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CN1298296A - 红细胞生成素脂质体分散液 - Google Patents

红细胞生成素脂质体分散液 Download PDF

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CN1298296A CN99805259A CN99805259A CN1298296A CN 1298296 A CN1298296 A CN 1298296A CN 99805259 A CN99805259 A CN 99805259A CN 99805259 A CN99805259 A CN 99805259A CN 1298296 A CN1298296 A CN 1298296A
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Abstract

本发明涉及一种红细胞生成素的脂质体基非胃肠组合物,它含有:(a)有效量的具有增强骨髓细胞产生网状细胞和红细胞的生物特性的包括红细胞生成素或其可药用衍生物的活性成分;(b)类脂相,含有(i)卵磷脂或氢化卵磷脂;(ii)任选的带有正电荷或负电荷的类脂化合物;(iii)胆固醇或其衍生物,选自胆固醇酯、胆固醇的聚乙二醇衍生物(PEG－胆固醇)和胆固醇的有机酸衍生物;和(c)磷酸盐缓冲剂。本发明的脂质体基非胃肠剂型通过乙醇注射技术制备。所述组合物避免了使用人血清白蛋白,表现出极佳的稳定性。

Description

红细胞生成素脂质体分散液
发明领域
本发明涉及红细胞生成素的脂质体制剂。尤其是，本发明涉及通过乙醇注射技术制备的非胃肠脂质体剂型，它具有卓越的稳定性。
发明背景
红细胞生成素(EPO)是一种糖蛋白，它是与调节红细胞合成有关的主要因子。红细胞生成素在肾脏中生成并通过下列机制起作用：刺激骨髓中的前体细胞，使它们分裂并分化为成熟的红细胞。已经使用重组产生的165个氨基酸的糖蛋白作为治疗各种贫血，包括与慢性肾衰、叠氮胸苷治疗HIV感染的患者和化疗的癌症患者有关的贫血的有效治疗剂。糖蛋白通过静脉(IV)或皮下注射(SC)经非胃肠给药。
目前，使用的非胃肠制剂通常是用于IV或SC注射的无菌缓冲水溶液，它们含有作为载体的人血清白蛋白(HSA)。这类制剂在美国有市售，商标为EPOGEN和PROCRIT。这些产品含有红细胞生成素，呈1毫升不含防腐剂的单次给药规格或者2毫升的含防腐剂的的多次给药规格(小瓶)。
虽然这些制剂获得了很大的成功，但存在着与使用人血清白蛋白作载体有关的某些缺陷。因为HSA由天然来源获得，作为载体由于传染性疾病，例如HIV或肝炎而具有潜在的危险性，因此对材料必须进行仔细筛选。另外，获得适合质量的HSA通常也是个问题。因此，需要一种红细胞生成素注射剂，它不使用HSA作为载体。
因此，进行了各种尝试以提供一种改进的红细胞生成素制剂，它不使用HSA作为载体。同时，该制剂应是稳定的并具有较长保存期。另外，该制剂须避免出现活性成分粘附在包装小瓶表面的问题。
脂质体是包含以球形双分子层排列的两亲类脂的小室。脂质体可包含许多由水通道分隔的同心的类脂双分子层(多室脂质体或MLVs)；或者它们可包含一个双分子层膜(单室脂质体)，可以是小单室脂质体(SUVs)或大单室脂质体(LUVs)。类脂双分子层由两个类脂分子单层组成，具有疏水性“尾”区和亲水性“头”区。在双分子层膜中，类脂单分子层的疏水性“尾”指向双分子层的中央，但亲水性的“头”指向水相。
脂质体可用于包封各种捕获于双分子层内部或双分子层中间的水相中的亲水性化合物，或者捕获于双分子层内的疏水性化合物。因此，它们特别适于通过包封水溶性差或在治疗剂量下表现出不可接受的毒性的化合物从而释放生物活性物质。
EP253619公开了一种制备仅有双分子层的脂质体的具体方法。各种活性物质的脂质体制剂是多年来已知的，并建议了红细胞生成素的脂质体制剂。例如，Maitani等，J.Pharm，Sci.，85：440-445(1996)公开了口服的红细胞生成素脂质体制剂，所述脂质体通过逆相蒸发法制备。由于该制剂是口服的，因此优选有高百分比的EPO结合到脂质体中。然而，高包封率的单室脂质体形式的该制剂在肝脏表现出高浓度，导致毒性。另外，其中采用的制备方法需要特殊原料(例如聚甘油磷脂)并使用有机溶剂。再者，其中使用的逆相方法招致大量未包封的EPO损失，这是不希望的并造成高成本。
