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CN110028508B - 一种抗肿瘤的重氮双环类细胞凋亡蛋白抑制剂 - Google Patents

一种抗肿瘤的重氮双环类细胞凋亡蛋白抑制剂 Download PDF

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CN110028508B CN201910408971.2A CN201910408971A CN110028508B CN 110028508 B CN110028508 B CN 110028508B CN 201910408971 A CN201910408971 A CN 201910408971A CN 110028508 B CN110028508 B CN 110028508B
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Nanjing Huawe Medicine Technology Group Co Ltd
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Abstract

本发明提供一种新的细胞凋亡蛋白抑制剂或其药学可接受的盐、异构体及其制备方法、药物组合物，其中各基团的定义如说明书所示；本发明同时提供了所述的化合物及其的药学上可接受的盐和异构体在制备与IAP蛋白相关疾病的药物中的用途，本发明化合物与XIAP、cIAP1、cIAP2蛋白的结合亲和力较好，对MDA‑MB‑231乳腺癌和PC‑3胰腺癌细胞系中细胞生长具有较好的抑制作用，具有较大的药用价值和广阔的市场化前景。

Description

一种抗肿瘤的重氮双环类细胞凋亡蛋白抑制剂
技术领域
本领域属于医药化学领域，具体涉及一种细胞凋亡蛋白抑制剂及其制备方法和用途。
背景技术
细胞凋亡或程序性细胞死亡是在基因和生物化学方面受调节的机制，其在无脊椎动物及脊椎动物的发育和体内平衡方面发挥重要作用。已将导致过早细胞死亡的细胞凋亡异常与多种发育障碍关联起来。导致细胞死亡缺乏的细胞凋亡缺陷已与癌症和慢性病毒感染关联起来。
目前的癌症疗法，包括化疗剂、放射和免疫疗法，间接诱导癌细胞中的细胞凋亡。因此，癌细胞由于正常细胞凋亡机制中的缺陷而无法执行细胞凋亡程序通常与对化疗、放射或免疫疗法诱导的细胞凋亡的抵抗增加相关。癌症由于细胞凋亡缺陷而对目前疗法的此类原发性或获得性抗性是目前癌症疗法中的主要问题。一类细胞凋亡的中心负调节剂是细胞凋亡蛋白(IAP)的抑制剂。这一类别包括蛋白例如XIAP、cIAP1、cIAP2、ML-IAP、HIAP、KIAP、TSIAP、NAIP、生存素、livin、ILP-2、apollon和BRUCE。IAP蛋白有效抑制相当多种细胞凋亡刺激(包括化疗剂、放射和免疫疗法)诱导的癌细胞细胞凋亡，是细胞凋亡通路的新靶点。
涉及IAP抑制剂的发明专利申请有WO2011018474A1、WO2008016893A1、WO2014047024A1、CN101484151A等。
目前开发阶段的IAP抑制剂有LCL161，Birinapant，BV6，GDC-0152，AZD5582，AT406等，其中AT-406是一种有效的，可口服的Smac模拟物，为IAPs的拮抗剂，能够抑制XIAP，cIAP1和cIAP2蛋白，其结构式如下所示：
Figure BDA0002062211050000011
目前临床上单独用免疫检测点抑制剂对实体瘤作用较弱，IAP抑制剂与免疫检测点抑制剂进行联合治疗实体瘤可以取得较好的治疗效果，IAP抑制剂具有协同免疫检测点抑制剂治疗癌症的作用，具有非常好的应用前景，但该品种的开发仍旧存在较多重大挑战。为了满足目前临床上对细胞凋亡蛋白抑制剂的需要，达到更好的肿瘤疾病治疗效果，我们致力于一系列高效低毒的IAP抑制剂的药物设计等研究开发，这对于医药领域具有重大的意义。
发明内容
本发明的目的在于提供一种新的细胞凋亡蛋白抑制剂或其药学可接受的盐、异构体，其特征在于所述化合物具有如下通式：
Figure BDA0002062211050000021
其中，X代表C或N原子，当X为C原子时,Y为CONHR3，Z代表H原子；当X为N原子时，Z为CONHR3，Y不存在；
所述的R1和R2各自独立地任意选自C1～20烷胺基、C5～8环烷胺基、
Figure BDA0002062211050000022
C1～20烷基、
Figure BDA0002062211050000023
Figure BDA0002062211050000024
或者α-氨基酸残基，
其中所述的α-氨基酸残基为α-氨基酸中α-碳上的羧基缺失后所形成的取代基，所述的Ar基团代表原子个数为5～8的芳基或杂芳基，所述的m和n各自独立选自1～3任意整数；
R3选自取代或非取代的苄基，所述的取代基任意选自苯基、卤素、C1～4烷基或对氟苯基；
进一步地，一种化合物或其药学可接受的盐或异构体，所述化合物具有如下通式：
Figure BDA0002062211050000031
或者
Figure BDA0002062211050000032
其中，上述式I或II中，
所述的R1选自C1～20烷胺基、
Figure BDA0002062211050000033
C1～20烷基、
Figure BDA0002062211050000034
Figure BDA0002062211050000035
或者α-氨基酸残基中的任意一种，R2选自C1～20烷胺基、C5～8环烷胺基、C1～20烷基、
Figure BDA0002062211050000036
Figure BDA0002062211050000037
或者α-氨基酸残基中的任意一种，
其中所述的α-氨基酸残基为α-氨基酸中α-碳上的羧基缺失后所形成的取代残基，所述的Ar基团代表原子个数为5～8的芳基和杂芳基，所述的m和n各自独立选自1～3任意整数，
R3选自取代或非取代的苄基，所述的取代基任意选自苯基、卤素、C1～4烷基或对氟苯基；
在一种方案中，式I或II中所述的烷胺基为
Figure BDA0002062211050000038
及其异构体；
在一种方案中，式I或II中所述的C5～6环烷胺基为
Figure BDA0002062211050000041
在一种方案中，所述的α-氨基酸残基为
Figure BDA0002062211050000042
或者
Figure BDA0002062211050000043
在一种方案中，式I或II中R2选自C1～13烷基；
在一种方案中，式I或II中所述的芳基为苯基；
在一种方案中，式I或II中所述的杂芳基为咪唑基；
优选地，R3基团中，所述的卤素为F。
本发明的化合物的举例性的、非限制性的具体实例如下所示：
Figure BDA0002062211050000044
Figure BDA0002062211050000051
Figure BDA0002062211050000061
Figure BDA0002062211050000071
Figure BDA0002062211050000081
Figure BDA0002062211050000082
及其盐或异构体。
本发明还提供式I、式II化合物及其盐或异构体的制备方法，但不仅限于以下描述的方法。所有的原料都是根据符合通式规律的目标分子的基团特征，并通过这些路线中的方案、有机化学领域普通技术人员熟知的方法制备或者直接购买的。可将用下述方法和合成有机化学领域中已知的合成方法或本领域技术人员意识到的有关改变方法结合在一起，合成本发明化合物。
在一种方案中，本发明的化合物的制备路线如下所示：
Figure BDA0002062211050000091
方案1包括如下步骤:
以N-Boc吡咯烷-2-甲酸甲酯为起始原料，在双三甲基硅基胺基锂等作用下与烯丙基溴反应生成化合物1，反应温度选取-80℃至-20℃，反应溶剂选取四氢呋喃，甲苯等惰性非质子溶剂；
化合物1在酸性条件下脱除Boc保护基，得到化合物2，酸可以选取盐酸，对甲苯磺酸等，反应溶剂选取甲醇、乙醇、四氢呋喃等；
化合物2在缩合剂的作用下，与
Figure BDA0002062211050000101
反应生成化合物3，P1、P2为氨基的保护基，可以选择叔丁氧羰基(Boc)、9-芴基甲基烯氧羰基(Fmoc)、卞氧羰基(Cbz)、烯丙氧羰基(Alloc)、三苯基甲基(Trt)等任意合适的保护基，P1不等于P2(在实施方案中，P1和P2是正交保护基)。缩合剂可以选自N,N'-二异丙基碳二亚胺、苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐、2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯等缩合剂中的任意一种；
化合物3在臭氧条件下，碳-碳双键氧化成少一个碳的醛，得到化合物4，反应温度选取在-80℃至-20℃，反应溶剂选取四氢呋喃、二氯甲烷、甲醇，还原剂选用三苯基膦、亚硫酸钠、三乙胺等；
化合物4在酸性(P2为Boc保护基时)或钯碳加氢(P2为Cbz保护基时)或哌啶(P2为Fmoc保护基时)等条件下脱除保护基P2，进一步还原胺化，得到大环化合物5，反应溶剂选取四氢呋喃、二氯甲烷、甲醇、甲苯等，还原剂选用硼氢化钠、氰基硼氢化钠等；
化合物5在惰性有机溶剂如乙腈、甲苯、氯仿、二氯甲烷、四氢呋喃、二甲亚砜中，在缩合剂作用下和包含R1基团的羧酸类化合物进行缩合反应，得到化合物6，温度选取在25℃至120℃，缩合剂选取N,N'-二异丙基碳二亚胺、苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐、2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯、1H-苯并三唑-1-基氧三吡咯烷基六氟磷酸盐等；
化合物6在碱性条件下皂化，然后控制PH值在酸性条件下，得到化合物7，有机溶剂选取甲醇、乙醇等水溶性溶剂，碱选取无机碱氢氧化锂、氢氧化钠等；
化合物7在惰性有机溶剂如乙腈、甲苯、氯仿、二氯甲烷、四氢呋喃、二甲亚砜中，在缩合剂作用下和包含R3基团的氨基类化合物进行缩合反应，得到化合物8，温度选取在25℃至120℃，缩合剂选取N,N'-二异丙基碳二亚胺、苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐、2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯、1H-苯并三唑-1-基氧三吡咯烷基六氟磷酸盐等；
化合物8在酸性(P1为Boc保护基时)或钯碳加氢(P1为Cbz保护基时)或哌啶(P1为Fmoc保护基时)等条件下脱除保护基P1，得到氨基化合物9，反应溶剂选取四氢呋喃、二氯甲烷、甲醇、甲苯等；
