[go: up one dir, main page]

CN119365474A - Stat3抑制剂的前药 - Google Patents

Stat3抑制剂的前药 Download PDF

Info

Publication number
CN119365474A
CN119365474A CN202380046774.5A CN202380046774A CN119365474A CN 119365474 A CN119365474 A CN 119365474A CN 202380046774 A CN202380046774 A CN 202380046774A CN 119365474 A CN119365474 A CN 119365474A
Authority
CN
China
Prior art keywords
cancer
compound
pharmaceutically acceptable
fibrosis
solvate
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN202380046774.5A
Other languages
English (en)
Inventor
伊姆兰·阿利拜
阿查瓦尔 索菲亚·迪
索菲亚·迪阿查瓦尔
杰弗里·拉森
布拉德·亨克
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Tweedy Therapeutics Inc
Original Assignee
Tweedy Therapeutics Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Tweedy Therapeutics Inc filed Critical Tweedy Therapeutics Inc
Publication of CN119365474A publication Critical patent/CN119365474A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/06—Phosphorus compounds without P—C bonds
    • C07F9/08—Esters of oxyacids of phosphorus
    • C07F9/09—Esters of phosphoric acids
    • C07F9/12—Esters of phosphoric acids with hydroxyaryl compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/27—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carbamic or thiocarbamic acids, meprobamate, carbachol, neostigmine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/64—Sulfonylureas, e.g. glibenclamide, tolbutamide, chlorpropamide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A61K31/661—Phosphorus acids or esters thereof not having P—C bonds, e.g. fosfosal, dichlorvos, malathion or mevinphos
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A61K31/665—Phosphorus compounds having oxygen as a ring hetero atom, e.g. fosfomycin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/22—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C311/29—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/50—Compounds containing any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
    • C07C311/52—Y being a hetero atom
    • C07C311/54—Y being a hetero atom either X or Y, but not both, being nitrogen atoms, e.g. N-sulfonylurea
    • C07C311/57—Y being a hetero atom either X or Y, but not both, being nitrogen atoms, e.g. N-sulfonylurea having sulfur atoms of the sulfonylurea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/60—Y being a hetero atom either X or Y, but not both, being nitrogen atoms, e.g. N-sulfonylurea having sulfur atoms of the sulfonylurea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having nitrogen atoms of the sulfonylurea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
    • C07D207/09—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6564—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms
    • C07F9/6571—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms having phosphorus and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07F9/6574—Esters of oxyacids of phosphorus
    • C07F9/65744—Esters of oxyacids of phosphorus condensed with carbocyclic or heterocyclic rings or ring systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

本文在某些实施方式中提供了式I的化合物：(I)或其药学上可接受的盐或溶剂化物，包含式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的组合物，以及它们的用途，例如在治疗疾病或障碍（例如癌症、纤维化、慢性炎症）中的用途。

