45(s,1H),8.14(s,1H),8.02–7.96(m,3H),7.67–7.64(m,1H),7.23(d,J＝8.5Hz,2H),7.15(d,J＝8.5Hz,2H),6.76(d,J＝8.5Hz,2H),5.42(d,J＝2.2Hz,1H),5.05(d,J＝3.1Hz,1H),4.78(d,J＝5.0Hz,1H),4.58(d,J＝5.3Hz,3H),4.39(d,J＝4.3Hz,1H),4.33(d,J＝7.8Hz,2H),4.25(dd,J＝9.9,5.6Hz,2H),4.19(t,J＝6.3Hz,3H),4.11(s,1H),4.00(d,J＝11.0Hz,2H),3.94–3.88(m,2H),3.82(d,J＝10.8Hz,1H),3.60–3.47(m,3H),3.13(s,9H),2.53–2.42(m,2H),2.33–2.26(m,1H),2.08(t,J＝12.2Hz,2H),1.79–1.73(m,2H),1.50(d,J＝7.6Hz,2H),1.37–1.31(m,8H),1.27(d,J＝6.2Hz,6H),1.08(d,J＝6.9Hz,3H),0.92(t,J＝6.7Hz,3H).
实施例18：
将4-溴-2，5-二氟苯酚(2g,9.50mmol,1eq.),溴丙烷(1ml,11.00mmol,1.2eq.)和碳酸钾(3.9g,28.00mmol,3eq.)溶于乙腈(45mL)中，90℃加热回流搅拌。1.5h后TLC显示有新点生成，原料已消失。除去溶剂，加乙酸乙酯和水萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥浓缩得2.2g黄色油状物化合物SM36，收率95％。
称取SM36(1g,4.00mmol,1eq.),三甲基硅烷基乙炔(393mg,4.00mmol,1eq.),Pd(PPh3)2Cl2(280mg,0.40mmol,0.1eq.)和CuI(70mg,0.40mmol,0.1eq.)于微波反应瓶中，加入三乙胺(15mL),采用鼓泡的方式，鼓入氮气，排出空气。15分钟后，快速盖上密封，90℃，3h微波反应。反应结束后，TLC点板已无原料，除去溶剂，用DCM溶解，柱层析得690mg黄色油状物化合物SM37,收率64％。
将SM37(690mg,2.50mmol,1eq.)和碳酸钾(535mg,3.80mmol,1.5eq.)溶于THF(5mL)和CH3OH(5mL)中，室温搅拌过夜，TLC显示已反应完，除去溶剂，加水和EA萃取，有机相干燥浓缩得471mg黄色油状物SM38，收率93％。
称取SM38(471mg,2.40mmol,1.2eq.),6-溴-2-萘甲酸甲酯(533mg,2.00mmol,1eq.),Pd(PPh3)2Cl2(141mg,0.20mmol,0.1eq.)和CuI(38mg,0.20mmol,0.1eq.)于微波反应瓶中，加入三乙胺(15mL),采用鼓泡的方式，鼓入氮气，排出空气。15分钟左右后，快速盖上密封，90℃，3h微波反应。反应结束后，TLC点板已无原料，除去溶剂，用DCM溶解，柱层析得555mg黄色固体化合物SM39，收率72％。
将SM39(555mg,1.40mmol,1eq.)溶于THF(5mL)中，70℃加热搅拌，接着NaOH(234mg,5.80mmol,4eq.)的水溶液(1mL)加入反应体系中。70℃加热回流过夜，反应结束后，加2M HCl(aq.)调pH值至酸性后有固体析出，抽滤得457mg白色固体化合物SM40，收率85％。
将棘白菌素B盐酸盐(300mg,0.35mmol,1eq.)，SM40(131mg,0.35mmol,1eq.)和CDMT(75mg,0.43mmol,1.2eq.)溶解于DMF(3.5mL)中，然后加入NMM(0.118mL,1.07mmol,3eq.)。室温搅拌1h，反应结束后，反应液通过HPLC制备纯化分离得235mg白色固体化合物SM41，纯度86％，收率57％。MS[M+H]+:1146。
将SM41(235mg,0.20mmol,1eq.)，和3，4-二甲氧基苯硼酸(49mg,0.26mmol,1.3eq.)溶于dry THF(3mL)中，室温搅拌1h，浓缩至干，加入对甲苯磺酸胆碱(1.7g,6.10mmol,30eq.)，然后加入TFA(0.5mL)和乙腈(3mL)的混合液溶解反应物，N2氛围下室温搅拌5h，反应结束后，加入醋酸钠的水溶液淬灭，HPLC制备纯化得160mg白色固体化合物(盐酸盐)，纯度96％，收率63％。HRMS[M]+:1231.5424。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.45(s,1H),8.13(s,1H),8.02–7.96(m,3H),7.65(d,J＝8.4Hz,1H),7.33(dd,J＝11.0,6.7Hz,1H),7.15(d,J＝8.4Hz,2H),7.03(dd,J＝10.7,7.2Hz,1H),6.76(d,J＝8.5Hz,2H),5.42(s,1H),5.05(d,J＝2.9Hz,1H),4.79(dd,J＝12.0,5.0Hz,1H),4.60(d,J＝11.5Hz,3H),4.39(d,J＝4.2Hz,1H),4.33(d,J＝8.1Hz,2H),4.25(t,J＝7.5Hz,2H),4.21–4.16(m,1H),4.11(s,1H),4.06(t,J＝6.4Hz,3H),4.00(d,J＝11.0Hz,1H),3.95–3.88(m,2H),3.83(d,J＝11.0Hz,1H),3.55–3.47(m,2H),3.13(s,9H),2.55–2.42(m,2H),2.30(dd,J＝11.5,6.1Hz,1H),2.08(dd,J＝15.1,10.5Hz,2H),1.86(dd,J＝14.0,6.7Hz,2H),1.27(d,J＝6.2Hz,6H),1.10–1.05(m,6H).
