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TW202412749A - 治療性化合物、調配物、及其用途 - Google Patents

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TW202412749A
TW202412749A TW112126569A TW112126569A TW202412749A TW 202412749 A TW202412749 A TW 202412749A TW 112126569 A TW112126569 A TW 112126569A TW 112126569 A TW112126569 A TW 112126569A TW 202412749 A TW202412749 A TW 202412749A
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hplc
cancer
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TW112126569A
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伊姆蘭 阿里海
阿查瓦爾 蘇菲雅 得
艾倫 米勒
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美商特梵迪治療股份有限公司
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Abstract

本文之揭露內容部分係關於包含式(I)化合物：

Description

治療性化合物、調配物、及其用途
交叉參照
本申請案主張美國臨時專利申請案第63/369,055號（於2022年7月21日提申）（其完整內容以引用方式併入本文中）之利益及優先權。
無。
於某些實施方式，本文中揭露者係包含式(I)化合物的組成物，其中該等組成物實質上不含雜質、所述組成物之製造方法、及其等之用途，諸如於治療或預防某些疾病或病症（例如癌症、纖維化、及發炎性疾病或病症）或減低其等之風險或嚴重性的用途。
於某些實施方式，本文中揭露者係一種組成物，其包含式(I)化合物： (I)， 其中該組成物實質上不含雜質。
於某些實施方式，本文中揭露者係一種組成物，其包含式(I)化合物及醫藥上可接受的載劑，其中該組成物實質上不含雜質。
於某些實施方式，本文中揭露者係一種組成物，其包含式(I)化合物，其中該組成物包含不超過約2%的式(II)化合物。
於某些實施方式，本文中揭露者係一種組成物，其包含式(I)化合物及醫藥上可接受的載劑，其中該組成物包含不超過約2%的式(II)化合物。
於某些實施方式，本文中揭露者係一種組成物，其包含式(I)化合物，其中該組成物包含不超過約0.05%的式(III)化合物。
於某些實施方式，本文中揭露者係一種組成物，其包含式(I)化合物及醫藥上可接受的載劑，其中該組成物包含不超過約0.05%的式(III)化合物。
於某些實施方式，本文中提供者係治療有需要的個體中的癌症之方法，該方法包含向該個體投予治療有效量的本文中揭露的組成物。
於某些實施方式，本文中提供者係治療有需要的個體中的纖維化之方法，該方法包含向該個體投予治療有效量的本文中揭露的組成物。
於某些實施方式，本文中提供者係治療有需要的個體中的發炎性疾病或病症之方法，該方法包含向該個體投予治療有效量的本文中揭露的組成物。
於某些實施方式，本文中提供者係治療有需要的個體中的化學治療誘發性周邊神經病變之方法，該方法包含向該個體投予治療有效量的本文中揭露的組成物。
於某些實施方式，本文中提供者係治療有需要的個體中的糖尿病性神經病變之方法，該方法包含向該個體投予治療有效量的本文中揭露的組成物。
於某些實施方式，本文中提供者係治療有需要的個體中的家族性澱粉樣多發性神經病變之方法，該方法包含向該個體投予治療有效量的本文中揭露的組成物。
於某些實施方式，本文中提供者係治療有需要的個體中的惡病質之方法，該方法包含向該個體投予治療有效量的本文中揭露的組成物。
於某些實施方式，本文中提供者係治療有需要的個體中的嚴重過敏之方法，該方法包含向該個體投予治療有效量的本文中揭露的組成物。
於某些實施方式，本文中提供者係治療有需要的個體中的非酒精性脂肪肝病或脂肪肝炎之方法，該方法包含向該個體投予治療有效量的本文中揭露的組成物。
於某些實施方式，本文中提供者係本文中揭露的組成物用於治療有需要的個體中的癌症之用途。
於某些實施方式，本文中提供者係本文中揭露的組成物用於治療有需要的個體中的纖維化之用途。
於某些實施方式，本文中提供者係本文中揭露的組成物用於治療有需要的個體中的發炎性疾病或病症之用途。
於某些實施方式，本文中提供者係本文中揭露的組成物用於治療有需要的個體中的化學治療誘發性周邊神經病變之用途。
於某些實施方式，本文中提供者係本文中揭露的組成物用於治療有需要的個體中的糖尿病性神經病變之用途。
於某些實施方式，本文中提供者係本文中揭露的組成物用於治療有需要的個體中的家族性澱粉樣多發性神經病變之用途。
於某些實施方式，本文中提供者係本文中揭露的組成物用於治療有需要的個體中的惡病質之用途。
於某些實施方式，本文中提供者係本文中揭露的組成物用於治療有需要的個體中的嚴重過敏之用途。
於某些實施方式，本文中提供者係本文中揭露的組成物用於治療有需要的個體中的嚴重過敏之用途。
於某些實施方式，本文中提供者係本文中揭露的組成物用於治療有需要的個體中的非酒精性脂肪肝病或脂肪肝炎之用途。
於某些實施方式，本文中揭露者係評估包含式(I)化合物的組成物之純度之方法，其包含針對選自由式(II)化合物、式(III)化合物、及式(IV)化合物組成的群組的化合物之存在分析該組成物。
於某些實施方式，本文中揭露者係用於製備實質上不含雜質的式(I)化合物之方法。
對於發明所屬技術領域中具有通常知識者而言，其他目標及優點於斟酌隨後的 實施方式、 實施例、及 申請專利範圍後會變得很明顯。
於某些實施方式，本文之揭露內容提供包含式(I)化合物的組成物，其中該等組成物實質上不含雜質、所述組成物之製造方法、以及藉由投予所述組成物治療或預防某些疾病或病症（例如癌症、纖維化、發炎性疾病或病症）或減低其等之風險或嚴重性之方法。 定義
用於本說明書中，「一（「a」或「an」）」可意指一或多。用於本文中，當結合字詞「包含」使用時，字詞「一」可意指一或超過一。用於本文中，「另一」可意指至少第二或更多。又進一步，術語「具有」、「包括」、「含有」、及「包含」係可互換的且發明所屬技術領域中具有通常知識者會認識到此等術語係開放式術語。本文之揭露內容之一些實施方式可由或基本上由本文之揭露內容之一或多種要素、方法步驟、及／或方法組成。以下者被認為係可能的：本文中敘述的任何方法、化合物、或組成物可結合本文中敘述的任何其他方法、化合物、或組成物實施。
「約」及「大約」應一般地意指鑒於測量之性質或準確性所測量量之可接受程度的誤差。例示性誤差程度係給定值或值之範圍之百分之20（%）內，典型10%內，且更典型5%內。
用於本文中，「醫藥上可接受的鹽」係指於合理醫學判斷之範圍內，適用於與人類及較低等動物之組織接觸而無過度毒性、刺激性、過敏反應、等等，且與合理的利益/風險比率相稱的鹽。醫藥上可接受的鹽於發明所屬技術領域中係為人熟知的。例如，Berge等人於J. Pharmaceutical Sciences (1977) 66:1-19詳細敘述醫藥上可接受的鹽。本文之揭露內容之化合物之醫藥上可接受的鹽包括源自適合的無機及有機酸及鹼者。醫藥上可接受的非毒性酸加成鹽之實例係胺基基團之與無機酸或與有機酸形成或藉由使用發明所屬技術領域中使用的其他方法形成的鹽，該無機酸諸如係鹽酸、溴氫酸、磷酸、硫酸、及過氯酸，該有機酸諸如係醋酸、草酸、順丁烯二酸、酒石酸、檸檬酸、琥珀酸、或丙二酸，該其他方法諸如係離子交換。其他醫藥上可接受的鹽包括己二酸鹽、藻酸鹽、抗壞血酸鹽、天門冬胺酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、硫酸氫鹽、硼酸鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、檸檬酸鹽、環戊丙酸鹽、二葡萄糖酸鹽、十二基硫酸鹽、乙磺酸鹽、甲酸鹽、延胡索酸鹽、葡萄庚酸鹽、甘油磷酸鹽、葡萄糖酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基-乙磺酸鹽、乳糖酸鹽、乳酸鹽、月桂酸鹽、月桂基硫酸鹽、蘋果酸鹽、順丁烯二酸鹽、丙二酸鹽、甲磺酸鹽、2-萘磺酸鹽、菸鹼酸鹽、硝酸鹽、油酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、撲酸鹽、果凍酸鹽、過硫酸鹽、3-苯基丙酸鹽、磷酸鹽、苦味酸鹽、三甲基乙酸鹽、丙酸鹽、硬脂酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、對甲苯磺酸鹽、十一酸鹽、戊酸鹽、等等。
用於本文中，「醫藥上可接受的賦形劑」係指醫藥調配物中活性醫藥成分以外的任何物質。例示性醫藥賦形劑包括有助於製造程序；保護、支持、或增強穩定性；增加生體可用率；或增加患者接受性者。其等可亦協助產物鑑認或增強整體安全性或產物之於儲存或使用期間的功能。
用於本文中，向其投予被認為係可能的「個體」包括（但不限於）人類（即任何年齡群，例如小兒科個體（例如嬰兒、兒童、青少年）或成人個體（例如青年、中年成人、或老年成人）的男性或女性）及／或非人類動物，例如哺乳動物，諸如靈長動物（例如食蟹獼猴、恆河猴）、牛、豬、馬、綿羊、山羊、囓齒動物、貓、及／或狗。於一些實施方式，該個體係人類。於一些實施方式，該個體係非人類動物。術語「人類」、「患者」、及「個體（「subject」及「individual」）」於本文中係可互換地使用。此等術語中無一需要醫學人員的主動監督。
於本文中，疾病、病症、及病況係可互換地使用。
用於本文中，且除非另外特別指出，術語「治療（「treat」、「treating」、及「treatment」）」將於個體正患有所具體指出的疾病、病症、或病況時發生的行動認為係可能的，其減輕該疾病、病症、或病況之嚴重性、或逆轉或減緩該疾病、病症、或病況之進展（亦稱為「治療性治療」）。
一般而言，一化合物之「有效量」係指一種量，其足以引起所欲生物反應。如發明所屬技術領域中具有通常知識者會理解的，本文之揭露內容之化合物之有效量可基於諸如以下者的因子變化：所欲生物指標、化合物之藥物動力學、正治療的疾病、投予模式、及個體之年齡、重量、健康、及狀況。一化合物之「治療有效量」係一種量，其足以於疾病、病症、或病況之治療中提供治療利益（例如以適用於任何醫學治療的合理利益/風險比率治療、預防、及／或改善個體中的癌症、或在個體中抑制由SH2功能域介導的蛋白質-蛋白質交互作用）、或足以延遲或最小化一或多種與該疾病、病症、或病況連結的症狀。一化合物之治療有效量意指一種治療劑之量，其（單獨或與其他治療組合）於該疾病、病症、或病況之治療中提供治療利益。術語「治療有效量」可涵蓋一種量，其改善整體治療、減輕或避免疾病或病況之症狀或病因、或增強另一治療劑之治療效能。一化合物之「預防有效量」係一種量，其足以預防一疾病、病症、或病況、或與該疾病、病症、或病況連結的一或多種症狀、或預防其復發。一化合物之預防有效量意指一治療劑之量，其（單獨或與其他劑組合）於該疾病、病症、或病況之預防提供預防利益。術語「預防有效量」可涵蓋改善整體預防或增強另一預防劑之預防效能的量。「預防性治療」將於個體開始患有所具體指出的疾病、病症、或病況前發生的行動認為係可能的。
用於本文中，術語「雜質」係指該組成物中非所欲產物（例如式(I)化合物）或計畫的醫藥上可接受的載劑的任何物質。例示性雜質包括（但不限於）式(I)化合物之合成雜質、中間物雜質、異構物、氧化產物、水解產物、二聚化產物、及分解產物及／或製備式(I)化合物之程序中使用的反應物或殘留溶劑。如此雜質（式(II)化合物、式(III)化合物、式(IV)化合物）之例示性結構係於以下顯示： (II)、 (III)、及 (IV)。
術語「實質上不含」結合本文中敘述的組成物時係關於不含至少特定重量百分比的一或多種雜質的包含式(I)化合物的組成物。雜質之特定重量百分比係30%、25%、20%、15%、13%、12%、11%、10%、9%、8%、7%、6%、5%、4%、3%、2%、1%、0.5%、0.1%、0.05、0.01%、或0.005%或介於0%與1%、介於0%與2%、介於0%與5%、介於0%與10%、或介於0%與20%的任何百分比。
用於本文中，環境溫度條件係指介於約15至約30°C、或約20至約30°C，例如介於約20至約25°C的溫度。 組成物
某些雜質可能於調配成包含該活性醫藥成分及醫藥上可接受的載劑的醫藥組成物時與該組成物中的其他物質（諸如載劑）不相容；減短該組成物之保存期限；於該組成物之調配及使用期間造成困難；造成該等組成物物理及化學不穩定；降低該組成物之治療功效；顯現不良生物效應；或改變該組成物之氣味、顏色、或味道。於某些實施方式，本文中敘述的包含式(I)化合物的組成物以產生實質上不含雜質的組成物的方式合成及加工。此外，於某些實施方式，本文中敘述的包含式(I)化合物的組成物被合成及加工以產生足量的式(I)化合物（例如製造規模，例如產生大於或等於每批次1 kg的式(I)化合物）同時產生實質上不含雜質的組成物。
於一些實施方式，本文中揭露者係包含式(I)化合物： (I) 或其醫藥上可接受的鹽的組成物，其中該等組成物實質上不含雜質。
於一些實施方式，該雜質係式(I)化合物之合成雜質、中間物雜質、氧化產物、雜質之水解產物、二聚化產物、或分解產物。於一些實施方式，該雜質係製備式(I)化合物之程序中使用的反應物或殘留溶劑。
於一些實施方式，該雜質係式(II)化合物： (II)。
於一些實施方式，該雜質係式(III)化合物： (III)。
於一些實施方式，該雜質係式(IV)化合物： (IV)。
於一些實施方式，該雜質以按HPLC計不超過約2%面積百分比存在於該組成物中。於一些實施方式，該雜質以按HPLC計不超過約1%面積百分比存在於該組成物中。於一些實施方式，該雜質以按HPLC計不超過約0.5%面積百分比存在於該組成物中。於一些實施方式，該雜質以按HPLC計不超過約0.4%面積百分比存在於該組成物中。於一些實施方式，該雜質以按HPLC計不超過約0.3%面積百分比存在於該組成物中。於一些實施方式，該雜質以按HPLC計不超過約0.2%面積百分比存在於該組成物中。於一些實施方式，該雜質以按HPLC計不超過約0.1%面積百分比存在於該組成物中。於一些實施方式，該雜質以按HPLC計不超過約0.09%面積百分比存在於該組成物中。於一些實施方式，該雜質以按HPLC計不超過約0.08%面積百分比存在於該組成物中。於一些實施方式，該雜質以按HPLC計不超過約0.07%面積百分比存在於該組成物中。於一些實施方式，該雜質以按HPLC計不超過約0.06%面積百分比存在於該組成物中。於一些實施方式，該雜質以按HPLC計不超過約0.05%面積百分比存在於該組成物中。於一些實施方式，該雜質以按HPLC計不超過約0.04%面積百分比存在於該組成物中。於一些實施方式，該雜質以按HPLC計不超過約0.03%面積百分比存在於該組成物中。於一些實施方式，該雜質以按HPLC計不超過約0.02%面積百分比存在於該組成物中。於一些實施方式，該雜質以按HPLC計不超過約0.01%面積百分比存在於該組成物中。於一些實施方式，該組成物中的雜質之量以HPLC無法偵測到。
於一些實施方式，該組成物包含按HPLC計不超過約2%面積百分比的一或多種雜質。於一些實施方式，該組成物包含按HPLC計不超過約1%面積百分比的一或多種雜質。於一些實施方式，該組成物包含按HPLC計不超過約0.5%面積百分比的一或多種雜質。於一些實施方式，該組成物包含按HPLC計不超過約0.4%面積百分比的一或多種雜質。於一些實施方式，該組成物包含按HPLC計不超過約0.3%面積百分比的一或多種雜質。於一些實施方式，該組成物包含按HPLC計不超過約0.2%面積百分比的一或多種雜質。於一些實施方式，該組成物包含按HPLC計不超過約0.1%面積百分比的一或多種雜質。於一些實施方式，該組成物包含按HPLC計不超過約0.09%面積百分比的一或多種雜質。於一些實施方式，該組成物包含按HPLC計不超過約0.08%面積百分比的一或多種雜質。於一些實施方式，該組成物包含按HPLC計不超過約0.07%面積百分比的一或多種雜質。於一些實施方式，該組成物包含按HPLC計不超過約0.06%面積百分比的一或多種雜質。於一些實施方式，該組成物包含按HPLC計不超過約0.05%面積百分比的一或多種雜質。於一些實施方式，該組成物包含按HPLC計不超過約0.04%面積百分比的一或多種雜質。於一些實施方式，該組成物包含按HPLC計不超過約0.03%面積百分比的一或多種雜質。於一些實施方式，該組成物包含按HPLC計不超過約0.02%面積百分比的一或多種雜質。於一些實施方式，該組成物包含按HPLC計不超過約0.01%面積百分比的一或多種雜質。
