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CN1336934A - 用作hiv蛋白酶抑制剂的含有n－末端取代苄基的双氨基酸磺胺 - Google Patents

用作hiv蛋白酶抑制剂的含有n－末端取代苄基的双氨基酸磺胺 Download PDF

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CN1336934A
CN1336934A CN00802755A CN00802755A CN1336934A CN 1336934 A CN1336934 A CN 1336934A CN 00802755 A CN00802755 A CN 00802755A CN 00802755 A CN00802755 A CN 00802755A CN 1336934 A CN1336934 A CN 1336934A
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CN
China
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hiv
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aminophenyl
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Pending
Application number
CN00802755A
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Inventor
R·F·卡尔登巴奇
G·L·特赖诺尔
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Bristol Myers Squibb Pharma Co
Original Assignee
DuPont Merck Pharmaceutical Co
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Publication date
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Abstract

本发明通常涉及用作HIV蛋白酶抑制剂的含有取代苄胺的式(I)双氨基酸磺胺类物质或其立体异构体混合物或其可药用盐、含有这些物质的药物组合物和诊断试剂盒、使用所述物质治疗病毒感染的方法或将所述物质用作分析标准或分析试剂以及涉及这些物质的中间体及其制备方法。

Description

用作HIV蛋白酶抑制剂的含有N-末端 取代苄基的双氨基酸磺胺
              发明领域
本发明通常涉及用作HIV蛋白酶抑制剂的含有取代苄胺的双氨基酸磺胺类物质、含有所述物质的药物组合物和诊断试剂盒、使用所述物质治疗病毒感染的方法或将所述物质用作分析标准或分析试剂。
              发明背景
已知有两种不同的逆转录病毒即1-型(HIV-1)或2型(HIV-2)人免疫缺陷病毒在病因学上同免疫抑制疾病即获得性免疫缺陷综合症(艾滋病(AIDS))有关。HIV血清阳性的个体起初并无症状，但一般发展成艾滋病相关综合症，然后发展成艾滋病。感染者显示严重的免疫抑制，从而使其身体衰弱，最终使其容易受到致命的机会感染。
艾滋病是HIV-1或HIV-2病毒自身复杂生命周期的最终结果。病毒体生命周期开始时，病毒体自身通过该病毒保扩性外壳表面糖蛋白和淋巴细胞CD4糖蛋白结合来粘附于宿主人T-4淋巴免疫细胞。一旦粘附后，该病毒体的糖蛋白外壳脱落，渗透至宿主细胞的膜内，脱去其RNA。该病毒体酶(逆转录酶)参与从RNA转录成单链DNA的过程。病毒RNA降解，产生另一DNA链。然后该双链DNA整合到人细胞基因中，这些基因用于病毒复制。
此时，RNA聚合酶把整合的DNA转录成病毒RNA。该病毒RNA被翻译成前体gal-pol融合多蛋白中。然后该多蛋白被HIV蛋白酶裂解，得到成熟的病毒蛋白。因此，HIV蛋白酶参与调节一系列裂解反应，导致病毒颗粒的成熟，变成能够具有完全感染能力的病毒。
由于病毒感染并杀死免疫系统的T细胞，使杀死入侵病毒体的典型的人类免疫系统反应形成负担。另外，用于制备新病毒体颗粒的酶--病毒逆转录酶是非特异性的，其能够引起转录错误，导致病毒保护性外壳表面的糖蛋白持续改变。缺乏特异性降低了免疫系统的效力，因为抗体的产生是特异性的，其只能对抗某一种糖蛋白，而不能对抗其它糖蛋白，从而用于对抗病毒的抗体数目降低。该病毒持续复制，同时免疫系统持续减弱。最后，该HIV大量控制的自由区域超过身体的免疫系统，从而当不给药抗病毒剂或免疫调节剂或二者都不给药时，招致各种机会感染，从而可能导致死亡。
在病毒生命周期中，至少存在三个关键点被鉴定为抗病毒药物的可能靶点，它们是：(1)病毒体开始粘附于T-4淋巴细胞或巨噬细胞；(2)病毒RNA转录成病毒DNA(逆转录酶，RT)，和(3)HIV蛋白酶对gag-pol蛋白的加工。
这些逆转录病毒基因组编码一种蛋白酶，该蛋白酶参与一种或多种多蛋白前体例如pol和gag基因产物的蛋白水解。参见Wellink，Arch.Virol.981(1988)。逆转录病毒蛋白酶最通常地把gag前体加工成核蛋白，同时也把pol前体加工成逆转录酶和逆转录病毒蛋白酶。
对于装配感染的病毒体来说，逆转录病毒蛋白酶对前体多蛋白的正确加工来说是必须的。据显示：产生蛋白酶缺陷病毒的体外诱变导致产生缺乏感染性的非成熟核形式。参见Crawford等.，J.Virol.53899(1985)；Katoh等.，病毒学(Virology)145 280(1985)。因此，逆转录病毒蛋白酶抑制提供一个抗病毒治疗的有吸引力靶点。参见Mitsuya，自然(Nature)325 775(1987)。
正如目前市售的蛋白酶抑制剂和临床试验所证明，已经研究了许许多多的化合物作为有潜力的HIV蛋白酶抑制剂。一个核心，羟乙基氨基磺胺已经引起强烈的注意。例如，PCT申请WO94/05639、WO94/04492、WO95/06030和WO96/28464公开了下式磺胺类及其制备方法：
Figure A0080275500071
尽管有一些本发明化合物落于上述出版物的一般公开范围之内，但这些化合物没有特别地被公开、提示或被要求保护。
即使目前已经有一些成功的蛋白酶抑制剂，据发现HIV患者对一种蛋白酶抑制剂可能会产生抗药性。因此，需要开发另外的蛋白酶抑制剂以便进一步抵抗HIV感染。
               发明概述
因此，本发明一个目的是提供新的蛋白酶抑制剂。
本发明另一个目的是提供治疗HIV感染的新方法，包括：把治疗有效量的至少一个本发明化合物或其可药用盐给药于需要这种治疗的患者。
本发明还有一个目的是提供治疗HIV感染的新方法，包括：把(a)一种本发明化合物和(b)一种或多种选自HIV逆转录酶抑制剂和HIV蛋白酶抑制剂的治疗有效量的联合用药物给药于需要这种治疗的患者。
本发明还有一个目的是提供具有蛋白酶抑制活性的药物组合物，它包含：可药用载体和治疗有效量的至少一种本发明化合物或其可药用盐。
本发明还有一个目的是提供一种抑制体液样品中HIV的方法，包括：用有效量的本发明化合物处理体液样品。
本发明还有一个目的是提供一种试剂盒或容器，其中含有至少一种本发明化合物，所述化合物的含量为在测定潜在药物抑制HIV蛋白酶、HIV生长或这两者的测试和分析中用作标准或试剂的有效量。
在下面的发明详述中，本发明的这些和其它目的将更加明显，之所以能够达到所述目的是因为本发明人发现了式(I)化合物：
Figure A0080275500081
I(其中R1、R2和R3定义如下)、其立体异构体、其立体异构体混合物或其可药用盐属于有效的蛋白酶抑制剂。
                发明详述
[1]因此，在第一个实施方案中，本发明提供式I的新化合物或其可药用盐：
Figure A0080275500091
IR1为F；R2为F或H；和R3选自4-氨基苯基、3-氨基苯基、2，3-二氢苯并呋喃-5-基和1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基。
[2]在优选的实施方案中，本发明提供式II新化合物：
Figure A0080275500092
II.[3]在更优选的实施方案中，本发明提供式IIa新化合物：
Figure A0080275500093
IIa.
[4]在还更优选的实施方案中，本发明提供R3为3-氨基苯基的式IIa新化合物。
[5]在另一个更优选的实施方案中，本发明提供R3为4-氨基苯基的式IIa新化合物。
[6]在另一个更优选的实施方案中，本发明提供R3为2，3-二氢苯并呋喃-5-基或1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基的式IIa新化合物。
[7]在另一个更优选的实施方案中，本发明提供新的式IIb化合物：
Figure A0080275500101
IIb.
