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CN101287744A - 抗病毒化合物 - Google Patents

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CN101287744A
CN101287744A CNA2006800221718A CN200680022171A CN101287744A CN 101287744 A CN101287744 A CN 101287744A CN A2006800221718 A CNA2006800221718 A CN A2006800221718A CN 200680022171 A CN200680022171 A CN 200680022171A CN 101287744 A CN101287744 A CN 101287744A
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CN
China
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alkyl
compound
group
virus
infection
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Pending
Application number
CNA2006800221718A
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English (en)
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E·阿然兹普拉泽
K·M·耶格
D·A·格里什
M·B·安德森
I·C·金
D·V·库玛
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Myrexis Inc
Original Assignee
Myriad Pharmaceuticals Inc
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Publication date
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Abstract

本发明涉及可用于治疗病毒感染的化合物、药物组合物及方法。

Description

抗病毒化合物
相关的美国申请的相互参引
本发明要求2005年6月22日提交的申请号为60/692,826的美国临时申请和2006年2月7日提交的申请号为60/765,790的美国临时申请的优先权，其中每个申请的内容以全文引用的方式纳入本文。
技术领域
本发明总体上涉及用于治疗病毒感染(及延缓其发病)的方法、化合物及药物组合物。本发明组合物和方法可用于治疗由病毒引起的病毒感染，所述病毒例如HIV、乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒、单纯疱疹病毒1型、单纯疱疹病毒2型、单纯疱疹病毒4型(爱泼斯坦-巴尔病毒)、流感病毒、天花病毒、冠形病毒(即SARS相关病毒)和西尼罗病毒。
背景技术
人类的病毒感染是一个主要的健康问题，并且驯养动物的病毒感染是一个主要的经济问题。抗击病毒感染已被证明在某些情况下是高度有效的，例如天花，该疾病随着牛痘接种的出现被基本根除。虽然到1980年左右天花己基本被根除，但由于存在这种病毒来源且生物恐怖主义已经远不再是可能，而是成为了现实，所以有很多对天花重新流行的担忧。其它病毒感染一直是更难对抗的。乙型和丙型肝炎、人类免疫缺陷性病毒(HIV)、单纯疱疹病毒及流行性感冒只是造成全世界显著健康威胁的一系列病毒中的几个突出成员。此外，不断出现的病毒感染随着人类流行病继续威胁世界，如新近爆发的现被与冠形病毒感染相关联的严重急性呼吸综合症(SARS)。当前对许多病毒感染有效的治疗通常具有有害副作用。此外，针对特定病毒基因产物的抗病毒治疗通常具有导致选择对这类治疗有抗性的病毒的作用，并且对当前治疗方法有抗性的病毒株是一个日渐增加的问题。因此，对新的抗病毒治疗具有明确的并一直存在的需要。
发明内容
本发明总体上涉及治疗病毒感染的化合物和方法。此外，本发明也涉及治疗由病毒感染引起的症状和/或延迟该症状的发作。本发明提供了包括式I-IV的化合物在内的式I’的化合物和含有一种或多种式I-IV的化合物及一种或多种可药用的赋形剂的药物组合物。式I’和式I-IV的化合物包括以下物质及其可药用的盐与立体异构体：
Figure A20068002217100101
Figure A20068002217100111
其中：
Q是(CH2)1-2；
L是一个有0-10个碳原子的烷基，该烷基可以是饱和的或部分饱和的；烷基L的一个或多个碳原子可用-O-、-S-、-N-、-C(＝O)-、-NC(＝O)-、-C(＝O)N-、-SO2、-NSO2、-SO2N-、环烷基及-NC(＝O)N-代替；L可用一个或多个选自以下的取代基取代：羟基、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、-N(C1-3烷基)2、-NH(C1-3烷基)、-C(＝O)OH、-C(＝O)O(C1-3烷基)、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH(C1-3烷基)、-C(＝O)N(C1-3烷基)2、-S(＝O)2(C1-3烷基)、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2N(C1-3烷基)2、-S(＝O)2NH(C1-3烷基)、-CHF2、-OCF3、-OCHF2、-SCF3、-CF3、-CN、-NH2及-NO2；
R1选自氢、-C(＝O)-(CH2)m-CH3、-C(＝O)-(CH2)m-C(CH3)2-COOH；
R2选自环烷基、芳基、杂环及杂芳基，上述基团可任选用一个或多个选自以下的取代基取代：氢、羟基、卤素、烷基、烷氧基、烷硫基、芳硫基、硫代羰基、O-羧基、C-羧基、O-氨基甲酰基、O-硫代氨基甲酰基、N-氨基甲酰基、N-硫代氨基甲酰基、酯、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环、-C(＝O)OH、-CH(CH3)C(＝O)OH；-CH2C(＝O)OH、-C(CH3)2C(＝O)OH、-C(CH3)(CH2CH3)C(＝O)OH、-CH(CH2CH3)C(＝O)OH、-CH＝C(CH3)C(＝O)OH、-C(CH2CH3)2C(＝O)OH、-N(C1-3烷基)2、-NH(C1-3烷基)、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH(C1-3烷基)、-C(＝O)N(C1-3烷基)2、-S(＝O)2(C1-3烷基)、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2N(C1-3烷基)2、-S(＝O)2NH(C1-3烷基)、-CHF2、-OCF3、-OCHF2、-SCF3、-CF3、-CN、-NH2及-NO2；
m是一个选自0-10的整数；并且
R3和R4独立地选自-H、-CH3、-(CH3)2、-CH(CH3)2和-C(＝CH2)CH3。
因此，本发明在一个相关方面提供了通过将含有一种治疗(或预防)有效量的式I-IV的化合物的一种药物组合物或药剂给药至需要治疗病毒感染的患者从而治疗病毒感染的方法。
本发明另一方面也提供了抑制病毒成熟的方法，所述方法通过将含有一种足以抑制来自人类或动物细胞的病毒成熟的量的式I-IV化合物的一种药物组合物或药剂给药至需要这类治疗的患者。在本发明的这个实施方案的一个具体方面，抑制病毒成熟的方法包括用一种式I-IV的化合物治疗受病毒感染的人类。
此外，本发明还提供了延迟病毒感染症状发作的方法，包括将含有一种预防有效量的式I-IV化合物的一种药物组合物或药剂给药至受病毒感染或具有被病毒感染的危险或具有发展出病毒感染症状的危险的个体。在本发明的这个实施方案的一个具体方面，抑制或延迟病毒感染症状发作的方法包括用一种式I-IV的化合物治疗受病毒感染的人类。
在本发明的一个方面提供了治疗下述的人的一种方法，所述的人为任何HIV家族逆转录病毒的携带者，即受HIV感染但还没有发展成AIDS(AIDS被定义为更严重的AIDS界定疾病和/或循环CD4细胞数下降至有效免疫功能容许的水平之下)。该方法包括识别需要治疗的这类个体和将含有一种治疗有效量的式I-IV化合物的一种药物组合物或药剂给药至该个体。因此该方法可用于治疗急性原发性HIV感染综合症(该综合症可以是无症状的或与伴有发烧、不适、腹泻和神经症状例如头痛的类流行性感冒疾病相关)或无症状感染(无症状感染为伴有循环CD4T细胞数目逐渐下降的长的潜伏期)。
在另一方面，本发明提供了治疗这样的人的一种方法，所述的人受乙型肝炎病毒(HBV)、丙型肝炎病毒(HCV)活动性感染，或者是还没形成这类病毒感染的症状(该症状被定义为肝损伤)或已经经历过这类症状的消减的这类病毒的携带者，或者是最近接触过这类病毒。该方法包括识别这类需要治疗的个体和将含有一种治疗有效量或预防有效量的式I-IV化合物的一种药物组合物或药剂给药至该个体。
在本发明的另一方面，提供了治疗这样的人的一种方法，所述的人受单纯疱疹病毒1型、单纯疱疹病毒2型或单纯疱疹病毒4型(也被称为爱泼斯坦-巴尔病毒)活动性感染，或者是还没有形成这类病毒感染的症状或已经历过这类症状的消减的这类病毒的携带者，或者是最近接触过这类病毒。该方法包括识别这类需要治疗的个体和将含有一种治疗有效量或预防有效量的式I-IV化合物的一种药物组合物或药剂给药至该个体。
在本发明的另一方面，提供了治疗这样的人的一种方法，所述的人受甲型流感病毒、乙型流感病毒或丙型流感病毒活动性感染，或者是还没有形成这类病毒感染的症状或者已经历过这类症状的消减的这类病毒的携带者，或者是最近接触过这类病毒。该方法包括识别这类需要治疗的个体和将含有一种治疗有效量或预防有效量的式I-IV化合物的一种药物组合物或药剂给药至该个体。
在本发明的另一方面，提供了治疗这样的人的一种方法，所述的人受痘病毒家族的任何一种病毒、即天花病毒活动性感染，或者是还没有形成这类病毒感染的症状(该症状定义为更严重的天花界定疾病)或者已经历过这类症状的消减的这类病毒的携带者，或者是最近接触过这类病毒。该方法包括识别这类需要治疗的个体和将含有一种治疗有效量或预防有效量的式I-IV化合物的一种药物组合物或药剂给药至该个体。
在本发明的另一方面，提供了治疗这样的人的一种方法，所述的人受冠形病毒家族中的任何一种病毒活动性感染，即受一种SARS相关的冠形病毒活动性感染，或者是还没有形成这类病毒感染的症状(该症状定义为更严重的SARS界定疾病)或者已经历过这类症状的消减的这类病毒的携带者，或者是最近接触过这类病毒。该方法包括识别这类需要治疗的个体和将含有一种预防有效量的式I-IV化合物的一种药物组合物或药剂给药至该个体。
在本发明的另一方面，提供了治疗这样的人或动物的一种方法，所述人或动物受西尼罗病毒活动性感染，或者是还没有形成这类病毒感染的症状或者已经历过这类症状的消减的西尼罗病毒的携带者，或者是最近接触过西尼罗病毒。该方法包括识别这类需要治疗的个体和将含有一种预防有效量的式I-IV化合物的一种药物组合物或药剂给药至该个体。
在本发明中使用的式I-IV的化合物可作为含有一种或多种盐、载体或赋形剂的一种药物组合物提供。本发明所用的一些化合物具有手性中心，因此本发明包括所述化合物的所有立体异构体、对映体、非对映异构体及其混合物的使用。
本发明也提供了用于联合治疗病毒感染的药物组合物或药剂。该组合物含有一种治疗有效量的式I-IV的第一化合物和一种治疗有效量的第二抗病毒化合物，该第二化合物不同于该第一化合物。抗病毒化合物的实例包括但不限于蛋白酶抑制剂、核苷逆转录酶抑制剂、非核苷逆转录酶抑制剂、整合酶抑制剂、融合抑制剂、成熟抑制剂、免疫调节剂和疫苗。
本发明化合物可用于治疗多种其它疾病或症状，例如高血压、癌症(包括癌症转移)、免疫系统相关疾病、自身免疫性疾病、细菌感染(例如消化道中的细菌感染)、视网膜病变和神经障碍。
本发明的前述内容和其它优点与特征及其实现的方式在考虑下列本发明的详细说明连同所附的实施例的基础上，将变得更清楚，实施例阐明了优选和典型的实施方案。
除非另有规定，本文所用的所有技术和科学术语具有与本发明所属技术领域技术人员的常规理解相同的含义。虽然与本文所述的方法和材料类似或等效的方法和材料可用于实践或测试本发明，但适宜的方法和材料在下文描述。在有冲突的情况下，以本申请的说明书包括定义为准。此外，所述的材料、方法和实施例只供举例说明而不用于限制本发明。
本发明的其它特征和优点将通过下列详细描述和权利要求变得更清楚。
具体实施方式