於一些實施方式，該包含式(I)化合物或其醫藥上可接受的鹽的組成物在於約40°C及約75%相對溼度下儲存該組成物約6個月後包含按HPLC計不超過約0.5%面積百分比的一或多種雜質。於一些實施方式，該包含式(I)化合物或其醫藥上可接受的鹽的組成物在於約40°C及約75%相對溼度下儲存該組成物約6個月後包含按HPLC計不超過約0.4%面積百分比的一或多種雜質。於一些實施方式，該包含式(I)化合物或其醫藥上可接受的鹽的組成物在於約40°C及約75%相對溼度下儲存該組成物約6個月後包含按HPLC計不超過約0.3%面積百分比的一或多種雜質。於一些實施方式，該包含式(I)化合物或其醫藥上可接受的鹽的組成物在於約40°C及約75%相對溼度下儲存該組成物約6個月後包含按HPLC計不超過約0.2%面積百分比的一或多種雜質。於一些實施方式，該包含式(I)化合物或其醫藥上可接受的鹽的組成物在於約40°C及約75%相對溼度下儲存該組成物約6個月後包含按HPLC計不超過約0.1%面積百分比的一或多種雜質。
於一些實施方式，該包含式(I)化合物或其醫藥上可接受的鹽的組成物在於約40°C及約75%相對溼度下儲存該組成物約3個月後包含按HPLC計不超過約0.5%面積百分比的一或多種雜質。於一些實施方式，該包含式(I)化合物或其醫藥上可接受的鹽的組成物在於約40°C及約75%相對溼度下儲存該組成物約3個月後包含按HPLC計不超過約0.4%面積百分比的一或多種雜質。於一些實施方式，該包含式(I)化合物或其醫藥上可接受的鹽的組成物在於約40°C及約75%相對溼度下儲存該組成物約3個月後包含按HPLC計不超過約0.3%面積百分比的一或多種雜質。於一些實施方式，該包含式(I)化合物或其醫藥上可接受的鹽的組成物在於約40°C及約75%相對溼度下儲存該組成物約3個月後包含按HPLC計不超過約0.2%面積百分比的一或多種雜質。於一些實施方式，該包含式(I)化合物或其醫藥上可接受的鹽的組成物在於約40°C及約75%相對溼度下儲存該組成物約3個月後包含按HPLC計不超過約0.1%面積百分比的一或多種雜質。
於一些實施方式，該包含式(I)化合物或其醫藥上可接受的鹽的組成物在於約40°C及約75%相對溼度下儲存該組成物約2個月後包含按HPLC計不超過約0.5%面積百分比的一或多種雜質。於一些實施方式，該包含式(I)化合物或其醫藥上可接受的鹽的組成物在於約40°C及約75%相對溼度下儲存該組成物約2個月後包含按HPLC計不超過約0.4%面積百分比的一或多種雜質。於一些實施方式，該包含式(I)化合物或其醫藥上可接受的鹽的組成物在於約40°C及約75%相對溼度下儲存該組成物約2個月後包含按HPLC計不超過約0.3%面積百分比的一或多種雜質。於一些實施方式，該包含式(I)化合物或其醫藥上可接受的鹽的組成物在於約40°C及約75%相對溼度下儲存該組成物約2個月後包含按HPLC計不超過約0.2%面積百分比的一或多種雜質。於一些實施方式，該包含式(I)化合物或其醫藥上可接受的鹽的組成物在於約40°C及約75%相對溼度下儲存該組成物約2個月後包含按HPLC計不超過約0.1%面積百分比的一或多種雜質。
於一些實施方式，該包含式(I)化合物或其醫藥上可接受的鹽的組成物在於約40°C及約75%相對溼度下儲存該組成物約1個月後包含按HPLC計不超過約0.5%面積百分比的一或多種雜質。於一些實施方式，該包含式(I)化合物或其醫藥上可接受的鹽的組成物在於約40°C及約75%相對溼度下儲存該組成物約1個月後包含按HPLC計不超過約0.4%面積百分比的一或多種雜質。於一些實施方式，該包含式(I)化合物或其醫藥上可接受的鹽的組成物在於約40°C及約75%相對溼度下儲存該組成物約1個月後包含按HPLC計不超過約0.3%面積百分比的一或多種雜質。於一些實施方式，該包含式(I)化合物或其醫藥上可接受的鹽的組成物在於約40°C及約75%相對溼度下儲存該組成物約1個月後包含按HPLC計不超過約0.2%面積百分比的一或多種雜質。於一些實施方式，該包含式(I)化合物或其醫藥上可接受的鹽的組成物在於約40°C及約75%相對溼度下儲存該組成物約1個月後包含按HPLC計不超過約0.1%面積百分比的一或多種雜質。
於一些實施方式，該包含式(I)化合物或其醫藥上可接受的鹽的組成物在於約40°C及約75%相對溼度下儲存該組成物約3個月後包含按HPLC計不超過約0.5%面積百分比的式(II)化合物。於一些實施方式，該包含式(I)化合物或其醫藥上可接受的鹽的組成物在於約40°C及約75%相對溼度下儲存該組成物約3個月後包含按HPLC計不超過約0.4%面積百分比的式(II)化合物。於一些實施方式，該包含式(I)化合物或其醫藥上可接受的鹽的組成物在於約40°C及約75%相對溼度下儲存該組成物約3個月後包含按HPLC計不超過約0.3%面積百分比的式(II)化合物。於一些實施方式，該包含式(I)化合物或其醫藥上可接受的鹽的組成物在於約40°C及約75%相對溼度下儲存該組成物約3個月後包含按HPLC計不超過約0.2%面積百分比的式(II)化合物。於一些實施方式，該包含式(I)化合物或其醫藥上可接受的鹽的組成物在於約40°C及約75%相對溼度下儲存該組成物約3個月後包含按HPLC計不超過約0.1%面積百分比的式(II)化合物。
於一些實施方式，該包含式(I)化合物或其醫藥上可接受的鹽的組成物在於約40°C及約75%相對溼度下儲存該組成物約2個月後包含按HPLC計不超過約0.5%面積百分比的式(II)化合物。於一些實施方式，該包含式(I)化合物或其醫藥上可接受的鹽的組成物在於約40°C及約75%相對溼度下儲存該組成物約2個月後包含按HPLC計不超過約0.4%面積百分比的式(II)化合物。於一些實施方式，該包含式(I)化合物或其醫藥上可接受的鹽的組成物在於約40°C及約75%相對溼度下儲存該組成物約2個月後包含按HPLC計不超過約0.3%面積百分比的式(II)化合物。於一些實施方式，該包含式(I)化合物或其醫藥上可接受的鹽的組成物在於約40°C及約75%相對溼度下儲存該組成物約2個月後包含按HPLC計不超過約0.2%面積百分比的式(II)化合物。於一些實施方式，該包含式(I)化合物或其醫藥上可接受的鹽的組成物在於約40°C及約75%相對溼度下儲存該組成物約2個月後包含按HPLC計不超過約0.1%面積百分比的式(II)化合物。
於一些實施方式，該包含式(I)化合物或其醫藥上可接受的鹽的組成物在於約40°C及約75%相對溼度下儲存該組成物約1個月後包含按HPLC計不超過約0.5%面積百分比的式(II)化合物。於一些實施方式，該包含式(I)化合物或其醫藥上可接受的鹽的組成物在於約40°C及約75%相對溼度下儲存該組成物約1個月後包含按HPLC計不超過約0.4%面積百分比的式(II)化合物。於一些實施方式，該包含式(I)化合物或其醫藥上可接受的鹽的組成物在於約40°C及約75%相對溼度下儲存該組成物約1個月後包含按HPLC計不超過約0.3%面積百分比的式(II)化合物。於一些實施方式，該包含式(I)化合物或其醫藥上可接受的鹽的組成物在於約40°C及約75%相對溼度下儲存該組成物約1個月後包含按HPLC計不超過約0.2%面積百分比的式(II)化合物。於一些實施方式，該包含式(I)化合物或其醫藥上可接受的鹽的組成物在於約40°C及約75%相對溼度下儲存該組成物約1個月後包含按HPLC計不超過約0.1%面積百分比的式(II)化合物。
於一些實施方式，該包含式(I)化合物或其醫藥上可接受的鹽的組成物在於約40°C及約75%相對溼度下儲存該組成物約3個月後包含按HPLC計不超過約0.1%面積百分比的式(III)化合物。於一些實施方式，該包含式(I)化合物或其醫藥上可接受的鹽的組成物在於約40°C及約75%相對溼度下儲存該組成物約3個月後包含按HPLC計不超過約0.08%面積百分比的式(III)化合物。於一些實施方式，該包含式(I)化合物或其醫藥上可接受的鹽的組成物在於約40°C及約75%相對溼度下儲存該組成物約3個月後包含按HPLC計不超過約0.05%面積百分比的式(III)化合物。
於一些實施方式，該包含式(I)化合物或其醫藥上可接受的鹽的組成物在於約40°C及約75%相對溼度下儲存該組成物約2個月後包含按HPLC計不超過約0.1%面積百分比的式(III)化合物。於一些實施方式，該包含式(I)化合物或其醫藥上可接受的鹽的組成物在於約40°C及約75%相對溼度下儲存該組成物約2個月後包含按HPLC計不超過約0.08%面積百分比的式(III)化合物。於一些實施方式，該包含式(I)化合物或其醫藥上可接受的鹽的組成物在於約40°C及約75%相對溼度下儲存該組成物約2個月後包含按HPLC計不超過約0.05%面積百分比的式(III)化合物。
於一些實施方式，該包含式(I)化合物或其醫藥上可接受的鹽的組成物在於約40°C及約75%相對溼度下儲存該組成物約1個月後包含按HPLC計不超過約0.1%面積百分比的式(III)化合物。於一些實施方式，該包含式(I)化合物或其醫藥上可接受的鹽的組成物在於約40°C及約75%相對溼度下儲存該組成物約1個月後包含按HPLC計不超過約0.08%面積百分比的式(III)化合物。於一些實施方式，該包含式(I)化合物或其醫藥上可接受的鹽的組成物在於約40°C及約75%相對溼度下儲存該組成物約1個月後包含按HPLC計不超過約0.05%面積百分比的式(III)化合物。
於一些實施方式，該包含式(I)化合物或其醫藥上可接受的鹽的組成物在於約40°C及約75%相對溼度下儲存該組成物約3個月後包含按HPLC計不超過約0.5%面積百分比的式(IV)化合物。於一些實施方式，該包含式(I)化合物或其醫藥上可接受的鹽的組成物在於約40°C及約75%相對溼度下儲存該組成物約3個月後包含按HPLC計不超過約0.4%面積百分比的式(IV)化合物。於一些實施方式，該包含式(I)化合物或其醫藥上可接受的鹽的組成物在於約40°C及約75%相對溼度下儲存該組成物約3個月後包含按HPLC計不超過約0.3%面積百分比的式(IV)化合物。於一些實施方式，該包含式(I)化合物或其醫藥上可接受的鹽的組成物在於約40°C及約75%相對溼度下儲存該組成物約3個月後包含按HPLC計不超過約0.2%面積百分比的式(IV)化合物。於一些實施方式，該包含式(I)化合物或其醫藥上可接受的鹽的組成物在於約40°C及約75%相對溼度下儲存該組成物約3個月後包含按HPLC計不超過約0.1%面積百分比的式(IV)化合物。
於一些實施方式，該包含式(I)化合物或其醫藥上可接受的鹽的組成物在於約40°C及約75%相對溼度下儲存該組成物約2個月後包含按HPLC計不超過約0.5%面積百分比的式(IV)化合物。於一些實施方式，該包含式(I)化合物或其醫藥上可接受的鹽的組成物在於約40°C及約75%相對溼度下儲存該組成物約2個月後包含按HPLC計不超過約0.4%面積百分比的式(IV)化合物。於一些實施方式，該包含式(I)化合物或其醫藥上可接受的鹽的組成物在於約40°C及約75%相對溼度下儲存該組成物約2個月後包含按HPLC計不超過約0.3%面積百分比的式(IV)化合物。於一些實施方式，該包含式(I)化合物或其醫藥上可接受的鹽的組成物在於約40°C及約75%相對溼度下儲存該組成物約2個月後包含按HPLC計不超過約0.2%面積百分比的式(IV)化合物。於一些實施方式，該包含式(I)化合物或其醫藥上可接受的鹽的組成物在於約40°C及約75%相對溼度下儲存該組成物約2個月後包含按HPLC計不超過約0.1%面積百分比的式(IV)化合物。
於一些實施方式，該包含式(I)化合物或其醫藥上可接受的鹽的組成物在於約40°C及約75%相對溼度下儲存該組成物約1個月後包含按HPLC計不超過約0.5%面積百分比的式(IV)化合物。於一些實施方式，該包含式(I)化合物或其醫藥上可接受的鹽的組成物在於約40°C及約75%相對溼度下儲存該組成物約1個月後包含按HPLC計不超過約0.4%面積百分比的式(IV)化合物。於一些實施方式，該包含式(I)化合物或其醫藥上可接受的鹽的組成物在於約40°C及約75%相對溼度下儲存該組成物約1個月後包含按HPLC計不超過約0.3%面積百分比的式(IV)化合物。於一些實施方式，該包含式(I)化合物或其醫藥上可接受的鹽的組成物在於約40°C及約75%相對溼度下儲存該組成物約1個月後包含按HPLC計不超過約0.2%面積百分比的式(IV)化合物。於一些實施方式，該包含式(I)化合物或其醫藥上可接受的鹽的組成物在於約40°C及約75%相對溼度下儲存該組成物約1個月後包含按HPLC計不超過約0.1%面積百分比的式(IV)化合物。
於一些實施方式，該包含式(I)化合物或其醫藥上可接受的鹽的組成物在於約25°C及約60%相對溼度下儲存該組成物約24個月後包含按HPLC計不超過約0.3%面積百分比的一或多種雜質。於一些實施方式，該包含式(I)化合物或其醫藥上可接受的鹽的組成物在於約25°C及約60%相對溼度下儲存該組成物約24個月後包含按HPLC計不超過約0.2%面積百分比的一或多種雜質。於一些實施方式，該包含式(I)化合物或其醫藥上可接受的鹽的組成物在於約25°C及約60%相對溼度下儲存該組成物約24個月後包含按HPLC計不超過約0.1%面積百分比的一或多種雜質。
於一些實施方式，該包含式(I)化合物或其醫藥上可接受的鹽的組成物在於約25°C及約60%相對溼度下儲存該組成物約12個月後包含按HPLC計不超過約0.3%面積百分比的一或多種雜質。於一些實施方式，該包含式(I)化合物或其醫藥上可接受的鹽的組成物在於約25°C及約60%相對溼度下儲存該組成物約12個月後包含按HPLC計不超過約0.2%面積百分比的一或多種雜質。於一些實施方式，該包含式(I)化合物或其醫藥上可接受的鹽的組成物在於約25°C及約60%相對溼度下儲存該組成物約12個月後包含按HPLC計不超過約0.1%面積百分比的一或多種雜質。
於一些實施方式，該包含式(I)化合物或其醫藥上可接受的鹽的組成物在於約25°C及約60%相對溼度下儲存該組成物約6個月後包含按HPLC計不超過約0.3%面積百分比的一或多種雜質。於一些實施方式，該包含式(I)化合物或其醫藥上可接受的鹽的組成物在於約40°C及約75%相對溼度下儲存該組成物約6個月後包含按HPLC計不超過約0.2%面積百分比的一或多種雜質。於一些實施方式，該包含式(I)化合物或其醫藥上可接受的鹽的組成物在於約25°C及約60%相對溼度下儲存該組成物約6個月後包含按HPLC計不超過約0.1%面積百分比的一或多種雜質。
於一些實施方式，該包含式(I)化合物或其醫藥上可接受的鹽的組成物在於約25°C及約60%相對溼度下儲存該組成物約3個月後包含按HPLC計不超過約0.3%面積百分比的一或多種雜質。於一些實施方式，該包含式(I)化合物或其醫藥上可接受的鹽的組成物在於約40°C及約75%相對溼度下儲存該組成物約3個月後包含按HPLC計不超過約0.2%面積百分比的一或多種雜質。於一些實施方式，該包含式(I)化合物或其醫藥上可接受的鹽的組成物在於約25°C及約60%相對溼度下儲存該組成物約3個月後包含按HPLC計不超過約0.1%面積百分比的一或多種雜質。
於一些實施方式，該包含式(I)化合物或其醫藥上可接受的鹽的組成物在於約25°C及約60%相對溼度下儲存該組成物約2個月後包含按HPLC計不超過約0.3%面積百分比的一或多種雜質。於一些實施方式，該包含式(I)化合物或其醫藥上可接受的鹽的組成物在於約25°C及約60%相對溼度下儲存該組成物約2個月後包含按HPLC計不超過約0.2%面積百分比的一或多種雜質。於一些實施方式，該包含式(I)化合物或其醫藥上可接受的鹽的組成物在於約25°C及約60%相對溼度下儲存該組成物約2個月後包含按HPLC計不超過約0.1%面積百分比的一或多種雜質。