[8]在另一个更优选的实施方案中，本发明提供R3为3-氨基苯基的式IIb新化合物。
[9]在另一个还更优选的实施方案中，本发明提供R3为4-氨基苯基的式IIb新化合物。
[10]在另一个还更优选的实施方案中，本发明提供R3为2，3-二氢苯并呋喃-5-基或1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基的式IIb新化合物。
[11]在另一个优选的实施方案中，本发明提供式IIc新化合物：IIc.
[12]在另一个更优选的实施方案中，本发明提供R3为3-氨基苯基的式IIc新化合物。
[13]在另一个还更优选的实施方案中，本发明提供R3为4-氨基苯基的式IIc新化合物。
[14]在另一个还更优选的实施方案中，本发明提供R3为2，3-二氢苯并呋喃-5-基或1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基的式IIc新化合物。
[15]在另一个优选的实施方案中，本发明提供式III新化合物：
Figure A0080275500111
III.
[16]在另一个更优选的实施方案中，本发明提供式IIIa新化合物：IIIa.
[17]在另一个更优选的实施方案中，本发明提供式IV新化合物：
Figure A0080275500113
IV.
[18]在另一个更优选的实施方案中，本发明提供式IVa新化合物：
Figure A0080275500121
IVa.
在另一个实施方案中，本发明提供新的药物组合物，它含有可药用载体和治疗有效量的式I化合物或其可药用盐。
在另一个实施方案中，本发明提供一种治疗HIV感染的新方法，包括给需此治疗的患者施用治疗有效量的式I化合物或其可药用盐。
在另一个实施方案中，本发明提供治疗HIV感染的新方法，包括：把下列(a)和(b)的联合用药物以治疗有效量给药于需要所述治疗的患者：
(a)式I化合物；和，
(b)选自HIV逆转录酶抑制剂和HIV蛋白酶抑制剂的至少一种化合物。
在另一个优选的实施方案中，逆转录酶抑制剂选自叠氮脱氧胸苷(A2T)、双脱氧胞苷(ddC)、双脱氧肌苷(ddI)、d4T、3TC、地拉夫定、efavirenz、奈韦拉平、Ro18，893、trovirdine、MKC-442、HBY097、ACT、UC-781、UC-782、RD4-2025和MEN10979；蛋白酶抑制剂选自沙奎那韦、利托那韦、印地那韦、安泼那韦、那非那韦、pal inavir、BMS-232623、GS3333、KNI-413、KNI-272、LG-71350、CGP-61755、PD173606、PD177298、PD178390、PD178392、U-140690和ABT-378。
在更优选的实施方案中，所述逆转录酶抑制剂选自AZT、efavirenz和3TC；所述蛋白酶抑制剂选自沙奎那韦、利托那韦、那非那韦和印地那韦。
在更优选的实施方案中，逆转录酶抑制剂为AZT。
在另一更优选的实施方案中，蛋白酶抑制剂为利托那韦。
在另一个优选方案中，组份(b)是一种HIV逆转录酶抑制剂和HIV蛋白酶抑制剂。
在另一优选的实施方案中，组份(b)为两种不同的HIV逆转录酶抑制剂。
在另一个实施方案中，本发明提供用于治疗HIV感染的药物组合物，该药物组合物含有治疗有效量的：
(a)式I化合物；和，
(b)置于一个或多个消毒容器中的选自HIV逆转录酶抑制剂和HIV蛋白酶抑制剂的至少一种化合物。
在另一个实施方案中，本发明提供抑制体液样品中存在的HIV的新方法，包括：用有效量的式I化合物处理体液。
在第9个实施方案中，本发明提供新的试剂盒或容器，其中含有式I化合物，所述化合物的含量为在测定潜在药物抑制HIV蛋白酶、HIV生长或这两者的测试和分析中用作标准或试剂的有效量。
                      定义
在本申请中，下列术语和表达具有所指出的意义。应该明白：本发明化合物含有非对称取代的碳原子，其可以分离成光学活性形式或外消旋形式。本领域熟知如何制备光学活性形式例如通过拆分外消旋形式或者从光学活性起始原料合成得到。除非特别指出具体的立体化学或异构体形式，所述化合物指所有手性、非对映体、外消旋和所有几何异构体形式。
考虑实施本发明方法至少以克数量级规模、千克规模、千克数量级规模或工业规模实施。此处所述的“克数量级规模”优选为这样的规模：其中至少一种起始原料为10克或更多、更优选至少50克或更多、甚至更优选至少100克或更多。此处所述的“千克规模”指这样的规模：其中至少一种起始原料的用量超过1千克。此处所述的“工业规模”指这样的规模：其不属于实验室规模，并且其足以提供足够用于临床试验或分发给消费者的产品。
本发明的化合物中，原子的所有同位素形式也包括在内。同位素包括那些具有相同原子序数但不同质量数的原子。通过一般举例和非限制的方式，氢原子的同位素包括氘和氚；碳原子同位素包括C-13和C-14。
此处所述的“HIV逆转录酶抑制剂”指HIV逆转录酶(RT)的核苷和非核苷抑制剂。核苷RT抑制剂的例子包括但不限于叠氮脱氧胸苷(AZT)、双脱氧胞苷(ddC)、双脱氧肌苷(ddI)、d4T和3TC。非核苷RT抑制剂的例子包括但不限于地拉夫定(Pharmacia和Upjohn，U90152S)、efavirenz(Dupont)、奈韦拉平(BoehringerIngelheim)、Ro18，893(Roche)、trovirdine(Lilly)、MKC-442(Triangle)、HBY097(Hoechst)、HBY1293(Hoechst)、ACT(KoreanResearch Institute)、UC-781(Rega Institute)、UC-782(Regainstitute)、RD4-2025(Tosoh Co.Ltd)和MEN10979(MenariniFarmaceutici)。
此处所述“HIV蛋白酶抑制剂”指抑制HIV蛋白酶的化合物，其例子包括但不限于沙奎那韦(Roche，Ro31-8959)、利托那韦(Abbott，ABT-538)、印地那韦(Merck，MK-639)、安泼那韦(Vertex/GlaxoWellcome)、那非那韦(Agouron，AG1343)、palinavir(BoehringerIngelheim)、BMS-232623(Bristol-Myers Squibb)、GS3333(GileadSciences)、KNI-413(日本Energry)、KNI-272(日本Energy)、LG-71350(LG Chemical)、CGP-61755(Ciba-Geigy)、PD173606(ParkeDavis)、PD177298(Park Davis)、PD178390(Parke Davis)、PD178392(Parke Davis)、tipranavir(Pharmacia和Upjohn U-140690)和DMP-450(Dupont)和ABT-378。
此处所述“可药用盐”指公开的化合物的衍生物，其中母体化合物被修饰成其酸盐或碱盐。可药用盐的例子包括但不限于：碱残基例如胺的无机酸盐或有机酸盐；酸残基例如羧酸的碱盐或有机盐；和类似的盐。可药用盐包括由例如非毒性无机酸或有机酸制备得到的母体化合物的常规非毒性盐或季铵盐。例如，这样的常规非毒性盐包括：从无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸和硝酸等产生的盐；从有机酸例如乙酸、丙酸、琥珀酸、羟基乙酸、硬脂酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、双羟萘酸、马来酸、羟基马来酸、苯乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水杨酸、磺胺酸、2-乙酰氧苯甲酸、富马酸、甲苯磺酸、甲磺酸、乙烷二磺酸、草酸和羟乙磺酸等制备得到的盐。