Description

STAT3抑制剂的前药
交叉引用
本申请要求2022年6月15日提交的美国临时专利申请No. 63/366,437的利益和优先权，其全部内容通过引用方式并入本文。
发明内容
在某些实施方式中，本文公开了式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物、以及包含式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物和药学上可接受的载体的组合物。在某些实施方式中，本文公开的化合物和组合物能有效抑制信号转导和转录激活子3（STAT3），并因此可被用在治疗、预防、或降低某些疾病或障碍（例如癌症、纤维化、以及炎性疾病或障碍）的风险或严重程度的方法中。
在某些实施方式中，本文中提供了式I的化合物：
(I)，
或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中
A是卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、或C1-4卤代烷氧基；
R1、R2、及R3各自独立地是H、C(=O)NRARB、P(=O)(OH)(RC)、或C1-4亚烷基-O-P(=O)(OH)(RC)；或
R1和R2一起形成：；
前提是R1、R2、和R3不同时为H；
RA是H或C1-4烷基；
RB是C1-6亚烷基-N(H)(C1-6烷基)、C1-6亚烷基-(5-8元杂环基)、C1-6亚烷基-C(=O)OH，可选地被胺、C1-4烷基、或苯甲基取代；
RC是C1-4烷基或羟基；且
n是整数0、1、2、或3。
在某些实施方式中，本文提供了药物组合物，其包含如本文所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物及药学上可接受的载体。
在某些实施方式中，本文提供了涉及使用（例如包含施用）式(I)的化合物（一种STAT3抑制剂）的方法，其中该式(I)的化合物是以本文所述的方式配制（例如存在于如本文所述的组合物中）。在具体的实施方式中，本文提供了治疗、预防、或降低癌症的风险或严重程度的方法。在其他具体的实施方式中，本文提供了治疗、预防、或降低纤维化的风险或严重程度的方法。在另一些具体实施方式中，本文提供了治疗、预防、或降低炎性疾病/障碍的风险或严重程度的方法。
对于本领域技术人员而言，在考虑以下具体实施方式、实施例、以及权利要求书后，其他目的和优点将变得显而易见。
附图说明
图1示出TTI-101 SEDD和化合物9（在PBS中）在H22同基因小鼠中的暴露比较。
具体实施方式
在某些实施方式中，本公开提供了式I的化合物：
(I)
或其药学上可接受的盐或溶剂化物、及包含式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物和药学上可接受的载体的组合物。在某些实施方式中，本公开的化合物和组合物能有效抑制信号转导和转录激活子3（STAT3）。因此，在某些实施方式中，本公开还提供了这类化合物及组合物在治疗、预防、或降低某些疾病或障碍（例如癌症、纤维化、及炎性疾病或障碍）的风险或严重程度的方法中的用途。
定义
以下是本说明书中所用术语的定义。除非另有说明，否则本文中针对组（group）或术语提供的最初定义适用于该组或该术语在整个说明书中单独使用或作为另一组的一部分使用的情况。除非另有定义，本文中使用的所有技术及科学术语都与本领域普通技术人员通常理解的含义相同。
本说明书中使用的“一（“a”或“an”）”可意指一或多。用于本文中，当结合字词“包含”使用时，“一”可意指一或超过一。用于本文中，“另一”可意指至少第二或更多。此外，术语“具有”、“包括”、“含有”及“包含”是可互换的且本领域技术人员知晓这些术语是开放式术语。本发明的一些实施方式可由或基本上由一个或多个本发明的要素、方法步骤、和/或方法组成。可以认为，本文所述的任何方法、化合物、或组合物均可与本文所述的任何其他方法、化合物、或组合物一起实施。
“约”及“大约”通常是指根据测量的性质或精度对于所测量的量而言可接受的误差程度。例示性的误差程度是给定的值或值范围的百分之20（20%）内，通常为10%内，更通常为5%内。
当列出数值范围时，其意在涵盖该范围内的每个值及子范围。例如“C1-6烷基”意指包括C1、C2、C3、C4、C5、C6、C1-6、C1-5、C1-4、C1-3、C1-2、C2-6、C2-5、C2-4、C2-3、C3-6、C3-5、C3-4、C4-6、C4-5、及C5-6烷基。
以下术语意欲具有如下呈现的含义且可有助于理解本发明的描述和预期范围。
“烷基”是指具有1至20个碳原子（“C1-20烷基”）的直链或支链饱和烃基的基团。在一些实施方式中，烷基具有1至12个碳原子（“C1-12烷基”）。在一些实施方式中，烷基具有1至10个碳原子（“C1-10烷基”）。在一些实施方式中，烷基具有1至9个碳原子（“C1-9烷基”）。在一些实施方式中，烷基具有1至8个碳原子（“C1-8烷基”）。在一些实施方式中，烷基具有1至7个碳原子（“C1-7烷基”）。在一些实施方式中，烷基具有1至6个碳原子（“C1-6烷基”，本文中亦称为“低碳烷基”）。在一些实施方式中，烷基具有1至5个碳原子（“C1-5烷基”）。在一些实施方式中，烷基具有1至4个碳原子（“C1-4烷基”）。在一些实施方式中，烷基基团具有1至3个碳原子（“C1-3烷基”）。在一些实施方式中，烷基具有1至2个碳原子（“C1-2烷基”）。在一些实施方式中，烷基具有1个碳原子（“C1烷基”）。在一些实施方式中，烷基具有2至6个碳原子（“C2-6烷基”）。C1-6烷基的实例包括甲基（C1）、乙基（C2）、正丙基（C3）、异丙基（C3）、正丁基（C4）、叔丁基（C4）、仲丁基（C4）、异丁基（C4）、正戊基（C5）、3-戊基（C5）、戊基（amyl）（C5）、新戊基（C5）、3-甲基-2-丁基（C5）、叔戊基（C5）、和正己基（C6）。烷基基团的其他实例包括正庚基（C7）、正辛基（C8）等等。除非另有说明，烷基的每个实例都独立地任选被取代，即未被取代的（“未被取代的烷基”）或被一个或多个取代基取代（“被取代的烷基”）；例如，例如1至5个取代基、1至3个取代基、或1个取代基。在某些实施方式中，烷基是未被取代的C1-10烷基（例如-CH3）。在某些实施方式中，烷基是被取代C1-10烷基。常见的烷基缩写包括Me（-CH3）、Et（-CH2CH3）、iPr（-CH(CH3)2）、nPr（-CH2CH2CH3）、n-Bu（-CH2CH2CH2CH3）、或i-Bu（-CH2CH(CH3)2）。
“亚烷基”是指一种烷基基团，其中两个氢被移除以提供二价基，且其可被取代或未被取代。未被取代的亚烷基包括（但不限于）亚甲基（-CH2-）、亚乙基（-CH2CH2-）、亚丙基（-CH2CH2CH2-）、亚丁基（-CH2CH2CH2CH2-）、亚戊基（-CH2CH2CH2CH2CH2-）、亚己基（-CH2CH2CH2CH2CH2CH2-）等等。例示性的被取代的亚烷基（例如被一个或多个烷基（甲基）取代）包括（但不限于）被取代的亚甲基（-CH(CH3)-、（-C(CH3)2-）、被取代的亚乙基（-CH(CH3)CH2-、-CH2CH(CH3)-、-C(CH3)2CH2-、-CH2C(CH3)2-）、被取代的亚丙基（-CH(CH3)CH2CH2-、-CH2CH(CH3)CH2-、-CH2CH2CH(CH3)-、-C(CH3)2CH2CH2-、-CH2C(CH3)2CH2-、-CH2CH2C(CH3)2-）等等。当提供特定亚烷基的碳原子范围或数量时，应理解为该范围或数量是指其线性二价碳链中的碳原子的范围或数量。如本文所述，亚烷基可未被取代或被一个或多个如本文所述的取代基取代。
“杂环基”或“杂环的”是指具有环碳原子和1至4个环杂原子的3至10元非芳香族环系统的基团，其中各杂原子独立地选自氮、氧、硫、硼、磷、和硅（“3-10元杂环/杂环基”）。在含有一个或多个氮原子的杂环基团中，接附点可以是碳原子或氮原子，只要化合价允许。杂环可以是单环（“单环杂环”）或稠合环、桥环或螺环系统，诸如双环系统（“双环杂环”），并且可以是饱和的或可以是部分不饱和的。杂环双环环系统可在一个环或两个环中包括一个或多个杂原子。“杂环基”亦包括如以上定义的杂环与一个或多个碳环稠合的环系统，其中接附点位于碳环或杂环上，或如以上定义的杂环与一个或多个芳基或杂芳基稠合的环系统，其中接附点位于杂环上，在这种情况下，环成员的数目仍表示杂环系统中的环成员数。除非另有说明，杂环基的每个实例均独立地任选被取代，即未被取代的（“未被取代的杂环基”）或者被一个或多个取代基取代（“被取代的杂环基”）。在某些实施方式中，该杂环基是未被取代的3-10元杂环基。在某些实施方式中，该杂环基是被取代的3-10元杂环基。
在一些实施方式中，杂环基是具有环碳原子及1-4个环杂原子的5-10元非芳香族环系统，其中各杂原子独立地选自氮、氧、硫、硼、磷、和硅（“5-10元杂环基”）。在一些实施方式中，杂环基是具有环碳原子和1-4个环杂原子的5-8元非芳香族环系统，其中每个杂原子独立地选自氮、氧、和硫（“5-8元杂环/杂环基”）。在一些实施方式中，杂环基是具有环碳原子和1-4个环杂原子的5-6元非芳香族环系统，其中各杂原子独立地选自氮、氧、和硫（“5-6元杂环基”）。在一些实施方式中，该5-6元杂环基具有1-3个选自氮、氧、和硫的环杂原子。在一些实施方式中，该5-6元杂环基具有1-2个选自氮、氧、和硫的环杂原子。在一些实施方式中，该5-6元杂环基具有一个选自氮、氧、和硫的环杂原子。
例示性的含有一个杂原子的3元杂环基团包括（但不限于）氮杂环丙烷基（azirdinyl）、氧杂环丙烷基（oxiranyl）、和硫杂环丙烷基（thiorenyl）。例示性的含有一个杂原子的4元杂环基包括（但不限于）氮杂环丁烷基（azetidinyl）、氧杂环丁烷基（oxetanyl）、和硫杂环丁烷基（thietanyl）。例示性的含有一个杂原子的5元杂环基包括（但不限于）四氢呋喃基（tetrahydrofuranyl）、二氢呋喃基（dihydrofuranyl）、四氢噻吩基（tetrahydrothiophenyl）、二氢噻吩基（dihydrothiophenyl）、吡咯烷基（pyrrolidinyl）、二氢吡咯基（dihydropyrrolyl）、和吡咯基-2,5-二酮（pyrrolyl–2,5–dione）。例示性的含有两个杂原子的5元杂环基包括（但不限于）二氧杂环戊烷基（dioxolanyl）、氧硫杂环戊烷基（oxasulfuranyl）、二硫杂环戊烷基（disulfuranyl）、和噁唑烷-2-酮（oxazolidin-2-one）。例示性的含有三个杂原子的5元杂环基基团包括（但不限于）三唑啉基（triazolinyl）、噁二唑啉基（oxadiazolinyl）、和噻二唑啉基（thiadiazolinyl）。例示性的含有一个杂原子的6元杂环基团包括（但不限于）哌啶基（piperidinyl）、四氢吡喃基（tetrahydropyranyl）、二氢吡啶基（dihydropyridinyl）、和硫杂环己烷基（thianyl）。例示性的含有两个杂原子的6元杂环基基团包括（但不限于）哌嗪基（piperazinyl）、吗啉基（morpholinyl）、二硫杂环己基（dithianyl）、二氧杂环己基（dioxanyl）。例示性的含有两个杂原子的6元杂环基团包括（但不限于）三氮杂环己基（triazinanyl）。例示性的含有一个杂原子的7元杂环基团包括（但不限于）氮杂环庚烷基（azepanyl）、氧杂环庚烷基（oxepanyl）、和硫杂环庚烷基（thiepanyl）。例示性的含有一个杂原子的8元杂环基团包括（但不限于）氮杂环辛烷基（azocanyl ）、氧杂环辛烷基（oxecanyl）、和硫杂环辛烷基（thiocanyl）。例示性的与C6芳环稠合的5元杂环基团（本文中亦称为5,6-双环杂环）包括（但不限于）二氢吲哚基（indolinyl）、异吲哚啉基（isoindolinyl）、二氢苯并呋喃基（dihydrobenzofuranyl）、二氢苯并噻吩基（dihydrobenzothienyl）、苯并噁唑啉酮基（benzoxazolinonyl）等等。例示性的与芳环稠合的6元杂环基团（本文中亦称为6,6-双环杂环）包括（但不限于）四氢喹啉基（tetrahydroquinolinyl）、四氢异喹啉基（tetrahydroisoquinolinyl）等等。
“烷氧基”是指基团-OR’，其中R’是被取代或未被取代的烷基、被取代或未被取代的烯基、被取代或未被取代的炔基、被取代或未被取代的碳环基、被取代或未被取代的杂环基、被取代或未被取代的芳基、或被取代或未被取代的杂芳基。特别的烷氧基是甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基、正戊氧基、正己氧基、和1,2-二甲基丁氧基。特别的烷氧基是低碳烷氧基，即具有1至6个碳原子。更加特别的烷氧基具有1至4个碳原子。
在某些实施方式中，R’是具有1个或多个取代基的基团，例如1至5个取代基，特别是1至3个取代基，尤其是1个取代基，选自由以下基团组成的组：氨基、被取代的氨基、C6-C10芳基、芳氧基、羧基、氰基、C3-C10环烷基、4-10元杂环基、卤素、5-10元杂芳基、羟基、硝基、硫代烷氧基（thioalkoxy）、硫代芳氧基（thioaryloxy）、巯基、烷基-S(O)-、芳基-S(O)-、烷基-S(O)2-、和芳基-S(O)2-。例示性的“被取代的烷氧基”基团包括（但不限于）-O-(CH2)t(C6-C10芳基)、-O-(CH2)t(5-10元杂芳基)、-O-(CH2)t(C3-C10环烷基)、和-O-(CH2)t(4-10元杂环基)，其中t是自0至4的整数，且任何存在的芳基、杂芳基、环烷基、或杂环基本身可被以下取代基所取代：未被取代的C1-C4烷基、卤素、未被取代的C1-C4烷氧基、未被取代的C1-C4卤代烷基、未被取代的C1-C4羟烷基、或未被取代的C1-C4卤代烷氧基、或羟基。特别的例示性“被取代的烷氧基”基团是-OCF3、-OCH2CF3、-OCH2Ph、-OCH2-环丙基、-OCH2CH2OH、和-OCH2CH2NMe2。
“氨基（amino）”或“胺（amine）”是指基团（radical）-NH2。
“羰基”是指-C(=O)-。
“羧基”是指基团（radical）-C(O)OH。
“卤基”或“卤素”是指氟（F）、氯（Cl）、溴（Br）、和碘（I）。在某些实施方式中，卤素基团是氟或氯。
“卤代烷基”是指被一个或多个卤素取代的烷基。典型的卤代烷基包括（但不限于）三氟甲基、二氟甲基、氟甲基、氯甲基、二氯甲基、二溴乙基、三溴甲基、四氟乙基等等。
“卤代烷氧基”是指被一个或多个卤素取代的烷氧基。典型的卤代烷氧基基团包括（但不限于）三氟甲氧基、二氟甲氧基、氟甲氧基、氯甲氧基、二氯甲氧基、二溴乙氧基、三溴甲氧基、四氟乙氧基等等。
“羟基”是指基团（radical）-OH。
“苯甲基”是指基团（radical）-CH2-C6H5且其可以是被取代或未被取代的。
除非另有说明，否则假设任何未满足价的杂原子都具有足以满足其价的氢原子。
可以理解的是，本文所述的化合物可以被任何数量的取代基或官能团所取代。一般来说，术语“被取代/经取代”（无论前面是否有术语“任选”）以及本发明式中含有的取代基是指给定结构中的氢基被所具体指定的取代基置换。当任何给定结构中不止一个位置可以被不止一个选自所具体指定的基团的取代基取代时，每个位置上的取代基可以相同或不同。如本文所用，术语“被取代/经取代”被认为包括所有允许的有机化合物的取代基。从广义上讲，允许的取代基包括有机化合物的非环状及环状、支链及非支链、碳环及杂环、芳香族及非芳香族取代基。就本发明而言，例如氮的杂原子可具有氢取代基和/或任何满足杂原子的价的本文所述的允许的有机化合物的取代基。此外，本发明非意欲以任何方式受限于允许的有机化合物的取代基。本发明所设想的取代基的组合及变体优选为能形成稳定化合物可用于治疗例如感染性疾病或增生性障碍的组合及变体。如本文中所使用，术语“稳定”优选指具有足够的稳定性以便于制造的化合物，并在足够长的时间内保持该化合物的完整性以便于检测，最好是在足够长的时间内能用于本文中详述的目的。
本公开的某些化合物可以特别几何或立体异构形式存在。本发明认为所有这类化合物（包括顺式-及反式-异构体、R-及S-对映异构体、非对映异构体、(d)-异构体、(l)-异构体、它们的外消旋混合物、及其其他混合物）均落入本公开的范围内。其他不对称碳原子可以存在于取代基（诸如烷基）中。所有这些异构体及其混合物旨在包括在本公开中。
本发明化合物的所有立体异构体（例如，由于在各种取代基上的不对称碳而存在的）（包括对映异构形式及非对映异构形式）被认为均落入本发明的范围内。本发明化合物的个别立体异构体可以是，例如，实质上不含其他异构体（例如，作为具有特定活性的纯的或基本上纯的光学异构体），或者可以被混合，例如，作为外消旋体或与所有其他或所选的其他立体异构体混合。本发明的手性中心可具有由国际纯粹与应用化学联合会（International Union of Pure and Applied Chemistry，IUPAC）1974年推荐定义的S构型或R构型。外消旋形式可通过物理方法进行分离，例如分级结晶、非对映异构衍生物的分离或结晶，或通过手性柱色谱法分离。个别光学异构体可通过任何适合的方法从外消旋物获得，包括但不限于常规方法，例如与光学活性酸形成盐然后结晶。