化合物9在惰性有机溶剂如乙腈、甲苯、氯仿、二氯甲烷、四氢呋喃、二甲亚砜中，在缩合剂作用下和包含R2基团的羧酸类化合物进行缩合反应，得到化合物I，温度选取在25℃至120℃，缩合剂选取N,N'-二异丙基碳二亚胺、苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐、2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯、1H-苯并三唑-1-基氧三吡咯烷基六氟磷酸盐等。
在另一种方案中，本发明的化合物的制备路线如下所示：
Figure BDA0002062211050000111
方案2包括如下步骤:
以化合物10为起始原料，在碳酸钾、碳酸铯等无机碱的作用下关环生成化合物11，反应温度选取25℃至120℃，反应溶剂选取乙腈、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺等惰性非质子溶剂；
化合物11在缩合剂的作用下，与
Figure BDA0002062211050000121
反应生成化合物12，P1，P2为氨基的保护基，可以选择叔丁氧羰基(Boc)，9-芴基甲基烯氧羰基(Fmoc)，卞氧羰基(Cbz)，烯丙氧羰基(Alloc)，三苯基甲基(Trt)等，P1不等于P2(在实施方案中，P1和P2是正交保护基)。缩合剂选取N,N'-二异丙基碳二亚胺，苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐，2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯等；
化合物12在臭氧条件下，碳-碳双键氧化成少一个碳的醛，得到化合物13，反应温度选取在-80℃至-20℃，反应溶剂选取四氢呋喃、二氯甲烷、甲醇，还原剂选用三苯基膦、亚硫酸钠、三乙胺等；
化合物13在酸性(P2为Boc保护基时)或钯碳加氢(P2为Cbz保护基时)或哌啶(P2为Fmoc保护基时)等条件下脱除保护基P2，进一步还原胺化，得到大环化合物14，反应溶剂选取四氢呋喃、二氯甲烷、甲醇、甲苯等，还原剂选用硼氢化钠、氰基硼氢化钠等；
化合物14在惰性有机溶剂如乙腈、甲苯、氯仿、二氯甲烷、四氢呋喃、二甲亚砜中，在缩合剂作用下和包含R1基团的羧酸类化合物进行缩合反应，得到化合物15，温度选取在25℃至120℃，缩合剂选取N,N'-二异丙基碳二亚胺、苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐、2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯、1H-苯并三唑-1-基氧三吡咯烷基六氟磷酸盐等；
化合物15在碱性条件下皂化，然后控制PH值在酸性条件下，得到化合物16，有机溶剂选取甲醇、乙醇等水溶性溶剂，碱选取无机碱氢氧化锂、氢氧化钠等；
化合物16在惰性有机溶剂如乙腈、甲苯、氯仿、二氯甲烷、四氢呋喃、二甲亚砜中，在缩合剂作用下和包含R3基团的氨基类化合物进行缩合反应，得到化合物17，温度选取在25℃至120℃，缩合剂选取N,N'-二异丙基碳二亚胺、苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐、2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯、1H-苯并三唑-1-基氧三吡咯烷基六氟磷酸盐等；
化合物17在酸性(P1为Boc保护基时)或钯碳加氢(P1为Cbz保护基时)或哌啶(P1为Fmoc保护基时)等条件下脱除保护基P1，得到氨基化合物18，反应溶剂选取四氢呋喃、二氯甲烷、甲醇、甲苯等；
化合物18在惰性有机溶剂如乙腈、甲苯、氯仿、二氯甲烷、四氢呋喃、二甲亚砜中，在缩合剂作用下和包含R2基团的羧酸类化合物进行缩合反应，得到化合物II，温度选取在25℃至120℃，缩合剂选取N,N'-二异丙基碳二亚胺、苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐、2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯、1H-苯并三唑-1-基氧三吡咯烷基六氟磷酸盐等。
进一步地，在上述方案1和方案2中，P1，P2基团为氨基的保护基，R1、R2和R3基团的定义如说明书上文所述。
式I‘化合物的制备可以参照方案1或者方案2的方法进行。
在上述制备方法中，制备化合物的方法如涉及将各种化学基团保护和脱保护，本领域技术人员可容易地根据保护和脱保护的需要选择适宜的保护基团。本发明提到的上述基团特征，或实施例提到的特征可以在符合药学规律基础上任意组合，说明书中所揭示的各个特征，可以被任何提供相同、均等或相似目的的替代性特征取代。除有特别说明，揭示的特征仅为相同或形似特征的一般性例子。
本发明另一方面提供了一种药物组合物，其中含有治疗有效量的任意选自式式I‘或者式I或者式II化合物或其药学上可接受的盐或异构体的化合物作为活性成分，以及一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂和/或赋型剂。
该药物组合物优选含有重量比为1％-90％的式I‘或者式I或者式II化合物或其药学上可接受的盐或异构体的化合物作为活性成分，更优选含有重量比为10％-80％的活性成分。
除非另有说明，下列用在权利要求书和说明书中的术语有如下含义或特征：
术语“C1～20烷基”表示1-20个碳原子的饱和的脂烃基，包括直链和支链基团(本申请书中提到的数字范围，例如“1-20”，是指该基团，此时为烷基，可以含1个碳原子、2个碳原子、3个碳原子等，直至包括20个碳原子)。本发明中的烷基包含“亚烷基”。含1－6个碳原子的烷基称为低级烷基。当低级烷基没有取代基时，称其为未取代的低级烷基。更优选的是，烷基是有1-10个碳原子的中等大小的烷基，例如甲基、乙基、亚乙基、丙基、亚丙基、2-丙基、正丁基、异丁基、亚丁基、叔丁基、戊基等。最好是，烷基为有1-5个碳原子的低级烷基，例如甲基、乙基、丙基、2-丙基、正丁基、亚丁基、异丁基或叔丁基等。烷基可以是取代的或未取代的。
术语“C1～20烷胺基”表示R-氨基类化合物，R的定义如C1～20烷基所述。
术语“C5～8环烷胺基”表示C5～8环烷上的一个碳被氨基取代所形成的胺类化合物，例如
Figure BDA0002062211050000141
等。
术语“α-氨基酸残基”表示-氨基酸中α-碳上的羧基缺失后所形成的取代残基。
术语“苄基”表示“苯甲基”，结构简式C6H5CH2-，或用Bn(Benzyl的缩写)表示。
术语“芳基”表示5至12个碳原子的全碳单环或稠合多环基团，具有完全共轭的π电子系统。芳基的非限制性实例有苯基、萘基和蒽基。所述芳基环可以稠合于杂芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为芳基环。芳基可以是取代的或未取代的。当被取代时，取代基优选为一个或多个，更优选为一个、两个或三个，进而更优选为一个或两个，独立地选自由低级烷基、三卤烷基、卤素、羟基、低级烷氧基、巯基、(低级烷基)硫基、氰基、酰基、硫代酰基、O-氨基甲酰基、N-氨基甲酰基、O-硫代氨基甲酰基、N-硫代氨基甲酰基、C-酰氨基、N-酰氨基、硝基、N-磺酰氨基、S-磺酰氨基。优选地，芳基为5元单环芳基、6元单环芳基。
术语“杂芳基”表示5至12个环原子的单环或稠合环基团，含有一个、两个、三个或四个选自N、O或S的环杂原子，其余环原子是C，另外具有完全共轭的π电子系统。所述杂芳基环可以稠合于芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂芳基环。杂芳基可以是取代的或未取代的。当被取代时，取代基优选为一个或多个，更为优选为一个、两个或三个，进而更为优选一个或两个。未取代的杂芳基地非限制性实例有吡咯、呋喃、噻吩、咪唑、噁唑、噻唑、吡唑、嘧啶、喹啉、异喹啉、嘌呤、四唑、三嗪和咔唑；优选地，杂芳基为含氮5元单环杂芳基、含氮6元单环杂芳基。
术语“异构体”选自其顺式异构体、反式异构体或者顺反异构体的混合物。
术语“卤素”表示氟、氯、溴或碘。
术语“药学上可接受的盐”表示保留母体化合物的生物有效性和性质的那些盐。这类盐包括：
(1)与酸成盐，通过母体化合物的游离碱与无机酸或有机酸的反应而得，无机酸例如(但不限于)盐酸、氢溴酸等，有机酸例如(但不限于)乙酸、苹果酸、富马酸、马来酸、对甲苯磺酸、酒石酸、柠檬酸、乳酸、琥珀酸或丙二酸等。这类盐用于哺乳动物体内具有安全性、有效性和应有的生物活性。
“药用组合物”指的是在此描述的一种或多种化合物或者它们的药学上可接受的盐、异构体和前药等与其它的化学成分，例如药学上可接受的载体和赋形剂的混合物。药用组合物的目的是促进化合物对生物体的给药。
“药学上可接受的载体”指的是对有机体不引起明显的刺激性和不干扰所给予化合物的生物活性和性质的载体或稀释剂。
“赋形剂”指的是加入到药用组合物中以进一步便利于给予化合物的惰性物质。赋形剂的实例包括(不局限于)乳糖、蔗糖、微晶纤维素、山梨醇、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素、水、和甲基纤维素等。
药物组合物还可含有：润滑剂例如滑石粉、硬脂酸镁和矿物油等；湿润剂；乳化剂和悬浮剂；防腐剂例如苯甲酸甲酯等；甜味剂和矫味剂。
本发明的组合物以符合良好医学实践的方式进行配制、定剂量(dosed)和给药。在该情形中供考虑的因素包括所治疗的特定病症、所治疗的特定哺乳动物、个体患者的临床状况、病症的原因、递送药剂的位置、给药方法、给药方案以及医学从业者已知的其他因素。
本发明还提供了所述的式I‘或者式I或者式II化合物或其药学上可接受的盐或异构体的用途：
(1)用于在细胞中诱导细胞凋亡，或使细胞、特别是癌细胞对细胞凋亡信号敏感。
(2)用于在过表达IAP蛋白(例如，c-IAP1、c-IAP2、X-IAP或ML-IAP)的细胞中诱导细胞凋亡。
(3)制备与IAP蛋白相关疾病的药物；更广泛地，所述化合物可用于治疗癌症。
(4)进一步地，本发明的化合物可以用于治疗未能经历细胞凋亡的所有癌症类型药物。此类癌症类型的实例包括神经母细胞瘤、肠癌诸如直肠癌、结肠癌、家族性腺瘤性息肉癌及遗传性非息肉性结肠直肠癌、食道癌、唇癌、喉癌、下咽癌、舌癌、唾液腺癌、胃癌、腺癌、甲状腺髓样癌、乳头状甲状腺癌、肾癌、肾实质癌、卵巢癌、子宫颈癌、子宫体癌、子宫内膜癌、绒毛膜癌、胰腺癌、前列腺癌、睪丸癌、乳腺癌、泌尿系统癌、黑素瘤、脑瘤诸如胶质母细胞瘤、星形细胞瘤、脑膜瘤、髓母细胞瘤及周围神经外胚层瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、急性淋巴性白血病(ALL)、慢性淋巴性白血病(CLL)、急性髓性白血病(AML)、慢性髓性白血病(CML)、成人T-细胞白血病淋巴瘤、肝细胞癌、胆囊癌、支气管癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、多发性骨髓瘤、基底细胞瘤、畸胎瘤、视网膜母细胞瘤、脉络膜黑素瘤、精原细胞瘤、横纹肌肉瘤、颅咽瘤(craniopharyngeoma)、骨肉瘤、软骨肉瘤、肌肉瘤、脂肪肉瘤、纤维肉瘤、尤因肉瘤及浆细胞瘤。可用于治疗实体瘤。还可用于治疗乳腺癌、胰腺癌或恶性黑素瘤等多种重大疾病的药物。