本发明的可药用盐可以用常规化学方法从含有碱性或酸性残基的母体化合物合成得到。通常地，这样的盐可以制备如下：在水中或在有机溶剂中，或在这两者混合物中，把这些化合物的游离酸或碱形式同化学等当量的合适碱或酸反应，该反应通常优选在非水溶煤例如在乙醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈中进行。合适盐的目录可参见雷明顿药物科学(Remington Pharmaceutical Sciences)，第17版，Mack出版公司，Easton，PA，1985，第1418页，其公开内容在此引入作为参考。
此处所述的术语“可药用”指那些化合物、材料(materials)、组合物和/或剂型，它们在合理的医学判断范围内适合用于接触人体和动物组织，并且不产生过度毒性、刺激、过敏反应或者同合理受益/危险比相当的其它问题或并发症。
“前药”指包括任意共价相连的载体：当把这样的前药给药至哺乳动物患者时，所述载体能够在体内释放出本发明的式(I)或其它结构式的活性母体药物或化合物。本发明化合物例如式(I)化合物的前药制备如下：把所述化合物中的官能团进行修饰，修饰方式使修饰物以常规操作或在体内能够裂解成母体化合物。前药包括这样的本发明化合物，这些化合物的羟基或氨基键合于任意能够在该前药给药于哺乳动物时分别裂解成游离羟基或游离氨基的基团。前药的例子包括但不限于本发明化合物中醇和胺官能团的乙酸、甲酸和苯甲酸衍生物等。
“稳定化合物”和“稳定结构”指具有足够稳定性以经受从反应混合物分离成有用纯度并且能经受配制成有效治疗剂的化合物。只有稳定化合物才属于本发明考虑范围之列。
“取代的”意指：应用“取代”的表达中指明原子上的一个或多个氢原子被选自指明的基团取代，前提是所指明原子的正常效价不被超出，并且该取代导致稳定化合物。当取代基为酮基(即＝0)时，则2个氢原子被取代。
“治疗有效量”指包括能有效抑制宿主中HIV感染或治疗宿主中HIV感染症状的本发明化合物的用量或者所要求的联合给药化合物的用量。化合物联合用药优选为协同联合。协同，正如Chou和Talalay，Adv。Enzyme Regul.22：27-55(1984)所述，当化合物联合给药的效应(此处指抑制HIV复制)大于这些化合物作为单一试剂单独给药的效应之和时，就产生了协同。通常，协同效应在化合物的次最优浓度时显示最明显。协同效应可以表现为联合应用同单个组份相比具有更低的细胞毒性、更高的抗病毒效应或其它有益效果。
式I化合物的某一个非对映异构体可能显示比其它异构体更优越的活性。当需要时，可以应用手性柱通过HPLC或者应用拆分试剂例如camphonic chloride通过拆分对外消旋化合物进行分离(参见：Thomas J.Tucker等，药物化学杂志(J.Med.Chem)1994，37，2437-2444)。还可以应用手性催化剂或手性配体(例如参见：MarkA.Huffman等，有机化学杂志(J.Org.Chem.)1995，60，1590-1594)直接合成式I的手性化合物。
通过对下面实施例方案的描述，本发明的其它特征将更加明显，所述实施例仅仅是举例说明本发明，而不是对本发明的限制。
                  实施例
在这些实施例中所用的缩写定义如下：“℃”为摄氏度，“d”为双峰，“dd”为双双峰，“eq”为当量，“g”为克，“mg”为毫克，“mL”为毫升，“H”为氢或氢原子，“hr”为小时，“m”为多峰，“M”为摩尔，“min”为分钟，“MHz”为兆赫，“MS”为质谱，“nmr”或“NMR”为核磁共振光谱，“t”为三峰，“TLC”为薄层色谱。
                  实施例1
Figure A0080275500171
Figure A0080275500181
1B把NaOH(50％水溶液，44.5g)加入到N-[3(S)-[N，N-双(苯甲基)氨基]-2(R)-羟基-4-苯基丁基]-N-异丁胺·草酸盐1A(127.6g，251mmol)在甲苯(1L)、水(500mL)和二氯甲烷(400mL)的混合物中。搅拌10分钟后，用甲苯提取反应混合物。合并有机层，用盐水洗涤，干燥(硫酸镁)，减压除去溶剂。把残余物溶解于THF(1L)，冷却到0℃，用三乙胺(28.15g，278mmol)和二叔丁基二碳酸酯(55.23g，253mmol)处理。把溶液温热至室温，搅拌过夜。减压除去溶剂，把残余物溶解于乙酸乙酯(1L)，依次用水、5％柠檬酸、水、饱和碳酸氢钠和盐水洗涤，干燥(硫酸镁)。减压除去溶剂得到氨基甲酸酯IB，其可以直接应用，而不需进一步纯化。CIMS(NH3)m/z：517(M+H+，100％)。
1C把氢氧化钯/碳(20％，10g)加入到粗品1B(约251mmol)的甲醇(500mL)溶液中。把该悬浮液置于帕尔瓶(Parr bottle)中，冲入氢气(55psi)。振荡过夜后，把反应混合物经硅藻土过滤，减压除去溶剂。将得到的固体重结晶(乙酸乙酯/己烷)，得到白色固体的胺1C(56.6g，产率67％(2个步骤))：CIMS(NH3)m/z：337(M+H+，100％)。
1D在0℃下，把N-羟基苯并三唑(38.6g，285mmol)和EDC(35.7g，186mmol)加入到N-羰基苄氧-L-叔-亮氨酸(47.5g，179mmol)的DMF(250mL)溶液中。搅拌1.5小时后，把该溶液加入到1C(56.6g，167mmol)和4-甲基吗啉(52.9g，521mmol)的DMF(200mL)悬浮液中。把反应混合物温热至室温。搅拌过夜后，加入N，N-二甲基乙二胺(4mL)，搅拌该溶液1.5小时，减压除去溶剂。把残余物溶解于乙酸乙酯(1L)，依次用水、5％柠檬酸、水、饱和碳酸氢钠和盐水洗涤，  干燥(硫酸镁)。减压除去溶剂得到1D(97.5g，100％)，应用该产品不需进一步纯化。CIMS(NH3)m/z：584(M+H+，100％)。
1E把氢氧化钯/碳(20％，10g)加入到1D(97.5g，167mmol)的甲醇(300mL)溶液中。将该悬浮液置于帕尔瓶(parr bottle)中，冲入氢气(55psi)。振荡过夜后，反应混合物经硅藻土过滤，减压除去溶剂。重结晶所得固体(乙酸乙酯/己烷)得到白色固体1E(72.8g，97％)：CIMS(NH3)m/z：450(M+H+，100％)。
1F把KHCO3(27.7g，276mmol)和氯代乙酰氯(12.4g，111mmol)加入到胺1E(43.8g，97.6mmol)在乙酸乙酯(400mL)和水(270mL)的溶液中。搅拌3小时后，加入乙酸乙酯(1L)，所得溶液依次用水、5％柠檬酸、水、饱和碳酸氢钠和盐水洗涤，干燥(硫酸镁)。减压除去溶剂得到白色固体1F(51.0g，99％)：CIMS(NH3)m/z：526(M+H+，100％)。
1G把4N HCl的二氧六环(80mL，320mmol)溶液加入到1F(33.8g，64.2mmol)的乙酸乙酯(600mL)溶液中。搅拌反应混合物6小时。减压除去溶剂，用冷乙醚研碎所得固体得到1G盐酸盐(28.75g，97％)：CIMS(NH3)m/z：426(M+H+，100％)。
1H把碳酸钾(56.7g，411mmol)和4-硝基苯磺酰氯(16.9g，76.0mmol)加入到盐1G(32.0g，69.2mmol)在THF(350mL)和水(450mL)的溶液中。搅拌4小时后，加入水，用乙酸乙酯提取悬浮液。合并有机层，依次用盐水、5％柠檬酸、水、饱和碳酸氢钠和盐水洗涤，干燥(硫酸镁)。  减压除去溶剂，将所得固体重结晶(乙酸乙酯/己烷)得到白色固体磺胺1H(35.8g，85％)。CIMS(NH3)m/z：611(M+H+，100％)。