实施例19：
将4-溴-2，5-二氟苯酚(2g,9.50mmol,1eq.),溴丁烷(1ml,11.00mmol,1.2eq.)和碳酸钾(3.9g,28.00mmol,3eq.)溶于乙腈(45mL)中，90℃加热回流搅拌。1.5h后TLC显示有新点生成，原料已消失。除去溶剂，加乙酸乙酯和水萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥浓缩得2.28g黄色油状物化合物SM51，收率90％。
称取SM42(1g,3.70mmol,1eq.),三甲基硅烷基乙炔(446mg,4.50mmol,1.2eq.),Pd(PPh3)2Cl2(265mg,0.37mmol,0.1eq.)和CuI(72mg,0.37mmol,0.1eq.)于微波反应瓶中，加入三乙胺(15mL),采用鼓泡的方式，鼓入氮气，排出空气。15分钟后，快速盖上密封，90℃微波反应3h。反应结束后，TLC点板已无原料，除去溶剂，用DCM溶解，柱层析得992mg黄色油状物化合物SM43，收率93％。
将SM43(992mg,3.50mmol,1eq.)和碳酸钾(731mg,5.20mmol,1.5eq.)溶于THF(5mL)和CH3OH(5mL)中，室温搅拌过夜，TLC显示已反应完，除去溶剂，加水和EA萃取，有机相干燥浓缩得672mg黄色油状物SM44，收率91％。
称取SM44(672mg,3.20mmol,1.5eq.),6-溴-2-萘甲酸甲酯(568mg,2.10mmol,1eq.),Pd(PPh3)2Cl2(150mg,0.20mmol,0.1eq.)和CuI(40mg,0.20mmol,0.1eq.)于微波反应瓶中，加入三乙胺(15mL),采用鼓泡的方式，鼓入氮气，排出空气。15分钟后，快速盖上密封，90℃微波反应3h。反应结束后，TLC点板已无原料，除去溶剂，用DCM溶解，柱层析得635mg黄色固体化合物SM45，收率75％。
将SM45(635mg,1.60mmol,1eq.)溶于THF(7mL)中，70℃加热搅拌，接着NaOH(258mg,6.40mmol,4eq.)的水溶液(1.5mL)加入反应体系中。70℃加热回流过夜，反应结束后，加2M HCl(aq.)调pH值至酸性后有固体析出，抽滤得586mg黄色固体化合物SM46，收率95％。
将棘白菌素B盐酸盐(300mg,0.35mmol,1eq.)，SM46(136mg,0.35mmol,1eq.)和CDMT(75mg,0.43mmol,1.2eq.)溶解于DMF(3.5mL)中，然后加入NMM(0.118mL,1.07mmol,3eq.)。室温搅拌1h，反应结束后，反应液通过HPLC制备纯化分离得252mg白色固体化合物SM47，纯度99％，收率60％。MS[M+H]+:1161。
将SM47(252mg,0.20mmol,1eq.)，和3，4-二甲氧基苯硼酸(51mg,0.28mmol,1.3eq.)溶于dry THF(3mL)中，室温搅拌1h，浓缩至干，加入对甲苯磺酸胆碱(1.79g,6.50mmol,30eq.)，然后加入TFA(0.5mL)和乙腈(3mL)的混合液溶解反应物，N2氛围下室温搅拌5h，反应结束后，加入醋酸钠的水溶液淬灭，HPLC制备纯化得93mg白色固体化合物(盐酸盐)，纯度96％，收率34％。HRMS[M]+:1245.5582。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.45(s,1H),8.13(s,1H),8.03–7.97(m,3H),7.65(dd,J＝8.5,1.4Hz,1H),7.33(dd,J＝11.1,6.7Hz,1H),7.15(d,J＝8.5Hz,2H),7.03(dd,J＝10.7,7.2Hz,1H),6.76(d,J＝8.5Hz,2H),5.42(d,J＝2.5Hz,1H),5.04(d,J＝3.2Hz,1H),4.79(dd,J＝12.0,5.1Hz,1H),4.59(dd,J＝10.7,7.2Hz,4H),4.39(d,J＝4.3Hz,1H),4.33(d,J＝8.3Hz,2H),4.25(dd,J＝8.2,6.4Hz,2H),4.20–4.16(m,1H),4.10(t,J＝6.4Hz,3H),4.00(d,J＝11.2Hz,1H),3.95–3.88(m,2H),3.83(d,J＝10.5Hz,1H),3.60(s,1H),3.49(d,J＝9.6Hz,2H),3.13(s,9H),2.53–2.42(m,2H),2.30(s,1H),2.10(d,J＝12.1Hz,2H),1.85–1.79(m,2H),1.54(dd,J＝15.1,7.5Hz,2H),1.27(d,J＝6.3Hz,6H),1.08(d,J＝6.9Hz,3H),1.01(t,J＝7.4Hz,3H).