本发明化合物的阳性对照化合物AT-406为cIAP1、cIAP2抑制剂，对于XIAP的抑制作用比cIAP1、cIAP2弱，而本发明的的化合物对XIAP、cIAP1、cIAP2三种蛋白的抑制活性均较强，因此本发明化合物对细胞凋亡蛋白整体上具有更强的抑制效果；
从细胞药理数据发现，本发明化合物对MDA-MB-231乳腺癌和PC-3胰腺癌细胞具有很强的抑制作用，而阳性对照化合物AT-406仅对MDA-MB-231乳腺癌的作用较强，对PC-3胰腺癌细胞的抑制作用相对弱一些；
本发明的化合物具有较好的IAP抑制活性，后期可以开发成单独用药的癌症治疗药物，也可以与其他靶向药物联合用药治疗癌症；
综上所述，本发明化合物与XIAP、cIAP1、cIAP2蛋白的结合亲和力较好，对MDA-MB-231乳腺癌和PC-3胰腺癌细胞系中细胞生长具有较好的抑制作用，具有较大的药用价值和广阔的市场化前景。
具体实施例
以下具体实施例用来进一步说明本发明，但本发明绝非仅限于这些例子(除另有注明外，所有原料均有市售)。
(本例中所有涉及手性化合物均由手性柱制备分离纯化)
实施例1：吡咯烷-2-甲酸甲酯的制备
Figure BDA0002062211050000171
取脯氨酸40g(0.35mol)和250mL甲醇于500mL单口反应瓶中，冷却至0℃，另取二氯亚砜45g(0.38mol)于250mL恒压滴液漏斗中，慢慢滴加至上述溶液体系中，随滴加体系放热，控制内温＜5℃，约20分钟滴加完毕。升温至70℃，得澄清溶液，回流3小时。降至室温后，减压蒸除溶剂，得到淡黄色油状液体43g，粗品直接用于下一步反应。
实施例2：N-Boc吡咯烷-2-甲酸甲酯的制备
Figure BDA0002062211050000172
取43g(0.33mol)吡咯烷-2-甲酸甲酯和400mL二氯甲烷于2L单口反应瓶中，加入88g(0.87mol)三乙胺,得到白色乳浊液，室温下搅拌15分钟，冷却至0℃。
另取Boc酸酐152g(0.69mol)溶于600mL二氯甲烷于恒压漏斗中，滴加入上述体系中，随滴加放出大量气泡，放热，控制滴加速度，维持体系内温＜10℃。滴加完毕，得白色悬浊液，室温搅拌12小时。过滤，除去白色沉淀，滤液减压蒸出溶剂，得白色悬浊液，加入300mL柠檬酸溶液(0.5M)洗涤，乙醚萃取(3*500mL),合并有机层，饱和盐水洗涤，取有机层用硫酸钠干燥，过滤，减压蒸出溶剂，残余物柱层析(洗脱剂为乙酸乙酯:石油醚＝1:5)纯化，得到清亮无色油状液体75g，收率94％。
实施例3：N-Boc-2-丙烯基-吡咯烷-2-甲酸甲酯的制备
Figure BDA0002062211050000173
取N-Boc吡咯烷-2-甲酸甲酯20g(87.3mmol)和200mL四氢呋喃于500mL三口瓶中，氮气保护，冷却至-78℃。
另取双三甲基硅基胺基锂105mL(105mmol，1M)于恒压滴液漏斗，滴加入上述体系中，控制滴加速度，维持体系内温＜-78℃，得到黄褐色溶液。滴加完毕，于-78℃下搅拌1.5小时。
另取烯丙基溴15.9g(131mmol)溶于100mL四氢呋喃，滴加入上述体系，控制滴加速度，维持体系内温＜-78℃，滴加完毕，于-78℃下搅拌1小时。恢复至室温，搅拌1小时，得红褐色溶液。TLC检测反应完全，加入50mL水淬灭反应。乙酸乙酯萃取(3*200mL)合并有机层，饱和盐水洗涤，取有机层用硫酸钠干燥，过滤，减压蒸出溶剂，残余物柱层析(洗脱剂为乙酸乙酯:石油醚＝1:10)纯化，得到无色油状液体18.7g，收率82％。
实施例4：2-丙烯基-1-((3-苄氧羰基-氨基-2-叔丁氧羰基-氨基)丙酰基)吡咯烷-2-甲酸甲酯的制备
Figure BDA0002062211050000181
取18g(66.9mmol)N-Boc-2-丙烯基-吡咯烷-2-甲酸甲酯和50mL无水乙醇于500mL单口反应瓶中，加入100mL盐酸乙醇，室温搅拌2小时，TLC检测，反应完全。减压蒸出溶剂及过量氯化氢，得到无色油状液体14g，溶于50mL二氯甲烷。
另取(S)-2-(Boc-氨基)-3-(Cbz-氨基)丙酸27g(80.3mmol)和200mL二氯甲烷于500mL单口反应瓶中，加入38g HATU(100.35mmol)，17gDIEA(133.8mmol)，室温搅拌1小时，得黄色清液。
将第一步制得的二氯甲烷溶液滴加入上述黄色清液中，室温搅拌6小时，得到红褐色溶液，TLC检测反应完全。减压蒸出溶剂，残余物用400mL乙酸乙酯溶解，用1MHCl溶液洗涤，饱和碳酸氢钠溶液洗涤，饱和氯化钠溶液洗涤，有机层用硫酸钠干燥，过滤，减压蒸出溶剂，残余物柱层析(洗脱剂为乙酸乙酯:石油醚＝1:2)纯化，得到白色固体21.2g，收率65％。
实施例5：2-乙醛基-1-((3-苄氧羰基-氨基-2-叔丁氧羰基-氨基)丙酰基)吡咯烷-2-甲酸甲酯的制备
Figure BDA0002062211050000191
取2-丙烯基-1-((3-苄氧羰基-氨基-2-叔丁氧羰基-氨基)丙酰基)吡咯烷-2-甲酸甲酯20g(40.9mmol)和200mL二氯甲烷于500mL三口反应瓶中，冷却至-78℃，通入臭氧约30分钟，至体系变为蓝色，于-78℃下搅拌30分钟，停止通入臭氧。通入氮气鼓泡除去多余臭氧至蓝色消失，得到无色溶液，加入100mL三乙胺，恢复至室温下，搅拌2小时，TLC检测反应完全。加入1M柠檬酸洗涤，饱和氯化钠水溶液洗涤，有机层用硫酸钠干燥，过滤，减压蒸出溶剂，残余物柱层析(洗脱剂为乙酸乙酯:石油醚＝1:2)纯化，得到白色固体16.8g，收率84％。
实施例6：(5R,10aR)5-(叔丁基氧羰基)-氨基-6-酮-脱氢吡咯并[1,2-a][1,5]二氮杂辛环-10a-甲酸甲酯的制备
Figure BDA0002062211050000192
取15g(30.5mmol)2-乙醛基-1-((3-N-苄氧羰基-2-N-叔丁氧羰基)丙酰基)吡咯烷-2-甲酸甲酯和260mL甲醇于500mL单口反应瓶中，溶解得无色清液，加入1.5g(10％)Pd/C，氢气气氛下，室温搅拌12小时，TLC检测反应完全。过滤除去Pd/C，减压蒸出溶剂，加入200mL四氢呋喃溶解，加入氰基硼氢化钠2.9g(45.8mmol)，室温搅拌，TLC检测反应完全。加入20mL水淬灭反应，过滤，减压蒸出溶剂，残余物用200mL乙酸乙酯溶解，饱和氯化钠溶液洗涤，有机层用硫酸钠干燥，过滤，减压蒸出溶剂，残余物柱层析(洗脱剂为二氯甲烷:甲醇＝10:1)纯化，得到白色固体7.8g，收率75％。
实施例7：(5R,10aR)3-((R)-2-(苄氧羰基)甲氨基)-丙酰基-5-(叔丁基氧羰基)-氨基-6-酮-脱氢吡咯并[1,2-a][1,5]二氮杂辛环-10a-甲酸甲酯的制备
Figure BDA0002062211050000201
取N-Cbz-N-甲基-D-丙氨酸1.5g(6.5mmol)和60mL二氯甲烷于250mL单口反应瓶中，加入3.4g HATU(8.9mmol)，1.5gDIEA(11.8mmol)，室温搅拌1小时，得黄色清液。
取(5R,10aR)5-(叔丁基氧羰基)-氨基-6-酮-脱氢吡咯并[1,2-a][1,5]二氮杂辛环-10a-甲酸甲酯2g(5.9mmol)溶于20mL二氯甲烷，滴加入上述体系中，室温搅拌6小时，TLC检测反应完全。减压蒸出溶剂，残余物用200mL乙酸乙酯溶解，饱和氯化钠溶液洗涤，有机层用硫酸钠干燥，过滤，减压蒸出溶剂，残余物柱层析(洗脱剂为二氯甲烷:甲醇＝20:1)纯化，得到褐色油状物2.1g，收率64％。
实施例8：(5R,10aR)3-((R)-2-(苄氧羰基)甲氨基)-丙酰基-5-(叔丁基氧羰基)-氨基-6-酮-脱氢吡咯并[1,2-a][1,5]二氮杂辛环-10a-羧酸的制备
Figure BDA0002062211050000202
取2g(3.6mmol)(5R,10aR)3-((R)-2-(苄氧羰基)甲氨基)-丙酰基-5-(叔丁基氧羰基)-氨基-6-酮-脱氢吡咯并[1,2-a][1,5]二氮杂辛环-10a-甲酸甲酯和60mL甲醇于250mL单口反应瓶中，加入氢氧化钾0.4g(7.2mmol)，60mL水，加热至50℃，搅拌3小时，TLC检测反应完全。加入60mL水，减压蒸出甲醇，剩余水溶液用乙酸乙酯(2*100mL)萃取，弃去有机层，水溶液用浓盐酸调节pH至1-2，乙酸乙酯(3*100mL)萃取，有机层用硫酸钠干燥，过滤，减压蒸出溶剂，得1.9g油状物，直接用于下一步反应。
实施例9：(5R,10aR)3-((R)-2-(苄氧羰基)甲氨基)-丙酰基-5-(叔丁基氧羰基)-氨基-6-酮-脱氢吡咯并[1,2-a][1,5]二氮杂辛环-10a-(N-二苯甲基)-甲酰胺的制备
Figure BDA0002062211050000211
取(5R,10aR)3-((R)-2-(苄氧羰基)甲氨基)-丙酰基-5-(叔丁基氧羰基)-氨基-6-酮-脱氢吡咯并[1,2-a][1,5]二氮杂辛环-10a-羧酸1.8g(3.3mmol)，2.6g PyBop(5.0mmol)于100mL单口反应瓶中，加入50mLDMF，另取0.85g DIEA(6.6mmol),室温搅拌30分钟。另取二苯甲胺1.2g(6.6mmol)加入体系中，加热至90℃，搅拌12小时，TLC检测反应完全。反应液倒入300mL水中，乙酸乙酯(3*100mL)萃取，饱和氯化钠溶液洗涤，有机层用硫酸钠干燥，过滤，减压蒸出溶剂，残余物柱层析(洗脱剂为二氯甲烷:甲醇＝15:1)纯化，得到淡黄色固体1.7g，收率74％。
实施例10：(5R,10aR)3-((R)-2-(苄氧羰基)甲氨基)-丙酰基-5-氨基-6-酮-脱氢吡咯并[1,2-a][1,5]二氮杂辛环-10a-(N-二苯甲基)-甲酰胺的制备
Figure BDA0002062211050000212
取0.5g(0.7mmol)(5R,10aR)3-((R)-2-(苄氧羰基)甲氨基)-丙酰基-5-(叔丁基氧羰基)-氨基-6-酮-脱氢吡咯并[1,2-a][1,5]二氮杂辛环-10a-(N-二苯甲基)-甲酰胺和10mL无水乙醇于100mL单口反应瓶中，加入20mL盐酸乙醇，室温搅拌2小时，TLC检测，反应完全。减压蒸出溶剂及过量氯化氢，得到无色油状液体0.5g，直接用于下一步反应。
实施例11：(5R,10aR)3-((R)-2-(苄氧羰基)甲氨基)-丙酰基-5-(异戊酰基)-氨基-6-酮-脱氢吡咯并[1,2-a][1,5]二氮杂辛环-10a-(N-二苯甲基)-甲酰胺的制备
Figure BDA0002062211050000221
取异戊酸82mg(0.8mmol)和10mL二氯甲烷于100mL单口反应瓶中，加入0.42g HATU(1.1mmol)，0.18gDIEA(1.4mmol)，室温搅拌30分钟，得淡黄色清液。
取(5R,10aR)3-((R)-2-(苄氧羰基)甲氨基)-丙酰基-5-氨基-6-酮-脱氢吡咯并[1,2-a][1,5]二氮杂辛环-10a-(N-二苯甲基)-甲酰胺0.5g溶于10mL二氯甲烷，加入到上述体系中，得黄绿色溶液，室温搅拌3小时，TLC检测，反应完全。减压蒸出溶剂，残余物用100mL乙酸乙酯溶解，饱和氯化钠溶液洗涤，有机层用硫酸钠干燥，过滤，减压蒸出溶剂，残余物柱层析(洗脱剂为二氯甲烷:甲醇＝20:1)纯化，得到淡黄色固体370mg，收率76％。