1I把3-氟苄胺(20.0g，160mmol)加入到氯化物1H(16.0g，26.1mmol)的THF(200mL)溶液中，把该反应混合物回流过夜。减压除去溶剂，将残余物溶解于乙酸乙酯，依次用水和盐水洗涤，干燥(硫酸镁)。减压除去溶剂，将残余物进行色谱纯化(硅胶，4％甲醇/二氯甲烷)得到白色固体胺1I(16.3g，89％)。CIMS(NH3)m/z：700(M+H+，100％)。
1把氢氧化钯/碳(20％，1.5g)加入到1I(14.6g，20.8mmol)的甲醇(500mL)溶液中。往反应混合物中冲入氢。搅拌3小时后，混合物经硅藻土过滤，减压除去溶剂。把残余物进行色谱处理(硅胶，5％甲醇/二氯甲烷)得到白色固体胺(13.2g，95％)。把1N HCl的乙醚(37mL，37mmol)加入到该游离碱(11.68g，17.4mmol)的乙醚(300mL)和乙酸乙酯(100mL)溶液中。将得到的混合物搅拌15分钟，过滤得到白色固体二盐酸盐1(12.5g，96％)：CIMS(NH3)m/z：670(M+H+，100％)。
                    实施例2
Figure A0080275500201
2A把3，5-二氟苄胺(25.0g，174mmol)加入到氯化物1H(16.0g，26.1mmol)的THF(200mL)溶液中，将反应混合物回流过夜。减压除去溶剂，将残余物溶解于乙酸乙酯，依次用水和盐水洗涤，干燥(硫酸镁)。减压除去溶剂，残余物进行色谱处理(硅胶，4％甲醇/氯仿)得到白色固体胺2A(15.2g，81％)。CIMS(NH3)m/z：718(M+H+，100％)。
2把氢氧化钯/碳(20％，1.5g)加入到2A(15.2g，21.2mmol)的甲醇(500mL)溶液中，往反应混合物中充入氢气。搅拌4小时后，将反应混合物经硅藻土过滤，减压除去溶剂。残余物进行色谱处理(硅胶，5％甲醇/二氯甲烷)得到白色固体胺(10.3g，71％)。把1N HCl的乙醚(32mL，32mmol)液加入到该游离碱的乙醚(300mL)和乙酸乙酯(100mL)溶液中。把得到的悬浮液搅拌15分钟，过滤得到白色固体二盐酸盐2：CIMS(NH3)m/z：688(M+H+，100％)。
                    实施例3
3A把2，5-二氟苄胺(1.2g，8.5mmol)加入到氯化物1H(300mg，0.49mmol)的THF(4mL)溶液中，将该反应混合物回流4小时。反应混合物用乙酸乙酯稀释，用水和盐水洗涤，干燥(硫酸镁)。减压除去溶剂，残余物进行色谱处理(硅胶，5％甲醇/二氯甲烷)得到白色固体胺3A(270mg，77％)。CIMS(NH3)m/z：718(M+H+，100％)。
3把氢氧化钯/碳(20％，50mg)加入到3A(260mg，0.36mmol)的甲醇(25mL)溶液中。往反应混合物中充入氢气。搅拌1小时后，将混合物经硅藻土过滤，减压除去溶剂。将残余物进行色谱处理(硅胶，5％甲醇/二氯甲烷)得到白色固体胺(226mg，91％)。把4NHCl的二氧六环(0.2mL，0.8mmol)液加入到该游离碱的乙醚(30mL)和乙酸乙酯(10ml)溶液中。将所得悬浮液搅拌15分钟，过滤得到白色固体二盐酸盐3：CIMS(NH3)m/z：688(M+H+，100％)。
                    实施例4
Figure A0080275500221
4A把2，6-二氟苄胺(1.2g，8.5mmol)加入到氯化物1H(300mg，0.49mmol)的THF(4mL)溶液中。将反应混合物回流4小时。然后用乙酸乙酯稀释反应混合物，用水和盐水洗涤，干燥(硫酸镁)。减压除去溶剂，将残余物进行色谱处理(硅胶，5％甲醇/二氯甲烷)得到白色固体胺4A(306mg，87％)。CIMS(NH3)m/z：718(M+H+，100％)。
4把氢氧化钯/碳(20％，50mg)加入到4A(295mg，0.41mmol)的甲醇(25mL)溶液中。往反应混合物中充入氢气。搅拌1小时后，将该混合物用硅藻土过滤，减压除去溶剂。将残余物进行色谱处理(硅胶，5％甲醇/二氯甲烷)得到白色固体胺(228mg，81％)。把4N HCl的二氧六环(0.2mL，0.8mmol)溶液加入到该游离碱的乙醚(30ml)和乙酸乙酯(10mL)溶液中。将所得悬浮液搅拌15分钟，过滤得到二盐酸盐4，其为白色固体：CIMS(NH3)m/z：688(M+H+，100％)。
                    实施例5
5A把碳酸钾(51.4g，370mmol)和3-硝基苯磺酰氯(15.14g，68.3mmol)和3-硝基苯磺酰氯(15.14g，68.3mmol)加入到盐1G(28.8g，62.1mmol)的THF(300ml)和水(400mL)溶液中。搅拌4小时后，加入水，用乙酸乙酯提取该悬浮液。合并有机层，用盐水、5％柠檬酸、水、饱和碳酸氢钠和盐水洗涤，干燥(硫酸镁)。减压除去溶剂。所得固体同乙酸乙酯以及己烷一起研磨，得到磺酰胺5A，其为白色固体(32.1g，85％)。CIMS(NH3)m/z：611(M+H+，100％)。
5B把3-氟苄胺(17.0g，135mmol)加入到氯化物5A(16.0g，26.1mmol)的THF(200ml)溶液中。将反应混合物回流过夜。减压除去溶剂，将残余物溶解于乙酸乙酯，用水和盐水洗涤，干燥(硫酸镁)。减压除去溶剂，将残余物进行色谱处理(硅胶，4％甲醇/二氯甲烷)，得到白色固体  胺5B(16.0g，87％)。CIMS(NH3)m/z：700(M+H+，100％)。
5把氢氧化钯/碳(20％，1.25g)加入到5B(12.0g，17.22mmol)的甲醇(400ml)溶液中。往反应混合物中充入氢气。搅拌3小时后，将该混合物用硅藻土过滤，减压除去溶剂。将残余物进行色谱处理(硅胶，5％甲醇/二氯甲烷)得到白色固体胺(11.2g，97％)。把1N HCl的乙醚(36mL，36mmol)溶液加入到该游离碱的乙醚(400ml)和乙酸乙酯(75mL)溶液中。将所得悬浮液搅拌15分钟，过滤得到二盐酸盐5，其为白色固体：CIMS(NH3)m/z：670(M+H+，100％)。
                 实施例6
6A把3，5-二氟苄胺(25.0g，174mmol)加入到氯化物5A(16.0g，26.1mmol)的THF(200mL)溶液中。将反应混合物搅拌2小时，回流过夜。减压除去溶剂，将残余物溶解于乙酸乙酯，用水和盐水洗涤，干燥(硫酸镁)。减压除去溶剂，将残余物进行色谱处理(硅胶，3.5％甲醇/二氯甲烷)得到白色固体胺6A(15.6g，83％)。CIMS(NH3)m/z：718(M+H+，100％)。
6把氢氧化钯/碳(20％，1.5g)加入到6A(14.4g，20.0mmol)的甲醇(500mL)溶液中。往反应混合物中充入氢气。搅拌4小时后，将该混合物用硅藻土过滤，减压除去溶剂。将残余物进行色谱处理(硅胶，5％甲醇/二氯甲烷)得到白色固体胺(12.5g，91％)。把1NHCl的乙醚(31mL，31mmol)溶液加入到该游离碱(9.57g，13.9mmol)的乙醚(300ml)溶液中。将所得悬浮液搅拌20分钟，过滤得到二盐酸盐6，其为白色固体(9.9g，94％)：CIMS(NH3)m/z：688(M+H+，100％)。
                 实施例7