本发明的目的是提供适于EPO的非胃肠制剂，该制剂避免了使用HAS作为载体，为较长的保存期提供长期稳定性，该制剂可通过适于大规模制造的方法进行制备。
发明概述
一种脂质体基的非胃肠组合物，含有：
(a)有效量的具有增强骨髓细胞产生网状细胞和红细胞的生物特性的包括红细胞生成素或其可药用衍生物的活性成分；
(b)类脂相，含有：
  (ⅰ)卵磷脂或氢化卵磷脂；
  (ⅱ)任选的带有正电荷或负电荷的类脂化合物；
  (ⅲ)胆固醇或其衍生物，选自胆固醇酯、胆固醇的聚乙二醇衍生物(PEG-胆固醇)和胆固醇的有机酸衍生物；和
(c)缓冲水溶液。
本发明的组合物含有通过如下方法制备的单室双分子层脂质体：制备类脂相的醇溶液，将其加压注射到高速匀浆器中的缓冲水溶液中。将如此制备的脂质体与红细胞生成素活性成分孵育(incubate)形成本发明的脂质体分散液。
活性成分优选是具有增强骨髓细胞产生网状细胞和红细胞的生物特性的红细胞生成素或其可药用衍生物。EPO糖蛋白可由天然来源获得或者用美国专利4703008、5441868、5547933、5618698和5621080中公开的已知方法重组生产，这些文献在此引作参考。
本发明非常出人意料地发现，在本文所述的温和条件下制备的脂质体EPO组合物表现出改善的稳定性，即脂质体自身是稳定的并且同时生物有效物质的化学降解和凝聚减至最少。另一个出人意料的优点是，EPO活性成分不粘附在瓶壁或IV注射管的表面，即使EPO不是完全被结合到脂质体中，它也是基本上完全被包含在脂质体分散液的间质中。
发明详述
用于本发明的活性成分是具有增强骨髓细胞产生网状细胞和红细胞的生物特性的红细胞生成素和其衍生物。本发明的脂质体分散液用作治疗以红细胞生成减少或生成有缺陷的红细胞为特征的血液疾病的非胃肠制剂，所述疾病是，例如各种类型的贫血，包括与慢性肾衰、齐多夫定治疗的HIV感染患者和进行化疗的癌症患者有关的贫血。它还可用于治疗各种病症、障碍和血液失调症状，例如镰状红细胞病、β-地中海贫血、囊性纤维化、妊娠和月经障碍、早熟性贫血、脊髓损失、宇航病(flight space)、急性失血和衰老等。本发明的EPO组合物优选经非胃肠给药(如IV、IM、SC或IP)。预期有效剂量根据所治疗的病症和给药途径将有较大变化，但预期活性物质的有效剂量范围在0.1(～7U)-100(～7000U)μg/kg体重。治疗贫血的优选剂量为约50-约300单位/kg，每周三次。
每100克的本发明EPO脂质体分散液通常含有约200，000单位-约1百万单位的EPO糖蛋白。将活性EPO成分分散在下列成分形成的脂质体悬浮液中：
(a)类脂相，含有：
  (ⅰ)卵磷脂或氢化卵磷脂；
  (ⅱ)任选的带有正电荷或负电荷的类脂化合物；和
  (ⅲ)胆固醇或其衍生物，选自胆固醇酯、胆固醇的聚乙二醇衍生物(PEG-胆固醇)和胆固醇的有机酸衍生物；和
(b)缓冲水溶液。
这类制剂，尤其是按照EP0253619中描述的方法制备的制剂，所显示出来的特性使得它适于替代现有技术的含有HAS的组合物，该文献在此引作参考。
卵磷脂可使用纯净形式的天然卵磷脂，或优选使用更稳定的氢化卵磷脂，使用后者可降低稳定剂的浓度。每100克组合物中的卵磷脂含量通常为约0.5-5.0克。氢化卵磷脂优选是不含可检测水平的催化剂的质量良好的产品，催化剂对EPO和脂质体的稳定性具有负面影响。
胆固醇被用作脂质体的稳定剂，它在每100克组合物中的用量为0.1-1.0克。除胆固醇外，也可使用其它胆固醇衍生物，例如胆固醇酯、胆固醇的聚乙二醇衍生物(PEG-胆固醇)以及胆固醇的有机酸衍生物，例如半琥珀酸胆固醇。
正电性的或负电性的类脂是带有正电荷或负电荷成分的类脂化合物。正电性类脂是油基胺或硬脂基胺。负电性类脂是油酸、磷脂酸，例如二棕榈酰磷脂酸(DPPA)、二棕榈酰甘油(DPPG)、二硬脂酰磷脂酸(DSPA)或二肉豆蔻酰磷脂酸(DMPA)。使用这类带电荷的类脂得到的是确保乳白色分散液不发生脂质体沉淀的带电荷脂质体。如上所述，活性红细胞生成素糖蛋白不粘附在给药用的容器的玻璃壁上或硅质管上的结果是相当出人意料的，即使活性成分不结合在脂质体中，也只以带电荷脂质体的分散液形式中存在。
醇类成分包括一至六个碳原子的低级链烷醇，例如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇和正丁醇等，在通过用乙醇注射技术制备的组合物中，每100克组合物中通常含有0.5-约5.0克的醇。优选乙醇。