於一些實施方式，該包含式(I)化合物或其醫藥上可接受的鹽的組成物在於約25°C及約60%相對溼度下儲存該組成物約1個月後包含按HPLC計不超過約0.3%面積百分比的一或多種雜質。於一些實施方式，該包含式(I)化合物或其醫藥上可接受的鹽的組成物在於約25°C及約60%相對溼度下儲存該組成物約1個月後包含按HPLC計不超過約0.2%面積百分比的一或多種雜質。於一些實施方式，該包含式(I)化合物或其醫藥上可接受的鹽的組成物在於約25°C及約60%相對溼度下儲存該組成物約1個月後包含按HPLC計不超過約0.1%面積百分比的一或多種雜質。
於一些實施方式，該包含式(I)化合物或其醫藥上可接受的鹽的組成物在於約25°C及約60%相對溼度下儲存該組成物約24個月後包含按HPLC計不超過約0.3%面積百分比的式(II)化合物。於一些實施方式，該包含式(I)化合物或其醫藥上可接受的鹽的組成物在於約25°C及約60%相對溼度下儲存該組成物約24個月後包含按HPLC計不超過約0.2%面積百分比的式(II)化合物。於一些實施方式，該包含式(I)化合物或其醫藥上可接受的鹽的組成物在於約25°C及約60%相對溼度下儲存該組成物約24個月後包含按HPLC計不超過約0.1%面積百分比的式(II)化合物。
於一些實施方式，該包含式(I)化合物或其醫藥上可接受的鹽的組成物在於約25°C及約60%相對溼度下儲存該組成物約12個月後包含按HPLC計不超過約0.3%面積百分比的式(II)化合物。於一些實施方式，該包含式(I)化合物或其醫藥上可接受的鹽的組成物在於約25°C及約60%相對溼度下儲存該組成物約12個月後包含按HPLC計不超過約0.2%面積百分比的式(II)化合物。於一些實施方式，該包含式(I)化合物或其醫藥上可接受的鹽的組成物在於約25°C及約60%相對溼度下儲存該組成物約12個月後包含按HPLC計不超過約0.1%面積百分比的式(II)化合物。
於一些實施方式，該包含式(I)化合物或其醫藥上可接受的鹽的組成物在於約25°C及約60%相對溼度下儲存該組成物約6個月後包含按HPLC計不超過約0.3%面積百分比的式(II)化合物。於一些實施方式，該包含式(I)化合物或其醫藥上可接受的鹽的組成物在於約25°C及約60%相對溼度下儲存該組成物約6個月後包含按HPLC計不超過約0.2%面積百分比的式(II)化合物。於一些實施方式，該包含式(I)化合物或其醫藥上可接受的鹽的組成物在於約25°C及約60%相對溼度下儲存該組成物約6個月後包含按HPLC計不超過約0.1%面積百分比的式(II)化合物。
於一些實施方式，該包含式(I)化合物或其醫藥上可接受的鹽的組成物在於約25°C及約60%相對溼度下儲存該組成物約3個月後包含按HPLC計不超過約0.3%面積百分比的式(II)化合物。於一些實施方式，該包含式(I)化合物或其醫藥上可接受的鹽的組成物在於約25°C及約60%相對溼度下儲存該組成物約3個月後包含按HPLC計不超過約0.2%面積百分比的式(II)化合物。於一些實施方式，該包含式(I)化合物或其醫藥上可接受的鹽的組成物在於約25°C及約60%相對溼度下儲存該組成物約3個月後包含按HPLC計不超過約0.1%面積百分比的式(II)化合物。
於一些實施方式，該包含式(I)化合物或其醫藥上可接受的鹽的組成物在於約25°C及約60%相對溼度下儲存該組成物約2個月後包含按HPLC計不超過約0.3%面積百分比的式(II)化合物。於一些實施方式，該包含式(I)化合物或其醫藥上可接受的鹽的組成物在於約25°C及約60%相對溼度下儲存該組成物約2個月後包含按HPLC計不超過約0.2%面積百分比的式(II)化合物。於一些實施方式，該包含式(I)化合物或其醫藥上可接受的鹽的組成物在於約25°C及約60%相對溼度下儲存該組成物約2個月後包含按HPLC計不超過約0.1%面積百分比的式(II)化合物。
於一些實施方式，該包含式(I)化合物或其醫藥上可接受的鹽的組成物在於約25°C及約60%相對溼度下儲存該組成物約1個月後包含按HPLC計不超過約0.3%面積百分比的式(II)化合物。於一些實施方式，該包含式(I)化合物或其醫藥上可接受的鹽的組成物在於約25°C及約60%相對溼度下儲存該組成物約1個月後包含按HPLC計不超過約0.2%面積百分比的式(II)化合物。於一些實施方式，該包含式(I)化合物或其醫藥上可接受的鹽的組成物在於約25°C及約60%相對溼度下儲存該組成物約1個月後包含按HPLC計不超過約0.1%面積百分比的式(II)化合物。
於一些實施方式，該包含式(I)化合物或其醫藥上可接受的鹽的組成物在於約25°C及約60%相對溼度下儲存該組成物約24個月後包含按HPLC計不超過約0.1%面積百分比的式(III)化合物。於一些實施方式，該包含式(I)化合物或其醫藥上可接受的鹽的組成物在於約25°C及約60%相對溼度下儲存該組成物約24個月後包含按HPLC計不超過約0.08%面積百分比的式(III)化合物。於一些實施方式，該包含式(I)化合物或其醫藥上可接受的鹽的組成物在於約25°C及約60%相對溼度下儲存該組成物約24個月後包含按HPLC計不超過約0.05%面積百分比的式(III)化合物。
於一些實施方式，該包含式(I)化合物或其醫藥上可接受的鹽的組成物在於約25°C及約60%相對溼度下儲存該組成物約12個月後包含按HPLC計不超過約0.1%面積百分比的式(III)化合物。於一些實施方式，該包含式(I)化合物或其醫藥上可接受的鹽的組成物在於約25°C及約60%相對溼度下儲存該組成物約12個月後包含按HPLC計不超過約0.08%面積百分比的式(III)化合物。於一些實施方式，該包含式(I)化合物或其醫藥上可接受的鹽的組成物在於約25°C及約60%相對溼度下儲存該組成物約12個月後包含按HPLC計不超過約0.05%面積百分比的式(III)化合物。
於一些實施方式，該包含式(I)化合物或其醫藥上可接受的鹽的組成物在於約25°C及約60%相對溼度下儲存該組成物約6個月後包含按HPLC計不超過約0.1%面積百分比的式(III)化合物。於一些實施方式，該包含式(I)化合物或其醫藥上可接受的鹽的組成物在於約25°C及約60%相對溼度下儲存該組成物約6個月後包含按HPLC計不超過約0.08%面積百分比的式(III)化合物。於一些實施方式，該包含式(I)化合物或其醫藥上可接受的鹽的組成物在於約25°C及約60%相對溼度下儲存該組成物約6個月後包含按HPLC計不超過約0.05%面積百分比的式(III)化合物。
於一些實施方式，該包含式(I)化合物或其醫藥上可接受的鹽的組成物在於約25°C及約60%相對溼度下儲存該組成物約3個月後包含按HPLC計不超過約0.1%面積百分比的式(III)化合物。於一些實施方式，該包含式(I)化合物或其醫藥上可接受的鹽的組成物在於約25°C及約60%相對溼度下儲存該組成物約3個月後包含按HPLC計不超過約0.08%面積百分比的式(III)化合物。於一些實施方式，該包含式(I)化合物或其醫藥上可接受的鹽的組成物在於約25°C及約60%相對溼度下儲存該組成物約3個月後包含按HPLC計不超過約0.05%面積百分比的式(III)化合物。
於一些實施方式，該包含式(I)化合物或其醫藥上可接受的鹽的組成物在於約25°C及約60%相對溼度下儲存該組成物約2個月後包含按HPLC計不超過約0.1%面積百分比的式(III)化合物。於一些實施方式，該包含式(I)化合物或其醫藥上可接受的鹽的組成物在於約25°C及約60%相對溼度下儲存該組成物約2個月後包含按HPLC計不超過約0.08%面積百分比的式(III)化合物。於一些實施方式，該包含式(I)化合物或其醫藥上可接受的鹽的組成物在於約25°C及約60%相對溼度下儲存該組成物約2個月後包含按HPLC計不超過約0.05%面積百分比的式(III)化合物。
於一些實施方式，該包含式(I)化合物或其醫藥上可接受的鹽的組成物在於約25°C及約60%相對溼度下儲存該組成物約1個月後包含按HPLC計不超過約0.1%面積百分比的式(III)化合物。於一些實施方式，該包含式(I)化合物或其醫藥上可接受的鹽的組成物在於約25°C及約60%相對溼度下儲存該組成物約1個月後包含按HPLC計不超過約0.08%面積百分比的式(III)化合物。於一些實施方式，該包含式(I)化合物或其醫藥上可接受的鹽的組成物在於約25°C及約60%相對溼度下儲存該組成物約1個月後包含按HPLC計不超過約0.05%面積百分比的式(III)化合物。
於一些實施方式，該包含式(I)化合物或其醫藥上可接受的鹽的組成物在於約25°C及約60%相對溼度下儲存該組成物約24個月後包含按HPLC計不超過約0.5%面積百分比的式(IV)化合物。於一些實施方式，該包含式(I)化合物或其醫藥上可接受的鹽的組成物在於約25°C及約60%相對溼度下儲存該組成物約24個月後包含按HPLC計不超過約0.4%面積百分比的式(IV)化合物。於一些實施方式，該包含式(I)化合物或其醫藥上可接受的鹽的組成物在於約25°C及約60%相對溼度下儲存該組成物約24個月後包含按HPLC計不超過約0.3%面積百分比的式(IV)化合物。於一些實施方式，該包含式(I)化合物或其醫藥上可接受的鹽的組成物在於約25°C及約60%相對溼度下儲存該組成物約24個月後包含按HPLC計不超過約0.2%面積百分比的式(IV)化合物。於一些實施方式，該包含式(I)化合物或其醫藥上可接受的鹽的組成物在於約25°C及約60%相對溼度下儲存該組成物約24個月後包含按HPLC計不超過約0.1%面積百分比的式(IV)化合物。
於一些實施方式，該包含式(I)化合物或其醫藥上可接受的鹽的組成物在於約25°C及約60%相對溼度下儲存該組成物約12個月後包含按HPLC計不超過約0.5%面積百分比的式(IV)化合物。於一些實施方式，該包含式(I)化合物或其醫藥上可接受的鹽的組成物在於約25°C及約60%相對溼度下儲存該組成物約12個月後包含按HPLC計不超過約0.4%面積百分比的式(IV)化合物。於一些實施方式，該包含式(I)化合物或其醫藥上可接受的鹽的組成物在於約25°C及約60%相對溼度下儲存該組成物約12個月後包含按HPLC計不超過約0.3%面積百分比的式(IV)化合物。於一些實施方式，該包含式(I)化合物或其醫藥上可接受的鹽的組成物在於約25°C及約60%相對溼度下儲存該組成物約12個月後包含按HPLC計不超過約0.2%面積百分比的式(IV)化合物。於一些實施方式，該包含式(I)化合物或其醫藥上可接受的鹽的組成物在於約25°C及約60%相對溼度下儲存該組成物約12個月後包含按HPLC計不超過約0.1%面積百分比的式(IV)化合物。
於一些實施方式，該包含式(I)化合物或其醫藥上可接受的鹽的組成物在於約25°C及約60%相對溼度下儲存該組成物約6個月後包含按HPLC計不超過約0.5%面積百分比的式(IV)化合物。於一些實施方式，該包含式(I)化合物或其醫藥上可接受的鹽的組成物在於約25°C及約60%相對溼度下儲存該組成物約6個月後包含按HPLC計不超過約0.4%面積百分比的式(IV)化合物。於一些實施方式，該包含式(I)化合物或其醫藥上可接受的鹽的組成物在於約25°C及約60%相對溼度下儲存該組成物約6個月後包含按HPLC計不超過約0.3%面積百分比的式(IV)化合物。於一些實施方式，該包含式(I)化合物或其醫藥上可接受的鹽的組成物在於約25°C及約60%相對溼度下儲存該組成物約6個月後包含按HPLC計不超過約0.2%面積百分比的式(IV)化合物。於一些實施方式，該包含式(I)化合物或其醫藥上可接受的鹽的組成物在於約25°C及約60%相對溼度下儲存該組成物約6個月後包含按HPLC計不超過約0.1%面積百分比的式(IV)化合物。
於一些實施方式，該包含式(I)化合物或其醫藥上可接受的鹽的組成物在於約25°C及約60%相對溼度下儲存該組成物約3個月後包含按HPLC計不超過約0.5%面積百分比的式(IV)化合物。於一些實施方式，該包含式(I)化合物或其醫藥上可接受的鹽的組成物在於約25°C及約60%相對溼度下儲存該組成物約3個月後包含按HPLC計不超過約0.4%面積百分比的式(IV)化合物。於一些實施方式，該包含式(I)化合物或其醫藥上可接受的鹽的組成物在於約25°C及約60%相對溼度下儲存該組成物約3個月後包含按HPLC計不超過約0.3%面積百分比的式(IV)化合物。於一些實施方式，該包含式(I)化合物或其醫藥上可接受的鹽的組成物在於約25°C及約60%相對溼度下儲存該組成物約3個月後包含按HPLC計不超過約0.2%面積百分比的式(IV)化合物。於一些實施方式，該包含式(I)化合物或其醫藥上可接受的鹽的組成物在於約25°C及約60%相對溼度下儲存該組成物約3個月後包含按HPLC計不超過約0.1%面積百分比的式(IV)化合物。
於一些實施方式，該包含式(I)化合物或其醫藥上可接受的鹽的組成物在於約25°C及約60%相對溼度下儲存該組成物約2個月後包含按HPLC計不超過約0.5%面積百分比的式(IV)化合物。於一些實施方式，該包含式(I)化合物或其醫藥上可接受的鹽的組成物在於約25°C及約60%相對溼度下儲存該組成物約2個月後包含按HPLC計不超過約0.4%面積百分比的式(IV)化合物。於一些實施方式，該包含式(I)化合物或其醫藥上可接受的鹽的組成物在於約25°C及約60%相對溼度下儲存該組成物約2個月後包含按HPLC計不超過約0.3%面積百分比的式(IV)化合物。於一些實施方式，該包含式(I)化合物或其醫藥上可接受的鹽的組成物在於約25°C及約60%相對溼度下儲存該組成物約2個月後包含按HPLC計不超過約0.2%面積百分比的式(IV)化合物。於一些實施方式，該包含式(I)化合物或其醫藥上可接受的鹽的組成物在於約25°C及約60%相對溼度下儲存該組成物約2個月後包含按HPLC計不超過約0.1%面積百分比的式(IV)化合物。
於一些實施方式，該包含式(I)化合物或其醫藥上可接受的鹽的組成物在於約25°C及約60%相對溼度下儲存該組成物約1個月後包含按HPLC計不超過約0.5%面積百分比的式(IV)化合物。於一些實施方式，該包含式(I)化合物或其醫藥上可接受的鹽的組成物在於約25°C及約60%相對溼度下儲存該組成物約1個月後包含按HPLC計不超過約0.4%面積百分比的式(IV)化合物。於一些實施方式，該包含式(I)化合物或其醫藥上可接受的鹽的組成物在於約25°C及約60%相對溼度下儲存該組成物約1個月後包含按HPLC計不超過約0.3%面積百分比的式(IV)化合物。於一些實施方式，該包含式(I)化合物或其醫藥上可接受的鹽的組成物在於約25°C及約60%相對溼度下儲存該組成物約1個月後包含按HPLC計不超過約0.2%面積百分比的式(IV)化合物。於一些實施方式，該包含式(I)化合物或其醫藥上可接受的鹽的組成物在於約25°C及約60%相對溼度下儲存該組成物約1個月後包含按HPLC計不超過約0.1%面積百分比的式(IV)化合物。
於一些實施方式，該包含式(I)化合物或其醫藥上可接受的鹽的組成物包含不超過2重量%的式(II)化合物。於一些實施方式，該包含式(I)化合物或其醫藥上可接受的鹽的組成物包含不超過1.5重量%的式(II)化合物。於一些實施方式，該包含式(I)化合物或其醫藥上可接受的鹽的組成物包含不超過1重量%的式(II)化合物。於一些實施方式，該包含式(I)化合物或其醫藥上可接受的鹽的組成物包含不超過0.5重量%的式(II)化合物。於一些實施方式，該包含式(I)化合物或其醫藥上可接受的鹽的組成物包含不超過0.1重量%的式(II)化合物。
於一些實施方式，該包含式(I)化合物或其醫藥上可接受的鹽的組成物包含不超過2重量%的式(III)化合物。於一些實施方式，該包含式(I)化合物或其醫藥上可接受的鹽的組成物包含不超過1.5重量%的式(III)化合物。於一些實施方式，該包含式(I)化合物或其醫藥上可接受的鹽的組成物包含不超過1重量%的式(III)化合物。於一些實施方式，該包含式(I)化合物或其醫藥上可接受的鹽的組成物包含不超過0.5重量%的式(III)化合物。於一些實施方式，該包含式(I)化合物或其醫藥上可接受的鹽的組成物包含不超過0.1重量%的式(III)化合物。於一些實施方式，該包含式(I)化合物或其醫藥上可接受的鹽的組成物包含不超過0.09重量%的式(III)化合物。於一些實施方式，該包含式(I)化合物或其醫藥上可接受的鹽的組成物包含不超過0.08重量%的式(III)化合物。於一些實施方式，該包含式(I)化合物或其醫藥上可接受的鹽的組成物包含不超過0.07重量%的式(III)化合物。於一些實施方式，該包含式(I)化合物或其醫藥上可接受的鹽的組成物包含不超過0.06重量%的式(III)化合物。於一些實施方式，該包含式(I)化合物或其醫藥上可接受的鹽的組成物包含不超過0.05重量%的式(III)化合物。於一些實施方式，該包含式(I)化合物或其醫藥上可接受的鹽的組成物包含不超過0.04重量%的式(III)化合物。於一些實施方式，該包含式(I)化合物或其醫藥上可接受的鹽的組成物包含不超過0.03重量%的式(III)化合物。於一些實施方式，該包含式(I)化合物或其醫藥上可接受的鹽的組成物包含不超過0.02重量%的式(III)化合物。於一些實施方式，該包含式(I)化合物或其醫藥上可接受的鹽的組成物包含不超過0.01重量%的式(III)化合物。