7把3-氟苄胺(550mg，4.4mmol)加入到N-[2R-羟基-3-[[(2，3-二氢-2，3-二氢苯并呋喃-5-基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯基甲基)丙基]-2S-[(氯乙酰基)氨基]-3，3-二甲基丁酰胺7A(100mg，0.16mmol)的THF(2mL)溶液中。将反应混合物回流6小时。然后用乙酸乙酯稀释该反应混合物，用水(4×)和盐水洗涤，干燥(硫酸镁)。减压除去溶剂。将残余物进行色谱处理(硅胶，5％甲醇/二氯甲烷)得到白色固体胺(91mg，79％)。把4N HCl的二氧六环(0.05mL，0.20mmol)溶液加入到该游离碱(91mg，0.13mmol)的乙醚(25ml)溶液中。搅拌10分钟后，减压除去溶剂，将所得固体同乙醚一起研磨，过滤得到盐酸盐7，其为白色固体(72mg，65％)：CIMS(NH3)m/z：697(M+H+，100％)。
                 实施例8
8把3，5-二氟苄胺(605mg，4.2mmol)加入到7A(100mg，0.16mmol)的THF(2mL)溶液中。将反应混合物回流6小时。用乙酸乙酯稀释该反应混合物，用水(4×)和盐水洗涤，干燥(硫酸镁)。减压除去溶剂。将残余物进行色谱处理(硅胶，5％甲醇/二氯甲烷)得到白色固体胺(83mg，70％)。把4N HCl的二氧六环(0.05mL，0.20mmol)溶液加入到该游离碱(83mg，0.11mmol)的乙醚(25ml)溶液中。搅拌10分钟后，减压除去溶剂，将所得固体同乙醚一起研磨，过滤得到盐酸盐8，其为白色固体(65mg，75％)：元素分析(C37H49N4O6S1F2Cl1)：计算值：C，59.15；H，6.45；N，7.47。计算值：C，58.90；H6.51；N，7.2l。
                 实施例9
Figure A0080275500262
9把2，5-二氟苄胺(610mg，4.3mmol)加入到7A(100mg，0.16mmol)的THF(2mL)溶液中。将反应混合物回流6小时。用乙酸乙酯稀释该反应混合物，用水(4×)和盐水洗涤，干燥(硫酸镁)。减压除去溶剂。将残余物进行色谱处理(硅胶，5％甲醇/二氯甲烷)得到白色固体胺(110mg，93％)。把4N HCl的二氧六环(0.05mL，0.20mmol)溶液加入到该游离碱(110mg，0.15mmol)的乙醚(25ml)溶液中。搅拌10分钟后，减压除去溶剂，将所得固体同乙醚一起研磨，过滤得到盐酸盐9，其为白色固体(76mg，66％)：CIMS(NH3)m/z：715(M+H+，100％)。
                 实施例10
Figure A0080275500271
10把2，6-二氟苄胺(600mg，4.2mmol)加入到7A(100mg，0.16mmol)的THF(2mL)溶液中。将反应混合物回流6小时。用乙酸乙酯稀释该反应混合物，用水(4×)和盐水洗涤，干燥(硫酸镁)。减压除去溶剂。将残余物进行色谱处理(硅胶，5％甲醇/二氯甲烷)得到白色固体胺(103mg，87％)。把4NHCl的二氧六环(0.05mL，0.20mmol)溶液加入到该游离碱(103mg，0.14mmol)的乙醚(25ml)溶液中。搅拌10分钟后，减压除去溶剂，将所得固体同乙醚一起研磨，过滤得到盐酸盐10，其为白色固体(82mg，76％)：CIMS(NH3)m/z：715(M+H+，100％)。
                 实施例11
Figure A0080275500272
11把3-氟苄胺(1.1g，8.8mmol)加入到N-[2R-羟基-3-[[(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯基甲基)丙基]-2S-[(氯乙酰基)氨基]-3，3-二甲基丁酰胺11A(750mg，1.23mmol)的THF(2mL)溶液中。将反应混合物搅拌过夜。然后用乙酸乙酯稀释该反应混合物，用水(4×)和盐水洗涤，干燥(硫酸镁)。减压除去溶剂。将残余物进行色谱处理(硅胶，5％甲醇/二氯甲烷)得到白色固体胺(532mg，62％)。把4N HCl的二氧六环(0.22mL，0.88mmol)溶液加入到该游离碱(532mg，0.76mmol)的乙醚(100ml)溶液中。搅拌10分钟后，减压除去溶剂，将所得固体同乙醚一起研磨，过滤得到盐酸盐11，其为白色固体(417mg，75％)：CIMS(NH3)m/z：699(M+H+，100％)。
                 实施例12
12把3，5-二氟苄胺(2.42g，16.9mmol)加入到11A(2.0g，3.27mmol)的THF(7mL)溶液中。将反应混合物回流5小时。用乙酸乙酯稀释该反应混合物，用水(4×)和盐水洗涤，干燥(硫酸镁)。减压除去溶剂。将残余物进行色谱处理(硅胶，5％甲醇/二氯甲烷)得到白色固体胺(2.26g，97％)。把4NHCl的二氧六环(0.66mL，2.67mmol)溶液加入到该游离碱(1.8g，2.51mmol)的乙醚(100ml)溶液中。搅拌10分钟后，减压除去溶剂，将所得固体同乙醚一起研磨，过滤得到白色固体苄胺盐12(1.65mg，87％)：CIMS(NH3)m/z：717(M+H+，100％)。元素分析(C36H47N4O7S1F2Cl1)：计算值：C，57.40；H，6.17；N，7.45。计算值：C，57.25；H6.25；N，7.24。
                 实施例13
13把2，5-二氟苄胺(1.2g，8.5mmol)加入到11A(750mg，1.23mmol)的THF(2mL)溶液中。将反应混合物回流6小时。用乙酸乙酯稀释该反应混合物，用水(4×)和盐水洗涤，干燥(硫酸镁)。减压除去溶剂。将残余物进行色谱处理(硅胶，5％甲醇/二氯甲烷)得到白色固体胺(702mg，80％)。把4N HCl的二氧六环(0.3mL，1.2mmol)溶液加入到该游离碱(702mg，0.98mmol)的乙醚(100ml)和乙酸乙酯(25mL)溶液中。搅拌10分钟后，减压除去溶剂，将所得固体同乙醚一起研磨，过滤得到盐酸盐13，其为白色固体(586mg，79％)：CIMS(NH3)m/z：717(M+H+，100％)。
                 实施例14
Figure A0080275500292
14把2，6-二氟苄胺(1.2g，8.3mmol)加入到11A(750mg，1.23mmol)的THF(2mL)溶液中。将反应混合物回流6小时。用乙酸乙酯稀释该反应混合物，用水(4×)和盐水洗涤，干燥(硫酸镁)。减压除去溶剂。将残余物进行色谱处理(硅胶，5％甲醇/二氯甲烷)得到白色固体胺(717mg，81％)。把4N HCl的二氧六环(0.3mL，1.2mmol)溶液加入到该游离碱(717mg，1.00mmol)的乙醚(100ml)溶液中。搅拌10分钟后，减压除去溶剂，将所得固体同乙醚一起研磨，过滤得到盐酸盐14，其为白色固体(663mg，88％)：CIMS(NH3)m/z：717(M+H+，100％)。
                 实施例15
15把3，4-二氟苄胺(1.2g，8.3mmol)加入到11A(750mg，1.23mmol)的THF(2mL)溶液中。将反应混合物回流3小时。用乙酸乙酯稀释该反应混合物，用水(4×)和盐水洗涤，干燥(硫酸镁)。减压除去溶剂。将残余物进行色谱处理(硅胶，5％甲醇/二氯甲烷)得到白色固体胺(760mg，86％)。把4N HCl的二氧六环(0.3mL，1.2mmol)溶液加入到该游离碱(760mg，1.06mmol)的乙醚(100ml)溶液中。搅拌10分钟后，过滤所得固体得到盐酸盐15，其为白色固体(730mg，91％)：CIMS(NH3)m/z：717(M+H+，100％)。