本发明提供了包括式I-IV化合物的式I’的化合物，所述化合物可用于治疗病毒感染及其症状。式I’及式I-IV的化合物包括以下化合物及其可药用的盐与立体异构体：
Figure A20068002217100161
其中：
Q是(CH2)1-2；
L是一个有0-10个碳原子的烷基，该烷基可以是饱和的或部分饱和的；烷基L的一个或多个碳原子可用-O-、-S-、-N-、-C(＝O)-、-NC(＝O)-、-C(＝O)N-、-SO2、-NSO2、-SO2N-、环烷基及-NC(＝O)N-代替；L可用一个或多个选自以下的取代基取代：羟基、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、-N(C1-3烷基)2、-NH(C1-3烷基)、-C(＝O)OH、-C(＝O)O(C1-3烷基)、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH(C1-3烷基)、-C(＝O)N(C1-3烷基)2、-S(＝O)2(C1-3烷基)、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2N(C1-3烷基)2、-S(＝O)2NH(C1-3烷基)、-CHF2、-OCF3、-OCHF2、-SCF3、-CF3、-CN、-NH2及-NO2；
R1选自氢、-C(＝O)-(CH2)m-CH3、-C(＝O)-(CH2)m-C(CH3)2-COOH；
R2选自环烷基、芳基、杂环及杂芳基，上述基团可任选用一个或多个选自以下的取代基取代：H、羟基、卤素、烷基、烷氧基、烷硫基、芳硫基、硫代羰基、O-羧基、C-羧基、O-氨基甲酰基、O-硫代氨基甲酰基、N-氨基甲酰基、N-硫代氨基甲酰基、酯、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环、-C(＝O)OH、-CH(CH3)C(＝O)OH；-CH2C(＝O)OH、-C(CH3)2C(＝O)OH、-C(CH3)(CH2CH3)C(＝O)OH、-CH(CH2CH3)C(＝O)OH、-CH＝C(CH3)C(＝O)OH、-C(CH2CH3)2C(＝O)OH、-N(C1-3烷基)2、-NH(C1-3烷基)、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH(C1-3烷基)、-C(＝O)N(C1-3烷基)2、-S(＝O)2(C1-3烷基)、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2N(C1-3烷基)2、-S(＝O)2NH(C1-3烷基)、-CHF2、-OCF3、-OCHF2、-SCF3、-CF3、-CN、-NH2及-NO2；
m是一个选自0-10的整数；并且
R3和R4独立地选自-H、-CH3、-(CH3)2、-CH(CH3)2和-C(＝CH2)CH3。
在式I-IV的一些实施方案中，R1是-C(＝O)-(CH2)m-CH3，且m是选自0-10的一个整数。在式I-IV的一些实施方案中，R1是-C(＝O)-(CH2)m-C(CH3)2-COOH，且m是选自0-10的一个整数。在式I-IV的特定实施方案中，L是一个有0、1、2、3、4或5个碳原子的烷基，该烷基可以是饱和的或部分饱和的；并且如上面对L的定义所述，该碳原子可被代替和/或具有取代基。
在一些实施方案中，L可具有一个或多个选自卤素、烷基、卤代烷基、-C(＝O)OH、-C(＝O)O(C1-3烷基)、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH(C1-3烷基)、-C(＝O)N(C1-3烷基)2、-CHF2、-CF3和-CN的取代基。在一些实施方案中，L可具有一个或多个选自羟基、烷氧基、卤代烷氧基、-S(＝O)2(C1-3烷基)、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2N(C1-3烷基)2、-S(＝O)2NH(C1-3烷基)、-OCF3、-OCHF2和-SCF3的取代基。在某些实施方案中，L可具有一个或多个选自-N(C1-3烷基)2、-NH(C1-3烷基)、-NH2和-NO2的取代基。
在一些实施方案中，R2是被一个或多个选自卤素、烷基、C-羧基、卤代烷基、-C(＝O)OH、-CH(CH3)C(＝O)OH；-CH2C(＝O)OH、-C(CH3)2C(＝O)OH、-C(CH3)(CH2CH3)C(＝O)OH、-CH(CH2CH3)C(＝O)OH、-CH＝C(CH3)C(＝O)OH、-C(CH2CH3)2C(＝O)OH、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH(C1-3烷基)、-C(＝O)N(C1-3烷基)2、-CHF2、-CF3和-CN的取代基取代的一个苯基。
在一些实施方案中，R2是被一个或多个选自羟基、烷氧基、烷硫基、芳硫基、硫代羰基、O-羧基、O-氨基甲酰基、O-硫代氨基甲酰基、酯、卤代烷氧基、-S(＝O)2(C1-3烷基)、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2N(C1-3烷基)2、-S(＝O)2NH(C1-3烷基)、-OCF3、-OCHF2和-SCF3的取代基取代的一个苯基。
在一些实施方案中，R2是被一个或多个选自N-氨基甲酰基、N-硫代氨基甲酰基、-N(C1-3烷基)2、-NH(C1-3烷基)、-NH2和-NO2的取代基取代的一个苯基。在某些实施方案中，R2是被一个或多个选自环烷基、芳基、杂芳基和杂环的取代基取代的一个苯基。
在一个实施方案中，本发明提供了式I(a)-IV(a)的化合物及其可药用的盐：
Figure A20068002217100181
Figure A20068002217100191
其中：
R1是-C(＝O)-CH2-C(CH3)2-COOH；
R2选自环烷基、芳基、杂环及杂芳基环，上述基团任选由一个或多个选自以下的取代基取代：氢、羟基、卤素、烷基、烷氧基、烷硫基、芳硫基、硫代羰基、O-羧基、C-羧基、O-氨基甲酰基、O-硫代氨基甲酰基、N-氨基甲酰基、N-硫代氨基甲酰基、酯、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环、-C(＝O)OH、-CH(CH3)C(＝O)OH；-CH2C(＝O)OH、-C(CH3)2C(＝O)OH、-C(CH3)(CH2CH3)C(＝O)OH、-CH(CH2CH3)C(＝O)OH、-CH＝C(CH3)C(＝O)OH、-C(CH2CH3)2C(＝O)OH、-N(C1-3烷基)2、-NH(C1-3烷基)、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH(C1-3烷基)、-C(＝O)N(C1-3烷基)2、-C(＝O)NH(C1-3烷基)NHC(＝O)(C1-3烷基)、-S(＝O)2(C1-3烷基)、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2N(C1-3烷基)2、-S(＝O)2NH(C1-3烷基)、-CHF2、-OCF3、-OCHF2、-SCF3、-CF3、-CN、-NH2及-NO2；
n是选自0、1、2和3的一个整数。
在一个实施方案中，本发明提供了式I(a)-IV(a)的化合物和含有该化合物与一种或多种可药用的赋形剂的药物组合物，式中，R1是-C(＝O)-CH2-C(CH3)2-COOH；R2是任选由一个或多个选自以下的取代基取代的一个苯基，所述取代基为：羟基、卤素、烷基、烷氧基、烷硫基、芳硫基、硫代羰基、O-羧基、C-羧基、O-氨基甲酰基、O-硫代氨基甲酰基、N-氨基甲酰基、N-硫代氨基甲酰基、酯、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环、-C(＝O)OH、-CH(CH3)C(＝O)OH；-CH2C(＝O)OH、-C(CH3)2C(＝O)OH、-C(CH3)(CH2CH3)C(＝O)OH、-CH(CH2CH3)C(＝O)OH、-CH＝C(CH3)C(＝O)OH、-C(CH2CH3)2C(＝O)OH、-N(C1-3烷基)2、-NH(C1-3烷基)、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH(C1-3烷基)、-C(＝O)N(C1-3烷基)2、-S(＝O)2(C1-3烷基)、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2N(C1-3烷基)2、-S(＝O)2NH(C1-3烷基)、-CHF2、-OCF3、-OCHF2、-SCF3、-CF3、-CN、-NH2及-NO2；并且n是选自0、1、2和3的一个整数。
在一个实施方案中，保留了桦木素核心部分的立体化学结构。例如，本发明的一种化合物可具有式I(b)的立体化学结构：
Figure A20068002217100201
其中，L、R1和R2如上面对式I所定义。
本发明化合物的一种可药用的盐以下述盐为例：与一种无机酸形成的盐，所述无机酸例如氢氯酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、硝酸等；以及与一种有机酸形成的盐，所述有机酸例如乙酸、丙酸、丁二酸、顺丁烯二酸、反丁烯二酸、苯甲酸、柠檬酸、苹果酸、甲磺酸、苯磺酸等。它们的水合物(1水合物、2水合物、3水合物、1/2水合物、3/2水合物、1/4水合物、4/5水合物、1/5水合物、3/4水合物、1/3水合物、5/3水合物、5/4水合物等)、溶剂合物等也包括在本发明的化合物中。此外，N-氧化物也包括在本发明的化合物中。
此外，可药用的盐包括无机碱的酸式盐，例如含有碱金属阳离子(例如Li+、Na+或K+)、碱土金属阳离子(例如Mg++、Ca++或Ba++)、铵阳离子的盐，以及有机碱的酸式盐，包括脂肪族和芳香族取代的铵和季铵阳离子，例如由三乙胺、N，N-二乙基胺、N，N-二环己基胺、吡啶、N，N-二甲氨基吡啶(DMAP)、1，4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷(DABCO)、1，5-二氮杂二环[4.3.0]壬-5-烯(DBN)和1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一-7-烯(DBU)的过烷基化的质子化作用产生的取代的铵和季铵阳离子。
此外，式I-IV的化合物可以包括不对称的碳原子并因此能以外消旋和旋光的形式存在。因此，光学异构体或对映异构体、外消旋体和非对映异构体也包括在式I-IV的化合物中。本发明方法包括所有这类同分异构体及其混合物的使用。对映异构体与非对映异构体混合物的分离方法为本领域技术人员所公知。本发明包括任何分离的外消旋体或旋光体形式的式I-IV所述化合物，或由其组成的任何混合物，这些物质都具有抗病毒活性。
在本发明的一个实施方案中，式I-IV化合物的立体化学结构等效于该化合物所来源于的天然产物(例如桦木酸)的立体化学结构。
除非另有说明或用一个键的符号(短线或双重短线)标出，一个所给出基团的连接点将在所述基团的最右边。因此，例如，一个羟烷基通过烷基连接于主要结构上，并且羟基是烷基上的一个取代基。
本文所用的术语“烷基”指的是包括直链基和支链基的饱和脂肪族烃。优选该烷基具有1-20个碳原子(无论何时它在本文出现，数值范围例如“1-20”指的是给定范围内的每一个整数；例如“1-20个碳原子”意指该烷基可以由1个碳原子、2个碳原子、3个碳原子等、一直到并且包括20个碳原子组成)。更优选它是一个具有1-10个碳原子的中等大小的烷基。再更优选它为具有1-6个碳原子的低级烷基，并且进一步更优选1-4个碳原子。该烷基可以是被取代的或未被取代的。当它被取代时，一个或多个取代基优选是一个或多个各自选自环烷基、芳基、杂芳基、杂脂环、羟基、烷氧基、芳氧基、巯基、烷硫基、芳硫基、氰基、卤素、羰基、硫代羰基、O-氨基甲酰基、N-氨基甲酰基、O-硫代氨基甲酰基、N-硫代氨基甲酰基、C-酰胺基、N-酰胺基、C-羧基、O-羧基、氰氧基、异氰氧基、硫氰氧基、异硫氰氧基、硝基、甲硅烷基和氨基。
本文所用的术语“卤素”指的是氯、氟、溴和碘。
本文所用的术语“氢”指的是一个氢原子(-H基)。
本文所用的术语“羟基”指的是一个-OH基。
本文所用的术语“烷氧基”指的是如本文所述的一个-O-烷基和一个-O-环烷基两者。低级烷氧基指的是-O-低级烷基。
本文所用的术语“芳氧基”指的是如本文所述的一个-O-芳基和一个-O-杂芳基两者。
本文所用的术语“巯基”指的是一个-SH基。
本文所用的术语“烷硫基”指的是如本文所述的一个-S烷基和一个-S-环烷基两者。
本文所用的术语“芳硫基”指的是如本文所述的一个-S芳基和一个-S-杂芳基两者。
本文所用的术语“羰基”指的是一个-C(＝O)R″基，其中R″选自如本文所述的氢、烷基、环烷基、芳基、杂芳基(通过一个环碳键合)和杂环(通过一个环碳键合)。
