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CN1325399A - 作为5－ht2c兴奋剂的吡咯并吲哚、吡啶并吲哚和氮杂草并吲哚 - Google Patents

作为5－ht2c兴奋剂的吡咯并吲哚、吡啶并吲哚和氮杂草并吲哚 Download PDF

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Abstract

式(Ⅰ)化合物,其药学上可接受的盐和其前体药物,其在治疗中的应用,特别是用于治疗中枢神经系统疾病、中枢神经系统损伤、心血管疾病、胃肠道疾病、尿崩症和睡眠中呼吸暂停,并特别用于治疗肥胖,所述式(Ⅰ)化合物中n为1、2或3;R1和R2独立选自氢和烷基;R3为烷基;R4－R7独立选自氢、卤素、羟基、烷基、芳基、烷氧基、芳氧基、烷硫基、芳硫基、烷基亚硫酰基(sulfoxyl)、烷基磺酰基、芳基亚硫酰基、芳基磺酰基、氨基、一烷基氨基、二烷基氨基、硝基、氰基、醛基、烷基羰基、芳基羰基、氨基羰基、一烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、烷氧基羰基氨基、氨基羰基氧基、一烷基氨基羰基氧基、二烷基氨基羰基氧基、一烷基氨基羰基氨基和二烷基氨基羰基氨基,或R5和R6一起形成碳环或杂环。

Description

作为5-HT2C兴奋剂的吡咯并 吲哚、吡啶并吲哚和氮杂并吲哚
本发明涉及吡咯并吲哚、吡啶并吲哚和氮杂并(azepino)吲哚衍生物，涉及制备它们的方法和中间体，涉及含有它们的药用组合物及其医学用途。本发明的活性化合物用于治疗肥胖及其它疾病。
人们已经认识到肥胖是由外在因素影响的疾病过程，其中节食和锻炼的传统减肥方法需要通过治疗产物加以补充(S.Parker,“Obesity:Trends and Treatments”,Scrip Reports,PJB Publications Ltd,1996)。
一个人是否被认为过重或肥胖通常是根据其体重指数(BMI)来决定，通过用体重(kg)除以身高的平方(m2)来计算BMI。所以BMI的单位是kg/m2，可以计算与生命的每一个十年中最小死亡率相关的BMI范围。过重被定义为BMI在25-30kg/m2的范围内，肥胖是指BMI大于30kg/m2。该定义的问题是没有考虑构成体重的肌肉与脂肪(脂肪组织)的比例。考虑到上述问题，肥胖也可以根据体内脂肪含量来定义：男性大于25％，女性大于30％。
当BMI增加，由许多原因(不依赖于其他危险因素)所造成的死亡的危险增加。与肥胖有关的最常见的疾病是心血管疾病(特别是高血压)、糖尿病(肥胖加重了糖尿病的发展)、胆囊疾病(特别是癌症)和生殖疾病。研究表明：即使是体重的轻微减少也可以使得发展冠心病的危险性明显降低。
作为抗肥胖药上市的化合物包括奥利司他(Reductil)和西布曲明。奥利司他(一种脂肪酶抑制剂)抑制脂肪直接吸收，它能够产生较高发生率的不良反应(尽管相对无害)如腹泻。西布曲明(一种混合的5-HT/去甲肾上腺素再摄取抑制剂)可能会增加某些患者的血压和心率。已有报道：5-羟色胺释放/再摄取抑制剂芬氟拉明(Pondimin)和右芬氟拉明(ReduxTM)在较长的时期内(超过6个月)可以减少食物摄取和降低体重。然而，当与其使用有关的心瓣膜异常的初步迹象见于报道后，上述两种产品就被撤消了。所以，需要发展安全的抗肥胖药物。
已经证明非选择性5-HT2C受体兴奋剂/部分兴奋剂间-氯苯基哌嗪(mCPP)和三氟甲基苯基哌嗪(TFMPP)可以减少大鼠的食物摄取(G.A.Kennett和G.Curzon,Psychopharmacol.,1988,96,93-100；G.A.Kennett,C.T.Dourish和G.Curzon,Eur.J.Pharmacol.,1987,141,429-435)，并能够增加其行为上的饱满感结果(satiety sequence)的表现(S,J.Kitchener和C.T.Dourish,Psychopharmacol.,1994,113,369-377)。最近对正常人类志愿者和肥胖病例中应用mCPP的研究发现也证明了食物摄取的减少。所以，单剂量的mCPP减少了女性志愿者的食物摄取(A.E.S.Walsh等，Psychopharmacol.,1994,116,120-122)，在14天的亚慢性治疗过程中降低了肥胖男性和女性病例的食欲和体重(P.A.Sargeant等，Psychopharmacol.,1997,133,309-312)。在5-HT2C受体被破坏(Knockout)的突变种小鼠中不存在mCPP的食欲缺乏作用(L.H.Tecott等，Nature,1995,374,542-546)，并且在大鼠中上述作用被5-TH2C受体拮抗剂SB-242084所拮抗(G.A.Kennett等，Neuropharmacol.,1997,36,609-620)。所以mCPP似乎是通过对5-HT2C受体的兴奋作用减少食物摄取。
被认为为5-HT2C兴奋剂的用于治疗肥胖的其他化合物包括公开于EP-A-0655440的取代的1-氨基乙基吲哚。CA-2132887和CA-2153937公开了可以与5-HT2C受体结合的三环1-氨基乙基吡咯衍生物和三环1-氨基乙基吡唑衍生物，它们可以用于肥胖的治疗。WO-A-98/30548公开了作为5-HT2C兴奋剂的氨基烷基吲唑化合物，它可以用于治疗CNS疾病和食欲调节紊乱。2-(2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2-a]吲哚-9-基)乙基胺公开于J.Med.Chem.,1965,8,700中。用于治疗脑血管疾病的吡啶并[1,2-a]吲哚的制备公开于EP-A-0252643和EP-A-0167901中。作为抗局部缺血药物的10-[(酰氨基)乙基]四氢吡啶并[1,2-a]吲哚的制备公开于EP-A-0279125中。
本发明的目的是提供用于治疗的选择性的、直接作用的5HT2受体配体，特别是用作抗肥胖药物。本发明的进一步的目的是提供用于治疗的对于5-HT2B和/或5-HT2C受体具有选择性的直接作用的配体，特别是用作抗肥胖药物。本发明的另外一个目的是提供选择性的、直接作用的5-HT2C受体配体，优选5-HT2C受体拮抗剂，它们用于治疗，特别是用作抗肥胖药物。
本发明提供式(Ⅰ)的化学化合物及其药学上可接受的盐和前体药物：
Figure A9981283400071
其中：n为1、2或3；R1和R2独立选自氢和烷基；R3为烷基；R4-R7独立选自氢、卤素、羟基、烷基、芳基、烷氧基、芳氧基、烷硫基、芳硫基、烷基亚硫酰基(sulfoxyl)、烷基磺酰基、芳基亚硫酰基、芳基磺酰基、氨基、一烷基氨基、二烷基氨基、硝基、氰基、醛基(carboxaldehyde)、烷基羰基、芳基羰基、氨基羰基、一烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、烷氧基羰基氨基、氨基羰基氧基、一烷基氨基羰基氧基、二烷基氨基羰基氧基、一烷基氨基羰基氨基和二烷基氨基羰基氨基，或者R5和R6一起形成碳环或杂环。
此处所使用的术语“烷基”是指直链或支链、环状或无环、饱和或不饱和(如链烯基或炔基)烃基。对于环状，烷基优选C3-C12，更优选C5-C10，更优选C5、C6或C7。对于无环，烷基优选C1-C10，更优选C1-C6，更优选甲基、乙基、丙基(正丙基或异丙基)或丁基(正丁基、异丁基或叔丁基)，最优选甲基。
此处所使用的术语“低级烷基”是指甲基、乙基、丙基(正丙基或异丙基)或丁基(正丁基、异丁基或叔丁基)。
此处所使用的术语“芳基”是指芳香基基团(如苯基或萘基)，或者含有一个或多个(优选一个)杂原子的杂芳基基团(如吡啶基、吡咯基、呋喃基和噻吩基)。
烷基或芳基可以是取代的或未取代的。当为取代的时，通常有1-3个取代基存在，优选1个取代基。取代基可以包括：
含碳基团如：
烷基、
芳基、
芳烷基(如取代的或未取代的苯基、取代的或未取代的苄基)；
含有卤素原子或卤素的基团如：
卤代烷基(如三氟甲基)；
含氧基团如：
醇(如羟基、羟烷基、芳基(羟基)烷基)、
醚(如烷氧基、芳氧基、烷氧基烷基、芳氧基烷基)、
醛(甲醛)、
酮(如烷基羰基、烷基羰基烷基、芳基羰基、芳烷基羰基、芳基
羰基烷基)、
酸（如羧基或羧基烷基)、
酸衍生物如酯
(如烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、烷基羰基氧基、烷基羰基
氧基烷基)、
胺(如氨基羰基、一或二烷基氨基羰基、氨基羰基烷基、一或二
烷基氨基羰基烷基、芳基氨基羰基)、
氨基甲酸酯(如烷氧基羰基氨基、芳氧基羰基氨基、氨基羰基氧
基、一或二烷基氨基羰基氧基、芳基氨基羰基氧基)、
和脲(如一或二烷基氨基羰基氨基或芳基氨基羰基氨基)；含氮基团如
胺(如氨基、一或二烷基氨基、氨基烷基、一或二烷基氨基烷基)、
叠氮化物、
腈(如氰基、氰基烷基)、
硝基；
含硫基团如
硫醇、硫醚、亚砜和砜
(如烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、烷硫基烷基、烷基
亚磺酰基烷基、烷基磺酰基烷基、芳硫基、芳基亚磺酰基、
芳基磺酰基、芳硫基烷基、芳基亚磺酰基烷基、芳基磺酰
基烷基)；
和含有一个或多个(优选一个)杂原子的杂环基团
(如噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、异
噻唑基、噁唑基、噁二唑基、噻二唑基、1-氮杂环丙烷基、
氮杂环丁烷基、吡咯烷基、吡咯啉基、咪唑烷基、咪唑啉基、
吡唑烷基、四氢呋喃基、吡喃基、pyronyl、吡啶基、吡嗪基、
哒嗪基、哌啶基、六氢氮杂基、哌嗪基、吗啉基、苯并噻
吩基(thianaphthyl)、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、吲哚基、
氧基吲哚基、异吲哚基、吲唑基、二氢吲哚基、7-氮杂吲哚
基、苯并吡喃基、香豆酸基(coumarinyl)、异香豆酸基、喹啉
基、异喹啉基、萘啶基、噌啉基、喹唑啉基、吡啶并吡啶基、
苯并噁嗪基、喹喔啉基、苯并吡喃基、苯并二氢吡喃基、异
苯并二氢吡喃基、2,3-二氮杂萘基和咔啉基)。
此处所使用的术语“烷氧基”是指烷基-O-，“链烷酰基(alkoyl)”是指烷基-CO-。烷氧基取代基或含烷氧基的取代基可以被一个或多个烷基基团所取代。
在此所使用的术语“卤素”是指氟、氯、溴或碘、优选氟、氯或溴。
在此所使用的术语“前体药物”是指式(Ⅰ)化合物的任何的药学上可接受的前体药物。
在此所使用的术语“药学上可接受的盐”是指式(Ⅰ)化合物的任何的药学上可接受的盐。可以自药学上可接受的无毒性酸和碱(包括无机和有机酸和碱)制备盐。这样的酸包括乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、乙磺酸、二氯乙酸、甲酸、富马酸、葡糖酸、谷氨酸、马尿酸、氢溴酸、氢氯酸、羟乙磺酸、乳酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、甲磺酸、粘酸、硝酸、草酸、扑酸、泛酸、磷酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、草酸、对甲苯磺酸等。特别优选的是富马酸、氢氯酸、氢溴酸、磷酸、琥珀酸、硫酸和甲磺酸。可接受的碱盐包括碱金属(如钠、钾)盐、碱土金属(如钙、镁)盐和铝盐。
在优选的实施方案中，式(Ⅰ)化合物可选自其中n为1的化合物。
优选式(Ⅰ)化合物选自其中R1与R2相同的化合物。优选R1和R2都为氢。在本发明的实施方案中，R1为氢，R2为烷基基(选低级烷基，更优选为甲基)，该烷基任选被芳基(优选饱和的或不饱和的苯基或噻吩基)或环烷基(优选饱和的，最好选自C3、C4、C5、C6和C7环烷基)所取代。