缓冲水性成分选自常用作非胃肠制剂的缓冲剂的典型酸盐。实例包括柠檬酸盐、乙酸盐和磷酸盐。磷酸盐缓冲剂是优选的。实例包括二水合磷酸二氢钠或二水合磷酸氢二钠和它们的混合物。优选使用二水合磷酸二氢钠与二水合磷酸氢二钠的混合物，用量为0-2.0g/100g。
可任选地将稳定剂，例如甘油加到组合物中以防止凝聚物的形成。但在大多数情况下不必使用这类稳定剂，因为在组合物中脂质体被用作稳定剂和载体。
本发明的脂质体基组合物通过EP253619中描述的本领域已知的制备脂质体组合物的方法进行制备，该文献在此用作参考。在该方法中，如下制备单室双分子层脂质体：制备磷脂和活性成分的乙醇溶液，将该溶液加压注入高速匀化器中的缓冲水溶液中。自然形成直径小于1μm的脂质体。依据本发明的方法，尤其可通过形成缓冲剂的纯水溶液制备。单独地，将卵磷脂、胆目醇和带电荷的类脂化合物溶于醇溶液，例如乙醇溶液中。将水溶液置于高速匀化器中以产生循环并将所述醇溶液直接注入匀化器中。自然形成小于1μm的脂质体。然后将如此形成的脂质体与EPO活性成分孵育形成本发明的脂质体分散液。
为得到脂质体直径分布良好的透明脂质体分散液，优选将脂质体挤压通过孔径为约0.05-0.08mm的滤器，得到直径为约80-100nm的脂质体。使用该附加的粒径调整步骤以确保得到透明的溶液，以便于测定凝聚和延长在血液中的循环时间。
如上所述，目前市售的红细胞生成素组合物含有稳定剂，例如土温、氨基酸等，或者以冻干物形式保存以保持稳定性，但它们仍具有有限的保存期。现已发现，本发明的脂质体组合物具有极佳的稳定剂，即脂质体自身是稳定的并且同时生物有效物质的分解和凝聚都减至最少。使得保存期长达2年，这对于工业生产是非常重要的。所述改善的稳定性可归因于本发明的超温和的生产技术及制剂的成分和组成(在定性和定量上都与文献描述的制剂进行了比较)。
组合物的稳定性还可通过加入抗氧化剂得到增强，所述抗氧化剂是例如生育酚、丁基化的羟基甲苯、丁基化的羟基苯甲醚、抗坏血酸基棕榈酸酯或乙二胺四乙酸盐，如乙二胺四乙酸二钠，乙二胺四乙酸盐还可与存在的重金属结合。稳定性还可通过加入防腐剂得到增强，所述防腐剂是例如苯甲酸和对羟基苯甲酸酯，如对羟基苯甲酸甲酯和/或对羟基苯甲酸丙酯。
优选的组合物具有下列通用配方：
                             g/100g
EPO或类似化合物           200，000单位-4百万单位
氢化卵磷脂(大豆)          0.5-5.000
胆固醇                   0.1-1.000
带电荷的类脂              0.05-0.5
乙醇                     0.5-5.000
甘油                     0.0-1.00
缓冲剂                   0-2.0
其它任选的添加剂和水     适量加至100.0
通过下列实施例将说明本发明的特殊优点：
实施例1
脂质体基分散液
按照EP0253619中描述的方法制备下列组成的脂质体基分散液：组成：
                            g/100g
红细胞生成素               1百万国际单位
氢化卵磷脂(大豆)           0.500
胆固醇                    0.100
乙醇(Pharma Undenatured)  0.500
二水合磷酸二氢钠           0.1164
二水合磷酸氢二钠           0.2225
氯化钠                    0.584
纯水                      97.9771方法：
如下制备脂质体：在80℃注射用水中配制电解质(缓冲剂)二水合磷酸二氢钠、二水合磷酸氢二钠和氯化钠的含水溶液。单独地，在55-70℃下，将卵磷脂和胆固醇溶于醇例如乙醇溶液中。将水溶液置于高速匀化器中使其产生循环(釜1)，将醇溶液(釜2)直接注入匀化器中。在整个过程中，用氮气吹扫乙醇溶液。自然形成小于1μm的脂质体。为形成直径分布良好的脂质体，将脂质体分散液挤压通过具有确定孔径(0.8和0.5μm)的核微孔滤器。将红细胞生成素与所述脂质体分散液孵育，然后进行无菌过滤。在无菌条件下填充到小瓶中。技术数据：匀化器速度：到达13，000rpm乙醇溶液的流速：20-100ml/s