本文所用的术语“醛基”指的是一个羰基，其中R″是氢。
本文所用的术语“环酮”指的是一个环烷基，其中一个形成该环的碳原子上键合一个“＝O”；即环碳原子之一是一个-C(＝O)基。
本文所用的术语“硫代羰基”指的是一个-C(＝S)R″基，R″如本文所定义。
本文所用的术语“O-羧基”指的是一个R″C(＝O)O-基，R″如本文所定义。
本文所用的术语“C-羧基”指的是一个-C(＝O)OR″基，R″如本文所定义。
本文所用的术语“酯”是一个如本文所定义的C-羧基，其中R″是除氢(例如甲基、乙基、低级烷基)外所列基团的任何一个。
本文所用的术语“C-羧基盐”指的是一个-C(＝O)O-M+基，其中M+选自锂、钠、镁、钙、钾、钡、铁、锌和季铵。
本文所用的术语“乙酰基”指的是一个-C(＝O)CH3基。
本文所用的术语“羧基烷基”指的是-(CH2)rC(＝O)OR″，其中r为1-6并且R″如上文所定义。
本文所用的术语“羧基烷基盐”指的是一个-(CH2)rC(＝O)O-M+，其中M+选自锂、钠、钾、钙、镁、钡、铁、锌和季铵。
本文所用的术语“羧酸”指的是一个C-羧基，其中R″是氢。
本文所用的术语“卤代烷基”指的是一个用1-6个卤素基团取代的烷基，优选卤代烷基是一个-CX3基，其中X是一个卤素基团。该卤素基团可独立选择。
本文所用的术语“三卤代甲基磺酰基”指的是一个X3CS(＝O)2-基，X如上文所定义。
本文所用的术语“氰基”指的是一个-C≡N基。
本文所用的术语“氰氧基”指的是一个-CNO基。
本文所用的术语“异氰氧基”指的是一个-NCO基。
本文所用的术语“硫氰氧基”指的是一个-CNS基。
本文所用的术语“异硫氰氧基”指的是一个-NCS基。
本文所用的术语“亚硫酰基”指的是一个-S(＝O)R″基，R″如本文所定义。
本文所用的术语“磺酰基”指的是一个-S(＝O)2R″基，R″如本文所定义。
本文所用的术语“亚磺酰氨基”指的是一个-S(＝O)2NR17R18，R17和R18如本文所定义。
本文所用的术语“三卤代甲基亚磺酰氨基”指的是一个X3CS(＝O)2NR17-基，X和R17如本文所定义。
本文所用的术语“O-氨基甲酰基”指的是一个-OC(＝O)NR17R18基，R17和R18如本文所定义。
本文所用的术语“N-氨基甲酰基”指的是一个R18OC(＝O)NR17-基，R17和R18如本文所定义。
本文所用的术语“O-硫代氨基甲酰基”指的是一个-OC(＝S)NR17R18基，R17和R18如本文所定义。
本文所用的术语“N-硫代氨基甲酰基”指的是一个R17OC(＝S)NR18-基，R17和R18如本文所定义。
本文所用的术语“氨基”指的是一个-NR17R18基，R17和R18两者都是氢。
本文所用的术语“C-酰胺基”指的是一个-C(＝O)NR17R18基，R17和R18如本文所定义。一个“N-酰胺基”指的是一个R17C(＝O)NR18-基，R17和R18如本文所定义。
本文所用的术语“硝基”指的是一个-NO2基。
本文所用的术语“季铵”指的是一个-+NR17R18R19基，其中R17、R18和R19独立地选自氢和未取代的低级烷基。
本文所用的术语“亚甲二氧基”指的是一个-OCH2O-基，其中氧原子键合到相邻的环碳原子上。
本文所用的术语“亚乙二氧基”指的是一个-OCH2CH2O-基，其中氧原子键合到相邻的环碳原子上。
本文所用的“杂环”指的是含有4-12个原子的单环或双环，所述原子中至少一个选自氮、硫或氧，杂环中的一个-CH2-基可任选被一个-C(＝O)-代替，并且一个环硫原子可任选被氧化成一种或多种S-氧化物。“杂环”或“杂环的”环的实例包括但不限于吗啉代、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、硫代吗啉代、高哌嗪基、咪唑基、咪唑烷基、吡唑烷基、二氧杂环己基和二氧戊环基。当杂环的π电子体系完全共轭时，“杂环”可包括杂芳基。
本文所用的“杂芳基”指的是环中具有一个或多个选自氮、氧和硫的原子并且还具有一个完全共轭的π电子体系的一个单环或稠环(即共享一对相邻的原子的几个环)基团。杂芳基的实例为但不限于吡咯、呋喃、噻吩、咪唑、噁唑、噻唑、吡唑、吡啶、嘧啶、喹啉、异喹啉、喹唑啉、嘌呤和咔唑。
本文所用的“芳基”指的是具有一个完全共轭的π电子体系的全碳的单环或稠环多环(即共享相邻的碳原子对的几个环)基。芳基的实例为但不限于苯基、萘基和蒽基。
本文所用的“环烷基”指的是全碳的单环或稠环基(即共享相邻的一对碳原子的几个环)，其中的一个或多个环不具有完全共轭的π电子体系。环烷基的实例为但不限于环丙烷、环丁烷、环戊烷、环戊烯、环己烷、金刚烷、环己二烯、环庚烷和环庚三烯。
治疗病毒感染的方法
本发明提供了通过将一种含有一种治疗有效量的式I-IV化合物的药物组合物或药剂给药至为病毒携带者的患者(人或其它动物)从而治疗病毒感染的方法。例如，病毒携带者可通过本领域所知的常规诊断技术进行识别，如上文所述。用一种式I-IV的化合物对识别的携带者进行给药，所述式I-IV的化合物优选存在于一种具有可药用的载体的药物组合物中。
本发明的另一方面提供了通过将一种含有一种治疗有效量的式I-IV化合物的药物组合物或药剂给药至显示出病毒感染的特征性症状的患者(人或其它动物)从而治疗活动性病毒感染的方法。或者，病毒感染的存在可直接通过本领域的任何适当的方法进行检测或确定。用一种式I-IV的化合物对这样确定的被感染的个体进行给药，所述式I-IV的化合物优选存在于一种具有可药用的载体的药物组合物中。
因此，本发明方法通常可用于治疗或预防动物尤其是人类的与病毒感染有关的疾病或障碍。上述病毒感染可由下述病毒引起，所述病毒包括但不限于慢病毒，例如人类免疫缺陷性病毒1型和2型(HIV)、人体T细胞淋巴营养病毒1型和2型(HTLV-I和HTLV-II)、SIV、EIAV(马传染性贫血病病毒)、BIV、FIV、CAEV、VMV和MMLV(莫洛尼氏鼠白血病病毒)。上述病毒感染也可由以下病毒引起：甲型肝炎病毒、乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒、丁型肝炎病毒、戊型肝炎病毒、庚型肝炎病毒、人泡沫病毒或人疱疹病毒(例如单纯疱疹病毒1型、单纯疱疹病毒2型、单纯疱疹病毒3型(也被称为水痘-带状疱疹病毒)、单纯疱疹病毒4型(也被称为爱泼斯坦-巴尔病毒或EBV)、单纯疱疹病毒5型、单纯疱疹病毒7型)。上述病毒感染也可由以下病毒引起：流感病毒(甲型、乙型或丙型)、人副流感病毒、呼吸道合胞病毒、天花病毒(天花病毒)、猴痘病毒、牛痘苗病毒、人乳头瘤病毒、人副肠孤病毒2(human parechovirus 2)、腮腺炎病毒、麻疹病毒、风疹病毒、塞姆利基森林病毒、西尼罗病毒、科罗拉多蜱热病毒、口蹄疫病毒、埃博拉病毒、马尔堡病毒、多瘤病毒、TT病毒、拉沙病毒、淋巴细胞脉络丛脑膜炎病毒、水泡性口炎病毒、轮状病毒、水痘病毒、细小病毒、巨细胞病毒、脑炎病毒、腺病毒、埃可病毒群、鼻病毒、纤丝病毒、寇沙基病毒(coxachievirus)、冠形病毒(例如SARS相关冠形病毒)、登革热病毒、黄热病病毒、汉坦病毒、局部出血热病毒、软疣病毒、脊髓灰质炎病毒、狂犬病病毒等。在一些实施方案中，该方法用于治疗或预防由包膜病毒引起的感染。在特定的实施方案中，如下文所述，已知的感染人类和引起疾病的具体病毒用本发明方法进行治疗。
HIV
本文所用的术语“HIV感染”通常包括宿主动物尤其是人类宿主受逆转录病毒中的人类免疫缺陷性病毒(HIV)家族的感染，人类免疫缺陷性病毒(HIV)家族包括但不限于，HIVI(也被称为HTLV-III)、HIV II(也被称为LAV-1)、HIV III(也被称为LAV-2)等。本文“HIV”用于指HIV家族中的任何品系、形式、亚型、分化体及变种。因此，治疗HIV感染将包括治疗逆转录病毒中HIV家族中的任何一种病毒的携带者或被诊断为活性AIDS的人，以及上述患者中AIDS相关症状的治疗或预防。一个HIV携带者可由任何本领域已知方法进行识别。例如，可根据一个人抗HIV抗体呈阳性或HIV呈阳性或具有AIDS的症状来确定其是HIV携带者。即“治疗HIV感染”应该被理解为治疗处于HIV感染进程的几个阶段中的任何一个阶段的患者，所述感染进程包括例如急性原发性感染综合症(该综合症可以是无症状的或伴有类流行性感冒疾病的发烧、不适、腹泻和神经症状例如头痛)、无症状感染(无症状感染具有长的潜伏期并伴有循环CD4T细胞数目的逐渐下降)和AIDS(AIDS被定义为更严重的AIDS界定疾病和/或循环CD4细胞数量下降至有效免疫功能容许的水平之下)。
本文所用的术语“延迟HIV感染的发作”意指治疗这样的个体，所述个体为(1)具有被HIV感染的危险，或(2)被怀疑被HIV感染或接触HIV，或(3)被怀疑过去接触过HIV，以将急性原发性感染综合症的发作延迟至少三个月。如本领域所知，与急性原发性感染综合症典型相关的临床现象包括伴有发烧、不适、恶心/呕吐/腹泻、咽炎、淋巴结病、肌痛和神经症状例如头痛、脑炎等的类流行性感冒疾病。处于危险中的个体可以是实行任何一种下列行为的人：接触被HIV污染的血液、输血、体液交换、与被感染的人的“不安全的”性交、意外的针刺伤、用被污染的针头或注射器进行药物注射、用被污染的工具纹身或针刺或者妊娠、分娩期间或其后不久从母体到婴儿的病毒传播。术语“延迟HIV感染的发作”也可包括治疗还未被诊断为被HIV感染但被认为处于被HIV感染的危险中或已经通过被污染的血液等接触过HIV的人。
此外，术语“延迟AIDS的发作”意指通过治疗下述个体而将AIDS(AIDS特征为更严重的AIDS界定疾病和/或循环CD4细胞数量下降至有效免疫功能容许的水平之下，即约200/μl之下)和/或AIDS相关症状的发作延迟至少六个月，所述个体为(1)具有被HIV感染的危险或怀疑被HIV感染，或(2)被HIV感染但未形成AIDS。处于被HIV感染的危险中的个体可以是那些被怀疑过去接触过HIV、或被认为现在或将来有接触HIV的危险的人，所述接触通过例如接触被HIV污染的血液、输血、移植、体液交换、与被感染的人的“不安全的”性交、意外的针刺伤、用被污染的工具纹身或针刺、或者妊娠、分娩期间或其后不久从母体到婴儿的病毒传播。
术语“治疗AIDS”意指治疗显示出更严重的AIDS界定疾病和/或循环CD4细胞数量下降至有效免疫功能容许的水平之下(一般为约200/μl之下)的患者。术语“治疗AIDS”也包括治疗AIDS相关症状，该症状意指伴随AIDS或HIV感染或者与AIDS或HIV感染有关的障碍和疾病，例如AIDS相关综合征(ARC)、进行性全身淋巴结病(PGL)、抗HIV抗体呈阳性症状和HIV呈阳性症状、AIDS相关神经症状(例如痴呆或热带下肢轻瘫)、卡波西氏肉瘤、血小板减少性紫癜和相关的机会性感染，例如肺孢子虫病、结核分枝细菌、食管念珠菌病、脑弓形体病、CMV视网膜炎、HIV相关的脑病、HIV相关的衰竭综合征等。
HBV
本文所用的术语“HBV感染”通常包括人感染任何品系或血清型乙型肝炎病毒，包括急性乙型肝炎感染和慢性乙型肝炎感染。因此，治疗HBV感染意指治疗任何品系或血清型乙型肝炎病毒的携带者或被诊断患有活性乙型肝炎的人，以降低该患者体内的HBV病毒携带量或减轻与HBV感染和/或乙型肝炎相关的一种或多种症状，包括例如恶心和呕吐、食欲不振、疲劳、肌肉和关节疼痛、升高的转氨酶的血含量、增加的凝血酶原时间、黄疸(眼睛和身体的变黄)和尿色深。HBV的携带者可由本领域已知的任何方法进行识别。例如，可根据一个人抗HBV抗体呈阳性(例如根据乙型肝炎核心抗体或乙型肝炎表面抗体)或HBV呈阳性(例如根据乙型肝炎表面抗原(HBeAg或HbsAg)或HBV RNA或DNA)或具有乙型肝炎感染或乙型肝炎的症状从而确定其为HBV携带者。因此，“治疗HBV感染”应该理解为对处于HBV感染进程的几个阶段中的任何一个阶段的患者的治疗。此外，术语“治疗HBV感染”也可包括对被怀疑接触HBV后怀疑被HBV感染的个体的治疗，所述接触例如接触被HBV污染的血液、输血、体液交换、与被感染的人的“不安全的”性交、意外的针刺伤、用被污染的工具纹身或针刺或者妊娠、分娩期间或其后不久从母体到婴儿的病毒传播。术语“治疗HBV感染”也包括对未被HBV感染但被认为有被HBV感染的危险的患者的治疗。
在另外一个方面，提供了通过将一种治疗有效量的式I-IV化合物给药至患者从而治疗被HBV和HIV共同感染的患者的HBV感染的方法。具体而言，HIV感染与持续性乙型肝炎发展的近似三倍的增加有关。式I-IV的化合物尤其适合被HIV和HBV共同感染的患者。目前的市售药物干扰素α对治疗被HBV和HIV共同感染的患者无效。拉米夫定和一些其它的逆转录酶抑制剂可用于治疗上述共感染，但拉米夫定尤其具有毒性，会引起肝损伤，从而使乙型肝炎恶化。此外，上述逆转录酶抑制剂经常必须用在鸡尾酒中。相比之下，本发明化合物具有小得多的毒性，并且导致发展出病毒抗性的可能性较小。因此，根据本发明，一种式I-IV的化合物可以治疗有效量单独给药或与另一种抗HIV或抗HBV的药物联合给药至被HBV和HIV两者共感染的哺乳动物，尤其是人。此方法可包括用本领域公知的技术识别被HBV和HIV共感染的患者的步骤。例如，PCR测试可用于检测从受试者获得的血样中的HBV DNA或RNA和HIV RNA。或者，病毒特异性的抗体或抗原也可用于检测HBV和HIV感染。
