CN108484640B - 一种抗肿瘤的细胞凋亡蛋白抑制剂 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及式(I)化合物或其药学可接受的盐、异构体或者前药，其中R1、R2、R3、R4的定义如说明书所示。这类化合物可用于抑制IAP，从而可用于治疗与IAP蛋白过表达相关的疾病，如癌症。本发明还涉及含有这类化合物的药物组合物，制备这类化合物的方法。本发明的化合物活性较好，具有潜在的药用价值和广阔的市场化前景。
Description
技术领域
本领域属于医药化学领域，具体涉及一种可用于治疗癌症的(细胞凋亡蛋白)IAP抑制剂及其制备方法。
背景技术
细胞凋亡或程序性细胞死亡是在基因和生物化学方面受调节的机制，其在无脊椎动物及脊椎动物的发育和体内平衡方面发挥重要作用。已将导致过早细胞死亡的细胞凋亡异常与多种发育障碍关联起来。导致细胞死亡缺乏的细胞凋亡缺陷已与癌症和慢性病毒感染关联起来。
目前的癌症疗法，包括化疗剂、放射和免疫疗法，间接诱导癌细胞中的细胞凋亡。因此，癌细胞由于正常细胞凋亡机制中的缺陷而无法执行细胞凋亡程序通常与对化疗、放射或免疫疗法诱导的细胞凋亡的抵抗增加相关。癌症由于细胞凋亡缺陷而对目前疗法的此类原发性或获得性抗性是目前癌症疗法中的主要问题。一类细胞凋亡的中心负调节剂是细胞凋亡蛋白(IAP)的抑制剂。这一类别包括蛋白例如XIAP、cIAP1、cIAP2、ML-IAP、HIAP、KIAP、TSIAP、NAIP、生存素、livin、ILP-2、apollon和BRUCE。IAP蛋白有效抑制相当多种细胞凋亡刺激(包括化疗剂、放射和免疫疗法)诱导的癌细胞细胞凋亡，是细胞凋亡通路的新靶点。
涉及IAP抑制剂的发明专利申请有WO2011018474A1、WO2008016893A1、WO2014047024A1、CN101484151A等。
目前开发阶段的IAP抑制剂有LCL161，Birinapant，BV6，GDC-0152，AZD5582，AT406等，其中AT-406是一种有效的，可口服的Smac模拟物，为IAPs的拮抗剂，能够抑制XIAP，cIAP1和cIAP2蛋白，其结构式如下所示：
IAP抑制剂具有非常好的市场价值，该品种的开发仍旧存在较多重大挑战。为了满足目前临床上对细胞凋亡蛋白抑制剂的需要，达到更好的肿瘤疾病治疗效果，我们致力于一系列高效低毒的IAP抑制剂的药物设计等研究开发，这对于医药领域具有重大的意义。
发明内容
本发明的目的在于提供新的IAP蛋白抑制剂或其药学可接受的盐、异构体或者前药，所述化合物具有通式(I)：
其中，
R1基团选自
的任意一种；
R2和R3基团各自独立地任意选自H、
中的一种，其中X为卤素；
R4基团代表
在一种方案中，X为F；
在一种方案中，R2基团代表
在一种方案中，R3基团代表
本发明还提供通式(I)化合物及其盐、异构体或其前药的制备方法，但不仅限于以下描述的方法。所有的原料都是根据符合通式规律的目标分子的基团特征，并通过这些路线中的方案、有机化学领域普通技术人员熟知的方法制备或者直接购买的。可将用下述方法和合成有机化学领域中已知的合成方法或本领域技术人员意识到的有关改变方法结合在一起，合成本发明化合物。反应路线如下所示：
通式(I)化合物的制备方案
上述式(I)制备方案中，R1、R2、R3、R4和X基团的定义与说明书上文定义相同。
通式(I)化合物的制备方案包括如下步骤：
步骤1：将化合物1'在缩合剂作用下与化合物2'进行酰胺化缩合反应，然后在碱的催化作用下进行脱除Fmoc保护基反应，得到化合物3'；
步骤2：将化合物3'与化合物4'(Fmoc-脯氨酸)在缩合剂作用下进行酰胺化反应得到化合物5'；
步骤3：将化合物5'与化合物6'在在缩合剂作用下进行酰胺化反应得到化合物7'；
步骤4：将化合物7'与化合物8'在在缩合剂作用下进行酰胺化反应得到化合物9'；
步骤5：将化合物9'与化合物10'在在缩合剂作用下进行酰胺化反应得到化合物11'；
步骤6：将化合物11'在单质碘的催化作用下进行闭环反应得到中间体化合物12'；
步骤7：将通式化合物12'在酸例如是三氟乙酸、盐酸等的作用下脱除Boc保护基反应，然后再与含有R2基团的羧酸类化合物或者与含有R2基团的酰氯类化合物进行反应得到化合物13'；
步骤8：将化合物13'在哌啶等碱的作用下，脱除Fmoc保护基，然后再与含有R3基团的羧酸类化合物或者与含有R3基团的酰氯类化合物进行反应得到目标分子化合物(I)；
进一步地，R2基团和R3基团引入的先后顺序可以根据反应的具体情况进行选择，即化合物12'也可以先进行脱除Fmoc保护基，反应引入R3基团，再脱除Boc保护基，再引入R2基团，最终得到目标分子；
上述反应中所述的酰胺化反应的缩合剂任意选自1，3-二环己基碳二亚胺(DCC)、N，N'-二异丙基碳二亚胺(DIC)、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺(EDC)及其盐酸盐、1-(3-二甲基氨丙基)-3-乙基羰基二胺甲碘、N，N-二异丙基乙胺(DIEA)、1-羟基苯并三唑(HoBt)、2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N，N，N'，N'-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)、苯并三氮唑-N，N，N'，N'-四甲基脲六氟磷酸酯(HBTU)、6-氯苯并三氮唑-1，1，3，3-四甲基脲六氟磷酸酯(HCTU)、2-(1H-苯并三偶氮L-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲四氟硼酸酯(TBTU)、2-琥珀酰亚胺基-1，1，3，3-四甲基脲四氟硼酸酯(TSTU)、5-降冰片烯-2，3-二羰基-N，N，N'，N'-四甲基脲四氟硼酸酯(TNTU)中的一种或几种组合。