实施例12(5R,10aR)3-((R)-2-甲氨基)-丙酰基-5-(异戊酰基)-氨基-6-酮-脱氢吡咯并[1,2-a][1,5]二氮杂辛环-10a-(N-二苯甲基)-甲酰胺)(I-11)的制备
Figure BDA0002062211050000222
取(5R,10aR)3-((R)-2-(苄氧羰基)甲氨基)-丙酰基-5-(异戊酰基)-氨基-6-酮-脱氢吡咯并[1,2-a][1,5]二氮杂辛环-10a-(N-二苯甲基)-甲酰胺200mg(0.29mmol)和50mL甲醇于100mL单口反应瓶中，溶解得无色清液，加入20mg(10％)Pd/C，氢气气氛下，室温搅拌12小时，TLC检测反应完全。过滤除去Pd/C，减压蒸出溶剂，残余物柱层析(洗脱剂为二氯甲烷:甲醇＝15:1)纯化，得到淡黄色固体138mg，收率85％。
1H NMR(400MHz,d6-DMSO):δ＝8.79-8.82(m,1H),7.90-8.10(m,1H),7.22-7.36(m,8H),7.13-7.15(m,2H),6.03-6.06(m,1H),4.75-4.90(m,1H),3.92-4.00(m,1H),3.65-3.80(m,1H),3.52(s,1H),3.40-3.43(m,2H),2.90-3.20(m,3H),2.10-2.30(m,5H),1.60-2.00(m,5H),1.24(s,2H),1.05-1.15(m,3H),0.84-0.89(m,6H)，[M+H]+:m/z＝562.3
实施例13：(5R,10aR)3-苄氧羰基-5-(叔丁基氧羰基)-氨基-6-酮-脱氢吡咯并[1,2-a][1,5]二氮杂辛环-10a-甲酸甲酯的制备
Figure BDA0002062211050000231
取(5R,10aR)5-(叔丁基氧羰基)-氨基-6-酮-脱氢吡咯并[1,2-a][1,5]二氮杂辛环-10a-甲酸甲酯5g(14.7mmol)、碳酸氢钠3.1g(36.8mmol)和30mL四氢呋喃于100mL单口反应瓶中，加入30mL水，冷却至5℃，另取3.0g(17.6mmol)Cbz-Cl溶于15mL四氢呋喃，滴加入其中，滴加完毕，室温搅拌6小时，TLC检测反应完全。过滤，滤液减压蒸出四氢呋喃，乙酸乙酯(3*100mL)萃取，饱和氯化钠溶液洗涤，有机层用硫酸钠干燥，过滤，减压蒸出溶剂，残余物柱层析(洗脱剂为二氯甲烷:甲醇＝20:1)纯化，得到白色固体6.4g，收率92％。
实施例14：(5R,10aR)3-苄氧羰基-5-氨基-6-酮-脱氢吡咯并[1,2-a][1,5]二氮杂辛环-10a-甲酸甲酯的制备
Figure BDA0002062211050000232
取6g(12.6mmol)(5R,10aR)3-苄氧羰基-5-(叔丁基氧羰基)-氨基-6-酮-脱氢吡咯并[1,2-a][1,5]二氮杂辛环-10a-甲酸甲酯和30mL无水乙醇于100mL单口反应瓶中，加入30mL盐酸乙醇，室温搅拌2小时，TLC检测，反应完全。减压蒸出溶剂及过量氯化氢，得到无色油状液体5.2g，直接用于下一步反应。
实施例15：(5R,10aR)3-苄氧羰基-5-((R)-2-(叔丁氧羰基)甲氨基)-丙酰基-氨基-6-酮-脱氢吡咯并[1,2-a][1,5]二氮杂辛环-10a-甲酸甲酯的制备
Figure BDA0002062211050000241
取N-Boc-N-甲基-D-丙氨酸2.8g(13.9mmol)和60mL二氯甲烷于250mL单口反应瓶中，加入7.2g HATU(18.9mmol)，3.3gDIEA(25.2mmol)，室温搅拌1小时，得黄色清液。
取(5R,10aR)3-苄氧羰基-5-氨基-6-酮-脱氢吡咯并[1,2-a][1,5]二氮杂辛环-10a-甲酸甲酯5.2g溶于20mL二氯甲烷，滴加入上述体系中，室温搅拌6小时，TLC检测反应完全。减压蒸出溶剂，残余物用300mL乙酸乙酯溶解，饱和氯化钠溶液洗涤，有机层用硫酸钠干燥，过滤，减压蒸出溶剂，残余物柱层析(洗脱剂为二氯甲烷:甲醇＝20:1)纯化，得到红褐色油状物5.1g，收率72％。
实施例16：(5R,10aR)3-苄氧羰基-5-((R)-2-(叔丁氧羰基)甲氨基)-丙酰基-氨基-6-酮-脱氢吡咯并[1,2-a][1,5]二氮杂辛环-10a-羧酸的制备
Figure BDA0002062211050000242
取2g(3.6mmol)(5R,10aR)3-苄氧羰基-5-((R)-2-(叔丁氧羰基)甲氨基)-丙酰基-氨基-6-酮-脱氢吡咯并[1,2-a][1,5]二氮杂辛环-10a-甲酸甲酯和60mL甲醇于250mL单口反应瓶中，加入氢氧化钾0.4g(7.2mmol)，60mL水，加热至50℃，搅拌3小时，TLC检测反应完全。加入60mL水，减压蒸出甲醇，剩余水溶液用乙酸乙酯(2*100mL)萃取，弃去有机层，水溶液用浓盐酸调节pH至1-2，乙酸乙酯(3*100mL)萃取，有机层用硫酸钠干燥，过滤，减压蒸出溶剂，得1.9g油状物，直接用于下一步反应。
实施例17：(5R,10aR)3-苄氧羰基-5-((R)-2-(叔丁氧羰基)甲氨基)-丙酰基-氨基-6-酮-脱氢吡咯并[1,2-a][1,5]二氮杂辛环-10a-(N-二苯甲基)-甲酰胺的制备
Figure BDA0002062211050000251
取(5R,10aR)3-苄氧羰基-5-((R)-2-(叔丁氧羰基)甲氨基)-丙酰基-氨基-6-酮-脱氢吡咯并[1,2-a][1,5]二氮杂辛环-10a-羧酸1.8g(3.3mmol)，2.6g PyBop(5.0mmol)于100mL单口反应瓶中，加入50mLDMF，另取0.85g DIEA(6.6mmol),室温搅拌30分钟。另取二苯甲胺1.2g(6.6mmol)加入体系中，加热至90℃，搅拌12小时，TLC检测反应完全。反应液倒入300mL水中，乙酸乙酯(3*100mL)萃取，饱和氯化钠溶液洗涤，有机层用硫酸钠干燥，过滤，减压蒸出溶剂，残余物柱层析(洗脱剂为二氯甲烷:甲醇＝15:1)纯化，得到淡黄色固体1.6g，收率72％。
实施例18：(5R,10aR)3-氨基-5-((R)-2-(叔丁氧羰基)甲氨基)-丙酰基-氨基-6-酮-脱氢吡咯并[1,2-a][1,5]二氮杂辛环-10a-(N-二苯甲基)-甲酰胺的制备
Figure BDA0002062211050000252
取(5R,10aR)3-苄氧羰基-5-((R)-2-(叔丁氧羰基)甲氨基)-丙酰基-氨基-6-酮-脱氢吡咯并[1,2-a][1,5]二氮杂辛环-10a-(N-二苯甲基)-甲酰胺0.5g(0.70mmol)和30mL甲醇于100mL单口反应瓶中，溶解得无色清液，加入50mg(10％)Pd/C，氢气气氛下，室温搅拌12小时，TLC检测反应完全。过滤除去Pd/C，减压蒸出溶剂，残余物柱层析(洗脱剂为二氯甲烷:甲醇＝15:1)纯化，得到淡黄色固体344mg，收率85％。
实施例19：(5R,10aR)3-(异戊酰基)-氨基-5-((R)-2-(叔丁氧羰基)甲氨基)-丙酰基-氨基-6-酮-脱氢吡咯并[1,2-a][1,5]二氮杂辛环-10a-(N-二苯甲基)-甲酰胺的制备
Figure BDA0002062211050000261
取异戊酸72mg(0.7mmol)和10mL二氯甲烷于100mL单口反应瓶中，加入342mg HATU(0.9mmol)，154mgDIEA(1.2mmol)，室温搅拌30分钟，得淡黄色清液。
取(5R,10aR)3-氨基-5-((R)-2-(叔丁氧羰基)甲氨基)-丙酰基-氨基-6-酮-脱氢吡咯并[1,2-a][1,5]二氮杂辛环-10a-(N-二苯甲基)-甲酰胺344mg(0.6mmol)溶于10mL二氯甲烷，加入到上述体系中，得黄绿色溶液，室温搅拌3小时，TLC检测，反应完全。减压蒸出溶剂，残余物用100mL乙酸乙酯溶解，饱和氯化钠溶液洗涤，有机层用硫酸钠干燥，过滤，减压蒸出溶剂，残余物柱层析(洗脱剂为二氯甲烷:甲醇＝20:1)纯化，得到白色固体277mg，收率70％。
实施例20：(5R,10aR)3-(异戊酰基)-氨基-5-((R)-2-甲氨基)-丙酰基-氨基-6-酮-脱氢吡咯并[1,2-a][1,5]二氮杂辛环-10a-(N-二苯甲基)-甲酰胺)(I-12)的制备
Figure BDA0002062211050000262
取277mg(0.42mmol)(5R,10aR)3-(异戊酰基)-氨基-5-((R)-2-(叔丁氧羰基)甲氨基)-丙酰基-氨基-6-酮-脱氢吡咯并[1,2-a][1,5]二氮杂辛环-10a-(N-二苯甲基)-甲酰胺和10mL无水乙醇于100mL单口反应瓶中，加入10mL盐酸乙醇，室温搅拌2小时，TLC检测，反应完全。减压蒸出溶剂及过量氯化氢，得到无色油状液体，加入100mL乙酸乙酯，用饱和碳酸氢钠溶液调节pH至7-8，分液，有机层用硫酸钠干燥，过滤，减压蒸出溶剂，残余物柱层析(洗脱剂为二氯甲烷:甲醇＝15:1)纯化，得到白色固体160mg，收率68％。
1H NMR(400MHz,d6-DMSO):δ＝8.82-8.79(m,1H),8.10-7.90(m,1H),7.36-7.22(m,8H),7.15-7.13(m,2H),6.06-6.03(m,1H),4.90-4.75(m,1H),4.00-3.92(m,1H),3.80-3.65(m,1H),3.52(s,1H),3.43-3.40(m,2H),3.20-2.90(m,3H),2.30-2.10(m,5H),2.00-1.60(m,5H),1.24(s,2H),1.15-1.05(m,3H),0.89-0.84(m,6H)，[M+H]+:m/z＝562.3
实施例21：(5R,10aR)3-((R)-2-(苄氧羰基)甲氨基)-丙酰基-5-氨基-6-酮-脱氢吡咯并[1,2-a][1,5]二氮杂辛环-10a-甲酸甲酯的制备
Figure BDA0002062211050000271
取6g(10.7mmol)(5R,10aR)3-((R)-2-(苄氧羰基)甲氨基)-丙酰基-5-(叔丁基氧羰基)-氨基-6-酮-脱氢吡咯并[1,2-a][1,5]二氮杂辛环-10a-甲酸甲酯和30mL无水乙醇于100mL单口反应瓶中，加入30mL盐酸乙醇，室温搅拌2小时，TLC检测，反应完全。减压蒸出溶剂及过量氯化氢，得到无色油状液体5.2g，直接用于下一步反应。
实施例22：(5R,10aR)3-((R)-2-(苄氧羰基)甲氨基)-丙酰基-5-(异戊酰基)-氨基-6-酮-脱氢吡咯并[1,2-a][1,5]二氮杂辛环-10a-甲酸甲酯的制备
Figure BDA0002062211050000272
取异戊酸1.2g(11.8mmol)和20mL二氯甲烷于100mL单口反应瓶中，加入6.1g HATU(16.1mmol)，2.8gDIEA(21.4mmol)，室温搅拌30分钟，得黄色清液。