本文所用术语“预防乙型肝炎”意指预防患有HBV感染的患者、被怀疑患有HBV感染的患者或具有HBV感染的危险的患者发展出乙型肝炎(乙型肝炎的特征是更严重的肝炎界定症状)、肝硬化或肝细胞癌。
HCV
本文所用的术语“HCV感染”通常包括人感染任何类型或亚型的丙型肝炎病毒，其中包含急性丙型肝炎感染和慢性丙型肝炎感染。因此治疗HCV感染意指治疗任何类型或亚型的丙型肝炎病毒的携带者或被诊断为患有活性丙型肝炎的患者，以降低该患者的HCV病毒携带量或减轻与HCV感染和/或丙型肝炎相关的一种或多种症状。HCV的携带者可通过本领域已知的任何方法进行识别。例如，可根据一个人抗HCV的抗体呈阳性或HCV呈阳性(例如根据HCV RNA或DNA)或具有丙型肝炎感染或丙型肝炎的症状(例如升高的血清转氨酶)从而确定其为HCV的携带者。因此，“治疗HCV感染”应该理解为治疗处于HCV感染进程的几个阶段中的任何一个阶段的患者。此外，术语“治疗HCV感染”也包括治疗被怀疑过去接触过HCV后怀疑被HCV感染的个体，所述接触例如通过：接触被HCV污染的血液、输血、体液交换、与感染患者的“不安全的”性交、意外的针刺伤、用被污染的工具纹身或针刺或者妊娠、分娩期间或其后不久从母体到婴儿的病毒传播。术语“治疗HCV感染”也包括治疗未被HCV感染但被认为有被HCV感染的危险的人。本文所用术语“预防HCV”意指预防患有HCV感染或被怀疑患有HCV感染或有HCV感染的危险的患者发展出丙型肝炎(丙型肝炎的特征是更严重的肝炎界定症状)、肝硬化或肝细胞癌。
重要的是，在美国所有被HIV感染的人中有约四分之一，即估计200,000人，既被HCV也被HIV感染(参见网页http://www.cdc.gov/hiv/pubs/facts/HIV-HCV_Coinfection.htm上的报告National Center for HIV，STD and TB Prevention和Thomas，D.L.的Hepatology 36：S201-S209(2002))。由于通过使用高活性的抗逆转录病毒疗法延长了被HIV感染的患者的寿命，肝病已经成为发病率和死亡率的一个重要原因，并且在某些情况下是主导原因。HIV感染表现出对HCV感染的所有阶段具有有害影响。具体而言，HIV感染与发展为持续性丙型肝炎的显著增加、更高的HCV滴定度、更快速地发展成HCV相关肝病和增加HCV相关的肝硬化(瘢痕化)危险有关。进而，HCV可影响HIV感染的治疗、增加由抗逆转录病毒药物引起的肝毒性的发病率。(Thomas，D.L.的Hepatology 36：S201-S209，(2002)和网页http://www.cdc.gov/hiv/pubs/facts/HIV-HCV_Coinfection.htm上的报告National Center for HIV，STD and TB Prevention)
在美国，两种不同的治疗方法已被批准用于治疗慢性丙型肝炎：用α干扰素的单一疗法和用α干扰素与利巴韦林(ribavirin)的联合疗法。在HIV呈阴性的慢性丙型肝炎患者中，联合疗法始终比单一疗法(10％-20％)产生更高比率(30％-40％)的持续反应。联合疗法能更有效地对抗病毒基因1型和2型，并且需要更短的疗程；但病毒基因1型是美国患者中最常见的。联合疗法比单一疗法具有更多的副作用，但在多数情形下，联合疗法更可取。目前，干扰素单一疗法专供对使用利巴韦林具有禁忌症的患者使用。(参见http://www.cdc.gov/hiv/pubs/facts/HIV-HCV_Coinfection.htm)
因此，在本发明另一个方面，提供了通过将一种治疗有效量的式I-IV的化合物给药至患者从而治疗被HCV和HIV共感染的患者的HCV感染的方法。式I-IV的化合物特别适用于被HCV和HIV共感染的患者。具体而言，该化合物尤其能有效抑制HCV感染和/或从宿主细胞中流出。而且该化合物也能够有效抑制HIV进入和/或流出宿主细胞。与上述联合疗法相比，本发明的化合物具有小得多的毒性和较小的导致产生病毒抗性的可能性。因此，根据本发明，将治疗有效量的一种式I-IV化合物单独给药或与另一种抗HIV或抗HCV的药物联合给药至被HCV和HIV两者共感染的哺乳动物，尤其是人。此方法可包括用本领域公知的技术识别被HCV和HIV共感染的患者的步骤。例如，PCR测试可用于检测从受试者获得的血样中的HCV DNA或RNA和HIV RNA。或者，病毒特异性抗体或抗原也可用于检测HCV和HIV感染。
疱疹病毒
疱疹病毒是最常见的人类病原体之一。疱疹病毒家族的成员包括单纯疱疹病毒1型(HSV-1)、单纯疱疹病毒2型(HSV-2)、水痘-带状疱疹病毒(单纯疱疹病毒3型或HSV-3；也被称为水痘)和爱泼斯坦-巴尔病毒(单纯疱疹病毒4型或HSV-4)。HSV-1通常引起唇疱疹(也称为口腔疱疹、感冒疮、热病性疱疹)，唇疱疹是具有高度传染性的开放式疮，在愈合以前会结痂。HSV-1也会引起眼和脑感染。HSV-2通常引起生殖器疱疹。HSV-1也会引起生殖器疱疹，但频率远小于HSV-2。经过初始感染周期后，HSV-1和HSV-2通常在接近感染部位的感觉神经元中形成终生潜伏性感染。这些潜伏性感染不显示感染或疾病的任何体征或症状而存在，直到一些事件使该病毒再活化。再活化通常在接近初始感染的位置处或在与初始感染相同的位置处导致再发损害。再活化似乎发生在情绪紧张期间或免疫系统功能降低期间。
除口腔疱疹和生殖器疱疹外，HSV-1和HSV-2还会引起其它疾病。这类疾病的实例包括单纯疱疹脑炎-一种罕见但可能致命的脑部疱疹性感染；新生儿疱疹-新生儿中的一种罕见但可能很严重的HSV感染(来源于分娩期间从母体到婴儿的病毒传播)；疱疹性瘭疽-一种手指的HSV感染(来源于感染从身体另一部分的转移或者直接接触被HSCV感染的另一方)；以及疱疹性角膜炎(herpes keratitis)———种眼部的HSV感染(失明的最常见的原因之—)。因此，人类的单纯疱疹病毒感染是一个重要的健康问题。
生殖器疱疹主要用抑制性疗法和发作期疗法(episodic therapy)进行治疗。抑制性疗法用于它们发作前的治疗，而发作期疗法用于它们发作时的治疗。使用HCl伐昔洛韦(valacyclovir)、阿昔洛韦(acyclovir)和泛昔洛韦(famciclovir)的治疗既可用在抑制性疗法中也可用在发作期疗法中。
当前还没有对HSV-1感染的已知疗法。可用的抗病毒疗法并非完全有效并且有可能使病毒变得对治疗具有抗性。因此，对改进治疗HSV-1的方法和组合物有明确需求。
爱泼斯坦-巴尔病毒(单纯疱疹病毒4型)以下称为“EBV”，在世界范围内存在。实际上，大多数人在他们的生命中都会被EBV感染。在美国很大比例的成年人已被感染。只要出生时母体抗体的保护作用消失，婴儿就易感染EBV。许多儿童会感染EBV，并且这些感染通常不引起症状。儿童EBV感染的症状难以同其它典型的儿童疾病症状区分。儿童时未被感染的个体具有在青春期或成年期早期被感染的危险，这通常会导致传染性单核细胞增多症(单)。传染性单核细胞增多症的症状包括发烧、咽喉痛和淋巴腺肿胀，可能会形成不经常伴随的脾或肝的肿胀。心脏问题或涉及中枢神经系统的问题较少发生。传染性单核细胞增多症几乎从来不致命。传染性单核细胞增多症的症状通常在1或2个月内消退，但是EBV在被感染患者接下来的一生中保持蛰伏或潜伏在咽喉和血液的一些细胞中。该病毒可周期性地再活化并且通常在被感染患者的唾液中发现。再活化的发生通常无疾病症状。
EBV被认为与许多其它疾病有关，所述疾病包括伯基特淋巴瘤、鼻咽癌和何杰金氏病。由EBV引起的疾病在免疫力降低的人中尤其常见。EBV与通常在器官移植患者体内发现的肿瘤有关，该肿瘤被称为移植后淋巴组织增生病。上述患者的免疫系统通常用药物疗法进行人工抑制以帮助防止机体排斥新器官。被HIV感染和患有AIDS的个体也具有降低的免疫力并通常患有口腔毛状白斑，这是一种在沿舌边缘的细胞中具有相当多的EBV复制的症状。也认为在伯基特淋巴瘤流行的国家，疟疾的高发病率可能通过抑制机体的免疫系统在该淋巴瘤疾病中起一定作用。
科学家发现难以解释为什么该病毒在一些人中会导致比如腺热之类的相对轻的疾病，而在其它人中则导致恶性肿瘤。遗传因素可能起一定作用。无论如何，需要进行治疗以抗击EBV。
本文所用的术语“单纯疱疹病毒”或HSV指的是任何品系的单纯疱疹病毒，包括但不限于HSV-1、HSV-2、HSV-3(水痘-带状疱疹病毒或水痘)和HSV-4(或EBV)。因此，“治疗HSV感染”将包括治疗被疱疹病毒的HSV家族中任何一种病毒活性感染的患者，或疱疹病毒的HSV家族中任何一种病毒潜伏性感染的携带者。
本文所用的术语“HSV感染”通常包括任何品系的单纯疱疹病毒对人的感染，并且既包括活性感染也包括潜伏性感染。因此，“治疗HSV感染”意指治疗任何品系的HSV的携带者。例如，可根据一个人抗HSV的抗体呈阳性或具有HSV感染的症状从而确定其为HSV的携带者。因此，“治疗HSV感染”应该被理解为治疗处于HSV感染进程的几个阶段中的任何一个阶段的患者。此外，术语“治疗HSV感染”也将包括治疗被怀疑接触HSV后怀疑患有HSV感染的个体，所述接触例如通过接触被HSV污染的血液、输血、体液交换、与被感染的人的“不安全的”性交、意外的针刺伤、用被污染的工具纹身或针刺或者妊娠、分娩期间或其后不久从母体到婴儿的病毒传播。术语“治疗HSV感染”也将包括治疗未被HSV感染但被认为有被HSV感染的危险的人。
在本发明的另一个方面，提供了将一种治疗有效量的式I-IV的化合物给药至患者从而治疗被HSV和HIV共感染的患者的HSV感染的方法。具体而言，HIV感染与HSV活性感染的增加有关，大概归因于HIV感染所产生的免疫妥协状态。式I-IV的化合物尤其适合于被HIV和HSV共感染的患者。目前上市药物干扰素α对治疗HBV和HIV共感染无效。拉米夫定和一些其它的逆转录酶抑制剂可用于治疗上述共感染，但拉米夫定尤其有毒性并且会导致肝损伤，肝损伤可使乙型肝炎恶化。此外，上述逆转录酶抑制剂经常必须用在鸡尾酒中。相比之下，本发明化合物具有小得多的毒性，并且导致产生病毒抗性的可能性较小。因此，根据本发明，可将一种治疗有效量的式I-IV化合物单独给药或与另一种抗HIV或抗HSV的药物联合给药至被HSV和HIV两者共感染的哺乳动物，尤其是人。此方法可包括用本领域公知的技术识别被HSV和HIV共感染的患者的步骤。例如，PCR测试可用于检测从受试者处获得的血样中的HSV DNA或RNA和HIV RNA。或者也可使用病毒特异性的抗体或抗原检测HSV和HIV感染。
本文所用术语“延迟HSV相关症状的发作”意思是预防患有HSV感染的患者、被怀疑患有HSV感染的患者或有接触HSV感染危险的患者发展出口腔疱疹、生殖器疱疹、水痘或带状疱疹或慢性EBV感染。
流行性感冒
仅仅在美国每年流行性感冒伴随平均36,000例死亡与114,000例的住院治疗。虽然有三种公认的流行性感冒病毒类型，即甲型流感、乙型流感和丙型流感，但甲型流感和乙型流感是每年冬季流感流行的原因。甲型流感除感染人外还感染许多不同的动物种类，包括鸭、鸡、猪、鲸、马和海豹。乙型流感通常只感染人。
所有三种流感病毒类型均具有由八个不同的RNA螺旋组成的基因组，该螺旋编码单个基因并通过核蛋白连接，所述核蛋白决定病毒类型：甲型、乙型或丙型。实际上，流感基因组由八个分离的核酸片段构成，当细胞被多于一种的病毒类型共感染时，该核酸片段聚集形成具有新病毒基因组合的病毒。这些RNA螺旋中的两种编码重要的病毒表面蛋白：血凝素和神经氨酸酶，该血凝素和神经氨酸酶被嵌入成熟病毒颗粒的脂双层中。
病毒血凝素和神经氨酸酶中的变化决定该病毒的亚型。血凝素负责使病毒进入宿主细胞，而神经氨酸酶对使刚形成的病毒从被感染细胞中释放具有重要作用。血凝素抗体能够中和病毒并且是免疫性的主要决定因素。神经氨酸酶抗体不会中和病毒但会限制病毒复制和感染过程。特定类型的血凝素与神经氨酸酶的宿主抗体预防并通常改善今后被相同病毒品种感染的状况。但是，因为病毒品种的遗传构成是动态的并且不断变化，所以从感染后一年期间所获得的对一种病毒的成功抵抗力的免疫力可能对抗击下一年的一种新的、重组的变异品种无效。
人们认为，流感流行病是在病毒品种通过抗原性漂移过程而随时间变化时产生的。抗原性漂移(由主要的病毒抗原基因尤其是血凝素或神经氨酸酶基因的突变导致)导致表面抗原的少量改变，并且基本上一直持续发生。当这些改变在基因中的合适位置发生时，它们致使新的抗原不被前一次感染时产生的对抗其它流感病毒品种的抗体所识别。
流感大流行(或世界范围的大流行)的发生是“抗原性漂移”的结果。抗原性漂移是甲型流感病毒突然发生的较大改变，该改变源于在甲型流感病毒品种中所出现的一种新的血凝素和/或新血凝素与神经氨酸酶蛋白。上述漂移通常被认为当一种新的病毒染色体组RNA组合产生时发生，该新组合可能是在非人类物种中产生，并且该新组合被传给人类。当这样一种抗原性漂移发生时，大多数人对该病毒具有很少或没有抵抗，并且感染被证明是致命的。