於一些實施方式，該包含式(I)化合物或其醫藥上可接受的鹽的組成物包含不超過2重量%的式(IV)化合物。於一些實施方式，該包含式(I)化合物或其醫藥上可接受的鹽的組成物包含不超過1.5重量%的式(IV)化合物。於一些實施方式，該包含式(I)化合物或其醫藥上可接受的鹽的組成物包含不超過1重量%的式(IV)化合物。於一些實施方式，該包含式(I)化合物或其醫藥上可接受的鹽的組成物包含不超過0.5重量%的式(IV)化合物。於一些實施方式，該包含式(I)化合物或其醫藥上可接受的鹽的組成物包含不超過0.1重量%的式(IV)化合物。
本文中敘述的組成物係使用本文中敘述的任何方法製備。例如，實質上不含雜質的包含式(I)化合物： (I) 的組成物係藉由包含以下者的方法製備： (a)    使化合物2： ， 與化合物1接觸： ， 以產生化合物3： ， (b)   使化合物3與氧化劑接觸以產生化合物4： ， (c)    於偶合劑存在下使化合物4與化合物5接觸： ， 以產生式(I)化合物； (d)   使步驟(c)之式(I)化合物與醇、水、或其等之組合接觸以形成混合物；及 (e)    過濾來自步驟(d)的混合物以分離沈澱物，其中該沈澱物係實質上不含雜質的包含式(I)化合物的組成物。
於一些實施方式，該氧化劑係過碘酸鹽。於一些實施方式，該氧化劑係過碘酸鈉或過碘酸鉀。於一些實施方式，該偶合劑係三氟化硼合乙醚。
於一些實施方式，該醇選自由以下者組成的群組：甲醇、乙醇、異丙醇、丁醇、丙醇、及己醇、或其等之混合物。於一些實施方式，該醇係甲醇。於一些實施方式，該醇係乙醇。於一些實施方式，該醇係異丙醇。於一些實施方式，該醇係丙醇。於一些實施方式，該醇係己醇。
於一些實施方式，於步驟(d)中，步驟(c)之式(I)化合物係與醇及水之組合接觸以形成該混合物。於一些實施方式，該醇係異丙醇。
於一些實施方式，該方法於步驟(e)後進一步包含： (f)    在第一溶劑中溶解該沈澱物以形成混合物並以選自鹵水、水、及其等之組合的洗滌溶液洗滌所述混合物；及 (g)   自該洗滌溶液分離步驟(f)之混合物以獲得經分離混合物，及視需要 (h)   濃縮步驟(g)之經分離混合物以形成經濃縮混合物。
於一些實施方式，該第一溶劑選自2-甲基四氫呋喃（2-MeTHF）、丙酮、二甲亞碸、及甲基乙基酮、及其等之混合物。於一些實施方式，該第一溶劑選自2-MeTHF及丙酮。於一些實施方式，該第一溶劑係2-MeTHF。
於一些實施方式，該方法於步驟(h)後進一步包含： (i)    使該經濃縮混合物與第一溶劑接觸並添加炭以形成沈澱物／炭混合物； (j)    過濾該沈澱物／炭混合物以形成濾液； (k)   將第二溶劑加至該濾液以形成包含第二沈澱物的第二混合物；及 (l)    過濾該第二混合物以保留該第二沈澱物。
於一些實施方式，該方法於步驟(l)後進一步包含乾燥該第二沈澱物。
於一些實施方式，該第一溶劑選自2-甲基四氫呋喃（2-MeTHF）、丙酮、二甲亞碸、及甲基乙基酮、及其等之混合物。於一些實施方式，該第一溶劑選自2-MeTHF及丙酮。於一些實施方式，該第一溶劑係丙酮。
於一些實施方式，該第二溶劑係戊烷、己烷、或庚烷、或其等之混合物。於一些實施方式，該第二溶劑係正庚烷。
於一些實施方式，該方法於步驟(e)後進一步包含： (f’)  在第一溶劑中溶解式(I)化合物沈澱物並添加炭以形成式(I)化合物／炭混合物； (g’)  過濾該式(I)化合物／炭混合物以分離包含式(I)化合物的濾液（例如其中該過濾自該包含式(I)化合物的濾液分離該炭）； (h’)  將第二溶劑加至步驟(g’)之濾液以形成包含包含式(I)化合物的第二沈澱物的第二混合物；及 (i')    過濾步驟(h’)之第二混合物以分離該包含式(I)化合物的第二沈澱物。
於一些實施方式，該方法於步驟(i’)後進一步包含乾燥該第二沈澱物。
於一些實施方式，該第一溶劑選自2-甲基四氫呋喃（2-MeTHF）、丙酮、二甲亞碸、及甲基乙基酮、及其等之混合物。於一些實施方式，該第一溶劑選自2-MeTHF及丙酮。於一些實施方式，該第一溶劑係丙酮。於一些實施方式，該第一溶劑係2-MeTHF。
於一些實施方式，該第二溶劑係戊烷、己烷、或庚烷、或其等之混合物。於一些實施方式，該第二溶劑係正庚烷。
於一些實施方式，該雜質係式(I)化合物之氧化產物，諸如式(II)化合物。於一些實施方式，該雜質係合成雜質，諸如式(III)化合物。於一些實施方式，該雜質係式(IV)化合物。於一些實施方式，該雜質選自由以下者組成的群組：式(II)化合物、式(III)化合物、及式(IV)化合物、或其等之組合。
於一些實施方式，該方法產生大於或等於1 kg的式(I)化合物。於一些實施方式，該方法產生大於或等於2 kg的式(I)化合物。於一些實施方式，該方法產生大於或等於3 kg的式(I)化合物。於一些實施方式，該方法產生大於或等於4 kg的式(I)化合物。於一些實施方式，該方法產生大於或等於5 kg的式(I)化合物。於一些實施方式，該方法產生大於或等於10 kg的式(I)化合物。於一些實施方式，該方法產生大於或等於15 kg的式(I)化合物。於一些實施方式，該方法產生大於或等於20 kg的式(I)化合物。於一些實施方式，該方法產生大於或等於30 kg的式(I)化合物。於一些實施方式，該方法產生大於或等於40 kg的式(I)化合物。於一些實施方式，該方法產生大於或等於50 kg的式(I)化合物。
本文中亦揭露者係評估包含式(I)化合物的組成物之方法， (I) 該方法包含針對選自由以下者組成的群組的化合物之存在分析該組成物： 、 、及 。
於一些實施方式，該分析包含使用HPLC（高效能液相層析法）的分析。於一些實施方式，該分析包含使用MS（質譜法）的分析。於一些實施方式，該分析包含使用LC-MS（液相層析法-質譜法）的分析。於一些實施方式，該分析包含使用NMR（核磁共振）的分析。於一些實施方式，該分析包含使用IR（紅外線光譜術）的分析。於一些實施方式，該分析包含使用UV（紫外線-可見光光譜術）的分析。於一些實施方式，該分析包含使用HPLC、MS、LC-MS、NMR、IR、或UV之組合的分析。
於一些實施方式，該評估包含式(I)化合物的組成物之方法進一步包含針對選自由以下者組成的群組的化合物之量的分析： 、 、及 。 醫藥組成物、投予、及劑量
本文中揭露的組成物可進一步包含醫藥上可接受的載劑，包括（但不限於）惰性固體稀釋劑及填充劑、稀釋劑，包括無菌水溶液及種種有機溶劑、滲透增強劑、助溶劑、及佐劑。該等醫藥組成物可單獨或組合其他治療劑投予。如此組成物係以任何適合的方式製備（參見例如Remington氏醫藥科學（Remington's Pharmaceutical Sciences）, Mace Publishing Co., Philadelphia, Pa. 第17版(1985)；及現代藥劑學（Modern Pharmaceutics）, Marcel Dekker, Inc. 第3版(G. S. Banker & C. T. Rhodes, Eds.)）。
該等醫藥組成物可藉由具有類似用途的已被接受的藥劑之投予模式之任何者以單劑或多劑投予，該等投予模式例如係如以引用方式併入的專利及專利申請案中敘述的，包括直腸、口頰、鼻內、及經皮途徑、藉由動脈內注射、靜脈內、腹膜內、非經腸、肌肉內、皮下、口服、局部、呈吸入劑形式、或通過經浸透或經塗佈裝置，諸如支架（例如）或插入動脈的圓筒形聚合物。
一種用於投予的模式係非經腸，尤其係藉由注射。本文之揭露內容之新穎組成物可被併入其中以用於藉由注射投予的形式包括水性或油性懸浮液、或乳劑（使用芝麻油、玉米油、棉籽油、或花生油）、以及酏劑、甘露糖醇、右旋糖、或無菌水溶液、及類似的醫藥媒介物。在食鹽水中的水溶液亦常規地用於注射，但於本文之揭露內容之前後文較不偏好。可亦利用乙醇、甘油、丙二醇、液體聚乙二醇、等等（及其等之適合的混合物）、環糊精衍生物、及植物油。可維持適當的流動性，例如藉由使用塗層，諸如卵磷脂、於分散液的例子中藉由維持所需粒度、及藉由使用界面活性劑。微生物之作用之預防可由種種抗細菌及抗真菌劑引發，該等抗細菌及抗真菌劑例如係對羥苯甲酸酯、氯丁醇、酚、山梨酸、硫柳汞、等等。
無菌可注射溶液係藉由將所需量的根據本文之揭露內容的組成物與以上列舉的種種其他成分（按需要）併入適當的溶劑中然後過濾滅菌來製備。一般而言，分散液係藉由將種種經滅菌活性成分併入含有基礎分散介質及來自以上列舉者的所需其他成分的無菌媒介物中來製備。於用於製備無菌可注射溶液的無菌粉末的例子中，較佳的製備方法係真空乾燥及冷凍乾燥技術，其等自活性成分加上任何其他所欲成分之先前經無菌過濾溶液產生其粉末。
口服投予係另一種用於投予根據本文之揭露內容的組成物的途徑。投予可透過膠囊或經腸塗佈錠劑、或類似者。於製造包括至少一種本文中敘述的化合物的醫藥組成物，通常係藉由賦形劑稀釋活性成分及／或將活性成分裝在可呈膠囊、藥包、紙、或其他容器的形式的載體內。當賦形劑起稀釋劑作用時，其可呈固體、半固體、或液體材料形式（如上），其起用於活性成分的媒介物、載劑、或介質的作用。因此，該等組成物可呈以下者的形式：錠劑、丸劑、粉末、菱形錠、囊劑（sachet）、扁囊劑（cachet）、酏劑、懸浮液、乳劑、溶液、糖漿、氣溶膠（呈固體或在液體介質中）、軟膏，其含有例如至多達10重量%的活性化合物、軟及硬明膠膠囊、無菌可注射溶液、及無菌經包裝粉末。
一些適合的賦形劑之實例包括乳糖、右旋糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露糖醇、澱粉、阿拉伯樹膠、磷酸鈣、藻酸鹽、黃蓍膠、明膠、矽酸鈣、微晶纖維素、聚乙烯吡咯啶酮、纖維素、無菌水、糖漿、及甲基纖維素。該等調配物可另外包括：潤滑劑，諸如滑石、硬脂酸鎂、及礦物油；濕潤劑；乳化及懸浮劑；防腐劑，諸如苯甲酸甲酯及丙基羥基酯；甜味劑；及矯味劑。
可藉由利用發明所屬技術領域中已知的程序調配本文中揭露的組成物以於向患者投予後提供活性成分之快速、持續、或延遲釋放。用於口服投予的受控釋放藥物遞送系統包括含有經聚合物塗佈儲集器的滲透泵系統及溶解系統或藥物-聚合物基質調配物。另一種供於本文之揭露內容之方法中使用的調配物利用經皮遞送裝置（「貼片」）。如此經皮貼片可用於以受控量提供本文之揭露內容之化合物之連續或不連續輸注。用於遞送醫藥劑的經皮貼片之構築及使用於發明所屬技術領域中係為人熟知的。可構築如此貼片以用於醫藥劑之連續、脈動式、或按需要遞送。
於一些實施方式，該等組成物較佳係以單位劑型調配。術語「單位劑型」係指物理上分開的單位，其等適合作為用於人類個體及其他哺乳動物的單位劑量，各單位含有經計算以產生所欲治療功效的預決定量的活性物質、結合適合的醫藥賦形劑（例如錠劑、膠囊、安瓿）。該等組成物一般以醫藥有效量投予。較佳，對於口服投予而言，各劑量單位含有自1 mg至2 g的本文中敘述的化合物，且對於非經腸投予而言，較佳係自0.1至1000 mg的本文中敘述的化合物化合物。然而，應了解實際投予的化合物之量通常會由醫師鑒於相關情況來決定，該等情況包括待治療的病況、所選投予途徑、實際投予的化合物及其相對活性、個別患者之年齡、重量、及反應、患者之症狀之嚴重性、等等。
對於製備諸如錠劑的固體組成物，混合主要活性成分與醫藥賦形劑以形成固體預調配組成物，其含有本文之揭露內容之化合物之均勻混合物。當提及此等預調配組成物係均勻的時，其意指活性成分均勻地分散在整個組成物中使得該組成物可被輕易分成相同有效的單位劑型，諸如錠劑、丸劑、及膠囊。
本文之揭露內容之錠劑或丸劑可經塗佈或否則經化合以提供給予延長作用之優點或對胃之酸性條件的保護的劑型。例如，該錠劑或丸劑可包含一內部劑量及一外部劑量組份，後者呈在前者上的封裝的形式。該二組份可由起作用以對抗在胃中的崩解且允許該內部組份完整地進入十二指腸中或被延遲釋放的腸層分開。可將各種各樣的物質用於如此腸層或溶衣，如此物質包括一些多元酸及多元酸之與諸如蟲膠、鯨蠟醇、及醋酸纖維素的物質的混合物。
用於吸入或吹入的組成物包括醫藥上可接受的水性或有機溶劑或其等之混合物中的溶液及懸浮液及粉末。該等液體或固體組成物可含有如以上敘述的適合的醫藥上可接受的賦形劑。較佳，該等組成物係藉由口服或鼻呼吸途徑投予以用於局部或全身功效。在較佳的醫藥上可接受的溶劑中的組成物可藉由使用惰性氣體霧化。經霧化溶液可自霧化裝置直接吸入或可將霧化裝置接至面罩吸入器，或間歇性正壓呼吸機。溶液、懸浮液、或粉末組成物可自以適當方式遞送調配物的裝置投予，較佳係口服或鼻投予。
於一些實施方式，包含式(I)化合物的組成物係以口服劑型的形式向該個體投予。於一些實施方式，該口服劑型呈錠劑形式。於一些實施方式，該口服劑型呈膠囊形式。
劑量可基於所利用的劑型及所利用的投予途徑變化。確切的調配物、投予途徑、及劑量可由個別醫師鑑於患者之狀況作選擇。（參見例如Fingl等人（1975）於“治療法之藥理基礎（The Pharmacological Basis of Therapeutics）”）。可能需要低於或高於以上敘述者的劑量。用於任何特別個體的特別劑量及治療方案會取決於各種各樣的因子，包括所利用的特別化合物之活性、年齡、體重、一般健康狀態、性別、飲食、投予時間、排泄頻率、藥物組合、疾病、病況、或症狀之嚴重性及病因、個體之對於疾病、病況、或症狀之傾向、及治療醫師之判斷。治療之療程可包含如本文中敘述的化合物之一或多次分開的投予。 使用方法
於某些實施方式，本文中亦提供者係於本文中敘述的治療方法或其他方法中使用包含式(I)化合物或其醫藥上可接受的鹽的組成物的方法，其中該等組成物實質上不含雜質。
於一些實施方式，該等方法包含投予式(I)化合物，其係一種STAT3抑制劑，其中式(I)化合物係以本文中敘述的方式調配（例如係存在於如本文中敘述的組成物中）。於一些實施方式，式(I)化合物（例如如本文中調配的，例如呈口服劑型）係於用於治療或預防由STAT3介導的疾病或病症或否則可以STAT3抑制劑治療的疾病或病症或減低其風險或嚴重性的方法中利用。例如，本文中敘述的組成物可用於治療或預防特徵在於過量的STAT3蛋白質表現的某些疾病或病症或減低其風險或嚴重性。於特別實施方式，本文中提供者係治療或預防癌症或減低其風險或嚴重性的方法。於其他特別實施方式，本文中提供者係治療或預防纖維化或減低其風險或嚴重性的方法。於又其他特別實施方式，本文中提供者係治療或預防發炎性疾病／病症或減低其風險或嚴重性的方法。
轉錄之訊息傳導子及活化子3（STAT3）於調節抗腫瘤免疫反應中係中心的。STAT3在腫瘤生態系內在癌症及非癌症細胞兩者中皆被寬廣地超活化且於抑制關鍵免疫活化調節子之表現及促進免疫抑制因子之製造方面扮演重要角色。本文中提供的方法於可用於治療癌症（包括例如固態腫瘤、軟組織腫瘤、及其等之轉移）方面被認為係可能的。
於本文之某些實施方式中提供者係治療或預防有需要的個體中的癌症或減低其風險或嚴重性的方法，該方法包含向該個體投予本文中敘述的任何組成物。於一些實施方式，根據本文中提供的方法治療的癌症係肝癌、肺癌、頭頸癌、乳癌、皮膚癌、腎臟癌、睪丸癌、結腸癌、直腸癌、胃癌（gastric cancer）、皮膚癌、轉移性黑色素瘤、前列腺癌、卵巢癌、子宮頸癌、骨癌、脾臟癌、膽囊癌、腦癌、胰臟癌、胃癌（stomach cancer）、肛門癌、前列腺癌、多發性骨髓瘤、移植後淋巴增生性疾病、再狹窄、骨髓發育不良症候群、白血病、淋巴瘤、或急性骨髓性白血病。於一些實施方式，根據本文中提供的方法治療的癌症係肝癌、肺癌、肝上皮細胞癌、肝細胞癌、頭頸鱗狀細胞癌、非小細胞肺癌、或動情素受體陽性乳癌。於一些實施方式，根據本文中提供的方法治療的癌症係頭頸癌、肺癌、肝癌、乳癌、卵巢癌、結腸癌、多發性骨髓瘤、白血病、或胰臟癌。於一些實施方式，該白血病係急性骨髓性白血病。