在上述制备方法中，当各中间体的制备过程的稳定性需要而进行基团保护时，需先将相应的中间体进行脱保护基反应，最终得到目标分子化合物。制备化合物的方法如涉及将各种化学基团保护和脱保护，本领域技术人员可容易地确定保护和脱保护的需要以及选择适宜的保护基团。
本发明提到的上述特征，或实施例提到的特征可以在符合药学规律基础上任意组合，说明书中所揭示的各个特征，可以被任何提供相同、均等或相似目的的替代性特征取代。除有特别说明，揭示的特征仅为相同或形似特征的一般性例子。
本发明的具体化合物包括但不限于具有下文列出的结构的化合物或其药学上可接受的盐、异构体或前药。
本发明另一方面提供了一种药物组合物，其中含有治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、异构体或前药作为活性成分，以及一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋型剂。
该药物组合物优选含有重量比为1％-80％的式(I)的药学上可接受的盐、异构体或前药作为活性成分，更优选含有重量比为10％-70％的活性成分。
除非另有说明，下列用在权利要求书和说明书中的术语有如下含义或特征：
术语“药学上可接受的盐”表示保留母体化合物的生物有效性和性质的那些盐。是包含式(I)的化合物与有机酸或无机酸形成的盐。这类盐包括：与酸成盐，通过母体化合物的游离碱与无机酸或有机酸的反应而得，无机酸例如(但不限于)盐酸、氢溴酸、硝酸、磷酸、偏磷酸、硫酸、亚硫酸和高氯酸等，有机酸例如(但不限于)乙酸、丙酸、丙烯酸、草酸、(D)或(L)苹果酸、富马酸、柠檬酸、乳酸、马来酸、羟基苯甲酸、γ-羟基丁酸、甲氧基苯甲酸、邻苯二甲酸、酒石酸、甲磺酸、乙磺酸、萘-1-磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸、萘-2-磺酸、扁桃酸、丙二酸或琥珀酸等。
“异构体”指本发明的符合通式(I)特征的化合物有旋光时，与式(I)分子结构呈实物与镜像关系的物质。本发明包括外消旋化合物和旋光异构体两者。当希望结构式(I)的化合物为单一的对映异构体时，它可以通过最终产物的拆分或通过从同分异构纯的起始材料或使用手性助剂进行的立体定向合成而获得。
“药用组合物”指的是在此描述的一种或多种化合物或者它们的药学上可接受的盐、异构体和前药等与其它的化学成分，例如药学上可接受的载体和赋形剂的混合物。药用组合物的目的是促进化合物对生物体的给药。
“药学上可接受的载体”指的是对有机体不引起明显的刺激性和不干扰所给予化合物的生物活性和性质的载体或稀释剂。
“赋形剂”指的是加入到药用组合物中以进一步便利于给予化合物的惰性物质。赋形剂的实例包括(不局限于)微晶纤维素、纤维素、乳糖、葡萄糖、蔗糖、山梨醇钾、聚乙烯吡咯烷酮和甲基纤维素等。
药物组合物还可含有：药学上可接受的润滑剂例如滑石粉、硬脂酸镁等；湿润剂；乳化剂和悬浮剂；防腐剂例如苯甲酸甲酯和苯甲酸羟基丙酯；甜味剂和矫味剂。可通过使用本领域中已知的方法配制本发明组合物，以便在给予患者后提供速释、缓释或延迟释放活性成分的作用。
本发明的“前药”是指需要在目标生理系统内发生生物转化(例如自发或酶促)以将前药释放或转化(例如通过酶促、生理、机械、电磁方式)成活性药物的母体“药物”分子的药学上无活性的衍生物。设计前药以克服与稳定性、毒性、缺乏特异性或有限的生物利用度相关的问题。示例性前药包含活性药物分子自身和化学掩蔽基团(例如可逆地抑制所述药物活性的基团)。一些优选的前药是具有在代谢条件下可裂解的基团的化合物的变型或衍生物。示例性前药当它们在生理条件下经历溶剂解或进行酶促降解或其他生物化学转化(例如磷酸化、氢化、脱氢、糖基化)时在体内或体外变成具有药学活性。常用的前药包括酸衍生物，例如通过使母体酸与合适的醇(例如低级链烷醇)反应制备的酯类，通过使母体酸化合物与胺反应制备的酰胺类，或反应以形成酰化的碱衍生物的碱性基团(例如低级烷基酰胺)。
本发明还提供了所述的式(I)化合物及其药学上可接受的盐、异构体或其前药的用途，用于：
制备与哺乳动物中与IAP蛋白过表达相关的疾病的药物；
进一步地，本发明的化合物可以用于制备肿瘤疾病的药物。
实用性：
本发明的化合物可用于在细胞中诱导细胞凋亡，或使细胞、特别是癌细胞对细胞凋亡信号敏感。