在人类历史上，流感大流行已经导致了大量死亡。1918-1919年的流感大流行导致了约2至4千万人口的死亡。为了支持上述抗原性漂移假说，近来的分子分析证明了造成1918-19年的大流行的流感病毒与一种猪流感病毒有关，所述猪流感病毒与现在仍会导致人类流感的流感病毒属于相同家族。
两类治疗/预防性策略可用于应对流感感染：接种“流感疫苗”和给以抗病毒药。流感疫苗包括含有灭活的或失活的流感病毒的疫苗。可用于治疗流感感染的抗病毒药物包括金刚胺、金刚乙胺、扎那米韦(zanamivir)和克流感(osteltamivir)。金刚胺和金刚乙胺用于治疗和预防甲型流感感染，扎那米韦用于治疗甲型和乙型流感感染，而克流感用于治疗和预防甲型和乙型流感感染。
尽管存在许多药物和接种疫苗，但是仍需要改进治疗和预防流感感染的方法和组合物。
本文所用的术语“流感”和“流感病毒”指的是任何类型或亚型的流感，包括甲型、乙型和丙型及其所有亚型。因此，术语“流感感染”包括被任何品种的流感病毒感染，术语“治疗流感感染”应理解为意指治疗被任意品种的流感病毒感染的动物尤其是人。此外，术语“治疗流感感染”也将包括治疗被怀疑接触流感后疑似患有流感感染的个体。术语“治疗流感感染”也将包括治疗表面上未被流感感染但被认为有被流感感染的危险的人。
疸病毒
本文所用的术语“天花病毒”指的是任何品种的天花病毒，包括重型天花和轻型天花(也称为类天花)。上述人类天花病毒分离株的实例是众所周知的并且一个病毒株的完整的基因组核苷酸序列已经被确定(参见，例如Harrison的第15版Principles of InternalMedicine，Braunwald et al.EDS.McGraw-Hill，United States，以及在Genbank数据库的编号为NC_001611)。技术人员能够诊断被天花感染或怀疑被天花感染的个体。术语“治疗天花”或“治疗天花病毒”既指治疗该疾病的症状也指降低该病毒携带量、传染性和/或该病毒的复制。本文所用术语“延迟与天花感染相关的症状的发作”意指治疗未被天花感染的患者，或治疗被认为有被天花感染的危险的患者，或治疗被天花感染的患者，以便将与天花感染相关的一种或多种症状的发作延迟至少三个月。术语“治疗天花”也包括治疗这样的人：患天花感染、或被怀疑患有天花感染、或有从天花病毒感染发展为天花的危险的人(天花的特征是更严重的天花界定症状，例如斑疹、发烧、泡状病变和脓疱性病变)。
猴痘的暴发于2003年6月第一次发生在美国。病原体是猴痘病毒，猴疸病毒属于包括天花病毒(天花)，用在天花疫苗中的病毒(牛痘)和牛痘病毒一类病毒。在人类中，虽然猴痘与天花不同，不会引起淋巴结肿胀，但猴痘的体征和症状同天花的类似，但通常更轻。在已知发生大多数猴痘病例的非洲，感染导致1％到10％的被感染个体的死亡。本文所用的术语“治疗猴痘”或“治疗猴痘病毒”既指治疗该疾病的症状也指降低该病毒携带量、传染性和/或该病毒的复制。本文所用术语“预防猴痘感染”意指预防未被猴痘感染但被认为有被猴痘感染的危险的患者的感染。本文所用术语“延迟与猴痘感染相关的症状的发作”意指治疗未被猴痘感染、或被认为有被猴痘感染的危险、或已被猴痘感染的患者，以将与猴痘感染相关的一种或多种症状的发作延迟至少三个月。
冠形病毒
本文所用的术语“SARS-CoV”、“SARS”或“SARS相关冠形病毒”指的是与严重急性呼吸性症状有关的任意品种的冠形病毒。上述人类冠形病毒分离株的实例是已知的HCoV-OC43和HCoV-229E(参见，例如Marra et al.Science 300：1399(2003)和Rota et al.Science300：1394(2003)(在Genbank数据库的编号为AY278741))。技术人员能够诊断被SARS相关冠形病毒感染或怀疑被SARS相关冠形病毒感染的个体。术语“治疗SARS”或“治疗SARS相关冠形病毒”既指治疗该疾病的症状也指降低传染性和/或SARS相关冠形病毒的复制。术语“治疗SARS”也包括治疗未被SARS-CoV感染但被认为有被SARS-CoV感染的危险的人。本文所用术语“预防SARS”意指预防患有SARS-CoV感染或被怀疑患有SARS-CoV感染或有SARS-CoV感染的风险的人发展为SARS(SARS的特征是更严重的SARS-CoV界定症状例如严重的呼吸性疾病、发烧、无痰干咳、气促和非典型性肺炎)。
西尼罗病毒
西尼罗(WN)病毒近几年在欧洲和北美洲的温带区出现，表现出对公众、马和动物的健康的威胁。WN病毒感染的最严重的表现是人类和马的致命的脑炎(脑部炎症)以及某些家禽和野禽的致死性。WN病毒感染在北美是一个逐渐增长的问题。2002年仅在美国就有4,156例记录在案的人类WN病毒感染的病例并且有284人死亡。本文所用的术语“治疗西尼罗病毒”“治疗西尼罗疾病”指的是治疗已知受WN病毒感染和怀疑受WN感染两种情况中该疾病的症状。
在一个实施方案中，所述治疗方法通常用于治疗正经历由上述病毒中的任一种引起的急性或慢性的活性病毒感染的个体。在另一实施方案中，所述治疗方法通常用于治疗上述任一病毒的携带者，该携带者并非正在经历活性病毒发作。在另一实施方案中，该方法通常用于治疗已知接触过或怀疑接触过任一上述病毒的个体。在另一实施方案中，该方法通常用于预防性治疗可能接触过任一上述病毒或有接触任一上述病毒的危险的个体，从而预防感染或减轻其症状。
在一特定的实施方案中，该方法用于治疗被诊断为还未发展成AIDS(AIDS的特征是更严重的AIDS界定疾病和/或循环CD4细胞数量减少至有效免疫功能容许的水平之下，即约200/μl之下)的HIV携带者。例如，该方法可用于治疗被诊断为AIDS之前的任何HIV感染阶段的患者，包括治疗急性HIV症状(或急性原发性HIV感染症状)和无症状感染(无症状感染具有长的潜伏期并伴有循环CD4T细胞数目的逐渐下降)。
一方面，本发明提供了在已经用过或正在用一种或多种确立已被接受的抗病毒药物进行治疗的患者中治疗任何阶段的病毒感染的方法，所述病毒感染处于任何阶段，并且由任一上述病毒引起，尤其是由HIV引起。这类其它的抗病毒化合物的实例包括但不限于，蛋白酶抑制剂、核苷逆转录酶抑制剂、非核苷逆转录酶抑制剂、整合酶抑制剂、融合抑制剂及其组合物。式I-IV的化合物可给投药至给对其它抗病毒药物无良好反应的患者(例如，无反应或发展出病毒耐受性)或用一种或多种其它抗病毒药物或用药疗法治疗后复发的患者。如本文所用，的“无反应患者”或患者“对其它抗病毒药物无良好反应”的患者意思就是指在相关医学标准下或抗病毒感染治疗领域的常规实践中医生的专业的观察或判断。例如，在HIV的情况下，如果用一种或多种其它抗HIV药物治疗足够长的一段时间后患者的血浆HIVRNA水平(或其等价参数)未大量减少，或如果血浆HIVRNA水平(或其等价参数)的降低量少于初始治疗4周后的降低量的10倍，则他或她具有无反应或无良好反应的特征。无反应患者的其它的指征可包括，例如，CD4T细胞数量的持续下降、不良药物反应或药物毒性及临床恶化。因此，本发明方法包括识别这类患者并随后将具有一种治疗有效量的式I-IV化合物的药物组合物或药剂给药至该患者的步骤。
在另一实施方案中，将一种式I-IV化合物给药至已经历过一种或多种药物治疗——所述药物靶向一种病毒蛋白例如病毒蛋白酶、逆转录酶、整合酶、包膜蛋白(例如，抗融合的gp120和gp41或其同系物)——并且对该治疗无良好反应的患者。本发明的化合物属于新一类抗病毒药物，该药物的被认为是靶向某种或某些宿主细胞蛋白。它们的作用方式不同于其它抗病毒药物。因此，它们对治疗被病毒感染并且对一种或多种另一类的其它抗病毒药物无反应或用一种或多种另一类的抗病毒药物治疗后产生复发的患者尤其有效。
此外，本发明还提供了延迟急性感染的发作的方法，该方法包括将具有一种预防有效量的式I-IV化合物的一种药物组合物或药剂给药至患有急性病毒感染或具有病毒感染的危险或具有发展成有症状感染的危险的个体。例如，在延迟有症状感染的发作时，可识别被一种病毒感染或具有被病毒感染的危险的个体并给以一种预防有效量的式I-IV化合物，即足以将该急性病毒感染的发作延迟至少6个月的量。优选用足够的量以将该急性病毒感染的发作延迟至少12个月、18个月或24个月。
此外，本发明也提供了延迟有症状病毒感染的发作的方法，该方法包括识别个体，所述个体(1)具有被一种病毒感染的危险，或(2)怀疑被一种病毒感染或怀疑接触一种病毒，或(3)怀疑过去接触过一种病毒，和将具有一种预防有效量的式I-IV化合物的一种药物组合物或药剂给药至该个体。
为了预防病毒感染、治疗无症状病毒感染、延迟有症状病毒感染的发作或治疗有症状病毒感染，可将本发明的一种化合物与一种或多种其它抗病毒化合物联合使用，优选与通过不同作用机理起作用的其它抗病毒化合物联合使用。上述其它抗病毒化合物的实例包括但不限于蛋白酶抑制剂、核苷逆转录酶抑制剂、非核苷逆转录酶抑制剂、整合酶抑制剂、融合抑制剂及其组合物。“共给药”意指将几种活性药剂作为同一治疗或医疗方案的一部分一起给药。活性药剂可在一天的不同时间分别给药或在同一时间给药。此外，本发明也提供了一种药物组合物，该组合物具有一种式I的化合物和选自蛋白酶抑制剂、核苷逆转录酶抑制剂、非核苷逆转录酶抑制剂、整合酶抑制剂、融合抑制剂、成熟抑制剂、免疫调节剂、疫苗及其组合物的一种化合物。但是，应该理解上述其它抗病毒化合物不应该干扰或不良地影响本发明活性化合物的预期效果。将一种治疗有效量的式I-IV化合物以及一种或多种治疗有效量的其它抗病毒化合物共给药至需要治疗的个体，是本发明此方面提供的一种方法。
因此，本发明也提供了可用于上述治疗和预防目的的药物组合物和药剂，该组合物和药剂具有一种治疗有效量的式I化合物和一种或多种治疗有效量的其它抗病毒化合物。优选上述其它抗病毒化合物具有一种与式I-IV化合物不同的作用方式。更优选上述其它抗病毒化合物靶向一种病毒蛋白。这类化合物的实例包括但不限于蛋白酶抑制剂、核苷逆转录酶抑制剂、非核苷逆转录酶抑制剂、整合酶抑制剂、融合抑制剂及其组合物。
本发明还提供了一种产品，该产品包括具有一种治疗或预防有效量的式I-IV化合物的一种药物组合物或药剂。该药物组合物或药剂可放在容器例如瓶子、凝胶胶囊、小瓶或注射器中。该产品也可包括该药物组合物或药剂在上述给出的各种抗病毒应用中的使用说明。该说明可打印在纸上或是小册子或书的形式。优选本发明的产品还含有上文所述的一种或多种治疗或预防有效量的其它抗病毒化合物。
通常，式I-IV的化合物基于总体重计以每天约0.01μg/kg到约100mg/kg的量为有效。活性成分可一次给药，或可被分成一些较小剂量以预定时间间隔给药。每次给药的适宜剂量单位可以是例如从约1μg到约2000mg，优选从约5μg到约1000mg。在联合治疗的情况下，治疗有效量的一种或多种其它抗病毒化合物可以通过分别的药物组合物给药，或可被包括在含有一种式I-IV化合物的本发明的药物组合物中。许多上述其它抗病毒化合物的药理学和毒理学为本领域所公知。参见，例如physicians Desk Reference，Medical Economics，Montvale，NJ；和The Merck Index，Merck & Co.，Rahway，NJ。本领域所使用的所述化合物的治疗有效量和适宜单位剂量范围也可同样适用于本发明中。
应该理解为上述剂量范围只作为示例而不欲限制本发明范围。每种活性化合物的治疗有效量会随多种因素而变化，所述因素包括但不限于所用化合物的活性，活性化合物在患者体内的稳定性，所要减轻的症状的严重性，所治疗患者的总重，给药路径，活性化合物在体内吸收、分布和排泄的难易，所要治疗的患者的年龄和敏感性等，这些对本领域技术人员来说将是显而易见的。给药量可根据各种因素随时间的改变而进行调整。
在药物组合物中，所述活性制剂可以是任何可药用的盐的形式。本文所用的术语“可药用的盐”指的是所述活性化合物的相对无毒的有机或无机盐，包括该化合物的无机酸或有机酸加成盐。碱性活性成分化合物的盐的实例包括但不限于盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、硝酸盐、乙酸盐、磷酸盐、草酸盐、戊酸盐、油酸盐、硼酸盐、苯甲酸盐、月桂酸盐、硬脂酸盐、棕榈酸盐、乳酸盐、甲苯磺酸盐、柠檬酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、萘酸盐(napththylatesalt)、富马酸盐、甲磺酸盐、月桂基磺酸盐、葡庚糖酸盐等。参见例如，Berge，et al.J.Pharm.Sci.，66：1-19(1997)。酸性活性成分化合物的盐的实例包括例如碱金属盐、碱土盐和铵盐。因此，适宜的盐有铝盐、钙盐、锂盐、镁盐、钾盐、钠盐和锌盐。此外，也可使用有机盐，包括例如赖氨酸、N，N′-二苄基乙二胺、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、葡甲胺(N-甲基葡糖胺)、普鲁卡因和三羟甲基氨基甲烷的盐。