於一些實施方式，本文中提供者係治療有需要的個體中的癌症之方法，該方法包含向該個體投予治療有效量的本文中揭露的組成物。於一些實施方式，該癌症係頭頸癌、肺癌、肝癌、乳癌、皮膚癌、睪丸癌、結腸癌、直腸癌、胃癌（gastric cancer）、骨癌、脾臟癌、膽囊癌、胃癌（stomach cancer）、肛門癌、移植後淋巴增生性疾病、再狹窄、卵巢癌、結腸癌、多發性骨髓瘤、前列腺癌、子宮頸癌、腦癌、胰臟癌、骨髓發育不良症候群、白血病、淋巴瘤、神經母細胞瘤、腎臟癌、或轉移性黑色素瘤。於一些實施方式，該癌症係頭頸癌、肺癌、肝癌、乳癌、卵巢癌、結腸癌、多發性骨髓瘤、白血病、或胰臟癌。
此外，STAT3對於Th17淋巴球發育及細胞介素製造而言係重要的，且已將其活化與氣道發炎之發展連接在一起。於活化後，STAT3隨即被徵募至細胞介素活化性受體複合物並於Tyr（Y）705處變得經磷酸化。經磷酸酪胺酸化（p）STAT3透過交互SH2-pY705交互作用同元二聚化，移位至細胞核，並與啟動子結合以轉錄活化驅動Th17分化及多種細胞介素之製造的基因。STAT3活化亦於Th2細胞介素製造中涉及，使其對於氣喘治療而言係有吸引力的目標。此外，數個基因已於全基因體關聯研究（GWAS）中被認為對於發炎性腸病（IBD）而言係風險因子，該等基因包括 ATG16L 、 NOD2/CARD15 、 IBD5 、 CTLA4 、 TNFSF15 、 JAK2 、 STAT3 、 IL23R、及 ORMDL3，其等意指抗微生物胜肽、先天及後天免疫細胞功能、Th17細胞、調節性T細胞（Treg）、及細胞介素（腫瘤壞死因子、介白素17、23、12、22、及IL-6）。此等細胞介素中之許多者起活化STAT3的細胞表面受體之配體的作用。三種細胞系（骨髓細胞、腸細胞、及T細胞）內的STAT3促成小鼠及人類中的結腸炎。因此，標靶STAT3代表了治療或預防發炎性疾病／病症或減低其風險或嚴重性的有效方法。
於本文之某些實施方式中提供者係治療或預防有需要的個體中的發炎性疾病／病症或減低其風險或嚴重性的方法，該方法包含向該個體投予本文中敘述的任何組成物。於一些實施方式，本文中治療的發炎性疾病／病症係發炎性腸病（IBD）、潰瘍性結腸炎、克隆氏病、氣喘、嚴重過敏、癌症惡病質、慢性腎臟病惡病質、非酒精性脂肪肝炎（NASH）、乾癬、葡萄膜炎、鞏膜炎、多發性硬化症、或胰臟炎。於一些實施方式，本文中治療的發炎係發炎性腸病（IBD）、潰瘍性結腸炎、克隆氏病、氣喘、嚴重過敏、癌症惡病質、慢性腎臟病惡病質、或非酒精性脂肪肝炎（NASH）。於一些實施方式，該嚴重過敏包含嚴重過敏性休克。
於一些實施方式，本文中提供者係治療有需要的個體中的非酒精性脂肪肝病或脂肪肝炎之方法，該方法包含向該個體投予治療有效量的本文中揭露的組成物。
於一些實施方式，本文中提供者係治療有需要的個體中的發炎性疾病或病症之方法，該方法包含向該個體投予治療有效量的本文中揭露的組成物。於一些實施方式，該發炎性疾病或病症係發炎性腸病、潰瘍性結腸炎、乾癬、葡萄膜炎、鞏膜炎、多發性硬化症、胰臟炎、或氣喘。
纖維化係一種涉及組織中過量細胞外基質之積累且導致組織損傷及器官功能異常的病理過程，其可進展成器官衰竭及死亡。於全身性硬化症（一種特發性纖維化疾病），誘因被假設係自體免疫反應，其導致組織傷害、生長因子、促發炎及促纖維化細胞介素之製造、及肌纖維母細胞之積累。肌纖維母細胞之兩種可能的來源係局部纖維母細胞之分化及上皮至間質轉換（EMT）之過程。IL-6係一種促發炎及促纖維化細胞介素，其越來越被認為係促成肌纖維母細胞之積累的纖維化之重要介導子。於接合其受體後，IL-6透過STAT3傳訊。因此，STAT3代表了可被標靶以治療纖維化的潛在重要的蛋白質。
於本文之某些實施方式中提供者係治療或預防有需要的個體中的纖維化或減低其風險或嚴重性的方法，該方法包含向該個體投予本文中敘述的任何組成物。於某些實施方式，該纖維化與諸如以下者的病症或疾病有關：皮膚纖維化（或真皮纖維化）、心臟纖維化、肝硬化、肺纖維化、骨髓纖維化（bone marrow fibrosis）、腸纖維化、胰臟纖維化、關節纖維化（joint fibrosis）、肝纖維化、腹膜後、腎纖維化、骨髓纖維化（myelofibrosis）、非酒精性脂肪肝病、脂肪肝炎、全身性硬化症（包括瀰漫性全身性硬化症或侷限性全身性硬化症）、心肌內膜纖維化、心肌梗塞、心房纖維化、縱膈纖維化、進行性大規模纖維化、腎因性全身性纖維化、瘢瘤、關節纖維化（arthrofibrosis）、黏連性滑膜囊炎、或囊腫纖維化。於某些實施方式，該纖維化與皮膚纖維化（硬皮病）、心臟纖維化、肝硬化、肺纖維化、骨髓纖維化（bone marrow fibrosis）、腸纖維化、胰臟纖維化、關節纖維化（joint fibrosis）、肝纖維化、腹膜後、骨髓纖維化（myelofibrosis）、非酒精性脂肪肝病、脂肪肝炎、或全身性硬化症有關。於某些實施方式，該纖維化與皮膚纖維化（硬皮病）、心臟纖維化、肝硬化、或肺纖維化有關。
於一些實施方式，本文中提供者係治療有需要的個體中的纖維化之方法，該方法包含向該個體投予治療有效量的本文中揭露的組成物。於一些實施方式，該纖維化與肺纖維化、腸纖維化、胰臟纖維化、關節纖維化、肝纖維化、腹膜後纖維化、骨髓纖維化（myelofibrosis）、腎纖維化、骨髓纖維化（bone marrow fibrosis）、真皮纖維化、非酒精性脂肪肝病、脂肪肝炎、或全身性硬化症有關。於一些實施方式，該纖維化與肺纖維化、非酒精性脂肪肝病、脂肪肝炎、或全身性硬化症有關。
於某些實施方式，該纖維化與暴露至某些藥物（諸如化學治療）有關、係暴露至環境或其他毒素或過敏原後的纖維化、於局部缺血／再灌注傷害（諸如心肌梗塞或低血壓）後發生的纖維化、於輻射後發生的纖維化、由酒精、毒素、藥物、或感染誘發的肝炎後的纖維化、原發性膽汁性肝硬化、涉及心臟、肝臟、或肺臟的病毒感染後的纖維化、及／或特發性腹膜後纖維化。
肌肉消耗係分解代謝病況（包括慢性腎臟病（CKD）、糖尿病、癌症、或嚴重感染）之使人虛弱的併發症。例如，在患有CKD的小鼠中，抑制肌肉生長抑制素（myostatin）減少IL-6及TNFα之循環水平，暗示發炎與肌肉消耗間的關聯，如於臨床研究報導的。已發現STAT3會被細胞介素之IL-6家族活化，因此暗示STAT3途徑與肌肉質量之喪失有關。
於本文之某些實施方式中提供者係治療或預防有需要的個體中的肌肉消耗疾病／病症、肌肉衰弱疾病／病症、或惡病質或減低其風險或嚴重性的方法，該方法包含向該個體投予本文中敘述的任何組成物。該肌肉衰弱及／或肌肉消耗及／或惡病質之原因可未知或其可與根源（underlying）病況有關。該根源病況可係分解代謝病況。於一些實施方式，該與惡病質有關的根源醫學病況係至少腎臟病或腎衰竭、癌症、AIDS、HIV感染、慢性阻塞性肺病（包括肺氣腫）、多發性硬化症、鬱血性心臟衰竭、結核病、家族性澱粉樣多發性神經病變、肢痛症、激素不足、代謝酸中毒、感染性疾病、慢性胰臟炎、自體免疫病症、乳糜瀉、克隆氏病、電解質不平衡、Addison氏症、敗血症、燒傷、創傷、發燒、長骨骨折、甲狀腺機能亢進、長期類固醇治療、手術、骨髓移植、非典型肺炎、布氏桿菌病、心內膜炎、B型肝炎、肺膿瘍、肥大細胞增生症、伴腫瘤症候群、結節性多動脈炎、類肉瘤病、全身性紅斑性狼瘡、肌炎、多發性肌炎、皮肌炎（dematomyosytis）、風濕疾病、自體免疫疾病、膠原-血管疾病、內臟性利什曼病、長期臥床、及／或藥物（諸如安非它命、鴉片類化合物、或巴比妥酸鹽（barbitutate））上癮。
於一些實施方式，本文中提供者係治療有需要的個體中的惡病質之方法，該方法包含向該個體投予治療有效量的本文中揭露的組成物。
此外，已顯示STAT3傳訊與間隙連接細胞間溝通、IL-6-及IL11誘發性血管通透、與STAT3之磷酸化相伴的VE-鈣黏蛋白之下調、及β-鏈蛋白細胞核轉位及轉錄活性之STAT3/mir17-92/E2F1依賴性調節有關。因此，STAT3抑制可用於在嚴重過敏之發作減低血管滲透性。
於一些實施方式，本文中提供者係治療有需要的個體中的嚴重過敏之方法，該方法包含向該個體投予治療有效量的本文中揭露的組成物。
於本文之某些實施方式中提供者係治療或預防有需要的個體中的過敏反應或減低其風險或嚴重性的方法，該方法包含向該個體投予本文中敘述的任何組成物。於一些實施方式，該過敏反應係於暴露至過敏原後誘發。於一些實施方式，該過敏原係食物過敏原（諸如乳、豆、貝介類、樹堅果、蛋、魚、大豆、及小麥）、環境過敏原或季節性過敏原（諸如花粉或黴菌）、毒液過敏原（諸如來自胡蜂（wasp）、蜜蜂、蟻、虎頭蜂（hornet）、黃胡蜂（yellow jacket）、或貓毛蟲（asp））、醫藥過敏原（諸如麻醉劑、β-內醯胺抗生素、阿司匹靈、非類固醇抗發炎藥物、化學治療、疫苗、魚精蛋白、或草本製劑）、或乳膠。於一些實施方式，該過敏反應係嚴重過敏、嚴重過敏性休克、過敏性鼻炎、蕁麻疹、食物過敏、藥物過敏、膜翅目過敏（allerga）、支氣管收縮、氣喘、或濕疹。
STAT3亦於病毒感染及致病性扮演重要角色。本文中的某些實施方式中提供者係治療或預防有需要的個體中的病毒感染或減低其風險或嚴重性的方法，該方法包含向該個體投予本文中敘述的任何組成物。於一些實施方式，該病毒感染係慢性病毒感染。於一些實施方式，該慢性病毒感染係AIDS、HIV感染、B型肝炎感染、C型肝炎病毒感染、或Epstein-Barr二氏病毒感染。
此外，神經退化性疾病（包括阿茲海默氏症）中的反應性星狀細胞被顯示與STAT3磷酸化有關。咸認為星狀細胞之於反應性狀態的病理生理角色於神經退化性疾病之致病性有重要顯著性。本文中的某些實施方式中提供者係治療或預防有需要的個體中的神經退化性疾病或減低其風險或嚴重性的方法，該方法包含向該個體投予本文中敘述的任何組成物。於一些實施方式，該神經退化性疾病係化學治療誘發性周邊神經病變、糖尿病性神經病變、或化療腦。本文中的某些實施方式中提供者係治療或預防有需要的個體中的疼痛或減低其風險或嚴重性的方法，該方法包含向該個體投予本文中敘述的任何組成物。於一些實施方式，該疼痛係神經病性疼痛。本文中的某些實施方式中提供者係治療或預防以下者或減低其風險或嚴重性的方法：移植物抗宿主疾病、肺淋巴管平滑肌增生、Chagas心肌病變、年齡相關性黃斑退化、類澱粉變性、阿茲海默氏症或其他神經退化性疾病中的星形膠質細胞增生、或家族性澱粉樣多發性神經病變。
於一些實施方式，本文中提供者係治療有需要的個體中的神經退化性疾病或病症之方法，該方法包含向該個體投予治療有效量的本文中揭露的組成物。於一些實施方式，本文中提供者係治療有需要的個體中的化學治療誘發性周邊神經病變之方法，該方法包含向該個體投予治療有效量的本文中揭露的組成物。於一些實施方式，本文中提供者係治療有需要的個體中的糖尿病性神經病變之方法，該方法包含向該個體投予治療有效量的本文中揭露的組成物。於一些實施方式，本文中提供者係治療有需要的個體中的家族性澱粉樣多發性神經病變之方法，該方法包含向該個體投予治療有效量的本文中揭露的組成物。
STAT3係於細胞介素誘發性及營養素誘發性胰島素抗性中涉及，且過量的STAT3傳訊係於胰島素抗性（諸如第2型糖尿病中的骨骼肌胰島素抗性）之發展中涉及。本文中的某些實施方式中提供者係治療或預防有需要的個體中的胰島素抗性或減低其風險或嚴重性的方法，該方法包含向該個體投予本文中敘述的任何組成物。於一些實施方式，該胰島素抗性係根源病況之結果。於一些實施方式，該胰島素抗性與正治療的個體之肌肉有關。於一些實施方式，該胰島素抗性由個體任何之原因（諸如血液中升高的自由脂肪酸、肥胖、過重、有內臟脂肪、有高果糖攝取、有發炎、不活動、腸微生物相之菌相失調、及／或有遺傳傾向）造成。於某些實施方式，本文中提供的任何方法係治療或預防諸如例如以下者的與胰島素抗性有關的醫學病況或至少部分係胰島素抗性之併發症者或減低其風險或嚴重性的方法：嚴重高血糖；嚴重低血糖；心臟病發作；中風；腎臟病（包括慢性，例如慢性腎臟病（CKD））；眼睛問題；癌症；非酒精性脂肪肝病（NAFLD）；多囊性卵巢症侯群（PCOS）；代謝症侯群；糖尿病；或阿茲海默氏症。於某些實施方式，該胰島素抗性係代謝症侯群及第2型糖尿病之特點。代謝症侯群係一群與第2型糖尿病及心臟病有關的風險因子。其症狀包括高血三甘油酯、血壓、腹部脂肪、及血糖、以及低HDL（好）膽固醇水平。
於一些實施方式，本文中提供者係治療有需要的個體中的非酒精性脂肪肝病或脂肪肝炎之方法，該方法包含向該個體投予治療有效量的本文中揭露的組成物。
於一些實施方式，該等方法包含向該個體投予治療有效量的本文中揭露的組成物。於某些實施方式，該方法包含向該個體投予至少1 mg/kg/日的式(I)化合物。於某些實施方式，該方法包含向該個體投予至少10 mg/kg/日的式(I)化合物。於某些實施方式，該方法包含向該個體投予至少20 mg/kg/日的式(I)化合物。於某些實施方式，該方法包含向該個體投予至少25 mg/kg/日的式(I)化合物。 實施例
例示性HPLC條件：稀釋劑係0.1%在乙腈中的三氟醋酸（TFA），移動相A係0.05%在水中的TFA，且移動相B係0.05%在乙腈中的TFA，管柱（Agilent，Eclipse XDB-C18，3.0 x 100 mm，粒度1.8 µm），流量（0.425 mL/min），及偵測器（280 nm二極體陣列）。 實施例 1. TTI-101 之合成 流程1. 製造TTI-101（式(I)化合物）之方法 方法1
攪拌4-胺基萘-1-酚HCL鹽（281 g，1.44 mol）、醋酸鈉（358 g，4.35 mol）、4-甲氧基苯磺醯氯（330 g，1.60 mol）、及純水（5.4 L）之混合物並於80°C下加熱約5 h。於將混合物冷卻至室溫後，藉由過濾收集所得固體並以水洗滌。乾燥固體以提供化合物 3（466 g，98.5%產率）。
向在水（466 g）中的過碘酸鈉（105 g）之溶液添加DCM（7 L）及矽膠（830 g）並攪拌混合物。將在DCM（1.4 L）中的化合物 3（451 g）加至混合物並攪拌6 h。接著，將硫酸鈉（707 g）加至混合物並攪拌2 h。過濾混合物並以DCM漂洗。向此混合物添加2-萘酚（200 g）及三氟化硼-乙醚絡合物（8 mL，0.06 mol）並於38°C下攪拌約0.5 h。將另外的三氟化硼-乙醚絡合物（8 mL，0.06 mol）加至混合物並於38°C下攪拌2.5 h。將反應混合物冷卻至室溫，過濾，並於減壓下乾燥以提供TTI-101（616 g，95.3%產率，按HPLC計 99.5%純度）。將所收集的固體溶解在丙酮（4.5 L）中。將活性碳（123 g）加至溶液並攪拌約2 h並以矽藻土過濾。接著，將正庚烷（8 L）加至經組合濾液，攪拌，並允許靜置過夜以提供漿液。過濾漿液並於壓力下乾燥固體18 h以提供TTI-101（556 g，86.0%整體產率，按HPLC計 99.8214%純度）。HPLC分析亦顯示0.1111% AUC的化合物 6及約0.02% AUC的化合物 7： 。
方法1-a：在氮下伴隨攪拌組合自以上敘述的方法1獲得的TTI-101（10.03 g）與丙酮（40 mL）。向混合物添加更多丙酮（33 mL）同時藉由加熱包加熱至53°C並攪拌以溶解固體。伴隨攪拌逐部分添加庚烷（55 mL），並將所得漿液冷卻至22°C然後進一步於4-5°C下冷卻。於減壓下通過漏斗過濾漿液，使用經冷卻溶劑（1:1丙酮比庚烷）以完成固體至漏斗之轉移並洗滌固體。於減壓下不伴隨加熱乾燥固體。藉由HPLC測定經分離固體（80.8%回收）之純度為99.8445% AUC，而有0.1047% AUC的化合物 6。
方法1-b：於環境溫度下在氮下伴隨攪拌組合自以上敘述的方法1獲得的TTI-101（9.82 g）與1:1丙酮及庚烷（100 mL）然後在冰／水浴中冷卻。於減壓下通過漏斗過濾所得漿液，使用經冷卻溶劑（1:1丙酮比庚烷）以完成固體至漏斗之轉移並洗滌固體。於減壓下不伴隨加熱乾燥固體。藉由HPLC測定經分離固體（82.5%回收）之純度為99.8404% AUC，而有0.0982% AUC的化合物 6。 方法2
使用與方法1中敘述者類似的合成步驟合成一5 kg批次的TTI-101。HPLC分析顯示API產物含有約2% AUC的化合物7。於表1中的再結晶及／或漿液化方法前，該批次亦含有化合物 6。。
表1敘述例示性的TTI-101之自根據方法2獲得的批次的再結晶及／或漿液化。 表1.