取(5R,10aR)3-((R)-2-(苄氧羰基)甲氨基)-丙酰基-5-氨基-6-酮-脱氢吡咯并[1,2-a][1,5]二氮杂辛环-10a-甲酸甲酯5.2g溶于20mL二氯甲烷，加入到上述体系中，得黄绿色溶液，室温搅拌3小时，TLC检测，反应完全。减压蒸出溶剂，残余物用100mL乙酸乙酯溶解，饱和氯化钠溶液洗涤，有机层用硫酸钠干燥，过滤，减压蒸出溶剂，残余物柱层析(洗脱剂为二氯甲烷:甲醇＝20:1)纯化，得到白色固体4.7g，收率81％。
实施例23：(5R,10aR)3-((R)-2-(苄氧羰基)甲氨基)-丙酰基-5-(异戊酰基)-氨基-6-酮-脱氢吡咯并[1,2-a][1,5]二氮杂辛环-10a-羧酸的制备
Figure BDA0002062211050000281
取470mg(0.86mmol)(5R,10aR)3-((R)-2-(苄氧羰基)甲氨基)-丙酰基-5-(异戊酰基)-氨基-6-酮-脱氢吡咯并[1,2-a][1,5]二氮杂辛环-10a-甲酸甲酯和20mL甲醇于100mL单口反应瓶中，加入氢氧化钾150mg(2.59mmol)，20mL水，加热至50℃，搅拌3小时，TLC检测反应完全。加入20mL水，减压蒸出甲醇，剩余水溶液用乙酸乙酯(2*50mL)萃取，弃去有机层，水溶液用浓盐酸调节pH至1-2，乙酸乙酯(3*60mL)萃取，有机层用硫酸钠干燥，过滤，减压蒸出溶剂，得460mg油状物，直接用于下一步反应。
实施例24：(5R,10aR)3-((R)-2-(苄氧羰基)甲氨基)-丙酰基-5-(异戊酰基)-氨基-6-酮-脱氢吡咯并[1,2-a][1,5]二氮杂辛环-10a-(N-2-苯基-苄基)-甲酰胺的制备
Figure BDA0002062211050000282
取(5R,10aR)3-((R)-2-(苄氧羰基)甲氨基)-丙酰基-5-(异戊酰基)-氨基-6-酮-脱氢吡咯并[1,2-a][1,5]二氮杂辛环-10a-羧酸460mg，670mg PyBop(1.29mmol)于100mL单口反应瓶中，加入20mLDMF，另取221mg DIEA(1.72mmol),室温搅拌30分钟。另取2-苯基卞胺173mg(0.95mmol)加入体系中，加热至90℃，搅拌12小时，TLC检测反应完全。反应液倒入300mL水中，乙酸乙酯(3*100mL)萃取，饱和氯化钠溶液洗涤，有机层用硫酸钠干燥，过滤，减压蒸出溶剂，残余物柱层析(洗脱剂为二氯甲烷:甲醇＝15:1)纯化，得到白色固体358mg，收率60％。
实施例25：(5R,10aR)3-((R)-2-甲氨基)-丙酰基-5-(异戊酰基)-氨基-6-酮-脱氢吡咯并[1,2-a][1,5]二氮杂辛环-10a-(N-2-苯基-苄基)-甲酰胺)(I-02)的制备
Figure BDA0002062211050000291
取(5R,10aR)3-((R)-2-(苄氧羰基)甲氨基)-丙酰基-5-(异戊酰基)-氨基-6-酮-脱氢吡咯并[1,2-a][1,5]二氮杂辛环-10a-(N-2-苯基-苄基)-甲酰胺358g(0.52mmol)和20mL甲醇于100mL单口反应瓶中，溶解得无色清液，加入36mg(10％)Pd/C，氢气气氛下，室温搅拌12小时，TLC检测反应完全。过滤除去Pd/C，减压蒸出溶剂，残余物柱层析(洗脱剂为二氯甲烷:甲醇＝15:1)纯化，得到淡黄色固体256mg，收率88％。
1H NMR(400MHz,d6-DMSO):δ＝8.43-8.42(m,1H),7.97-7.95(m,1H),7.44-7.41(m,2H),7.38-7.29(m,6H),7.19-7.18(m,1H),4.80-4.78(m,1H),4.60-4.54(m,1H),3.96-3.91(m,2H),2.30-2.02(m,6H),2.09-1.74(m,6H),1.72-1.62(m,1H),1.05-1.03(d,2H),0.98-0.96(m,3H),0.83-0.78(m,6H)，[M+H]+:m/z＝562.3
实施例26
Figure BDA0002062211050000301
1H NMR(400MHz,d6-DMSO):δ＝8.82-8.79(m,1H),8.10-7.90(m,1H),7.36-7.22(m,8H),7.15-7.13(m,2H),6.06-6.03(m,1H),4.90-4.75(m,1H),4.00-3.92(m,1H),3.80-3.65(m,1H),3.52(s,1H),3.43-3.40(m,2H),3.20-2.90(m,3H),2.30-2.10(m,5H),2.00-1.60(m,5H),1.24(s,2H),1.15-1.05(m,3H),0.89-0.84(m,6H)，[M+H]+:m/z＝562.3
实施例27
Figure BDA0002062211050000302
H-NMR(400MHz,d6-DMSO):δ＝8.83-8.81(d,1H),7.88-7.86(d,1H),7.37-7.24(m,8H),7.16-7.10(m,2H),6.06-6.04(d,1H),4.99-4.95(m,1H),3.95-3.92(m,2H),3.73-3.70(m,1H),3.59-3.40(m,3H),2.42-2.21(m,6H),2.05-1.92(m,3H),1.79-1.73(m,2H),1.34-1.18(m,6H),0.89-0.85(m,6H).[M+H]+:m/z＝562.3
实施例28
Figure BDA0002062211050000311
1H NMR(400MHz,d6-DMSO):δ＝8.57(m,1H),8.03-7.95(m,1H),7.31-7.27(m,2H),7.22-7.21(m,3H),4.93-4.79(m,1H),4.65-4.52(m,1H),4.05-3.93(m,10H),2.89(s,2H),2.73(s,2H),2.07(s,2H),2.02-1.98(s,12H),1.19-1.15(s,3H),1.00-0.98(m,2H),0.90-0.88(m,6H)，[M+H]+:m/z＝486.3
实施例29
Figure BDA0002062211050000312
1H NMR(400MHz,d6-DMSO):δ＝8.43-8.42(m,1H),7.97-7.95(m,1H),7.44-7.41(m,2H),7.38-7.29(m,6H),7.19-7.18(m,1H),4.80-4.78(m,1H),4.60-4.54(m,1H),3.96-3.91(m,2H),2.30-2.02(m,6H),2.09-1.74(m,6H),1.72-1.62(m,1H),1.05-1.03(d,2H),0.98-0.96(m,3H),0.83-0.78(m,6H)，[M+H]+:m/z＝562.3
实施例30
Figure BDA0002062211050000321
H-NMR(400MHz,d6-DMSO):δ＝8.77-8.75(d,1H),7.94-7.92(d,1H),7.37-7.34(m,2H),7.19-7.15(m,4H),7.11-7.06(m,2H),6.08-6.06(d,1H),4.94-4.92(m,1H),3.99-3.92(m,2H),3.72-3.52(m,1H),3.48-3.41(m,3H),2.50-2.41(m,1H),2.18-2.13(m,6H),1.95-1.92(m,4H),1.25(s,2H),1.05-0.98(m,3H),0.87-0.84(m,6H).[M+H]+:m/z＝598.4
实施例31
Figure BDA0002062211050000322
H-NMR(400MHz,d6-DMSO):δ＝8.80-8.78(d,1H),7.90-7.88(d,1H),7.34-7.32(m,4H),7.27-7.23(m,4H),7.11-7.09(m,2H),6.03-6.01(d,1H),4.92-5.05(m,1H),3.98-3.92(m,1H),3.86-3.68(m,1H),3.52-3.40(m,1H),3.38-3.10(m,8H),2.42-2.21(m,2H),2.15-2.02(m,2H),1.79-1.73(m,2H),1.42-1.38(m,1H),1.34-1.18(m,28H),1.12-0.95(m,1H),0.89-0.85(m,3H).[M+H]+:m/z＝716.6
实施例32
Figure BDA0002062211050000331
H-NMR(400MHz,d6-DMSO):δ＝8.82-8.80(d,1H),7.98-7.95(d,1H),7.33-7.30(m,4H),7.29-7.21(m,9H),7.18-7.13(m,1H),6.08-6.06(d,1H),4.99-4.96(m,1H),3.98-3.95(m,1H),3.79-3.75(m,1H),3.26-3.24(m,2H),3.21-3.12(m,2H),2.89-2.80(s,1H),2.79-2.70(m,3H),2.60-2.51(m,1H),2.32-2.26(m,2H),2.19-2.15(s,3H),1.86-1.68(m,2H),1.36-1.30(m,1H),1.26-1.24(m,1H),1.07-0.98(m,4H).[M+H]+:m/z＝610.4
实施例33
Figure BDA0002062211050000332
1H-NMR(400MHz,d6-DMSO):δ＝8.83-8.81(d,1H),8.17-8.15(m,1H),7.58-6.85(m,13H),6.07-6.05(d,1H),4.94-4.93(d,1H),4.16-4.14(m,2H),4.08-4.01(m,2H),3.95-3.92(d,3H),2.77-2.75(m,2H),2.39-1.854(m,10H),1.07-1.02(m,3H).[M+H]+:m/z＝600.2
实施例34
Figure BDA0002062211050000333
H-NMR(400MHz,d6-DMSO):δ＝8.89-8.86(d,1H),8.84-8.80(d,1H),7.38-7.18(m,8H),7.14-7.10(m,2H),6.06-6.04(d,1H),5.00-4.95(m,1H),4.10-3.75(m,2H),3.08-3.00(s,3H),2.52-2.10(m,6H),2.09-2.07(m,3H),1.11-1.38(m,3H),0.98-0.92(m,9H).[M+H]+:m/z＝562.3
实施例35
Figure BDA0002062211050000341
H-NMR(400MHz,d6-DMSO):δ＝8.78-8.76(d,1H),8.03-8.02(d,1H),7.37-7.24(m,8H),7.16-7.10(m,2H),6.06-6.04(d,1H),4.99-4.95(m,1H),3.95-3.92(m,1H),3.73-3.70(m,3H),3.59-3.40(m,2H),2.42-2.21(m,6H),2.05-1.92(m,2H),1.79-1.73(m,2H),1.34-1.18(m,3H),0.89-0.85(m,3H).[M+H]+:m/z＝590.4
实施例36
Figure BDA0002062211050000342