对于口服，活性化合物可被加入包括可药用载体的制剂中，所述载体例如粘合剂(例如明胶、纤维素、西黄蓍胶)、赋形剂(例如淀粉、乳糖)、润滑剂(例如硬脂酸镁、二氧化硅)、崩解剂(例如藻酸盐、原生胶(primogel)和玉米淀粉)以及甜味剂或调味剂(例如葡萄糖、蔗糖、糖精、水杨酸甲酯和薄荷)。用明胶胶囊包封或压制片剂形式的制剂可口服。胶囊和片剂可用任何常规方法制备。胶囊和片剂也可涂上各种本领域已知的包衣以改进该胶囊和片剂的气味、味道、颜色和形状。此外，液态载体例如脂肪油也可包括在胶囊中。
适宜的口服制剂也可以是悬浮液、糖浆、口香糖、圆片、酏剂等形式。如需要，制剂中也可包括用于改变特定形式的气味、味道、颜色和形状的常规试剂。此外，为了给不能吞咽患者通过肠营养管进行常规给药，可将活性化合物溶解在一种可接受的亲脂性植物油载体例如橄榄油、玉米油和红花油中。
活性化合物也可以溶液或悬浮液的形式或能够在使用前转化为溶液或悬浮液的冻干形式进行肠胃外给药。在这类制剂中，可以使用稀释剂或可药用的载体例如无菌水和生理盐水缓冲液。其它常规的溶剂、pH缓冲剂、稳定剂、抗菌剂、表面活性剂和抗氧化剂全都可包括在该制剂内。例如，可用的成分包括氯化钠、乙酸盐、柠檬酸盐或磷酸盐缓冲液、丙三醇、葡萄糖、不挥发油类、对羟基苯甲酸甲酯、聚乙二醇、丙二醇、硫酸氢钠、苯甲醇、抗坏血酸等。肠胃外制剂可储存在任何常规容器例如小瓶和安瓿中。
局部给药的路径包括鼻腔给药、口腔含化给药、粘膜给药、直肠给药或阴道给药。对于局部给药，活性化合物可配制成洗液、乳膏、油膏、凝胶、粉末、糊剂、喷雾、悬浮液、滴剂和气溶胶。因此，制剂中可包括一种或多种增稠剂、保湿剂和稳定剂。这类试剂的实例包括但不限于聚乙二醇、山梨醇、黄原胶、矿脂、蜂蜡或矿物油、羊毛脂、角鲨烯等。局部给药的一个具体形式是由经皮贴剂输送。制备经皮贴剂的方法公开在例如Brown，et al.，Annual Review of Medicine，39：221-229(1988)中，其内容以引用的方式纳入本文。
用于使活性化合物持续释放的皮下植入也可作为一种适宜的给药路径。为将任意合适剂型中的一种活性化合物植入到皮下空间内例如前腹壁下，需要一个外科手术过程。参见例如，Wilson et al.，J.Clin.Psych.45：242-247(1984)。水凝胶可用作持续释放活性化合物的载体。水凝胶为本领域所公知。它们通常是通过将高分子量的生物相容的聚合物交联成网状物而制备的，该网状物在水中膨胀形成一种类凝胶物质。优选水凝胶是生物可降解的或生物可吸收的。对本发明来说，由聚乙二醇、胶原或聚(乙醇酸-共-L-乳酸)制成的水凝胶可能是有用的。参见例如，Phillips et al.，J.Pharmaceut.Sci.，73：1718-1720(1984)。
活性化合物也可以缀合到一种水溶的非免疫源性的非肽类的高分子量聚合物上，以形成一种聚合物的缀合物。例如，一种活性化合物共价连接到聚乙二醇上形成一种缀合物。通常，这类缀合物显示出提高的溶解性、稳定性和降低的毒性及免疫源性。因此，当给药至患者时，该缀合物中的活性化合物在体内可具有更长的半衰期并显示出更好的疗效。一般可参见Burnham，Am.J.Hosp.Pharm.，15：210-218(1994)。聚乙二醇化蛋白目前被用在蛋白置换治疗中和用作其它治疗之用。例如，聚乙二醇化干扰素(PEG-INTRON
Figure A20068002217100421
)临床上用于治疗乙型肝炎。聚乙二醇化腺苷脱氨酶(
Figure A20068002217100422
)用于治疗严重的联合免疫缺陷病(SCIDS)。聚乙二醇化左旋天冬酰胺酶()用于治疗急性淋巴细胞性白血病(ALL)。优选聚合物和活性化合物之间的共价键以及聚合物本身在生理条件下可水解降解。上述缀合物被称为“药物前体”，它能很容易地在体内释放活性化合物。也可通过将活性成分加入本领域公知的微胶囊中、纳米胶囊中或水凝胶中从而达到活性化合物的可控释放。
脂质体也可用作本发明活性化合物的载体。脂质体是由各种脂质——例如胆固醇、磷脂、脂肪酸及其衍生物——构成的微团。也可使用各种改性的脂质。脂质体能够降低活性化合物的毒性和增加它们的稳定性。制备其中包括活性成分的脂质体悬浮液的方法通常为本领域所公知。参见例如，美国专利No.4,522,811；Prescptt，Ed.，Methods in Cell Biology，Volume XIV，Academic Press，NewYork，N.Y.(1976)。
活性化合物也可与另一活性剂联合给药，只要该另一活性剂不干涉或不良地影响本发明活性化合物的效果，此另一活性剂协同治疗或预防同一症状或能有效治疗被治疗的患者的另一疾病或症状。上述其它活性剂包括但不限于抗炎症药、抗病毒剂、抗生素、抗真菌剂、抗血栓药、心血管药、降胆固醇药、抗癌药、高血压药等。在该联合治疗方法中，此两种不同的药物活性化合物可分别给药或在同一药物组合物中给药。
适合与本发明化合物一起用于联合治疗中的抗病毒化合物的实例包括但不限于HIV蛋白酶抑制剂、核苷HIV逆转录酶抑制剂、非核苷HIV逆转录酶抑制剂、HIV整合酶抑制剂、HIV融合抑制剂、HIV成熟抑制剂、免疫调节剂和疫苗。
核苷HIV逆转录酶抑制剂的实例包括3′-叠氮基-3′脱氧胸腺嘧啶核苷(叠氮胸苷(Zidovudine)，也称为AZT和RETROVIR
Figure A20068002217100424
)、2′，3′-二脱氢-3′-脱氧胸腺嘧啶核苷(司他夫定(Stavudine)，也称为2′，3′-二脱氢-3′-脱氧胸腺嘧啶核苷、d4T和ZERIT
Figure A20068002217100431
)、(2R-顺式)-4-氨基-1-[2-(羟甲基)-1，3-氧硫杂环戊烷-5-基]-2(1H)-嘧啶酮(拉米夫定(Lamivudine)，也称为3TC和EPIVIR
Figure A20068002217100432
)、2′，3′-双脱氧肌苷(ddI)，和9-[(R)-2-[[双[[异丙氧基羰基]氧基]甲氧基]氧膦基]甲氧基]丙基]腺嘌呤富马酸盐(富马酸替诺福韦酯(Tenofovirdisoproxil fumarate)，也称为VireadTM)。
非核苷HI V逆转录酶抑制剂的实例包括(-)-6-氯-4-环丙基乙炔基-4-三氟甲基-1，4-二氢-2H-3，1-苯并噁嗪-2-酮(依非韦伦(efavirenz)，也称为DMP-266或SUSTIVA)(参见美国专利No.5,519,021)、1-[3-[(1-甲基乙基)氨基]-2-吡啶基]-4-[[5-[(甲基磺酰基)氨基]-1H-吲哚-2-基]羰基]哌嗪(地拉韦啶(Delavirdine)，参见申请号为WO 91/09849的PCT国际专利申请)，和(1S，4R)-顺式-4-[2-氨基-6-(环丙基氨基)-9H-嘌呤-9-基]-2-环戊烯-1-甲醇(阿波卡韦(Abacavir))。
蛋白酶抑制剂的实例包括[5S-(5R*，8R*，10R*，11R*)]-10-羟基-2-甲基-5-(1-甲基乙基)-1-[2-(1-甲基乙基)-4-噻唑基]-3，6-二氧-8，11-二(苯基甲基)-2，4，7，12-四氮杂十三烷-13-酸5-噻唑基甲酯(利托那韦(Ritonavir)，由Abbott以NORVIR
Figure A20068002217100434
为商标销售)、[3S-[2(2S*，3S*)，3a，4ab，8ab]]-N-(1，1-二甲基乙基)十氢-2-[2-羟基-3-[(3-羟基-2-甲基苯甲酰基)氨基]-4-(苯硫基)丁基]-3-异喹啉羧酸乙二酰二胺单甲磺酸盐(奈非那韦(Nelfinavir)，由Agouron以VIRACEPT
Figure A20068002217100435
为商标销售)、N-(2(R)-羟基-1(S)-茚满基-2(R)-苯基甲基-4-(S)-羟基-5-(1-(4-(2-苯并[b]呋喃基甲基)-2(S)-N′(叔丁基甲酰胺基)-哌嗪基))戊酰胺(参见美国专利No.5,646,148)、N-(2(R)-羟基-1(S)-茚满基)2(R)-苯基甲基-4-(S)-羟基-5-(1-(4-(3-吡啶基甲基)-2(S)-N′-(叔丁基甲酰胺基)-哌嗪基))-戊酰胺(吲哚那韦(Indinavir)，由Merck以CRIXIVAN
Figure A20068002217100436
为商标销售)、4-氨基-N-((2syn，3S)-2-羟基-4-苯基-3-((S)-四氢呋喃-3-基氧基羰基氨基)-丁基)-N-异丁基-苯磺酰胺(安泼那韦(amprenavir)，参见美国专利No.5,585,397)，和N-叔丁基-十氢-2-[2(R)-羟基-4-苯基-3(S)-[[N-(2-喹啉基羰基]-左旋天冬酰胺基]氨基]丁基](4aS，8aS)-异喹啉-3(S)-甲酰胺(沙喹那韦(Saquinavir)，由RocheLaboratories以INVIRASE
Figure A20068002217100441
为商标销售)。
适宜的HIV整合酶抑制剂的实例在美国专利6,110,716；6,124,327和6,245,806中公开，其内容以引用的方式纳入本文。
多种其它抗病毒试剂也可与本发明化合物用于联合治疗，其它抗病毒试剂包括但不限于9-(2-羟基乙氧基甲基)鸟嘌呤(阿昔洛韦(acyclovir))、2-氨基-9-(2-羟基乙氧基甲基)嘌呤、苏拉明(suramin)、利巴韦林、锑钨酸盐(antimoniotungstate)(HPA-23)、干扰素、白细胞介素-II和膦酰甲酸酯(磷甲酸(Foscarnet))。此外，也可使用其它药剂例如可刺激淋巴细胞生长和/或发挥功能的左旋咪唑或胸腺素。
HIV融合抑制剂的实例包括对抗HIV包膜蛋白(例如gp120，gp41)和源自HIV包膜蛋白的肽的抗体。例如，III期临床试验已表明被称为T-20的源自gp41的肽(Trimeris股份有限公司，Durham，NC)对治疗HIV感染有效。
上述化合物的任何合适的可药用的衍生物、包括其可药用的盐及酯也可以使用。
实施例
式I-IV的化合物的合成可根据下列一般合成路线来完成。见表1-3的有代表性的结构和相关表征数据。
Figure A20068002217100442
Figure A20068002217100451
上述方案总结了表1-3中的化合物的合成途径，其中的试剂/条件为：i.Ac2O、DMAP、Py、Δ。ii.草酰氯(2M)、CH2Cl2。iii.NHR1R2、TEA、CH2Cl2。iv.NaOH(4M)、THF/MeOH。v.2，2-二甲基琥珀酐、DMAP、Py、Δ。vi.PtO2、H2(15psi)、AcOH。
一般而言，本发明化合物按照下列步骤合成：
(i)添加一种保护基到起始原料的选定位置(即桦木酸的C3位)；
(ii)在(i)步中合成的化合物的任一所需位置上形成一个酰氯(即C28位)；
(iii)使(ii)步中形成的酰氯与合适的所需的部分(例如上述方案中的NH2-R基)进行反应；
(iv)除去(i)步中添加的保护基；并且任选地
(v)添加任一个部分到(iv)步中形成的化合物的脱保护位(即添加二甲基丁二酰基到C3位，如上述方案所示)。
任选地还原不饱和键以形成本发明的化合物。本发明的化合物也可按下列步骤合成：
(i)活化起始原料的选定位置(即桦木酸的C28位)；
(ii)使(i)步中形成的化合物与合适的所需的部分(例如上述方案中的NH2-R基)进行反应；并且
(iii)添加任一个部分到(ii)步中形成的物质的其它所需位置(即添加二甲基丁二酰基到C3位，如上述方案所示)；
保护基指的是保护化学基团以免发生不希望的反应的部分。例如，保护基包括那些本领域技术人员已知的基团，如ProtectiveGroups in Organic Synthesis，Greene，T.，John Wiley & Sons，NewYork，N.Y.(第一版，1981)中所述的那些保护基团，其中的保护基可用该文中所述步骤添加或除去。被保护的羟基的实例包括但不限于，甲硅烷基醚，例如通过一个羟基与一种试剂——例如但不限于叔丁基二甲基氯硅烷、三甲基氯硅烷、三异丙基氯硅烷、三乙基氯硅烷——的反应所获得的那些甲硅烷基醚；取代的甲基和乙基醚，例如但不限于甲氧基甲基醚、甲硫基甲基醚、苯甲氧基甲基醚、叔丁氧基甲基醚、2-甲氧基乙氧基甲基醚、四氢吡喃基醚、1-乙氧基乙基醚、烯丙醚、二苄醚；酯类，例如但不限于甲酸苯甲酰酯、甲酸酯、乙酸酯、三氯乙酸酯和三氟乙酸酯。被保护的胺基的实例包括但不限于，酰胺类，例如甲酰胺、乙酰胺、三氟乙酰胺和苯甲酰胺；二酰亚胺类，例如苯邻二甲酰亚胺和二硫代丁二酰亚胺；及其它。被保护的巯基的实例包括但不限于，硫醚，例如S-苯甲基硫醚和S-4-吡啶甲基硫醚；取代的S-甲基衍生物，例如硫代半缩醛、二硫代缩醛和氨基硫代缩醛；及其它。蛋白质合成的保护基的实例包括但不限于BOC、FMOC和CBZ(即分别为：叔丁氧羰基、9-芴基甲氧基羰基和苄氧基羰基)。