优选式(Ⅰ)化合物选自其中R3为低级烷基(优选甲基或乙基，最好为甲基)的化合物。R3相连接的碳原子为不对称碳原子。优选该不对称碳原子为(S)-构型，其中立体化学分配(assignment)的定义参考其中R3为未取代烷基的化合物。
R4-R7独立选自氢、卤素、羟基、烷基(包括环烷基、卤代烷基(如三氟甲基)和芳烷基)、芳基、烷氧基(包括芳烷氧基)、芳氧基、烷硫基、芳硫基、烷基亚硫酰基、烷基磺酰基、芳基亚硫酰基、芳基磺酰基、氨基、一烷基氨基、二烷基氨基、硝基、氰基、醛基、烷基羰基、芳基羰基、氨基羰基、一烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、烷氧基羰基氨基、氨基羰基氧基、一烷基氨基羰基氧基、二烷基氨基羰基氧基、一烷基氨基羰基氨基和二烷基氨基羰基氨基，或者R5和R6一起形成碳环或杂环。
在本发明的实施方案中，R4-R7独立选自氢、卤素、羟基、烷基(包括环烷基、卤代烷基(如三氟甲基)和芳烷基)、芳基、烷氧基(包括芳烷氧基)、芳氧基、烷硫基、烷基亚硫酰基、烷基磺酰基。
优选R4选自氢和卤素，最好是氢。
优选R5选自不是氢的取代基，最好选自卤素、烷基、烷氧基、烷硫基、烷基磺酰基、一烷基氨基和二烷基氨基，更优选卤素(优选氟、氯和溴)、烷基(优选低级烷基，最好是三氟甲基)、烷氧基(优选低级烷氧基)和烷硫基(优选低级烷硫基)。
优选R6选自卤素(优选氟和氯)和氢。在本发明的实施方案中，R6为不是氢的取代基。
优选R7为氢。
在本发明的实施方案中，R4、R5、R6和R7中的二个或三个(优选R4、R6和R7中的二个或三个，优选至少R4和R7)为氢。
在本发明的实施方案中，R5和R6可以一起形成碳环或杂环，优选为杂环。上述环可为4、5、6或7-元环，优选为5-或6-元环，最好为5-元环。上述环可以是脂肪环或芳香环，优选为脂肪环。当为杂环时，该环可以含有1、2或3个杂原子，优选为1或2个杂原子。上述杂原子可以选自O、S或N。如上述“烷基”和“芳基”的定义，所述环可以是取代的或未取代的。在优选的实施方案中，R5和R6一起形成亚甲二氧基，它与其所连接的苯基上的相邻的碳原子形成环。在此所使用的术语“碳环”是指其中每一个环原子都是碳原子的环。
在优选的实施方案中，式(Ⅰ)化合物选自1-(7-氯-2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2-a]吲哚-9-基)-2-丙胺、1-(6,7-二氟-2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2-a]吲哚-9-基)-2-丙胺、1-(7-溴-2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2-a]吲哚-9-基)-2-丙胺、1-(7-甲氧基-2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2-a]吲哚-9-基)-2-丙胺和1-(7-甲硫基-2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2-a]吲哚-9-基)-2-丙胺，特别是其(S)-对映体。当式(Ⅰ)化合物为盐的形式时，优选富马酸盐。
本发明的化合物可以含有一个或多个不对称碳原子，所以该化合物可以以不同的立体异构形式存在。上述化合物可以是，例如，外消旋体或光学活性形式。该光学活性形式可以通过外消旋体的拆分或通过不对称合成获得。
在本发明优选的实施方案中，式(Ⅰ)化合物为其(S)-对映体形式，基本上无其(R)-对映体。在此所使用的术语“基本上无其(R)-对映体”是指与式(Ⅰ)化合物的(R)-对映体相比，含有式(Ⅰ)化合物的组合物含有较高比例的式(Ⅰ)化合物的(S)-对映体。在本发明优选的实施方案中，在此所使用的术语“基本上无其(R)-对映体”是指组合物含有至少90％(重量)的(S)-对映体和10％(重量)或更少的(R)-对映体。在另一优选的实施方案中，术语“基本上无其(R)-对映体”是指组合物含有至少99％(重量)的(S)-对映体和1％或更少的(R)-对映体。在另一优选的实施方案中，术语“基本上无其(R)-对映体”是指组合物含有100％(重量)的(S)-对映体。上述百分比是基于式(Ⅰ)化合物在组合物中的总重。
根据本发明的另一方面，我们提供式(Ⅰ)化合物用于治疗。
式(Ⅰ)化合物可以用于治疗(包括预防性治疗)与5-HT2受体功能有关的疾病。该化合物可以起到受体激动剂或拮抗剂的作用。优选该化合物可以用于治疗(包括预防性治疗)与5-HT2B和/或5-HT2C受体功能有关的疾病。优选该化合物可以用于治疗(包括预防性治疗)其中5-HT2C受体需要兴奋的疾病。
式(Ⅰ)化合物可用于治疗或预防中枢神经系统疾病如抑郁症、非典型抑郁症、双相情感障碍、焦虑症、强迫观念与行为疾病、社交恐怖或恐慌状态、睡眠紊乱、性机能障碍、精神病、精神分裂症、偏头痛及其它与头痛或其他疼痛有关的疾病、颅内压升高、癫痫、人格障碍、与年龄有关的行为疾病、与痴呆有关的行为疾病、器质性精神病、儿童精神病、攻击性症状(aggressivity)、与年龄有关的记忆障碍(memorydisorders)、慢性疲劳综合征、药物和酒精成瘾、肥胖、食欲过盛、神经性食欲缺乏和经前期紧张，中枢神经系统损伤如外伤、中风、神经变性性疾病或者中毒或感染性CNS疾病(如脑炎或脑膜炎)，心血管疾病如血栓形成，胃肠道疾病如胃肠道运动性机能障碍，尿崩症，和睡眠中呼吸暂停。
根据本发明的又一方面，我们提供式(Ⅰ)化合物在生产用于治疗(包括预防)上述疾病的药物中的用途。在优选的实施方案中，我们提供式(Ⅰ)化合物在生产用于治疗(包括预防)肥胖的药物中的用途。
根据本发明的另外方面，我们提供治疗(包括预防)上述疾病的方法，它包括给予需要此种治疗的患者有效量的式(Ⅰ)化合物。在优选的实施方案中，我们提供治疗(包括预防)肥胖的方法。
根据本发明的又一方面，我们提供含有与药学上可接受的载体或辅料结合的式(Ⅰ)化合物的药用组合物，提供制备这样的组合物的方法，它包括将式(Ⅰ)化合物和药学上可接受的载体或辅料结合。
根据本发明的另外方面，我们提供制备式(Ⅰ)化合物的方法。
本发明化合物可以根据下述反应流程1制备。R1-R7如前述定义。通过将吲哚(Ⅱ)与如，磷酰氯在二甲基甲酰胺中反应可以制备醛(Ⅲ)。在碱如氢氧化钾存在下，在溶剂如二甲亚砜中，通过与适当的溴-氯-烷烃、碘-氯-烷烃或氯-烷烃-磺酸盐反应，自醛(Ⅲ)中可以形成氯化物(Ⅳ)。在溶剂如乙腈中，通过氯化物(Ⅳ)与碘盐如碘化钠反应可以得到碘化物(Ⅴ)的形成。在试剂如1,1’-偶氮双(环己腈)或偶氮双异丁腈存在下，在溶剂如甲苯中，通过碘化物(Ⅴ)与氢化三烷基锡的反应可以形成醛(Ⅵ)。将醛(Ⅵ)与硝基烷烃反应可以得到硝基烷烃(Ⅶ)。在醚制溶剂中，通过硝基烯烃(Ⅶ)与还原剂如氢化铝锂反应可以形成式(Ⅰ)化合物。
反应流程1
在还原剂如三乙酸基硼氢化钠、甲酸或氰基硼氢化钠存在下，通过标准方法如采用适当的醛或酮还原烷基化，可以自式(Ⅰ)化合物(R1=R2=H)制备式(Ⅰ)化合物(R1和/或R2=烷基)。
如果，在此处所涉及的任何过程中，取代基R4、R5、R6或R7不是我们所需要的，通过已知的方法可以将该取代基转化为所需要的取代基。取代基R4、R5、R6或R7也可能需要保护以对抗反应进行所需要的条件。在此情况下，反应完成后可以除去保护基。
我们可以进行上述过程以得到以游离碱或酸加成盐形式存在的本发明的化合物。如果得到的是作为酸加成盐的本发明化合物，可以通过碱化酸加成盐的溶液以得到游离碱。相反，如果该过程的产物是游离碱，根据自碱性化合物制备酸加成盐的常规方法，通过将该游离碱溶于适当的有机溶剂，并用酸处理该溶液，可以得到酸加成盐(特别是药学上可接受的酸加成盐)。
采用一种或多种药学上可接受的载体，可以以常规方法制备本发明的组合物。所以，可以将本发明的活性化合物制备成口服、颊部、鼻腔、胃肠外(如静脉、肌肉或皮下)、透皮或直肠给药的剂型，或者适用于通过吸入或吹入给药的形式。
对于口服给药，药用组合物可以采取，如，片剂或胶囊剂的形式。它们可以通过常规方法采用药学上可接受的赋形剂制备，上述赋形剂如粘合剂(如预胶化玉米淀粉、聚乙烯吡咯烷酮或羟丙基甲基纤维素)、填充剂(如乳糖、微晶纤维素或磷酸钙)、润滑剂(如硬脂酸镁、滑石粉或二氧化硅)、崩解剂(如马铃薯淀粉或羟乙酸淀粉钠)、或润湿剂(如十二烷基硫酸钠)。通过本领域中已知的方法可以将片剂包衣。口服给药的液体制剂可以采取，如，溶液、糖浆或悬浮液的形式，或者它们也可以以干产物的形式存在，服用前用水或适当的载体成形。上述液体制剂可以通过常规方法采用药学上可接受的添加剂进行制备，所述添加剂有悬浮剂(如山梨醇糖浆、甲基纤维素或氢化食用脂肪)、乳化剂(如卵磷脂或阿拉伯胶)、非水溶性载体(如杏仁油、油酯或乙醇)、和防腐剂(如对羟基苯甲酸甲酯或丙酯，或山梨酸)。
对于颊部给药，上述组合物可以采取通过常规方法制备的片剂或锭剂形式。
本发明的活性化合物可以制成用于胃肠外给药的注射制剂，包括常规的导管插入技术或输液。用于注射的制剂可以以添加防腐剂的单位剂型如安瓿或者在多剂量的容器中存在。上述组合物可以采取在油性或水性载体中的悬浮液、溶液或乳液的形式，可以含有成形剂如悬浮剂、稳定剂和/或分散剂。
另外，活性成分可以以粉末形式存在，使用前用适当的溶媒如无菌无热原水重新配制。
本发明的活性化合物也可以制成直肠组合物如栓剂或滞留灌肠剂，例如含有传统栓剂基质象可可油或其他甘油酯。
对于鼻腔给药或吸入给药，本发明的活性化合物可以方便的自泵喷雾容器(患者可以通过挤压或抽吸)以溶液或悬浮液的形式传递，或者采用适当的抛射剂如二氯二氟甲烷、三氯氟代甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其他适当的气体，以气溶胶喷雾制剂形式自压力容器或喷雾器中传递。在压力气溶胶的情况下，可以通过提供传递可计量的量的阀来确定剂量单位。上述压力容器或喷雾器可以含有活性化合物的溶液或悬浮液。用于吸入或吹入的胶囊和药筒(例如，自明胶制备)可以制成含有本发明化合物和适当的粉末基质如乳糖或淀粉的粉末混合物。
用于治疗上述疾病(如肥胖)的普通成人的本发明活性化合物的口服、胃肠外或颊部给药的推荐剂量为每单位剂量0.1-500mg活性成分，它每天可以给药如1-4次。
现在通过下面的实施例详细阐明本发明。可以理解的是通过实施例仅为说明本发明，可能出现的的细节的修改并不背离本发明的范围。
实验
分析方法
1．与5-羟色胺受体的结合
通过标准方法测定体内式(Ⅰ)化合物与5-羟色胺受体的结合。根据下面的分析研究制剂。
方法(a)：与5-HT2C受体的结合
用[3H]-5-HT放射标记5-TH2C受体。根据D.Hoyer,G.Engel和H.O.Kalkman在European J.Pharmacol.,1985,118,13-23中的方法测定在CHO细胞系中化合物对5-HT2C受体的亲和力。
方法(b)：与5-HT2B受体的结合
用[3H]-5-HT放射标记5-TH2B受体。根据K.Schmuck,C.Ullmer,P.Engels和H.Lubbert在FEBS Lett.,1994,342,85-90中的方法测定在CHO细胞系中化合物对5-HT2B受体的亲和力。
方法(c)：与5-HT2A受体的结合
用[125I]-DOI放射标记5-TH2A受体。根据D.J.McKenna和S.J.Peroutka在J.Neurosci.,1989,9,3482-90中的方法测定在CHO细胞系中化合物对5-HT2A受体的亲和力。
如此测定的式(Ⅰ)化合物的活性见表1。表1化合物      Ki(2C)nM    Ki(2B)nM   Ki(2A)nM实施例1     110          229         457实施例2     97           102         257实施例3     118          220         151实施例5     81           122         448实施例11    84           115         316