1H-NMR(400MHz,d6-DMSO):δ＝8.31-8.29(m,2H),8.02-8.00(m,1H),7.92-7.88(m,1H),7.29-7.18(m,10H),4.79-4.93(m,4H),4.52-4.65(m,1H),3.93-4.05(m,10H),2.89(s,2H),2.73(s,2H),2.07(s,2H),1.98-2.02(s,12H),1.15-1.19(s,3H),0.98-1.00(m,2H),0.88-0.90(m,6H)，[M+H]+:m/z＝500.4
实施例37
Figure BDA0002062211050000351
1HNMR(400MHz,d6-DMSO):δ＝8.70-9.00(m,1H),8.20-8.50(m,1H),7.18-7.40(m,5H),4.80-5.05(m,2H),3.80-4.20(m,2H),3.40-3.70(m,2H),2.98-3.18(m,1H),2.60-2.80(m,1H),2.30-2.40(m,1H),1.70-2.20(m,10H),1.30-1.60(m,7H),1.10-1.30(s,6H),0.85(s,6H)，[M+H]+:m/z＝500.4
实施例38
Figure BDA0002062211050000352
1H NMR(400MHz,d6-DMSO):δ＝9.58(s,1H),8.95(s,1H),8.47(s,1H),8.10-8.02(m,1H),7.78-7.68(m,2H),7.50(s,1H),7.44(s,1H),7.36-7.22(m,10H),7.15-7.13(m,2H),6.42-6.38(s,1H),6.10-6.01(s,1H),4.75-4.90(s,1H),4.11-3.92(m,8H),3.82-3.75(s,1H),3.72-3.58(s,1H),3.15-2.92(m,1H),2.42-2.38(m,1H),2.10-2.00(m,6H),1.96-1.89(s,2H),1.78-1.62(s,1H),1.60-1.53(s,1H),1.51-1.48(s,1H),1.32-1.18(m,6H),1.15-1.05(m,3H),0.86-0.75(m,2H)，[M+H]+:m/z＝868.2
实施例39：4-对甲苯磺酰氧基丁酸乙酯的制备
Figure BDA0002062211050000353
取4-羟基丁酸乙酯50g(0.38mol)和300mL二氯甲烷于1L单口反应瓶中，加入三乙胺76.8g(0.76mol)，冷却至5℃，另取对甲苯磺酰氯86.6g(0.46mol)溶于200mL二氯甲烷，滴加入上述体系中，滴加完毕，室温搅拌6小时，TLC检测，反应完全。加入300mL水洗涤，稀盐酸(1M)洗涤,饱和盐水洗涤，有机层用硫酸钠干燥，过滤，减压蒸出溶剂，残余物柱层析(洗脱剂为乙酸乙酯：石油醚＝1:20)纯化，得到无色油状液体100g，收率92％。
实施例40：2-(叔丁氧羰基)肼基丁酸乙酯的制备
Figure BDA0002062211050000361
取4-对甲苯磺酰氧基丁酸乙酯50g(0.17mol),叔丁氧羰基肼67g(0.51mol)和600mLDMF于1L单口反应瓶中，加热至90℃搅拌6小时，TLC检测，反应完全。加入2L水，乙酸乙酯萃取(3*300mL),饱和盐水洗涤，有机层用硫酸钠干燥，过滤，减压蒸出溶剂，残余物柱层析(洗脱剂为乙酸乙酯：石油醚＝1:10)纯化，得到无色油状液体25g，收率60％。
实施例41：1-烯丙基-2-(叔丁氧羰基)肼基丁酸乙酯的制备
Figure BDA0002062211050000362
取2-(叔丁氧羰基)肼基丁酸乙酯25g(0.10mol)和300mLDMF于500mL单口反应瓶中，加入碳酸钾27.6g(0.20mol),室温搅拌，另取烯丙基溴14.5g(0.12mol)加入其中，加热至90℃搅拌12小时，TLC检测，反应完全。加入1L水，乙酸乙酯萃取(3*300mL),饱和盐水洗涤，有机层用硫酸钠干燥，过滤，减压蒸出溶剂，残余物柱层析(洗脱剂为乙酸乙酯：石油醚＝1:15)纯化，得到无色油状液体21.5g，收率75％。
实施例42：1-烯丙基-2-(叔丁氧羰基)肼基-2-溴-丁酸乙酯的制备
Figure BDA0002062211050000363
取1-烯丙基-2-(叔丁氧羰基)肼基丁酸乙酯20g(70mmol)和200mL预干燥四氢呋喃于500mL三口反应瓶中，氮气保护，冷却至-60℃，取二异丙基氨基锂140mL(1M in THF,0.14mol),滴加入其中，维持-60℃下搅拌2小时，降温至-78℃，另取四溴化碳46g(0.14mol)溶于100mL四氢呋喃，滴加入上述体系中，维持-78℃下搅拌2小时,TLC检测，反应完全。加入20mL饱和氯化铵溶液淬灭反应，用稀盐酸(1M)洗涤，饱和盐水洗涤，有机层用硫酸钠干燥，过滤，减压蒸出溶剂，残余物柱层析(洗脱剂为乙酸乙酯：石油醚＝1:15)纯化，得到无色油状液体20.7g，收率81％。
实施例43：1-烯丙基-肼基-2-溴-丁酸乙酯的制备
Figure BDA0002062211050000371
取20g(54.8mmol)1-烯丙基-2-(叔丁氧羰基)肼基-2-溴-丁酸乙酯和100mL无水乙醇于500mL单口反应瓶中，加入100mL盐酸乙醇，室温搅拌2小时，TLC检测，反应完全。减压蒸出溶剂及过量氯化氢，得到无色油状液体16.2g，直接用于下一步反应。
实施例44：1-烯丙基-吡唑-3-甲酸乙酯的制备
Figure BDA0002062211050000372
取1-烯丙基-肼基-2-溴-丁酸乙酯16.2g和200mLDMF于500mL单口反应瓶中，加入碳酸钾18.9g(0.14mol)，加热至90℃搅拌12小时，TLC检测，反应完全。加入600mL水，乙酸乙酯萃取(3*300mL),饱和盐水洗涤，有机层用硫酸钠干燥，过滤，减压蒸出溶剂，残余物柱层析(洗脱剂为乙酸乙酯：石油醚＝1:10)纯化，得到白色固体6.3g，收率63％。
实施例45：1-烯丙基-2-((3-苄氧羰基-氨基-2-叔丁氧羰基-氨基)丙酰基)-吡唑-3-甲酸乙酯的制备
Figure BDA0002062211050000381
取(S)-2-(Boc-氨基)-3-(Cbz-氨基)丙酸13.9g(41mmol)和200mL二氯甲烷于500mL单口反应瓶中，加入20.8g HATU(54.7mmol)，8.8gDIEA(68.4mmol)，室温搅拌1小时，得黄色清液。
另取1-烯丙基-吡唑-3-甲酸乙酯6.3g(34.2mmol)溶于100mL二氯甲烷，滴加入上述黄色清液中，室温搅拌6小时，得到红褐色溶液，TLC检测反应完全。减压蒸出溶剂，残余物用400mL乙酸乙酯溶解，用1MHCl溶液洗涤，饱和碳酸氢钠溶液洗涤，饱和氯化钠溶液洗涤，有机层用硫酸钠干燥，过滤，减压蒸出溶剂，残余物柱层析(洗脱剂为乙酸乙酯:石油醚＝1:2)纯化，得到白色固体14.6g，收率85％。
实施例46：1-乙醛基-2-((3-苄氧羰基-氨基-2-叔丁氧羰基-氨基)丙酰基)-吡唑-3-甲酸乙酯的制备
Figure BDA0002062211050000382
取1-烯丙基-2-((3-苄氧羰基-氨基-2-叔丁氧羰基-氨基)丙酰基)-吡唑-3-甲酸乙酯14.6g(29mmol)和200mL二氯甲烷于500mL三口反应瓶中，冷却至-78℃，通入臭氧约30分钟，至体系变为蓝色，于-78℃下搅拌30分钟，停止通入臭氧。通入氮气鼓泡除去多余臭氧至蓝色消失，得到无色溶液，加入100mL三乙胺，恢复至室温下，搅拌2小时，TLC检测反应完全。加入1M柠檬酸洗涤，饱和氯化钠水溶液洗涤，有机层用硫酸钠干燥，过滤，减压蒸出溶剂，残余物柱层析(洗脱剂为乙酸乙酯:石油醚＝1:2)纯化，得到白色固体11.5g，收率78％。
实施例47：(5S,8S)5-(叔丁基氧羰基)-氨基-6-酮-脱氢吡唑并[1,2-a][1,2,,5]三氮杂辛环-8-甲酸甲酯的制备
Figure BDA0002062211050000391
取11.5g(22.7mmol)1-乙醛基-2-((3-苄氧羰基-氨基-2-叔丁氧羰基-氨基)丙酰基)-吡唑-3-甲酸乙酯和200mL甲醇于500mL单口反应瓶中，溶解得无色清液，加入1.2g(10％)Pd/C，氢气气氛下，室温搅拌12小时，TLC检测反应完全。过滤除去Pd/C，减压蒸出溶剂，加入200mL四氢呋喃溶解，加入氰基硼氢化钠2.1g(34.1mmol)，室温搅拌，TLC检测反应完全。加入20mL水淬灭反应，过滤，减压蒸出溶剂，残余物用200mL乙酸乙酯溶解，饱和氯化钠溶液洗涤，有机层用硫酸钠干燥，过滤，减压蒸出溶剂，残余物柱层析(洗脱剂为二氯甲烷:甲醇＝10:1)纯化，得到白色固体6.2g，收率80％。
实施例48：(5S,8S)3-((R)-2-(苄氧羰基)甲氨基)-丙酰基-5-(叔丁基氧羰基)-氨基-6-酮-脱氢吡唑并[1,2-a][1,2,,5]三氮杂辛环-8-甲酸甲酯的制备
Figure BDA0002062211050000392
取N-Cbz-N-甲基-D-丙氨酸2.6g(10.9mmol)和80mL二氯甲烷于250mL单口反应瓶中，加入5.2g HATU(13.6mmol)，2.4gDIEA(18.1mmol)，室温搅拌1小时，得黄色清液。
取(5S,8S)5-(叔丁基氧羰基)-氨基-6-酮-脱氢吡唑并[1,2-a][1,2,,5]三氮杂辛环-8-甲酸甲酯3.1g(9.1mmol)溶于50mL二氯甲烷，滴加入上述体系中，室温搅拌6小时，TLC检测反应完全。减压蒸出溶剂，残余物用300mL乙酸乙酯溶解，饱和氯化钠溶液洗涤，有机层用硫酸钠干燥，过滤，减压蒸出溶剂，残余物柱层析(洗脱剂为二氯甲烷:甲醇＝20:1)纯化，得到褐色油状物3.7g，收率72％。
实施例49：(5S,8S)3-((R)-2-(苄氧羰基)甲氨基)-丙酰基-5-(叔丁基氧羰基)-氨基-6-酮-脱氢吡唑并[1,2-a][1,2,,5]三氮杂辛环-8-羧酸的制备
Figure BDA0002062211050000401
取1g(1.8mmol)(5S,8S)3-((R)-2-(苄氧羰基)甲氨基)-丙酰基-5-(叔丁基氧羰基)-氨基-6-酮-脱氢吡唑并[1,2-a][1,2,,5]三氮杂辛环-8-甲酸甲酯和30mL甲醇于250mL单口反应瓶中，加入氢氧化钾0.3g(5.4mmol)，30mL水，加热至50℃，搅拌3小时，TLC检测反应完全。加入60mL水，减压蒸出甲醇，剩余水溶液用乙酸乙酯(2*100mL)萃取，弃去有机层，水溶液用浓盐酸调节pH至1-2，乙酸乙酯(3*100mL)萃取，有机层用硫酸钠干燥，过滤，减压蒸出溶剂，得0.98g油状物，直接用于下一步反应。
实施例50：(5S,8S)3-((R)-2-(苄氧羰基)甲氨基)-丙酰基-5-(叔丁基氧羰基)-氨基-6-酮-脱氢吡唑并[1,2-a][1,2,,5]三氮杂辛环-8-(N-二苯甲基)-甲酰胺的制备
Figure BDA0002062211050000402