本公开化合物的所有构型异构体都被考虑在内，无论是以混合物或以纯的或基本上纯的形式。本发明化合物的定义涵盖了顺式(Z)及反式(E)烯烃异构体两者、以及环状烃或杂环的顺式及反式异构体形式。
根据本公开的内容，可以使用含有各种异构体比例中任一者的异构体混合物。例如，在仅组合两种异构体的情况下，包含50:50、60:40、70:30、80:20、90:10、95:5、96:4、97:3、98:2、99:1、或100:0异构体比例的混合物皆被本公开考虑在内。本领域普通技术人员将容易理解，对于更复杂的异构体混合物考虑类似的比例。
本公开还包括同位素标记的化合物，它们与本文公开的化合物相同，只是一个或多个原子被原子质量或质量数不同于自然中通常发现的原子质量或质量数的原子取代。可掺入本公开的化合物中的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟、和氯的同位素，分别例如2H、3H、13C、11C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F、及36Cl。包含前述同位素和/或其他原子的其他同位素的本公开的化合物或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、或药学上可接受的盐或溶剂化物落入本发明的范围内。本公开的某些同位素标记的化合物（例如放射性同位素（如3H和14C）被掺入到其中者）可用于药物和/或物质的组织分布测定。氚（即3H）和碳-14（即14C）同位素因其易于制备和检测而是特别优选的。此外，以较重的同位素（诸如氘，即2H）取代可因代谢稳定性更强（例如增加体内半衰期或减少剂量而带来某些治疗优势）在一些情况下可能更优选。一般来说，同位素标记的化合物可通过进行以下方案和/或实例中公开的程序进行制备，通过易获得的同位素标记的试剂取代非同位素标记的试剂来制备。
例如，若需要本公开化合物的特定对映异构体，可以通过不对称合成或使用手性助剂衍生（其中所得的非对映异构体混合物被分离且助剂基团被裂解以提供纯的所需对映异构体）来制备。或者，当该分子含有碱性官能基（诸如氨基）或酸性官能基（诸如羧基）时，用适当的光学活性酸或碱形成非对映异构盐，然后通过本领域熟知的分馏结晶或色谱法解析所形成的非对映异构体，然后回收纯的对映异构体。
本发明公开的化合物在制备后，优选进行分离和纯化，以获得含有以下以重量计的量的组合物：等于或大于90%，例如等于大于95%，等于或大于99%的化合物（“基本上纯的”化合物），然后按本文所述进行使用或调配。本发明的这类“基本上纯的”化合物也被视为本发明的一部分。
用于本文中，“药学上可接受的盐”是指在合理医学判断范围内，适用于与人类和较低等动物的组织接触使用而无过度毒性、刺激性、过敏反应等等，且与合理的利益/风险比例相称的盐。药学上可接受的盐是本领域众所周知的。例如Berge等人于J. Pharmaceutical Sciences(1977) 66:1-19详细介绍了药学上可接受的盐。本发明化合物的药学上可接受的盐包括衍生自适合的无机及有机酸和碱的盐。药学上可接受的无毒性酸加成盐的实例是氨基与无机酸（例如盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸和高氯酸）或与有机酸（例如醋酸、草酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、琥珀酸或丙二酸）形成的盐，或通过使用本领域中使用的其他方法（如离子交换）形成的盐。其他药学上可接受的盐包括己二酸盐、海藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡萄糖酸盐、十二烷基硫酸盐（dodecylsulfate）、乙烷磺酸盐、甲酸盐、延胡索酸盐、葡庚酸盐（glucoheptonate）、甘油磷酸盐、葡糖酸盐（gluconate）、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、氢碘酸盐、2-羟基-乙磺酸盐、乳糖酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、月桂基硫酸盐（lauryl sulfate）、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、果胶 酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、对甲苯磺酸盐、十一烷酸盐、戊酸盐等等。衍生自适当的碱的药学上可接受的盐包括碱金属盐、碱土金属盐、铵盐、及N+(C1-4烷基)4盐。代表性的碱金属盐或碱土金属盐包括钠盐、锂盐、钾盐、钙盐、镁盐等等。其它药学上可接受的盐在合适的情况下还包括无毒的铵盐、季铵盐和利用反离子形成的胺阳离子，例如卤化物、氢氧化物、羧酸盐、硫酸盐、磷酸盐、硝酸盐、低级碳烷基磺酸盐和芳基磺酸盐。
本文所用的“溶剂化物”是指一种化合物与一个或多个溶剂分子（有机或无机）的物理结合。此物理结合包括氢键结合。在某些实例中，溶剂化物能够被分离，例如当一个或多个溶剂分子被并入结晶固体的晶格中时。溶剂化物可包含化学计量的或非化学计量的量的溶剂分子。例如，具有非化学计量的量的溶剂分子的溶剂化物可源自来自溶剂化物的溶剂的部分损失。“溶剂化物”涵盖溶液相及可分离的溶剂化物。示例性溶剂化物包括（但不限于）水合物、乙醇化物、甲醇化物、异丙醇化物等等。
本文所用的“药学上可接受的载体”是指不破坏其配制的化合物的药理活性的无毒载体、佐剂、或介质（vehicle）。可用于本文所述组合物中的药学上可接受的载体、佐剂或介质包括（但不限于）离子交换剂、氧化铝、硬脂酸铝、卵磷脂、血清蛋白质例如人类血清白蛋白、缓冲物质例如磷酸盐、甘氨酸、山梨酸、山梨酸钾、饱和植物脂肪酸的部分甘油酯混合物、水、盐或电解质例如硫酸鱼精蛋白（protamine sulfate）、磷酸氢二钠、磷酸氢钾、氯化钠、锌盐、胶体二氧化硅、三硅酸镁、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素类物质、聚乙二醇、羧甲基纤维素钠、聚丙烯酸酯、蜡、聚乙烯-聚氧丙烯-嵌段聚合物、聚乙二醇和羊毛脂。
如本文所使用，预期施用的“受试者”包括但不限于人类，即任何年龄组的男性或女性，例如儿科受试者（例如婴儿、儿童、青少年）或成年受试者（例如年轻成人、中年人、或老年人）和/或非人类的动物，例如哺乳动物，如灵长动物（例如，食蟹猴、恒河猴）、牛、猪、马、绵羊、山羊、啮齿动物、猫和/或狗）。在一些实施方式中，受试者是人类。在一些实施方式中，受试者是非人类的动物。术语“人类”、“患者”、“受试者”和“个体”在本文中是可互换的。这些术语都不需要医务人员的主动监督。
本文中疾病、障碍和病症可互换地使用。
如本文所用，除非另有说明，否则术语“治疗（“treat”、“treating”和“treatment”）”是指受试者患有特定疾病、障碍或病症时发生的作用，其降低了该疾病、障碍或病症的严重性、或者逆转或减缓了疾病、障碍或病症的进展（也称为“治疗性治疗”）。
一般，化合物的“有效量”是指足以引起所需生物反应的量。如本领域普通技术人员将理解的，本公开的化合物的有效量可根据诸如以下因子而改变：预期生物学终点（biological endpoint）、化合物的药代动力学、治疗的疾病、施用方式以及受试者的年龄、重量、健康和状况。化合物的“治疗有效量”是指是指在疾病、障碍或病症的治疗中足以提供治疗益处（例如，以适用于任何医学治疗的合理的效益/风险比在受试者中治疗、预防和/或改善癌症、或在受试者中抑制由SH2结构域介导的蛋白质-蛋白质交互作用），或足以延缓或减轻与疾病、障碍或病症相关的一种或多种症状的量。化合物的治疗有效量是指治疗剂（单独或其他疗法组合使用）的量，其在治疗疾病障碍或病症时提供治疗益处。术语“治疗有效量”可涵盖改善整体治疗效果、减轻或避免疾病或病症的症状或病因、或增强另一治疗剂疗效的量。化合物的“预防有效量”是指足以预防疾病、障碍或病症，或预防与疾病、障碍或病症相关的一种或多种症状、或预防其复发的量。化合物的预防有效量是指治疗剂（单独或与其他制剂组合使用）的量，其于疾病、障碍或病症的预防提供预防性益处。术语“预防有效量”可涵盖能够改善整体预防效果或增强另一预防剂的预防功效的量。“预防性治疗”考虑在受试者开始罹患特定疾病、障碍或病症之前进行的治疗。
在本文中使用时，“STAT3抑制剂”或“抑制STAT3”的化合物是指干扰STAT3发挥一种或多种活性（包括STAT3与诸如pY-肽配体的分子结合的能力和/或磷酸化的能力）的化合物。
用于本文中，“TTI-101”是指具有以下结构的化合物：
。
化合物
TTI-101是高度不可溶的（“砖粉（brick dust）”）。其不溶于水溶液且在大多数溶剂中溶解度相对较低。此外，其还具有晶格能高的结晶结构，有助于化合物从溶液中快速沉淀或结晶。其低溶解度和高结晶性给制备适用于在人类受试者施用的制剂带来了种种困难。
在某些实施方式中，本文公开的式I的化合物具有高溶解度（例如在水溶液中）和在多种pH下的稳定性，并在保持与TTI-101相似的药代动力学特性的同时表现出更好的化学稳定性。在一些实施方式中，与 TTI-101 的酯类（-O-C(O)）或碳酸盐类（-O-C(O)-O-）化合物相比，式 I 化合物具有显著改善的化学稳定性。
在某些实施方式中，本文提供了式I的化合物：
(I)
或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中
A是卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、或C1-4卤代烷氧基；
R1、R2和R3各自独立地为H、C(=O)NRARB、P(=O)(OH)(RC)、或C1-4亚烷基-O-P(=O)(OH)(RC)；或
R1和R2一起形成：；
前提是R1、R2和R3不同时为H；
RA是H或C1-4烷基；
RB是C1-6亚烷基-N(H)(C1-6烷基)、C1-6亚烷基-(5-8元杂环基)、C1-6亚烷基-C(=O)OH，可选地被胺、C1-4烷基、或苯甲基取代；
RC是C1-4烷基或羟基；且
n是整数0、1、2、或3。
在某些实施方式中，R3是H。在另一些实施方式中，R3是C(=O)NRARB。在某些实施方式中，R3是P(=O)(OH)(RC)。在某些实施方式中，R3是C1-4亚烷基-O-P(=O)(OH)(RC)。在某些实施方式中，R3是H或C(=O)NRARB。在某些实施方式中，R3是H或C(=O)NRARB，其中RA是H且RB是可选被胺取代的C1-6亚烷基-C(=O)OH。
在某些实施方式中，R1是H。在另一些实施方式中，R1是C(=O)NRARB。在某些实施方式中，R1是P(=O)(OH)(RC)。在某些实施方式中，R1是C1-4亚烷基-O-P(=O)(OH)(RC)。在某些实施方式中，R1是H、C(=O)NRARB、或P(=O)(OH)(RC)。在某些实施方式中，R1是H、C(=O)NRARB，其中RA是H或甲基且RB是C1-6亚烷基-N(H)(C1-4烷基)、可选被胺取代的C1-6亚烷基-C(=O)OH、或C1-6亚烷基-(5-6元杂环基)、或P(=O)(OH)2。在某些实施方式中，R1是H、C(=O)NRARB，其中RA是H或甲基且RB是C2-6亚烷基-N(H)(C1-4烷基)、可选被胺取代的C2-6亚烷基-C(=O)OH、或C2-6亚烷基-(5元杂环基)、或P(=O)(OH)2。
在某些实施方式中，R2是H。在另一些实施方式中，R2是C(=O)NRARB。在某些实施方式中，R2是P(=O)(OH)(RC)。在某些实施方式中，R2是C1-4亚烷基-O-P(=O)(OH)(RC)。在某些实施方式中，R2是H、C(=O)NRARB、或P(=O)(OH)(RC)。在某些实施方式中，R2是H、C(=O)NRARB，其中RA是H或甲基且RB是C1-6亚烷基-N(H)(C1-4烷基)、可选被胺取代的C1-6亚烷基-C(=O)OH、或C1-6亚烷基-(5-6元杂环基)、或P(=O)(OH)2。在某些实施方式中，R2是H、C(=O)NRARB，其中RA是H或甲基且RB是C2-6亚烷基-N(H)(C1-4烷基)、可选被胺取代的C2-6亚烷基-C(=O)OH、或C2-6亚烷基-(5元杂环基)、或P(=O)(OH)2。
在某些实施方式中，R1和R2一起形成：。在某些实施方式中，R1和R2一起形成：，其中RC是OH。
在某些实施方式中，RA是H或甲基。在某些实施方式中，RA是H。在某些实施方式中，RA是甲基。
在某些实施方式中，RB是C1-6亚烷基-N(H)(C1-6烷基)。在某些实施方式中，RB是C1-4亚烷基-N(H)(C1-6烷基)。在某些实施方式中，RB是C2-4亚烷基-N(H)(C1-6烷基)。在某些实施方式中，RB是CH2CH2N(H)(C1-6烷基)。在某些实施方式中，RB是CH2CH2CH2N(H)(C1-6烷基)。在某些实施方式中，RB是CH2CH2N(H)(CH3)。在某些实施方式中，RB是CH2CH2CH2N(H)(CH3)。
在某些实施方式中，RB是C1-6亚烷基-(5-8元杂环基)。在某些实施方式中，RB是C1-4亚烷基-(5-8元杂环基)。在某些实施方式中，RB是C1-2亚烷基-(5-8元杂环基)。在某些实施方式中，RB是C1-6亚烷基-(5-8元杂环基)。在某些实施方式中，RB是C1-4亚烷基-(5-6元杂环基)。在某些实施方式中，RB是C1-2亚烷基-(5-6元杂环基)。在某些实施方式中，RB是C1-6亚烷基-(5元杂环基)。在某些实施方式中，RB是C1-4亚烷基-(5元杂环基)。在某些实施方式中，RB是C1-2亚烷基-(5元杂环基)。在某些实施方式中，RB是C1-4亚烷基-(5-8元含N杂环基)。在某些实施方式中，RB是C1-4亚烷基-(5-6元含N杂环基)。在某些实施方式中，RB是C1-4亚烷基-(5元含N杂环基)。在某些实施方式中，RB是C1-2亚烷基-(5元杂环基)。在某些实施方式中，RB是C1-2亚烷基-(5-8元含N杂环基)。在某些实施方式中，RB是C1-2亚烷基-(5-6元含N杂环基)。在某些实施方式中，RB是C1-2亚烷基-(5元含N杂环基)。
在某些实施方式中，RB是C1-6亚烷基-C(=O)OH，可选地被胺、C1-4烷基或苯甲基取代。在某些实施方式中，RB是被胺取代的C1-6亚烷基-C(=O)OH。在某些实施方式中，RB是被胺取代的C1-4亚烷基-C(=O)OH。在某些实施方式中，RB是被胺取代的C2-6亚烷基-C(=O)OH。在某些实施方式中，RB是被胺取代的C2-4亚烷基-C(=O)OH。
在某些实施方式中，RC是C1-4烷基。在一些实施方式中，RC是甲基。在其他实施方式中，RC是羟基。
在某些实施方式中，A是卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、或C1-4卤代烷氧基。在某些实施方式中，A是卤素、C1-4烷基、或C1-4烷氧基。在某些实施方式中，A是C1-4烷氧基。在某些实施方式中，A是甲氧基。
在某些实施方式中，n是0、1、或2。在某些实施方式中，n是0或1。在某些实施方式中，n是0。在某些实施方式中，n是1。在某些实施方式中，n是2。
在某些实施方式中，该化合物是式I-A的化合物：
(I-A)
或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在某些实施方式中，该化合物是式I-B的化合物：
(I-B)
或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在某些实施方式中，该化合物是式I-C的化合物：
(I-C)
或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在某些实施方式中，该化合物是式I-D的化合物：
(I-D)
或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在某些实施方式中，该化合物是式I-E的化合物：
(I-E)
或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在某些实施方式中，该化合物是式I-F的化合物：
(I-F)
或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在某些实施方式中，该化合物是式I-G的化合物：
(I-G)
或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在某些实施方式中，该化合物是式I-H的化合物：
(I-H)
或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在某些实施方式中，该化合物是式I-I的化合物：
(I-I)
或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在某些实施方式中，该化合物是式I-J的化合物：
(I-J)
或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在某些实施方式中，该化合物是式I-K的化合物：