2．功能活性
采用Fluorimetric Imaging Plate reader(FLIPR)测定式(Ⅰ)化合物的功能活性。计数CHO细胞表达的人5-HT2C或人5-HT2A受体，并在实验前一天将其置于标准96孔微量滴定板上得到汇合的单层。然后将上述细胞用钙敏感的染料(Fluo-3-AM)染色。用自动细胞洗涤器除去未结合的染料，得到总体积为100μl/孔的测定缓冲液(含有20mM Hepes和2.5mM丙磺舒的Hanks平衡的盐溶液)。在荧光测定的过程中，以70μl/秒的速率向FLIPR96孔滴定板的每一个孔中加入药物(溶于50μl的测定缓冲液中)。上述测定以1秒间隔进行，测定最大荧光信号(药物加入后约10-15秒)并与10μM5-HT(定义为100％)所产生的应答对比，将其表示为百分应答值(相对效能)。用Graphpad Prism(Graph SoftwareInc.)绘制剂量反应曲线。
如此测定的式(Ⅰ)化合物的活性见表2。表2
化合物           h5-HT2A                h5-HT2C
     EC50(Nm) 相对效能(％)    EC50(Nm)  相对效能(％)实施例1    3236       33              96          68实施例2    ＞1000     12              147         38实施例3    636        22              32          63实施例5    4020       33              94          69实施例6    ＞10000    -               348         56实施例7    2620       37              227         59实施例8    921        36              33          58实施例9    792        40              7           81实施例11   ＞10000    -               8           80
3．体内效能
通过化合物诱导大鼠的三种特殊行为(5-HT2C综合征)的能力评价5-HT2C兴奋剂的体内效能。
5-HT2C综合征是评价5-HT2C兴奋剂(通过其能力诱导大鼠的三种特殊行为)体内效能的快速筛选方法。采用阳性对照(mCPP)、实验化合物或载体通过皮下或口服对动物给药。通常在给药后30、60和180分钟在开放的实验台上观察动物，在2分钟内以0-3级(取决于伸展的四肢、卷曲的姿势和后退步态(retro-pulsion的存在和严重程度)来评价综合征的程度，上述0-3级构成该综合征的三种特殊行为。经post-hoc实验后采用Kruskal-Wallis Analysis of Variance分析数据。采用Excelversion 7.0(Microsoft Corp.)和Statistica version 5.0(Statsoft,Inc.)进行所有的统计分析。
如此测定的实施例3的活性显示给予20mg/kgs.c.的剂量后，化合物在至少180分钟的时间内维持显著的药理效能。
合成实施例
实施例1：(RS)-1-(7-氯-2,3-二-氢-1H-吡咯并[1,2-a]吲哚-9-基)-2-丙胺盐酸盐
5-氯吲哚-3-甲醛
于0℃向搅拌的二甲基甲酰胺(20ml)中滴加磷酰氯(4.6ml,49mmol)。将上述混合物搅拌10分钟并滴加5-氯吲哚(5.0g,33mmol)的二甲基甲酰胺(5ml)溶液。将上述混合物于40℃加热45分钟，冷却至室温，然后用氢氧化钠(5.9g,148mmol)的水(20ml)溶液处理。将混合物于50℃加热10分钟，冷却至室温，注入碎冰(100ml)并过滤。将滤饼重结晶(甲醇)得到为白色固体的产物(3.5g,59％):mp215-216℃；实测值：C,60.13；H,3.40；N,7.75％。C9H6ClNO理论值：C,60.19；H,3.37；N,7.79％。
5-氯-1-(3-氯丙基)吲哚-3-甲醛
向粉末氢氧化钾(85％,2.6g,39mmol)的二甲亚砜(20ml)的搅拌混合物中滴加5-氯吲哚-3-甲醛(3.5g,19mmol)的二甲亚砜(5ml)溶液。将混合物搅拌30分钟并滴加1-溴-3-氯丙烷(2.9ml,29mmol)。将混合物搅拌1小时并在乙酸乙酯(3×40ml)和水(100ml)之间分配。洗涤(水，盐水)合并的有机萃取物，干燥(硫酸钠)并真空浓缩。将固体残留物重结晶(2-丙醇)得到为白色固体的产物(4.1g,82％):mp107-108℃；实测值：C,56.51；H,4.26；N,5.44％。C12H11Cl2NO理论值：C,56.27；H,4.33；N,5.47％。
5-氯-1-(3-碘丙基)吲哚-3-甲醛
在氩气环境下，将5-氯-1-(3-氯丙基)吲哚-3-甲醛(3.8g,15mmol)和碘化钠(4.5g,30mmol)的乙腈(50ml)搅拌溶液加热回流18小时，冷却至室温并在乙醚(3×30ml)和水(50ml)之间分配。洗涤(焦亚硫酸氢钠水溶液，水，盐水)合并的有机萃取物，干燥(硫酸钠)并真空浓缩得到为黄色油状物的产物(5.0g,96％)，可以立即使用。
7-氯-2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2-a]吲哚-9-甲醛
在氩气环境、回流下，在2小时内向5-氯-1-(3-碘丙基)吲哚-3-甲醛(5.0g,14mmol)的甲苯(75ml)搅拌溶液中滴加1,1’-偶氮双(环己腈)(3.5g,14mmol)和氢化三正丁基锡(7.8ml,29mmol)的甲苯(75ml)溶液。将混合物搅拌3小时，冷却至室温，加入氟化钾(3.5g,60mmol)和水(15ml)。将混合物搅拌18小时并通过kieselguhr垫过滤。洗涤(乙酸乙酯)滤饼并将滤液真空浓缩，经柱层析纯化[二氧化硅；乙酸乙酯-己烷(9∶1)]并重结晶(甲醇)得到为白色固体的产物(1.1g,36％):mp179-180℃；实测值：C,65.54；H,4.61；N,6.38％。C12H10ClNO理论值：C,65.61；H,4.59；N,6.37％。
1-(7-氯-2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2-a]吲哚-9-基)-2-硝基-1-丙烯
将7-氯-2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2-a]吲哚-9-甲醛(1.0g,4.6mmol)和乙酸铵(0.4g,5.2mmol)在硝基乙烷(10ml)中的搅拌的溶液于100℃加热1小时，冷却至室温，用甲醇(30ml)稀释，冷却至0℃并过滤。将滤饼重结晶(甲苯)得到为黄色针状的产物(0.58g,46％):mp162-1623℃；实测值：C,60.68；H,4.67；N,9.98％。C14H13ClN2O2理论值：C,60.77；H,4.73；N,10.12％。
(RS)-1-(7-氯-2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2-a]吲哚-9-基)-2-丙胺盐酸盐
在氩气环境下，向氢化铝锂(1.0M的THF溶液，2.7ml,2.7mmol)的THF(5ml)搅拌溶液中滴加1-(7-氯-2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2-a]吲哚-9-基)-2-硝基-1-丙烯(0.5g,1.8mmol)的THF(10ml)溶液。将混合物在回流下加热4小时并冷却至0℃。向混合物中滴加酒石酸钾钠水溶液(50ml)，将混合物搅拌30分钟并通过kieselguhr垫过滤。用二氯甲烷(3×30ml)萃取滤液。洗涤(水，盐水)合并的有机萃取液，干燥(硫酸钠)，真空浓缩，用醚制盐酸(1.0M,2ml,2mmol)处理并真空浓缩。将浓缩物重结晶(2-丙醇)得到为白色固体的目标化合物(0.23g,45％):mp272-273℃；实测值：C,57.86；H,6.37；N,9.41％。C14H17ClN2·HCl·0.25H2O理论值：C,58.03；H,6.39；N,9.67％。
实施例2：(RS)-1-(6,7-二氟-2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2-a]吲哚-9-基)-2-丙胺盐酸盐
Figure A9981283400211
5,6-二氟吲哚-3-甲醛
根据实施例1所述方洗自5,6-二氟吲哚制备5,6-二氟吲哚-3-甲醛，得到2.9g(78％)为浅黄色固体的产物：mp236-238℃；实测值：C,58.34；H,2.79；N,7.27％。C9H5F2NO·0.25H2O理论值：C,58.23；H,2.99；N,7.55％。
5,6-二氟-1-(3-氯丙基)吲哚-3-甲醛
根据实施例1的方法，自5,6-二氟吲哚-3-甲醛制备5,6-二氟-1-(3-氯丙基)吲哚-3-甲醛，得到2.9g(78％)为黄色固体的产物：mp111-113℃；实测值：C,55.87；H,3.94；N,5.40％。C12H10ClF2NO理论值：C,55.94；H,3.91；N,5.44％。
5,6-二氟-1-(3-碘丙基)吲哚-3-甲醛
根据实施例1的方法，自5,6-二氟-1-(3-氯丙基)吲哚-3-甲醛制备5,6-二氟-1-(3-碘丙基)吲哚-3-甲醛，但实施例1的方法有下列修改：粗产物经柱层析纯化[二氧化硅∶己烷-乙酸乙酯(3∶2)]得到为黄色固体的产物(2.7g,87％)。自乙酸乙酯-己烷重结晶的样品为mp95-97℃；实测值：C,41.42；H,2.94；N,3.99％。C12H10F2INO理论值：C,41.28；H,2.89；N,4.01％。
6,7-二氟-2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2-a]吲哚-9-甲醛
根据实施例1所述的方法，自5,6-二氟-1-(3-碘丙基)吲哚-3-甲醛制备6,7-二氟-2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2-a]吲哚-9-甲醛，实施例1的方法有下列修改：粗品产物经柱层析纯化[二氧化硅∶已烷-乙酸乙酯(1∶1)]得到为浅黄色固体的产物(1.1g,66％)，无需进一步纯化可立即使用。
1-(6,7-二氟-2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2-a]吲哚-9-基)-2-硝基-1-丙烯
根据实施例1所述的方法，自6,7-二氟-2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2-a]吲哚-9-甲醛制备1-(6,7-二氟-2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2-a]吲哚-9-基)-2-硝基-1-丙烯，实施例1的方法有下列修改：将上述反应混合物于100℃搅拌1小时，冷却至室温并在乙酸乙酯(3×30ml)和水之间分配。洗涤(盐水)合并的有机萃取液，干燥(硫酸镁)并真空浓缩得到粗产物，将其经柱层析纯化[二氧化硅∶己烷-乙酸乙酯(3∶1)]得到为黄色固体的产物(0.9g,72％)，自甲醇中重结晶的样品：mp156-8℃；实测值：C,62.63；H,5.42；N,9.30％。C14H12F2N2O2·0.3C6H14理论值：C,62.40；H,5.37；N,9.21％。
(RS)-1-(6,7-二氟-2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2-a]吲哚-9-基)-2-丙胺盐酸盐