TTI-101（g） 溶劑 條件 HPLC%純度 回收產率（%）
1 丙酮／IPA 將TTI-101溶解在10 mL丙酮及10 mL IPA中。將溶劑減至~1/2體積，並將混合物冷卻至≤ 5°C。過濾固體並於約45°C下乾燥。 TTI-101：98.9% Cmp 6：0.33% Cmp 7：0.78% 94
4 丙酮／IPA 將在IPA（25 mL）中的TTI-101加熱至回流並添加另外的IPA（125 mL）及40 mL丙酮。將溶劑減至~1/2體積，並將混合物冷卻至≤ 5°C。過濾固體並於約45°C下乾燥。 TTI-101：98.9% Cmp 6：0.32% Cmp 7：0.78% 88
2 丙酮／庚烷 將在丙酮（20 mL）中的TTI-101加熱至約50°C並添加0.2 g DarcoG60並攪拌。過濾混合物。向濾液緩慢添加庚烷（25 mL）並將所得混合物靜置過夜，接著冷卻至≤ 5°C。過濾固體並於約45°C下乾燥。 TTI-101：99.4% Cmp 6：0.26% Cmp 7：0.30% 85
2 IPA／丙酮 將在IPA（25 mL）中的TTI-101加熱至70-80°C並添加約15 mL丙酮。將溶液冷卻至RT並攪拌過夜，接著過濾，並將濾液蒸發至~1/2體積。將混合物冷卻至≤ 5°C。過濾固體並於約45°C下乾燥。 TTI-101：99.4% Cmp 6：0.26% Cmp 7：0.30% 93
2 IPA／丙酮 過濾約25°C的在丙酮（25 mL）中的TTI-101。向濾液緩慢添加50 mL IPA。攪拌溶液過夜。將溶液蒸發至~1/2體積，冷卻至≤ 5°C。過濾固體並於約45°C下乾燥。 TTI-101：99.2% Cmp 6：0.27% Cmp 7：0.50% 98
5 丙酮 於環境溫度下以丙酮（15 mL）使TTI-101漿液化，過濾，以1:1丙酮／庚烷（15 mL）漂洗，並於46°C下於減壓下乾燥。 TTI-101：98.6% Cmp 6：0.15% Cmp 7：1.27% 49
5 丙酮 於50°C下以丙酮（15 mL）使TTI-101漿液化，然後於環境溫度下過濾，以1:1丙酮／庚烷（15 mL）漂洗，並於46°C下於減壓下乾燥。 TTI-101：98.7% Cmp 6：0.10% Cmp 7：1.17% 59
5 丙酮／庚烷 於環境溫度下以1:1丙酮／庚烷（50 mL）使TTI-101漿液化，過濾，以1:1丙酮／庚烷（15 mL）漂洗，並於47°C下於減壓下乾燥。 TTI-101：99.1% Cmp 6：0.06% Cmp 7：0.87% 83
5 丙酮／庚烷 於50°C下攪拌在丙酮（60 mL）中的TTI-101然後添加庚烷（60 mL）。將混合物緩慢冷卻至環境溫度並攪拌過夜。過濾漿液，以1:1丙酮／庚烷（15 mL）漂洗，並於47°C下於減壓下乾燥 TTI-101：99.2% Cmp 6：0.07% Cmp 7：0.75% 89
3 乙醇 於75°C下以EtOH（109 mL）使TTI-101漿液化，冷卻，並接著於45°C下漿液化。過濾漿液，以乙醇（6 mL）漂洗，並乾燥過夜。 TTI-101：98.4% Cmp 6：0.44% Cmp 7：0.81% 76
0.52 丙酮 使TTI-101部分溶解在丙酮中，於45°C表面溫度下加熱，重力過濾，並濃縮至約~0.5 mL至蠟狀固體。 TTI-101：99.1% Cmp 6：0.16% Cmp 7：0.70% N/A
4 丙酮／水 向於50°C的在丙酮（50 mL）中的TTI-101之混合物添加水（32 mL）。攪拌混合物並緩慢冷卻至環境溫度並靜置過夜。過濾漿液，以6:4丙酮/水（10 mL）漂洗，於47°C下於減壓下乾燥。 TTI-101：98.2% Cmp 6：0.45% Cmp 7：0.92% 91
4.1 丙酮／EtOH 向於50°C的在丙酮（50 mL）中的TTI-101之混合物添加EtOH（60 mL）。攪拌混合物並緩慢冷卻至環境溫度並攪拌過夜。在冰／水浴中冷卻混合物約5 h，置於冷凍庫中4日，過濾，於49°C下於減壓下乾燥。 TTI-101：28.1% Cmp 6：0.72% Cmp 7：70.7% 2
4.1 丙酮／EtOH 向50°C的在丙酮（50 mL）中的TTI-101之混合物添加EtOH（60 mL）。攪拌混合物並緩慢冷卻至環境溫度並攪拌過夜。在冰／水浴中冷卻混合物約5 h，置於冷凍庫中4日，過濾。靜置濾液過夜以形成固體。過濾固體，以1:1丙酮／EtOH（10 mL）漂洗，並於43°C下於減壓下乾燥 TTI-101：99.7% Cmp 6：0.16% Cmp 7：0.15% 50
0.1 DCM 以DCM（5 mL）使TTI-101漿液化，過濾，以DCM（3-4 mL）漂洗，並於49°C下於減壓下乾燥。 TTI-101：99.3% Cmp 6：0.31% Cmp 7：0.39% N/A
0.1 MeCN 以溫MeCN（5 mL）使TTI-101漿液化，過濾，以MeCN（約3 mL）漂洗，並於50°C下於減壓下乾燥。 TTI-101：98.7% Cmp 6：0.30% Cmp 7：0.98% N/A
1.0 丙酮／IPA 將TTI-101溶解在10 mL丙酮及10 mL IPA中。將溶劑減至~1/2體積，並冷卻至≤ 5°C。過濾固體並於約45°C下乾燥。 TTI-101：98.9% Cmp 6：0.33% Cmp 7：0.78% 94
4.0 丙酮／IPA 將在IPA（25 mL）中的TTI-101加熱至回流並添加另外的IPA（125 mL）。向溫混合物添加40 mL丙酮。將溶劑減至~1/2體積，並冷卻至≤ 5°C。過濾固體並於約45°C下乾燥。 TTI-101：98.9% Cmp 6：0.32% Cmp 7：0.78% 88
2.0 丙酮／庚烷 將在丙酮（20 mL）中的TTI-101加熱至約50°C並添加0.2 g DarcoG60並攪拌。過濾混合物。向濾液緩慢添加庚烷（25 mL）並將所得混合物靜置過夜，接著冷卻至≤ 5°C。過濾固體並於約45°C下乾燥。 TTI-101：99.4% Cmp 6：0.26% Cmp 7：0.30% 85
2.0 IPA／丙酮 將在IPA（25 mL）中的TTI-101加熱至70-80°C並添加約15 mL丙酮。將溶液冷卻至RT並攪拌過夜，接著過濾，並將濾液蒸發至~1/2體積。將混合物冷卻至≤ 5°C。過濾固體並於約45°C下乾燥。 TTI-101：99.4% Cmp 6：0.26% Cmp 7：0.30% 93
2.0 IPA／丙酮 將在IPA（25 mL）中的TTI-101加熱至70-80°C並添加約15 mL丙酮。將溶液冷卻至RT並攪拌過夜，接著過濾，並將濾液蒸發至~1/2體積。將混合物冷卻至≤ 5°C。過濾固體並於約45°C下乾燥。 TTI-101：99.2% Cmp 6：0.27% Cmp 7：0.50% 98
方法3
攪拌4-胺基萘-1-酚HCL鹽（5.0 kg，25.6 mol）、醋酸鉀（7.5 kg，76.8 mol）、4-甲氧基苯磺醯氯（5.8 kg，28.2 mol）、及純水（75 kg）之混合物並於80°C下加熱2 h。於將混合物冷卻至室溫後，藉由過濾收集所得固體並以水洗滌。乾燥固體以提供化合物 3（7.79 kg，92.7%產率）。
將在水（34 kg）中的過碘酸鈉（1.9 kg）溶液加至在DCM（139 kg）中的化合物 3（7.0 kg）之混合物。於20°C下攪拌所得混合物1 h並於25°C下靜置3 h。分開各層並以鹵水洗滌有機層兩次。真空蒸餾混合物兩次並以DCM（70 L）稀釋然後蒸餾至70 L的最終體積。向此混合物添加2-萘酚（3.4 kg）及在DCM（10 L）中的三氟化硼-二丁醚絡合物（40.19 g）之溶液並攪拌6.5 h。以70%濕IPA（7 L）終止反應混合物。收集所得固體，溶解在2-MeTHF（105 L）中，並以10%鹵水（2 × 35 L）及水（1 × 35 L）洗滌。濃縮混合物並添加丙酮。將所得混合物充至活性炭上並攪拌12 h。以矽藻土過濾混合物並濃縮。將正庚烷加至混合物並於45°C下攪拌2 h，冷卻至25°C，並攪拌12 h。過濾所得固體，以丙酮／正庚烷之混合物洗滌然後以正庚烷洗滌，接著乾燥以提供TTI-101（6.46 kg，64.6%產率，99.95%純度）。未偵測到化合物7之形成。
根據以上方法3製備另一批次的TTI-101以產生17.5 kg的TTI-101。未偵測到化合物7之形成。藉由HPLC測定的TTI-101之純度平均99.8%，有0.13% AUC的化合物6。
根據以上方法3製備另一批次的TTI-101以產生40.0 kg的TTI-101。未偵測到化合物7之形成。藉由HPLC測定的TTI-101之純度平均100.0%，有0.05% AUC的化合物6。
根據以上方法3製備另一批次的TTI-101以產生17.4 kg的TTI-101。未偵測到化合物7之形成。藉由HPLC測定的TTI-101之純度平均99.9%，有0.09% AUC的化合物6。 方法4
將來自方法3的TTI-101之批次（6.4 kg）溶解在2-MeTHF中，升溫至50°C然後冷卻至35°C，於4個小時期間通過線上過濾器（0.45微米）轉移至含有正庚烷的反應器。將所得漿液調整至25 ± 5°C並於25 ± 5°C下攪拌12個小時。過濾漿液並以正庚烷（21.9 kg）洗滌固體。乾燥固體並分散以給出TTI-101（5.89 kg，92.0%產率，99.76%純度）。未偵測到化合物7之形成。 方法5
攪拌4-胺基萘-1-酚HCL鹽（5.0 kg，25.6 mol）、醋酸鉀（7.5 kg，76.8 mol）、4-甲氧基苯磺醯氯（5.8 kg，28.2 mol）、及純水（75 kg）之混合物並於80°C下加熱2 h。於將混合物冷卻至室溫後，藉由過濾收集所得固體並以水洗滌。乾燥固體以提供化合物3（7.78 kg，92.6%產率）。
將在水（34 kg）中的過碘酸鈉（1.8 kg）之溶液加至在DCM（139 kg）中的化合物3（7.0 kg）之混合物。於20°C下攪拌所得混合物1 h並於25°C下靜置3 h。以矽藻土過濾反應混合物並以DCM洗滌。分開各層並以鹵水洗滌有機層兩次。真空蒸餾混合物兩次並以DCM（70 L）稀釋然後蒸餾至70 L的最終體積。向此混合物添加2-萘酚（3.4 kg）及在DCM（10 L）中的三氟化硼-二丁醚絡合物（61.0 g）之溶液並攪拌6 h。以70%濕IPA（7 L）終止反應混合物。收集所得固體，以DCM洗滌，並乾燥。將固體溶解在2-MeTHF（105 L）中並以10%鹵水（2 × 35 L）及水（1 × 35 L）洗滌。將所得混合物充至活性炭上並攪拌12 h。以矽藻土過濾混合物並濃縮。將濾液加至正庚烷並於25°C下攪拌12 h。過濾所得固體，以正庚烷洗滌，接著乾燥以提供TTI-101（5.85 kg，58.5%產率，99.42%純度）。未偵測到化合物7之形成。 實施例 2.化合物7之合成 方法A.
於38°C下於氮下在DCM（25 mL）中攪拌TTI-101（0.52 g）及三氟化硼合乙醚（0.13 mL）約16.5個小時並於環境溫度下攪拌約3日。於減壓下過濾所得漿液並以DCM洗滌。於42°C下於減壓下乾燥固體。HPLC分析顯示1.93%的至化合物7的轉化。 方法B.