基团可以用本领域已知方法在合成过程中添加或去除。例如，可通过添加一种活化的酸(例如乙酸酐)和一种有机碱(例如三乙胺或吡啶)及加热所得混合物从而添加保护基。化合物的位置可通过与一种本领域已知的活化剂反应进行活化，所述活化剂例如二环己基碳二亚胺、EDCI、HATU或PyBOP。酰氯可通过使羧酸与一种氯化剂反应而形成，所述氯化剂例如亚硫酰二氯、乙二酰氯、磷酰氯和氰尿酰氯。酰氯可与合适的部分例如伯胺和仲胺反应形成所需基团例如酰胺基。
保护基可通过本领域技术人员已知的方法除去。例如，除去一个乙酸酯保护基可通过使该物质与一种碱例如氢氧化钠水溶液接触来实现。可在该物质的所需位置添加其他部分，例如通过使该物质与二甲基丁二酸酐在一种碱(例如吡啶)的存在下反应，从而添加一个二甲基丁二酰基到C3位上。
式II和III的化合物也可根据上述一般合成路线通过用合适的起始原料代替桦木酸来合成。例如，式II的化合物可根据上述一般合成路线通过用石竹素代替桦木酸来进行合成；而式III的化合物可用乌索酸代替桦木酸进行合成。
HPLC纯化的一般程序：将样品溶解在DMSO(～50mg/ml)中，接着在Phenomenex Synergi Hydro-RP(00G-4376-P0)HPLC柱(250×21.2mm，10μ球径，80
Figure A20068002217100461
孔径)上纯化，溶剂体系是50-90％的乙腈的水溶液(0.01％的三氟乙酸)，运行等度洗脱最多达25分钟。根据203λ处的吸光情况进行流分收集。
(3β)-3-(乙酰氧基)羽扇-20(29)-烯-28-酸(1)
在氮气环境下用Ac2O(0.26ml，2.8mmol)和DMAP(0.14g，1.1mmol)处理桦木酸(0.50g，1.1mmol)的无水吡啶溶液(10ml)，接着将该混合物回流1h。反应混合物用CHCl3稀释并用水洗涤。用MgSO4干燥有机层并在减压下浓缩得到1(0.42g，76％)。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ0.79(s，6H，CH3)，0.80(s，3H，CH3)，0.87(s，3H，CH3)，0.94(s，3H，CH3)，1.25-1.62(m，18H，CH2)，1.65(s，3H，CH3)，1.75-1.85(m，2H，CH2)，1.99(s，3H，CH3CO)，2.08-2.14(m，1H)，2.18-2.27(m，1H)，2.90-3.00(m，1H)，4.36(dd，1H，J＝11.24Hz，J＝4.8Hz，H-3)，4.56(m，1H，CH＝)，4.69(d，1H，J＝2.15Hz，CH＝)，12.10(bs，1H，CO2H)。
制备酰基氯3(3β)-3-(乙酰氧基)羽扇-20(29)-烯-28-酸(2)
将乙二酰氯溶液(2M，溶于CH2Cl2中，4ml)添加到3-0-乙酰基-桦木酸(0.1g，0.2mmol)中并搅拌2h。将该混合物在减压下浓缩至干。残留物用无水CH2Cl2(3×1ml)稀释，在减压下浓缩至干，然后使用，无需进一步纯化。
合成化合物(3-34)的一般方法
在氮气环境下，向酰基氯2(0.2mmol)的无水CH2Cl2(5ml)溶液中加入适宜的胺(0.26mmol)和TEA(0.44mmol，0.061ml)。该反应混合物在室温下搅拌过夜，用CH2Cl2稀释，然后用H2O洗CH2Cl2层。用MgSO4干燥有机层并在减压下浓缩得酰胺化合物。在某些情况下，产物足够纯，可以直接在下一步中使用，而一些产物用HPLC纯化。
表1
Figure A20068002217100481
Figure A20068002217100491
Figure A20068002217100511
Figure A20068002217100531
Figure A20068002217100541
Figure A20068002217100561
注：arom：芳香族，
and：和。
合成化合物(35-68)的一般方法
用NaOH(4M，0.27ml)处理合适的酰胺(0.21mmol)的THF(1.6ml)与甲醇(1ml)溶液。该混合物在室温下搅拌过夜，然后在减压下蒸发掉溶剂。残余物用CH2Cl2稀释并用HCl溶液(0.5N)洗涤。用MgSO4干燥有机层并在减压下浓缩得酰胺化合物35-68。
表2
Figure A20068002217100562
Figure A20068002217100571
Figure A20068002217100581
Figure A20068002217100591
Figure A20068002217100611
Figure A20068002217100621
Figure A20068002217100651
注：arom：芳香族，
and：和。
合成化合物(69-121)的一般方法
在氮气环境下，用2，2-二甲基丁二酸酐(0.109g，0.85mmol)和DMAP(0.021g，0.17mmol)处理合适的酰胺35-68(0.17mmol)的无水吡啶(4ml)溶液并将该混合物回流过夜。用CH2Cl2稀释反应混合物并用H2O洗涤。用MgSO4干燥有机层并在减压下浓缩得羧酸产物。所述粗产物用HPLC纯化。
表3
Figure A20068002217100661
Figure A20068002217100671
Figure A20068002217100681
Figure A20068002217100701
Figure A20068002217100711
Figure A20068002217100721
Figure A20068002217100731
Figure A20068002217100741
Figure A20068002217100751
Figure A20068002217100761
Figure A20068002217100771
注：arom：芳香族，
amide：酰胺，
and：和。
合成化合物(122)的一般方法
Figure A20068002217100781
将化合物73(0.112g，0.15mmol)悬浮在冰醋酸(10ml)中并通入氮气。添加催化量的铂(IV)氧化物(0.012g)。反应物在15psi氢气下放置过夜。将混合物通过一个硅藻土衬垫进行过滤并在减压下蒸发溶剂。用HPLC纯化所得粗品化合物122。
化合物123和124的合成同化合物122类似。
表4
Figure A20068002217100782
Figure A20068002217100783
注：arom：芳香族。
合成化合物(125)的一般方法
用乌索酸替代起始原料桦木酸，化合物125的合成类似于上述表1-3中化合物的合成方案。
Figure A20068002217100791
实施例2：抗病毒活性的测定
可在下列检测中测试本发明的化合物以检测抗病毒活性和一般毒性。
MT-4细胞保护作用的检测
HTLV-1转化的T细胞系，即MT-4，极易受HIV-1感染。在这个目标细胞系中评估了抗HIV-1剂保护细胞免受HIV引发的细胞病变效应的能力。在本检测中，在比色测定中对HIV-1细胞和模拟感染细胞两者的生存力进行了评估，比色测定监测有代谢活性的细胞减少四唑盐WST-1的能力。增加的WST-1分裂的阳性结果表明了抗病毒化合物的细胞保护作用。
简言之，用HIV-1的实验室菌株NL4-3以0.0005的感染复数对呈指数增长的MT-4细胞进行模拟感染或分批感染。进行两小时的感染后，洗涤该细胞以除去未结合的病毒，并接入具有浓度递增的化合物的平板。经过四天培养后，用WST-1检测分析被感染的细胞中的细胞保护作用和模拟感染的细胞中的化合物毒性。
PBMC药物敏感性检测
用人类外周血单核细胞(PBMC)检测化合物的抗病毒活性，作为临床效果的指标。用Ficoll-Hypaque密度梯度将PBMC从两个供体中分离出来，合并，并用PHA-L刺激三天。刺激后，洗涤该细胞并保持在含IL-2的培养基中。然后用HIV-1IIIB病毒株以0.01的感染复数将刺激后的细胞进行模拟感染或分批感染一小时。然后将细胞(未洗的)接入存在浓度递增的化合物的平板，并培养七天。这些培养基中的病毒复制结果是上清液中HIV-1p24的浓度，因为PBMC通常不受HIV诱发的细胞病变效应的影响。模拟感染的细胞中化合物的毒性用WST-1检测进行分析。
根据这些检测发现，本发明的化合物具有抗病毒活性。化合物71具有约126纳摩尔的EC50(将病毒诱发的细胞病变效应降低50％的化合物浓度(MT-4)(抗病毒活性检测))和约7.7微摩尔的TC50(TC50是能导致宿主细胞50％的死亡率的化合物浓度(毒性测量))。化合物73具有约8.1纳摩尔的EC50和约6.3微摩尔的TC50。化合物70具有约2.9纳摩尔的EC50和大于10微摩尔的TC50。化合物76具有约11纳摩尔的EC50和大于10微摩尔的TC50。化合物46具有约8.6微摩尔的EC50和大于10微摩尔的TC50。本发明的代表性的化合物包括那些EC50少于约100纳摩尔的化合物，例如化合物69、70、73-84、87、88、91-95、97、99-106、108-117、119-124。
本说明书所提到的所有出版物和专利申请表明了本发明所属领域的技术人员的水平。所有的出版物和专利申请均通过引用方式纳入本文，这等同于具体地或逐一地指出每个单独的出版物或专利申请通过引用方式纳入本文。单纯提到出版物和专利申请并不一定表示它们是本申请的现有技术。
虽然为了清楚理解本发明，上述发明已经通过阐述和实例描述了某些细节，但很明显，某些改变和改进的实施也属于本发明附加的权利要求的范围内。

Claims (23)

1.一种具有如下结构的化合物：
Figure A20068002217100021
及其可药用的盐与立体异构体，
其中，
Q为(CH2)1-2；
L是一个有0-10个碳原子的烷基，该烷基可以是饱和的或部分饱和的；并且
所述烷基L的一个或多个碳原子可用-O-、-S-、-N-、-C(＝O)-、-NC(＝O)-、-C(＝O)N-、-SO2、-NSO2、-SO2N-、环烷基及-NC(＝O)N-代替；并且
L可用一个或多个选自以下的取代基取代：羟基、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、-N(C1-3烷基)2、-NH(C1-3烷基)、-C(＝O)OH、-C(＝O)O(C1-3烷基)、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH(C1-3烷基)、-C(＝O)N(C1-3烷基)2、-S(＝O)2(C1-3烷基)、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2N(C1-3烷基)2、-S(＝O)2NH(C1-3烷基)、-CHF2、-OCF3、-OCHF2、-SCF3、-CF3、-CN、-NH2及-NO2；
R1为-C(＝O)-(CH2)m-C(CH3)2-COOH；
R2选自用一个或多个选自氢、羟基、卤素、烷基、烷氧基、烷硫基、芳硫基、硫代羰基、O-羧基、C-羧基、O-氨基甲酰基、O-硫代氨基甲酰基、N-氨基甲酰基、N-硫代氨基甲酰基、酯、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环、-C(＝O)OH、-CH(CH3)C(＝O)OH；-CH2C(＝O)OH、-C(CH3)2C(＝O)OH、-C(CH3)(CH2CH3)C(＝O)OH、-CH(CH2CH3)C(＝O)OH、-CH＝C(CH3)C(＝O)OH、-C(CH2CH3)2C(＝O)OH、-N(C1-3烷基)2、-NH(C1-3烷基)、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH(C1-3烷基)、-C(＝O)N(C1-3烷基)2、-S(＝O)2(C1-3烷基)、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2N(C1-3烷基)2、-S(＝O)2NH(C1-3烷基)、-CHF2、-OCF3、-OCHF2、-SCF3、-CF3、-CN、-NH2及-NO2的取代基任选取代的环烷基、芳基、杂环及杂芳基；
R3和R4独立地选自-H、-CH3、-(CH3)2、-CH(CH3)2和-C(＝CH2)CH3；并且
m是一个选自0-10的整数。
2.权利要求1的化合物，所述化合物具有如下结构：
Figure A20068002217100031
及其可药用的盐与立体异构体，
其中，
L是一个有0-10个碳原子的烷基，该烷基可以是饱和的或部分饱和的；并且
所述烷基L的一个或多个碳原子可用-O-、-S-、-N-、-C(＝O)-、-NC(＝O)-、-C(＝O)N-、-SO2、-NSO2、-SO2N-、环烷基及-NC(＝O)N-代替；并且