根据实施例1的方法，自1-(6,7-二氟-2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2-a]吲哚-9-基)-2-硝基-1-丙烯制备(RS)-1-(6,7-二氟-2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2-a]吲哚-9-基)-2-丙胺盐酸盐，实施例1的方法有下列修改：将反应混合物在回流下加热4小时，冷却至0℃并倾入酒石酸钾钠水溶液(150ml)和乙醚(100ml)中。将混合物搅拌30分钟，通过celite过滤并将滤液经乙酸乙酯(2×50ml)萃取。洗涤(盐水)合并的有机萃取液，干燥(硫酸镁)，真空浓缩，用醚制盐酸(1.0M,2ml,2mmol)处理并真空浓缩。将残留物重结晶(乙酸乙酯，2-丙醇)得到为白色固体的目标化合物(0.55g,63％):mp264-266℃；实测值：C,58.67；H,6.09；N,9.65％。C14H16F2N2·HCl理论值：C,58.64；H,5.98；N,9.76％。
实施例3：(RS)-1-(7-甲氧基-2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2-a]吲哚-9-基)-2-丙胺富马酸盐
Figure A9981283400231
5-甲氧基吲哚-3-甲醛
根据实施例1所述方法，自5-甲氧基吲哚制备5-甲氧基吲哚-3-甲醛，得到5.1g(85％)为白色固体的产物：mp179-180℃；实测值：C,68.37；H,5.15；N,7.98％。C10H9NO2理论值：C,68.56；H,5.18；N,7.99％。
1-(3-氯丙基)-5-甲氧基-吲哚-3-甲醛
根据实施例1所述的方法，自5-甲氧基吲哚-3-甲醛制备1-(3-氯丙基)-5-甲氧基-3-甲醛，将实施例1的方法进行下列修改：将反应混合物搅拌18小时，倾入冰水(100ml)并过滤。将滤饼重结晶[异丙醚，2-丙醇(1∶1)]得到为白色、结晶固体的产物(4.6g,63％):mp75-76℃；NMRδH(400MHz,CDCl3)2.29(2H,quintet,J6Hz)3.46(2H,t,J6Hz)3.87(3H,s)4.36(2H,t,J6Hz)6.95(1H,dd,J2.5,9Hz)7.27(1H,d,J9Hz)7.69(1H,s)7.77(1H,d,J2.5Hz)9.94(1H,s)。
1-(3-碘丙基)-5-甲氧基-吲哚-3-甲醛
根据实施例1所述方法，自1-(3-氯丙基)-5-甲氧基-吲哚-3-甲醛制备1-(3-碘丙基)-5-甲氧基-吲哚-3-甲醛，实施例1的方法修改如下：将反应混合物在回流下加热18小时，冷却至室温并在乙醚(3×30ml)和水(50ml)之间分配。洗涤(焦亚硫酸氢钠水溶液、水、盐水)合并的有机萃取液，干燥(硫酸钠)并真空浓缩。粗品经柱层析纯化[二氧化硅；庚烷-乙酸乙酯(3∶1)]得到为黄色油状物的产物(4.9g,78％)，可以立即使用。
7-甲氧基-2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2-a]吲哚-9-甲醛
根据实施例1所述方法，自1-(3-碘丙基)-5-甲氧基-吲哚-3-甲醛制备7-甲氧基-2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2-a]吲哚-9-甲醛，得到0.41g(13％)为白色固体的产物：mp151-152℃；实测值：C,72.25；H,6.10；N,6.46％。C13H13NO2理论值：C,72.54；H,6.09；N,6.50％。
1-(7-甲氧基-2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2-a]吲哚-9-基)-2-硝基-1-丙烯
根据实施例1所述的方法，自7-甲氧基-2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2-a]吲哚-9-甲醛制备1-(7-甲氧基-2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2-a]吲哚-9-基)-2-硝基-1-丙烯，实施例1的方法有下列修改：将上述反应混合物于100℃搅拌1小时，冷却至室温并在乙酸乙酯(2×20ml)和水(30ml)之间分配。洗涤(水，盐水)合并的有机萃取液，干燥(硫酸钠)，真空浓缩并经柱层析纯化[二氧化硅∶乙酸乙酯-庚烷(1∶1)]得到为黄色针状的产物(0.46g,91％):mp143℃；实测值：C,66.32；H,5.89；N,10.27％。C15H16N2O3理论值：C,66.16；H,5.92；N,10.28％。
(RS)-1-(7-甲氧基-2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2-a]吲哚-9-基)-2-丙胺富马酸盐
根据实施例1的方法，自1-(7-甲氧基-2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2-a]吲哚-9-基)-2-硝基-1-丙烯制备(RS)-1-(7-甲氧基-2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2-a]吲哚-9-基)-2-丙胺富马酸盐，实施例1的方法有下列修改：将反应混合物在回流下加热4小时，冷却至0℃并缓慢加入酒石酸钾钠水溶液(50ml)。将混合物搅拌30分钟，通过kieselguhr垫过滤并将滤液经二氯甲烷(3×30ml)萃取。洗涤(水，盐水)合并的有机萃取液，干燥(硫酸钠)并真空浓缩。将浓缩液溶于2-丙醇(1ml)并于50℃加至富马酸(0.17g,1.5mmol)的2-丙醇(20ml)的溶液中。将上述溶液冷却至0℃并过滤。洗涤(2-丙醇，乙醚)滤饼并干燥得到为白色固体的目标化合物(0.22g,42％):mp194-196℃；实测值：C,63.27；H,6.80；N,7.69％。C19H24N2O5理论值：C,63.32；H,6.71；N,7.77％。
实施例4：(RS)-1-(8-氯-2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2-a]吲哚-9-基)-2-丙胺半富马酸盐
Figure A9981283400251
4-氯吲哚-3-甲醛
根据实施例1所述方法，自4-氯吲哚制备4-氯吲哚-3-甲醛，得到7.8g(100％)的产物，无需进一步纯化即可使用。
4-氯-1-(3-氯丙基)吲哚-3-甲醛
根据实施例1所述方法，自4-氯吲哚-3-甲醛制备4-氯-1-(3-氯丙基)吲哚-3-甲醛，得到3.8g(45％，得自4-氯吲哚)为白色固体的产物：mp89℃；实测值：C,56.16；H,4.23；N,5.40％。C12H11Cl2NO理论值：C,56.27；H,4.33；N,5.47％。
4-氯-1-(3-碘丙基)吲哚-3-甲醛
根据实施例1所述的方法，自4-氯-1-(3-氯丙基)吲哚-3-甲醛制备4-氯-1-(3-碘丙基)吲哚-3-甲醛，得到4.2g(83％)为黄色固体的产物，无需进一步纯化即可立即使用。
8-氯-2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2-a]吲哚-9-甲醛
根据实施例1所述方法，自4-氯-1-(3-碘丙基)吲哚-3-甲醛制备8-氯-2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2-a]吲哚-9-甲醛，得到1.0g(39％)为白色固体的产物：mp160-161℃；实测值：C,65.70；H,4.54；N,6.34％。C12H10NClO理论值：C,65.61；H,4.59；N,6.37％。
1-(8-氯-2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2-a]吲哚-9-基)-2-硝基-1-丙烯
根据实施例3所述方法，自8-氯-2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2-a]吲哚-9-甲醛制备1-(8-氯-2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2-a]吲哚-9-基)-2-硝基-1-丙烯，得到1.1g(95％)为黄色针状的产物：mp137-138℃；实测值：C,60.68；H,4.73；N,9.95％。C14H13N2ClO2理论值：C,60.77；H,4.73；N,10.12％。
(RS)-1-(8-氯-2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2-a]吲哚-9-基)-2-丙胺半富马酸盐
根据实施例3所述方法，自1-(8-氯-2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2-a]吲哚-9-基)-2-硝基-1-丙烯制备(RS)-1-(8-氯-2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2-a]吲哚-9-基)-2-丙胺半富马酸盐，得到0.71g(53％)为白色固体的产物。自2-丙醇重结晶的样品：mp207-208℃；实测值：C,61.67；H,6.31；N,8.79％。C14H17N2Cl·0.5C4H4O4·0.25H2O理论值：C,61.73；H,6.31；N,9.00％。
实施例5：(RS)-1-(7-溴-2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2-a]吲哚-9-基)-2-丙胺富马酸盐
Figure A9981283400271
5-溴吲哚-3-甲醛
根据实施例1所述方法，自5-溴吲哚制备5-溴吲哚-3-甲醛，得到5.1g(89％)为米色的产物，无需进一步纯化即可使用。IRνmax(Nujol)/cm-13222,2925,2855,1712,1644,1524,1459,1441,1378,1290,1129,1096,856,799,782,728,673,609和573；NMRδH(400MHz,CDCl3)6.31(1H,dd,J2,8.5Hz)6.41(1H,d,J8.5Hz)7.13(1H,d,J2Hz)7.26(1H,s)8.84(1H,s)11.21(1H,s)。
5-溴-1-(3-氯丙基)吲哚-3-甲醛
根据实施例1所述方法，自5-溴吲哚-3-甲醛制备5-溴-1-(3-氯丙基)吲哚-3-甲醛，将实施例1的方法进行如下修改：将反应混合物搅拌1 8小时，倾入冰水(200ml)中并过滤。洗涤(水，庚烷)滤饼，干燥并经柱层析纯化(二氧化硅；乙酸乙酯)得到4.6g(77％)为白色固体的产物：IRνmax(Nujol)/cm-12925,2855,1660,1610,1532,1469,1402,1378,1302,1171,1195,1035,968,818,786,722,666,622和610；NMRδH(400MHz,CDCl3)2.32(2H,m)3.48(2H,t,J6.5Hz)4.41(2H,t,J6.5Hz)7.28(1H,d,J9Hz)7.44(1H,dd,J2,8.5Hz)7.76(1H,s)8.47(1H,d,J3Hz)9.98(1H,s)。
5-溴-1-(3-碘丙基)吲哚-3-甲醛
根据实施例1所述的方法，自5-氯-1-(3-氯丙基)吲哚-3-甲醛制备5-溴-1-(3-碘丙基)吲哚-3-甲醛，得到6.0g(100％)为黄色油状物的产物，可立即使用。
7-溴-2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2-a]吲哚-9-甲醛