实施例20：
将4-溴-2,5-二氟苯酚(2g，9.56mmol，1eq.)溶解于乙腈(45mL)中，加入溴己烷(2.01mL，14.35mmol，1.5eq.)，最后加入碳酸钾(3.969g，28.70mmol，3eq.)，加热至90℃回流搅拌4h，TLC显示反应完，抽滤后旋干滤液，用水和EA萃取，旋干EA相得2.551g透明液体粗品SM48，收率91％。
将SM48(1g，3.41mmol，1eq.)溶解在三乙胺(17mL)中，加入三甲基乙炔基硅(0.48mL，3.41mmol，1eq.)，Pd(PPh3)2Cl2(239mg，0.34mmol，0.1eq.)，CuI(65mg，0.34mmol，0.1eq.)，微波90℃反应3h，TLC显示反应完全有新点产生，柱层析分离纯化得851mg淡黄色液体化合物SM49，收率80％。
将SM49(851mg，2.74mmol，1eq.)溶解在MeOH(13mL)和THF(13mL)中，加入碳酸钾(569mg，4.11mmol，1.5eq.)，室温搅拌3h，TLC显示反应完全，有新点产生，原料消失，用水和EA萃取，旋干EA相得578mg油状液体SM50，收率88％。
将6-溴-2-萘甲酸甲酯(644mg，2.42mmol，1eq.)溶解在三乙胺(12mL)中，加入SM50(578mg，2.42mmol，1eq.)，(PPh3)2PdCl2(170mg，0.24mmol，0.1eq.)，CuI(46mg，0.24mmol，0.1eq.)，置换氮气，微波90℃搅拌3h，TLC显示有新点产生原料消失，柱层析分离纯化得854mg黄色固体化合物SM51，收率83％。
将SM51(854mg，2.02mmol，1eq.)溶解于THF(10mL)中，将NaOH(324mg，8.09mmol，4eq.)溶于水(1mL)中加入反应体系，60℃搅拌过夜，TLC显示有产物点，酸化，有固体析出抽滤干燥得到698mg黄色固体化合物SM52，收率84％。
将SM52(300mg，0.73mmol，1eq.)溶解于DMF(7mL)中，依次加入棘白菌素B盐酸盐(613mg，0.73mmol，1eq.)，CDMT(155mg，0.88mmol，1.2eq.)，最后加入NMM(0.24mL，2.20mmol，3eq.)，室温搅拌4h，HPLC制备纯化得435mg白色固体化合物SM53，纯度91％，收率50％。HRMS[M+H]+:1210.4887。
将SM53(335mg，0.28mmol，1eq.)溶解在dry THF(7mL)中，加入3,4-二甲氧基苯硼酸(67mg，0.36mmol，1.3eq.)，室温搅拌1小时后，除去溶剂再加入dry THF(7mL)旋干，加入氯化胆碱(394mg，2.82mmol，10eq.)，将TFA(0.84mL)与乙腈(7mL)混合在一起加入体系，室温搅拌3h，LCMS显示有产物，HPLC制备纯化得9mg白色固体化合物(盐酸盐)，纯度99％，收率2％。HRMS[M]+:1273.5882。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.45(s,1H),8.12(s,1H),8.01–7.96(m,3H),7.70(d,J＝8.2Hz,1H),7.33(dd,J＝11.0,6.7Hz,1H),7.15(d,J＝8.6Hz,2H),7.02(dd,J＝10.8,7.2Hz,1H),6.76(d,J＝8.6Hz,2H),5.42(d,J＝2.4Hz,1H),5.05(d,J＝3.2Hz,1H),4.79(dd,J＝12.1,5.1Hz,1H),4.58(d,J＝6.4Hz,3H),4.39(d,J＝4.3Hz,1H),4.33(d,J＝8.0Hz,2H),4.27–4.22(m,2H),4.20–4.16(m,1H),4.09(t,J＝6.4Hz,3H),4.00(d,J＝11.2Hz,1H),3.94–3.87(m,2H),3.82(d,J＝10.9Hz,1H),3.64–3.46(m,4H),3.13(s,9H),2.53–2.42(m,2H),2.34–2.27(m,1H),2.08(t,J＝13.4Hz,2H),1.84(dd,J＝14.3,7.3Hz,2H),1.54–1.48(m,2H),1.38(dd,J＝7.2,3.5Hz,4H),1.27(d,J＝6.3Hz,6H),1.07(d,J＝6.9Hz,3H),0.94(t,J＝7.0Hz,3H).