L可用一个或多个选自以下的取代基取代：羟基、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、-N(C1-3烷基)2、-NH(C1-3烷基)、-C(＝O)OH、-C(＝O)O(C1-3烷基)、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH(C1-3烷基)、-C(＝O)N(C1-3烷基)2、-S(＝O)2(C1-3烷基)、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2N(C1-3烷基)2、-S(＝O)2NH(C1-3烷基)、-CHF2、-OCF3、-OCHF2、-SCF3、-CF3、-CN、-NH2及-NO2；
R1为-C(＝O)-(CH2)m-C(CH3)2-COOH；
R2选自可用一个或多个选自氢、羟基、卤素、烷基、烷氧基、烷硫基、芳硫基、硫代羰基、O-羧基、C-羧基、O-氨基甲酰基、O-硫代氨基甲酰基、N-氨基甲酰基、N-硫代氨基甲酰基、酯、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环、-C(＝O)OH、-CH(CH3)C(＝O)OH；-CH2C(＝O)OH、-C(CH3)2C(＝O)OH、-C(CH3)(CH2CH3)C(＝O)OH、-CH(CH2CH3)C(＝O)OH、-CH＝C(CH3)C(＝O)OH、-C(CH2CH3)2C(＝O)OH、-N(C1-3烷基)2、-NH(C1-3烷基)、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH(C1-3烷基)、-C(＝O)N(C1-3烷基)2、-S(＝O)2(C1-3烷基)、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2N(C1-3烷基)2、-S(＝O)2NH(C1-3烷基)、-CHF2、-OCF3、-OCHF2、-SCF3、-CF3、-CN、-NH2及-NO2的取代基任选取代的环烷基、芳基、杂环及杂芳基；并且
m是一个选自0-10的整数。
3.权利要求1的化合物，其中L是一个有0、1、2、3、4或5个碳原子的烷基，所述烷基可以是饱和的或部分饱和的；并且
所述烷基L的一个或多个碳原子可用-O-、-S-、-N-、-C(＝O)-、-NC(＝O)-、-C(＝O)N-、-SO2、-NSO2、-SO2N-、环烷基及-NC(＝O)N-代替；并且
L可用一个或多个选自以下的取代基取代：羟基、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、-N(C1-3烷基)2、-NH(C1-3烷基)、-C(＝O)OH、-C(＝O)O(C1-3烷基)、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH(C1-3烷基)、-C(＝O)N(C1-3烷基)2、-S(＝O)2(C1-3烷基)、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2N(C1-3烷基)2、-S(＝O)2NH(C1-3烷基)、-CHF2、-OCF3、-OCHF2、-SCF3、-CF3、-CN、-NH2及-NO2。
4.权利要求1的化合物，所述化合物具有如下结构：
及其可药用的盐与立体异构体，
其中，
R1为-C(＝O)-CH2-C(CH3)2-COOH；
R2选自用-个或多个选自氢、羟基、卤素、烷基、烷氧基、烷硫基、芳硫基、硫代羰基、O-羧基、C-羧基、O-氨基甲酰基、O-硫代氨基甲酰基、N-氨基甲酰基、N-硫代氨基甲酰基、酯、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环、-C(＝O)OH、-CH(CH3)C(＝O)OH；-CH2C(＝O)OH、-C(CH3)2C(＝O)OH、-C(CH3)(CH2CH3)C(＝O)OH、-CH(CH2CH3)C(＝O)OH、-CH＝C(CH3)C(＝O)OH、-C(CH2CH3)2C(＝O)OH、-N(C1-3烷基)2、-NH(C1-3烷基)、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH(C1-3烷基)、-C(＝O)N(C1-3烷基)2、-S(＝O)2(C1-3烷基)、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2N(C1-3烷基)2、-S(＝O)2NH(C1-3烷基)、-CHF2、-OCF3、-OCHF2、-SCF3、-CF3、-CN、-NH2及-NO2的取代基任选取代的一个环烷基、芳基、杂环及杂芳环；并且
n是一个选自0、1、2和3的整数。
5.权利要求4的化合物，其中R2是用一个或多个选自羟基、卤素、烷基、烷氧基、烷硫基、芳硫基、硫代羰基、O-羧基、C-羧基、O-氨基甲酰基、O-硫代氨基甲酰基、N-氨基甲酰基、N-硫代氨基甲酰基、酯、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环、-C(＝O)OH、-CH(CH3)C(＝O)OH；-CH2C(＝O)OH、-C(CH3)2C(＝O)OH、-C(CH3)(CH2CH3)C(＝O)OH、-CH(CH2CH3)C(＝O)OH、-CH＝C(CH3)C(＝O)OH、-C(CH2CH3)2C(＝O)OH、-N(C1-3烷基)2、-NH(C1-3烷基)、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH(C1-3烷基)、-C(＝O)N(C1-3烷基)2、-S(＝O)2(C1-3烷基)、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2N(C1-3烷基)2、-S(＝O)2NH(C1-3烷基)、-CHF2、-OCF3、-OCHF2、-SCF3、-CF3、-CN、-NH2及-NO2的取代基任选取代的一个苯基；并且
n是一个选自0、1、2和3的整数。
6.权利要求5的化合物，其中n是0或1。
7.权利要求5的化合物，其中n是2或3。
8.权利要求5的化合物，其中R2是用一个或多个选自卤素、烷基、C-羧基、卤代烷基、-C(＝O)OH、-CH(CH3)C(＝O)OH；-CH2C(＝O)OH、-C(CH3)2C(＝O)OH、-C(CH3)(CH2CH3)C(＝O)OH、-CH(CH2CH3)C(＝O)OH、-CH＝C(CH3)C(＝O)OH、-C(CH2CH3)2C(＝O)OH、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH(C1-3烷基)、-C(＝O)N(C1-3烷基)2、-CHF2、-CF3和-CN的取代基取代的一个苯基。
9.权利要求5的化合物，其中R2是用一个或多个选自羟基、烷氧基、烷硫基、芳硫基、硫代羰基、O-羧基、O-氨基甲酰基、O-硫代氨基甲酰基、酯、卤代烷氧基、-S(＝O)2(C1-3烷基)、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2N(C1-3烷基)2、-S(＝O)2NH(C1-3烷基)、-OCF3、-OCHF2和-SCF3的取代基取代的一个苯基。
10.权利要求5的化合物，其中R2是用一个或多个选自N-氨基甲酰基、N-硫代氨基甲酰基、-N(C1-3烷基)2、-NH(C1-3烷基)、-NH2和-NO2的取代基取代的一个苯基。
11.权利要求5的化合物，其中R2是用一个或多个选自环烷基、芳基、杂芳基和杂环的取代基取代的一个苯基。
12.权利要求5的化合物，所述化合物具有以下结构
Figure A20068002217100061
13.权利要求5的化合物，所述化合物具有以下结构
Figure A20068002217100062
14.权利要求5的化合物，所述化合物具有以下结构
Figure A20068002217100063
15.权利要求5的化合物，所述化合物具有以下结构
16.权利要求5的化合物，所述化合物具有以下结构
Figure A20068002217100072
17.权利要求5的化合物，所述化合物具有下列结构之一：
Figure A20068002217100073
18.权利要求5的化合物，所述化合物具有下列结构之一：
Figure A20068002217100074
19.权利要求1的化合物，所述化合物具有下列立体化学结构：
Figure A20068002217100081
20.一种药物组合物，含有权利要求1-19中任一项的一种化合物和一种或多种可药用的赋形剂。
21.权利要求1-19中任一项的一种化合物用于生产一种可用于治疗疾病和障碍的药剂的用途。
22.权利要求21所述的用途，其中所述的疾病或障碍是病毒感染。
23.生产权利要求1-19中任一项的一种化合物的方法，包括：
(i)添加一种保护基到起始原料的选定位置；
(ii)在(i)步中形成的化合物的所需位置形成一个酰氯；
(iii)使(ii)步中形成的酰氯与合适的所需的部分进行反应；
(iv)除去(i)步中添加的保护基；并且任选地
(v)添加一个部分到(iv)步中形成的化合物的脱保护位。
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Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102656180A (zh) * 2009-07-14 2012-09-05 海特洛研究基金会 作为抗病毒药的羽扇醇型三萜烯衍生物
US9637516B2 (en) 2012-12-31 2017-05-02 Hetero Research Foundation Betulinic acid proline derivatives as HIV inhibitors
US9868758B2 (en) 2014-06-30 2018-01-16 Hetero Labs Limited Betulinic proline imidazole derivatives as HIV inhibitors
US10370405B2 (en) 2015-03-16 2019-08-06 Hetero Labs Limited C-3 novel triterpenone with C-28 amide derivatives as HIV inhibitors
US10533035B2 (en) 2015-02-09 2020-01-14 Hetero Labs Ltd. C-3 novel triterpenone with C-17 reverse amide derivatives as HIV inhibitors

Cited By (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102656180A (zh) * 2009-07-14 2012-09-05 海特洛研究基金会 作为抗病毒药的羽扇醇型三萜烯衍生物
US9067966B2 (en) 2009-07-14 2015-06-30 Hetero Research Foundation, Hetero Drugs Ltd. Lupeol-type triterpene derivatives as antivirals
CN102656180B (zh) * 2009-07-14 2016-04-20 海特洛研究基金会 作为抗病毒药的羽扇醇型三萜烯衍生物
US9637516B2 (en) 2012-12-31 2017-05-02 Hetero Research Foundation Betulinic acid proline derivatives as HIV inhibitors
US9868758B2 (en) 2014-06-30 2018-01-16 Hetero Labs Limited Betulinic proline imidazole derivatives as HIV inhibitors
US10533035B2 (en) 2015-02-09 2020-01-14 Hetero Labs Ltd. C-3 novel triterpenone with C-17 reverse amide derivatives as HIV inhibitors
US11034718B2 (en) 2015-02-09 2021-06-15 Hetero Labs Limited C-3 novel triterpenone with C-17 reverse amide derivatives as HIV inhibitors
US10370405B2 (en) 2015-03-16 2019-08-06 Hetero Labs Limited C-3 novel triterpenone with C-28 amide derivatives as HIV inhibitors

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