本发明的化合物可用于在过表达IAP蛋白(例如，c-IAP1、c-IAP2、X-IAP或ML-IAP)的细胞中诱导细胞凋亡。或者，本发明的化合物可用于在这样的细胞中诱导细胞凋亡，在所述细胞中粒线体细胞凋亡途径被破坏以至于Smac ML-IAP蛋白的释放例如通过Bcl-2的上调或Bax/Bak的下调被抑制。更广泛地，所述化合物可用于治疗癌症。其尤其可用于治疗未能经历细胞凋亡的所有癌症类型。此类癌症类型的实例包括神经母细胞瘤、肠癌诸如直肠癌、结肠癌、家族性腺瘤性息肉癌及遗传性非息肉性结肠直肠癌、食道癌、唇癌、喉癌、下咽癌、舌癌、唾液腺癌、胃癌、腺癌、甲状腺髓样癌、乳头状甲状腺癌、肾癌、肾实质癌、卵巢癌、子宫颈癌、子宫体癌、子宫内膜癌、绒毛膜癌、胰腺癌、前列腺癌、睪丸癌、乳腺癌、泌尿系统癌、黑素瘤、脑瘤诸如胶质母细胞瘤、星形细胞瘤、脑膜瘤、髓母细胞瘤及周围神经外胚层瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、急性淋巴性白血病(ALL)、慢性淋巴性白血病(CLL)、急性髓性白血病(AML)、慢性髓性白血病(CML)、成人T-细胞白血病淋巴瘤、肝细胞癌、胆囊癌、支气管癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、多发性骨髓瘤、基底细胞瘤、畸胎瘤、视网膜母细胞瘤、脉络膜黑素瘤、精原细胞瘤、横纹肌肉瘤、颅咽瘤、骨肉瘤、软骨肉瘤、肌肉瘤、脂肪肉瘤、纤维肉瘤、尤因肉瘤及浆细胞瘤。
本发明化合物可用于使细胞对细胞凋亡信号敏感。因此，所述化合物可在辐射治疗或者细胞增殖抑制性化疗或抗肿瘤化疗之前、同时或之后给药。
具体实施方式
以下实施例进一步描述本发明，但是，这些实施例仅是用于说明本发明，而不是对本发明范围的限制。
实施例1
步骤1：将12.73g二苯甲胺溶于200ml DMF，依次加入40.69g Fmoc-Cys(Trt)-OH，39.49g HBTU及13.47g DIEA，室温搅拌反应2h，TLC检测(PE:EA＝2:1)至原料反应完全。向反应液中加入20ml哌啶，室温搅拌反应，TLC检测(PE:EA＝2:1)至原料反应完全。将反应液倒入1L水中，用乙酸乙酯萃取2次(500ml*2)，合并有机相，并用饱和氯化钠洗涤一次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩干。残留物柱层析(洗脱剂DCM:MeOH)纯化,得化合物I-1-1(30.02g黄色油状液体，[M+H]+＝529.7)；
步骤2：将30.00g化合物I-1-1溶于150ml DMF，依次加入19.15g Fmoc-脯氨酸,32.26g HBTU和11.00g DIEA,室温搅拌反应3h,TLC检测(PE:EA＝2:1)至原料反应完全。向反应液中加入20ml哌啶，室温搅拌反应0.5h，TLC检测(PE:EA＝2:1)原料反应完全。将反应液倒入1L水中，用乙酸乙酯萃取2次(500ml*2)，合并有机相，并用饱和氯化钠洗涤一次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩干。残留物柱层析(洗脱剂DCM：MeOH)纯化，得化合物I-1-2(29.48g，黄色固体，[M+H]+＝626.3)；
步骤3：将29.40g化合物I-1-2溶于150ml DMF，依次加入17.87g Fmoc-环己基甘氨酸,26.77g HBTU和9.13g DIEA,室温反应2h,TLC检测(PE:EA＝1:1)原料反应完全,然后向反应液中加入20ml哌啶，室温搅拌反应半小时，TLC检测(展开剂PE:EA，1:1)，原料反应完全。将反应液倒入1L水中，用乙酸乙酯萃取2次(500ml*2)，合并有机相，并用饱和氯化钠洗涤一次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩干。残留物经柱层析(洗脱剂DCM：MeOH)纯化，得化合物I-1-3(29.19g，黄色固体，[M+H]+＝766.1)；
步骤4：将29.10g化合物I-1-3溶于200ml DMF，依次加入16.27g N2-Fmoc-N3-Boc-D-2.3-二氨基丙酸,21.70g HBTU及7.40g DIEA,室温搅拌反应2h,TLC检测(PE:EA＝1:1)至原料反应完全,向反应液中加入30ml哌啶，室温搅拌反应0.5h，TLC检测(PE:EA＝1:1)至原料反应完全,将反应液倒入1L水中，用乙酸乙酯萃取2次(500ml*2)，合并有机相，并用饱和氯化钠洗涤一次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩干。残留物柱层析(洗脱剂DCM：MeOH)纯化，得化合物I-1-4(33.62g黄色油状液体，([M+H]+＝952.4)；
步骤5：将30.00g化合物I-1-4溶于300ml DMF，依次加入18.48g Fmoc-S-三苯甲基-L-半胱氨酸,17.94g HBTU及6.12g DIEA,室温搅拌反应2h,TLC检测(PE:EA＝2:1)至原料反应完全。向反应液中加入40ml哌啶，室温搅拌反应0.5h，TLC检测(PE:EA＝1:1)至原料反应完全,将反应液倒入1.5L水中，用乙酸乙酯萃取2次(500ml*2)，合并有机相，并用饱和氯化钠洗涤一次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩干。残留物柱层析(洗脱剂PE：EA)纯化，得化合物I-1-5(37.87g白色固体，[M+H]+＝1520.1)；
步骤6：将3.40g化合物I-1-5溶于200ml DCM，于室温滴加5.69g单质碘/1L(DCM:MeOH＝10:1)的混合溶剂,滴加完毕后继续反应0.5h，TLC检测(PE:EA＝1:1)至原料反应完全。向反应液中滴加入饱和亚硫酸钠水溶液淬灭，向反应液中加入500ml水，分液，水相反萃取一次，合并有机相，有机相用饱和氯化钠洗涤一次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩干。残留物柱层析(洗脱剂PE：EA)纯化，得化合物I-1-6(1.92g白色固体，[M+H]+＝1033.6)；