实施例21：
将4-溴-2,5-二氟苯酚(2g，9.56mmol，1eq.)溶解于乙腈(45mL)中，加入溴庚烷(2.25mL，14.35mmol，1.5eq.)，最后加入碳酸钾(3.969g，28.70mmol，3eq.)，加热至90℃回流搅拌4h，TLC显示反应完，抽滤后旋干滤液，用水和EA萃取，旋干EA相得2.905g透明液体粗品SM54，收率97％。
将SM54(1g，3.25mmol，1eq.)溶解在三乙胺(15mL)中，加入三甲基乙炔基硅(0.46mL，3.25mmol，1eq.)，Pd(PPh3)2Cl2(229mg，0.32mmol，0.1eq.)，CuI(62mg，0.32mmol，0.1eq.)，微波90℃反应3h，TLC显示反应完全有新点产生，柱层析分离纯化得740mg淡黄色液体化合物SM55，收率70％。
将SM55(740mg，2.28mmol，1eq.)溶解在MeOH(11mL)和THF(11mL)中，加入碳酸钾(473mg，3.42mmol，1.5eq.)，室温搅拌3h，TLC显示反应完全，用水和EA萃取，旋干EA相得495mg黄色油状化合物SM56，收率86％。
将6-溴-2-萘甲酸甲酯(521mg，1.96mmol，1eq.)溶解在三乙胺(15mL)中，加入SM56(495mg，1.96mmol，1eq.)，(PPh3)2PdCl2(138mg，0.19mmol，0.1eq.)，CuI(37mg，0.19mmol，0.1eq.)，置换氮气，微波90℃搅拌3h，TLC显示有新点产生原料消失，柱层析分离纯化得584mg黄色固体化合物SM57，收率68％。
将SM57(584mg，2.02mmol，1eq.)溶解于THF(5mL)中，将NaOH(214mg，8.09mmol，4eq.)溶于水(1mL)中加入反应体系，60℃搅拌3h，TLC显示反应完全，酸化后抽滤干燥得到683mg黄色固体化合物SM58，收率80％。
将SM58(300mg，0.73mmol，1eq.)溶解于DMF(7mL)中，依次加入棘白菌素B盐酸盐(593mg，0.73mmol，1eq.)，CDMT(150mg，0.88mmol，1.2eq.)，最后加入NMM(0.23mL，2.20mmol，3eq.)，室温搅拌4h，HPLC制备纯化得144mg白色固体化合物SM59，纯度91％，收率16％。HRMS[M+Na]+:1224.4853。
1HNMR(400MHz,CD3OD)δ8.41(s,1H),8.09(s,1H),7.94(dd,J＝17.0,5.8Hz,3H),7.62(d,J＝9.9Hz,1H),7.33(dd,J＝11.0,6.7Hz,1H),7.15(d,J＝8.5Hz,2H),7.02(dd,J＝10.7,7.2Hz,1H),6.76(d,J＝8.5Hz,2H),5.39–5.34(m,1H),5.03(d,J＝5.6Hz,1H),4.84(s,1H),4.70(dd,J＝11.9,5.2Hz,1H),4.64–4.53(m,3H),4.34(dd,J＝18.3,5.2Hz,3H),4.23(dd,J＝12.7,7.0Hz,3H),4.09(t,J＝6.4Hz,3H),3.99(d,J＝8.1Hz,1H),3.93–3.80(m,2H),3.41(t,J＝9.2Hz,1H),2.58–2.40(m,2H),2.28–2.20(m,1H),2.10(ddd,J＝25.0,16.8,8.2Hz,2H),1.87–1.79(m,2H),1.50(dd,J＝15.2,7.4Hz,2H),1.43–1.32(m,6H),1.28(dd,J＝12.2,6.2Hz,6H),1.06(d,J＝6.9Hz,3H),0.93(t,J＝6.8Hz,3H).
将SM59(144mg，0.11mmol，1eq.)溶解在dry THF(3mL)中，加入3,4-二甲氧基苯硼酸(28mg，0.15mmol，1.3eq.)，室温搅拌1小时后，除去溶剂再加入dry THF(7mL)旋干，加入氯化胆碱(167mg，1.19mmol，10eq.)，将TFA(0.36mL)与乙腈(3mL)混合在一起加入体系，室温搅拌3h，LCMS显示有产物，HPLC制备纯化得21mg白色固体化合物(盐酸盐)，纯度97％，收率13％。HRMS[M]+:1287.5902。
1HNMR(400MHz,CD3OD)δ8.43(s,1H),8.10(s,1H),7.98–7.91(m,3H),7.63(dd,J＝8.5,1.3Hz,1H),7.32(dd,J＝11.0,6.7Hz,1H),7.15(d,J＝8.5Hz,2H),7.02(dd,J＝10.8,7.2Hz,1H),6.76(d,J＝8.5Hz,2H),5.44–5.37(m,1H),5.06(dd,J＝8.3,3.0Hz,1H),4.79(dd,J＝12.1,4.9Hz,1H),4.59(dd,J＝11.5,6.8Hz,3H),4.39(d,J＝4.2Hz,1H),4.37–4.31(m,2H),4.25(dd,J＝11.6,3.3Hz,2H),4.22–4.17(m,1H),4.12(d,J＝8.7Hz,1H),4.08(t,J＝6.4Hz,2H),3.99(d,J＝7.8Hz,2H),3.95–3.88(m,2H),3.82(d,J＝10.8Hz,1H),3.61(dd,J＝11.9,7.3Hz,1H),3.55–3.45(m,2H),3.12(s,9H),2.54–2.41(m,2H),2.29(t,J＝8.9Hz,1H),2.08(dd,J＝12.0,8.7Hz,2H),1.82(dd,J＝14.6,6.6Hz,2H),1.51(dd,J＝14.8,7.1Hz,2H),1.42–1.32(m,6H),1.27(d,J＝6.1Hz,6H),1.07(d,J＝6.9Hz,3H),0.92(t,J＝6.8Hz,3H).