於50°C下於氮下在乙腈（25 mL）中攪拌TTI-101（0.51 g）及三氟化硼合乙醚（0.33 mL）約4日並於30個小時的時間點時添加另外的三氟化硼合乙醚（0.20 mL）。將所得漿液冷卻至環境溫度，於減壓下過濾，並以乙腈洗滌。於50°C-55°C下於減壓下乾燥固體。HPLC分析顯示化合物7之AUC純度係99.87%。產物之1H-NMR及13C-NMR係分別於圖1及圖2顯示。 實施例 3.TTI-101之加速穩定性及低溫穩定性研究
使用如實施例1中敘述的方法3類似地製備批次A。根據如實施例1中敘述的方法5製備批次B。 批次 A 之長期穩定性
將TTI-101之樣本儲存於5°C、25°C/60% RH、30°C/65% RH、或40°C/75% RH下。將TTI-101儲存在以尼龍束帶密封的LDPE袋中並接著轉移至另一LDPE袋中並以尼龍束帶密封。將密封物置入HDPE瓶中並以具有聚乙烯內襯的聚丙烯蓋蓋緊。將樣本儲存於以上指出的條件下。 批次 B 之長期穩定性
將TTI-101之樣本儲存於5°C、25°C/60% RH、30°C/65% RH、或40°C/75% RH下。將TTI-101儲存在以尼龍束帶密封的LDPE袋中並接著轉移至另一LDPE袋中並以尼龍束帶密封。將密封物置入HDPE瓶中並以具有聚乙烯內襯的聚丙烯蓋蓋緊。將樣本儲存於以上指出的條件下。
使用HPLC以以上指出的例示性條件分析樣本。相對滯留時間（RRT）化合物5係約0.83、化合物4係約1.05-1.06、化合物6係約1.15-1.17、且式(IV)化合物係約0.99。
縮寫： NA        不適用 NQ        ≥0.02%且＜0.05% Avg       平均 Cmpd    化合物 -            無峰 M          月 RRT      相對滯留時間 對於批次 A ：a)    儲存條件：5°C：
測試 0M 2M 3M
Prep    P1 P2 Avg    P1 P2 Avg    P1 P2 Avg
分析（%）    99.9 99.7 99.8    99.7 100.7 100.2    100.2 99.5 99.9
純度（%）    99.8 99.8 99.8    99.9 100.0 99.9    99.7 99.7 99.7
雜質 RRT P1（面積%） P2（面積%） Avg（面積%） RRT P1（面積%） P2（面積%） Avg（面積%） RRT P1（面積%） P2（面積%） Avg（面積%）
   0.99 NQ - NQ 0.99 NQ - NQ - - - -
   1.06（Cmpd 4） - NQ NQ - - - - 1.06（Cmpd 4） 0.06 0.07 0.07
   1.17（Cmpd 6） 0.13 0.12 0.13 1.16（Cmpd 6） 0.08 NQ 0.08 1.16（Cmpd 6） 0.22 0.22 0.22
   1.32 NQ NQ NQ - - - - - - - -
   總計 0.1 0.1 0.1 總計 0.1 NQ 0.1 總計 0.3 0.3 0.3
水含量（%）    ＜0.04 ＜0.04 ＜0.04    ＜0.04 ＜0.04 ＜0.04    ＜0.04 ＜0.04 ＜0.04
測試 6M 9M 12M
Prep    P1 P2 Avg    P1 P2 Avg    P1 P2 Avg
分析（%）    100.6 98.3 99.4    99.6 99.6 99.6    99.1 99.2 99.2
純度（%）    99.9 99.9 99.9    99.9 99.9 99.9    99.6 99.6 99.6
雜質 RRT P1（面積%） P2（面積%） Avg（面積%） RRT P1（面積%） P2（面積%） Avg（面積%） RRT P1（面積%） P2（面積%） Avg（面積%）
   - - - - - - - - - - - -
   - - - - - - - - - - - -
   - - - - - - - - 1.06（Cmpd 4） NQ NQ NQ
   1.15（Cmpd 6） 0.13 0.13 0.13 1.16（Cmpd 6） 0.12 0.11 0.12 1.16（Cmpd 6） 0.39 0.39 0.39
   - - - - - - - - - - - -
   總計 0.1 0.1 0.1 總計 0.1 0.1 0.1 總計 0.4 0.4 0.4
水含量（%）    ＜0.04 ＜0.04 ＜0.04    ＜0.04 ＜0.04 ＜0.04    ＜0.04 0.04 0.04
測試 18M 24M
Prep    P1 P2 Avg    P1 P2 Avg
分析（%）    97.9 99.2 98.5    100.2 99.3 99.7
純度（%）    99.9 99.9 99.9    99.9 99.9 99.9
雜質 RRT P1（面積%） P2（面積%） Avg（面積%） RRT P1（面積%） P2（面積%） Avg（面積%）
   - - - - - - - -
   - - - - - - - -
   1.06 NQ NQ NA 1.06 NQ NQ NA
   1.15（Cmpd 6） 0.10 0.10 0.10 1.16（Cmpd 6） 0.11 0.11 0.11
   - - - - - - - -
   總計 0.1 0.1 0.1 總計 0.1 0.1 0.1
水含量（%）    ＜0.04 ＜0.04 ＜0.04    ＜0.04 ＜0.04 ＜0.04
b)   25°C/60% RH：
測試 0M 2M 3M
Prep    P1 P2 Avg    P1 P2 Avg    P1 P2 Avg
分析（%）    99.9 99.7 99.8    98.9 99.3 99.1    99.0 100.0 99.5
純度（%）    99.8 99.8 99.8    99.9 99.8 99.9    99.7 99.7 99.7
雜質 RRT P1（面積%） P2（面積%） Avg（面積%） RRT P1（面積%） P2（面積%） Avg（面積%） RRT P1（面積%） P2（面積%） Avg（面積%）
   - - - - 0.71 - 0.08 0.08 - - - -
   - - - - 0.92 - NQ NQ - - - -
   0.99 NQ - NQ - - - - - - - -
   1.06（Cmpd 4） - NQ NQ - - - - 1.06（Cmpd 4） 0.07 0.07 0.07
   1.17（Cmpd 6） 0.13 0.12 0.13 1.16（Cmpd 6） 0.05 NQ 0.05 1.16（Cmpd 6） 0.22 0.22 0.22
   1.32 NQ NQ NQ 1.29 NQ - NQ - - - -
   總計 0.1 0.1 0.1 總計 0.05 0.1 0.1 總計 0.3 0.3 0.3
水含量（%）    ＜0.04 ＜0.04 ＜0.04    ＜0.04 ＜0.04 ＜0.04    ＜0.04 ＜0.04 ＜0.04
測試 6M 9M 12M
Prep    P1 P2 Avg    P1 P2 Avg    P1 P2 Avg
分析（%）    97.0 99.5 98.2    99.7 97.0 98.4    98.3 98.6 98.5
純度（%）    99.9 99.9 99.9    99.9 99.9 99.9    99.6 99.6 99.6
雜質 RRT P1（面積%） P2（面積%） Avg（面積%） RRT P1（面積%） P2（面積%） Avg（面積%） RRT P1（面積%） P2（面積%） Avg（面積%）
   - - - - - - - - - - - -
   - - - - - - - - - - - -
   - - - - - - - - 1.06（Cmpd 4） NQ NQ NQ
   1.15（Cmpd 6） 0.11 0.12 0.11 1.16（Cmpd 6） 0.11 0.10 0.10 1.16（Cmpd 6） 0.39 0.39 0.39
   - - - - - - - - - - - -
   - - - - - - - - 1.52 NQ - NQ
   總計 0.1 0.1 0.1 總計 0.1 0.1 0.1 總計 0.4 0.4 0.4
水含量（%）    ＜0.04 ＜0.04 ＜0.04    ＜0.04 ＜0.04 ＜0.04    ＜0.04 0.04 0.04
測試 18M 24M
Prep    P1 P2 Avg    P1 P2 Avg
分析（%）    98.3 98.2 98.2    99.1 99.6 99.3
純度（%）    99.9 99.9 99.9    99.9 99.9 99.9
雜質 RRT P1（面積%） P2（面積%） Avg（面積%） RRT P1（面積%） P2（面積%） Avg（面積%）
   - - - - - - - -
   - - - - - - - -
   1.06 NQ NQ NA 1.06 NQ NQ NA
   1.15（Cmpd 6） 0.10 0.10 0.10 1.16（Cmpd 6） 0.12 0.12 0.12
   - - - - - - - -
   總計 0.1 0.1 0.1 總計 0.1 0.1 0.1
水含量（%）    ＜0.04 ＜0.04 ＜0.04    ＜0.04 ＜0.04 ＜0.04
c)    40°C/75% RH：
測試 0M 2M 3M
Prep    P1 P2 Avg    P1 P2 Avg    P1 P2 Avg
分析（%）    99.9 99.7 99.8    100.0 99.8 99.9    100.8 97.2 99.0
純度（%）    99.8 99.8 99.8    99.9 99.9 99.9    99.7 99.7 99.7
雜質 RRT P1（面積%） P2（面積%） Avg（面積%） RRT P1（面積%） P2（面積%） Avg（面積%） RRT P1（面積%） P2（面積%） Avg（面積%）
   - - - - - - - - 0.36 NQ - NQ
   0.99 NQ - NQ 0.99 NQ NQ NQ - - - -
   1.06（Cmpd 4） - NQ NQ - - - - 1.06（Cmpd 4） 0.07 0.07 0.07
   1.17（Cmpd 6） 0.13 0.12 0.13 1.16（Cmpd 6） 0.08 0.06 0.07 1.16（Cmpd 6） 0.21 0.21 0.21
   1.32 NQ NQ NQ 1.29 - NQ NQ - - - -
   - - - - 1.38 NQ NQ NQ - - - -
   總計 0.1 0.1 0.1 總計 0.1 0.1 0.1 總計 0.3 0.3 0.3
水含量（%）    ＜0.04 ＜0.04 ＜0.04    ＜0.04 ＜0.04 ＜0.04    ＜0.04 ＜0.04 ＜0.04
測試 6M 8M
Prep    P1 P2 Avg    P1 P2 P3 P4 P5 P6 Avg
分析（%）    98.5 95.9 n/a    100.0 99.8 100.3 100.6 99.9 100.8 100.3
純度（%）    99.9 99.9 99.9    99.9 99.9 99.9 99.9 99.9 99.9 99.9
雜質 RRT P1（面積%） P2（面積%） Avg（面積%） RRT P1（面積%） P2（面積%） Avg（面積%） RRT P1（面積%） P2（面積%） Avg（面積%）
   - - - - - - - - - - - -
   - - - - - - - - - - - -
   1.15（Cmpd 6） 0.13 0.12 0.13 1.16（Cmpd 6） 0.09 0.09 0.07 0.09 0.08 0.08 0.08
   - - - - - - - - - - - -
   總計 0.1 0.1 0.1 總計 0.1 0.1 0.1 0.1 0.1 0.1 0.1
水含量（%）    ＜0.04 ＜0.04 ＜0.04    ＜0.04 ＜0.04 ＜0.04 ＜0.04 ＜0.04 0.04 0.04
對於批次B： a)    儲存條件：5°C:
測試 0M 4.5M（25°C/60%RH） + 1.5M （5°C）
Prep    P1 P2 P3 P4 P5 Avg    P1 P2 Avg
分析（%）    99.0 100.5 99.3 99.5 98.8 99.4    98.3 98.9 98.6
純度（%）    99.8 99.8 99.8 99.8 99.8 99.8    99.6 99.5 99.6
雜質 RRT P1（面積%） P2（面積%） P3（面積%） P4（面積%） P5（面積%） Avg（面積%） RRT P1（面積%） P2（面積%） Avg（面積%）
   - - - - - - - - - - -
   0.61 NQ NQ 0.05 0.05 0.06 0.05 - - - -
   - - - - - - - 0.80 - NQ NQ
   0.86 NQ NQ NQ NQ NQ NQ 0.84 NQ NQ NQ
   0.88 NQ NP NQ NQ NQ NQ 0.87 NQ NQ NQ
   0.99 NQ NQ NQ NQ NQ NQ 0.99 0.05 NQ 0.05
   - - - - - - - 1.02 NQ NQ NQ
   - - - - - - - 1.05 - NQ NQ
   - - - - - - - 1.06（Cmpd 4） NQ NQ NQ
   - - - - - - - - - - -
   1.16（Cmp 6） 0.08 0.07 0.08 0.07 0.08 0.07 1.17（Cmp 6） 0.27 0.25 0.26
   - - - - - - - 1.39 NQ NQ NQ
   總計 0.1 0.1 0.1 0.1 0.1 0.1 總計 0.3 0.2 0.3
水含量（%）    0.1 0.1          0.1    ＜0.04 ＜0.04 ＜0.04
測試 9M
Prep    P1 P2 Avg
分析（%）    98.7 99.4 99.1
純度（%）    99.6 99.6 99.6
雜質 RRT P1（面積%） P2（面積%） Avg（面積%）
   - - - -
   - - - -
   - - - -
   0.84 - NQ NQ
   0.87 NQ NQ NQ
   0.99 0.11 0.11 0.11
   1.02 NQ NQ NQ
   - - - -
   - - - -
   - - - -
   1.16（Cmp 6） 0.18 0.17 0.18
   1.39 NQ NQ NQ
   1.47 - NQ NQ
   總計 0.3 0.3 0.3
水含量（%）    0.1 0.05 0.05
b)   儲存條件：25°C/60%RH：
測試 0M 1M
Prep    P1 P2 P3 P4 P5 Avg    P1 P2 Avg
分析（%）    99.0 100.5 99.3 99.5 98.8 99.4    99.0 99.2 99.1
純度（%）    99.8 99.8 99.8 99.8 99.8 99.8    99.4 99.4 99.4
雜質 RRT P1（面積%） P2（面積%） P3（面積%） P4（面積%） P5（面積%） Avg（面積%） RRT P1（面積%） P2（面積%） Avg（面積%）
   - - - - - - - - - - -
   0.61 NQ NQ 0.05 0.05 0.06 0.05 - - - -
   - - - - - - - 0.80 NQ NQ NQ
   0.86 NQ NQ NQ NQ NQ NQ 0.84 NQ NQ NQ
   0.88 NQ NP NQ NQ NQ NQ 0.87 NQ NQ NQ
   0.99 NQ NQ NQ NQ NQ NQ 0.99 0.10 0.10 0.10
   - - - - - - - 1.02 NQ NQ NQ
   - - - - - - - 1.05 - NQ NQ
   - - - - - - - 1.06（Cmpd 4） NQ - NQ
   1.16（Cmp 6） 0.08 0.07 0.08 0.07 0.08 0.07 1.17（Cmp 6） 0.39 0.39 0.39
   總計 0.1 0.1 0.1 0.1 0.1 0.1 總計 0.5 0.5 0.5
水含量（%）    0.1 0.1          0.1    0.1 0.1 0.1
測試 3M 6M
Prep    P1 P2 Avg    P1 P2 Avg
分析（%）    96.8 98.8 97.8    99.0 98.5 98.7
純度（%）    99.4 99.5 99.4    99.6 99.5 99.5
雜質 RRT P1（面積%） P2（面積%） Avg（面積%） RRT P1（面積%） P2（面積%） Avg（面積%）
   0.48 NQ - NQ - - - -
   - - - - - - - -
   0.80 NQ NQ NQ 0.80 NQ NQ NQ
   0.84 NQ NQ NQ 0.84 NQ NQ NQ
   0.87 NQ NQ NQ 0.87 NQ NQ NQ
   0.99 0.09 0.09 0.09 0.99 NQ 0.05 0.05
   1.02 NQ NQ NQ 1.02 0.05 NQ 0.05
   1.05 - - - 1.05 NQ NQ NQ
   1.06（Cmpd 4） - NQ NQ 1.06（Cmpd 4） NQ NQ NQ
   1.17（Cmp 6） 0.33 0.33 0.33 1.17（Cmp 6） 0.23 0.25 0.24
   - - - - 1.39 NQ NQ NQ
   總計 0.4 0.4 0.4 總計 0.3 0.3 0.3
水含量（%）    0.04 0.04 0.04    ＜0.04 ＜0.04 ＜0.04
測試 9M
Prep    P1 P2 Avg
分析（%）    99.7 98.2 99.0
純度（%）    99.6 99.5 99.5
雜質 RRT P1（面積%） P2（面積%） Avg（面積%）
   - - - -
   - - - -
   - - - -
   0.84 NQ NQ NQ
   0.87 NQ NQ NQ
   0.99 0.12 0.13 0.12
   1.02 0.06 0.06 0.06
   - - - -
   - - - -
   - - - -
   1.16（Cmp 6） 0.18 0.18 0.18
   1.39 NQ NQ NQ
   總計 0.4 0.4 0.4
水含量（%）    0.1 0.1 0.1
儲存條件：40°C/75%RH:
測試 0M 1M
Prep    P1 P2 P3 P4 P5 Avg    P1 P2 Avg
分析（%）    99.0 100.5 99.3 99.5 98.8 99.4    99.1 99.4 99.2
純度（%）    99.8 99.8 99.8 99.8 99.8 99.8    99.3 99.3 99.3
雜質 RRT P1（面積%） P2（面積%） P3（面積%） P4（面積%） P5（面積%） Avg（面積%） RRT P1（面積%） P2（面積%） Avg（面積%）
   - - - - - - - - - - -
   0.61 NQ NQ 0.05 0.05 0.06 0.05 - - - -
   - - - - - - - 0.80 NQ NQ NQ
   0.86 NQ NQ NQ NQ NQ NQ 0.84 NQ NQ NQ
   0.88 NQ NP NQ NQ NQ NQ 0.87 NQ NQ NQ
   0.99 NQ NQ NQ NQ NQ NQ 0.99 0.14 0.14 0.14
   - - - - - - - 1.02 0.06 0.06 0.06
   - - - - - - - 1.05 NQ NQ NQ
   - - - - - - - 1.06（Cmpd 4） NQ NQ NQ
   1.16（Cmp 6） 0.08 0.07 0.08 0.07 0.08 0.07 1.17（Cmp 6） 0.38 0.38 0.38
   - - - - - - - 1.39 0.05 0.05 0.05
   總計 0.1 0.1 0.1 0.1 0.1 0.1 總計 0.6 0.6 0.6
水含量（%）    0.1 0.1          0.1    0.1 0.1 0.1
測試 3M 6M
Prep    P1 P2 Avg    P1 P2 Avg
分析（%）    98.5 99.0 98.7    98.6 98.2 98.4
純度（%）    98.9 98.9 98.9    98.8 98.9 98.9
雜質 RRT P1（面積%） P2（面積%） Avg（面積%） RRT P1（面積%） P2（面積%） Avg（面積%）
   0.38 NQ NQ NQ 0.39 NQ NQ NQ
   - - - - - - - -
   0.80 NQ NQ NQ 0.80 NQ NQ NQ