                 实施例16
Figure A0080275500302
16把2，4-二氟苄胺(1.2g，8.3mmol)加入到11A(750mg，1.23mmol)的THF(2mL)溶液中。将反应混合物回流6小时。用乙酸乙酯稀释该反应混合物，用水(4×)和盐水洗涤，干燥(硫酸镁)。减压除去溶剂。将残余物进行色谱处理(硅胶，5％甲醇/二氯甲烷)得到白色固体胺(693mg，79％)。把4N HCl的二氧六环(0.3mL，1.2mmol)溶液加入到该游离碱(693mg，0.97mmol)的乙醚(100ml)溶液中。搅拌10分钟后，过滤所得固体得到盐酸盐16，其为白色固体(638mg，88％)：CIMS(NH3)m/z：717(M+H+，100％)。
                 实施例17
Figure A0080275500311
17把4-氟苄胺(1.0g，8.0mmol)加入到11A(500mg，0.82mmol)的THF(2mL)溶液中。将反应混合物搅拌过夜。然后用乙酸乙酯稀释该反应混合物，用水(4×)和盐水洗涤，干燥(硫酸镁)。减压除去溶剂。将残余物进行色谱处理(硅胶，5％甲醇/二氯甲烷)得到白色固体胺(470mg，82％)。把4N HCl的二氧六环(0.18mL，0.7mmol)溶液加入到该游离碱(400mg，0.57mmol)的乙醚(30ml)溶液中。搅拌15分钟后，  过滤所得固体得到盐酸盐17，其为白色固体(413mg，98％)：CIMS(NH3)m/z：699(M+H+，100％)。
                    应用
式I化合物具有HIV蛋白酶抑制活性，因此能够用作治疗HIV感染和相关疾病的抗病毒剂。同样由于式I化合物具有HIV蛋白酶抑制活性，因此其能有效地抑制HIV生长。在病毒生长和感染力的标准测试中，例如应用下述测试方法，证明了本发明化合物抑制病毒生长和感染力的能力。
本发明的式I化合物还能够用于抑制体外含HIV样品或体外可能接触HIV的样品中的HIV。因此，本发明的化合物可以用于抑制含有或怀疑含有或可能接触HIV的体液样品中的HIV。
本发明提供的化合物还能在测试或分析中用作标准化合物或参照化合物，所述测试和分析用于例如在药物研究程序中确定试剂抑制病毒克隆复制和/或HIV蛋白酶的能力。因此，本发明化合物可以用作这些分析的对照或参照化合物以及用作质量控制标准。用作这样的标准或参照化合物时，本发明化合物的提供形式可以是市售试剂盒形式或容器形式。
由于本发明化合物显示对HIV蛋白酶有特异性，因此本发明化合物还可以在用于HIV蛋白酶检测的诊断分析中用作诊断试剂。因此，在分析(如本文所述的分析)中，本发明化合物对蛋白酶活性的抑制显示HIV蛋白酶和HIV病毒的存在。
此处所述的符号中，“μg”指微克，“mg”指毫克，“g”指克，“μL”指微升，“L”指升，“nM”指纳摩尔，“μM”指微摩尔，“mM”指毫摩尔，“M”指摩尔，“nM”指纳摩尔。“Sigma”代表St.Louis，MO的Sigma-Aldrich公司。
                 HIV RNA分析DNA质粒和体外RNA转录：
按照Erickson-Viitanen等。艾滋病研究和人类逆转录病毒(AIDS Research and Human Retroviruses)1989，5，577公开的方法，制备含有克隆成PTZ 19R的BH10 gag和pol序列(bp113-1816)的pDAB72质粒。把该质粒同Bam HI一起线性化，然后应用含T7RNA聚合酶的Riboprobe Gemini系统II试剂盒(Promega)在体外产生RNA转录。通过应用不含DNA酶的RNA酶(Promega)处理，苯酚-氯仿提取和乙醇沉淀纯化合成的RNA。把RNA转录酶溶解于水，在-70℃下储存。从A260处测定RNA的浓度。探针：
应用由Cocuzza，Tet.Lett.1989，30，6287中记载的生物素-亚磷酰胺试剂，通过把生物素加成到低聚核苷酸的5′末端，在应用生物系统(Applied Biosystems，Foster City，CA)DNA合成仪中合成生物素化的捕捉探针后，通过HPLC对该生物素化的捕捉探针进行纯化。该gag生物素化捕捉探针(5-生物素-CTAGCTCCCTGCTTGCCCATACTA 3′)补充到HXB2的核苷酸889-912中；该pol生物素化捕捉探针(5′-生物素-CCCTATCATTTTTGGTTTCCAT3′)补充到HXB2的核苷酸2374-2395中；通过Syngene(San Diego，CA)来制备用作报道探针的结合碱磷酸酶的低聚核苷酸。该pol报道探针(5′-CTGTCTTACTTTGATAAAACCTC3′)补充到HXB2的核苷酸2403-2425中。该gal报道探针(5′CCCAGTATTTGTCTACAGCCTTCT3′)补充到HXB2的核苷酸950-973中。所有核苷酸部位存在于GenBank基因序列资料库中，通过基因电脑组序列分析软件包(Gnentics ComputerGroup Sequence AnalysisSoftware Package)(Devereau Nucleic Acids Research 1984，12，387)得到。所述报道探针制备为：0.5μM贮备液(在2×SSC(0.3M氯化钠，0.03M柠檬酸钠)、0.05M Tris pH8.8、1mg/mL BSA中)。所述生物素捕捉探针制备为：100μM贮备液的水溶液。链霉抗生物素包被的培养皿：
从Du Pont生物技术系统(Boston，MA)中获得链霉抗生物素包被的培养皿。细胞和病毒贮备液：
在RPMI 1640中培养MT-2和MT-4细胞，其中所述RPMI 1640补充有5％(对于MT-2细胞)或10％(对于MT-4细胞)胎牛血清(FCS)、2mM L-谷氨酰胺和50μg/mL庆大霉素，均来自Gibco。在相同培养基中，使HIV-1RF在MT-4细胞中繁殖。经MT-4细胞急性感染约10天后，制备病毒贮备液，使其在-70℃下以等份试样储存。通过MT-2细胞表面空斑测定(下面将描述)，HIV-1(RF)贮备液的感染效价为1-3×107PFU(蚀斑形成单位)/mL。用于感染的每等份病毒贮备液仅仅解冻一次。
为了评价抗病毒效果，在感染前一天再次培养要感染的细胞。在感染当天，对于大批感染，把细胞以5×105细胞/mL浓度重新悬浮于含5％FCS的RPMI 1640中，对于微量滴定板中的感染，把细胞以2×106细胞/ml的病毒重新悬浮于含有5％FCS的Dulbecco’s改性Eagle培养基中。加入病毒，在37℃下持续培养3天。HIV RNA公析：
把细胞溶胞产物或在3M或5M GED中纯化的RNA同5M GED和捕捉探针混合，使异硫氰酸胍的最终浓度为3M，生物素寡核苷酸的最终浓度为30nM。在37℃，在密封的U型底部96孔组织培养皿(Nunc或Costar)中杂交16-20小时。用去离子水把RNA杂交反应液稀释三倍，使异硫氰酸胍最终浓度为1M，把等份样品(150μL)转移到链霉抗生物素包被的微量滴定板中。在室温，使捕捉探针和杂交到固定化链霉抗生物素的捕捉探针-RNA结合2小时，然后用DuPont ELISA洗皿缓冲液(磷酸缓冲盐(PBS)，0.05％吐温20)洗涤该滴定板6次。加入含有4×SSC、0.66％Triton×100、6.66％去离子甲酰胺、1mg/mL BSA和5nM报道探针的120μl杂交鸡尾酒，在洗涤后的链霉抗生物素包被孔中，使报道探针第二次杂交到捕捉探针固定化复合物和杂交靶RNA。在37℃杂交1小时后，再次把该滴定板洗涤6次。加入100μL在缓冲液δ(2.5M二乙醇胺pH8.9(JBL Scientific)、10mM氯化镁、5mM乙酸锌二水合物和5mMN-羟乙基-乙二胺-三乙酸)中的0.2mM 4-甲基umbelliferyl磷酸酯(MUBP，JBLScientific)，检测固定化碱磷酸酶活性。把该滴定板在37℃培养，应用于365nM激发的微量滴定板荧光计(Dynateck)测定450nM处的荧光。在感染HIV-1的MT-2细胞中评价基于微量滴定板的化合物：