取(5S,8S)3-((R)-2-(苄氧羰基)甲氨基)-丙酰基-5-(叔丁基氧羰基)-氨基-6-酮-脱氢吡唑并[1,2-a][1,2,,5]三氮杂辛环-8-羧酸0.98g(1.8mmol)，1.4g PyBop(2.7mmol)于100mL单口反应瓶中，加入50mLDMF，另取0.46g DIEA(3.6mmol),室温搅拌30分钟。另取二苯甲胺0.66g(3.6mmol)加入体系中，加热至90℃，搅拌12小时，TLC检测反应完全。反应液倒入300mL水中，乙酸乙酯(3*100mL)萃取，饱和氯化钠溶液洗涤，有机层用硫酸钠干燥，过滤，减压蒸出溶剂，残余物柱层析(洗脱剂为二氯甲烷:甲醇＝15:1)纯化，得到淡黄色固体0.77g，收率60％。
实施例51：(5S,8S)3-((R)-2-(苄氧羰基)甲氨基)-丙酰基-5-氨基-6-酮-脱氢吡唑并[1,2-a][1,2,,5]三氮杂辛环-8-(N-二苯甲基)-甲酰胺的制备
Figure BDA0002062211050000411
取0.5g(0.7mmol)(5S,8S)3-((R)-2-(苄氧羰基)甲氨基)-丙酰基-5-(叔丁基氧羰基)-氨基-6-酮-脱氢吡唑并[1,2-a][1,2,,5]三氮杂辛环-8-(N-二苯甲基)-甲酰胺和10mL无水乙醇于100mL单口反应瓶中，加入20mL盐酸乙醇，室温搅拌2小时，TLC检测，反应完全。减压蒸出溶剂及过量氯化氢，得到无色油状液体0.45g，直接用于下一步反应。
实施例52：(5S,8S)3-((R)-2-(苄氧羰基)甲氨基)-丙酰基-5-(异戊酰基)-氨基-6-酮-脱氢吡唑并[1,2-a][1,2,,5]三氮杂辛环-8-(N-二苯甲基)-甲酰胺的制备
Figure BDA0002062211050000412
取异戊酸82mg(0.8mmol)和10mL二氯甲烷于100mL单口反应瓶中，加入0.42g HATU(1.1mmol)，0.18gDIEA(1.4mmol)，室温搅拌30分钟，得淡黄色清液。
取(5S,8S)3-((R)-2-(苄氧羰基)甲氨基)-丙酰基-5-氨基-6-酮-脱氢吡唑并[1,2-a][1,2,,5]三氮杂辛环-8-(N-二苯甲基)-甲酰胺0.45g溶于10mL二氯甲烷，加入到上述体系中，得黄绿色溶液，室温搅拌3小时，TLC检测，反应完全。减压蒸出溶剂，残余物用100mL乙酸乙酯溶解，饱和氯化钠溶液洗涤，有机层用硫酸钠干燥，过滤，减压蒸出溶剂，残余物柱层析(洗脱剂为二氯甲烷:甲醇＝20:1)纯化，得到白色固体345mg，收率71％。
实施例53：(5S,8S)3-((R)-2-甲氨基)-丙酰基-5-(异戊酰基)-氨基-6-酮-脱氢吡唑并[1,2-a][1,2,,5]三氮杂辛环-8-(N-二苯甲基)-甲酰胺(I-13)的制备
Figure BDA0002062211050000421
取(5S,8S)3-((R)-2-(苄氧羰基)甲氨基)-丙酰基-5-(异戊酰基)-氨基-6-酮-脱氢吡唑并[1,2-a][1,2,,5]三氮杂辛环-8-(N-二苯甲基)-甲酰胺200mg(0.29mmol)和50mL甲醇于100mL单口反应瓶中，溶解得无色清液，加入20mg(10％)Pd/C，氢气气氛下，室温搅拌12小时，TLC检测反应完全。过滤除去Pd/C，减压蒸出溶剂，残余物柱层析(洗脱剂为二氯甲烷:甲醇＝15:1)纯化，得到白色固体138mg，收率85％。
1H NMR(400MHz,d6-DMSO):δ＝8.03-8.00(m,1H),7.49-7.32(m,2H),7.30-7.22(m,4H),7.19-7.10(m,4H),6.06-6.03(m,1H),5.05-4.99(m,1H),4.45-4.39(m,1H),3.80-3.62(m,1H),3.52(s,1H),3.43-3.40(m,2H),3.20-2.90(m,3H),2.78-2.47(m,2H),2.30-2.10(m,5H),2.00-1.60(m,5H),1.18-1.05(m,3H),0.89-0.82(m,6H)，[M+H]+:m/z＝563.3
实施例54：(5S,8S)3-(异戊酰基)-5-(叔丁基氧羰基)-氨基-6-酮-脱氢吡唑并[1,2-a][1,2,,5]三氮杂辛环-8-甲酸甲酯的制备
Figure BDA0002062211050000422
取异戊酸1.1g(11mmol)和30mL二氯甲烷于100mL单口反应瓶中，加入5.7g HATU(15mmol)，2.6gDIEA(20mmol)，室温搅拌30分钟，得淡黄色清液。
取(5S,8S)5-(叔丁基氧羰基)-氨基-6-酮-脱氢吡唑并[1,2-a][1,2,,5]三氮杂辛环-8-甲酸甲酯3.4g(10mmol)溶于30mL二氯甲烷，加入到上述体系中，得黄绿色溶液，室温搅拌3小时，TLC检测，反应完全。减压蒸出溶剂，残余物用100mL乙酸乙酯溶解，饱和氯化钠溶液洗涤，有机层用硫酸钠干燥，过滤，减压蒸出溶剂，残余物柱层析(洗脱剂为二氯甲烷:甲醇＝20:1)纯化，得到白色固体2.8g，收率66％。
实施例55：(5S,8S)3-(异戊酰基)-5-(叔丁基氧羰基)-氨基-6-酮-脱氢吡唑并[1,2-a][1,2,,5]三氮杂辛环-8-羧酸的制备
Figure BDA0002062211050000431
取1g(2.3mmol)(5S,8S)3-(异戊酰基)-5-(叔丁基氧羰基)-氨基-6-酮-脱氢吡唑并[1,2-a][1,2,,5]三氮杂辛环-8-甲酸甲酯和30mL甲醇于100mL单口反应瓶中，加入氢氧化钾0.3g(5.9mmol)，30mL水，加热至50℃，搅拌3小时，TLC检测反应完全。加入30mL水，减压蒸出甲醇，剩余水溶液用乙酸乙酯(2*100mL)萃取，弃去有机层，水溶液用浓盐酸调节pH至1-2，乙酸乙酯(3*100mL)萃取，有机层用硫酸钠干燥，过滤，减压蒸出溶剂，得0.95g油状物，直接用于下一步反应。
实施例56：(5S,8S)3-(异戊酰基)-5-(叔丁基氧羰基)-氨基-6-酮-脱氢吡唑并[1,2-a][1,2,,5]三氮杂辛环-8-(N-二苯甲基)-甲酰胺的制备
Figure BDA0002062211050000432
取(5S,8S)3-(异戊酰基)-5-(叔丁基氧羰基)-氨基-6-酮-脱氢吡唑并[1,2-a][1,2,,5]三氮杂辛环-8-羧酸0.95g(2.3mmol)，1.8g PyBop(3.6mmol)于100mL单口反应瓶中，加入50mLDMF，另取0.60g DIEA(4.6mmol),室温搅拌30分钟。另取二苯甲胺0.84g(4.6mmol)加入体系中，加热至90℃，搅拌12小时，TLC检测反应完全。反应液倒入300mL水中，乙酸乙酯(3*100mL)萃取，饱和氯化钠溶液洗涤，有机层用硫酸钠干燥，过滤，减压蒸出溶剂，残余物柱层析(洗脱剂为二氯甲烷:甲醇＝15:1)纯化，得到淡黄色固体0.70g，收率53％。
实施例57：(5S,8S)3-(异戊酰基)-5-氨基-6-酮-脱氢吡唑并[1,2-a][1,2,,5]三氮杂辛环-8-(N-二苯甲基)-甲酰胺的制备
Figure BDA0002062211050000441
取200mg(0.35mmol)(5S,8S)3-(异戊酰基)-5-(叔丁基氧羰基)-氨基-6-酮-脱氢吡唑并[1,2-a][1,2,,5]三氮杂辛环-8-(N-二苯甲基)-甲酰胺和10mL无水乙醇于100mL单口反应瓶中，加入20mL盐酸乙醇，室温搅拌2小时，TLC检测，反应完全。减压蒸出溶剂及过量氯化氢，得到无色油状液体0.17g，直接用于下一步反应。
实施例58：(5S,8S)3-(异戊酰基)-5-((S)-2-(苄氧羰基)甲氨基)-丙酰基-氨基-6-酮-脱氢吡唑并[1,2-a][1,2,,5]三氮杂辛环-8-(N-二苯甲基)-甲酰胺的制备
Figure BDA0002062211050000442
取N-Cbz-N-甲基-D-丙氨酸99mg(0.42mmol)和20mL二氯甲烷于100mL单口反应瓶中，加入0.24g HATU(0.63mmol)，0.12gDIEA(0.88mmol)，室温搅拌1小时，得黄色清液。
取(5S,8S)3-(异戊酰基)-5-氨基-6-酮-脱氢吡唑并[1,2-a][1,2,,5]三氮杂辛环-8-(N-二苯甲基)-甲酰胺0.17g溶于20mL二氯甲烷，滴加入上述体系中，室温搅拌6小时，TLC检测反应完全。减压蒸出溶剂，残余物用100mL乙酸乙酯溶解，饱和氯化钠溶液洗涤，有机层用硫酸钠干燥，过滤，减压蒸出溶剂，残余物柱层析(洗脱剂为二氯甲烷:甲醇＝20:1)纯化，得到褐色油状物160mg，收率66％。
实施例59：(5S,8S)3-(异戊酰基)-5-((S)-2-甲氨基)-丙酰基-氨基-6-酮-脱氢吡唑并[1,2-a][1,2,,5]三氮杂辛环-8-(N-二苯甲基)-甲酰胺(I-14)的制备
Figure BDA0002062211050000451
取(5S,8S)3-(异戊酰基)-5-((S)-2-(苄氧羰基)甲氨基)-丙酰基-氨基-6-酮-脱氢吡唑并[1,2-a][1,2,,5]三氮杂辛环-8-(N-二苯甲基)-甲酰胺160mg(0.23mmol)和50mL甲醇于100mL单口反应瓶中，溶解得无色清液，加入16mg(10％)Pd/C，氢气气氛下，室温搅拌12小时，TLC检测反应完全。过滤除去Pd/C，减压蒸出溶剂，残余物柱层析(洗脱剂为二氯甲烷:甲醇＝15:1)纯化，得到白色固体106mg，收率82％。
1H NMR(400MHz,d6-DMSO):δ＝8.05-8.02(m,1H),7.47-7.29(m,2H),7.31-7.12(m,4H),7.18-7.08(m,4H),6.06-6.03(m,1H),5.00-4.93(m,1H),4.42-4.39(m,1H),3.92-3.73(m,1H),3.54(s,1H),3.41-3.39(m,2H),3.22-2.88(m,3H),2.70-2.33(m,2H),2.21-2.12(m,5H),2.05-1.78(m,5H),1.28-1.15(m,3H),0.92-0.85(m,6H)，[M+H]+:m/z＝563.3
实施例60：
Figure BDA0002062211050000452
1H NMR(400MHz,d6-DMSO):δ＝8.03-8.00(m,1H),7.49-7.32(m,2H),7.30-7.22(m,4H),7.19-7.10(m,4H),6.06-6.03(m,1H),5.05-4.99(m,1H),4.45-4.39(m,1H),3.80-3.62(m,1H),3.52(s,1H),3.43-3.40(m,2H),3.20-2.90(m,3H),2.78-2.47(m,2H),2.30-2.10(m,5H),2.00-1.60(m,5H),1.18-1.05(m,3H),0.89-0.82(m,6H)，[M+H]+:m/z＝563.3
实施例61：
Figure BDA0002062211050000461
1H NMR(400MHz,d6-DMSO):δ＝8.05-8.02(m,1H),7.47-7.29(m,2H),7.31-7.12(m,4H),7.18-7.08(m,4H),6.06-6.03(m,1H),5.00-4.93(m,1H),4.42-4.39(m,1H),3.92-3.73(m,1H),3.54(s,1H),3.41-3.39(m,2H),3.22-2.88(m,3H),2.70-2.33(m,2H),2.21-2.12(m,5H),2.05-1.78(m,5H),1.28-1.15(m,3H),0.92-0.85(m,6H)，[M+H]+:m/z＝563.3