实施例22：
将4-溴-2,3-二氟苯酚(2g,9.50mmol,1eq.),1-溴辛烷(1.98ml,11.00mmol,1.2eq.)和碳酸钾(4g,28.00mmol,3eq.)溶于乙腈(47mL)中，90℃加热回流搅拌。1.5h后TLC显示有新点生成，原料已消失。除去溶剂，加乙酸乙酯和水萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥浓缩得3g黑色油状物化合物SM60，收率97％。
将SM6(2g,9.50mmol,1eq.)，SM60(3g,9.50mmol,1eq.)和CuI(550mg,0.47mmol,0.05eq.)溶于1,4-二氧六环(10mL)，接着加入DIPEA(3.3mL,19.00mmol,3eq.)，抽真空并置换氮气，重复此操作三次。在氮气氛围下，加入Pd(PPh3)2Cl2(550mg,0.47mmol,0.05eq.)。80℃加热搅拌过夜。TLC显示有明显新点，除去溶剂，加入DCM溶解柱层析纯化得681mg白色固体化合物SM61，收率16％。
将SM61(681mg,1.50mmol,1eq.)溶于THF(6mL)中，60℃加热搅拌，NaOH(242mg,6.00mmol,5eq.)的水溶液(1mL)加入反应体系中。75℃加热回流过夜，反应结束后，加2MHCl(aq.)调pH值至酸性后有固体析出，抽滤得595mg白色固体化合物SM62，收率89％。
将棘白菌素B盐酸盐(600mg,0.71mmol,1eq.)，SM62(315mg,0.71mmol,1eq.)和CDMT(40mg,0.22mmol,1.2eq.)溶解于DMF(2mL)中，然后加入NMM(0.06mL,0.57mmol,3eq.)。室温搅拌1h，反应结束后，反应液通过HPLC制备纯化分离得579mg白色固体化合物SM63，纯度96％，收率57％。MS[M+H]+:1216。
将SM63(337mg,0.27mmol,1eq.)，和3，4-二甲氧基苯硼酸(65mg,0.36mmol,1.3eq.)溶于dry THF(4mL)中，室温搅拌1h，浓缩至干，加入对甲苯磺酸胆碱(2.3g,8.30mmol,30eq.)，然后加入TFA(0.85mL)和乙腈(4mL)的混合液溶解反应物，N2氛围下室温搅拌6h，反应结束后，加入醋酸钠的水溶液淬灭，HPLC制备纯化得197mg白色固体化合物(乙酸盐)，纯度95％，收率54％。HRMS[M]+:1301.6172。
1HNMR(400MHz,CD3OD)δ8.46(s,1H),8.14(s,1H),8.04–7.97(m,3H),7.66(dd,J＝8.4,1.4Hz,1H),7.34–7.30(m,1H),7.15(d,J＝8.5Hz,2H),6.97(d,J＝7.5Hz,1H),6.76(d,J＝8.6Hz,2H),5.42(d,J＝2.4Hz,1H),5.04(d,J＝3.2Hz,1H),4.79(dd,J＝12.0,5.1Hz,2H),4.61–4.56(m,3H),4.39(d,J＝4.3Hz,1H),4.33(d,J＝8.2Hz,2H),4.27–4.22(m,2H),4.20–4.16(m,1H),4.13(t,J＝6.4Hz,3H),4.00(d,J＝11.4Hz,1H),3.94–3.87(m,2H),3.83(d,J＝11.4Hz,1H),3.60(d,J＝4.9Hz,1H),3.52–3.46(m,2H),3.13(s,9H),2.52–2.43(m,2H),2.30(t,J＝9.0Hz,1H),2.08(dd,J＝15.4,9.4Hz,2H),1.89(s,3H),1.86–1.81(m,2H),1.50(d,J＝8.0Hz,2H),1.35(d,J＝16.1Hz,8H),1.29–1.26(m,6H),1.08(d,J＝6.9Hz,3H),0.91(t,J＝6.9Hz,3H).