根据实施例1所述方法，自5-溴-1-(3-碘丙基)吲哚-3-甲醛制备7-溴-2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2-a]吲哚-9-甲醛，得到1.2g(32％)为白色固体的产物：mp189-191℃；IRνmax(Nujol)/cm-12925,2855,1651,1606,1534,1452,1442,1397,1377,1360,1314,1288,1245,1050,1038,802,775,和571；NMRδH(400MHz,CDCl3)2.72(2H,m)3.25(2H,t,J7.5Hz)4.08(2H,t,J7Hz)7.07(1H,d,J8.5Hz)7.29(1H,d,J8.5Hz)8.31(1H,s)9.90(1H,s)。
1-(7-溴-2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2-a]吲哚-9-基)-2-硝基-1-丙烯
根据实施例1所述方法，自7-溴-2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2-a]吲哚-9-甲醛制备1-(7-溴-2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2-a]吲哚-9-基)-2-硝基-1-丙烯，得到1.1g(81％)为黄色针状的产物：mp173℃；实测值：C,52.44；H,4.10；N,8.75％。C14H13N2BrO理论值：C,52.36；H,4.08；N,8.72％。
(RS)-1-(7-溴-2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2-a]吲哚-9-基)-2-丙胺富马酸盐
根据实施例3所述方法，自1-(7-溴-2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2-a]吲哚-9-基)-2-硝基-1-丙烯制备(RS)-1-(7-溴-2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2-a]吲哚-9-基)-2-丙胺富马酸盐，得到0.38g(60％)为白色固体的产物：mp181-183℃；IRνmax(Nujol)/cm-12925,2855,1702,1632,1580,1524,1464,1378,1317,1277,1222,1167,1100,1049,986,897,783,722,652和564；NMRδH(400MHz,DMSO-d6)1.14(3H,d,J7Hz)2.56(2H,m)2.96(3H,m)3.79(1H,m)4.05(2H,t,J7Hz)6.46(2H,s)7.15(1H,dd,J2,8.5Hz)7.27(1H,d,J8.5Hz)7.72(1H,d,J2Hz)。
实施例6：(RS)-1-(7-甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2-a]吲哚-9-基)-2-丙胺富马酸盐
Figure A9981283400291
5-甲基吲哚-3-甲醛
根据实施例1所述方洗自5-甲基吲哚制备5-甲基吲哚-3-甲醛，得到2.06g(42％)为粉色固体的产物，mp148-149℃；IRνmax(Nujol)/cm-13145,2924,1639,1523,1450,1133,805和616；NMRδH(400MHz,DMSO-d6)2.41(3H,s),3.32(3H,s),7.08(1H,d,J6.7Hz),7.39(1H,d,J8.2Hz),7.90(1H,s),8.22(1H,s),9.90(1H,s)和12.01(1H,br.s)；实测值：C,75.24；H,5.67；N,8.83％。C10H9NO理论值：C,75.45；H,5.70；N,8.97％。
1-(3-氯丙基)-5-甲基-吲哚-3-甲醛
根据实施例1所述方法，自5-甲基吲哚-3-甲醛制备1-(3-氯丙基)-5-甲基-吲哚-3-甲醛，得到2.26g(76％)为灰白色固体的产物：IRνmax(Nujol)/cm-12956,1659,1536,1403,1171,820和786；NMRδH(400MHz,CDCl3)2.27-2.34(2H,m),2.47(3H,s),3.46(2H,t,J6.2Hz),4.38(2H,t,J6.6Hz),7.16(1H,d,J10Hz),7.28(1H,d,J8.4Hz)7.70(1H,s),8.12(1H,s)和9.97(1H,s)；实测值：C,66.12；H,6.00；N,5.88％。C13H14ClNO理论值：C,66.24；H,5.99；N,5.94％。
1-(3-碘丙基)-5-甲基-吲哚-3-甲醛
根据实施例1所述的方法，自1-(3-氯丙基)-5-甲基-吲哚-3-甲醛制备1-(3-碘丙基)-5-甲基-吲哚-3-甲醛，得到为粉色油状物的产物，可无需进一步纯化立即使用。
7-甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2-a]吲哚-9-甲醛
根据实施例1所述方法，自1-(3-碘丙基)-5-甲基，吲哚-3-甲醛制备7-甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2-a]吲哚-9-甲醛，得到0.74g(40％)为白色固体的产物：mp148-149℃；IRνmax(Nujol)/cm-12953,1643,1448,1357,1033和814；NMRδH(400MHz,CDCl3)2.45(3H,s),2.68-2.73(2H,m),3.27(2H,t,J7.7Hz),4.09(2H,t,J7.5Hz),7.04(1H,d,J8.5Hz)7.13(1H,d,J8.6Hz),8.00(1H,s)和9.96(1H,s)。
1-(7-甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2-a]吲哚-9-基)-2-硝基-1-丙烯
根据实施例1所述方法，自7-甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2-a]吲哚-9-甲醛制备1-(7-甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2-a]吲哚-9-基)-2-硝基-1-丙烯，得到0.73g(68％)为橙色固体的产物：mp138-139℃；Rνmax(Nujol)/cm-12925,1634,1458,1266,1042,977和799；NMRδH(400MHz,CDCl3)2.42(3H,s),2.46(3H,s)2.65-2.70(2H,s),3.10(2H,t,J7.0Hz),4.13(2H,t,J7.0Hz),7.04(1H,d,J7.0Hz)7.15(1H,d,J8.0Hz),7.41(1H,s)和8.39(1H,s)；实测值：C,70.57；H,6.76；N,11.14％。C15H16N2O2理论值：C,70.29；H,6.29；N,10.92％。
(RS)-1-(7-甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2-a]吲哚-9-基)-2-丙胺富马酸盐
根据实施例3所述方法，自1-(7-甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2-a]吲哚-9-基)-2-硝基-1-丙烯制备(RS)-1-(7-甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2-a]吲哚-9-基)-2-丙胺富马酸盐，得到0.61g(71％)为灰白色固体的目标化合物：mp140℃变黑，156-157℃溶化；IRνmax(Nujol)/cm-12922,1697,1461,1378,979,791和652；NMRδH(400MHz,DMSO-d6)1.25(3H,d,J6.5Hz)2.47(3H,s)2.63-2.67(1H,m)2.80-2.85(1H,m),2.94-3.08(3H,m),3.43-3.53(2H,m),4.10(2H,t,J7.4Hz),6.52(2H,s),6.97(1H,d,J8.1Hz),7.26(1H,d,J7.9Hz)和7.36(1H,s)；实测值：C,64.71；H,7.30；N,8.12％。C15H20N2·C4H4O4·0.5H2O理论值：C,64.57；H,7.13；N,7.93％。实施例7：(RS)-1-[6,7-(亚甲二氧基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2-a]吲哚-9-基)-2-丙胺富马酸盐
5,6-(亚甲二氧基)吲哚-3-甲醛
根据实施例1所述方法，由5,6-(亚甲二氧基)吲哚制备5,6-(亚甲二氧基)吲哚-3-甲醛，得到1.9g(85％)为黄色固体的产物，mp180-190℃以上变黑并分解；IRνmax(nujol)/em-13233,2925,1630,1472,1294,1177和937；NMRδH(400MHz,DMSO-d6)6.01(2H,s),7.03(1H,s),7.46(1H,s),8.08(1H,s),9.83(1H,s)和12.90(1H,br,s)。
1-(3-氯丙基)-5,6-(亚甲二氧基)-吲哚-3-甲醛
根据实施例1所述方法，由5,6-(亚甲二氧基)吲哚-3-甲醛制备1-(3-氯丙基)-5,6-(亚甲二氧基)-吲哚-3-甲醛，得到2.06g(79％)为淡棕色结晶的产物，mp108-109℃；IRνmax(nujol)/cm-12924,1656,1534,1250,1163和939；NMRδH(400 MHz,CDCl3)2.27-2.30(2H,m),3.47(2H,t,J6Hz),4.30(2H,t,J6Hz),5.98(2H,s),6.82(1H,s),7.59(1H,s),7.70(1H,s)和9.90(1H,s)；实测值：C,58.92；H,4.60；N,5.23％。C13H12ClNO3理论值：C,58.77；H,4.55；N,5.27％。
1-(3-碘丙基)-5,6-(亚甲二氧基)-吲哚-3-甲醛
根据实施例1所述方法，由1-(3-氯丙基)-5,6-(亚甲二氧基)-吲哚-3-甲醛制备1-(3-碘丙基)-5,6-(亚甲二氧基)-吲哚-3-甲醛，得到为棕色固体的产物，将其不经进一步纯化立即使用。
6,7-(亚甲二氧基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2-a]吲哚-9-甲醛
根据实施例1所述方法，由1-(3-碘丙基)-5,6-(亚甲二氧基)-吲哚-3-甲醛制备，得到1.0g(75％)为灰白色固体的产物；mp169-170℃；IRνmax(nujol)/cm-12924,1639,1645,1244,1133和944；NMRδH(400MHz,CDCl3)2.68(2H，五重峰，J7.2Hz),7.20(2H,t,J7.2Hz),4.05(2H,t,J7.1Hz),5.95(2H,s),6.70(1H,s),7.63(1H,s)和9.89(1H,s)。
1-[6,7-(亚甲二氧基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2-a]吲哚-9-基]-2-硝基-1-丙烯
根据实施例1所述方法，由5,6-(亚甲二氧基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2-a]吲哚-9-甲醛制备1-[6,7-(亚甲二氧基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2-a]吲哚-9-基]-2-硝基-1-丙烯，得到0.76g(62％)为橙色固体的产物；mp202-210℃以上变黑；IRνmax(nujol)/cm-12924,1635,1458,1246,1197和861；NMRδH(400MHz,CDCl3)2.40(3H,s),2.65(2H，五重峰，J7.4Hz),3.06(2H,t,J7.6Hz),4.07(2H,t,J7.1Hz),5.95(2H,s),6.71(1H,s),7.00(1H,s)和8.30(1H,s)；实测值：C,62.31；H,5.25；N,9.93％。C15H14N2O4理论值：C,62.93；H,4.93；N,9.78％。