(I-K)
或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在某些实施方式中，该化合物是式I-L的化合物：
(I-L)
或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在某些实施方式中，该化合物是：
、
、
、
、
、
、、
、、
、、或
，
或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在某些实施方式中，该化合物是：
、
、、
、、
、、
、、
、或。
药物组合物、施用和剂量
在某些实施方式中，本文提供的药物组合物包含如本文所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物以及药学上可接受的载体。
因此，本发明提供的药物组合物含有作为活性成分的一种或多种所述化合物或其药学上可接受的盐或酯，以及一种或多种药学上可接受的赋形剂、载体（包括惰性固体稀释剂和填充剂）、稀释剂（包括无菌水溶液及各种有机溶剂）、渗透增强剂、助溶剂和佐剂。这些药物组合物可单独施用或与其他治疗剂联合施用。这类组合物的制备方法是医药技术领域中广为人知的（参见，例如Remington's Pharmaceutical Sciences, Mace PublishingCo., Philadelphia, Pa. 第17版 (1985)；以及Modern Pharmaceutics, Marcel Dekker,Inc. 第3版 (G. S. Banker&C. T. Rhodes, 编者)）。
所述药物组合物可通过具有类似实用性的任何公认的施用方式进行单剂量或多剂量施用，例如，以参考的形式并入的专利及专利申请案中所描述的施用方式，包括直肠、口颊、鼻内、和经皮途径，通过动脉内注射、静脉施用、腹膜内施用、非经肠施用、肌肉施用、皮下施用、口服施用、局部施用、作为吸入剂施用或通过经浸渍或涂层装置（诸如支架或插入动脉的柱状聚合物）施用。
一种施用方式是非经肠施用，特别是注射施用。本发明的新型组合物可用于注射施用的形式包括水性或与芝麻油、玉米油、棉籽油、或花生油形成的油性悬浮液或乳剂、以及酏剂、甘露醇、右旋糖、或无菌水溶液、以及类似的药物介质。盐水溶液是常用的注射剂，但在本发明并非优选。也可使用乙醇、甘油、丙二醇、液体聚乙二醇等等（及它们适合的混合物）、环糊精衍生物和植物油。适当的流动性可例如通过使用涂层（如卵磷脂）、通过维持所需粒径（在分散情况下）、以及通过使用表面活性剂来保持。预防微生物的作用可通过各种抗细菌剂和抗真菌剂（例如对羟苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、山梨酸、硫柳汞等等）来实现。
无菌注射液是通过将所需量的本发明化合物与上文列举的各种其他成分一起加入到适当溶剂中，然后过滤灭菌来制备。一般而言，分散剂的制备方法是将各种灭菌后的活性成分加入到无菌介质中，该介质含有基本的分散介质和上文列举的所需的其他成分。对于用于制备无菌注射液的无菌粉末，优选的制备方法是真空干燥和冷冻干燥技术，这些技术可以从先前经过无菌过滤的溶液中得到活性成分的粉末和所需的其他成分。
根据本发明，口服施用是另一种用于施用化合物的途径。施用可通过胶囊或肠溶包衣片等施用。在制造包括至少一种本文所述化合物的药物组合物时，活性成分通常会被赋形剂稀释和/或装在呈胶囊、小袋（sachet）、纸张、或其他容器的形式的载体内。当赋形剂起稀释剂作用时，其可呈固体、半固体、或液体材料（如以上）的形式，作为活性成分的介质（vehicle）、载体、或介质（medium）的作用。因此，这些组合物可呈片剂、丸剂、粉末、锭剂（lozenge）、小袋（sachet）、扁囊剂（cachet）、酏剂（elixir）、悬浮液、乳剂、溶液、糖浆、气雾剂（aerosol）（呈固体或在液体介质中）、含有例如多达10 %重量的活性化合物的软膏、软明胶胶囊和硬明胶胶囊、无菌注射液、以及无菌包装粉末等形式。
一些适合的赋形剂的实例包括乳糖、右旋糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露糖醇、淀粉、阿拉伯胶、磷酸钙、藻酸盐、黄蓍胶、明胶、硅酸钙、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素、无菌水、糖浆和甲基纤维素。这些制剂还可包括：润滑剂，如滑石、硬脂酸镁和矿物油；润湿剂；乳化剂及悬浮剂；防腐剂，如羟基苯甲酸甲酯及羟基苯甲酸丙酯；甜味剂；和调味剂。
本发明的组合物可通过采用本领域已知的程序进行配制，以便在向患者施用后快速、持续、或延迟释放活性成分。用于口服施用的控释药物递送系统包括渗透泵系统和溶解系统，其含有经聚合物包衣的储存物或药物-聚合物基质制剂。另一种供于本发明方法中使用的制剂采用经皮递送装置（“贴片”）。如此经皮贴片可用于提供受控量的本发明化合物的连续或不连续输注。用于递送药物剂的经皮贴片的构筑及使用在本领域是广为人知的。可构筑这类贴片以用于药剂的连续、脉动式、或按需要递送。
组合物优选配制成单位剂型。术语“单位剂型”是指物理离散单位，它们适合作为用于人类受试者及其他哺乳动物的单位剂量，各单位含有经计算以产生预期治疗效果的预定量的活性物质，且结合适合的药物赋形剂（例如片剂、胶囊、安瓿）。这些化合物一般以药物有效量施用。对于口服施用而言，各剂量单位优选含有自1 mg至2 g的本文所述的化合物，且对于非经肠的施用而言，各剂量单位优选含有自0.1 mg至1000 mg的本文所述的化合物。然而，应当理解的是，实际施用的化合物的量通常会由医生根据相关情况确定，这些情况包括待治疗的病症，所选的施用途径，实际施用的化合物及其相对活性，患者的年龄、体重和个体反应，患者症状的严重性等等。
为制备固体组合物（诸如片剂），将主要活性成分与药物赋形剂混合以形成固体预制剂组合物，其为含有本发明化合物的均匀混合物。当提及这些预制剂组合物为均质时，其意指活性成分均匀地分散在整个组合物中而使得该组合物可被很容易地细分为同样有效的单位剂型，诸如片剂、丸剂和胶囊。
本发明的片剂或丸剂可经包衣或以其他方式复配，以提供具有延长作用的优点的剂型，或以提供免受胃酸性条件影响的剂型。例如，片剂或丸剂可包含内部剂量成分及外部剂量成分，后者呈包囊状覆盖在前者之上。和两种成分可被肠溶层分开，该肠溶层用于防止其在胃中瓦解，并且允许该内部成分完整地进入十二指肠或延迟释放。可将各种物质用于这种肠溶层或包衣，这类物质包括一些聚合酸及聚合酸与诸如虫胶、鲸蜡醇和醋酸纤维素等材料的混合物。
用于吸入或吹入的组合物包括在药学上可接受的水性或有机溶剂或其混合物中的溶液和悬浮液及粉末。这类液体或固体组合物可含有上文所述的适合的药学上可接受的赋形剂。优选地，组合物是通过口服或鼻呼吸途径施用以达到局部或全身性功效。优选的药学上可接受的溶剂中的组合物可通过使用惰性气体进行雾化。雾化溶液可自喷雾装置直接吸入或可将喷雾装置接附至面罩或间歇性正压呼吸机。可以适当的方式自递送制剂的装置施用（优选是口服或经鼻）溶液、悬浮液或粉末组合物。
在一些实施方式中，包含式I的化合物的组合物是以口服剂型的形式向该受试者施用。在一些实施方式中，该口服剂型呈片剂的形式。在一些实施方式中，该口服剂型呈胶囊的形式。
剂量可基于所采用的剂型及所使用的施用途径而改变。具体的制剂、施用途径和剂量可由医生根据患者的病情进行选择。（参见例如，Fingl等人，1975，《治疗的药理学基础（The Pharmacological Basis of Therapeutics）》）。可能需要比上述剂量更低或更高的剂量。任何特定对象的具体剂量和治疗方案将取决于多种因素，包括所用特定化合物的活性、年龄、体重、一般健康状态、性别、饮食、施用时间、排泄频率、药物组合、疾病、病症或症状的严重性和病程、受试者患有该疾病、病症或症状的倾向以及主治医生的判断。疗程可包含一次或多次如本文所述的化合物的分开施用。
使用方法
本文所述的化合物和组合物可用于治疗、预防、或降低由STAT3介导的疾病或障碍的风险或严重程度的方法，或降低可以通过STAT3抑制剂治疗的疾病或障碍的风险或严重性的方法。例如，这些化合物和组合物可用于治疗、预防、或降低以STAT3蛋白过度表达为特征的某些疾病或障碍的风险或严重程度。此类疾病和障碍包括某些癌症、纤维化和炎性疾病/障碍。
在一些实施方式中，所述方法涉及使用（例如包含施用）式(I)的化合物（一种STAT3抑制剂），其中该式(I)的化合物是以本文所述的方式配制（例如，存在于如本文所述的组合物中）。在具体的实施方式中，本文提供了治疗、预防、或降低癌症风险或严重程度的方法。在其他具体实施方式中，本文提供了是治疗、预防、或降低纤维化的风险或严重程度的方法。在另一些具体的实施方式中，本文提供了治疗、预防、或降低炎性疾病/障碍的风险或严重程度的方法。
信号转导和转录激活因子3（STAT3）是调节抗肿瘤免疫反应的核心。STAT3在肿瘤生态系统中的癌细胞和非癌细胞两者中皆被广泛地超活化且在抑制关键的免疫激活调节因子的表达和促进免疫抑制因子的产生方面发挥重要的作用。本文提供的方法可用于治疗癌症，包括例如实体瘤、软组织肿瘤及其转移瘤。
在某些实施方案中，本文提供了在有需要的受试者中治疗、预防、或降低癌症的风险或严重程度的方法，所述方法包含向所述受试者施用本文所述的化合物或组合物。在一些实施方式中，根据本文中提供的方法治疗的癌症是肝癌（liver cancer）、肺癌、头颈癌、乳腺癌、皮肤癌、肾癌、睾丸癌、结肠癌、直肠癌、胃癌（gastric cancer）、皮肤癌、转移性黑色素瘤、前列腺癌、卵巢癌、宫颈癌、骨癌、脾癌、胆囊癌、脑癌、胰腺癌、胃癌（stomachcancer）、肛门癌、前列腺癌、多发性骨髓瘤、移植后淋巴增生性疾病、再狭窄、骨髓增生异常综合征（myelodysplastic syndrome）、白血病、淋巴瘤或急性髓系白血病。在一些实施方式中，根据本文中提供的方法治疗的癌症是肝癌（liver cancer）、肺癌、肝癌（livercarcinoma）、肝细胞癌（hepatocellular carcinoma）、头颈鳞状细胞癌、非小细胞肺癌或雌激素受体-阳性乳腺癌。在一些实施方式中，根据本文中提供的方法治疗的癌症是头颈癌、肺癌、肝癌（liver cancer）、乳腺癌、卵巢癌、结肠癌、多发性骨髓瘤、白血病、或胰腺癌。在一些实施方式中，所述白血病是急性髓系白血病。
此外，STAT3对于Th17淋巴细胞的发育和细胞因子的产生而言是至关重要的，其激活与呼吸道炎症的发展有关。激活后，STAT3随即被招募至细胞因子激活的受体复合物上，并在Tyr(Y)705处被磷酸化。酪氨酸磷酸化(p)的STAT3通过对应的SH2-pY705相互作用形成同源二聚体，转运至细胞核，并与启动子结合，转录激活基因，从而推动Th17分化和多种细胞因子的产生。STAT3的激活也参与Th2细胞因子的产生，使其成为治疗哮喘的有吸引力的靶点。此外，在全基因组关联研究（GWAS）中，一些基因被认为是炎性肠疾病（IBD）的风险因素，包括ATG16L、NOD2/CARD15、IBD5、CTLA4、TNFSF15、JAK2、STAT3、IL23R和ORMDL3，它们影响抗菌肽、先天性及后天性免疫细胞功能、Th17细胞、调节性T细胞（Treg）和细胞因子（肿瘤坏死因子，白细胞介素17、23、12、22以及IL-6）。很多这些细胞因子是细胞表面受体的配体，可激活STAT3。三种细胞系（髓细胞、肠上皮细胞和T细胞）中的STAT3已被证实会导致小鼠和人类结肠炎。因此，靶向STAT3可能是治疗、预防、或降低炎性疾病/障碍的风险或严重程度的有效方法。
在某些实施方案中，本文提供了在有需要的受试者中治疗、预防、或降低炎性疾病/障碍的风险或严重程度的方法，该方法包括向该受试者施用本文所述的化合物或组合物。在一些实施方式中，本文治疗的炎性疾病/障碍是炎性肠疾病（IBD）、溃疡性结肠炎、克罗恩病（Crohn’s disease）、哮喘（asthma）、过敏反应（anaphylaxis）、癌症恶病质（cancercachexia）、慢性肾病恶病质（chronic kidney disease cachexia）、非酒精性脂肪肝炎（NASH）、银屑病（psoriasis）、葡萄膜炎（uveitis）、巩膜炎、多发性硬化症或胰腺炎。在一些实施方式中，本文中治疗的炎症是炎性肠疾病（IBD）、溃疡性结肠炎、克罗恩病、哮喘、过敏反应、癌症恶病质、慢性肾病恶病质、或非酒精性脂肪肝炎（NASH）。在一些实施方式中，所述过敏反应包含过敏性休克。
纤维化是一种病理过程，其涉及组织中过量的细胞外基质的积累，导致组织损伤和器官功能异常，其进而发展成器官衰竭和死亡。系统性硬化症是一种特发性纤维化疾病，其诱因被推测为自身免疫反应，其导致组织损伤、生长因子、促炎细胞因子及促纤维化细胞因子的产生、以及肌成纤细胞（myofibroblast）的积累。肌成纤细胞的两个潜在来源是局部成纤细胞（fibroblast）的分化和上皮细胞向间质细胞转换（EMT）的过程。IL-6是一种促炎和促纤维化的细胞因子，其越来越被认为是纤维化的重要介导因子，其可促成肌成纤细胞的积累。IL-6 与受体结合后，通过STAT3发出信号。因此，STAT3代表一种治疗纤维化的重要潜在靶蛋白。
本文中的某些实施方式中提供了在有需要的受试者中治疗、预防、或降低纤维化的风险或严重程度的方法，该方法包含向该受试者施用本文中所述的化合物或组合物。在某些实施方式中，该纤维化与例如下述的障碍或疾病有关：皮肤纤维化（skin fibrosis）（或真皮纤维化（dermal fibrosis））、心脏纤维化、肝硬化、肺纤维化、骨髓纤维化（bonemarrow fibrosis）、肠纤维化、胰腺纤维化、关节纤维化（joint fibrosis）、肝脏纤维化、腹膜后纤维化（retroperitoneum）、肾纤维化、骨髓纤维化（myelofibrosis）、非酒精性脂肪肝病、脂肪肝炎、系统性硬化（systemic sclerosis）（包括弥漫性系统性硬化或局限性系统性硬化）、心肌内膜纤维化、心肌梗塞、心房纤维化、纵膈纤维化、进行性大规模纤维化、肾源性系统性纤维化、瘢瘤、关节纤维化（arthrofibrosis）、黏连性关节囊炎（adhesivecapsulitis）、或囊性纤维化。在某些实施方式中，纤维化与下述有关：皮肤纤维化（硬皮症）、心脏纤维化、肝硬化、肺纤维化、骨髓纤维化（bone marrow fibrosis）、肠纤维化、胰腺纤维化、关节纤维化（joint fibrosis）、肝脏纤维化、腹膜后纤维化、骨髓纤维化（myelofibrosis）、非酒精性脂肪肝病、脂肪肝炎、或系统性硬化。在某些实施方式中，纤维化与皮肤纤维化（硬皮症）、心脏纤维化、肝硬化、或肺纤维化有关。
在某些实施方式中，纤维化与暴露至某些药物（诸如化疗）有关，是暴露至环境或其他毒素或过敏原后的纤维化、缺血/再灌注损伤（诸如心肌梗塞或低血压）后发生的纤维化，辐射后发生的纤维化，由酒精、毒素、药物或感染诱发的肝炎后的纤维化、原发性胆汁性肝硬化、涉及心脏、肝脏、或肺脏的病毒感染后的纤维化、和/或特发性腹膜后纤维化。
肌肉萎缩（muscle wasting）是包括慢性肾病（CKD）、糖尿病、癌症或严重感染在内的代谢性疾病的使人衰弱的并发症。例如，在患有CKD的小鼠中，抑制肌肉生长抑制素（myostatin）可降低IL-6及TNFα的循环水平，这表明炎症和肌肉萎缩之间存在联系，正如临床研究所报导的那样。研究发现STAT3会被细胞因子的IL-6家族激活，从而表明 STAT3通路与肌肉质量的丧失有关。
在某些实施方式中，本文提供了在有需要的受试者中治疗、预防、或降低肌肉萎缩疾病/障碍、肌无力（muscle weakness）疾病/障碍、或恶病质的风险或严重程度的方法，该方法包含向该受试者施用本文所述的化合物或组合物。该肌无力和/或肌肉萎缩和/或恶病质的可能病因不明，或其可与基础病症（underlying condition）有关。该基础病症可以是代谢性病症。在一些实施方式中，与恶病质有关的基础病症是最小肾脏疾病或衰竭（leastrenal disease or failure）、癌症、AIDS、HIV感染、慢性阻塞性肺病（包括肺气肿）、多发性硬化症、充血性心衰（congestive heart failure）、结核病、家族性淀粉样多发性神经病变、肢痛症（acrodynia）、激素缺乏、代谢酸中毒、感染性疾病、慢性胰腺炎、自身免疫病、乳糜泻、克罗恩病、电解质失衡、阿迪森氏症（Addison's disease）、败血症、烧伤、创伤、发烧、长骨骨折、甲状腺功能亢进、长期类固醇治疗、手术、骨髓移植、非典型肺炎、布鲁氏菌病（brucellosis）、心内膜炎、乙型肝炎（Hepatitis B）、肺脓肿、肥大细胞增生症（mastocytosis）、副肿瘤综合征（paraneoplastic syndrome）、结节性多动脉炎、结节病（sarcoidosis）、系统性红斑狼疮、肌炎、多发性肌炎、皮肌炎（dematomyosytis）、风湿性疾病、自身免疫病、胶原血管疾病、内脏性利什曼病、长期卧床和/或药物成瘾（诸如安非它命、阿片类药物或巴比妥类药物（barbitutate））。