实施例23：
将N-甲基-D-脯氨醇(3g，26.04mmol，1eq.)溶解在丙酮(30mL)中，缓慢加入对甲苯磺酸甲酯(4.851g，26.04mmol，1eq.)，60℃回流3h，LCMS显示大部分为产物，加石油醚有固体析出，抽滤，用石油醚洗滤饼，干燥得6.69g产物SM64，收率85％。
将实施例15(300mg，0.25mmol，1eq.)溶解在dry THF(3mL)中，加入3,4-二甲氧基苯硼酸(60mg，0.33mmol，1.3eq.)，室温搅拌1h后，旋干溶剂再加入dry THF(3mL)旋干，加入SM64(2.308g，7.66mmol，30eq.)，将TFA(0.75mL)与dry MeCN(3mL)混合在一起加入体系，室温搅拌3h，LCMS显示有产物，HPLC制备纯化得40mg白色固体化合物(盐酸盐)，纯度88％，收率12％。HRMS[M]+:1285.5715。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.45(s,1H),8.12(s,1H),8.03–7.95(m,3H),7.65(d,J＝8.6Hz,1H),7.33(dd,J＝11.0,6.7Hz,1H),7.15(d,J＝8.5Hz,2H),7.02(dd,J＝10.7,7.2Hz,1H),6.76(d,J＝8.5Hz,2H),5.42(d,J＝6.8Hz,1H),5.04(d,J＝5.3Hz,1H),4.80(s,1H),4.60(d,J＝12.0Hz,3H),4.39(d,J＝4.2Hz,1H),4.34(d,J＝8.0Hz,2H),4.27(dd,J＝13.1,6.3Hz,2H),4.21–4.17(m,1H),4.09(t,J＝6.4Hz,3H),4.00(d,J＝8.8Hz,2H),3.87(dt,J＝16.9,9.4Hz,4H),3.62–3.46(m,3H),3.20(s,3H),2.99(s,3H),2.55–2.41(m,2H),2.34–2.21(m,2H),2.14–2.03(m,4H),1.97–1.89(m,1H),1.87–1.80(m,2H),1.51–1.40(m,4H),1.27(dd,J＝6.1,3.3Hz,6H),1.08(d,J＝6.9Hz,3H),0.97(t,J＝7.1Hz,3H).实施例24：
将SM47(50mg,0.04mmol,1eq.)和3，4-二甲氧基苯硼酸(10mg,0.05mmol,1.3eq.)溶于dry THF(1mL)中，室温搅拌1h后浓缩至干，加入SM64(389mg,1.2mmol,30eq.)，然后加入TFA(0.1mL)和CH3CN(2mL)的混合液溶解反应物，N2氛围下室温搅拌5h，反应结束后，加入醋酸钠的水溶液淬灭，HPLC制备纯化得25mg白色固体化合物(盐酸盐)，纯度90％，收率45％。HRMS[M]+:1271.5322。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.46(s,1H),8.13(s,1H),8.05–7.94(m,3H),7.65(dd,J＝8.5,1.5Hz,1H),7.33(dd,J＝11.0,6.7Hz,1H),7.15(d,J＝8.6Hz,2H),7.03(dd,J＝10.8,7.2Hz,1H),6.76(d,J＝8.6Hz,2H),5.41(s,1H),5.07–5.01(m,1H),4.79(dd,J＝11.8,5.2Hz,2H),4.59(dd,J＝10.8,7.4Hz,3H),4.39(d,J＝4.3Hz,1H),4.36–4.30(m,2H),4.30–4.22(m,2H),4.21–4.15(m,1H),4.10(t,J＝6.4Hz,3H),4.00(d,J＝8.4Hz,2H),3.93–3.79(m,4H),3.67–3.41(m,4H),3.20(s,3H),2.99(s,3H),2.54–2.41(m,2H),2.34–2.20(m,2H),2.09(t,J＝10.7Hz,3H),1.97–1.88(m,1H),1.82(dt,J＝12.4,6.4Hz,2H),1.54(dq,J＝14.8,7.4Hz,2H),1.27(dd,J＝6.2,3.0Hz,6H),1.08(d,J＝6.9Hz,3H),1.01(t,J＝7.4Hz,3H).
试验例1:抗真菌活性测试方法
将测试化合物进行梯度稀释后，对念珠菌标准株进行MIC检测，对曲霉标准株进行MEC检测。最低抑菌浓度(MIC)的检测方法参照美国临床实验室标准协会(CLSI M27-A3)指南进行操作，最低有效浓度(MEC)的检测方法参照美国临床实验室标准协会(CLSI M38-A2)指南进行操作。
真菌接种液制备
念珠菌:
将冻存的菌株传代至少2次，挑取单菌落重悬于生理盐水或无菌水管中，涡旋震荡，使用分光光度计在530nm波长处调整菌悬液至0.5McF(1×106～5×106CFU/mL)。使用生理盐水稀释50倍后，再使用1×RPMI 1640肉汤稀释20倍(1×103～5×103CFU/mL)。取10μL涂布至SDA平板上做菌落计数，范围约10～50个单菌落。
待制备好的药敏板室温完全溶解后，使用排枪向96孔板中加入菌悬液，每孔100μL。此时每孔中的菌浓度应为0.5×103～2.5×103CFU/mL。
曲霉菌(操作在Ⅱ级生物安全柜中进行):