把待评价的化合物溶解于DMSO中，在培养基中稀释至2倍待测最高浓度，并使DMSO最大浓度达到2％。然后直接在U型底部微滴板(Nunc)中，使化合物在培养基中进行3倍系列稀释。化合物稀释后，加入MT-2细胞(50μl)至5×105/ml(1×105/孔)的终浓度。在37℃，在二氧化碳培养箱中，细胞与化合物培养30分钟。为评价抗病毒能力，把适当稀释的HIV-1(RF)病毒贮备液(50μL)加入到含有细胞和稀释的测试化合物的培养孔中。各孔的最终体积为200μL。每个滴定板中保留8个孔不被感染，即加入50μL培养基来代替病毒，同时在8个被感染的孔中不加入任何抗病毒化合物。为了评价化合物毒性，在没有病毒感染的条件下培养平行的滴定板。
在二氧化碳培养箱内的潮湿腔中，在37℃培养3天后，从HIV感染的滴定板中取出所有物质，仅仅留有25μL培养基/孔。把37μL含生物素化捕捉探针的5M GED加入到该固定细胞中，使各个孔剩余一定的培养基，以使GED的最终浓度为3M，捕捉探针的最终浓度为30nM。在用于病毒培养的同一微滴孔中，用微滴板密封器把微滴板密封，使捕捉探针与细胞溶胞产物中HIV RNA进行杂交，然后在37℃培养箱中培养16-20小时。然后把蒸馏水加入到各个孔中，对杂交反应液稀释3倍，把150μL这种稀释混合物转移到链霉抗生物素包被的微滴板中。如上所述对HIV RNA进行定量测定。通过把已知量pDNA 72体外RNA转录产物加入到含有未感染细胞溶胞产物的孔中，作出标准曲线，为了测定在感染期间制备的病毒RNA量，把该曲线应用于各个微滴板。
为了对用于评价化合物抗病毒活性所用的病毒接种液标准化，选择那些导致双脱氧胞苷(ddC)IC90值(降低90％HIV RNA水平的所需化合物浓度)为0.2μg/mL的稀释病毒液。当进行该方法时，应用数种HIV-1(RF)储备液，其它抗病毒化合物(包括比双脱氧胞苷更强或更弱的化合物)的IC90值是能够再现的。病毒浓度相当于~3×105PFU(在MT-2细胞经空斑分析测定)/分析孔，一般产生约以任何病毒接种时能够达到的75％最大病毒RNA含量。对于HIV RNA分析，在同一培养板(平均8孔)表面，从相对于由感染的未处理细胞产生的净信号(感染细胞样品信号减去未感染细胞样品信号)的RNA分析净信号降低百分比，确定IC90值。按照三个标准判断各个感染和RNA分析的有效性。应该是：病毒感染能够导致等于或大于由2ng pDNA 72体外RNA转录产生的RNA分析信号；各个分析测定的双脱氧胞苷(ddC)的IC90范围应该是0.1-0.3μg/ml；由有效蛋白酶抑制剂产生的平板病毒RNA稳定含量应该小于在未抑制感染时达到含量10％。如果发现化合物的IC90小于1μM，则认为它是有效的。
对于病毒效果测试，开始把2X浓缩化合物溶液加入到一排孔中后，应用Perkin Elmer/Cetus Propette进行所有微滴板中的操作。剂量和剂型
作为病毒感染的治疗，可以通过能够使活性成分在哺乳动物体内接触其作用部位即病毒蛋白酶的任意方式给药本发明抗病毒化合物。无论作为单个治疗试剂或联合应用的治疗试剂，这些化合物可以通过药物的任意常规给药方式给药。它们可以单独给药，但优选同药用载体一起给药，其中所述药用载体的选择是基于所选给药途径和标准药物常规来进行的。
显然，给药剂量也可以改变，其由已知因素来决定，例如：具体药物的药代动力学特性；给药模式和给药途径；用药者的年龄、健康状况和体重；病症的性质和严重程度；并行治疗的种类；治疗频率；所需达到的预期效果。活性成分的每日剂量可以预料为约0.001-约1000mg/kg体重，优选剂量为约0.1-约30mg/kg。
适合给药的组合物剂型含有约1mg-约100mg活性成分/单位。在这些药物组合物中，活性成分的含量通常为组合物总重量的约0.5-95％。所述活性成分可以固体剂型例如胶囊、片剂和粉剂或者在液体剂型例如酏剂、糖浆剂和混悬剂形成口服给药。其还可以以无菌液体剂型形式通过非肠道给药。
明胶胶囊含有活性成分和粉状载体例如乳糖、淀粉、纤维素衍生物、硬脂酸镁和硬脂酸等。还可以应用类似的稀释剂进行压片。片剂和胶囊均可以制备成缓释产品，从而药物在数小时期间内能够持续释放。压制的片剂可以进行糖包衣或膜包衣以掩蔽任何不良味道，并保护片剂免受环境影响，或者对片剂进行肠溶包衣从而使其在胃肠道中选择性崩解。口服液体剂型可以含有着色剂和矫味剂以便增加病人的可接受性。
总之，水、合适的油、盐水、水溶性右旋糖(葡萄糖)和相关糖溶液及二元醇例如丙二醇或聚乙二醇属于适合用作胃肠外给药制剂的载体。胃肠外给药的溶液优选含有活性成分的水溶性盐、合适的稳定剂，如果需要，还可以含有缓冲物质。抗氧化剂例如亚硫酸氢钠、亚硫酸钠或抗坏血酸单独或联合可以作为合适的稳定剂。还可以应用柠檬酸及其盐和EDTA钠。另外，胃肠外给药制剂还可以含有防腐剂例如苯扎氯铵、对羟基苯甲酸甲酯或丙酯和氯代丁醇。合适的药用载体记载于本领域的标准参考教科书--雷明顿药物科学(同上)中。
给药本发明化合物的有用的药物剂型举例如下：胶囊
许多单位胶囊可以制备如下：往每个标准的两节套合的硬明胶胶囊中填充100mg粉末活性成分、150mg乳糖、50mg纤维素和6mg硬脂酸镁。软明胶胶囊
制备活性成分在可消化油如大豆油、棉籽油或橄榄油中的混合物，通过排代泵把该混合物注射入明胶中制备成含有100mg活性成分的软明胶胶囊。然后应该对该胶囊进行洗涤和干燥。片剂
许多片剂可以按照常规方法制备，这样剂型含有100mg活性成分、0.2mg胶体二氧化硅、5mg硬脂酸镁、275mg微晶纤维素、11mg淀粉和98.8mg乳糖。还可以合适的进行包衣以改善口感或延迟吸收。混悬剂
制备成口服的水性混悬剂，每5mL剂量中含有25mg精细研磨的活性成分、200mg羧甲基纤维素钠、5mg苯甲酸钠、1.0g山梨醇溶液(U.S.P.)和0.025mg香草醛。注射剂
通过注射给药的胃肠外给药组合物可以制备如下：在10％体积比的聚乙二醇和水中，搅拌1.5％重量比的活性成分，应用常规技术对该溶液消毒。成分(a)和(b)的联合
本发明各个治疗剂成分可独立存在于任意剂型，例如上述剂型，它们还可以通过如上所述的各种途径给药。在下列描述中，成分(b)应该理解为代表前面所述的一种或多种治疗剂。因此，如果把成分(a)和(b)作同样处理，或者独立地应用，成分(b)各个治疗剂也可以作同样处理或独立应用。
本发明成分(a)和(b)可以单个剂量单位形式一起配制(即，使它们联合存在于同一个胶囊、片剂、粉剂或液体等剂型中)作为组合产品。  当成分(a)和(b)不在单一剂量单位中一起配制时，成分(a)可以与成分(b)在同一时间给药或以任意顺序给药；例如本发明的成分(a)可以首先给药，然后再给药成分(b)，或者它们可以按照相反的顺序给药。如果成分(b)含有一种以上的治疗剂，例如含有一种RT抑制剂和一种蛋白酶抑制剂，这些治疗剂可以一起给药或以任意顺序给药。当不在同一时间给药时，优选地成分(a)和(b)的给药间隔时间小于约1小时。优选地，以口服方式给药成分(a)和(b)。此处所述术语“口服治疗剂”、“口服抑制剂”或“口服化合物”等代表能够口服给药的化合物。虽然，优选地按照相同途径(例如都是口服)或剂型给药成分(a)和成分(b)，但是如果需要，它们可以通过不同途径(即，例如联合产品中一种成分可以口服，另一种成分可以静脉注射给药)或不同剂型给药。