步骤7：将1.0g化合物I-1-6溶于20ml DMF，向反应液中加入4ml哌啶，室温搅拌反应0.5h，反应结束后，将反应液倒入150ml水中，用乙酸乙酯萃取2次(50ml*2)，合并有机相，并用饱和氯化钠洗涤一次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩干。残留物柱层析(洗脱剂PE：EA)纯化，得化合物I-1-7(0.61g白色固体，[M+H]+＝810.0)；
步骤8：将0.61g化合物I-1-7溶于40ml DCM，加入8ml三氟乙酸，室温反应1.5h，反应结束后，用饱和碳酸氢钠水溶液调节pH＝7-8，分液，水相用40ml DCM反萃一次，合并有机相，有机相用饱和氯化钠洗涤一次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩干。残留物柱层析(洗脱剂PE：EA)纯化，得化合物I-1(52mg白色固体，[M+H]+＝710.31)
实施例2
步骤1：将1.40g化合物I-1-6溶于40mlDCM，加入8ml三氟乙酸，室温反应2.5h，反应结束后，用饱和碳酸氢钠水溶液调节pH＝7-8，分液，水相用40ml DCM反萃一次，合并有机相，有机相用饱和氯化钠洗涤一次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩干。加入30ml甲叔醚室温打浆0.5h，抽虑得化合物I-2-1(2.41g，白色固体)；
步骤2：将1.0g化合物I-2-1溶于40ml DMF，依次加入0.44gN-Boc-2-甲基丙氨酸，1.22g HBTU及0.55g DIEA，室温反应1.0h，TLC检测(DCM：MeOH＝15:1)，至原料反应完全。向反应液中加入8ml哌啶，室温反应0.5h，TLC检测(DCM：MeOH＝15:1)至原料反应完全。将反应液倒入400ml水中，用乙酸乙酯萃取80ml*2，合并有机相，有机相用饱和氯化钠洗涤一次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩干。残留物柱层析(洗脱剂DCM：MeOH)纯化，得化合物I-2-2(0.81g，白色固体)；
步骤3：将0.5g化合物I-2-2溶于40ml DMF，依次加入0.13g化合物2，0.32g HBTU及0.12g DIEA，室温反应1.0h，反应结束后。将反应液倒入400ml水中，有少量白色固体析出，用乙酸乙酯萃取80ml*2，合并有机相，有机相用饱和氯化钠洗涤一次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩干。得化合物I-2-3(0.63g，白色固体)，直接投下一步；
步骤4：将0.63g化合物I-2-3溶于20ml DCM，加入4ml三氟乙酸，30℃反应1.0h，反应结束后。将反应液倒入200ml水中，用饱和碳酸氢钠水溶液调节pH＝7-8，分液，水相用DCM反萃40ml*2，合并有机相，有机相用饱和氯化钠洗涤一次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩干，柱层析(洗脱剂DCM：MeOH)纯化，得化合物I-2(0.44g，白色固体，[M+H]+＝1018.8)。
实施例3
步骤1：将0.21g化合物I-2-2溶于10ml DMF，加入0.2g化合物2，室温反应1.5h，反应结束后。将反应液倒入100ml水中，用乙酸乙酯萃取40ml*2，合并有机相，有机相用饱和氯化钠洗涤一次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩干，柱层析(洗脱剂DCM：MeOH)纯化，得化合物I-3(0.15g，白色固体，[M+H]+＝1021.7)。
实施例4
步骤1：将0.5g化合物I-2-2溶于20ml甲醇，依次加入0.14g化合物4及0.85g三乙胺，升温至50℃反应过夜，反应结束后。减压旋除溶剂，加入乙酸乙酯和水，分液，水相用40ml乙酸乙酯反萃一次，合并有机相，有机相用饱和氯化钠洗涤一次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩干，得化合物I-4-1(0.63g，白色固体)。
步骤2：将0.63g化合物I-4-1溶于20mlDCM，加入3.5ml三氟乙酸，30℃反应1.0h，反应结束后。将用饱和碳酸氢钠水溶液调节pH＝7-8，分液，水相用DCM反萃20ml*2，合并有机相，有机相用饱和氯化钠洗涤一次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩干，柱层析(洗脱剂DCM：MeOH)纯化，得化合物I-4(0.22g,白色固体，[M+H]+＝987.4)。
实施例5
步骤1：将100mg化合物I-4溶于10ml DCM，加入200mg三乙胺，降温至-10℃，滴加132mg/2ml DCM丙烯酰氯的二氯甲烷溶液，滴入反应液中，滴加完毕后反应0.5h，反应结束后。向反应液中加入20ml水，分液，水相用DCM反萃20ml*2，合并有机相，有机相用饱和氯化钠洗涤一次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩干，柱层析(洗脱剂DCM：MeOH)纯化，得化合物I-5(25mg，白色固体)。