   0.84 NQ NQ NQ 0.84 NQ NQ NQ
   0.87 NQ NQ NQ 0.87 NQ NQ NQ
   0.99 0.24 0.24 0.24 0.99 NQ NQ NQ
   1.02 0.19 0.19 0.19 1.02 0.34 0.34 0.34
   - - - - - - - -
   1.06（Cmpd 4） NQ - NQ 1.06（Cmpd 4） NQ NQ NQ
   1.17（Cmp 6） 0.39 0.35 0.37 1.17（Cmp 6） 0.31 0.29 0.30
               1.27 NQ - NQ
   1.39 0.16 0.16 0.16 1.39 0.34 0.34 0.34
   總計 1.0 0.9 1.0 總計 1.0 1.0 1.0
水含量（%）    ＜0.04 0.04 0.04    ＜0.04 ＜0.04 ＜0.04
基於以上對於批次A及批次B的穩定性測試，批次A已於24個月期間顯示絕佳的穩定性。 批次 B 、 C 、 D 、及 E 之 3 個月穩定性數據
如於實施例1敘述地分別根據方法5、方法4、及方法3製備批次B、C、及D。使用根據如實施例1中敘述的方法1類似地製備批次E。
將TTI-101（批次B、C、D、及E）之樣本儲存於40°C/75% RH下3個月。將批次個別儲存在以尼龍束帶密封的LDPE袋中並接著轉移至另一LDPE袋中並以尼龍束帶密封。將密封物置入HDPE瓶中並以具有聚乙烯內襯的聚丙烯蓋蓋緊。僅對於批次B，將另一樣本裝在帶螺旋蓋琥珀色玻璃瓶中並以蓋子蓋緊。將樣本儲存於以上指出的條件下。 T=0M
   批次C 批次D 批次B（LDPE儲存） 批次B（玻璃儲存） 批次E
純度% 99.6 99.9 99.6 99.6 99.9
雜質 RRT 面積% RRT 面積% RRT 面積% RRT 面積% RRT 面積%
   - - - - 0.39 0.06 0.39 0.06 - -
   - - - - 0.49 NQ 0.49 NQ - -
   - - - - 0.54 NQ 0.54 NQ - -
   0.84 NQ - - - - - - - -
   0.87 NQ - - - - - - - -
   0.99 0.06 - - 0.99 NQ 0.99 NQ - -
   1.06（Cmp 4） NQ - - - - - - - -
   1.16 （Cmp 6） 0.31 1.16（Cmp 6） 0.10 1.16（Cmp 6） 0.12 1.16（Cmp 6） 0.12 1.16（Cmp 6） 0.10
   總計 0.4 總計 0.1 總計 0.2 總計 0.2 總計 0.1
T=1M
   批次C 批次D 批次B（LDPE儲存） 批次B（玻璃儲存） 批次E
純度% 99.8 99.9 99.5 99.5 99.9
雜質 RRT 面積% RRT 面積% RRT 面積% RRT 面積% RRT 面積%
   - - - - - - - - - -
   - - - - - - - - - -
   - - - - - - - - - -
   - - - - 0.80 NQ 0.80 NQ - -
   - - - - 0.84 NQ 0.84 NQ - -
   - - - - 0.87 NQ 0.87 NQ - -
   0.99 NQ - - 0.99 NQ 0.99 0.05 0.99 NQ
   - - - - 1.02 0.05 1.02 0.06 - -
   - - - - 1.05 NQ - - - -
   - - - - 1.06（Cmp 4） NQ 1.06（Cmp 4） NQ - -
   1.17（Cmp 6） 0.12 1.17（Cmp 6） 0.09 1.17（Cmp 6） 0.24 1.17（Cmp 6） 0.23 1.17（Cmp 6） 0.09
   - - - - 1.39 NQ 1.39 NQ - -
   總計 0.1 總計 0.1 總計 0.3 總計 0.3 總計 0.1
T=2M
   批次C 批次D 批次B（LDPE儲存） 批次B（玻璃儲存） 批次E
純度% 99.8 99.9 99.2 99.4 99.9
雜質 RRT 面積% RRT 面積% RRT 面積% RRT 面積% RRT 面積%
   - - - - 0.39 NQ 0.39 NQ - -
   - - - - 0.51 0.06 - - - -
   - - - - - - - - - -
   - - - - 0.80 NQ 0.80 NQ - -
   - - - - 0.84 NQ 0.84 NQ - -
   - - - - 0.87 NQ 0.87 NQ - -
   0.99 NQ - - 0.99 NQ 0.99 NQ 0.99 NQ
   - - - - 1.02 0.11 1.02 0.10 - -
   - - - - 1.05 NQ 1.05 NQ - -
   1.06（Cmp 4） NQ 1.06（Cmp 4） NQ 1.06（Cmp 4） NQ 1.06（Cmp 4） NQ 1.06（Cmp 4） NQ
   1.17（Cmp 6） 0.13 1.17（Cmp 6） 0.09 1.17（Cmp 6） 0.32 1.17（Cmp 6） 0.23 1.17（Cmp 6） 0.09
   - - - - 1.39 0.1 1.39 0.09 - -
   總計 0.1 總計 0.1 總計 0.6 總計 0.4 總計 0.1
T=3M
   批次C 批次D 批次B（LDPE儲存） 批次B（玻璃儲存） 批次E
純度% 99.6 99.9 96.6 97.0 99.8
雜質 RRT 面積% RRT 面積% RRT 面積% RRT 面積% RRT 面積%
   - - - - 0.40 NQ 0.40 NQ - -
   - - - - - - - - - -
   - - - - - - - - - -
   - - - - - - - - - -
   - - - - 0.85 NQ 0.85 NQ - -
   - - - - 0.88 NQ 0.88 NQ - -
   0.95 NQ - - - - - -      
   0.98 NQ 0.98 NQ 0.98 NQ 0.98 NQ 0.98 NQ
   - - - - 1.02 0.13 1.02 0.13 - -
   - - - - 1.05 NQ - - - -
   - - - - 1.06（Cmp 4） NQ 1.06（Cmp 4） NQ 1.06（Cmp 4） NQ
   - - - - - - 1.10 NQ - -
   - - - - 1.13 NQ 1.13 NQ - -
   1.16（Cmp 6） 0.31 1.16（Cmp 6） 0.11 1.16（Cmp 6） 2.9 1.16（Cmp 6） 2.6 1.16（Cmp 6） 0.16
   - - - - 1.38 0.16 1.39 0.14 - -
   總計 0.3 總計 0.1 總計 3.2 總計 2.9 總計 0.2
儲存條件：40°C/75%RH 批次C：
   0M 1M 2M 3M
純度% 99.6 99.8 99.8 99.6
雜質 RRT 面積% RRT 面積% RRT 面積% RRT 面積%
   0.84 NQ - - - - - -
   0.87 NQ - - - - - -
   - - - - - - 0.95 NQ
   0.99 0.06 0.99 NQ 0.99 NQ 0.98 NQ
   1.06（Cmp 4） NQ - - - - - -
   - - - - 1.06 NQ - -
   1.16（Cmp 6） 0.31 1.17 （Cmp 6） 0.12 1.16（Cmp 6） 0.13 1.16（Cmp 6） 0.31
   總計 0.4 總計 0.1 總計 0.1 總計 0.3
批次D：
   0M 1M 2M 3M
純度% 99.9 99.9 99.9 99.9
雜質 RRT 面積% RRT 面積% RRT 面積% RRT 面積%
   - - - - - - 0.98 NQ
   - - - - 1.06（Cmp 4） NQ - -
   1.16（Cmp 6） 0.10 1.17 （Cmp 6） 0.09 1.17（Cmp 6） 0.09 1.16（Cmp 6） 0.11
   總計 0.1 總計 0.1 總計 0.1 總計 0.1
批次B（LDPE儲存）：
   0M 1M 2M 3M
純度% 99.8 99.5 99.2 96.6
雜質 RRT 面積% RRT 面積% RRT 面積% RRT 面積%
   0.39 0.06 - - 0.39 NQ 0.40 NQ
   0.49 NQ - - 0.51 0.06 - -
   0.54 NQ - - - - - -
   - - 0.80 NQ 0.80 NQ - -
   - - 0.84 NQ 0.84 NQ 0.85 NQ
   - - 0.87 NQ 0.87 NQ 0.88 NQ
   0.99 NQ 0.99 NQ 0.99 NQ 0.98 NQ
   - - 1.02 0.05 1.02 0.11 1.02 0.13
   - - 1.05 NQ 1.05 NQ 1.05 NQ
   - - 1.06（Cmp 4） NQ 1.06（Cmp 4） NQ 1.06（Cmp 4） NQ
   - - - - - - 1.13 NQ
   1.16（Cmp 6） 0.12 1.17 （Cmp 6） 0.24 1.17（Cmp 6） 0.32 1.16（Cmp 6） 2.9
   - - 1.39 NQ 1.39 0.10 1.38 0.16
   總計 0.2 總計 0.1 總計 0.6 總計 3.2
批次B（玻璃儲存）：
   0M 1M 2M 3M
純度% 99.8 99.5 99.4 97.0
雜質 RRT 面積% RRT 面積% RRT 面積% RRT 面積%
   0.39 0.06 - - 0.39 NQ 0.40 NQ
   0.49 NQ - - - - - -
   0.54 NQ - - - - - -
   - - 0.80 NQ 0.80 NQ - -
   - - 0.84 NQ 0.84 NQ 0.85 NQ
   - - 0.87 NQ 0.87 NQ 0.88 NQ
   0.99 NQ 0.99 0.05 0.99 NQ 0.98 NQ
   - - 1.02 0.06 1.02 0.10 1.02 0.13
   - - - - 1.05 NQ - -
   - - 1.06（Cmp 4） NQ 1.06（Cmp 4） NQ 1.06（Cmp 4） NQ
   - - - - - - 1.10 NQ
   - - - - - - 1.13 NQ
   1.16（Cmp 6） 0.12 1.17 （Cmp 6） 0.23 1.17（Cmp 6） 0.323 1.16（Cmp 6） 2.6
   - - 1.39 NQ 1.39 0.09 1.38 0.14
   總計 0.2 總計 0.3 總計 0.4 總計 2.9
批次E:
   0M 1M 2M 3M
純度% 99.9 99.9 99.9 99.8
雜質 RRT 面積% RRT 面積% RRT 面積% RRT 面積%
   - - 0.99 NQ 0.99 NQ 0.98 NQ
   - - - - 1.06（Cmp 4） NQ 1.06 NQ
   1.16（Cmp 6） 0.10 1.17 （Cmp 6） 0.09 1.17（Cmp 6） 0.09 1.16（Cmp 6） 0.16
   總計 0.1 總計 0.1 總計 0.1 總計 0.2
無
[圖1]顯示例示性的化合物7之在DMSO-d6中的 1H-NMR光譜。
[圖2]顯示例示性的化合物7之在DMSO-d6中的 13C-NMR光譜。
無

Claims (72)

  1. 一種組成物，其包含式(I)化合物： (I)， 其中該組成物實質上不含雜質。
  2. 如請求項1之組成物，其中該雜質以按HPLC計不超過約2%面積百分比存在於該組成物中。
  3. 如請求項1之組成物，其中該雜質以按HPLC計不超過約1%面積百分比存在於該組成物中。
  4. 如請求項1之組成物，其中該雜質以按HPLC計不超過約0.5%面積百分比存在於該組成物中。
  5. 如請求項1之組成物，其中該雜質以按HPLC計不超過約0.1%面積百分比存在於該組成物中。
  6. 如請求項1之組成物，其中該雜質以按HPLC計不超過約0.05%面積百分比存在於該組成物中。
  7. 如請求項1之組成物，其中該雜質之量以HPLC無法偵測到。
  8. 如請求項1-7中任一項之組成物，其中該雜質係式(I)化合物之氧化產物。
  9. 如請求項8之組成物，其中該氧化產物係式(II)化合物： (II)。
  10. 如請求項1-7中任一項之組成物，其中該雜質係合成雜質。
  11. 如請求項10之組成物，其中該合成雜質係式(III)化合物： (III)。
  12. 如請求項1-7中任一項之組成物，其中該雜質係式(IV)化合物： (IV)。
  13. 一種組成物，其包含： (a)    式(I)化合物： (I)；及 (b)   醫藥上可接受的載劑， 其中該組成物實質上不含雜質。
  14. 如請求項13之組成物，其中該雜質以按HPLC計不超過約2%面積百分比存在於該組成物中。
  15. 如請求項13之組成物，其中該雜質以按HPLC計不超過約1%面積百分比存在於該組成物中。
  16. 如請求項13之組成物，其中該雜質以按HPLC計不超過約0.5%面積百分比存在於該組成物中。
  17. 如請求項13之組成物，其中該雜質以按HPLC計不超過約0.1%面積百分比存在於該組成物中。
  18. 如請求項13之組成物，其中該雜質以按HPLC計不超過約0.05%面積百分比存在於該組成物中。
  19. 如請求項13之組成物，其中該雜質之量以HPLC無法偵測到。
  20. 如請求項13-19中任一項之組成物，其中該雜質係式(I)化合物之氧化產物。
  21. 如請求項20之組成物，其中該氧化產物係式(II)化合物： (II)。
  22. 如請求項13-19中任一項之組成物，其中該雜質係合成雜質。
  23. 如請求項22之組成物，其中該合成雜質係式(III)化合物： (III)。
  24. 如請求項13-19中任一項之組成物，其中該雜質係式(IV)化合物： (IV)。
  25. 一種組成物，其包含式(I)化合物： (I)， 其中該組成物包含不超過2%的式(II)化合物。
  26. 如請求項25之組成物，其中該組成物包含不超過1%的式(II)化合物。
  27. 如請求項25之組成物，其中該組成物包含不超過0.2%的式(II)化合物。
  28. 一種組成物，其包含： (a)    式(I)化合物： (I)；及 (b)   醫藥上可接受的載劑， 其中該組成物包含不超過2%的式(II)化合物。
  29. 如請求項28之組成物，其中該組成物包含不超過1%的式(II)化合物。
  30. 如請求項28之組成物，其中該組成物包含不超過0.2%的式(II)化合物。
  31. 一種組成物，其包含式(I)化合物： (I)， 其中該組成物包含不超過0.05%的式(III)化合物。
  32. 如請求項31之組成物，其中該組成物包含不超過0.01%的式(III)化合物。
  33. 如請求項31之組成物，其中式(III)化合物之量以HPLC無法偵測到。
  34. 一種組成物，其包含： (a)    式(I)化合物： (I)；及 (b)   醫藥上可接受的載劑， 其中該組成物包含不超過0.05%的式(III)化合物。
  35. 如請求項34之組成物，其中該組成物包含不超過0.01%的式(III)化合物。
  36. 如請求項34之組成物，其中式(III)化合物之量以HPLC無法偵測到。
  37. 一種供使用的如請求項1-36中任一項之組成物，其用於治療有需要的個體之癌症中。
  38. 如請求項37之供使用的組成物，其中該癌症係頭頸癌、肺癌、肝癌、乳癌、皮膚癌、睪丸癌、結腸癌、直腸癌、胃癌（gastric cancer）、骨癌、脾臟癌、膽囊癌、胃癌（stomach cancer）、肛門癌、移植後淋巴增生性疾病、再狹窄、卵巢癌、結腸癌、多發性骨髓瘤、前列腺癌、子宮頸癌、腦癌、胰臟癌、骨髓發育不良症候群、白血病、淋巴瘤、神經母細胞瘤、腎臟癌、或轉移性黑色素瘤。
  39. 如請求項37之供使用的組成物，其中該癌症係頭頸癌、肺癌、肝癌、乳癌、卵巢癌、結腸癌、多發性骨髓瘤、白血病、或胰臟癌。
  40. 一種供使用的如請求項1-36中任一項之組成物，其用於治療有需要的個體之纖維化中。
  41. 如請求項40之供使用的組成物，其中該纖維化與肺纖維化、腸纖維化、胰臟纖維化、關節纖維化、肝纖維化、腹膜後纖維化、骨髓纖維化（myelofibrosis）、腎纖維化、骨髓纖維化（bone marrow fibrosis）、真皮纖維化、非酒精性脂肪肝病、脂肪肝炎、或全身性硬化症有關。
  42. 如請求項40之供使用的組成物，其中該纖維化與肺纖維化、非酒精性脂肪肝病、脂肪肝炎、或全身性硬化症有關。
  43. 一種供使用的如請求項1-36中任一項之組成物，其用於治療有需要的個體之發炎性疾病或病症中。
  44. 一種供使用的如請求項1-36中任一項之組成物，其用於治療有需要的個體之化學治療誘發性周邊神經病變中。
  45. 一種供使用的如請求項1-36中任一項之組成物，其用於治療有需要的個體之糖尿病性神經病變中。
  46. 一種供使用的如請求項1-36中任一項之組成物，其用於治療有需要的個體之家族性澱粉樣多發性神經病變中。
  47. 一種供於使用的如請求項1-36中任一項之組成物，其用於治療有需要的個體之惡病質中。
  48. 一種供使用的如請求項1-36中任一項之組成物，其用於治療有需要的個體之嚴重過敏中。
  49. 一種供使用的如請求項1-36中任一項之組成物，其用於治療有需要的個體之非酒精性脂肪肝病或脂肪肝炎的方法中。
  50. 一種評估包含式(I)化合物的組成物的純度之方法， (I) 該方法包含針對選自由以下者組成的群組的化合物之存在分析該組成物： 、 、及 。
  51. 如請求項50之方法，其中該分析包含使用HPLC的分析。
  52. 如請求項50之方法，其進一步包含針對選自由以下者組成的群組的化合物之量作分析： 、 、及 。
  53. 一種用於製備實質上不含雜質的式(I)化合物之方法， (I) 該方法包含： (a)    使化合物2： ， 與化合物1接觸： ， 以產生化合物3： ， (b)   使化合物3與氧化劑接觸以產生化合物4： ， (c)    於偶合劑存在下使化合物4與化合物5接觸： ， 以產生粗式(I)化合物； (d)   使步驟(c)之式(I)化合物與醇、水、或其等之組合接觸，以形成混合物；及 (e)    過濾步驟(d)之混合物以分離沈澱物，其中該沈澱物係實質上不含雜質的式(I)化合物。
  54. 如請求項53之方法，其中該氧化劑係過碘酸鹽（例如過碘酸鈉或過碘酸鉀）。
  55. 如請求項53之方法，其中該偶合劑係三氟化硼合乙醚。
  56. 如請求項53之方法，其中該醇選自由以下者組成的群組：甲醇、乙醇、異丙醇、丁醇、丙醇、及己醇。
  57. 如請求項56之方法，其中該醇係異丙醇。
  58. 如請求項53之方法，其中於步驟(d)中，步驟(c)之式(I)化合物係與醇及水之組合接觸以形成該混合物。
  59. 如請求項53之方法，其於請求項53之步驟(e)後進一步包含： (f)    在第一溶劑中溶解該沈澱物以形成混合物並以選自鹵水、水、及其等之組合的洗滌溶液洗滌所述混合物；及 (g)   自該洗滌溶液分離步驟(f)之混合物以獲得經分離混合物，及視需要 (h)   濃縮步驟(g)之經分離混合物以形成經濃縮混合物。
  60. 如請求項59之方法，其於請求項59之步驟(h)後進一步包含： (i)    使該經濃縮混合物與第一溶劑接觸並添加炭以形成沈澱物／炭混合物； (j)    過濾該沈澱物／炭混合物以形成濾液； (k)   將第二溶劑加至該濾液以形成包含第二沈澱物的第二混合物；及 (l)    過濾該第二混合物以保留該第二沈澱物。
  61. 如請求項53之方法，其於請求項53之步驟(e)後進一步包含： (f’)  在第一溶劑中溶解該沈澱物並添加炭以形成沈澱物／炭混合物； (g’)  過濾該沈澱物／炭混合物以形成濾液； (h’)  將第二溶劑加至該濾液以形成包含第二沈澱物的第二混合物；及 (i’)   過濾該第二混合物以保留該第二沈澱物。
  62. 如請求項60或61之方法，其中該第二沈澱物係實質上不含雜質的式(I)化合物。
  63. 如請求項59-62中任一項之方法，其中該第一溶劑選自2-MeTHF及丙酮。
  64. 如請求項59之方法，其中該第一溶劑係2-MeTHF。
  65. 如請求項60或61之方法，其中該第一溶劑係丙酮。
  66. 如請求項59-65中任一項之方法，其中該第二溶劑係正庚烷。
  67. 如請求項60或61之方法，其進一步包含乾燥該第二沈澱物。
  68. 如請求項62之方法，其中該雜質係式(I)化合物之氧化產物。
  69. 如請求項68之方法，其中該氧化產物係式(II)化合物： (II)。
  70. 如請求項62之方法，其中該雜質係合成雜質。
  71. 如請求項70之方法，其中該合成雜質係式(III)化合物： (III)。
  72. 一種組成物，其包含根據請求項53-71中之任一項製備的式(I)化合物。
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