本领域医药技术人员容易理解，本发明联合治疗的剂量可以变化，其取决于多种因素例如具体治疗剂的药代动力学特性、其给药方式和给药途径、用药者的年龄、健康状况和体重、病症的性质和严重程度、合并治疗的种类、治疗频率和所预期达到的治疗效果，这些因素正如上面所述。
本领域医药技术人员根据本发明公开的内容容易确定本发明成分(a)和(b)的合适剂量。原则上，各个成分的每日剂量一般约100毫克-约1.5克。如果成分(b)代表一个以上的化合物，则成分(b)各个治疗剂的每日剂量一般为约100毫克-约1.5克。原则上，当成分(a)和成分(b)联合给药时，由于联合用药的协同效应，同它们作为单一治疗剂单独给药治疗HIV感染相比，各个组份的剂量可以降低约70-80％。
本发明的联合用药产品可以制备成这样剂型：虽然活性成分组合于单一剂量单位，但应尽最大可能减少活性成分的物理接触。为了减少接触，例如，当产品口服时，其中一个活性成分可以进行肠包衣。通过对其中一个活性成分进行肠包衣，不但有可能尽量减少组合的活性成分之间的接触，而且有可能控制其中一个这些活性成分在胃肠道中的释放，从而其中这些活性成分之一不是在胃中而是在肠道中释放。在需要口服的另一实施方案中，本发明提供一种联合产品，其中一种活性成分被缓释材料包衣，这样能够使该活性成分在整个胃肠道中达到缓释目的，并且能够减少组合的活性成分之间的接触。而且，该缓释成分可以再进行肠溶包衣，这样该成分仅仅在肠道中释放。还有另外一种方式，在组合的产品中，一种成分被包有缓释和/或肠溶释放聚合物，另外一种成分也被聚合物例如低粘度羟丙基甲基纤维素或其它本领域合适材料包衣，以便进一步分离这些活性成分。这些聚合物包衣形成一个附加的屏障以避免同其它成分的相互作用。在各个制剂中，当通过包衣或一些其它材料防止成分(a)和(b)之间的接触时，也可以防止成分(b)的各个试剂之间的接触。
其中一种活性成分被肠溶包衣的本发明组合产品剂型可以是片剂形式，这样肠溶包衣成分和其它活性成分混合在一起，然后压成片剂；或者也可以把肠溶包衣压成一片层，其它活性成分压成另一片层。任选地，为了进一步分开这两层，可以存在一个或多个安慰剂层，这样安慰剂层处于活性成分层中间。另外，本发明的剂型可以是胶囊形式，其中一个活性成分被压成微片、颗粒、微粒或小丸，然后将其进行肠溶包衣，然后把这些肠溶包衣的微片、颗粒、微粒或小丸置于胶囊中或同其它活性成分颗粒一起放入胶囊中。
本发明的组合产品无论以单一剂型给药还是以分开剂型但在同一时间给药或者以相同方式同时给药，这些方式以及降低本发明组合产品成分之间接触的其它方式对于阅读了本发明公开内容的本领域技术人员来说都是显而易见的。
本发明的范围还包括用于治疗HIV感染的药用试剂盒，该药用试剂盒含有存在于一个或多个无菌容器中的治疗有效量的组合物，其中所述组合物含有组份(a)化合物和一种或多种组份(b)化合物。可以按照本领域技术人员熟知的常规无菌化技术对所述容器进行无菌化。组份(a)和组份(b)可以存在于同一个无菌容器中，或存在分开的容器中。按照需要，所述无菌容器可以包括独立分开的容器或者包括一个或多个多部分容器。组份(a)和组份(b)可以分开，或者如上所述按照物理方法混合成单一剂量形式或单位。如果需要，这样的试剂盒还可以含有一种或多种不同的常规药物试剂盒组成部分，例如一种或多种可药用载体、另外用于混合所达成分的小瓶等，这对本领域技术人员来说是显而易见的。该试剂盒还可以包括附件形式或标签形式的说明书，其中说明组份的给药量、给药方针和/或混合这些成分的方法。
显然，按照上述教导，还可能对本发明作出许多修饰和改变。因此应该理解：在所附权利要求的范围内，还可以通过除此处描述的方法之外的其它方法实施本发明。

Claims (24)

1.式I化合物或其可药用盐，
Figure A0080275500021
I其中R1为F；R2为F或H；和R3选自4-氨基苯基，3-氨基苯基、2，3-二氢苯并呋喃-5-基和1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基。
2.权利要求1的化合物，其中所述化合物为式II化合物：II.
3.权利要求2的化合物，其中所述化合物为式IIa化合物：
Figure A0080275500023
IIa.
4.权利要求3的化合物，其中R3为3-氨基苯基。
5.权利要求3的化合物，其中R3为4-氨基苯基。
6.权利要求3的化合物，其中R3为2，3-二氢苯并呋喃-5-基或1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基。
7.权利要求2的化合物，其中所述化合物为式IIb化合物：
Figure A0080275500031
IIb.
8.权利要求7的化合物，其中R3为3-氨基苯基。
9.权利要求7的化合物，其中R3为4-氨基苯基。
10.权利要求7的化合物，其中R3为2，3-二氢苯并呋喃-5-基或1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基。
11.权利要求2的化合物，其中所述化合物为IIc化合物：
Figure A0080275500032
IIc.
12.权利要求11的化合物，其中R3为3-氨基苯基。
13.权利要求11的化合物，其中R3为4-氨基苯基。
14.权利要求11的化合物，其中R3为2，3-二氢苯并呋喃-5-基或1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基。
15.权利要求1的化合物，其中所述化合物为式III化合物：
Figure A0080275500033
III.
16.权利要求15的化合物，其中所述化合物为式IIIa化合物：
Figure A0080275500041
IIIa.
17.权利要求1的化合物，其中所述化合物为式IV化合物：IV.
18.权利要求17的化合物，其中所述化合物为式IVa化合物：
Figure A0080275500043
IVa.
19.一种药物组合物，包括：可药用载体和治疗有效量的权利要求1-19任意一项所述的化合物。
20.一种治疗HIV感染的方法，包括：对需要这种治疗的宿主给药治疗有效量的权利要求1-19任意一项所述的化合物或其可药用盐。
21.一种治疗HIV感染的方法，包括：对需要这种治疗的宿主联合给药治疗有效量的：
(a)权利要求1-19任意一项所述的化合物或其立体异构体、其立体异构体混合物或其可药用盐；和，
(b)至少一种选自HIV逆转录酶抑制剂和HIV蛋白酶抑制剂的化合物。
22.权利要求21的方法，其中逆转录酶抑制剂选自叠氮脱氧胸苷、双脱氧胞苷、双脱氧肌苷、d4T、3TC、地拉夫定、efavirenz、奈韦拉平、Ro18，893、trovirdine、MKC-442、HBY097、ACT、UC-781、UC-782、RD4-2025和MEN10979；蛋白酶抑制剂选自沙奎那韦、利托那韦、印地那韦、安泼那韦、那非那韦、palinavir、BMS-232623、GS3333、KNI-413、KNI-272、LG-71350、CGP-61755、PD173606、PD177298、PD178390、PD178392、U-140690和ABT-378。
23.权利要求22的方法，其中逆转录酶抑制剂选自AZT、efavirenz和3TC，蛋白酶抑制剂选自沙奎那韦、利托那韦、那非那韦和印地那韦。
24.权利要求21的方法，其中化合物(b)是利托那韦。
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