实施例62：
Figure BDA0002062211050000462
1HNMR(400MHz,d6-DMSO):δ＝8.04-8.01(m,1H),7.52-7.36(m,1H),7.27-7.21(m,2H),7.16-7.05(m,2H),6.05-6.01(m,1H),5.04-4.97(m,1H),4.52-4.43(m,1H),4.00-3.92(m,3H),3.84-3.67(m,1H),3.58(s,1H),3.45-3.41(m,2H),3.27-2.93(m,3H),2.74-2.53(m,2H),2.35-2.18(m,5H),2.12-1.68(m,5H),1.21-1.09(m,3H),0.93-0.88(m,6H)，[M+H]+:m/z＝563.3
实施例63：
Figure BDA0002062211050000463
1H-NMR(400MHz,d6-DMSO):δ＝8.12-8.05(m,1H),7.41-7.39(m,2H),7.32-7.21(m,6H),7.13-7.06(m,1H),6.11-6.07(m,1H),5.07-4.97(m,1H),4.46-4.37(m,1H),3.81-3.64(m,1H),3.55(s,1H),3.46-3.41(m,2H),3.25-2.96(m,3H),2.73-2.49(m,2H),2.33-2.17(m,5H),2.06-1.68(m,5H),1.12-1.09(m,3H),0.92-0.88(m,6H)，[M+H]+:m/z＝563.6
实施例64：
Figure BDA0002062211050000471
1H NMR(400MHz,d6-DMSO):δ＝8.08-8.02(m,1H),7.44-7.38(m,1H),7.32-7.26(m,2H),7.19-7.15(m,4H),7.11-7.06(m,2H),6.06-6.03(m,1H),5.06-4.97(m,1H),4.44-4.35(m,1H),3.82-3.61(m,1H),3.58(s,1H),3.47-3.42(m,2H),3.23-2.96(m,3H),2.73-2.41(m,2H),2.38-2.12(m,5H),2.07-1.66(m,5H),1.11-1.08(m,3H),0.95-0.86(m,6H)，[M+H]+:m/z＝599.4
实施例65：化合物与XIAP、cIAP1、cIAP2的结合亲和力测试
为了试验本发明化合物与XIAP、cIAP1、cIAP2蛋白的结合亲和力，使用了基于荧光偏振(FP)的竞争性测定方法进行测定，对于cIAP1-BIR3、cIAP2-BIR3测定法，荧光标记的Smac模拟物(Smac-2F)用作荧光探针。Smac-2F与cIAP1-BIR3、cIAP2-BIR3的Kd值通过监测用固体浓度的荧光探针和高达完全饱和的渐增浓度的蛋白构成的混合物的总荧光偏振来测定。使用Infinite M-1000酶标仪(Tecan U.S.,Research Triangle Park,NC)在Microfluor2 96-孔黑色圆底板(Fisher Scientific)中测量荧光偏振值。在96-孔中，添加1nM Smac-2F和渐增浓度的蛋白至测定缓冲液(100mM磷酸钾，PH＝7.5；100ug/ml牛γ球蛋白；0.02％叠氮化钠，Invitrogen)中，最终体积为125ul。在振荡器上将所述板混合15分钟并在室温孵育1-3小时。在485nm激发波长和530nm发射波长，以毫偏振单位(millipolarization unit)测量偏振值。然后使用GraphPad Prism5.0软件通过拟合S形剂量依赖性FP增加作为蛋白浓度的函数来计算平衡解离常数(Kd)
化合物的Ki值通过呼和我剂量依赖性的竞争性结合实验来测定，其中化合物的系列稀释液与固定浓度的荧光探针竞争结合固定浓度的蛋白(通常为上述测定的Kd值得2-3倍)。将5ul的在DMSO中的测试化合物与120ul在测定缓冲溶液(100mM磷酸钾，PH＝7.5；100ug/ml牛γ球蛋白；0.02％叠氮化钠，Invitrogen)中的预孵育蛋白/示踪剂复合物混合物添加至测定板，并且在室温孵育1-3小时。蛋白和探针的终浓度对于cIAP1-BIR3和cIAP2-BIR3测定分别为3nm和1nm、5nm和1nm。仅含有蛋白/探针复合物的阴性对照(相当于0％抑制)和仅含有游离探针的阳性对照(相当于100％抑制)包含在每个测定板中。如上所述测量EP值。通过竞争曲线的非线性回归拟合测定IC50值。竞争性抑制剂的Ki值使用先前描述的推导方程，基于所测量的IC50值、探针与不同蛋白的Kd值和精制性测定中蛋白和探针的浓度来计算。
对于XIAP-BIR2-BIR3蛋白的基于FP的测定使用相同的程序进行。在该测定中，二价荧光标签的肽类Smac模拟物(Smac-1F)用作荧光探针，其与XIAP-BIR2-BIR3的Kd值通过饱和实验类似的测定。将0.01％Triton X-100添加至测定缓冲液中以实现二聚体荧光探针的稳定性的荧光和偏振值。竞争性测定中利用的最终蛋白和探针浓度分别为2nm和1nm。本发明中化合物测试结果如下表所示。
Figure BDA0002062211050000481
Figure BDA0002062211050000491
实验结果发现本发明化合物与XIAP、cIAP1、cIAP2蛋白的结合亲和力较好，具有较好的IAP抑制活性。
实施例67：MDA-MB-231乳腺癌和PC-3胰腺癌细胞系中细胞生长抑制测试
测试了本发明化合物对不同癌细胞系的生长的影响。将细胞以3000细胞/孔的密度与试验化合物一起接种在96-孔平底细胞培养板上并将细胞在37℃下在95％空气和5％CO2的气氛中培养4天。使用WST-8试剂盒和2-(2-甲氧基-4-硝基苯基)-3-(4-硝基苯基)-5-(2,4-二磺苯基)-2H-四唑鎓一钠盐，测定在用不同浓度化合物处理之后的细胞生长抑制率。以10％的最终浓度将WST-8添加到每一孔中，然后在37℃下培养所述板2-3小时。使用ULTRATecan读数器(MolecularDevice)在450nm下测量样品的吸光度。通过比较未处理的细胞和用试验化合物处理过的细胞中的吸光度，计算试验化合物抑制细胞生长50％的浓度(IC50)。测试结果如下表所示。
Figure BDA0002062211050000492
Figure BDA0002062211050000501
本发明化合物对MDA-MB-231乳腺癌和PC-3胰腺癌细胞系中细胞生长具有较好的抑制作用。

Claims (11)

1.一种化合物或其药学可接受的盐，其特征在于所述化合物具有如下通式：
Figure FDA0002999086980000011
其中，X代表C或N原子，当X为C原子时，Y为CONHR3，Z代表H原子；当X为N原子时，Z为CONHR3，Y不存在；
所述的R1和R2各自独立地任意选自C1～20烷胺基、C5～8环烷胺基、
Figure FDA0002999086980000012
C1～20烷基、
Figure FDA0002999086980000013
Figure FDA0002999086980000014
或者α-氨基酸残基，
其中所述的α-氨基酸残基为
Figure FDA0002999086980000015
或者
Figure FDA0002999086980000016
所述的Ar基团代表原子个数为5～8的芳基或杂芳基，所述的m和n各自独立选自1～3任意整数；
R3选自取代或非取代的苄基，所述的取代基任意选自苯基、卤素、C1～4烷基或对氟苯基。
2.一种化合物或其药学可接受的盐，其特征在于所述化合物具有如下通式：
Figure FDA0002999086980000017
或者
Figure FDA0002999086980000018
其中，上述式I或II中，
所述的R1选自C1～20烷胺基、
Figure FDA0002999086980000021
C1～20烷基、
Figure FDA0002999086980000022
Figure FDA0002999086980000023
或者α-氨基酸残基中的任意一种，
R2选自C1～20烷胺基、C5～8环烷胺基、C1～20烷基、
Figure FDA0002999086980000024
Figure FDA0002999086980000025
或者α-氨基酸残基中的任意一种，
其中所述的α-氨基酸残基为
Figure FDA0002999086980000026
或者
Figure FDA0002999086980000027
所述的Ar基团代表原子个数为5～8的芳基和杂芳基，所述的m和n各自独立选自1～3任意整数，
R3选自取代或非取代的苄基，所述的取代基任意选自苯基、卤素、C1～4烷基或对氟苯基。
3.如权利要求2所述的化合物及其药学可接受的盐，其特征在于式I或II中所述的烷胺基为
Figure FDA0002999086980000028
4.如权利要求2所述的化合物及其药学可接受的盐，其特征在于式I或II中所述的C5～6环烷胺基为
Figure FDA0002999086980000029
5.如权利要求2所述的化合物及其药学可接受的盐，其特征在于式I或II中R2选自C1～13烷基。
6.如权利要求2所述的化合物及其药学可接受的盐，其特征在于式I或II中所述的芳基为苯基。
7.如权利要求2所述的化合物及其药学可接受的盐，其特征在于式I或II中所述的杂芳基为咪唑基。
8.一种化合物，其特征在于其结构选自
Figure FDA0002999086980000031
Figure FDA0002999086980000041
Figure FDA0002999086980000051
Figure FDA0002999086980000061
Figure FDA0002999086980000071
Figure FDA0002999086980000072
及其药学可接受的盐。
9.一种药物组合物，其特征在于含有治疗有效量的权利要求1至8中任意一项所定义的化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分，以及一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂和/或赋型剂。
10.含有权利要求1至8中任意一项所定义的化合物或其药学上可接受的盐在制备与IAP蛋白相关疾病的药物中的用途。
11.含有权利要求1至8中任意一项所定义的化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗未能经历细胞凋亡的所有癌症类型的药物中的用途。
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