将曲霉传代至SDA平板上35℃培养48h～7d，诱导孢子形成。使用0.85％生理盐水(1mL)或无菌水覆盖平板上的菌落(加入聚山梨醇酯20至终浓度0.1％-0.01％)。使用无菌棉签轻轻擦拭培养基表面(注意不要戳破培养基)，并将孢子菌丝重悬液转入无菌试管，静置3～5min使较重的颗粒沉淀，将上层均质的悬液转入新的无菌试管中，盖紧瓶盖，涡旋震荡15s(注意:悬液可在重新打开瓶盖时产生气溶胶)。使用分光光度计在530nm处调增悬液浓度至OD值0.09～0.13。使用1×RPMI 1640稀释悬液50倍。稀释后2h内，向96孔板中每孔加样100μL(最终药敏板中的孢子浓度应为0.4×104～5×104CFU/mL)。
菌落计数:将RPMI 1640稀释后的悬液再稀释10倍，取10μL涂布至SDA平板，28℃培养并每天观察，出现肉眼可见的菌落后立即计数。
培养
将酵母型真菌检测板置于培养箱中，35℃，湿度85％，孵育24h后读取MIC数值。对于棘白菌素类药物，曲霉菌置于28℃，孵育21～26h小时后读取MEC结果。
MIC或MEC判读
酵母型真菌:将96孔板贴上一次性密闭封口膜，震荡混匀，使用读板镜肉眼观察，与生长对照相比，≥50％生长抑制对应的最小化合物浓度定义为MIC。并使用自动读板仪拍照保存图片。
曲霉菌:对于棘白菌素类药物，在读板镜下与生长对照相比，能够导致菌丝形成小的、圆形的、紧密的菌丝颗粒的最低药物浓度定义为MEC。为了精确测定MEC值，读板前不得涡旋振荡。
表1化合物抑菌活性测试结果
备注:1、近平滑念珠菌ATCC 22019、克柔念珠菌ATCC 6258为质控菌株。根据CLSI-M60,卡泊芬净对ATCC 22019的24h MIC为0.25～1μg/mL，卡泊芬净对ATCC 6258的24hMIC为0.12～1μg/mL。
表2化合物抑菌活性测试结果
表3化合物抑菌活性测试结果
表4化合物抑菌活性测试结果
试验例2：大鼠药代动力学性质的研究
以SPF级SD大鼠为受试动物，研究雷扎芬净、实施例16和实施例19静脉注射给药在大鼠体内血浆的药代动力学性质。
表5大鼠体内药代动力学性质研究的实验方案
药代动力学参数见下表
表6大鼠体内药代动力学参数
试验数据表明，相同剂量下的实施例16和实施例19单次静脉注射给药后，血浆药物暴露水平(Cmax和AUC)和半衰期(T1/2)明显高于雷扎芬净，为临床用药提供了新的选择。

Claims (17)

1.如式I所示化合物或其药学上可接受的盐、或其异构体，其特征在于：
其中，X，Y，Z分别独立选自C、N；
R2、R3、R4、R5、R6、R8、R9、R10、R11和R12分别独立地选自氢、氘、卤素、氰基、硫氰基、异硫氰基和C1-10低级烷基；
R7选自C1-10低级烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、芳基、杂芳基、环烃基、杂环基；
R1选自羟基、氢、氘、卤素、氰基、硫氰基、异硫氰基、O[C(RA1)(RA2)]a[C(RA3)(RA4)]jX1、NH[C(RA1)(RA2)]a[C(RA3)(RA4)]jX1、O(CH2CH2O)bCH2CH2X1、O(CH2CH2CH2O)bCH2CH2X1、O(CH2CH2NH)bCH2CH2X1、NH(CH2CH2O)bCH2CH2X1、NH(CH2CH2NH)bCH2CH2X1、NH(CH2CH2CH2O)bCH2CH2X1、NH[(CH2(CH2)cO)]bCH{CH2[OCH2(CH2)c]dX1}2、O[(CH2(CH2)cO)]bCH{CH2[OCH2(CH2)c]dX1}2和(OCH2CH2)b(NHCH2CH2)eX2，
RA1、RA2、RA3和RA4独立地选自氢、氘、卤素、C1-10低级烷基、环烃基和亚环烃基
X1独立地为N(RC1RC2RC3)或如下结构
环A为任选取代的、含一个或多个N原子的、饱和或非饱和的单环或稠合环，
RC1、RC2和RC3独立地选自H、C1-6烷基、卤代C1-6低级烷基和氘代C1-6低级烷基，且RC1、RC2和RC3中至少一个不为氢，
每个RF独立地选自H、氘、羟基、羟烷基、氨基、烷氧基、低级烷基、烯基、炔基、卤素、SR'、SOR'、SO2R'、NR'(R”)、COOR'和CONR'(R”)，其中所述低级烷基任选被一个或多个选自氘、烷基、环烷基、烷氧基、羟烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、硝基、腈基、羟基、卤素、SR'、NR'(R”)、COOR'和CONR'(R”)的取代基所取代的取代基所取代，
X2为N(RD1RD2RD3)或X1结构，
RD1、RD2和RD3独立地选自H、C1-6低级烷基、卤代C1-6低级烷基和氘代C1-6低级烷基，
R'和R”独立地选自氢、羟基、烷基、烷氧基、烯基和-C(O)RJ，
RJ选自氢、氘、C1-10低级烷基、环烃基和亚环烃基，
a为0～5的整数，b为1～5的整数，c为1～2的整数，d为0～3的整数，e为1～5的整数，k为0～20的整数，j为0～5的整数，且n为1～7的整数。
2.根据权利要求1所述化合物或其药学上可接受的盐、或其异构体，其特征在于：
R1选自O(C(RA1)(RA2))a(C(RA3)(RA4))jX1、NH(C(RA1)(RA2))a(C(RA3)(RA4))jX1、O(CH2CH2O)bCH2CH2X1、O(CH2CH2CH2O)bCH2CH2X1、
O(CH2CH2NH)bCH2CH2X1、NH(CH2CH2O)bCH2CH2X1、