实施例6
步骤1：将150mg化合物I-2-2溶于10ml DMF，依次加入58mg化合物5，95mg HBTU及32mg DIEA，室温反应1.0h，反应结束后。将反应液倒入到100ml水中，用乙酸乙酯萃取(40ml*2)，合并有机相，有机相用饱和氯化钠洗涤一次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩干，得化合物I-6-1(200mg，黄色油状物)，直接投下一步；
步骤2：将200mg化合物I-6-1溶于20ml DCM，加入4ml三氟乙酸，30℃下反应1.0h，反应结束后。用饱和碳酸氢钠水溶液调节pH＝7-8，分液，水相用DCM反萃(20ml*2)，合并有机相，有机相用饱和氯化钠洗涤一次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩干，柱层析(DCM：MeOH)纯化，得化合物I-6(80mg，白色固体，[M+H]+＝1009.7)。
实施例7
步骤1：将500mg化合物I-2-2溶于15ml DMF，依次加入330mg化合物6，320mg HBTU及110mg DIEA，室温反应2.0h，反应结束后。将反应液倒入到150ml水中，用乙酸乙酯萃取(50ml*2)，合并有机相，有机相用饱和氯化钠洗涤一次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩干，柱层析(洗脱剂DCM：MeOH)纯化，得化合物I-7-1(210mg，类白色固体)；
步骤2：将210mg化合物I-7-1溶于20ml DCM，加入4ml三氟乙酸，30℃下反应1.0h，反应结束后。用饱和碳酸氢钠水溶液调节pH＝7-8，分液，水相用DCM反萃(20mlX2)，合并有机相，有机相用饱和氯化钠洗涤一次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩干，柱层析(DCM：MeOH)纯化，得化合物I-7(60mg，白色固体，[M+H]+＝933.6)。
实施例8
步骤1：将1.29g化合物I-2-1溶于45ml DMF，依次加入240mg化合物7，840mg HBTU及286mg DIEA，室温反应2.5h，反应结束后。向反应液中加入9ml哌啶，室温反应0.5h，反应结束后。将反应液倒入到500ml水中，用乙酸乙酯萃取(50ml*2)，合并有机相，有机相用饱和氯化钠洗涤一次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩干，得化合物I-8-1(680mg，类白色固体)；
步骤2：将680mg化合物I-8-1溶于15ml DMF，依次加入330mg Boc-N-甲基-DL-丙氨酸，403mg HBTU及136mg DIEA，室温反应2.0h，反应结束后。将反应液倒入到150ml水中，用乙酸乙酯萃取(50ml*2)，合并有机相，有机相用饱和氯化钠洗涤一次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩干，得化合物I-8-2(800mg，类白色固体)，直接投下一步；
步骤3：将800mg化合物I-8-2溶于30ml DCM，加入6ml三氟乙酸，30℃下反应1.0h，反应结束后。用饱和碳酸氢钠水溶液调节pH＝7-8，分液，水相用DCM反萃(20mlX2)，合并有机相，有机相用饱和氯化钠洗涤一次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩干，柱层析(DCM：MeOH)纯化，得化合物I-8(30mg，白色固体，[M+H]+＝923.3)。
实施例9
步骤1：将1.29g化合物I-2-1溶于45ml DMF，依次加入605mg化合物8，840mg HBTU及286mg DIEA，室温反应2.5h，反应结束后。向反应液中加入9ml哌啶，室温反应0.5h，反应结束后。将反应液倒入到500ml水中，用乙酸乙酯萃取(50ml*2)，合并有机相，有机相用饱和氯化钠洗涤一次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩干，得化合物I-9-1(1.6g，类白色固体)；
步骤2：将1.6g化合物I-9-1溶于25ml DMF，依次加入330mg Boc-N-甲基-DL-丙氨酸，403mg HBTU及136mg DIEA，室温反应2.0h，反应结束后。将反应液倒入到250ml水中，用乙酸乙酯萃取(80ml*2)，合并有机相，有机相用饱和氯化钠洗涤一次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩干，得化合物I-9-2(750mg，类白色固体)，直接投下一步；
步骤3：将750mg化合物I-9-2溶于30ml DCM，加入6ml三氟乙酸，30℃下反应1.0h，反应结束后。用饱和碳酸氢钠水溶液调节pH＝7-8，分液，水相用DCM反萃(20mlX2)，合并有机相，有机相用饱和氯化钠洗涤一次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩干，柱层析(DCM：MeOH)纯化，得化合物I-9(45mg，白色固体，[M+H]+＝1116.5)。