(R,S)-1-[(6,7-亚甲二氧基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2-a]吲哚-9-基]-2-丙胺富马酸盐
根据实施例3所述方法，由1-[6,7-(亚甲二氧基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2-a]吲哚-9-基]-2-硝基-1-丙烯制备(R,S)-1-[(6,7-亚甲二氧基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2-a]吲哚-9-基]-2-丙胺富马酸盐，得到0.13g(14％)为灰白色固体的目标化合物；mp135-140℃以上变黑；IRνmax(nujol)/cm-12923,1632,1466,1235,1039和652；NMRδH(400MHz,DMSO-d6)1.12(3H,d,J6.6Hz),2.46-2.53(1H,m),2.63-2.69(1H,dd,J,14.1,8.4Hz),2.81-2.93(3H,m),3.26-3.39(2H,m),3.94(2H,t,J7.0Hz),5.89(2H,s),6.40(2H,s),6.89(1H,s)和7.01(1H,s)；实测值：C,58.48；H,5.79；N,7.25％。C15H18N2O2·C4H4O4·H2O理论值：C,58.16；H,6.16；N,7.14％。
实施例8和9：1-(7-甲氧基-2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2-a]吲哚-9-基)-2-丙胺富马酸盐的对映体1和对映体2
(R,S)-1-(7-甲氧基-2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2-a]吲哚-9-基)-2-(三氟乙酰氨基)-丙烷
于0℃，向搅拌的(R,S)-1-(7-甲氧基-2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2-a]吲哚-9-基)-2-丙胺(0.28g,1.1mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液中滴加三氟乙酸酐(0.18ml,1.3mmol)，将该混合物搅拌1小时，真空浓缩并经柱层析纯化(二氧化硅，乙醚)，得到为米色固体的产物(0.39g,100％)；mp131-3℃；IRνmax(nujol)/cm-13307,3105,2925,2855,2727,1784,1695,1501,1377,1249,1228,1194,1171,1041,844,784和724；NMRδH(400MHz,CDCl3)1.24(3H,d,J6.5Hz),2.60(2H,m),2.92(4H,m),3.85(3H,s),4.03(2H,t,J7Hz),4.36(1H,m),6.37(1H,d,J 6.5Hz,NH),6.79(1H,dd,J2.5,8.5Hz),6.96(1H,d,J3Hz),7.11(1H,d,J9Hz)。
1-(7-甲氧基-2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2-a]吲哚-9-基)-2-(三氟乙酰氨基)-丙烷的对映体1和对映体2
将(R,S)-(7-甲氧基-2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2-a]吲哚-9-基)-2-(三氟乙酰氨基)-丙烷(0.10g,0.29mmol)溶于二氯甲烷(500μl)中，将所得到溶液的一半重复上样于Chiralcel OD柱(300mm×4.6mm)上[每次10μl,1.0ml/min；己烷-2-丙醇(90∶10)；220nm]，去除溶剂后，得到为灰白色固体的1-(7-甲氧基-2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2-a]吲哚-9-基)-2-(三氟乙酰氨基)-丙烷的对映体1(0.018g,36％)；LC:[Chiralcel OD柱；己烷-2-丙醇(90∶10)；1.0ml/min；220nm]99.1％(11.59min)和0.9％(15.90min)；[Supelcosil ABZ+；甲醇-10mM乙酸铵水溶液(80∶20)]96.4％(3.08min)；和为淡绿色固体的(S或R)-(7-甲氧基-2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2-a]吲哚-9-基)-2-(三氟乙酰氨基)-丙烷(0.018g,36％,92％e.e)LC:[Chiralcel OD柱；己烷-2-丙醇(90∶10)；1.0ml/min；220nm]4.0％(11.47min)和96.0％(15.76min)；[Supelcosil ABZ+；甲醇-10mM乙酸铵水溶液(80∶20)]94％(3.09min)。
1-(7-甲氧基-2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2-a]吲哚-9-基)-丙胺富马酸盐的对映体1
向第一个洗脱的三氟乙酰胺对映体(0.018g,0.05mmol)的甲醇(10ml)溶液中加入碳酸钾(0.02g,0.14mmol)和5滴水，将产生的悬浮液搅拌18小时。真空去除溶剂，将残留物溶于乙酸乙酯中，干燥(硫酸镁)，真空浓缩，经快速柱层析纯化[二氧化硅，乙酸乙酯→乙酸乙酯-甲醇-0.880氨溶液(90∶8∶2)]，得到无色油状物(0.0055g)。将该油状物溶于2-丙醇(0.1ml)中，于50℃、加至富马酸(0.0039g,0.034mmol)的2-丙醇(1ml)溶液中，蒸发该混合物，去除残留溶剂。加入乙醚，过滤该混合物。用冷乙醚洗涤滤饼，得到为白色固体的产物(0.0035g,43％)；LC:[Supelcosil ABZ+；甲醇-10mM乙酸铵水溶液(70∶30)]94％(1.95min)；LC(用过量三氟乙酸酐处理样品)：[Chiralcel OD柱；己烷-2-丙醇(90∶10)；1.0ml/min；220nm]＞99％(12.28min)；m/z(ES+)308[(M+Na+MeCN)+,5％],245(MH+,7％)和228[(MH-NH3)+,100％]。
1-7-甲氧基-2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2-a]吲哚-9-基)-2-丙胺富马酸盐的对映体2
根据上述方法，由第二个洗脱的三氟乙酰胺对映体制备1-(7-甲氧基-2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2-a]吲哚-9-基)-2-丙胺富马酸盐的对映体2，得到为白色固体的产物0.0018g(25％)；LC:[Supelcosil ABZ+；甲醇-10mM乙酸铵水溶液(80∶20)]98％(1.69min)；LC(用过量三氟乙酸酐处理样品)：[Chiralcel OD柱；己烷-2-丙醇(90∶10)；1.0ml/min；220nm]1％(12.58min)和99％(17.07min)；m/z(ES+)+245(MH+,5％)和228[(MH-NH3)+,100％]。
实施例10：(R,S)-1-(7-苄氧基-2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2-a]吲哚-9-基)-2-丙胺富马酸盐
Figure A9981283400371
5-苄氧基吲哚-3-甲醛
根据实施例1所述方法，由5-苄氧基吲哚制备5-苄氧基吲哚-3-甲醛，得到为淡棕色固体的粗品产物，将其不经进一步纯化立即使用。
5-苄氧基-1-(3-氯丙基)吲哚-3-甲醛
根据实施例1所述方法，由5-苄氧基吲哚-3-甲醛制备5-苄氧基-1-(3-氯丙基)吲哚-3-甲醛，得到4.4g(68％得自5-苄氧基吲哚)为棕色针状物的产物；mp134-135℃；IRνmax(nujol)/cm-12924,1655,1527,1228,1036,787和707；NMRδH(400MHz,CDCl3)2.28(2H,m),3.45-3.48(2H,t,J5.9Hz),4.37(2H,t,J6.5Hz),5.13(2H,s),7.05(1H,dd,J9.1,2.5Hz),7.28-7.48(6H,m),7.70(1H,s),7.91(1H,d,J2.5Hz)和9.96(1H,s)；实测值：C,69.62；H,5.58；N,4.30％。C19H18ClNO2理论值：C,69.62；H,5.53；N,4.27％。
5-苄氧基-1-(3-碘丙基)吲哚-3-甲醛
根据实施例1所述方法，由5-苄氧基-1-(3-碘丙基)吲哚-3-甲醛制备该化合物，得到为油状物的产物，将其不经进一步纯化立即使用。
7-苄氧基-2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2-a]吲哚-9-甲醛
根据实施例1所述方法，由5-苄氧基-1-(3-氯丙基)吲哚-3-甲醛制备7-苄氧基-2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2-a]吲哚-9-甲醛，得到为灰白色固体的产物1.55g(40％)；mp165-166℃；IRνmax(nujol)/cm-12925,1640,1458,1228,1136,1033和723；NMRδH(400MHz,CDCl3)2.68-2.72(2H,m),3.27(2H,t,J7.5Hz),4.10(2H,t,J7.6Hz),5.12(2H,s),6.92(1H,d,J2.6Hz),6.95-7.48(6H,m),7.82(1H,s)和9.89(1H,s)；实测值：C,78.02；H,5.92；N,4.70％。C19H17NO2理论值：C,78.33；H,5.88；N,4.81％。
1-(7-苄氧基-2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2-a]吲哚-9-基)-2-硝基-1-丙烯
根据实施例1所述方法，由7-苄氧基-2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2-a]吲哚-9-甲醛制备1-(7-苄氧基-2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2-a]吲哚-9-基)-2-硝基-1-丙烯，得到为深棕色固体的产物0.71g(74％)；mp146-147℃(分解)；IRνmax(nujol)/cm-12925,1626,1465,1267,1208和855；NMRδH(400MHz,CDCl3)2.37(3H,s),2.67-2.70(2H,m),3.097(2H,t,J7.1Hz),4.12(2H,t,J7.1Hz),5.11(2H,s),6.95(1H,dd,J8.7,2.5Hz),7.13-7.47(7H,m)和8.35(1H,s)；实测值：C,72.17；H,5.77；N,7.95％。C21H20N2O3理论值：C,72.40；H,5.79；N,8.04％。
(R,S)-1-(7-苄氧基-2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2-a]吲哚-9-基)-2-丙胺富马酸盐