此外，STAT3信号传导还与间隙连接细胞间通讯、IL-6和IL11诱导血管渗漏（vascular leakage）、伴随STAT3磷酸化发生的血管内皮钙黏蛋白（VE-cadherin）下调以及依赖STAT3/mir17-92/E2F1的β-连环蛋白细胞核转运和转录活性的调节有关。因此，STAT3抑制可用于在过敏反应中降低血管通透性。
在某些实施方式中，本文提供了在有需要的受试者中治疗、预防、或降低过敏反应的风险或严重程度的方法，所述方法包含向该受试者施用本文所述的化合物或组合物。在一些实施方式中，所述过敏反应是在暴露于过敏原后诱发。在一些实施方式中，过敏原是食物过敏原（如奶类、豆类、贝类、树坚果、蛋、鱼、大豆和小麦）、环境过敏原或季节性过敏原（诸如花粉或霉菌）、毒液过敏原（诸如来自胡蜂（wasp）、蜜蜂、蚁、大黄蜂（hornet）、黄蜂（yellow jacket）、或角蝰（asp））、药物过敏原（诸如麻醉剂、β-内酰胺类抗生素、阿司匹灵、非甾体抗炎药、化疗、疫苗、鱼精蛋白（protamine）、或草本制剂）或乳胶。在一些实施方式中，该过敏反应（allergic reaction）是过敏反应（anaphylaxis）、过敏性休克、过敏性鼻炎、荨麻疹、食物过敏、药物过敏、膜翅目过敏（allerga）、支气管收缩、哮喘或湿疹。
STAT3在病毒感染及致病过程中也发挥了重要作用。在某些实施方式中，本文提供了在有需要的受试者治疗、预防、或降低病毒感染的风险或严重性的方法，该方法包含向该受试者施用任何本文所述的化合物或组合物。在一些实施方式中，该病毒感染是慢性病毒感染。在一些实施方式中，该慢性病毒感染是AIDS、HIV感染、乙型肝炎感染、丙型肝炎（Hepatitis C）病毒感染、或爱泼斯坦-巴尔病毒（Epstein-Barr virus）感染。
此外，神经退行性疾病（包括阿兹海默氏症）中的反应性星形胶质细胞与STAT3磷酸化有关。处于反应状态的星形胶质细胞的病理生理作用被认为在神经退行性疾病的发病机制中具有重要意义。本文在某些实施方案中提供了在有需要的受试者中治疗、预防、或降低神经退行性疾病的风险或严重程度的方法，该方法包含向该受试者施用本文所述的化合物或组合物。在一些实施方式中，该神经退化性疾病是化疗诱导的周围神经病变、糖尿病神经病变或化疗脑。在某些实施方案中，本文提供了在有需要的受试者中治疗、预防、或降低疼痛的风险或严重程度的方法，该方法包含向该受试者施用本文所述的化合物或组合物。在一些实施方式中，疼痛是神经性疼痛。在某些实施方案中，本文提供了治疗、预防、或降低以下疾病的风险或严重程度的方法：移植物抗宿主疾病、肺脏淋巴管平滑肌瘤病、查格斯心肌病（Chagasic cardiomyopathy）、年龄相关性黄斑变性（age-related maculardegeneration）、淀粉样变性症、阿尔兹海默病或其他神经退行性疾病中的星形胶质细胞增生（astrogliosis）、或家族性淀粉样蛋白多发性神经病变。
STAT3涉及细胞因子和营养物质诱导的胰岛素抗性，且过度的STAT3信号传导与胰岛素抗性的产生有关，例如2型糖尿病中的骨骼肌胰岛素抗性。本文中的某些实施方式中提供了在有需要的受试者中治疗、预防或降低胰岛素抗性风险或严重程度的方法，该方法包含向该受试者施用本文所述的化合物或组合物。在一些实施方式中，该胰岛素抗性是基础病症的结果。在一些实施方式中，该胰岛素抗性与正治疗的受试者的肌肉有关。在一些实施方式中，该胰岛素抗性由受试者的任何原因（诸如血液中升高的游离脂肪酸、肥胖、超重、有内脏脂肪、果糖摄取量高、炎症、不活动（being inactive）、肠道菌群失调、和/或有遗传倾向）造成。在某些实施方式中，本文中提供的任何方法都是治疗、预防、或降低与胰岛素抗性有关或至少部分是胰岛素抗性的并发症的医学病症的风险或严重程度的方法，诸如严重高血糖；严重低血糖；心脏病；中风；肾脏病（包括慢性的，例如慢性肾脏病（CKD））；眼疾；癌症；非酒精性脂肪肝病（NAFLD）；多囊卵巢综合征（PCOS）；代谢综合征；糖尿病；或阿尔兹海默病。在某些实施方式中，该胰岛素抗性是代谢综合征及2型糖尿病的标志。代谢综合征是一组与2型糖尿病及心脏病有关的风险因子。其症状包括高血甘油三酯、高血压、腹部肥胖和高血糖、以及低高密度脂蛋白（HDL）（好）胆固醇水平。
在一些实施方式中，该等方法包含向该受试者施用治疗有效量的本文中公开的组合物。在某些实施方式中，该方法包含向该受试者施用至少1 mg/kg/日的式(I)的化合物。在某些实施方式中，该方法包含向该受试者施用至少10 mg/kg/日的式(I)的化合物。在某些实施方式中，该方法包含向该受试者施用至少20 mg/kg/日的式(I)的化合物。在某些实施方式中，该方法包含向该受试者施用至少25 mg/kg/日的式(I)的化合物。
实施例
缩写：
本文所使用的这些过程、流程和实施例中使用的符号和约定与当代科学文献（例如美国化学学会期刊（the Journal of the American Chemical Society）或生物化学期刊（the Journal of Biological Chemistry））中使用的一致。特别地，以下缩写可于实施例中使用：
除非另有说明，所有温度皆以°C（摄氏度）表示。除非另有说明，所有反应均在室温下进行。1H-NMR光谱是在Bruker 400或Varian Unity-400上以400 MHz场强度纪录。化学位移以百万分之一（ppm，δ单位）表示。分裂形式描述明显的多重性（apparentmultiplicitie）且被指定为s（单峰）、d（双峰）、t（三峰）、q（四峰）、m（多峰）、quin（五峰）、或br（宽峰）。质谱是使用电喷雾离子化（ESI）在Sciex API 100上进行。LC/MS采用C-18反相管柱（2.1 ID，3.5 μm，50 mm）进行。使用分析性薄层色谱法验证纯度和追踪反应进展。除非另外指出，所有的终产物经HPLC/MS判断至少达到95%的纯度。
实施例1. 化合物的合成
式I的示例性化合物根据以下方法制备。
甲基(2-(甲基氨基)乙基)氨基甲酸1’-羟基-4’-((4-甲氧基苯基)磺酰胺基)-[1,2’-联萘]-2-基酯盐酸盐（化合物3）
步骤1. (2-((氯基羰基)(甲基)氨基)乙基)(甲基)氨基甲酸叔丁基酯。
0°C下，向N-甲基-N-[2-(甲基氨基)乙基]氨基甲酸叔丁基酯（5.0 g，26.56 mmol，1.0 eq）的吡啶（50 mL）溶液中添加二(三氯甲基)碳酸酯（3.15 g，10.62 mmol，0.4 eq）。将所得的反应混合物升温至rt并搅拌3 hr。接着减压浓缩反应混合物，得到呈固体的标题化合物，立即将其用于下一步骤。
步骤2. 乙烷-1,2-二基双(甲基氨基甲酸)叔丁基(1’-羟基-4’-((4-甲氧基苯基)磺酰胺基)-[1,2’-联萘]-2-基)酯。
rt下，向(2-((氯基羰基)(甲基)氨基)乙基)(甲基)氨基甲酸叔丁基酯（6 g，23.93mmol，1 eq）的吡啶（60 mL）溶液中添加N-(1’,2-二羟基-[1,2’-联萘]-4’-基)-4-甲氧基苯磺酰胺（TTI-101）（3.39 g，7.18 mmol，0.3 eq）。然后将所得的溶液加热至40°C并搅拌12hr。接着减压浓缩反应混合物。将残余物溶解在EtOAc（200 mL）中，以1.0 M HCl（1×200mL）、盐水（1×100 mL）洗涤，以Na2SO4干燥，过滤，并于减压下浓缩。残余物经硅胶柱色谱法（PE:EtOAc = 10:1至1:1）纯化，得到呈固体的标题化合物（3.5 g，得率20%）。针对C37H39N3O8S计算的LCMS：m/z= 686；实测：m/z = 709 (M+Na)。
步骤3：甲基(2-(甲基氨基)乙基)氨基甲酸1’-羟基-4’-((4-甲氧基苯基)磺酰胺基)-[1,2’-联萘]-2-基酯盐酸盐。
将乙-1,2-二基双(甲基氨基甲酸)叔丁基(1’-羟基-4’-((4-甲氧基苯基)磺酰胺基)-[1,2’-联萘]-2-基)酯（3.5 g，5.10 mmol，1 eq）溶解在4 N HCl/EtOAc（40 mL）中并于rt下搅拌所得的反应混合物0.5 hr。接着用MTBE（100 mL）稀释反应混合物。然后过滤反应混合物。收集的固体用丙酮（15 mL）浆化（slurry），升温至50 °C，并搅拌30 min，在此期间固体溶解形成澄清的溶液。然后将溶液冷却至0°C并搅拌2 hr，在此期间沉淀物形成。过滤所得悬浮液，收集固体。接着在高真空下干燥固体，得到呈固体的标题化合物（1.56 g，得率47%）。1H NMR (400MHz, Methanol-d4) δ = 8.32(m, 1H), 8.14 (m, 3H), 7.66 (m, 2H), 7.44 (m, 5 H), 7.29 (m, 1 H), 6.84 (m, 3H), 3.38 (s, 3H), 3.42-3.32 (m,2H), 2.84 (m, 2H), 2.73 (m, 2H), 2.57 (m, 2H), 2.13 (s, 3H). 针对C32H31N3O6S计算的LCMS：m/z = 585；实测：m/z = 586 (M+H)。
甲基(3-(甲基氨基)丙基)氨基甲酸2-羟基-4’-((4-甲氧基苯基)磺酰胺基)-[1,2’-联萘]-1’-基酯盐酸盐（化合物4）
步骤1：N-甲基-N-(3-(甲基氨基)丙基)氨基甲酸叔丁基酯。
0°C下，向N,N’-二甲基丙烷-1,3-二胺（5.0 g，48.93 mmol，1.0 eq）的DCM（100mL）溶液中添加二碳酸二叔丁酯（4.27 g，19.57 mmol，4.50 mL，0.4 eq）的DCM（80 mL）溶液。将生成的反应混合物升温至rt并搅拌12 hr。接着减压浓缩反应混合物并将残余物溶解在H2O（300 mL）中并用PE（2×150 mL）萃取。然后用DCM（5×200 mL）萃取水相。合并的DCM层用盐水（1×300 mL）洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，并于减压下浓缩，得到呈油状的标题化合物（8.1 g，得率27%）。1H NMR: (400MHz, CDCl3) δ = 3.21 (m, 2H), 2.77 (s, 3H), 2.49(t, J = 6.8, 2H), 2.37 (m, 4H), 1.60 (m, 2H), 1.39 (s, 9H).
步骤2：(2-((氯基羰基)(甲基)氨基)丙基)(甲基)氨基甲酸叔丁基酯。
0°C下，向N-甲基-N-(3-(甲基氨基)丙基)氨基甲酸叔丁基酯（6.0 g，29.66 mmol，1.0 eq）的吡啶（60 mL）溶液中添加二(三氯甲基)碳酸酯（3.52 g，11.86 mmol，0.4 eq）。将所得到的反应混合物升温至rt并搅拌2 h。接着在减压下浓缩反应混合物得到呈固体的标题化合物，立即将其用于下一步骤。
步骤3：丙烷-1,2-二基双(甲基氨基甲酸)叔丁基(2-羟基-4’-((4-甲氧基苯基)磺酰胺基)-[1,2’-联萘]-1’-基)酯。
rt下，向N-(1’,2-二羟基-[1,2’-联萘]-4’-基)-4-甲氧基苯磺酰胺（TTI-101）（4.27 g，9.07 mmol，0.3 eq）的吡啶（100 mL）溶液中添加(2-((氯基羰基)(甲基)氨基)丙基)(甲基)氨基甲酸叔丁基酯（8 g，30.22 mmol，1.0 eq）。将所得的反应混合物加热至40 °C并搅拌12 h。将反应混合物冷却至rt并减压浓缩。将残余物溶解在H2O（200 mL）中并添加1M HCl将混合物的pH调整至2。接着用EtOAc（3×150 mL）萃取水溶液。合并的有机层用盐水（1×250 mL）洗涤，以Na2SO4干燥，过滤，并于减压下浓缩得到残余物。残余物经硅胶柱色谱法（PE:EtOAc = 5:1至1:1）纯化，得到呈固体的标题化合物（4.4 g，得率18%）。针对C38H41N3O8S计算的LCMS：m/z = 700；实测：m/z = 723 (M+Na)。
步骤4：甲基(3-(甲基氨基)丙基)氨基甲酸2-羟基-4’-((4-甲氧基苯基)磺酰胺基)-[1,2’-联萘]-1’-基酯盐酸盐。
rt下，向丙烷-1,2-二基双(甲基氨基甲酸)叔丁基(2-羟基-4’-((4-甲氧基苯基)磺酰胺基)-[1,2’-联萘]-1’-基)酯（4.4 g，6.29 mmol，1.0 eq）的EtOAc中（40 mL）溶液中添加4 N HCl/EtOAc（20 mL）。在rt下搅拌所得的反应混合物1 hr。接着减压浓缩反应混合物得到残余物。残余物经制备型反相HPLC（Phenomenex Luna C18管柱（250×70 mm×15 µm）；流动相：[水(0.04%HCl)-ACN]；B%：14%-44%，20 min）纯化得到3 g的物质。将该物质加至丙酮（30 mL）中并伴随搅拌加热至50 °C达30 min，在此期间固体溶解形成澄清溶液。接着将溶液冷却至0 °C并搅拌2 hr，在此期间沉淀物形成。过滤所得悬浮液，收集固体。接着将固体在高真空下干燥，得到呈固体的标题化合物（1.4 g，得率36%）。1H NMR: (400MHz,Methanol-d4) δ = 8.28 (m, 1H), 8.14 (m, 1H), 8.00 (m, 2H), 7.68-7.48 (m, 5H),7.43-7.21 (m, 3H), 6.85 (m, 3H), 3.70 (s, 3H), 3.29-3.13 (m, 2H), 2.84 (m,1H), 2.70 (s, 3H), 2.58 (m, 2H), 2.47 (m, 1H), 2.28 (m, 1H), 1.68-1.52 (m,2H). 氨基甲酸酯的区域异构体位置（regioisomeric location）未由NMR波谱术明确地确认。针对C33H33N3O6S计算的LCMS：m/z = 599；实测：m/z = 600 (M+)。
(2S)-2-氨基-4-((((2-羟基-4’-((4-甲氧基苯基)磺酰胺基)-[1,2’-联萘]-1’-基)氧基)羰基)氨基)丁酸盐酸盐（化合物6A、6B、6C）。
步骤1：(2S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-4-((((2-羟基-4’-((4-甲氧基苯基)磺酰胺基)-[1,2’-联萘]-1’-基)氧基)羰基)氨基)丁酸叔丁基酯。
rt下，向(4S)-5-叔丁氧基-4-(叔丁氧基羰基氨基)-5-氧基-戊酸（1.0 g，3.30mmol，1.0 eq）的甲苯（10 mL）溶液中添加DPPA（1.36 g，4.94 mmol，1.07 mL，1.5 eq）及Et3N（667 mg，6.59 mmol，917.67 µL，2.0 eq）。将所得的反应混合物加热至80 °C并搅拌1hr，接着冷却至rt。接着，添加N-(1’,2-二羟基-[1,2’-联萘]-4’-基)-4-甲氧基苯磺酰胺（TTI-101）（1.09 g，2.31 mmol，0.7 eq），并于rt下搅拌所得的反应混合物12 hr。减压浓缩混合物。残余物用硅胶柱色谱法（PE:EtOAc = 0:1至1:1）纯化，得到产物。该产物用反相柱色谱法（ACN:H2O = 0:1-1:1）纯化，得到呈固体的标题化合物的三种区域异构体的混合物（4.8 g，得率33%）并于下一步骤中使用。针对C41H45N3O10S计算的LCMS：m/z = 771；实测：m/z= 794 (M+Na)。
步骤2：(2S)-2-氨基-4-((((2-羟基-4’-((4-甲氧基苯基)磺酰胺基)-[1,2’-联萘]-1’-基)氧基)羰基)氨基)丁酸盐酸盐。
rt下，向(2S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-4-((((2-羟基-4’-((4-甲氧基苯基)磺酰胺基)-[1,2’-联萘]-1’-基)氧基)羰基)氨基)丁酸叔丁基酯（4.8 g，6.22 mmol，1.0 eq）的DCM（50 mL）溶液中添加TFA（14.18 g，124.37 mmol，9.21 mL，20 eq）。rt下搅拌所得的混合物12 hr。减压浓缩混合物，并用制备型反相HPLC（Phenomenex Luna C18管柱（250×70mm×15 µm）；流动相：[水(0.04%HCl)-ACN]；B%：25%-30%，20 min）纯化残余物得到三种异构体。将这些异构体随机命名为化合物6A、6B、及6C。异构体6A：600 mg，固体。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 10.03 (s, 1H), 9.49 (s, br, 1H), 8.29 (m, 1H), 8.18 (m,2H), 7.78 (m, 3H), 7.70-7.55 (m, 5H), 7.21 (m, 3H), 6.98 (m, 3H), 6.77 (s,1H), 3.63 (m, 4H), 2.90 (m, 2H), 1.76 (m, 1H), 1.62 (m, 2H);针对C32H29N3O8S计算的LCMS：m/z = 615；实测：m/z = 616 (M+H)。异构体6B：640 mg，固体。1H NMR (400 MHz,DMSO-d6) δ = 10.05 (s, 1H), 9.49 (s, br, 1H), 8.29 (m, 4H), 7.78 (m, 3H),7.61 (m, 5H), 7.25 (m, 3H), 6.98 (m, 3H), 6.78 (s, 1H), 3.77(m, 1H), 3.61 (s,3H), 2.95 (m, 2H), 1.29 (m, 2H);针对C32H29N3O8S计算的LCMS：m/z = 615；实测：m/z =616 (M+H)。异构体6C：850 mgs，固体。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9.72 (s, 1H),9.07 (s, 1H), 8.23 (m, 4H), 7.98 (m, 3H), 7.57-7.41 (m, 9H), 7.19 (m, 1H),6.98 (2, J = 8.8, 2H), 6.75 (s, 1H), 3.89 (m, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.18 (m,2H), 1.90 (m, 2H);针对C32H29N3O8S计算的LCMS：m/z = 615；实测：m/z = 616 (M+H)。