实施例10
步骤1：将2.55g二苯甲胺溶于25ml DMF，依次加入10.20g Fmoc-Cys(Trt)-OH，9.65g HBTU及3.38g DIEA，室温搅拌反应2h，TLC检测(PE:EA＝2:1)至原料反应完全。向反应液中加入5ml哌啶，室温搅拌反应，TLC检测(PE:EA＝2:1)至原料反应完全。将反应液倒入250ml水中，用乙酸乙酯萃取2次(50ml*2)，合并有机相，并用饱和氯化钠洗涤一次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩干。残留物柱层析(洗脱剂DCM:MeOH)纯化，得化合物I-10-1(7.76g，淡黄色固体)；
步骤2：将7.75g化合物I-10-1溶于25ml DMF，依次加入5.32g Fmoc-脯氨酸，8.13gHBTU及2.75g DIEA，室温搅拌反应3h，TLC检测(PE:EA＝2:1)至原料反应完全。向反应液中加入5ml哌啶，室温搅拌反应0.5h，TLC检测(PE:EA＝2:1)原料反应完全。将反应液倒入250ml水中，用乙酸乙酯萃取2次(50ml*2)，合并有机相，并用饱和氯化钠洗涤一次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩干。残留物柱层析(洗脱剂DCM：MeOH)纯化，得化合物I-10-2(7.4g，淡黄色固体)；
步骤3：将6.9g化合物I-10-2溶于25ml DMF，依次加入4.47g Fmoc-环己基甘氨酸，6.73g HBTU及2.27g DIEA，室温反应2h，TLC检测(PE:EA＝1:1)原料反应完全，然后向反应液中加入5ml哌啶，室温反应0.5h，TLC检测(展开剂PE:EA＝1:1)，原料反应完全。将反应液倒入500ml水中，用乙酸乙酯萃取2次(100ml*2)，合并有机相，并用饱和氯化钠洗涤一次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩干。残留物经柱层析(洗脱剂DCM：MeOH)纯化，得化合物I-10-3(6.85g，黄色固体)；
步骤4：将6.85g化合物I-10-3溶于20ml DMF，依次加入4.10g N2-Fmoc-N3-Boc-D-2.3-二氨基丙酸，5.4g HBTU及1.85g DIEA，室温反应2h，TLC检测(PE:EA＝1:1)至原料反应完全,向反应液中加入4ml哌啶，室温搅拌反应0.5h，TLC检测(PE:EA＝1:1)至原料反应完全,将反应液倒入200ml水中，用乙酸乙酯萃取2次(50ml*2)，合并有机相，并用饱和氯化钠洗涤一次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩干。残留物柱层析(洗脱剂DCM：MeOH)纯化，得化合物I-10-4(7.21g，类白色固体)；
步骤5：将7.21g化合物I-10-4溶于30ml DMF，依次加入4.62g Fmoc-S-三苯甲基-L-半胱氨酸，4.48g HBTU及1.53g DIEA，室温搅拌反应2h，TLC检测(PE:EA＝2:1)至原料反应完全。将反应液倒入300ml水中，用乙酸乙酯萃取2次(50ml*2)，合并有机相，并用饱和氯化钠洗涤一次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩干。残留物柱层析(洗脱剂PE：EA)纯化，得化合物I-10-5(8.46g白色固体)；
步骤6：将2.8g化合物I-10-5溶于200ml DCM，于室温滴加4.80g单质碘/1L(DCM:MeOH＝10:1)的混合溶剂,滴加完毕后继续反应0.5h，TLC检测(PE:EA＝1:1)至原料反应完全。向反应液中滴加入饱和亚硫酸钠水溶液淬灭，向反应液中加入500ml水，分液，水相反萃取一次，合并有机相，有机相用饱和氯化钠洗涤一次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩干。残留物柱层析(洗脱剂PE：EA)纯化，得化合物I-10-6(1.52g，白色固体)；
步骤7：将1.0g化合物I-10-6溶于40ml DCM，加入8ml三氟乙酸，室温反应1.5h，反应结束后，用饱和碳酸氢钠水溶液调节pH＝7-8，分液，水相用40ml DCM反萃一次，合并有机相，有机相用饱和氯化钠洗涤一次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩干，得化合物I-10-7(800mg白色固体)，直接投下一步；
步骤8：将800mg化合物I-10-7溶于20ml DMF，依次加入588mg化合物8，507mg HBTU及172mg DIEA，室温搅拌反应2h，反应结束后，向反应液中加入4ml哌啶，室温搅拌反应0.5h，反应结束后，将反应液倒入150ml水中，用乙酸乙酯萃取(50ml*2)，合并有机相，并用饱和氯化钠洗涤一次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩干。残留物柱层析(洗脱剂PE：EA)纯化，得化合物I-10-8(778mg白色固体)；
步骤8：将778mg化合物I-10-8溶于20ml DMF，依次加入173mg Boc-N-甲基-DL-丙氨酸，403mg HBTU及137mg DIEA，室温搅拌反应2h，反应结束后，将反应液倒入200ml水中，用乙酸乙酯萃取(50ml*2)，合并有机相，并用饱和氯化钠洗涤一次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩干。残留物柱层析(洗脱剂PE：EA)纯化，得化合物I-10-9(726mg，白色固体)；
步骤9：将726mg化合物I-10-9溶于40ml DCM，加入8ml三氟乙酸，室温反应1.5h，反应结束后，用饱和碳酸氢钠水溶液调节pH＝7-8，分液，水相用40ml DCM反萃一次，合并有机相，有机相用饱和氯化钠洗涤一次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩干，得化合物I-10(28mg白色固体)。
实施例11
步骤1：将1.2g化合物I-1-2溶于25ml DMF，依次加入1.0g Fmoc-缬氨酸，1.10gHBTU及0.38g DIEA，室温反应2h，TLC检测(PE:EA＝1:1)原料反应完全，然后向反应液中加入5ml哌啶，室温反应0.5h，TLC检测(展开剂PE:EA＝1:1)，原料反应完全。将反应液倒入500ml水中，用乙酸乙酯萃取2次(100ml*2)，合并有机相，并用饱和氯化钠洗涤一次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩干。残留物经柱层析(洗脱剂DCM：MeOH)纯化，得化合物I-11-1(1.15g，白色固体)；
步骤2：将1.15g化合物I-11-1溶于20ml DMF，依次加入1.0g N2-Fmoc-N3-Boc-D-2.3-二氨基丙酸，0.9g HBTU及0.3g DIEA，室温反应2h，TLC检测(PE:EA＝1:1)至原料反应完全，向反应液中加入4ml哌啶，室温搅拌反应0.5h，TLC检测(PE:EA＝1:1)至原料反应完全，将反应液倒入200ml水中，用乙酸乙酯萃取2次(50ml*2)，合并有机相，并用饱和氯化钠洗涤一次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩干。残留物柱层析(洗脱剂DCM：MeOH)纯化，得化合物I-11-2(1.15g，类白色固体)；
步骤3：将1.15g化合物I-11-2溶于30ml DMF，依次加入1.1g Fmoc-S-三苯甲基-L-半胱氨酸，0.72g HBTU及0.24g DIEA，室温搅拌反应2h，TLC检测(PE:EA＝2:1)至原料反应完全。将反应液倒入300ml水中，用乙酸乙酯萃取2次(50ml*2)，合并有机相，并用饱和氯化钠洗涤一次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩干。残留物柱层析(洗脱剂PE：EA)纯化，得化合物I-11-3(1.56g白色固体)；
步骤4：将1.56g化合物I-11-3溶于200ml DCM，于室温滴加2.70g单质碘/500ml(DCM:MeOH＝10:1)的混合溶剂,滴加完毕后继续反应0.5h，TLC检测(PE:EA＝1:1)至原料反应完全。向反应液中滴加入饱和亚硫酸钠水溶液淬灭，向反应液中加入500ml水，分液，水相反萃取一次，合并有机相，有机相用饱和氯化钠洗涤一次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩干。残留物柱层析(洗脱剂PE：EA)纯化，得化合物I-11-4(0.52g，白色固体)；
步骤5：将520mg化合物I-11-4溶于20ml DCM，加入4ml三氟乙酸，室温反应1.5h，反应结束后，用饱和碳酸氢钠水溶液调节pH＝7-8，分液，水相用40ml DCM反萃一次，合并有机相，有机相用饱和氯化钠洗涤一次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩干，得化合物I-11-5(420mg，白色固体)；
步骤6：将420mg化合物I-11-5溶于10ml DMF，依次加入143mg N-Boc-2-甲基丙氨酸，267mg HBTU及91mg DIEA，室温反应1.0h，TLC检测(DCM：MeOH＝15:1)至原料反应完全。向反应液中加入2ml哌啶，室温搅拌反应0.5h，TLC检测(PE:EA＝1:1)至原料反应完全，将反应液倒入400ml水中，用乙酸乙酯萃取80ml*2，合并有机相，有机相用饱和氯化钠洗涤一次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩干。残留物柱层析(洗脱剂DCM：MeOH)纯化，得化合物I-11-6(322mg，白色固体)；
步骤7：将322mg化合物I-11-6溶于10ml DCM，加入100mg三乙胺，降温至-10℃，滴加70mg/2ml DCM丙烯酰氯的二氯甲烷溶液，滴入反应液中，滴加完毕后反应0.5h，反应结束后。向反应液中加入20ml水，分液，水相用DCM反萃20ml*2，合并有机相，有机相用饱和氯化钠洗涤一次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩干，柱层析(洗脱剂DCM：MeOH)纯化，得化合物I-11-7(250mg，白色固体)；