根据实施例3所述方法，由1-(7-苄氧基-2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2-a]吲哚-9-基)-2-硝基-1-丙烯制备该化合物，得到为灰白色固体的目标化合物0.17g(18％)；于180℃颜色变深，188-198℃熔融；IRνmax(nujoL)/cm-12923,1626,1464,1222,736和650；NMRδH(400MHz,DMSO-d6)1.13(3H,d,J6.6Hz),2.50-2.56(2H,m),2.68-2.74(1H,m),2.87-2.96(3H,m),3.33-3.39(1H,m),3.99(2H,t,J 7.5Hz),5.09(2H,s),6.43(2H,s),6.74-6.77(1H,dd,J8.6,2.5Hz)和7.15-7.48(7H,m)；实测值：C,67.84；H,6.37；N,6.30％。C21H24N2O·C4H4O4·0.5H2O理论值：C,67.40；H,6.56；N,6.29％。
实施例11：(R,S)-1-(7-甲硫基-2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2-a]吲哚-9-基)-2-丙胺富马酸盐
Figure A9981283400391
5-甲硫基吲哚-3-甲醛
根据实施例1所述方法，由5-甲硫基吲哚(Heterocycles,1992,34,1169-1175)制备5-甲硫基吲哚-3-甲醛，得到为白色固体的产物1.85g(86％)；mp182-183℃；IRνmax(nujol)/cm-13172,2926,2807,1632,1440,1130和972；NMRδH(400MHz,DMSO-d6)2.50(3H,s),7.24(1H,dd,J11.4,2.8Hz),7.50(1H,d,J11.5Hz),7.96(1H,s),8.28(1H,s)和9.92(1H,s)。
1-(3-氯丙基)-5-甲硫基-吲哚-3-甲醛
根据实施例1所述方法，由5-甲硫基吲哚-3-甲醛制备1-(3-氯丙基)-5-甲硫基-吲哚-3-甲醛，得到为淡黄色固体的产物2.36g(94％)；mp64-65℃；IRνmax(nujol)/cm-12924,2809,1656,1534,1399,1172,1027,813和786；NMRδH(400MHz,CDCl3)2.27-2.33(2H,m),2.54(3H,s),3.46(2H,t,J5.7Hz),4.38(2H,t,J6.5Hz),7.29(2H,s),7.71(1H,s),8.22(1H,s)和9.96(1H,s)。
1-(3-碘丙基)-5-甲硫基-吲哚-3-甲醛
根据实施例1所述方法，由1-(3-氯丙基)-5-甲硫基-吲哚-3-甲醛制备1-(3-碘丙基)-5-甲硫基-吲哚-3-甲醛，得到为淡棕色油状物的产物，将其不经进一步纯化立即使用。
7-甲硫基-2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2-a]吲哚-9-甲醛
根据实施例1所述方法，由1-(3-碘丙基)-5-甲硫基-吲哚-3-甲醛制备7-甲硫基-2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2-a]吲哚-9-甲醛，得到为淡黄色固体的产物0.80g(40％)；mp140-141℃；IRνmax(nujol)/cm-12924,2724,1639,1465,1029和820；NMRδH(400MHz,CDCl3)2.53(3H,s),2.68-2.76(2H,m),3.28(2H,t,J7.5),4.12(2H,t,J7.1Hz),7.14-7.22(2H,m),8.12(1H,s)和9.90(1H,s)。
1-(7-甲硫基-2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2-a]吲哚-9-基)-2-硝基-1-丙烯
根据实施例1所述方法，由7-甲硫基-2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2-a]吲哚-9-甲醛制备1-(7-甲硫基-2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2-a]吲哚-9-基)-2-硝基-1-丙烯，得到为橙色固体的产物0.60g(80％)；mp135-136℃；IRνmax(nujol)/cm-12924,1636,1475,1277,979和800；NMRδH(400MHz,CDCl3)2.41(3H,s),2.52(3H,s),2.66-2.70(2H,m),3.10(2H,t,J7.2Hz),4.14(2H,t,J7.1Hz),7.17-7.23(2H,m),7.54(1H,s)和8.35(1H,s)。
(R,S)-1-(7-甲硫基-2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2-a]吲哚-9-基)-2-丙胺富马酸盐
根据实施例3所述方法，由1-(7-甲硫基-2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2-a]吲哚-9-基)-2-硝基-1-丙烯制备(R,S)-1-(7-甲硫基-2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2-a]吲哚-9-基)-2-丙胺富马酸盐，得到为淡黄色结晶的目标化合物0.23g(30％)；mp204-206℃(分解)；IRνmax(nujol)/cm-13052,2924,1612,1463,1310,992和788；NMRδH(400MHz,DMSO-d6)1.14(3H,d,J6.1Hz),2.46(3H,s),2.50-2.55(2H,m),2.71-2.76(1H,m),2.89-2.99(3H,m),3.34-3.36(1H,m),4.02(2H,t,J7.1Hz),6.43(2H,s),7.04(1H,dd,J8.4,1.9Hz),7.24(1H,d,J,8.1Hz)和7.50(1H,d,J1.4Hz)。
实施例12:(RS)N-(2-甲基丙基)-1-[(7-甲氧基-2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2-a]吲哚-9-基)]-2-丙胺盐酸盐
Figure A9981283400411
将(RS)-(7-甲氧基-2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2-a]吲哚-9-基)-2-丙胺(0.030g,0.12mmol)、3-甲基丙醛(0.021ml,0.24mmol)和甲醇(1ml)混合物振摇3小时。向该混合物中加入Amberlite IRA-400硼氢化物树脂(2.5mmol/g-BH4,0.12g,0.3mmol)，将该混合物振摇18小时。向该混合物中加入PS-苯甲醛(2.5mmol/g-CHO,0.12g,0.3mmol)，将该混合物振摇18小时并过滤。用二氯甲烷(2×1ml)和甲醇(2×1ml)洗涤滤饼，真空浓缩滤液。将浓缩物溶于二氯甲烷(2ml)中，加入Amberlyst-15(0.5g)。将该混合物振摇1小时并过滤。用二氯甲烷(2×1ml)和甲醇(2×1ml)洗涤滤饼，悬浮于甲醇制氨溶液(2M,1ml,2mmol)中，振摇1小时并过滤。用二氯甲烷洗涤滤饼，真空浓缩滤液。用醚制氯化氢溶液(1M,1ml,1mmol)处理浓缩物，真空浓缩，得到为米色固体的产物(0.02g,49％)；mp178-181℃；NMRδH(400MHz,DMSO-d6)1.10(6H,m),1.17(3H,d,J6.5Hz),2.56(2H,m),2.77(1H,m),2.77(1H,m),2.86(1H,m),2.93(2H,m),3.22(1H,m),3.39(1H,m),3.51(1H,m),3.78(3H,s),4.02(2H,t,J7Hz),6.71(1H,dd,J2.5,8.5Hz),7.11(1H,s),7.19(1H,d,J8.5Hz)。
实施例13:(RS)N-(环丙基甲基)-1-[(7-甲氧基-2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2-a]吲哚-9-基)]-2-丙胺盐酸盐
Figure A9981283400412
根据实施例12所述方法，由(RS)-(7-甲氧基-2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2-a]吲哚-9-基)-2-丙胺和环丙基甲醛制备(RS)N-(环丙基甲基)-1-[(7-甲氧基-2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2-a]吲哚-9-基)]-2-丙胺盐酸盐，得到为米色固体的产物0.024g(54％)；mp149-151℃；NMRδH(400MHz,DMSO-d6)0.41(2H,dd,J5,9Hz),0.62(2H,d,J9Hz),1.15(3H,d,J6.5Hz),2.56(2H,m),2.73(1H,dd,J10.5,14Hz),2.93(6H,m),3.78(3H,s),4.02(2H,t,J7Hz),6.71(1H,dd,J2.5,9Hz),7.07(1H,d,J2.5Hz),7.19(1H,d,J9Hz)。
实施例14:(RS)N-(环己基甲基)-1-[(7-甲氧基-2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2-a]吲哚-9-基)]-2-丙胺盐酸盐
根据实施例12所述方法，由(RS)-(7-甲氧基-2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2-a]吲哚-9-基)-2-丙胺和环己基甲醛制备(RS)N-(环己基甲基)-1-[(7-甲氧基-2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2-a]吲哚-9-基)]-2-丙胺盐酸盐，得到为米色固体的产物0.023g(50％)；mp210-3℃；NMRδH(400MHz,DMSO-d6)1.01(2H,m),1.17(3H,d,J6.5Hz),1.22(3H,m),1.73(6H,m),2.55(2H,m),2.77(1H,m),2.84(2H,m),2.93(2H,m),3.24(1H,m),3.39(1H,m),3.78(3H,s),4.02(2H,t,J7Hz),6.70(1H,dd,J2.5,8.5Hz),7.13(1H,d,J2.5Hz),7.18(1H,d,J8.5Hz)。
实施例15:(RS)N-(2,2-二甲基丙基)-1-[(7-甲氧基-2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2-a]吲哚-9-基)]-2-丙胺盐酸盐
Figure A9981283400431
根据实施例12所述方法，由(RS)-(7-甲氧基-2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2-a]吲哚-9-基)-2-丙胺和2,2-二甲基丙醛制备(RS)N-(2,2-二甲基丙基)-1-[(7-甲氧基-2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2-a]吲哚-9-基)]-2-丙胺盐酸盐，得到为米色固体的产物0.030g(70％)；mp226-228℃；NMRδH(400MHz,DMSO-d6)1.07(9H,s),1.17(3H,d,J6.5Hz),2.56(2H,m),2.65(2H,m),2.80(1H,dd,J11.5,13.5Hz),2.89(2H,t,J6.5Hz),2.94(1H,m),3.25(1H,m),3.79(3H,s),4.02(2H,t,J7Hz),6.71(1H,dd,J2.5,8.5Hz),7.17(1H,s),7.20(1H,d,J8.5Hz)。