NH(CH2CH2NH)bCH2CH2X1、NH(CH2CH2CH2O)bCH2CH2X1、
NH[(CH2(CH2)cO)]bCH{CH2[OCH2(CH2)c]dX1}2、
O[(CH2(CH2)cO)]bCH{CH2[OCH2(CH2)c]dX1}2和(OCH2CH2)b(NHCH2CH2)eX2，
RA1、RA2、RA3和RA4独立地选自氢、氘、卤素、C1-10低级烷基、环烃基和亚环烃基
X1独立地为N(RC1RC2RC3)或如下结构
环A为任选取代的、含一个或多个N原子的、饱和或非饱和的单环或稠合环，
RC1、RC2和RC3独立地选自H、卤代C1-6低级烷基和氘代C1-6低级烷基，且RC1、RC2和RC3中至少一个不为氢，
每个RF独立地选自H、氘、羟基、羟烷基、氨基、烷氧基、低级烷基、烯基、炔基、卤素、SR'、SOR'、SO2R'、NR'(R”)、COOR'和CONR'(R”)，其中所述低级烷基任选被一个或多个选自氘、烷基、环烷基、烷氧基、羟烷基、烯基、炔基的取代基所取代，
X2为N(RD1RD2RD3)或X1结构，
RD1、RD2和RD3独立地选自H、C1-6低级烷基、卤代C1-6低级烷基和氘代C1-6低级烷基，
R'和R”独立地选自氢、羟基、烷基、烷氧基、烯基和-C(O)RJ，
RJ选自氢、C1-10低级烷基、环烃基和亚环烃基，
a为0～5的整数，b为1～5的整数，c为1～2的整数，d为0～3的整数，e为1～5的整数，k为0～20的整数，j为0～5的整数，且n为1～7的整数。
3.根据权利要求1所述的式I所示的化合物或其可药用盐、或其异构体，其特征在于：
X1选自如下结构：
其中，每个RF独立地选自H、氘、羟基、羟烷基、氨基、烷氧基、低级烷基、烯基、炔基、卤素、SR'、SOR'、SO2R'、NR'(R”)、COOR'和CONR'(R”)，其中所述低级烷基任选被一个或多个选自氘、烷基、环烷基、烷氧基、羟烷基、烯基、炔基的取代基所取代，
Rq1和Rq2独立地为H或C1-6低级烷基，所述低级烷基任选被一个或多个选自氘、烷基、环烷基、烷氧基、羟烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、硝基、腈基、羟基、卤素、SR'、NR'(R”)、COOR'和CONR'(R”)的取代基所取代，
R'和R”独立地选自氢、羟基、烷基、烷氧基、烯基和-C(O)RJ，
RJ选自氢、氘、C1-10低级烷基、环烃基和亚环烃基，
f为0～16的整数，g为0～16的整数，h为0～9的整数，i为0～4的整数，n为1～7的整数，且p为1～3的整数。
4.根据权利要求1所述的式I所示的化合物或其可药用盐、或其异构体，其特征在于：R1选自羟基、氢、氘或如下结构之一：
5.根据权利要求4所述的式I所示的化合物或其可药用盐、或其异构体，其特征在于：R1选自羟基、氢或如下结构之一：
6.根据权利要求4所述的式I所示的化合物或其可药用盐、或其异构体，其特征在于：R1选自羟基或如下结构之一：
7.根据权利要求1所述的式I所示的化合物或其可药用盐、或其异构体，其特征在于：R7选自C3-6低级烷基。
8.根据权利要求1所述的式I所示的化合物或其可药用盐、或其异构体，其特征在于：R7选自正丁基或正戊基。
9.根据权利要求1所述的式I所示的化合物或其可药用盐、或其异构体，其特征在于：所述化合物结构式如下：
10.权利要求1至9中任一项所述化合物或其可药用盐、或其异构体在制备用于抑制真菌生长或杀死真菌的药物中的用途。
11.权利要求1至9中任一项所述化合物或其可药用盐、或其异构体在制备用于治疗或预防真菌感染或真菌感染所致疾病的药物中的用途。
12.根据权利要求11所述的用途，其特征在于：所述真菌选自以下属的一种或几种生物：白色念珠菌(Candida albicans)、近平滑念珠菌(C.parapsilosis)、光滑念珠菌(C.glabrata)、季也蒙念珠菌(C.guilliermondii)、克柔念珠菌(C.krusei)、葡萄牙念珠菌(C.lusitaniae)、热带念珠菌(C.tropicalis)、烟曲霉(Aspergillus fumigatus)、黄曲霉(A.flavus)、土曲霉(A.terreus)、黑曲霉(A.niger)、亮白曲霉(A.candidus)、棒曲霉(A.clavatus)或赭曲霉(A.ochraceus)。
13.根据权利要求11所述的用途，其特征在于：真菌感染所致疾病选自头皮癣、体癣、脚癣、甲癣、甲周癣(perionychomycosis)、变色性皮癣、鹅口疮、阴道念珠菌病、呼吸道念珠菌病、胆道念珠菌病、食道念珠菌病、尿道念珠菌病、全身性念珠菌病、粘膜与皮肤念珠菌病、曲霉病、毛霉病、副球孢子菌病、北美芽生菌病、组织胞浆菌病、球孢子菌病、孢子丝菌病、真菌性鼻窦炎或慢性副鼻腔炎。
14.根据权利要求11所述的用途，其特征在于：真菌感染所致疾病选自念珠菌血症和侵袭性念珠菌病。
15.一种抗真菌的药物组合物，其特征在于：它包括权利要求1-9中任意一项所述的化合物或其可药用盐、或其异构体。
16.式I化合物的中间体II：
其中，X、Y、Z、R2至R12的定义与式I化合物相对应；
-C(＝O)-R13组成羧基、酰卤基、酯基、酸酐基。
17.根据权利要求16所述的中间体II，其特征在于：R13选自-OH、Cl、-O-C(＝O)CH3、-Rg1；
Rg1选自
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