步骤8：将250mg化合物I-11-7溶于10ml DCM，加入2ml三氟乙酸，室温反应1.5h，反应结束后，用饱和碳酸氢钠水溶液调节pH＝7-8，分液，水相用20ml DCM反萃一次，合并有机相，有机相用饱和氯化钠洗涤一次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩干，得化合物I-11(35mg白色固体)。
参照上述化合物的制备方法例，在合适的溶剂及反应温度下，通过一系列反应制备得到的化合物，进行核磁及质谱测试和HPLC检测，测试结果如下所示。
生物学评价
实施例1.1 检测本发明化合物对XIAP BIR3和cIAP1BIR3的IC50值
BIR3结构区域(10nM)与Smac多肽(10nM)在测试化合物存在下在测试缓冲液(50mMTris，120mM NaCl,0.1％BSA,1mM DTT,0.05％TritonX100)中室温孵化1h。其混合物被转移到链霉亲和素涂层的板，然后室温孵化1h，让生物素链接的肽与BIR3结构区域结合到板上。在几次洗涤后，Eu-标记的抗-GST抗体(Perkin Elmer DELFIA Eu-N1-抗-GST，#AD0250)加到每个孔里(用Perkin Elmer DELFIA测试缓冲液2013-01进行1:5000稀释)，然后室温孵化1h。在DELFIA清洗缓冲液(Perkin Elmer DELFIA Wash 2013-05)洗3次后，加增强液(Perkin Elmer增强液2013-02)，孵化10min，然后检测时间分辨荧光铕的强度，用GraphPad Prizm 5.0软件计算化合物抑制的IC50值。
实施例1.2 检测本发明化合物对人乳腺癌细胞株MDA-MB-231细胞和前列腺癌细胞株PC-3细胞的细胞毒性IC50值
首先收集对数生长期细胞，计数，用完全培养基重新悬浮细胞，调整细胞浓度至合适浓度(依照细胞密度优化试验结果确定)，接种96孔板，每孔加100μl细胞悬液。细胞在37℃，100％相对湿度，5％CO2培养箱中孵育24小时。用培养基将待测化合物稀释至所设置的相应作用浓度，按25μl/孔加入细胞。化合物作用终浓度从100μM开始，4倍梯度稀释，共10个浓度点。细胞置于37℃，100％相对湿度，5％CO2培养箱中孵育72小时。直接加入10μl的CCK-8于细胞培养基中，置于37℃培养箱中孵育2-4小时。轻轻震荡后在SpectraMax M5Microplate Reader上测定吸光度，计算抑制率。
生物学评价实验结果可以看出，本发明化合物对cIAP1和XIAP有很强的抑制活性，而且，本发明化合物能够很强地抑制乳腺癌细胞MDA-MB-231和前列腺癌细胞PC-3。
Claims (9)
1.一种化合物或其药学可接受的盐，其特征在于所述化合物具有通式(I)：
其中，
R1基团选自
的任意一种；
R2和R3基团各自独立地任意选自H、
R4基团代表
或者
2.如权利要求1所述的化合物及其药学可接受的盐，其特征在于X为F。
3.如权利要求1所述的化合物及其药学可接受的盐，其特征在于R2基团代表
4.如权利要求1所述的化合物或其药学可接受的盐，其特征在于R3基团代表
5.如权利要求1所述的化合物或其药学可接受的盐，其特征在于该化合物选自：
6.一种药物组合物，其特征在于含有权利要求1～5任一项所述的化合物或其药学可接受的盐作为活性成分，以及一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋型剂。
7.根据权利要求1～5任一项所述的化合物或其药学可接受的盐在制备与哺乳动物中与IAP蛋白过表达相关的疾病的药物中的应用。
8.根据权利要求7所述的应用，其中所述与IAP相关的疾病选自癌症。
9.根据权利要求8所述的应用，其中所述的癌症选自神经母细胞瘤、肠癌、食道癌、唇癌、喉癌、下咽癌、舌癌、唾液腺癌、胃癌、腺癌、甲状腺髓样癌、乳头状甲状腺癌、卵巢癌、子宫颈癌、子宫体癌、子宫内膜癌、绒毛膜癌、前列腺癌、睪丸癌、乳腺癌、泌尿系统癌、黑素瘤、脑瘤霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、急性淋巴性白血病、慢性淋巴性白血病、急性髓性白血病、慢性髓性白血病、成人T-细胞白血病淋巴瘤、肝细胞癌、胆囊癌、支气管癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、多发性骨髓瘤、基底细胞瘤、畸胎瘤、视网膜母细胞瘤、脉络膜黑素瘤、精原细胞瘤、横纹肌肉瘤、颅咽瘤、骨肉瘤、软骨肉瘤、肌肉瘤、脂肪肉瘤、纤维肉瘤、尤因肉瘤及浆细胞瘤、胰腺癌。
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Legal Events
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| PB01 | Publication | ||
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
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| GR01 | Patent grant | ||
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