实施例16：(RS)N-(3-甲基丁基)-1-(7-甲氧基-2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2-a]吲哚-9-基)]-2-丙胺盐酸盐
根据实施例12所述方法，由(RS)-(7-甲氧基-2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2-a]吲哚-9-基)-2-丙胺和3-甲基丁醛制备(RS)N-(3-甲基丁基)-1-(7-甲氧基-2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2-a]吲哚-9-基)]-2-丙胺盐酸盐，得到为米色固体的产物0.016g(38％)；mp118-121℃；NMRδH(400MHz,DMSO-d6)0.92(6H,d,J14.5Hz),1.17(3H,d,J6.5Hz),1.55(2H,m),1.67(2H,m),2.55(2H,m),2.74(1H,dd,J10,14Hz),2.94(2H,m),2.97(2H,m),3.19(1H,dd,J,4,14Hz),3.78(3H,s),4.02(2H,t,J7Hz),6.71(1H,dd,J2.5,8.5Hz),7.08(1H,d,J2.5Hz),7.19(1H,d,J8.5Hz)。
实施例17：(RS)-1-(2-甲氧基-6,7,8,9-四氢-吡啶并[1,2-a]吲哚-10-基)-2-丙胺富马酸盐
Figure A9981283400441
5-甲氧基吲哚-3-甲醛
向搅拌的二甲基甲酰胺中滴加磷酰氯。将该混合物搅拌10分钟，滴加5-甲氧基吲哚的二甲基甲酰胺溶液。将该混合物加热至40℃45分钟，冷却至室温，然后用氢氧化钠的水溶液处理。将该混合物加热至50℃10分钟，冷却至室温，倾至碎冰中，过滤。使滤饼在甲醇中重结晶，得到为白色固体的产物。
5-甲氧基-1-(4-氯丁基)吲哚-3-甲醛
向搅拌的粉状氢氧化钾的二甲基亚砜混合物中滴加5-甲氧基-3-甲醛的二甲基亚砜溶液。将该混合物搅拌30分钟，然后滴加1-溴-4-氯丁烷。将该混合物搅拌1小时，使其分配于乙酸乙酯和水之间。用水和盐水洗涤合并的有机萃取物，经硫酸钠干燥，真空浓缩，得到产物。
5-甲氧基-1-(4-碘丁基)吲哚-3-甲醛
于氩气、回流下将5-甲氧基-1-(4-氯丁基)吲哚-3-甲醛和碘化钠的乙腈搅拌溶液加热18小时，冷却至室温，使其分配于乙醚和水之间。用焦亚硫酸氢钠溶液、水和盐水洗涤合并的有机萃取物，经硫酸钠干燥，真空浓缩，得到产物。
2-甲氧基-6,7,8,9-四氢-吡啶并[1,2-A]吲哚-10-甲醛
于氩气、回流下，用2小时向搅拌的5-甲氧基-1-(4-碘丁基)吲哚-3-甲醛的甲苯溶液中滴加1,1＇-偶氮双(环己腈)和三正丁基氢化锡的甲苯溶液。将该混合物搅拌3小时，冷却至室温，加入氟化钠和水。将该混合物搅拌18小时，通过kieselguhr垫过滤。用乙酸乙酯洗涤滤饼，真空浓缩滤液，经柱层析纯化，得到产物。
1-(2-甲氧基-6,7,8,9-四氢-吡啶并[1,2-a]吲哚-10-基)-2-硝基-1-丙烯
将搅拌的2-甲氧基-6,7,8,9-四氢-吡啶并[1,2-a]吲哚-10-甲醛和乙酸铵的硝基乙烷溶液加热至100℃1小时，冷却至室温，使其分配于乙酸乙酯和水之间。用水和盐水洗涤合并的有机萃取物，经硫酸钠干燥，真空浓缩，得到产物。
(RS)-1-(2-甲氧基-6,7,8,9-四氢-吡啶并[1,2-a]吲哚-10-基)-2-硝基-丙胺富马酸盐
于氩气下，向搅拌的氢化铝锂的四氢呋喃溶液中滴加1-(2-甲氧基-6,7,8,9-四氢-1H-吡啶并[1,2-a]吲哚-10-基)-2-硝基-1-丙烯的四氢呋喃溶液。将该混合物加热至回流4小时并冷却至0℃。向该混合物滴加酒石酸钾钠水溶液，将该混合物搅拌30分钟，通过kieselguhr过滤。用二氯甲烷萃取滤液。用水和盐水洗涤合并的有机萃取物，经硫酸钠干燥，真空浓缩，将残留物溶于热2-丙醇中并于50℃滴加至搅拌的富马酸的2-丙醇溶液中。将该混合物冷却至0℃并过滤。用2-丙醇和乙醚洗涤滤饼并干燥，得到所述产物。
实施例18：(RS)-1-(2-甲氧基-7,8,9,10-四氢-6H-氮杂并[1,2-a]吲哚-11-基)-2-丙胺富马酸盐
5-甲氧基吲哚-3-甲醛
向搅拌的二甲基甲酰胺中滴加磷酰氯。将该混合物搅拌10分钟，滴加5-甲氧基吲哚的二甲基甲酰胺溶液。将该混合物加热至40℃45分钟，冷却至室温，然后用氢氧化钠的水溶液处理。将该混合物加热至50℃10分钟，冷却至室温，倾至碎冰中，过滤。使滤饼在甲醇中重结晶，得到为白色固体的产物。
5-甲氧基-1-(5-氯戊基)吲哚-3-甲醛
向搅拌的粉状氢氧化钾的二甲基亚砜混合物中滴加5-甲氧基吲哚-3-甲醛的二甲基亚砜溶液。将该混合物搅拌30分钟，然后滴加1-溴-5-氯戊烷。将该混合物搅拌1小时，使其分配于乙酸乙酯和水之间。用水和盐水洗涤合并的有机萃取物，经硫酸钠干燥，真空浓缩，得到产物。
5-甲氧基-1-(5-碘戊基)吲哚-3-甲醛
于氩气、回流下将5-甲氧基-1-(5-氯戊基)吲哚-3-甲醛和碘化钠的乙腈搅拌溶液加热18小时，冷却至室温，使其分配于乙醚和水之间。用焦亚硫酸氢钠溶液、水和盐水洗涤合并的有机萃取物，经硫酸钠干燥，真空浓缩，得到产物。
2-甲氧基-7,8,9,10-四氢-6H-氮杂并[1,2-a]吲哚-11-甲醛
于氩气、回流下，用2小时向搅拌的5-甲氧基-1-(5-碘戊基)吲哚-3-甲醛的甲苯溶液中滴加1,1＇-偶氮双(环己腈)和氢化三正丁基锡的甲苯溶液。将该混合物搅拌3小时，冷却至室温，加入氟化钾水。将该混合物搅拌18小时，通过kieselguhr垫过滤。用乙酸乙酯洗涤滤饼，真空浓缩滤液，经柱层析纯化，得到产物。
1-(2-甲氧基-7,8,9,10-四氢-6H-氮杂并[1,2-a]吲哚-11-基)-2-硝基-1-丙烯
将搅拌的2-甲氧基-7,8,9,10-四氢-6H-氮杂并[1,2-a]吲哚-11-甲醛和乙酸铵的硝基乙烷溶液加热至100℃1小时，冷却至室温，使其分配于乙酸乙酯和水之间。用水和盐水洗涤合并的有机萃取物，经硫酸钠干燥，真空浓缩，得到产物。
(RS)-1-(2-甲氧基-7,8,9,10-四氢-6H-氮杂并[1,2-a]吲哚-11-基)-2-丙胺富马酸盐
于氩气下，向搅拌的氢化铝锂的四氢呋喃溶液中滴加1-(2-甲氧基-7,8,9,10-四氢-6H-氮杂并[1,2-a]吲哚-11-基)-2-硝基-1-丙烯的四氢呋喃溶液。将该混合物加热至回流4小时并冷却至0℃。向该混合物滴加酒石酸钾钠水溶液，将该混合物搅拌30分钟，通过kieselguhr过滤。用二氯甲烷萃取滤液。用水和盐水洗涤合并的有机萃取物，经硫酸钠干燥，真空浓缩，将残留物溶于热2-丙醇中并于50℃滴加至搅拌的富马酸的2-丙醇溶液中。将该混合物冷却至0℃并过滤。用2-丙醇和乙醚洗涤滤饼并干燥，得到所述产物。

Claims (31)

1．式(Ⅰ)化合物及其药学上可接受的盐和前体药物：
Figure A9981283400021
其中：n为1、2或3；R1和R2独立选自氢和烷基；R3为烷基；R4-R7独立选自氢、卤素、羟基、烷基、芳基、烷氧基、芳氧基、烷硫基、芳硫基、烷基亚硫酰基(sulfoxyl)、烷基磺酰基、芳基亚硫酰基、芳基磺酰基、氨基、一烷基氨基、二烷基氨基、硝基、氰基、醛基、烷基羰基、芳基羰基、氨基羰基、一烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、烷氧基羰基氨基、氨基羰基氧基、一烷基氨基羰基氧基、二烷基氨基羰基氧基、一烷基氨基羰基氨基和二烷基氨基羰基氨基，或者R5和R6一起形成碳环或杂环。
2．根据权利要求1的化合物，其中n=1。
3．根据权利要求1或2的化合物，其中R1和R2为氢。
4．根据权利要求1或2的化合物，其中R1为氢，R2为烷基。
5．根据权利要求1或2的化合物，其中R1为氢，R2为芳烷基。
6．根据上述权利要求任何一项的化合物，其中R3为甲基。
7．根据上述权利要求任何一项的化合物，其中R4-R7选自氢、卤素、羟基、烷基、芳基、烷氧基、芳氧基、烷硫基、烷基亚硫酰基和烷基磺酰基。
8．根据上述权利要求任何一项的化合物，其中R4为氢或卤素。
9．根据上述权利要求任何一项的化合物，其中R5不为氢。
10．根据上述权利要求任何一项的化合物，其中R5选自卤素、烷基、烷氧基和烷硫基。
11．根据上述权利要求任何一项的化合物，其中R6不为氢。
12．根据权利要求1-10中任何一项的化合物，其中R6选自氢和卤素。
13．根据权利要求1-8中任何一项化合物，其中R5和R6一起形成一个含有O、S或N的杂环。
14．根据权利要求13的化合物，其中所述环含有5或6个杂原子。
15．根据权利要求1-14中任何一项的化合物，其中R7为氢。
16．根据上述权利要求任何一项的化合物，其中R4、R5、R6和R7中的2个或3个为氢。
17．根据权利要求1的化合物，其中式(Ⅰ)化合物选自：1-(7-氯-2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2-a]吲哚-9-基)-2-丙胺、1-(6,7-二氟-2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2-a]吲哚-9-基)-2-丙胺、1-(7-溴-2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2-a]吲哚-9-基)-2-丙胺、1-(7-甲氧基-2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2-a]吲哚-9-基)-2-丙胺和1-(7-甲硫基-2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2-a]吲哚-9-基)-2-丙胺。
18．根据上述权利要求任何一项的化合物，其为(S)-对映体。
19．权利要求1-18中任何一项所列出的式(Ⅰ)化合物在治疗中的用途。
20．权利要求1-18中任何一项所列出的式(Ⅰ)化合物在生产用于治疗中枢神经系统疾病、中枢神经系统损伤、心血管疾病、胃肠道疾病、尿崩症和睡眠中呼吸暂停的药物中的用途。
21．根据权利要求20的用途，其中中枢神经系统疾病选自抑郁症、非典型抑郁症、双相情感障碍、焦虑症、强迫观念与行为疾病、社交恐怖或恐慌状态、睡眠疾病、性机能障碍、精神病、精神分裂症、偏头痛及其它与头痛或其他疼痛有关的疾病、颅内压升高、癫痫、人格障碍、与年龄有关的行为疾病、与痴呆有关的行为疾病、器质性精神病、儿童精神病、攻击性症状(aggressivity)、与年龄有关的记忆障碍(memory disorders)、慢性疲劳综合征、药物和酒精成瘾、肥胖、食欲过盛、神经性食欲缺乏和经前期紧张。
22．根据权利要求20的用途，其中中枢神经系统损伤包括外伤、中风、神经变性性疾病或者中毒或感染性CNS疾病。
23．根据权利要求22的用途，其中所述中毒或感染性CNS疾病为脑炎或脑膜炎。
24．根据权利要求20的用途，其中心血管疾病为血栓形成。
25．根据权利要求20的用途，其中胃肠道疾病为胃肠道运动性机能障碍。
26．根据权利要求20的用途，其中所述药物用于治疗肥胖。
27．权利要求20-26中所列出疾病的任何一项的治疗方法，它包括给予需要该治疗的患者有效剂量的权利要求1-8中任何一项所列出的式(Ⅰ)化合物。
28．根据权利要求20-27中任何一项的用途或方法，其中所述治疗为预防性治疗。
29．制备权利要求1-18中任何一项所列出的式(Ⅰ)化合物的方法。
30．药用组合物，其含有权利要求1-18中任何一项所列出的式(Ⅰ)化合物和药学上可接受的载体或赋形剂。
31．制备权利要求30的组合物的方法，它包括将权利要求1-18中任何一项所列出的式(Ⅰ)化合物与药学上可接受的载体或赋形剂混合。
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