N-((6)-6-羟基-6-氧代（oxido）二萘并[1,2-d:1’,2’-f][1,3,2]二氧磷杂环庚烷（dioxaphosphepin）-15-基)-4-甲氧基苯磺酰胺（化合物9A）及二氢磷酸2-羟基-4’-((4-甲氧基苯基)磺酰胺基)-[1,2’-联萘]-1’-基酯（化合物9）。
步骤1：N-((6)-6-羟基-6-氧代二萘并[1,2-d:1’,2’-f][1,3,2]二氧磷杂环庚烷-15-基)-4-甲氧基苯磺酰胺。
0°C下，向N-(1’,2-二羟基-[1,2’-联萘]-4’-基)-4-甲氧基苯磺酰胺（TTI-101）（3.0 g，6.36 mmol，1.0 eq）的吡啶（30 mL）溶液中添加POCl3（975 mg，6.36 mmol，591 µL，1.0 eq）。在0 °C下搅拌所得的反应混合物2 hr。将反应倒入冰水中，并以1N NaOH将pH调整至pH=8。减压浓缩溶液得到残余物。用制备型反相HPLC（Phenomenex Gemini-NX C18 75×30mm×3µm管柱；流动相:[H2O(10 mM NH4HCO3)-ACN]；B%：20%-50%，8 min）纯化残余物，得到呈固体的产物。将固体加入到EtOH/丙酮（324 mL，1:5）中。将所得的浆液加热至50°C 30min，在此期间固体溶解，得到澄清溶液。然后将溶液冷却至0°C并搅拌2 hr，在此期间沉淀物形成。过滤所得悬浮液，收集固体。接着将固体在高真空下干燥，得到呈固体的标题化合物（578 mg，得率19%）。1H NMR: (400MHz, Methanol-d4) δ = 10.16 (s, br, 1H), 8.27(d, 1H), 8.19 (d, 1H), 8.01 (dd, 2H), 7.74 (d, 2H), 7.59 (m, 3H), 7.50 (m,1H), 7.34-7.24 (m, 4H), 7.16 (s, br, 1H), 7.08 (d, 2H), 3.81 (s, 3H);针对C27H20NO7PS计算的LCMS：m/z = 533；实测：m/z = 532 (M-H)。
步骤2：二氢磷酸2-羟基-4’-((4-甲氧基苯基)磺酰胺基)-[1,2’-联萘]-1’-基酯。
将N-((6)-6-羟基-6-氧代二萘并[1,2-d:1’,2’-f][1,3,2]二氧磷杂环庚烷-15-基)-4-甲氧基苯磺酰胺（2 g，3.75 mmol，1.0 eq）的NaOH（1 M，11.25 mL，3.0 eq）溶液中伴随搅拌加热至80°C 3 hr。然后减压浓缩反应混合物。用制备型反相HPLC（Welch XtimateC18 250×70mm×10µm管柱；流动相：[H2O (10mM NH4HCO3)-ACN]；B%：3%-30%、25 min）纯化残余物，得到650 mg的产物。将产物加至EtOH/i-PrOH（5 mL，1:3）中。搅拌所得的浆液并加热至50°C 30 min，在此期间固体完全溶解而形成澄清溶液。然后将溶液冷却至0 °C并搅拌2 hr，在此期间沉淀物形成。过滤所得悬浮液以收集固体。接着将固体在高真空下干燥，得到呈固体的标题化合物（160 mg，得率22%）。1H NMR: (400MHz, Methanol-d4) δ = 8.62(d, 1H), 8.19 (d, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.74 (d, 1H), 7.49 (m, 4H), 7.24 (m,2H), 7.11 (d, 1H), 6.77 (d, 2H), 6.59 (d, 1H), 6.40 (s, 1H), 3.62 (m, 3H). 针对C27H22NO8PS计算的LCMS：m/z = 551，实测：m/z = 552 (M+H)。
(((R)-吡咯烷-2-基)甲基)氨基甲酸2-羟基-4’-((4-甲氧基苯基)磺酰胺基)-[1,2’-联萘]-1’-基酯（化合物15A及15B）。
步骤1：(2R)-2-(((((2-羟基-4’-((4-甲氧基苯基)磺酰胺基)-[1,2’-联萘]-1’-基)氧基)羰基)氨基)甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯。
rt下，向(R)-2-(1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-2-基)乙酸（3.8 g，16.57 mmol，1.0eq）的甲苯（40 mL）溶液中添加Et3N（3.35 g，33.15 mmol，4.61 mL，2.0 eq）及DPPA（6.84g，24.86 mmol，5.39 mL，1.5 eq）。在80°C下加热所得的反应混合物并搅拌1 hr。将反应混合物冷却至rt，并接着加入N-(1’,2-二羟基-[1,2’-联萘]-4’-基)-4-甲氧基苯磺酰胺（TTI-101）（7.82 g，16.57 mmol，1.0 eq）的甲苯（40 mL）溶液中。rt下搅拌所得的反应混合物2 hr。将反应混合物倒入H2O（200 mL）中以EtOAc（2×100 mL）萃取。用盐水（50 mL）洗涤合并的有机层，用Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩，得到残余物。用反相HPLC（Phenomenex LunaC18管柱（250×70 mm×15 µm）；流动相：[水(0.04%HCl)-ACN]；B%：20%-80%，20 min）纯化残余物，得到呈固体的标题化合物的两种区域异构体的混合物（4.8 g，得率42%）。针对C38H39N3O8S计算的LCMS：m/z = 697；实测：m/z = 720 (M+Na)。
步骤2：(((R)-吡咯烷-2-基)甲基)氨基甲酸2-羟基-4’-((4-甲氧基苯基)磺酰胺基)-[1,2’-联萘]-1’-基酯盐酸盐。
rt下，向(2R)-2-(((((2-羟基-4’-((4-甲氧基苯基)磺酰胺基)-[1,2’-联萘]-1’-基)氧基)羰基)氨基)甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯（4.8 g，6.88 mmol，1.0 eq）的DCM（50mL）溶液中添加TFA（15.69 g，137.58 mmol，10.19 mL，20 eq）。rt下搅拌所得的反应混合物30 min。减压浓缩混合物。用制备型反相HPLC（Phenomenex Luna C18（250×70mm×15 μm管柱）；流动相：[H2O(0.04%HCl)-ACN]；B%：16%-46%，20 min）纯化残余物，得到作为两种异构体的标题化合物，这些异构体被随机命名为化合物15A及15B。随后用丙酮:ACN（30 mL，1:1）溶提（triturate）异构体15A并过滤分离所得的固体且在高真空下干燥，得到1.2 g的呈固体的物质。1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ = 8.24 (m, 1H), 7.98 (m, 3H), 7.58(m, 2H), 7.54-7.41 (m, 5H), 7.30 (m, 1H), 6.92 (m, 3H), 3.69 (s, 3H), 3.46-3.09 (m, 3H), 3.02 (m, 2H), 1.67 (m, 3H), 1.27 (m, 1H); 针对C33H31N3O6S计算的LCMS：m/z = 597；实测：m/z = 598 (M+H)。随后将异构体15B加至丙酮:EtOAc（20 mL，1:1）中。搅拌所得的浆液并加热至50°C 30 min，在此期间固体完全溶解形成溶液。接着将溶液冷却至0 °C并搅拌2 hr，在此期间沉淀物形成。过滤所得悬浮液收集固体。随后将固体在高真空下干燥，得到400 mg的呈固体的物质。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 10.03 (s,br, 1H), 9.49 (m, 1H), 9.06-8.67 (s, br, 1H), 8.23 (m, 2H), 7.86-7.59 (m,8H), 7.22 (m, 3H), 6.93 (m, 3H), 6.77 (m, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.27-3.07 (m,2H), 3.04-2.86 (m, 2H), 1.69-1.22 (m, 3H), 1.10-0.83 (m, 1H). 针对C33H31N3O6S计算的LCMS：m/z = 597；实测：m/z = 598 (M+H)。
尝试合成以下化合物，但由于这些化合物的不稳定性而无法分离：
。
实施例2. 化合物的溶解度、人类血浆稳定性以及溶液稳定性
针对化合物评估溶解度、血浆稳定性以及溶液稳定性（表1）。
表1.式I的化合物的溶解度、血浆稳定性以及溶液稳定性。
溶液稳定性
对于化合物3、化合物4、化合物6A、化合物6B、化合物6C、化合物15A、化合物15B：
对于各化合物，将10 μL的10 mM DMSO储备溶液加至490 μL DMSO中，得到200 µM工作溶液。然后将2 μL的200 µM工作溶液加至96孔板中，对应于T0、T60、T120、T360、和T1440。接着将198 μL的75 mM磷酸盐缓冲液（pH 2.0、3.5、7.4）溶液加至除了T0外的以上对应槽孔中，使得每个时间点（60、120、360、1440分钟）的最终测试浓度达到2 μM。培养混合物中DMSO的最终浓度是1%。样品在37℃、600 rpm下孵育指定的时间。孵育结束后，取出相应时间点（60、120、360、1440分钟）的测试样品，并立即与400 μL的含有200 ng/mL甲苯磺丁脲（tolbutamide）&拉贝洛尔（labetalol）（内标准品）及0.3% FA的冷乙腈混合。接着将200 μL的所得悬浮液进一步用400 μL含有200 ng/mL甲苯磺丁脲&拉贝洛尔及0.3% FA的冷乙腈稀释。制备T0样品时，添加400 μL的含有200 ng/mL甲苯磺丁脲及拉贝洛尔及0.3% FA的冷乙腈后在相应的孔中加入198 μL的75 mM磷酸盐缓冲液（pH 2.0、3.5、7.4）。接着将200 μL的所得悬浮液进一步用400 μL的含有200 ng/mL甲苯磺丁脲及拉贝洛尔及0.3% FA的冷乙腈稀释。在4000 rpm、4 ℃下离心样品20 min，并用移液管吸取60 μL的上清液并将其与180 μL的纯水混合，混匀后用于LC/MS/MS分析。基于分析物/IS的峰面积比例计算每个孵育时间内待测化合物的残余率%：
残余%（指定时间）
其中PART：指定时间的峰面积比例；PAR0：T0孵育的峰面积比例；且PAR：峰面积比例，分析物与内标准品的峰面积的比例
对于化合物9、化合物9A：
对于各化合物，将10 μL的10 mM DMSO储备溶液加至490 μL DMSO中，得到200 µM工作溶液。接着将2 μL的200 µM工作溶液加至96孔板，对应于T0、T60、T120、T360、及T1440。随后将198 μL的75 mM磷酸盐缓冲液（pH 2.0、3.5、7.4）溶液加至除了T0外的以上对应孔，使得各时间点（60、120、360、1440分钟）的最终测试浓度达到2 μM。培养混合物中DMSO的最终浓度是1%。样品在37℃、600 rpm下孵育指定的时间。孵育结束后，取出对应时间点（60、120、360、1440分钟）的测试样本品，并立即与400 μL的含有200 ng/mL甲苯磺丁脲&拉贝洛尔（内标准品）的冷乙腈混合。接着将200 μL的所得悬浮液进一步用400 μL的含有200 ng/mL甲苯磺丁脲&拉贝洛尔的冷乙腈稀释。制备T0样品时，在添加400 μL的含有200 ng/mL甲苯磺丁脲及拉贝洛尔的冷乙腈后将198 μL的75 mM磷酸盐缓冲液（pH 2.0、3.5、7.4）转移至对应孔中。然后将200 μL的所得悬浮液进一步用400 μL的含有200 ng/mL甲苯磺丁脲及拉贝洛尔的冷乙腈稀释。样品在4000 rpm、4℃下离心20 min，并用移液管吸取60 μL的上清液并与将其180 μL的纯水混合，用于LC/MS/MS分析。基于分析物/IS的峰面积比例计算每个培养时间内待测化合物的残余率%。
溶解度
对于各化合物，添加450 µL的75 mM磷酸盐缓冲液（pH 2.0及7.4），得到过饱和悬浮液。涡旋混合物至少2分钟。将样品在rt、800 rpm条件下振荡24小时随后离心。通过PTFE过滤介质过滤悬浮液。滤液采用HPLC（管柱：Waters XBridge C18 4.6*100 M；流动相A：0.1%在水中的TFA；流动相B：0.1%在乙腈中的TFA）分析并以标准曲线计算浓度。
血浆稳定性
将98 μL/孔的空白血浆加至所有的96孔反应板（空白、T0、T10、T30、T60、及T120）。将2 μL/孔的各化合物的工作溶液（100 μM）加至除了空白以外的所有反应板。37°C下在水浴中孵育所有含有化合物与血浆的混合物的反应盘。培养结束时，将400 μL终止液（在ACN中的200 ng/mL甲苯磺丁脲和200 ng/mL拉贝洛尔，可选地0.1% FA）加至沉淀蛋白质，振荡并离心。上清液通过LC-MS/MS进行分析。
实施例3. 化合物在小鼠、大鼠和猴中的药物代谢动力学
在大鼠中单次静脉注射（IV）TTI-101和经口（PO）灌胃（gavage）式I的化合物后评估TTI-101和式I的化合物的药物代谢动力学。
将二十四只雄性SD大鼠分成四组，6只动物/组，进行四个研究。组1中的动物通过单次IV施用21.5 mg/kg的TTI-101。组2、组3和组4中的动物通过单次PO施用，剂量分别相当于17.8、18.1和19.2 mg/kg TTI-101剂量的化合物3、化合物4和化合物9。在给药前（0）、给药后0.083小时（仅IV）、0.5小时、1小时、2小时、4小时、8小时和24小时收集血浆样本。通过LC-MS/MS测定血浆样本中的TTI-101的浓度。用于IV研究的介质是DMSO/EtOH/PEG400/生理盐水（5/2/43/50 %v/v）。用于PO研究的介质为50 mM柠檬酸盐缓冲液中的0.5%甲基纤维素（400 cps），pH~3.5或PBS，pH~7.4。
此外，以自乳化药物分散体（SEDD）（如根据WO 2021/150912所述的方法制备）的形式经口施用的TTI-101，在大鼠展现F%=40.4。
表2显示式I的化合物在大鼠中的示例性PK数据。
表2.
124小时时可测量的血浆浓度，因此AUC最后是至24小时。
28小时时可测量的血浆浓度，因此AUC最后是至8小时。F%可能被低估。
MC=甲基纤维素
PBS=磷酸盐缓冲盐水
ND=未确定
F=生物利用率，基于剂量水平计算
TTI-101及式I的化合物的药物代谢动力学是在猴中进行单次静脉注射（IV）或经口（PO）灌胃TTI-101及经口（PO）灌胃式I的化合物后评估。
本研究共分5期，使用一组3只雄性食蟹猴。期1中的动物通过单次静脉注射施用TTI-101，剂量为26 mg/kg。期2、3、4和5中的动物通过单次经口分别施用TTI-101 SEDD、化合物3、化合物9A和化合物9。给药前（0）、给药后（期1、期2、期3、期4和期5）0.083（仅期1）、0.5小时、1小时、2小时、4小时、8小时和24小时（除了期1）收集血浆样本。由LC-MS/MS测定血浆样本中的TTI-101的浓度。TTI-101的SEDD制剂是根据如WO 2021/150912所述的方法制备。
表3显示式I的化合物在猴中的示例性PK数据。
表3.
124小时时可测量的血浆浓度，因此AUC最后是至24小时。
28小时时可测量的血浆浓度，因此AUC最后是至8小时。F%可能被低估。
MC=甲基纤维素
PBS=磷酸盐缓冲食盐水
ND=未确定
F=生物可用率，基于剂量水平计算
用化合物9（例如在PBS中，34、69、及103 mg/kg，分别相当于25、50和75 mg/kg的TTI-101）以及TTI-101 SEDD（例如50 mg/kg）经口施用治疗H22（HCC模型）同基因小鼠，一日两次。图1示出化合物9和TTI-101 SEDD的暴露曲线。图1显示，在第21日时，化合物9相较于TTI-101 SEDD在小鼠中具有超过三倍的暴露量。