实施例2
脂质体基分散液组成：
                              g/100g
红细胞生成素                1百万国际单位
氢化卵磷脂(大豆)            0.500
胆固醇                      0.100
DPPA-Na                    0.040
乙醇(Pharma Undenatured)   0.500
二水合磷酸二氢钠            0.1164
二水合磷酸氢二钠            0.2225
氯化钠                     0.584
纯水                       97.9371方法：
按照实施例1的方法制备实施例2的脂质体分散液，不同的是进行乙醇注入前，将DPPA-Na与卵磷脂和胆固醇加到乙醇溶液中。
实施例3
脂质体基分散液组成：
                          g/100g
红细胞生成素             1百万国际单位
氢化卵磷脂(大豆)         0.500
胆固醇                   0.100
DPPG-Na                 0.050
乙醇(Pharma Undenatured)0.500
二水合磷酸二氢钠         0.1164
二水合磷酸氢二钠         0.2225
氯化钠                  0.584
纯水                    97.9271方法：
按照实施例2的方法制备实施例3的脂质体分散液。
实施例4
稳定性试验
按照实施例1和实施例2制备两批红细胞生成素的脂质体制剂。在不同时间段内分析两批制剂的稳定性。使用下述的体外和体内生物分析方法。结果列于表1和表2。
                        表1
产品：红细胞生成素脂质体制剂-实施例1BN：不带电荷的脂质体剂量：10,000 IU/ml
贮存时间 贮存条件 外观     pH  EPO特性 ELISA 生物分析
起始     NA 合格     6.86     合格     9695     NA
    3  2-8℃ 合格     6.97     合格     9194     NA
    3  25℃ 合格     6.98     合格     8715     NA
    6  2-8℃ 合格     7.07     合格     9925     NA
    6  25℃ 合格     7.08     合格     7886     NA
    9  2-8℃ 合格     7.01     合格     9452     NA
    12  2-8℃ 合格     7.02     合格     9452     NA
    18  2-8℃     NA     NA 合格* 8635     NA
    24  2-8℃ 合格     7.05     合格     9200  8900**
*通过光密度检测为二＜2％凝聚标准(2％-AGG-1”)
**料体内小鼠生物分析
                      表2
产品：红细胞生成素脂质体制剂BN：带负电荷的脂质体(Na-DPPA)剂量：10,000 IU/ml
贮存时间 贮存条件 外观     pH  EPO特性 ELISA 生物分析
起始     NA 合格     6.71     合格     8757     10120
    3  2-8℃ 合格     7.03     合格     8776     8020
    3  25℃ 合格     7.02     合格     7854     NA
    6  2-8℃ 合格     7.02     合格     9621     7710
    6  25℃ 合格     7.06     合格     8453     NA
    9  2-8℃ 合格     7.03     合格     9189     8870
    12  2-8℃ 合格     NA 合格*  9150     NA
    18  2-8℃ 合格     6.99     合格     9003  9500**
    24  2-8℃     NA
*通过光密度检测为二＜2％凝聚标准(2％-AGG-1”)
**体内小鼠生物分析，其它为体外生物分析体内生物分析
外界缺氧性(exhypoxic)红细胞增多症小鼠的红细胞生成素生物分析
将小鼠放置在减压环境中18小时。随后的6小时将小鼠放置在大气压环境中。在随后的14天里重复该过程。在大气压环境中放置了3天后，给予小鼠红细胞生成素。一天后，注射含5FeCl3的溶液。再过两天后，分析血液，测定结合到红细胞生成素中的5FeCl3。体外生物分析
体外生物分析是基于细胞的生物分析，旨在精确地定量α-epoetin的生物活性。
首先将样品在组织培养基中稀释，然后用HEP.G2细胞培养基处理。这些附着的细胞系保留了肝组织除去desialated蛋白的能力。体内发生的类似代谢过程是已知的，结果导致desialated红细胞生成素的活性降低。用HEP.G2细胞处理不会除去培养基中α-epoetin的sialated红细胞生成素。因此，体外生物分析模拟了小鼠的体内分析。
在第二步中，将红细胞生成素与HEP.G2细胞分离并用B6SUtA细胞系进行细胞增殖分析试验。使这些细胞在红细胞生成素的存在下生长，生长的程度与红细胞生成素的量成比例。随后，当将MTT加到细胞中时，通过产生的颜色的量测定细胞的生长。生成的颜色直接与细胞数量成正比，B6SUtA细胞的活性降低了。结论：
数据表明这两种制剂均具有长达24个月的良好稳定性。

Claims (13)

1．一种脂质体基的非胃肠组合物，含有：
(a)有效量的具有增强骨髓细胞产生网状细胞和红细胞的生物特性的包括红细胞生成素或其可药用衍生物的活性成分；
(b)类脂相，含有：
  (ⅰ)卵磷脂或氢化卵磷脂；
  (ⅱ)任选的带有正电荷或负电荷的类脂化合物；和
  (ⅲ)胆固醇或其衍生物，选自胆固醇酯、胆固醇的聚乙二醇衍生物(PEG-胆固醇)和胆固醇的有机酸衍生物；和
(c)磷酸缓冲液。
2．权利要求1的组合物，其中的组合物包含单室双分子层脂质体，所述脂质体是如下制备的：制备类脂相的醇溶液，将该溶液加压注入高速匀化器中的缓冲剂水溶液中。
3．权利要求1或2的脂质体基制剂，特征在于它还包含稳定剂。
4．权利要求3的脂质体基制剂，其中的稳定剂是甘油。
5．权利要求1-4任一项的脂质体基制剂，其中的卵磷脂是氢化卵磷脂。
6．权利要求1-5任一项的脂质体基制剂，其中的带正电荷或负电荷的类脂化合物选自二棕榈酰磷酸酯(DPPA)、二棕榈酰甘油(DPPG)、油基胺和硬脂基胺。
7．权利要求1-6任一项的脂质体基制剂，其中的缓冲剂选自二水合磷酸二氢钠、二水合磷酸氢二钠和它们的混合物。
8．权利要求1-7任一项的脂质体基制剂，特征在于它还含有防腐剂。
9．权利要求1-8任一项的脂质体基制剂，特征在于它还含有抗氧化剂。
10．权利要求1-9任一项的脂质体基制剂，特征在于它还含有络合剂。
11．权利要求1-10任一项的脂质体基制剂，特征在于它组成如下：
                        g/100g
EPO或类似化合物       200，000单位-1百万
                     单位
氢化卵磷脂(大豆)      0.5-5.000
胆固醇               0.1-1.000
带电荷的类脂          0.05-0.5
乙醇                 0.5-5.000
甘油                 0.0-1.00
缓冲剂               0-2.0
其它任选的添加剂和水 适量加至100.0
12．权利要求1-7和11任一项的脂质体基制剂，特征在于它组成如下：
                           g/100g
红细胞生成素              1百万国际单位
氢化卵磷脂(大豆)          0.500
胆固醇                   0.100
DPPA-Na                  0.040
乙醇(Pharma Undenatured) 0.500
二水合磷酸二氢钠          0.1164
二水合磷酸氢二钠          0.2225
氯化钠                   0.584
纯水                     97.9371
13．权利要求1-12任一项的脂质体基制剂，用作治疗贫血的药物制剂。
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