Claims (42)

1.一种式I的化合物，
(I)
或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中
A是卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基或C1-4卤代烷氧基；
R1、R2和R3各自独立地是H、C(=O)NRARB、P(=O)(OH)(RC)或C1-4亚烷基-O-P(=O)(OH)(RC)；或
R1和R2一起形成：；
前提是R1、R2及R3不同时为H；
RA是H或C1-4烷基；
RB是C1-6亚烷基-N(H)(C1-6烷基)、C1-6亚烷基-(5-8元杂环基)、C1-6亚烷基-C(=O)OH，可选地被胺、C1-4烷基或苯甲基取代；
RC是C1-4烷基或羟基；并且
n是整数0、1、2或3。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中R3是H。
3.根据权利要求1所述的化合物，其中R3是C(=O)NRARB。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的化合物，其中R1是H。
5.根据权利要求1-3中任一项所述的化合物，其中R1和R2一起形成：。
6.根据权利要求1-4中任一项所述的化合物，其中R2是C(=O)NRARB。
7.根据权利要求1-4中任一项所述的化合物，其中R2是P(=O)(OH)(RC)。
8.根据权利要求1-4中任一项所述的化合物，其中R2是C1-4亚烷基-O-P(=O)(OH)(RC)。
9.根据权利要求1-8中任一项所述的化合物，其中n是0或1。
10.根据权利要求1-9中任一项所述的化合物，其中n是1。
11.根据权利要求1所述的化合物，其中该化合物是式I-A的化合物：
(I-A)
或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
12.根据权利要求11所述的化合物，其中A是C1-4烷氧基。
13.根据权利要求12所述的化合物，其中该化合物是式I-G的化合物：
(I-G)
或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
14. 根据权利要求13所述的化合物，其中该化合物是式I-H或I-K的化合物：
(I-H)或(I-K)
或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
15. 根据权利要求13所述的化合物，其中该化合物是式I-I的化合物或式I-L的化合物：
(I-I)或(I-L)
或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
16.根据权利要求1所述的化合物，其中该化合物是式I-J的化合物：
(I-J)
或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
17.根据权利要求1所述的化合物，其中该化合物是：
、、、、、、、、、、或，
或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
18.一种药物组合物，其包含：a)根据权利要求1-17中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，及b)药学上可接受的载体。
19.权利要求1-17中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其用于在有需要的受试者中治疗癌症的方法。
20. 根据权利要求19所述用途的化合物，其中所述癌症是头颈癌、肺癌、肝癌（livercancer）、乳腺癌、皮肤癌、肾癌、睾丸癌、结肠癌、直肠癌、胃癌（gastric cancer）、转移性黑色素瘤、前列腺癌、卵巢癌、宫颈癌、骨癌、脾癌、胆囊癌、脑癌、胰腺癌、胃癌（stomachcancer）、肛门癌、多发性骨髓瘤、移植后淋巴增生性疾病、再狭窄、骨髓增生异常综合征、白血病或淋巴瘤。
21.根据权利要求19所述用途的化合物，其中所述癌症是头颈癌、肺癌、肝癌、乳腺癌、卵巢癌、结肠癌、多发性骨髓瘤、白血病或胰腺癌。
22.权利要求1-17中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其用于在有需要的受试者中治疗纤维化的方法。
23. 根据权利要求22所述用途的化合物，其中所述纤维化是肺纤维化、骨髓纤维化（bone marrow fibrosis）、肠纤维化、胰腺纤维化、关节纤维化、肝脏纤维化、腹膜后纤维化、肾纤维化、骨髓纤维化（myelofibrosis）、真皮纤维化或系统性硬化症。
24.权利要求1-17中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其用于在有需要的受试者中治疗炎性疾病或障碍的方法。
25.根据权利要求24所述用途的化合物，其中所述炎性疾病或障碍是炎性肠疾病、溃疡性结肠炎、银屑病、葡萄膜炎、巩膜炎、多发性硬化症、胰腺炎或哮喘。
26.权利要求1-17中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其用于在有需要的受试者中治疗神经退行性疾病或障碍的方法。
27.根据权利要求26所述用途的化合物，其中所述神经退行性疾病或障碍是化疗诱导的周围神经病变、糖尿病神经病变或家族性淀粉样蛋白多发性神经病变。
28.权利要求1-17中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其用于在有需要的受试者中治疗非酒精性脂肪肝病或脂肪肝炎的方法。
29.权利要求1-17中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其用于在有需要的受试者中治疗恶病质的方法。
30.权利要求1-17中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其用于在有需要的受试者中治疗过敏反应的方法。
31.一种在有需要的受试者中治疗癌症的方法，所述方法包含向所述受试者施用有效量的根据权利要求1-17中任意一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，或根据权利要求18所述的药物组合物。
32. 根据权利要求31所述的方法，其中所述癌症是头颈癌、肺癌、肝癌（livercancer）、乳腺癌、皮肤癌、肾癌、睾丸癌、结肠癌、直肠癌、胃癌（gastric cancer）、转移性黑色素瘤、前列腺癌、卵巢癌、宫颈癌、骨癌、脾癌、胆囊癌、脑癌、胰腺癌、胃癌（stomachcancer）、肛门癌、多发性骨髓瘤、移植后淋巴增生性疾病、再狭窄、骨髓增生异常综合征、白血病或淋巴瘤。
33.根据权利要求31所述的方法，其中所述癌症是头颈癌、肺癌、肝癌、乳腺癌、卵巢癌、结肠癌、多发性骨髓瘤、白血病或胰腺癌。
34.一种在有需要的受试者中治疗纤维化的方法，所述方法包含向所述受试者施用有效量的根据权利要求1-17中任意一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，或根据权利要求18所述的药物组合物。
35. 根据权利要求34所述的方法，其中所述纤维化是肺纤维化、骨髓纤维化（bonemarrow fibrosis）、肠纤维化、胰腺纤维化、关节纤维化、肝脏纤维化、腹膜后纤维化、肾纤维化、骨髓纤维化（myelofibrosis）、真皮纤维化或系统性硬化症。
36.一种在有需要的受试者中治疗炎性疾病或障碍的方法，所述方法包含向所述受试者施用有效量的根据权利要求1-17中任意一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，或根据权利要求18所述的药物组合物。
37.根据权利要求36所述的方法，其中所述炎性疾病或障碍是炎性肠疾病、溃疡性结肠炎、银屑病、葡萄膜炎、巩膜炎、多发性硬化症、胰腺炎或哮喘。
38.一种在有需要的受试者中治疗神经退行性疾病或障碍的方法，所述方法包含向所述受试者施用有效量的根据权利要求1-17中任意一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，或根据权利要求18所述的药物组合物。
39.根据权利要求38所述的方法，其中所述神经退行性疾病或障碍是化疗诱导的周围神经病变、糖尿病神经病变或家族性淀粉样蛋白多发性神经病变。
40.一种在有需要的受试者中治疗非酒精性脂肪肝病或脂肪肝炎的方法，所述方法包含向所述受试者施用有效量的根据权利要求1-17中任意一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，或根据权利要求18所述的药物组合物。
41.一种在有需要的受试者中治疗恶病质的方法，所述方法包含向所述受试者施用有效量的根据权利要求1-17中任意一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，或根据权利要求18所述的药物组合物。
42.一种在有需要的受试者中治疗过敏反应的方法，所述方法包含向所述受试者施用有效量的根据权利要求1-17中任意一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，或根据权利要求18所述的药物组合物。
CN202380046774.5A 2022-06-15 2023-06-09 Stat3抑制剂的前药 Pending CN119365474A (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US202263366437P 2022-06-15 2022-06-15
US63/366,437 2022-06-15
PCT/US2023/068240 WO2023244946A1 (en) 2022-06-15 2023-06-09 Prodrugs of stat3 inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN119365474A true CN119365474A (zh) 2025-01-24

Family

ID=87136578

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202380046774.5A Pending CN119365474A (zh) 2022-06-15 2023-06-09 Stat3抑制剂的前药

Country Status (8)

Country Link
US (2) US12043640B2 (zh)
KR (1) KR20250023496A (zh)
CN (1) CN119365474A (zh)
AR (1) AR129628A1 (zh)
AU (1) AU2023292912A1 (zh)
IL (1) IL317006A (zh)
TW (1) TW202413326A (zh)
WO (1) WO2023244946A1 (zh)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN119365474A (zh) 2022-06-15 2025-01-24 特维迪疗法公司 Stat3抑制剂的前药

Family Cites Families (44)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4279909A (en) 1980-02-13 1981-07-21 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Antiallergic method
US6492428B1 (en) 2000-07-26 2002-12-10 The Picower Institute For Medical Research Compounds having MIF antagonist activity
US6197749B1 (en) 1997-10-29 2001-03-06 Ajinomoto Co., Inc. Method of suppressing immune responses by reducing intracellular content of glutathione in macrophages and monocytes
CA2413878A1 (en) 2000-06-20 2001-12-27 Atherogenics, Inc. 1,3-bis-(substituted-phenyl)-2-propen-1-ones and their use to treat vcam-1 mediated disorders
US20040048795A1 (en) 2002-02-26 2004-03-11 North Shore-Long Island Jewish Research Institute Inhibition of inflammatory cytokine production by stimulation of brain muscarinic receptors
WO2004098634A2 (en) 2003-04-30 2004-11-18 Government Of The United States Of America As Represented By The Sercretary Of The Department Of Health And Human Services National Institutes Of Health Protein arginine n-methyltransferase 2 (prmt-2)
BRPI0414536A (pt) 2003-09-17 2006-11-07 Novartis Ag compostos orgánicos
US20050287664A1 (en) 2004-05-27 2005-12-29 Ming-Ji Fann Cellular proliferation control factors
US20060148715A1 (en) 2004-12-20 2006-07-06 Baylor College Of Medicine Structural requirements for STAT3 binding and recruitment to phosphotyrosine ligands
WO2007013852A1 (en) 2005-07-27 2007-02-01 Agency For Science, Technology & Research Modulators
US20070203236A1 (en) 2006-01-11 2007-08-30 Smith Jeffrey W Novel antagonists of the human fatty acid synthase thioesterase
JP5247469B2 (ja) 2006-01-13 2013-07-24 ザ・フェインスタイン・インスティチュート・フォー・メディカル・リサーチ タンシノンを用いた炎症性サイトカイン産生の阻害
WO2007136858A2 (en) 2006-05-19 2007-11-29 H. Lee Moffitt Cancer Center & Research Institute Small molecule inhibitors of stat3 with anti-tumor activity
US20090264353A1 (en) 2007-10-19 2009-10-22 Santaris Pharma A/S Splice Switching Oligomers for TNF Superfamily Receptors and their Use in Treatment of Disease
US8314131B2 (en) 2007-09-21 2012-11-20 Amgen Inc. Triazole fused heteroaryl compounds and methods of use thereof
LT2252283T (lt) 2008-01-11 2019-03-25 Reata Pharmaceuticals, Inc. Sintetiniai triterpenoidai ir jų panaudojimo būdai gydant ligą
US8779001B2 (en) 2008-06-04 2014-07-15 The United States of America National Institute of Health (NIH) Stat3 inhibitors
GB2463514C (en) 2008-09-11 2018-09-26 Galapagos Nv Imidazolidine compounds and uses therefor
US20120003191A1 (en) 2008-12-19 2012-01-05 Burkin Dean J Valproic acid, derivatives, analogues, and compositions including same and methods for their therapeutic use
US8557805B2 (en) 2008-12-29 2013-10-15 Takeda Pharmaceutical Company Limited Fused ring compound and use thereof
US9891213B2 (en) 2009-01-12 2018-02-13 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Granulocyte-based methods for detecting and monitoring immune system disorders
JP5495249B2 (ja) 2009-02-23 2014-05-21 富士通株式会社 新規化合物、リン酸化阻害剤、インスリン抵抗性改善剤、及び糖尿病の予防乃至治療剤、並びに、スクリーニング方法
WO2011066263A1 (en) 2009-11-24 2011-06-03 The Ohio State University Transcription factor inhibitors and related compositions, formulations and methods
WO2011098424A2 (en) 2010-02-09 2011-08-18 Glaxo Group Limited Treatment of a metabolic disorder
FR2962649A1 (fr) 2010-07-19 2012-01-20 Conservatoire Nat Arts Et Metiers Traitement d'une pathologie liee a un effet excessif du tnf par un compose de benzene sulfonamide
WO2012159107A1 (en) 2011-05-19 2012-11-22 Rhode Island Hospital Inhibition of renal fibrosis
WO2013020372A1 (zh) 2011-08-09 2013-02-14 中国科学院上海生命科学研究院 防治胰岛素抵抗和糖尿病的方法和试剂
WO2013078372A1 (en) 2011-11-23 2013-05-30 University Of Iowa Research Foundation Compositions and methods for inhibiting muscle atrophy and inducing muscle hypertrophy
EP2708535A1 (en) 2012-05-11 2014-03-19 Les Laboratoires Servier Agents for treating disorders involving modulation of ryanodine receptors
WO2013163344A1 (en) 2012-04-27 2013-10-31 Reata Pharmaceuticals, Inc. 2.2-difluoropropionamide derivatives of bardoxolone methyl, polymorphic forms and methods of use thereof
TW201420099A (zh) 2012-11-21 2014-06-01 Univ Nat Central 治療與胰島素抗性相關之疾病的醫藥組成物
AU2014290367B2 (en) 2013-07-18 2019-10-03 Baylor College Of Medicine Methods and compositions for prevention of allergic reaction
DK3021839T3 (da) 2013-07-18 2021-07-26 Baylor College Medicine Sammensætninger for behandling af fibrose
WO2015010107A1 (en) 2013-07-18 2015-01-22 Baylor College Of Medicine Methods and compositions for treatment of muscle wasting, muscle weakness, and/or cachexia
WO2019204427A1 (en) 2018-04-19 2019-10-24 Tweardy David J Methods for measuring and stabilizing stat3 inhibitors
US11026905B2 (en) 2018-04-19 2021-06-08 Tvardi Therapeutics, Inc. STAT3 inhibitors
DK3773537T3 (en) 2018-04-19 2022-04-25 Tvardi Therapeutics Inc Stat3-hæmmere
EP4069287A4 (en) 2019-12-03 2023-11-22 Baylor College of Medicine THERAPEUTIC COMPOUNDS FOR METHODS OF USE IN INSULIN RESISTANCE
TW202139984A (zh) 2020-01-24 2021-11-01 美商特梵迪治療股份有限公司 治療性化合物及其調配物與用途
CA3159181A1 (en) * 2020-01-24 2021-07-29 Imran ALIBHAI Therapeutic compounds, formulations, and uses thereof
WO2023168295A1 (en) 2022-03-01 2023-09-07 Tvardi Therapeutics, Inc. Therapeutic compounds, formulations, and use thereof
EP4486319A1 (en) 2022-03-04 2025-01-08 Tvardi Therapeutics, Inc. Combinations of stat-inhibitors and immune checkpoint inhibitors for the treatment and/or management of cancer
CN119365474A (zh) * 2022-06-15 2025-01-24 特维迪疗法公司 Stat3抑制剂的前药
TW202412749A (zh) 2022-07-21 2024-04-01 美商特梵迪治療股份有限公司 治療性化合物、調配物、及其用途

Also Published As

Publication number Publication date
AR129628A1 (es) 2024-09-11
WO2023244946A1 (en) 2023-12-21
US20240327438A1 (en) 2024-10-03
AU2023292912A1 (en) 2025-01-16
US20240018172A1 (en) 2024-01-18
US12043640B2 (en) 2024-07-23
TW202413326A (zh) 2024-04-01
IL317006A (en) 2025-01-01
KR20250023496A (ko) 2025-02-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TWI766882B (zh) 新穎化合物類
EP3892272B1 (en) Bifunctional molecules for degradation of egfr and methods of use
JP6959248B2 (ja) 癌治療用の４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−カルボニトリル誘導体
CN108290872B (zh) 作为DUBs抑制剂的氰基吡咯烷衍生物
CN104945401B (zh) Ip化合物及它们在治疗中的应用
US20210292340A1 (en) Cell necrosis inhibitor, preparation method therefor and use thereof
JP2021512059A (ja) ブルトン型チロシンキナーゼ（ｂｔｋ）阻害剤のｅ３リガーゼリガンドとのコンジュゲーションによるｂｔｋの分解および使用方法
US10155775B2 (en) Substituted amino six-membered saturated heteroalicycles as long-acting DPP-IV inhibitors
JP6407955B2 (ja) クマリン誘導体、ならびに過剰増殖疾患を治療する際の使用方法
WO2020043173A1 (zh) 作为受体相互作用蛋白1(rip1)激酶抑制剂的杂环化合物
CN111801100B (zh) 用于治疗和预防肝癌的7-取代的磺亚氨酰基嘌呤酮化合物和衍生物
CN108463222B (zh) 用于治疗疾病的杂环化合物
US20240327438A1 (en) Prodrugs of stat3 inhibitors
US20190144399A1 (en) Novel 2,4,6-trisubstituted s-triazine compound, preparation method therefor, and use thereof
CN113045569B (zh) 用作ret激酶抑制剂的化合物及其应用
WO2018211324A1 (en) Prodrugs for the treatment of disease
WO2019235553A1 (ja) アゼチジン誘導体及びそのプロドラッグ
TW201730188A (zh) 1,3,4-噻二唑化合物及其在治療癌症中之用途
CN111630048B (zh) 脒类和胍类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
KR20220155356A (ko) 파르네소이드 x 수용체 효능제의 결정형
CN113135943A (zh) 硼酸衍生物
WO2023145873A1 (ja) リゾホスファチジルセリン類似体、及びリゾホスファチジルセリン類似体を含む線維症を治療又は予防するための医薬組成物
CN119080738A (zh) 一种含肟结构的gspt1蛋白降解剂及其制备方法和应用
WO2019141095A1 (zh) 脒类和胍类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication