FI119621B - Multivesikulääristen liposomien valmistus aktiivisten aineiden vapauttamiseksi kontrolloidusti - Google Patents
Multivesikulääristen liposomien valmistus aktiivisten aineiden vapauttamiseksi kontrolloidusti Download PDFInfo
- Publication number
- FI119621B FI119621B FI971037A FI971037A FI119621B FI 119621 B FI119621 B FI 119621B FI 971037 A FI971037 A FI 971037A FI 971037 A FI971037 A FI 971037A FI 119621 B FI119621 B FI 119621B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- lipid
- group
- biologically active
- osmolarity
- component
- Prior art date
Links
- 239000002502 liposome Substances 0.000 title claims description 96
- 239000013543 active substance Substances 0.000 title claims description 37
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 7
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 title description 6
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 claims description 75
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 56
- UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N Cytarabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N 0.000 claims description 37
- 229960000684 cytarabine Drugs 0.000 claims description 35
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 34
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 33
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 30
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 26
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 26
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 claims description 21
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 claims description 18
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 16
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 claims description 13
- 229940088623 biologically active substance Drugs 0.000 claims description 11
- 239000012530 fluid Substances 0.000 claims description 11
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims description 11
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 10
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 10
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims description 10
- 239000008103 glucose Substances 0.000 claims description 9
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 claims description 9
- 239000007762 w/o emulsion Substances 0.000 claims description 9
- 230000007423 decrease Effects 0.000 claims description 8
- 229960004821 amikacin Drugs 0.000 claims description 7
- LKCWBDHBTVXHDL-RMDFUYIESA-N amikacin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](N)C[C@H]([C@@H]([C@H]1O)O[C@@H]1[C@@H]([C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)NC(=O)[C@@H](O)CCN)[C@H]1O[C@H](CN)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O LKCWBDHBTVXHDL-RMDFUYIESA-N 0.000 claims description 7
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 claims description 6
- -1 phosphatidyl glycerols Chemical class 0.000 claims description 6
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 claims description 6
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 claims description 5
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 claims description 5
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 claims description 5
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 claims description 5
- 229930182558 Sterol Natural products 0.000 claims description 4
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 claims description 4
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims description 4
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 claims description 4
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 claims description 4
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 claims description 4
- 235000003702 sterols Nutrition 0.000 claims description 4
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical class O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims description 3
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 claims description 3
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 claims description 3
- 239000004909 Moisturizer Substances 0.000 claims description 3
- ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N Propane Chemical class CCC ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- BAECOWNUKCLBPZ-HIUWNOOHSA-N Triolein Natural products O([C@H](OCC(=O)CCCCCCC/C=C\CCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCC/C=C\CCCCCCCC)C(=O)CCCCCCC/C=C\CCCCCCCC BAECOWNUKCLBPZ-HIUWNOOHSA-N 0.000 claims description 3
- PHYFQTYBJUILEZ-UHFFFAOYSA-N Trioleoylglycerol Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCC=CCCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCCC=CCCCCCCCC PHYFQTYBJUILEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 claims description 3
- 239000003416 antiarrhythmic agent Substances 0.000 claims description 3
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 claims description 3
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 claims description 3
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 claims description 3
- 210000001175 cerebrospinal fluid Anatomy 0.000 claims description 3
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000002537 cosmetic Substances 0.000 claims description 3
- 239000000417 fungicide Substances 0.000 claims description 3
- 239000004009 herbicide Substances 0.000 claims description 3
- 239000005556 hormone Substances 0.000 claims description 3
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 claims description 3
- 239000003446 ligand Substances 0.000 claims description 3
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 claims description 3
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 claims description 3
- 230000001333 moisturizer Effects 0.000 claims description 3
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 claims description 3
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 claims description 3
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000002304 perfume Substances 0.000 claims description 3
- 235000013849 propane Nutrition 0.000 claims description 3
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 claims description 3
- 150000003432 sterols Chemical class 0.000 claims description 3
- 210000001179 synovial fluid Anatomy 0.000 claims description 3
- PHYFQTYBJUILEZ-IUPFWZBJSA-N triolein Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC PHYFQTYBJUILEZ-IUPFWZBJSA-N 0.000 claims description 3
- 229940117972 triolein Drugs 0.000 claims description 3
- HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N α-D-glucopyranosyl-α-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- YYGNTYWPHWGJRM-UHFFFAOYSA-N (6E,10E,14E,18E)-2,6,10,15,19,23-hexamethyltetracosa-2,6,10,14,18,22-hexaene Chemical compound CC(C)=CCCC(C)=CCCC(C)=CCCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)C YYGNTYWPHWGJRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 2
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 claims description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 claims description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 claims description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N D-mannopyranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N 0.000 claims description 2
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 claims description 2
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 claims description 2
- REYJJPSVUYRZGE-UHFFFAOYSA-N Octadecylamine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCN REYJJPSVUYRZGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 claims description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 claims description 2
- BHEOSNUKNHRBNM-UHFFFAOYSA-N Tetramethylsqualene Natural products CC(=C)C(C)CCC(=C)C(C)CCC(C)=CCCC=C(C)CCC(C)C(=C)CCC(C)C(C)=C BHEOSNUKNHRBNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N Trehalose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N 0.000 claims description 2
- HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N alpha,alpha-trehalose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N 0.000 claims description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N alpha-D-galactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N 0.000 claims description 2
- 239000003472 antidiabetic agent Substances 0.000 claims description 2
- 229940125708 antidiabetic agent Drugs 0.000 claims description 2
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 claims description 2
- 229940125715 antihistaminic agent Drugs 0.000 claims description 2
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 claims description 2
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 claims description 2
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 claims description 2
- 210000001742 aqueous humor Anatomy 0.000 claims description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N beta-maltose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N 0.000 claims description 2
- 229940097217 cardiac glycoside Drugs 0.000 claims description 2
- 239000002368 cardiac glycoside Substances 0.000 claims description 2
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N d-alpha-tocopherol Natural products OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PRAKJMSDJKAYCZ-UHFFFAOYSA-N dodecahydrosqualene Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C PRAKJMSDJKAYCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 claims description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 claims description 2
- 229930182830 galactose Natural products 0.000 claims description 2
- 150000002321 glycerophosphoglycerophosphoglycerols Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000002955 immunomodulating agent Substances 0.000 claims description 2
- 229940121354 immunomodulator Drugs 0.000 claims description 2
- FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N isomaltotriose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1OC[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O)O1 FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N 0.000 claims description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 2
- 239000000575 pesticide Substances 0.000 claims description 2
- 150000008103 phosphatidic acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000008104 phosphatidylethanolamines Chemical class 0.000 claims description 2
- 229940067605 phosphatidylethanolamines Drugs 0.000 claims description 2
- 229940067626 phosphatidylinositols Drugs 0.000 claims description 2
- 150000003905 phosphatidylinositols Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000008106 phosphatidylserines Chemical class 0.000 claims description 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims description 2
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 claims description 2
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 claims description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 claims description 2
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 claims description 2
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 claims description 2
- 238000005507 spraying Methods 0.000 claims description 2
- 229940031439 squalene Drugs 0.000 claims description 2
- TUHBEKDERLKLEC-UHFFFAOYSA-N squalene Natural products CC(=CCCC(=CCCC(=CCCC=C(/C)CCC=C(/C)CC=C(C)C)C)C)C TUHBEKDERLKLEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229930002534 steroid glycoside Natural products 0.000 claims description 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 claims description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 claims description 2
- 235000010384 tocopherol Nutrition 0.000 claims description 2
- 229960001295 tocopherol Drugs 0.000 claims description 2
- 229930003799 tocopherol Natural products 0.000 claims description 2
- 239000011732 tocopherol Substances 0.000 claims description 2
- 229940093609 tricaprylin Drugs 0.000 claims description 2
- VLPFTAMPNXLGLX-UHFFFAOYSA-N trioctanoin Chemical compound CCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCC)COC(=O)CCCCCCC VLPFTAMPNXLGLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 claims description 2
- GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N α-tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N 0.000 claims description 2
- 239000011149 active material Substances 0.000 claims 2
- 238000004945 emulsification Methods 0.000 claims 2
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 claims 2
- 229940125723 sedative agent Drugs 0.000 claims 2
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 claims 2
- RYCNUMLMNKHWPZ-SNVBAGLBSA-N 1-acetyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical class CC(=O)OC[C@@H](O)COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C RYCNUMLMNKHWPZ-SNVBAGLBSA-N 0.000 claims 1
- LRYZPFWEZHSTHD-HEFFAWAOSA-O 2-[[(e,2s,3r)-2-formamido-3-hydroxyoctadec-4-enoxy]-hydroxyphosphoryl]oxyethyl-trimethylazanium Chemical class CCCCCCCCCCCCC\C=C\[C@@H](O)[C@@H](NC=O)COP(O)(=O)OCC[N+](C)(C)C LRYZPFWEZHSTHD-HEFFAWAOSA-O 0.000 claims 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical class N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 claims 1
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 claims 1
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 claims 1
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 claims 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 claims 1
- 239000000924 antiasthmatic agent Substances 0.000 claims 1
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 claims 1
- 229940034982 antineoplastic agent Drugs 0.000 claims 1
- 238000000889 atomisation Methods 0.000 claims 1
- 239000007975 buffered saline Substances 0.000 claims 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 claims 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 claims 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 claims 1
- 150000002016 disaccharides Chemical class 0.000 claims 1
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 claims 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 claims 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000002917 insecticide Substances 0.000 claims 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims 1
- 150000002772 monosaccharides Chemical class 0.000 claims 1
- XFKCWRFSPKYBHR-UHFFFAOYSA-N n-methylmethanamine;propane Chemical class CCC.CNC XFKCWRFSPKYBHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 claims 1
- 230000003071 parasitic effect Effects 0.000 claims 1
- 150000008105 phosphatidylcholines Chemical class 0.000 claims 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 claims 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 claims 1
- 238000011045 prefiltration Methods 0.000 claims 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 claims 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims 1
- 150000008143 steroidal glycosides Chemical class 0.000 claims 1
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 21
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 18
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 17
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 15
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 description 11
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 11
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 9
- 239000013060 biological fluid Substances 0.000 description 7
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 7
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 7
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 6
- 239000000463 material Substances 0.000 description 6
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 5
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 5
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 5
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 4
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 4
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 4
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 4
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 4
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 3
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 3
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 3
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 3
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- 210000003200 peritoneal cavity Anatomy 0.000 description 3
- 239000012134 supernatant fraction Substances 0.000 description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- YWMSSKBMOFPBDM-UHFFFAOYSA-N 4-carbamoylbenzenesulfonyl chloride Chemical compound NC(=O)C1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YWMSSKBMOFPBDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 229960001656 amikacin sulfate Drugs 0.000 description 2
- 230000003288 anthiarrhythmic effect Effects 0.000 description 2
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 2
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 2
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 239000012457 nonaqueous media Substances 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N phosphatidylcholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCC=CCCCCCCCC WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 2
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 2
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 229940126585 therapeutic drug Drugs 0.000 description 2
- 230000036962 time dependent Effects 0.000 description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 2
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 2
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 2
- PORPENFLTBBHSG-MGBGTMOVSA-N 1,2-dihexadecanoyl-sn-glycerol-3-phosphate Chemical group CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(O)=O)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC PORPENFLTBBHSG-MGBGTMOVSA-N 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- 230000006820 DNA synthesis Effects 0.000 description 1
- 241000252212 Danio rerio Species 0.000 description 1
- 239000004131 EU approved raising agent Substances 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IGBBBLSQXFDCHI-MIDKXNQYSA-N Glucoselysine Chemical compound N[C@@H](CCCCN[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O)C(O)=O IGBBBLSQXFDCHI-MIDKXNQYSA-N 0.000 description 1
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 1
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- 239000000232 Lipid Bilayer Substances 0.000 description 1
- 102000008072 Lymphokines Human genes 0.000 description 1
- 108010074338 Lymphokines Proteins 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 102000013967 Monokines Human genes 0.000 description 1
- 108010050619 Monokines Proteins 0.000 description 1
- AFCARXCZXQIEQB-UHFFFAOYSA-N N-[3-oxo-3-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)propyl]-2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound O=C(CCNC(=O)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F)N1CC2=C(CC1)NN=N2 AFCARXCZXQIEQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 102000016979 Other receptors Human genes 0.000 description 1
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 1
- 241000607479 Yersinia pestis Species 0.000 description 1
- 210000001015 abdomen Anatomy 0.000 description 1
- 230000003187 abdominal effect Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940126575 aminoglycoside Drugs 0.000 description 1
- 229940126574 aminoglycoside antibiotic Drugs 0.000 description 1
- 239000002647 aminoglycoside antibiotic agent Substances 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 229940035674 anesthetics Drugs 0.000 description 1
- 230000000340 anti-metabolite Effects 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 238000011319 anticancer therapy Methods 0.000 description 1
- 229940100197 antimetabolite Drugs 0.000 description 1
- 239000002256 antimetabolite Substances 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 229940121357 antivirals Drugs 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010420 art technique Methods 0.000 description 1
- 210000003567 ascitic fluid Anatomy 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 235000015278 beef Nutrition 0.000 description 1
- 239000003124 biologic agent Substances 0.000 description 1
- 239000012620 biological material Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 238000007664 blowing Methods 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 239000008366 buffered solution Substances 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000022131 cell cycle Effects 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 230000022534 cell killing Effects 0.000 description 1
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000002872 contrast media Substances 0.000 description 1
- 230000007797 corrosion Effects 0.000 description 1
- 238000005260 corrosion Methods 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002254 cytotoxic agent Substances 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000002224 dissection Methods 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 1
- 230000001882 diuretic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 238000010304 firing Methods 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 235000010855 food raising agent Nutrition 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 239000003193 general anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 150000002314 glycerols Chemical class 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 239000001307 helium Substances 0.000 description 1
- 229910052734 helium Inorganic materials 0.000 description 1
- SWQJXJOGLNCZEY-UHFFFAOYSA-N helium atom Chemical compound [He] SWQJXJOGLNCZEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000003018 immunoassay Methods 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 1
- 239000002555 ionophore Substances 0.000 description 1
- 230000000236 ionophoric effect Effects 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000001926 lymphatic effect Effects 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- ABCVHPIKBGRCJA-UHFFFAOYSA-N nonyl 8-[(8-heptadecan-9-yloxy-8-oxooctyl)-(2-hydroxyethyl)amino]octanoate Chemical compound OCCN(CCCCCCCC(=O)OC(CCCCCCCC)CCCCCCCC)CCCCCCCC(=O)OCCCCCCCCC ABCVHPIKBGRCJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000011369 optimal treatment Methods 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 150000002895 organic esters Chemical class 0.000 description 1
- 230000003534 oscillatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 1
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 1
- 210000004872 soft tissue Anatomy 0.000 description 1
- 238000000935 solvent evaporation Methods 0.000 description 1
- 238000000527 sonication Methods 0.000 description 1
- 125000006850 spacer group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 229910021653 sulphate ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000057 systemic toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003611 tocopherol derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 239000003204 tranquilizing agent Substances 0.000 description 1
- 230000002936 tranquilizing effect Effects 0.000 description 1
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 1
- YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N trichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007521 triprotic acids Chemical class 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
- A61K9/127—Synthetic bilayered vehicles, e.g. liposomes or liposomes with cholesterol as the only non-phosphatidyl surfactant
- A61K9/1277—Preparation processes; Proliposomes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
- A61K9/127—Synthetic bilayered vehicles, e.g. liposomes or liposomes with cholesterol as the only non-phosphatidyl surfactant
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
- Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10S436/00—Chemistry: analytical and immunological testing
- Y10S436/829—Liposomes, e.g. encapsulation
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Manufacturing Of Micro-Capsules (AREA)
Description
Multivesikulääristen liposomien valmistus aktiivisten aineiden vapauttamiseksi kontrolloidusti
Keksinnön tausta 5 1. Keksinnön ala
Esillä oleva keksintö koskee menetelmiä sellaisten multivesikulääristen liposomien tuottamiseksi ja käyttämiseksi, joilla on säädeltävä kapseloidun aineen vapautumis-nopeus.
10 2. Läheisen tekniikan kuvaus
Optimaalinen hoito monilla lääkkeillä vaatii usein, että lääketasoa voidaan pitää yllä pidennetty aika. Esimerkiksi optimaalinen syövänvastäinen hoito solusyklispesifi-sillä antimetaboliiteilla vaatii sytotoksisen lääketason 15 ylläpidon pidennetyn ajan. Sytarabiini on hyvin aikataulusta riippuvainen syöpälääke. Koska tämä lääke tappaa solut ainoastaan silloin, kun ne syntetisoivat DNA:ta, pidennetty altistus terapeuttisessa lääkkeen konsentraatiossa tarvitaan optimaalista solutappoa varten. Sellaisten aineiden 20 terapeuttista tehokkuutta monimutkaistaa edelleen se tosiasia, että puoli-ikä suonensisäisen tai ihonalaisen annon • · • *·· jälkeen voi olla niinkin lyhyt kuin muutama tunti. Optimaa- • · · | *#: lisen syöpäsolutapon aikaansaamiseksi solusyklifaasispesi- fisellä lääkkeellä, kuten sytarabiini 11a, on olemassa kaksi • · · 25 pääasiallista vaatimusta: ensiksi syöpäsolu täytyy altistaa lääkkeen korkealle konsentraatiolle, ilman että isännälle • · · tehdään irreversiibeliä merkittävää vahinkoa; ja toiseksi • · · kasvainta täytyy altistaa lääkkeelle pidennetty aika niin, . . että maksimoidaan niiden syöpäsolujen määrä, jotka ovat • · · 30 herkässä solukasvun DNA-synteesisyklivaiheessa.
• · *···’ Esimerkki toisesta lääkeryhmästä, jotka ovat aika- ·*·,, taulusta riippuvaisia, ovat aminoglykosidiryhmän antibioo- .··*. tit. Esimerkiksi amikasiini on aminoglykosidiantibiootti, • · · . *. jolla on kliinisesti merkittävä aktiivisuus sekä gram- • · · :·: · 35 negatiivisia että gram-positiivisia bakteerikantoja vas- • · · · · * ’ taan. Olemassa olevissa terapeuttisissa menetelmissä lääke 2 annetaan normaalisti suonensisäisellä tai lihaksensisäisellä reitillä kerran tai kahdesti vuorokaudessa. Yleisimmin käytetty kliininen annos on 15 mg/kg/vuorokausi, joka vastaa maksimaalista suositeltua vuorokausiannosta 1 g/vuoro-5 kausi. Tämä lähestymistapa johtaa kuitenkin potilaiden systeemiseen altistukseen ja, riippuen lääkkeestä, kohottaa toksisten sivuvaikutusten riskiä. Sen mukaisesti hidasva-pautteinen paikallisvarastovalmiste sellaisten infektioiden, kuten niiden, jotka rajoittuvat pehmytkudoksen tai 10 luun paikalliseen alueeseen, hoito sisältäisi suositeltavasta lääkkeen paikallisten kudostasojen nostamisen verrattuna terapeuttisiin systeemisiin annoksiin samalla alentaen tai välttäen vapaan lääkkeen systeemisen toksisuuden.
Erikoisen käyttökelpoisia olisivat sellaiset sää-15 dellyn vapautuksen valmisteet, joita voidaan käyttää kuljettamaan lääkkeen terapeuttiset tasot aikajaksoina, jotka vaihtelevat tuntien, vuorokausien tai jopa viikkojen sisällä.
Eräs lähestymistapa, jota on käytetty säädeltävästi 20 vapautettavien koostumusten muodostamiseksi lääkkeen kuljetuksessa, on liposomikapselointi. Liposomien päätyyppien • · • 1·· joukossa multivesikulaariset liposomit (Kim et ai., Βίοι 1 : chim. Biophys. Acta 728: 339 - 348, 1983) ovat uniikisti erilaisia unilamellaarisista liposomeista (Huang, Bioche- • · · ....j 25 mistry 8: 334 - 352, 1969; Kim et ai., Biochim. Biophys.
;·. Acta 646: 1 - 10, 1981), multilamellaarisista liposomeista • · · [·;·. (Bangham et ai., J. Mol. Biol. 13: 238 - 252, 1965) ja sta- • · · biileista plurilamellaarisista liposomeista US-patentti nro . . 4 522 803). Päinvastoin kuin unilamellaariset liposomit, • · · *·]·1 3 0 multivesikulaariset liposomit sisältävät useita vesiliuos- • · *·..1 kammioita. Toisin kuin multilamellaariset liposomit, multi- ·1·,, vesikulaaristen liposomien useat vesiliuoskammiot eivät ole .**·. konsentrisia. Alalla on aiemmin kuvattu useita menetelmiä • · • · · erilaisten unilamellaaristen ja multilamellaaristen liposo- • · · :·: : 35 mi tyyppien tuottamiseksi; esimerkiksi Lenkin US-patentti 1 nro 4 522 803; Baldeschwielerin 4 310 506; Papahadjopoulok- 3 sen 4 235 871; Schneiderin 4 224 179; Papahadjopouloksen 4 078 052; Taylorin 4 394 372; Marchettin 4 308 166; Mezein 4 485 054 ja Redziniakin 4 508 703; Szoka et al. , 1980, Ann. Rev. Biophys. Bioeng. 9: 465 - 508; Liposomes, Marc J. 5 Ostro, toim., Marcel-Dekker, Inc., New York, 1983, kappale 1; Poznansky ja Juliano, Pharmacol. Rev. 36: 277 - 236, 1984. Alalla on aiemmin myös kuvattu menetelmät multivesiku-laaristen liposomien tuottamiseksi (Kim et ai., Biochim. Biophys. Acta 728: 339 - 348, 1983).
10 Kim et ai. (Biochim. Biophys. Acta 728: 339 - 348, 1983) kuvaamassa menetelmässä joidenkin pienten molekyylien, kuten sytosiiniarabinosidin, joka tunnetaan myös nimillä sytarabiini tai Ara-C, kapseloitumistehokkuus oli suhteellisen alhainen ja kapseloitujen molekyylien vapautumis-15 nopeus biologisissa nesteissä oli nopeaa. Sen jälkeen kehitettiin koostumus, jossa käytettiin vetykloridia hidastamaan kapseloitujen molekyylien vapautumisnopeutta biologisissa liuoksissa (Kimin US-jatkopatenttihakemus patenttihakemukselle, jonka sarjanumero on 08/020 483, rekisteröity 20 21.2.1993).
Lisätutkimukset ovat osoittaneet, että aineiden va- • · • ’·· pautumisnopeutta multivesikulaarisista liposomeista ihmisen :***: plasmassa voidaan säädellä vaihtelemalla sen happoliuoksen • · luonnetta, johon aine on liuotettu ennen multivesikulaaris- • · · 25 ten liposomien muodostusta (Sankaramin ja Kimin US-patent- • · tihakemus, jonka sarjanumero on 08/153 657, rekisteröity • ♦ · 16.11.1993). Näissä tutkimuksissa tietyt mineraalihapot, * * t * kuten suolahappo, typpihappo ja perkloorihappo, tuottivat matalimmat vapautumisnopeudet, kun taas muut hapot, kuten • · · ’·*·* 30 etikkahappo, trifluorietikkahappo ja trikloorietikkahappo, • · · ’...· johtivat keskitason vapautusmisnopeuksiin. Nopeimmat vapau- tumisnopeudet saatiin käyttäen di- ja triproottisia happo- .···. ja, kuten rikki- ja fosforihappoa. Tällä menetelmällä tuo- • · *·[ tettujen liposomien koostumuksella on se haitta, että se • · · ' 35 vaatii hapon käyttöä sellaisen multivesikulaarisen li- posomin tuottamiseksi, jolla on toivottu lääkkeen vapautu- 4 miskinetiikka. Lisäksi jotkin hapoista, jotka voivat muodostaa ei-toivottavia lääkkeen vapautumisnopeuksia multi-vesikulaarisista liposomeista, voivat aiheuttaa ongelmia farmaseuttisessa prosessissa, kuten tuotannossa, käytettä-5 vien metallisäiliöiden ja osien korroosiota. Myöskin mahdolliset ongelmat happolabiilien aineiden stabiilisuudessa voidaan välttää, jos multivesikulaariset liposomit, jotka ovat käyttökelpoisia in vivo ympäristössä, voidaan tuottaa ilman hapon käyttöä.
10 Tutkimukset ovat osoittaneet, että kapseloidun bio logisen aineen vapautumisnopeutta liposomeista vesiympäristöön voidaan moduloida luomalla membraanipotentiaali viemällä liposomeihin protonoforeja tai ionoforeja (US-patent-ti numero 5 077 056). Lisäksi menetelmä lääkkeiden säädel-15 tyä vapautusnopeutta varten vesikkelikoostumuksista on kuvattu EP-patenttihakemuksessa 0 126 580. Tässä jälkimmäisessä menetelmässä esitettiin koostumus, joka sisälsi terapeuttisen aineen liuoksen kapseloituna vesikkeleihin, jotka oli suspendoitu liuokseen, joka sisälsi riittävästi liuen-20 nutta ainetta, jotta saatiin aikaan tietty osmolaarisuus. Tämä osmolaarisuus oli ainakin oleellisesti isotoninen, mi-: tä tulee vesikkeleiden sisällä olevan liuoksen osmolaari- :*·*: suuteen, jolla puolestaan oli suurempi osmolaarisuus kuin • · fysiologisella suolaliuoksella. Vesikkeleiden sisällä ole- *»· 25 van liuoksen osmolaarisuus pidettiin vakiona, kun taas sen • · ;·. liuoksen osmolaarisuutta, johon vesikkelit suspendoitiin, • · # vaihdeltiin. Näissä olosuhteissa vapautumisnopeudet aleni- • · · • · · * vat, kun suspensioliuos saavutti isotonisen tai jopa hypertonisen suhteen verrattuna vesikkelien sisällä olevaan liu- • · • · · *.*.* 30 okseen. Tämän menetelmän haitta on kuitenkin se, että sen • · · ·...· alustan osmolaarisuutta, johon terapeuttinen aine vapaute- taan, täytyy vaihdella vapautumisnopeuden säätelemiseksi.
.···. Sen seurauksena nämä koostumukset ovat vakavasti rajoitet- • · *·’ tuja, mitä tulee niiden käytännölliseen käyttöön esimerkik- • · • · · : 35 si farmaseuttisissa sovelluksissa, koska biologisen nesteen *·**· osmolaarisuus lääkkeen kuljetussysteemin antokohdassa on 5 oleellisesti vakio eikä sitä voida vaihdella. Esimerkiksi biologiset nesteet, kuten plasma, ovat lähellä isotonisuut-ta, mitä tulee normaaliin suolaliuokseen (0,9-painoprosenttien NaCl vedessä), jonka osmolaarisuus on 310 mOsm. Sen 5 vuoksi suspensioalustan osmolaarisuuden tulisi ideaalisesti olla lähellä arvoa 310 mOsm.
Olemassa olevien liposomikoostumusten havaittujen rajoitusten ja tuottomenetelmien valossa tarvitaan menetelmiä, jotka eivät perustu happojen käyttöön stabiilien mul-10 tivesikulaaristen liposomien tuotossa. Esillä oleva keksintö täyttää tämän tarpeen.
Keksinnön yhteenveto
Esillä oleva keksintö koskee menetelmää biologisesti aktiivisten aineiden vapautumisen säätelemiseksi multi-15 vesikulaarisista liposomeista (MVL). Biologisesti aktiivisen aineen vapautumisnopeutta fysiologiseen ympäristöön, kuten ihmisen kudokseen in vivo, säädellään vaihtelemalla ensimmäisen vesipohjaisen koostumuksen osmolaarisuutta, joka on kapseloitu liposomeihin. Näin tehdessä keksinnön 20 MVL:t muodostavat suuresti parantuneet tulokset esittämällä lääkkeen pidennetyn terapeuttisen vapautumisen, kun se vie- dään in vivo kohtaan. Odottamattomasta, kun ensimmäisen ve-• “ » j*·*: sipohjaisen komponentin, joka on kapseloitu liposomeihin, • · .···. osmolaarisuutta kohotetaan, vapautumisnopeus alenee. Ensim- • · · 25 mäisen vesipohjaisen komponentin osmolaarisuutta voidaan • ♦ kohottaa joko kohottamalla biologisesti aktiivisen aineen • · · *... konsentraatiota tai lisäämällä osmoottista väliainetta.
• · ·
Esillä oleva keksintö esittää ei-happamat menetelmät sellaisten multivesikulaaristen liposomien valmistami- • ♦ 30 seksi, joilla on sellaiset säädellyn vapautumisen ominai- • · · ·...· suudet, jotka muodostavat pidennetyn terapeuttisen in vivo käytön. Keksinnön multivesikulaarisilla liposomeilla on • · · .···. korkea kapselontitehokkuus, kapseloidun aineen säädelty va- • · 1 pautumisnopeus, hyvin määritelty toistettava kokojakauma, • · : 35 pallomainen muoto, helposti säädeltävä keskikoko ja säädel- tävä sisäkammion koko ja määrä.
Keksinnön menetelmä biologisesti aktiivisten ainei den vapautumisen säätelemiseksi multivesikulaarisista li- posomeista sisältää vaiheet, joissa: 6 (a) muodostetaan vesi-öljyssä-emulsio kahdesta se-5 koittumattomasta komponentista, lipidikomponentista, joka sisältää ainakin yhden orgaanisen liuottimen, ainakin yhden amfipaattisen lipidin ja neutraalin lipidin, ja ensimmäisestä vesipohjaisesta komponentista, joka sisältää ainakin yhden biologisesti aktiivisen aineen; 10 (b) dispersoidaan vesi-öljyssä-emulsio toiseen ve sipohjaiseen komponenttiin liuotinpallosten muodostamiseksi; (c) poistetaan orgaaninen liuotin liuotinpallosista multivesikulaaristen liposomien muodostamiseksi; 15 jolloin ensimmäisen vesipohjaisen komponentin osmo- laarisuus valitaan niin, että moduloidaan vapautumisnopeut-ta multivesikulaarisista liposomeista fysiologisesti relevanttiin vesipohjaiseen ympäristöön siten, että ensimmäisen vesipohjaisen komponentin osmolaarisuus kohoaa, vapautumis-20 nopeus laskee, tai päinvastoin, vapautumisnopeus kohoaa alentamalla osmolaarisuutta.
• · : ’·· Amfipaattinen lipidi (amfipaattiset lipidit) voi- • · · • daan valita amfipaattisista lipideistä, joilla on negatii-vinen nettovaraus; steroleista ja zwitterionisista lipi- ··· ·...; 25 deistä. Kapseloitujen aineiden vapautumisnopeutta biologi- siin nesteisiin in vivo voidaan alentaa joko kohottamalla • ·· -— 1 biologisesti aktiivisen aineen konsentraatiota, käyttämällä • · · osmoottista väliainetta tai käyttämällä aineen konsentraa- . . tion kohottamisen ja osmoottisen väliaineen yhdistelmää.
• · · ***** 30 Suositeltavien suoritustapojen kuvaus • · · • · *—* Esillä oleva keksintö koskee menetelmää, jossa esi- ·**.. tetään multivesikulaarisia liposomikoostumuksia (MVL), jot- .1. ka sallivat terapeuttisesti aktiivisen aineen säädellyn va- • · · . *. pautuksen biologisiin nesteisiin. Näissä koostumuksissa • · · 2 * * daan uudella tavalla niin, että saadaan aikaan kapseloidun 2 | 35 kapseloidun vesipohjaisen faasin osmolaarisuutta manipuloi- 7 terapeuttisesti aktiivisen aineen pidennetty vapautus vety-kloridien tai happojen poissa ollessa. Keksinnön menetelmää manipuloimalla alan asiantuntija voi selektiivisesti tuottaa sellaisia MVL:ia, joilla on laajat vapautusnopeudet ai- 5 neelle.
Termi "multivesikulaariset liposomit" tarkoittaa ihmisen tekemiä mikroskooppisia lipidivesikkeleitä, jotka sisältävät useita ei-konsentrisia vesikammioita. Näille päinvastaisesti muut aiemmin kuvatut liposomit, kuten uni-10 lamellaariset liposomit, sisältävät yhden vesikammion, ja multilamellaariset ja plurilamellaariset liposomit sisältävät useita konsentrisia "sipulikuorimaisia" membraaneja, joiden välissä on tila, joka sisältää vesipohjaisen komponentin.
15 Termi "liuotinpallonen" tarkoittaa mikroskooppista pallomaista orgaanisen liuottimen pisaraa, jonka sisällä on useita pienempiä vesipohjaisen komponentin, joka sisältää biologisesti aktiivisen aineen, pisaroita. Liuotinpalloset on suspendoitu ja täysin upotettu toiseen vesipohjaiseen 20 komponenttiin.
Termi "neutraali lipidi" tarkoittaa öljyä tai ras- voja, joilla ei ole mitään vesikkeliä muodostavaa kykyä it- ·*·*: sessään ja joista puuttuu varattu tai hydrofiilinen "pää- • · ryhmä". Esimerkit neutraaleista lipideistä sisältävät, mut- • · · 25 ta eivät ole rajoittuneet, glyseroliesterit, glykolieste- • · rit, tokoferoliesterit, steroliesterit, joista puuttuu va- • · · rattu tai hydrof iilinen "pääryhmä", ja alkaanit ja squalee- • · · • · · * ni.
Termi "amfipaattiset lipidit" tarkoittaa niitä mo- • · ·.·.· 30 lekyylejä, joissa on hydrof iilinen "pääryhmä" ja hydrofobi- • · · ·...· nen "häntäryhmä" ja joilla voi olla membraania muodostava ;·. kyky. Tässä käytettynä amf ipaattiset lipidit sisältävät ne • ·· t···. amf ipaattiset lipidit, joilla on negatiivinen nettovaraus, • · positiivinen nettovaraus, zwitterioniset lipidit ja stero- • · : 35 lit.
• · · · · • · 8
Termi "zwitterioninen lipidi" tarkoittaa amfipaat-tista lipidiä, jonka nettovaraus on nolla sen isoelektri-sessä pisteessä.
Tässä käytettynä termi "biologisesti aktiivinen", 5 kun sitä käytetään kuvaamaan aineita, jotka ovat läsnä mul-tivesikulaarisen liposomin kammioissa, sisältää aineet, joilla on biologista aktiivisuutta siinä muodossaan kuin ne ovat vesikkeleissä, kuten myös aineita, jotka tulevat aktiivisiksi sen jälkeen, kun ne ovat vapautuneet vesikkelin 10 kammiosta (se on, niillä on "hiljainen" biologinen aktiivisuus) , kuten esilääke, joka muuttuu entsyymin kanssa reagoidessaan aktiiviseksi muodoksi, jolla on terapeuttista aktiivisuutta.
Lisäksi biologisesti aktiiviset aineet, jotka voi-15 daan sisällyttää, sisältävät aineet, jotka toimivat epäsuorasti. Vaihtoehtoisesti sellaiset aineet voivat toimia osmoottisena väliaineena, kuten tässä on kuvattu. Esimerkiksi erilaiset täyteaineet ja stabiloijät voivat olla läsnä. Sellaiset aineet voivat toimia esimerkiksi kohottaen tietyn 20 lääkkeen varastoikää tai biologista saatavuutta. Vaihtoehtoisesti monet aineet, jotka yleensä luokitellaan täyteai-neiksi, voivat todellisuudessa sisältää suoran biologisen ·’·1: aktiivisuuden, joka on tasoltaan hyvin heikosta melko mer- • · .···. kittävään. Esimerkiksi yleinen täyteaine mannitoli voi toi- ··· 25 mia myös biologisesti diureettina ja jopa vesi voi toimia • · ;·φ biologisesti vaikuttaen dehydraatioon. Sellaiset epäsuoras- • ·· *... ti aktiiviset aineet sisältävät vesipohjaiset ja muut kuin • · · * vesipohjaiset liuokset, suspensiot ja emulsiot. Esimerkit muista kuin vesipohjaisista liuoksista ovat propyleenigly- • · · *.1.1 30 köli, polyetyleeniglykoli, kasviöljyt, kuten oliiviöljy, ja • · · injektoitavat orgaaniset esterit, kuten etyylioleaatti. Ve- y.' sipohjaiset kantajat sisältävät veden, alkoholi-vesi-liuok- .···. set, emulsiot tai suspensiot sisältäen suolaliuoksen ja • · *·1 puskuroidut liuokset. Parenteraaliset vehikkelit sisältävät • · : 35 natriumkloridiliuoksen, Ringerin dekstroosin, dekstroosin 0 :**· ja maitohappoa sisältävän Ringerin liuoksen. Suonensisäiset 9 vehikkelit sisältävät neste- ja ravinnetuorentajat, elektro lyyt ti tuor entä jät (kuten Ringerin dekstroosiin perustuvat) ja niiden kaltaiset. Säilöntäaineet ja muut lisäaineet voivat myös olla läsnä, kuten esimerkiksi mikrobienvastai-5 set aineet, antioksidantit, kelatoivat aineet ja inertit kaasut ja niiden kaltaiset aineet (katso Remingtons Pharmaceutical Sciences, 16. painos, A. Oslo, toim., Mack, Easton, PA, 1980). Alan asiantuntijät voivat helposti ottaa selville ja kuvitella erilaisten yhdisteiden kombinaatioi-10 ta, joita voidaan käyttää keksinnön vesikkeleissä, ilman että turvaudutaan tarpeettomiin kokeisiin.
Osmolaarisuuden määritellään olevan vesipohjaisessa liuoksessa olevien liuenneiden aineiden molaaristen kon-sentraatioiden summa. Jos liuennut aine on läsnä dissosioi-15 tuneena, ionisoituneena tai aggregoituneena muotona, osmolaarisuuden määritellään olevan dissosioituneiden, ionisoituneiden tai aggregoituneiden muotojen molaaristen konsent-raatoiden summa. Liuenneet aineet sisältävät, mutta eivät ole rajoittuneet, biologisesti aktiiviset aineet ja osmoot-20 tiset väliaineet.
Termi "osmoottinen väliaine" tarkoittaa mitä tähän- • · I '.· sa biologisesti yhteensopivaa liuennutta molekyyliä vesi- :*·*: pohjaisessa liuoksessa, joka ei ole biologisesti aktiivinen • · ·***; aine. Sekä elektrolyytit että muut kuin elektrolyytit toi- M· 25 mivat osmoottisina väliaineina. Määritettäessä, toimiiko • · ··. jokin tietty molekyyli osmoottisena väliaineena tai määri- • · · *... tettäessä sen osmoottisen väliaineen konsentraatio, joka on • · · • · · * kapseloitu multivesikulaariseen liposomiin, täytyy harkita, onko molekyyli multivesikulaarisen liposomin sisällä ole-
• » I
*·*·* 30 vissa olosuhteissa (esimerkiksi pH:ssa) kokonaan tai osit- • · · ·...· tain ionisoitunut ja tunkeutuvatko sellaiset ionit lipidi- membraanin läpi (The Bimolecular Lipid Bilayer Membrane, .···. Mahendra K. Jain, van Nostrand Reinhold Co., 1972, sivu • · ·* 470). Alan asiantuntija ymmärtää, että esillä olevassa kek- • · · ί.ί ! 35 sinnössä käytettäessä osmoottinen väliaine täytyy valita niin, että vältetään sellaisia aineita, jotka voisivat 10 osoittautua toksisiksi tai muuten haitallisiksi tämän keksinnön MVL:llä terapiaa läpikäyvälle potilaalle. Alan asiantuntijat voivat helposti arvioida tietyn osmoottisen väliaineen sopivuuden käytettäväksi esillä olevassa keksin-5 nössä, ilman että turvaudutaan tarpeettomiin kokeisiin.
Termi "ensimmäinen vesipohjainen komponentti" tarkoittaa sellaista vesipohjaista faasia, joka sisältää biologisesti aktiivisen aineen vaihtoehtoisesti osmoottisen väliaineen läsnä ollessa, jota käytetään multivesikulaaris-10 ten liposomien valmistuksessa.
Termi "ensimmäisen vesipohjaisen komponentin osmo-laarisuus" tarkoittaa vesipohjaisen komponentin, joka sisältää biologisesti aktiivisen aineen, jota käytetään mul-tivesikulaaristen liposomien valmistuksessa, osmolaarisuut-15 ta.
Termi "fysiologisesti relevantti vesipohjainen ympäristö" tarkoittaa biologisia nesteitä, kuten plasmaa, seerumia, aivo-selkäydinnestettä, lihaksensisäistä nestettä, ihonalaista nestettä, vatsaontelon nestettä, silmän-20 sisäistä nestettä tai nivelnesteitä ja säilytysliuoksia, kuten 0,9-painoprosenttista suolaliuosta tai puskuroitua • *·· suolaliuosta, jotka ovat lähes isotonisia, mitä tulee bio- logisiin nesteisiin.
• ·
Alan aiemmat menetelmät, joilla säädellään kapse- • · · 25 loidun biologisen aineen vapautumisnopeutta vesipohjaiseen :·. ympäristöön, perustuvat 1) liposomien sisällä olevan happo- • ·· liuoksen luonteeseen tai 2) sen ulkoisen vesipohjaisen ym- • · · * päristön osmolaarisuuden kohottamiseen, johon liposomit viedään, mitä tulee liposomien sisällä olevan vesipohjaisen • · · *·*·* 30 komponentin osmolaarisuuteen. Jälkimmäisen menetelmän loo- • · · *...* ginen seuraus on se, että kapseloidun aineen vapautumisno- j\. peuden tulisi kohota, kun ensimmäisen vesipohjaisen kom- .···. ponentin osmolaarisuutta kohotetaan pitäen samalla sen ve- • · • · · sipohjaisen liuoksen osmolaarisuus vakiona, johon liposomit • · · ί·ί ί 35 viedään. Esillä olevan keksinnön löydöt ovat kuitenkin yl-lättävästi päinvastaisia kuin mitä odotetaan alan aiempien 11 tulosten perusteella, nimittäin kapseloidun aineen vapautu-misnopeus todellisuudessa laskee, kun MVL:n sisällä olevan vesipohjaisen komponentin osmolaarisuus kohoaa, vaikka ulkoisen vesipohjaisen liuoksen osmolaarisuus pysyy vakiona.
5 Sen mukaisesti tämän keksinnön menetelmässä käytetään ensimmäisen vesipohjaisen komponentin, joka on kapseloitu multivesikulaarisiin liposomeihin, osmolaarisuutta säätelemään vapautumista, silloin kun ulkoisen liuoksen osmoottinen vahvuus on lähellä fysiologista vahvuutta.
10 Lisäksi, kun tuotetaan sellaiset MVL:t, jotka si sältävät osmoottisen väliaineen tietyssä biologisesti aktiivisen aineen konsentraatiossa, osmoottisen väliaineen konsentraation kohottaminen alentaa odottamattomasti aineen vapautumisnopeutta. Vapautumisnopeuden aleneminen ensimmäi-15 sen vesipohjaisen komponentin osmolaarisuuden kohotessa tehostaa multivesikulaaristen liposomien käyttökelpoisuutta minkä tahansa tyyppisessä terapeuttisessa hoidossa, joka hyötyy terapeuttisen aineen pidennetystä vapautumisesta.
Kapseloitujen terapeuttisten tai muiden aktiivisten 20 aineiden vapautumisnopeuden alentamiseksi keksinnön mukaisista multivesikulaarisista liposomeista MVL:ien sisällä ·· • olevan ensimmäisen vesipohjaisen komponentin osmolaarisuut-ta kohotetaan suhteessa sen fysiologisesti relevantin vesi- • · :***; pohjaisen ympäristön osmolaarisuuteen, johon MVL:t säilö- • · · 25 tään (kuten 0,9-painoprosenttinen suolaliuos) tai johon • · ··. MVL:t viedään (sekä in vitro että in vivo) joko kohottamal- • · · - la aktiivisen aineen konsentraatiota tai käyttämällä os- • · · * moottista väliainetta. Tälle päinvastaisesti vapautumisno-peutta voidaan kohottaa joko alentamalla aktiivisen aineen • · · *·*.* 30 konsentraatiota tai alentamalla osmoottisen väliaineen kon- ··· *...· sentraatiota tai eliminoimalla sen käyttö. Ensimmäisen ve- i*. sipohjaisen komponentin osmolaarisuus voi myös olla hyper- .···. töninen suhteessa fysiologisesti relevantin vesipohjaisen • · ·* ympäristön vastaavaan niin, että saadaan aikaan optimaali- • · • « · : 35 nen aleneminen biologisesti aktiivisen aineen vapautumisno- *·**· peudessa liposomeista, johon liittyy suurempi kapseloin- 12 tisaanto kuin isotonisissa olosuhteissa. Sen vuoksi tämän keksinnön piirissä ajatellaan, että ensimmäinen vesipohjainen komponentti voi olla hypotoninen, isotoninen tai hypertoninen mitä tulee säilytys liuokseen tai siihen vesipohjai-5 seen ympäristöön, johon biologisesti aktiivinen aine vapautetaan. Sen mukaisesti alan asiantuntija voi rutiinisti tuottaa MVL:t, joilla on biologisesti aktiivisen aineen esimääritelty vapautumisnopeus, joka on optimaalinen annetulle terapialle.
10 Koska normaalin suolaliuoksen osmolaarisuus on sa manlainen kuin ihmisen plasman ja muiden in vivo ympäristöjen, kuten a ivo-selkäydinnesteen, nivelnesteen kuin myös ihonalaisten ja lihaksensisäisten tilojen, suolaliuosta voidaan käyttää MVL-lääkevapautuksen ennustemallina sellai-15 sissa ympäristöissä. Keksinnön mukaisten MVLrien suositeltava käyttö on in vivo injektiossa tai istutuksessa kudokseen tai kehon onteloihin (esimerkiksi lääkevarastot) ja ne säilytetään suositeltavasti sellaisessa liuoksessa kuin normaalissa suolaliuoksessa, fosfaatilla puskuroidussa suo-20 laliuoksessa tai muussa osmoottisesti samanlaisessa liuoksessa.
i Lyhyesti esillä olevan keksinnön sisältämässä mene- telmässä MVL:t tuotetaan muodostamalla ensin vesi-öljy-emul- • · .·*·. sio, joka tehdään liuottamalla amfipaattinen lipidi (amfi- • · · 25 paattiset lipidit) ja neutraali lipidi haihtuvaan orgaani- • · ... seen liuottimeen lipidikomponenttia varten, lisäämällä li- • · · *... pidikomponenttiin sekoittumaton ensimmäinen vesipohjainen » i · • komponentti, joka sisältää kapseloitavan biologisesti aktiivisen aineen, ja sitten emulgoimalla seos esimerkiksi » · * *.*.* 30 turbulenssin läpi, joka muodostetaan sekoittamalla, ravis- ··* telemalla, sonikoimalla, ultraäänienergialla, suutinsumu-^ tuksella tai niiden yhdistelmällä. Sitten koko emulsio upo- .···. tetaan toiseen vesipohjaiseen komponenttiin ja sitten se- • · ’·* koitetaan mekaanisesti, kuten yllä, niin että muodostetaan • · : 35 liuotinpallosia, jotka on suspendoitu toiseen vesipohjai- seen komponenttiin. Tuloksena syntyneet liuotinpalloset 13 tehdään useista vesipohjaisista pisaroista, jotka sisältävät biologisesti aktiivisen aineen (vesi-öljy-kaksoisemul-sio) .
Haihtuva orgaaninen liuotin poistetaan pallosista 5 esimerkiksi kuljettamalla kaasuvirta suspension yli tai läpi liuottimen haihduttamiseksi. Kun liuotin on täysin haihtunut, multivesikulaariset liposomit muodostuvat. Edustavat kaasut, jotka ovat sopivia käytettäviksi liuottimen haihduttamiseen, sisältävät typen, heliumin, argonin, hapen, 10 vedyn ja hiilidioksidin. Orgaaninen liuotin voidaan vaihtoehtoisesti poistaa liuotinpoistosysteemeillä, joita yleisesti käytetään, kuten suihkuttamalla yllä olevilla kaasuilla, haihduttamalla alennetussa paineessa ja spraykuiva-uksella.
15 Osmoottisia väliaineita, jotka sisältävät, mutta eivät ole rajoittuneet, glukoosin, sakkaroosin, trehaloo-sin, sukkinaatin, syklodekstriinin, arginiinin, galaktoo-sin, mannoosin, maltoosin, mannitolin, glysiinin, lysiinin, sitraatin, sorbitolin, dekstraanin ja niiden yhdistelmät, 20 voidaan käyttää muodostettaessa multivesikulaariset li posomit ja säädeltäessä kapseloidun aineen vapautumisnope- ·· • *·. utta multivesikulaarisista liposomeista. Kapseloidun biolo- Γ·*: gisesti aktiivisen aineen konsentraatio voi vaihdella noin • · ;***· muutamasta pikomoolista noin useaan sataan millimooliin.
··· 25 Biologisesti aktiivisen aineen konsentraatio vaihtelee • · ··. riippuen sellaisista seikoista kuin hoidettavasta taudista, • ♦♦ |... potilaan iästä ja kiinnosta, kuten myös aineen tietyistä • · · * ominaisuuksista. Tapauksessa, jossa aineeseen normaalisti liittyvät sellaiset sivuvaikutukset kuin toksisuus, voi oi- • ♦ ♦ *·*·* 30 la toivottavaa tuottaa MVL, jossa on alempi konsentraatio • · · ainetta ja käyttää osmoottisen väliaineen korkeampaa kon-sentraatiota. Alan asiantuntija voi helposti arvioida näi- .··*. den eri parametrien väliset suhteet selektoidessaan ja • · tuottaessaan annettu MVL-koostumus turvautumatta tarpeetto- • ♦ · ί 35 miin kokeisiin.
• · 14
Monia erityyppisiä haihtuvia hydrofobisia liuottimia, kuten eettereitä, hiilivetyjä, halogenoituja hiilivetyjä, superkriittisiä nesteitä sisältäen, mutta ei rajoittuen, C02:n, NH3 :n ja freonit, voidaan käyttää lipidi-5 faasiliuottimena. Esimerkiksi dietyylieetteri, isopropyyli-ja muut eetterit, dikloorimetaani, kloroformi, tetrahydro-furaani, halogenoidut eetterit, esterit ja niiden yhdistelmät ovat tyydyttäviä.
Erityyppisiä lipidejä voidaan käyttää multivesiku-10 laaristen liposomien valmistamiseen niin kauan kuin ainakin yksi neutraali lipidi ja ainakin yksi amfipaattinen lipidi on sisällytetty. Amfipaattinen lipidi (amfipaattiset lipidit) voidaan valita ryhmästä, joka sisältää (1) amfipaattiset lipidit, joilla on negatiivinen nettovaraus; (2) stero-15 lit ja (3) zwitterioniset lipidit. Lipidikomponentti voi sisältää esimerkiksi neutraalin lipidin ja amfapaattisen lipidin, jolla on negatiivinen nettovaraus. Vaihtoehtoisessa suoritustavassa lipidikomponentti sisältää lisäksi ste-rolin. Vielä eräässä vaihtoehtoisessa suoritustavassa lipi-20 di sisältää edelleen sekä sterolin että zwitterionisen lipidin.
·1·.. Esimerkit zwitterionisista lipideistä ovat fosfati- ;'·1· dylkoliinit, fosfatidyletanoliamiinit, sfingomyeliinit ja • · .···. niiden yhdistelmät. Esimerkit neutraaleista lipideistä ovat • m 25 triglyseridit, kuten trioleiini, trikapryliini, kasviöljyt, • · .. kuten soijapapuöljy, laardi, naudanrasva, tokoferoli, squa- • · · leeni ja niiden yhdistelmät. Esimerkit amfipaattisista li- • · · *·1 1 pideistä, joilla on negatiivinen nettovaraus, ovat kar- diolipiinit, fosfatidylseriinit, fosfatidylglyserolit, fos- • · \V 30 fatidylinositolit ja fosfatidihapot. Esimerkit amfipaatti- • · · sista lipideistä, joilla on positiivinen nettovaraus, ovat ;·. diasyylitrimetyyliammoniumpropaanit, diasyylidimetyyliammo- • ·· ,···. niumpropaanit ja stearyyliamiini.
• · *" Erilaiset biologisesti aktiiviset aineet voidaan • · : 35 inkorporoida kapseloimalla multivesikulaarisiin liposomei- hin. Nämä aineet sisältävät lääkkeet, kuten myös muuntyyp- 15 piset farmaseuttiset materiaalit, kuten DNA:n, RNA:n, erityyppiset proteiinit, proteiinihormonit, kuten insuliinin, kasvutekijät, sytokiinit, monokiinit, lymfokiinit ja proteiinit ja hiilihydraatit, jotka toimivat immunogeeneinä ro-5 kotuksessa.
Biologisesti aktiiviset aineet, jotka ovat tehokkaita kosmeettista käyttöä varten, voidaan myös inkorporoi-da kapseloimalla multivesikulaarisiin liposomeihin. Nämä sisältävät kosteutusaineet, vitamiinit, entsyymit ja hajus-10 teet. Lisäksi rikkaruohomyrkyt, tuholaismyrkyt, sienimyrkyt jne. ovat esimerkkejä biologisesti aktiivisista aineista, joilla on maanviljelyskäyttöä, jotka voidaan kapseloida multivesikulaarisiin liposomeihin.
Taulukko 1 sisältää sellaisten biologisesti aktii-15 visten aineiden edustavat ryhmät, jotka voidaan kapseloida tämän keksinnön mukaisiin multivesikulaarisiin liposomeihin.
·· • · • ·· ·· · • · · • · • · ··· • · • · ··· • · ·· • · • ·· ··· • · · • · · • · • · · • · · • · M· • · • · ··· ·· • · • ·· ··· • · • · ··· 1 2 3 • · · • · · 2 • · · 3 · 16
Taulukko 1
Anginanvastäiset Rytmihäiriöidenvas- Astmanvastaiset aineet täiset aineet aineet 5 Antibiootit Sokeritaudinvas- Sientenvastai- taiset aineet set aineet
Antihistamiinit Korkean verenpai- Parasiittien- neenvastaiset vastaiset ai- aineet neet 10 Kasvaimenvastai- Virustenvastai- Sydänglykosidit set aineet set aineet
Rikkaruohomyrkyt Hormonit Immunomodulaat- torit
Monoklonaaliset Hermovälittäjä- Nukleiinihapot 15 vasta-aineet aineet ja analogit
Tuholaismyrkyt Proteiinit ja Radioaktiiviset glykoproteiinit varjoaineet
Radioaktiiviset Rauhoittavat ai- Steroidit nuklidit eet ja puudutus- 20 aineet
Rauhoittavat aineet Rokotteet Verenpainetta ·*·.. kohottavat ai- neet • · • · .···. Hajusteet Kosmeettiset Kosteutusaineet ♦ · 25 aineet Sienimyrkyt • · ·· • · • ·· *... Tämän keksinnön multivesikulaarisissa liposomeissa « · · *·* * olevan biologisesti aktiivisen aineen annosväli sopivaan in vivo ihmiskäyttöön on 0,001 - 6 000 mg/m2 kehon pinta-alaa. 30 Samalla kun annoksia, jotka ovat edellä mainittujen rajojen ··· ulkopuolella, voidaan antaa, nämä rajat sisältävät annosra- :·. jät käytännössä kaikille biologisesti aktiivisille aineil- • · · .···. le. Kuitenkin tiettyä terapeuttista ainetta varten suosi- • · teltava konsentraatio voidaan helposti varmistaa, kuten ai- • · : 35 emmin on kuvattu.
• · 17
Multivesikulaariset liposomit voidaan antaa millä tahansa toivotulla reitillä; esimerkiksi kasvaimeen, nivelensisäisesti (niveliin), lihakseen, selkäydinkanavaan, vatsaonteloon, ihonalaisesti, suoneen, imukudokseen, suun kaut-5 ta ja limakalvon alle. Multivesikulaarisia liposomeja voidaan modifioida käyttäen alalla hyvin tunnettuja menetelmiä kiinnittämällä siihen joko suoraan tai epäsuorasti esimerkiksi välikemolekyylin tai peptidin välityksellä kohdes-pesifiset ligandit, kuten vasta-aineet ja muut reseptoris-10 pesifiset proteiiniligandit niin, että saadaan aikaan elin-tai solukohdespesifisyys [Malone et ai., Proc. Natl. Acad. Sei. USA 86: 6077, 1989; Gregoriadis, Immunology Today 11(3): 89, 1990; jotka molemmat on liitetty viitteiksi].
Seuraavat esimerkit kuvaavat sitä tapaa, jolla kek-15 sintöä voidaan käyttää. On kuitenkin ymmärrettävä, että esimerkit on annettu kuvaavia tarkoituksia varten eikä keksintöä tule pitää minkään niissä olevien spesifisten materiaalien tai olosuhteiden rajoittamana.
Esimerkki 1 2 0 A. Multivesikulaaristen lipo somien valmistus
Vaihe 1) Puhtaaseen lasisylinteriin (sisähalkaisija • · • 1·· 2,5 cm x korkeus 10,0 cm) laitettiin 5 ml liuosta, joka si- S sälsi 46,5 μπιοί dioleyylifosfatidylkoliinia (Avanti Polar
Lipids, Birmingham, AL), 10,5 μπιοί dipalmitoyylifosfatisyl- • · · 25 glyserolia (Avanti Polar Lipids, Birmingham, AL) , 75 μπιοί kolesterolia (Sigma Chemical Co., St. Loius, MO), 9,0 μπιοί • · · ]·;·. trioleiinia (Avanti Polar Lipids, Birmingham, AL) klorofor- • · · missä. Tätä liuosta kutsutaan lipidikomponentiksi.
.. Vaihe 2) 5 ml jompaakumpaa ensimmäistä vesipohjais- • · · *·1·1 30 ta komponenttia, sytarabiinia (Upjohn, Kalamazoo, MI) tai • · *··.' amikasiinisulfaattia (Bristol Myers Squipp, Syracuse, NY) ·1·.. liuotettuna veteen lisättiin yllä olevaan lasisylinteriin, joka sisälsi lipidikomponentin. Sytarabiinin tapauksessa käy- ··· tetyt konsentraatiot olivat 41 mM, 82 mM, 164 mM, 246 mM, • · · ;·: : 35 369 mM ja 410 mM. Amikasiinisulfaatin tapauksessa käytetyt 1 konsentraatiot olivat 13 mM, 26 mM, 52 mM ja 88 mM. Amika- 18 siinisulfaatti sisältää 1,8 sulfaatti-ioni/amikasiinimole-kyyli. Näin ollen konsentraatio kerrotaan 2,8:11a osmolaa-risuuden saamiseksi.
Vaihe 3) Vesi-öljy-emulsion saamiseksi vaiheen 2 seos-5 ta sekoitettiin homogenisaattorissa (AutoHomoMixer, Model M, Tokushu Kika, Osaka, Japani) 8 minuuttia nopeudella 9 000 kierrosta minuutissa.
Vaihe 4) Veteen suspendoitujen kloroformipallosten valmistamiseksi kerrostettiin 20 ml liuosta, joka sisälsi 10 4 % dekstroosia ja 40 mM lysiiniä, vesi-öljy-emulsion pääl le ja sitten sekoitettiin 60 sekuntia nopeudella 4 000 kierrosta minuutissa kloroformipallosten muodostamiseksi.
Vaihe 5) Multivesikulaaristen liposomien saamiseksi lasisylinterissä oleva kloroformipallosuspensio kaadettiin 15 1 000 ml:n Erlenmeyer-pulloon, joka sisälsi 30 ml vettä, glu koosia (3,5 g/100 ml) ja vapaaemäslysiiniä (40 mM) . Typpi-kaasuvirta kuljetettiin nopeudella 7 1/minuutti suspension yli pullossa niin, että kloroformi haihtui hitaasti 20 minuutin aikana 37 °C:ssa. Pulloon lisättiin 60 ml normaalia 20 suolaliuosta (0,9-%:inen natriumkloridi). Sitten liposomit eristettiin sentrifugoimalla voimalla 600 x g 10 minuuttia, ·· : *** supematantti kaadettiin pois ja pelletti suspensoitiin uu- ♦ ♦ · • V delleen 50 ml:aan normaalia suolaliuosta. Liposomit βήχει"]: tettiin sentrifugoimalla voimalla 600 x g 10 minuuttia. Su- ·:*·· 25 pematantti kaadettiin pois ja pelletti suspensoitiin uu- delleen suolaliuokseen.
• · · B. Multivesikulaaristen liposomien keskimääräisen • · · halkaisijan määritys . . Multivesikulaaristen liposomien, jotka on valmis- • · · • · ♦ *.* 30 tettu kuten yllä on kuvattu, keskimääräinen halkaisija mää- • · *···* ritettiin laservalodif fraktiomenetelmällä käyttäen mallin LA-500 Particle Size Analyzer -laitetta, Horiba, Inc. (Ir- :***; vine, CA) . Tuloksena syntyneiden liposomien keskimääräinen ««· . *. halkaisija oli välillä 5-20 pm.
• · ♦ • · · ··· · • · 19 C. Plasxnavapautumistesti sytarabilnille Tämä esimerkki osoittaa, että sytarabiinin ja ami-kasiinin vapautumisnopeus ihmisen plasmaan 37 °C:ssa alenee, kun lääkkeen konsentraatio kohoaa ensimmäisessä vesi-5 pohjaisessa komponentissa.
500 μΐ multivesikulaarisen liposomin suspensiota, joka sisälsi sytarabiinia, lisättiin 1,2 ml:aan seulottua ihmisen O-tyypin plasmaa. Seosta inkuboitiin 37 °C:ssa. Halutuissa aikaväleissä otettiin pieni määrä eroon, multi- 10 vesikulaariset liposomit eristettiin pellettinä sentrifu- goimalla voimalla 600 x g, pelletti liuotettiin isopropyy-lialkoholiin ja sytarabiinin määrä pellettifraktiossa testattiin korkeapainenestekromatografiällä (esim. US Pharmacopeia, XXII, sivu 376, 1990).
15 D. Plasmavapautumistesti amikasiinille 500 μΐ multivesikulaarisen liposomin suspensiota, joka sisälsi amikasiinia, lisättiin 1,2 ml:aan seulottua ihmisen O-tyypin plasmaa. Seosta inkuboitiin 37 °C:ssa. Halutuissa aikaväleissä otettiin pieni määrä eroon. Multi- 20 vesikulaariset liposomit eristettiin pellettinä sentrifu- goimalla voimalla 600 x g. Pelletti liuotettiin isopropyy- • · ! *·· lialkoholiin ja amikasiinin määrä pellettifraktiossa tes- • · · • tattiin polystyreenipartikkeliperusteisella fluoresenssi- :***: immuuni tes tiliä (Varma-nelson et ai., Therapeutic Drug Mo- • · · ·;··· 25 nitoring 13: 260 - 262, 1991). Jäljelle jääneen amikasiinin ^ prosenttimäärä laskettiin tällä menetelmällä saaduista mää- ristä.
• · ·
Kuten taulukosta 2 voidaan nähdä, kapselointisaan- . . nolla, joka on ilmaistu kokonaislääkemääräprosenttina en- • · · 30 simmäisessä vesipohjaisessa komponentissa eri alkukonsent- • · *···* raatioissa tai osmolaarisuuksissa, oli merkittävä vaikutus niiden vapautumisnopeuteen multivesikulaarisista liposo-meistä, joita inkuboitiin ihmisen plasmassa, joka on esi- • · · . *. tetty puoli-ikänä. Lääkkeen vapautumisen puoli-ikä lasket- • · · ·“ ; 35 tiin olettaen yksinkertaisen eksponentiaalisen hajoamismal- • · · · ·
Iin olemassaolo. Taulukon 2 tulokset ovat kolmen kokeen kes- kiarvot ja standardipoikkeama. Sytarabiinin vapautumisen 20 puoli-ikä ihmisen plasmaan on oleellisesti muuttumaton hypertonisissa olosuhteissa verrattuna isotonisiin olosuhteisiin. Tulokset osoittavat myös, että sytarabiinin ja amika-5 siinin puoli-ikäarvot kohoavat, kun sen biologisesti aktiivisen aineen, joka on kapseloitu tuotannon aikana multi-vesikulaarisiin liposomeihin, konsentraatio kohoaa (osoitettu arvolla mOsm) aina arvoon noin 246 mOsm asti. Kun kohotetaan sen ensimmäisen vesipohjaisen komponentin osmolaa-10 risuutta, joka on kapseloitu multivesikulaarisiin vesikke-leihin, se johtaa odottamattomasti sellaisten liposomien tuottoon, joilla on tehostunut kyky lääkkeiden hitaaseen vapautukseen pitkän ajanjakson aikana ihmisen plasmassa.
15 Taulukko 2 Lääke Osmolaari- Keskimäärää- Kapselointi- Puoli-ikä suus nen halkai- tehokkuus (vuorokausia) _(mOsm)_ja (μπι)_
Sytarabiini 41 9,1 ± 0,7 18 ±3 1,0 ± 0,3 e 82 10,9 ± 1,1 37 ± 2 1,8 ± 0,3 164 13,3 ± 1,6 51 ± 4 4,6 ± 1,9 246 14,7 ± 1,8 61 ± 5 14,1 ± 1,5 .···. 369 16,1 ± 2,4 62 ± 3 12,1 ± 2,7 • · 410 13,4 ± 2,3 57 ± 2 13,0 ± 3,6 • · 1 " ...............- ,, Amikasiini- 36 7,0 ± 1,2 35 ±5 6,4±2,7 : ** sulfaatti : 73 7,1 ± 1,2 42 ± 5 23,9 ± 1,4 146 7,6 ± 1,1 50 ± 6 39,6 ± 2,9 246 8,3 ± 1,7 66 ± 6 47,3 ± 4,0 • · • · · • · • · • · · • Esimerkki 2 ·· • · : 1’ Tämä esimerkki osoittaa, että sytarabiinin vapautu- 20 misnopeus plasmassa alenee, kun ensimmäisen vesipohjaisen • komponentin osmolaarisuutta kohotetaan biologisesti aktii- ··· · visen aineen vakiokonsentraatiossa. Multivesikulaariset li- • · posomit valmistettiin, kuten on kuvattu esimerkin 1 vai- 21 heessa 1 - vaiheessa 5 niin, että tehtiin seuraavat modifikaatiot vaiheeseen 2.
Vaihe 2) 5 ml vesipohjaista komponenttia, sytarabii-nia (Upjohn, Kalamazoo, MI), liuotettuna joko veteen tai 3-5 painoprosenttiseen glukoosiin tai 5-painoprosenttiseen glukoosiin konsentraatioksi 82 mM lisättiin yllä olevaan lasi-sylinteriin, joka sisälsi lipidikomponentin. Tuloksena olevien liuosten lasketut osmolaarisuudet ovat 82, 220 ja 335 mOsm, vastaavasti. Multivesikulaarlisiin liposomeihin jääneen syta-10 rabiinin prosenttimäärä, sen jälkeen kun oli inkuboitu 37 °C:ssa ihmisen plasmassa, eri glukoosikonsentraatioissa mitattiin inkubaatioajan funktiona. Taulukko 3 esittää niiden koostumusten, jotka sisältävät 0, 3 ja 5 painoprosenttia glukoosia, keskimääräisen halkaisijan, sytarabiinin kapselointi-15 saannon ja vapautumisen puoli-iän plasmaan 37 °C:ssa. Kussakin tapauksessa on esitetty kolmen kokeen keskiarvo ja stan-dardipoikkeama. Osmoottisen väliaineen glukoosin sisällyttämisellä eri konsentraatioina niin, että samalla pidettiin biologisesti aktiivisen aineen konsentraatio vakiona, oli 20 merkittävä vaikutus vapautumisnopeuteen multivesikulaarisis-ta liposomeista, joita inkuboitiin ihmisen plasmassa. Kuten • · i *** taulukon 3 tuloksissa on kuvattu, sytarabiinin vapautumisen • · · • V puoli-ikä multivesikulaarisista liposomeista ihmisen plas- maan kohoaa, kun ensimmäisen vesipohjaisen komponentin osmo-25 laarisuus kohoaa. Kapselointi saanto kohoaa myös, kun ensim- j\e mäisen vesipohjaisen komponentin osmolaarisuus kohoaa aina • noin arvoon 248 mOsm asti.
• · · • · • · · • » · • · ·· · • · • · • · · • · • ·
• M
• · · • · • · • · · • · • · · • · · ··· · 1 · · · · • · 22
Taulukko 3 (glukoosi) Osomalaari- Keskimääräi- Kapselointi- Puoli-ikä (paino- suus a nen halkai- tehokkuus (vuorokausia) prosenttia) (mOsm)_ja (pm)_ 0 82 10,9 ± 1,1 37 ± 2 1,8 ± 0,3 3 248 16,5 ± 1,6 55 ± 3 18,6 ± 5,7 _5_359_17,9 ± 1,1 57 ± 4_17,9 ± 4,3 aOsmolaarisuus sisältää sekä sytarabiinin että glukoosin 5
Esimerkki 3 Tämä esimerkki osoittaa, että multivesikulaariset liposomit voidaan valmistaa, kun normaalia suolaliuosta käytetään toisena vesipohjaisena komponenttina. Multivesiku-10 laariset liposomit valmistettiin, kuten alla on kuvattu.
Vaihe 1) Puhtaaseen lasisylinteriin (sisähalkaisija 2,5 cm x korkeus 10,0 cm) laitettiin 5 ml liuosta, joka sisälsi 46,5 μιηοΐ dioleyylifosfatidylkoliinia (Avanti Polar Lipids, Birmingham, AL), 10,5 μιηοΐ dipalmitoyylifosfatisyl-15 glyserolia (Avanti Polar Lipids, Birmingham, AL), 75 pmol .. kolesterolia (Sigma Chemical Co., St. Loius, MO), 9,0 μπιοί ♦ · • [* trioleiinia (Avanti Polar Lipids, Birmingham, AL) klorofor- • · · • ·* missä. Tätä liuosta kutsutaan standardiksi lipidikomponen- • · ♦ *...· tiksi.
*"*· 20 Vaihe 2) 5 ml ensimmäistä vesipohjaista komponent- tia, sytarabiinia (Upjohn, Kalamazoo, MI) , joka oli liuo-tettu veteen konsentraatioksi 246 mM, lisättiin yllä ole-vaan lasisylinteriin, joka sisälsi standardin lipidikom-ponentin.
• · · .···. 25 Vaihe 3) Vesi-öljy-emulsion tekemiseksi käytettiin ♦ · *1* homogenisaattoria (AutoHomoMixer, Model M, Tokushu Kika, ·· : *·* Osaka, Japani) sekoittaen 8 minuuttia nopeudella 9 000 ··· ϊ.,.ϊ kierrosta minuutissa.
: .·. Vaihe 4) Veteen suspendoitujen kloroformipallosten • · · 30 valmistamiseksi kerrostettiin 20 ml normaalia suolaliuosta (0,9-%:inen natriumkloridi) vesi-öljy-emulsion päälle ja • · 23 sitten sekoitettiin 60 sekuntia nopeudella 4 000 kierrosta minuutissa kloroformipallosten muodostamiseksi. Tämä on ve-si-öljy-kaksoisemulsio.
Vaihe 5) Lasisylinterissä oleva kloroformipallosus-5 pensio kaadettiin 1 000 ml:n Erlenmeyer-pulloon, joka sisälsi 30 ml normaalia suolaliuosta (0,9-%:inen natriumklo-ridi). Typpikaasuvirta kuljetettiin nopeudella 7 1/minuutti suspension yli pullossa niin, että kloroformi haihtui 20 minuutin aikana 37 °C:ssa. Liposomit suodatettiin 50 pm:n 10 suodattimen läpi. Liposomit eristettiin suspensiosta sent-rifugoimalla voimalla 600 x g 10 minuuttia. Supernatantti kaadettiin pois ja pelletti suspendoitiin uudelleen normaaliin suolaliuokseen.
Sytarabiinin vapautumisen puoli-ikä multivesikulaa-15 risista liposomeista, jotka valmistettiin käyttäen 246 mOsm sytarabiiniliuosta vedessä ja normaalia suolaliuosta toisena vesipohjaisena komponenttina, oli 15,7 ± 4,8 vuorokautta. Tämä arvo on samanlainen kuin vapautumisen puoli-ikä multivesikulaarisista liposomeista, jotka valmistettiin käyt-20 täen 246 mOsm sytarabiiniliuosta vedessä ja glukoosi-lysii-niliuosta toisena vesipohjaisena komponenttina (14,1 ±1,5 ·· • 1·· vuorokautta, katso taulukko 2) .
! 1 : Esimerkki 4 • ·
Farmakokineettiset tutkimukset hiirillä suoritet- • · · 25 tiin keksinnön mukaisten multivesikulaaristen liposomien :·. vapautumisominaisuuksien testaamiseksi in vivo.
• ·· ————— ]·;·. Multivesikulaariset liposomit valmistettiin, kuten • · · on esitetty esimerkissä 1. Vedessä olevia sytarabiinikon- . . sentraatioita 82 mM tai 246 mM käytettiin ensimmäisenä ve- • · · *·[·1 30 sipohjaisena komponenttina. Saadut multivesikulaariset li- • ♦ *···1 posomit pestiin kahdesti normaalilla suolaliuoksella, sent- ·1·.. rifugoitiin voimalla 600 x g 10 minuuttia ja säilytettiin .**·. normaalissa suolaliuoksessa niin, että konsentraatio oli 10 mg • · · sytarabiinia/ml suspensiota.
• · · | 35 Hiiriin (CDlICR, etäissiitetyt, naaraspuoliset) in- 1 jektoitiin vatsaonteloon multivesikulaarisia liposomeja, 24 jotka sisälsivät 2,55 ± 0,25 mg sytarabiinia. Ennen injektiota pienet määrät multivesikulaaristen liposomien suspensiota, jotka sisälsivät saman määrän sytarabiinia kuin tarkoitettiin injektoitavan, otettiin nolla-aika-näytteiksi.
5 Eri aikapisteissä aina 108 tuntiin asti injektion jälkeen eläimet lopetettiin kaulan katkaisulla. 20 μΐ lai-mentamatonta vatsaontelonestettä otettiin talteen vatsaontelosta näyteputkeen, joka sisälsi 200 μΐ normaalia suolaliuosta. Näyteputkea sentrifugoitiin Eppendorf-mikrofuu-10 gissa (Brinkman Instruments, Westbury, NY) maksiminopeudella yhden minuutin ajan. Supernatantti ja pelletti erotettiin. Kun oli otettu 20 μΐ vatsaontelonestettä, kuten yllä on kuvattu, vatsaontelo pestiin huolellisesti 2-3 ml :11a 0,9-%:ista NaCl-liuosta. Kaikki näytteet säilytettiin 15 -20 °C-.ssa ennen analyysiä.
Pelletti- ja supernatanttifraktiot ja pesufraktio liuotettiin isopropyylialkoholiin. Sytarabiinin määrä liuotetuissa fraktioissa testattiin korkeapainenestekromatogra-fiällä (esim. US Pharmacopeia XXII: 376, 1990). Sytarabii-20 nin konsentraatiot ^g/ml) pellettifraktiossa on annettu taulukossa 4. Sytarabiinin kokonaismäärät (pg) vatsaonte- • · • 1·· lossa, jotka on myös annettu taulukossa 4, saatiin laske- t* · j maila 20 μΐ laimentamattoman vatsaontelonestenäytteen pel- letti- ja supernatanttifraktion määrät ja vatsaontelon pe- • · · ····· 25 sufraktion määrät yhteen.
;·. Farmakokineettiset tulokset, se on, ajasta riippu- • ·· .···. vainen aleneminen sytarabiinin konsentraatioissa pelletti- • · · ja supernatanttifraktioissa ja kokonaismäärässä, analysoi- . . tiin RSTRIP-ohjelmalla (MicroMath Scientific Software, Salt • ♦ · *·[·1 30 Lake City, Utah) käyttäen yksittäisosastomallia ja nolla- • · *···* painotusta. Hajoamisen puoli-iät on annettu taulukossa 4.
·1·.. Taulukossa 4 esitettyjen tulosten vertailu 82 mM -for- .***. mulaation (sytarabiinin alkukonsentraatio) ja 246 mM -formu- ··· .·. laation (sytarabiinin alkukonsentraatio) kanssa osoittaa, • · · :·· j 35 että sytarabiinin kokonaismäärä alenee nopeammin 82 mM -for- 1 mulaatiolla kuin 246 mM -formulaatiolla. Pellettifraktion 25 konsentraatio alenee myös nopeammin 82 mM -formulaatiolla kuin 246 mM -formulaatiolla. Sen vuoksi tämä tutkimus osoittaa, että sytarabiinin vapautumisnopeus alenee, kun ensimmäisen vesipohjaisen komponentin osmolaarisuus kohoaa, ei 5 ainoastaan fysiologisesti relevantissa ympäristössä, nimit täin ihmisen plasmassa, kuten on esitetty esimerkissä 1, vaan myös in vivo.
Taulukko 4 10 Sytarabiinin konsentraatio vatsaontelonesteen pellettifrak- tiossa ja sytarabiinin kokonaismäärä vatsaontelossa eri aikoina sen jälkeen, kun vatsaonteloon on injektoitu formu-laatioita, jotka on valmistettu käyttäen liuosta, joka sisältää joko 82 mM sytarabiinin tai 246 mM sytarabiinin. 15 Käytettiin ryhmäkokoa kolme.
Tuntia vatsa- Konsentraatio pellettifraktiossa Kokonaismäärä (pg) onteloinaek- (pg/ml) tion jälkeen___
82 mM 246 mM 82 mM 246 mM
_Formulaatio_Formulaatio_Formulaatio_Formulaatio 0 9,380 9,685 2,372 2,791 ·· • '·· 0,5 9,925 ± 371 6,896 ± 1,083 1,108 ± 67 1,202 ± 48 4 1,115 ± 1,108 13,360 ± 761 150 ± 14 1,493 ± 132 15 1,015 ± 922 11,493 76 ± 58 790 ± 419 ··· ·.··; 64 ND 1,493 ± 132 ND 388 ± 191 108 ND 634 + 518 ND 58 + 34 • · · ....... 1 1 ....... ......— ' — " !·:·. τ“ (r2) 1,7 (0,974) 29,6 (0,904) 0,64 (0,989) 13,6 (0,892) • · · " ND, ei määritetty; t%, hajoamisen puoli-ikä tunteina • · • · · *·[2 3 Samalla kun keksinnön suositeltavat suoritustavat • · *···1 20 on annettu kuvaus tarkoituksia varten, siihen voidaan tehdä muutoksia, jotka kuuluvat keksinnön henkeen, kuten on mää- .“1· ritelty lisätyissä patenttivaatimuksissa.
··· • · · • · · 2 • · · 3 ·
Claims (35)
1. Menetelmä biologisesti aktiivisten aineiden vapautumisen säätelemiseksi multivesikulaarisista liposomeis-5 ta, tunnettu siitä, että se sisältää vaiheet, joissa: (a) muodostetaan vesi-öljyssä-emulsio kahdesta se-koittumattomasta komponentista, lipidikomponentista, joka sisältää ainakin yhden orgaanisen liuottimen, ainakin yhden amfipaattisen lipidin ja neutraalin lipidin, ja ensimmäi- 10 sestä vesipohjaisesta komponentista, joka sisältää ainakin yhden biologisesti aktiivisen aineen; (b) dispersoidaan vesi-öljyssä-emulsio toiseen vesipohjaiseen komponenttiin liuotinpallosten muodostamiseksi; 15 (c) poistetaan orgaaninen liuotin liuotinpallosista multivesikulaaristen liposomien muodostamiseksi; jolloin ensimmäisen vesipohjaisen komponentin osmo-laarisuus valitaan niin, että moduloidaan vapautumisnopeut-ta multivesikulaarisista liposomeista fysiologisesti rele- 20 vanttiin vesipohjaiseen ympäristöön siten, että ensimmäisen vesipohjaisen komponentin osmolaarisuus kohoaa, vapautumis- • · : ’·· nopeus laskee, tai päinvastoin, vapautumisnopeus kohoaa alen- • · · • V tamalla osmolaarisuutta.
: : 2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tun- ··· ·;··· 25 nettu siitä, että amfipaattinen lipidi on amfipaattinen neste, jolla on negatiivinen nettovaraus.
3. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelmä, tun- • · · nettu siitä, että amfipaattinen lipidi valitaan ryhmästä, . . joka koostuu kardiolipiineistä, fosfatidylseriineistä, fos- • · · **[·1 30 fatidylglyseroleista, fosfatidylinositoleista ja fosfatidi- • · *···* hapoista.
4. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelmä, tun- :***: nettu siitä, että lipidikomponentti sisältää lisäksi ste- • · ♦ . 1. rolin. • · · • · ♦ ··· · ♦
5. Patenttivaatimuksen 4 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että lipidikomponentti lisäksi sisältää zwitterionisen lipidin.
6. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tun-5 nettu siitä, että amfipaattinen lipidi on zwitterioninen lipidi.
7. Patentttivaatimuksen 5 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että zwitterioninen lipidi valitaan ryhmästä, joka koostuu fosfatidylkoliineista, fosfatidyletanoli- 10 amiineista, sfingomyeliineista ja lysofosfatidylkoliineis-ta.
8. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että amfipaattisella lipidillä on positiivinen nettovaraus.
9. Patenttivaatimuksen 8 mukainen menetelmä, tun nettu siitä, että amfipaattinen lipidi valitaan ryhmästä, joka koostuu diasyylitrimetyyliammoniumpropaaneista, dia-syylidimetyyliammoniumpropaaneista ja stearyyliamiinista.
10. Jonkin patenttivaatimuksen 1, 2, 4, 6 tai 8 mu- 20 kainen menetelmä, tunnettu siitä, että ensimmäinen vesipohjainen komponentti lisäksi sisältää osmoottisen väli- • · • *·· aineen, joka kohottaa ensimmäisen vesipohjaisen komponentin • · · : * : osmolaarisuutta. • ·
11. Jonkin patenttivaatimuksen 1, 2, 4, 6 tai 8 mu- • · · 25 kainen menetelmä, tunnettu siitä, että lipidikomponent- ;·. ti valitaan ryhmästä, joka koostuu fosfolipidistä ja fosfo- • · · lipidien seoksesta. • · ·
12. Patenttivaatimuksen 1 tai 6 mukainen menetelmä, .. tunnettu siitä, että fysiologisesti relevantti vesipoh- • · · *;[·* 30 jäinen ympäristö on säilytysliuos.
• · *···" 13. Patenttivaatimuksen 1 tai 6 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että fysiologisesti relevantti vesipoh- .***. jäinen ympäristö valitaan ryhmästä, joka sisältää normaalin • · · . ·. suolaliuoksen, puskuroidun suolaliuoksen, ihmisen plasman, • · · :·· · 35 seerumin, aivo-selkäydinnesteen, ihonalaisen nesteen, nivel- • · · · · * * nesteen, silmänsisäisen nesteen, vatsaontelonsisäisen nes- teen, lihaksensisäisen nesteen tai niiden yhdistelmät, mutta joka ei ole rajoittunut niihin.
14. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että ainakin yhdellä amfipaattisella lipi- 5 dillä on negatiivinen nettovaraus.
15. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että amfipaattinen lipidi annetaan seoksena kolesterolin kanssa.
16. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, t unit) nettu siitä, että lipofiilinen biologisesti aktiivinen materiaali annetaan seoksena lipidikomponentin kanssa.
17. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että neutraali lipidi valitaan ryhmästä, joka koostuu trioleiinista, trikapryliinistä, soijapapuöljys- 15 tä, laardista, naudanrasvasta, tokoferolista, skvaleenista ja niiden yhdistelmistä.
18. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että orgaaninen liuotin valitaan ryhmästä, joka koostuu eetteristä, hiilivedyistä, halogenoiduista hii- 20 livedyistä, halogenoiduista eettereistä, estereistä, CC^sta, NH3:sta, freoneista ja niiden yhdistelmistä. • · • 1 2··
19. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tun- j ·[: nettu siitä, että biologisesti aktiivinen materiaali on :3: hydrofiilinen. • · · ....t 25
20. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tun- • · nettu siitä, että kahden mainitun komponentin emulgointi • ·· suoritetaan käyttämällä menetelmää, joka valitaan ryhmästä, ♦ · « joka koostuu mekaanisesta sekoituksesta, ultraäänienergias- .. ta ja suutinsumutuksesta. • · · *♦1·1 30
21. Patenttivaatimuksen 20 mukainen menetelmä, tun- ··· ♦ » *·..1 nettu siitä, että vesikkelien sisällä olevien vesikammi- ·1·.. oiden keskimääräisen koon ja määrän määrittää valitun emul- .1·1. gointimenetelmän aika ja kesto. ·«· • · · • · · 2 » · « 3 ·
22. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että ensimmäinen vesipohjainen komponentti koostuu oleellisesti vedestä ja biologisesti aktiivisesta aineesta.
23. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tun nettu siitä, että toinen vesipohjainen komponentti sisältää aineet, jotka valitaan ryhmästä, joka koostuu vapaaemäs-lysiinistä, vapaaemäsglysiinistä ja vapaaemäshistidiinistä ja niiden yhdistelmistä; ja 10 aineet, jotka valitaan ryhmästä, joka koostuu glu koosista, sakkaroosista, trehaloosista, sukkinaatista, syk-lodekstriinistä, arginiinistä, galaktoosista, mannoosista, maltoosista, mannitolista, glysiinistä, lysiinistä, sitraa-tista, sorbitolista, dekstraanista, natriumkloridista ja nii- 15 den yhdistelmistä.
24. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että toinen vesipohjainen komponentti sisältää aineet, jotka valitaan ryhmästä, joka koostuu monosak-karideista, disakkarideista, polysakkarideista ja muista 20 polymeereistä.
25. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tun- • · • 1·· nettu siitä, että orgaaninen liuotin poistetaan liuotin- :**[: poistosysteemillä, joka valitaan ryhmästä, joka koostuu :***: suihkutuksesta, haihdutuksesta, kaasukuljetuksesta liuotin- • · · 25 pallosten yli, spraykuivauksesta ja niiden yhdistelmistä.
26. Patenttivaatimuksen 1 tai 6 mukainen menetelmä, • · · #·;·φ tunnettu siitä, että biologisesti aktiivinen aine väli- • · · taan terapeuttisista luokista, jotka koostuvat angiinanvas- . . täisistä aineista, antibiooteista, antihistamiineista, kas- • · · ***** 30 vaimenvastäisistä aineista, monoklonaalisista vasta-aineis- ··· • · *·..1 ta, radioaktiivisista nuklideista, rauhoitteista, rytmihäi- ·1·.. riönvastaisista aineista, sokeritaudinvastaisista aineista, .1·1. korkean verenpaineenvas täisistä aineista, virus tenvas tai- ··· sista aineista, hormoneista, hermovälittäjäaineista, ast- • · · :1: : 35 manvastäisistä aineista, sientenvastaisista aineista, para- 1 siittienvastaisista aineista, sydänglykosideista, immunomo- dulaattoreista, nukleiinihapoista ja analogeista, radioaktiivisista varjoaineista, steroideista, verenpainetta kohottavista aineista, rokotteista, rauhoittavista aineista ja puudutusaineista ja niiden yhdistelmistä.
27. Patenttivaatimuksen 1 tai 6 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että biologisesti aktiivinen aine on sytarabiini.
28. Patenttivaatimuksen 1 tai 6 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että biologisesti aktiivinen aine on 10 amikasiini.
29. Patenttivaatimuksen 1 tai 6 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että biologisesti aktiivinen aine valitaan ryhmästä, joka koostuu terapeuttisista proteiineista ja peptideistä.
30. Patenttivaatimuksen 1 tai 6 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että biologisesti aktiivinen aine valitaan ryhmästä, joka koostuu rikkaruohomyrkyistä, tuholais-myrkyistä, sienimyrkyistä, hyönteismyrkyistä ja niiden yhdistelmistä.
31. Patenttivaatimuksen 1 tai 6 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että biologisesti aktiivinen aine väli- • · • 1·· taan ryhmästä, joka koostuu nukleiinihapoista.
: 32. Patenttivaatimuksen 1 tai 6 mukainen menetelmä, • · :2: tunnettu siitä, että biologisesti aktiivinen aine väli- • · · 25 taan ryhmästä, joka koostuu kosmeettisista aineista, hajus-teista, kosteutusaineista ja niiden yhdistelmistä.
• · · ’·.· 33. Patenttivaatimuksen 1 tai 6 mukainen menetelmä, • · · ' • · · tunnettu siitä, että multivesikulaarinen liposomi si- , . sältää kiinnitetyn kohdespesifisen ligandin tai hydrofiili- • · · *·’·1 3 0 sen päällysteen. • · · • · *...1
34. Menetelmä aktiivisen aineen vapautumisnopeuden ·1·.. säätelemiseksi multivesikulaarisesta liposomista fysiologi- .3·. sesti relevanttiin vesipohjaiseen ympäristöön, tunnettu • · · siitä, että se sisältää vaiheen, jossa säädetään ensimmäi- • · · : 35 sen vesipohjaisen komponentin osmolaarisuus sellaiseksi, ' 1 että alennetaan aktiivisen aineen vapautumisnopeutta li- 2 3 posomista niin, että osmolaarisuuden kohottaminen saa aikaan alenevan vapautumisnopeuden.
35. Patenttivaatimuksen 34 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että osmoottinen väliaine viedään en-5 simmäiseen vesipohjaiseen komponenttiin sen osmolaarisuuden lisäämiseksi. • · • · • · · ·· · • · · • · • · • · · • · • · • ·· • · ·· • · • · · • · · • · · • · · • · • · · • · · • · • · · • · • · • · · • · • · • ·· ··· • · • · • · · 1 2 3 • · · 2 • · · • · · 3 ·
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US30515894 | 1994-09-13 | ||
| US08/305,158 US5993850A (en) | 1994-09-13 | 1994-09-13 | Preparation of multivesicular liposomes for controlled release of encapsulated biologically active substances |
| US9511609 | 1995-09-13 | ||
| PCT/US1995/011609 WO1996008235A1 (en) | 1994-09-13 | 1995-09-13 | Preparation of multivesicular liposomes for controlled release of active agents |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI971037A0 FI971037A0 (fi) | 1997-03-12 |
| FI971037A FI971037A (fi) | 1997-05-12 |
| FI119621B true FI119621B (fi) | 2009-01-30 |
Family
ID=23179585
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI971037A FI119621B (fi) | 1994-09-13 | 1997-03-12 | Multivesikulääristen liposomien valmistus aktiivisten aineiden vapauttamiseksi kontrolloidusti |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5993850A (fi) |
| EP (1) | EP0781123B1 (fi) |
| JP (1) | JP3026271B2 (fi) |
| KR (1) | KR100387561B1 (fi) |
| CN (1) | CN1096850C (fi) |
| AU (1) | AU697484B2 (fi) |
| BR (1) | BR9508913A (fi) |
| CA (1) | CA2199004C (fi) |
| DE (1) | DE69535297T2 (fi) |
| FI (1) | FI119621B (fi) |
| MX (1) | MX9701856A (fi) |
| NO (1) | NO323581B1 (fi) |
| NZ (2) | NZ292830A (fi) |
| WO (1) | WO1996008235A1 (fi) |
Families Citing this family (75)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6558952B1 (en) * | 1992-12-14 | 2003-05-06 | Waratah Pharmaceuticals, Inc. | Treatment for diabetes |
| US5931809A (en) * | 1995-07-14 | 1999-08-03 | Depotech Corporation | Epidural administration of therapeutic compounds with sustained rate of release |
| US5997899A (en) * | 1996-10-01 | 1999-12-07 | Skyepharma Inc. | Method for producing liposomes with increased percent of compound encapsulated |
| KR19980067138A (ko) * | 1997-01-31 | 1998-10-15 | 박원훈 | 유전자 또는 생물학적 활성 약물을 세포내로 효과적으로 전달하는 지방 유제 및 그것의 제조방법 |
| US5891467A (en) * | 1997-01-31 | 1999-04-06 | Depotech Corporation | Method for utilizing neutral lipids to modify in vivo release from multivesicular liposomes |
| US6306432B1 (en) * | 1997-09-08 | 2001-10-23 | Chiron Corporation | High and low load formulations of IGF-I in multivesicular liposomes |
| US6106858A (en) * | 1997-09-08 | 2000-08-22 | Skyepharma, Inc. | Modulation of drug loading in multivescular liposomes |
| CA2304096C (en) | 1997-09-18 | 2003-09-09 | Skyepharma Inc. | Sustained-release liposomal anesthetic compositions |
| WO1999025319A1 (en) | 1997-11-14 | 1999-05-27 | Depotech Corporation | Production of multivesicular liposomes |
| AU752225B2 (en) * | 1998-07-17 | 2002-09-12 | Pacira Pharmaceuticals, Inc. | Biodegradable compositions for the controlled release of encapsulated substances |
| US20040037818A1 (en) * | 1998-07-30 | 2004-02-26 | Brand Stephen J. | Treatment for diabetes |
| US20030059440A1 (en) * | 1998-09-01 | 2003-03-27 | Tim Clarot | Composition and method for moisturizing nasal tissue |
| US6740643B2 (en) * | 1999-01-21 | 2004-05-25 | Mirus Corporation | Compositions and methods for drug delivery using amphiphile binding molecules |
| CA2365847A1 (en) * | 1999-04-06 | 2000-10-12 | Gregg M. Duthaler | Methods for producing droplets for use in capsule-based electrophoretic displays |
| AUPQ259399A0 (en) | 1999-09-01 | 1999-09-23 | Lustre Investments Pte Ltd | Therapeutic agents |
| US6812217B2 (en) | 2000-12-04 | 2004-11-02 | Medtronic, Inc. | Medical device and methods of use |
| US6897196B1 (en) * | 2001-02-07 | 2005-05-24 | The Regents Of The University Of California | pH sensitive lipids based on ortho ester linkers, composition and method |
| DE10109897A1 (de) * | 2001-02-21 | 2002-11-07 | Novosom Ag | Fakultativ kationische Liposomen und Verwendung dieser |
| US20050156340A1 (en) | 2004-01-20 | 2005-07-21 | E Ink Corporation | Preparation of capsules |
| ATE373466T1 (de) * | 2001-11-13 | 2007-10-15 | Celator Pharmaceuticals Inc | Lipidträgerzusammensetzungen und verfahren zur verbesserten wirkstoffzurückhaltung |
| US20040082521A1 (en) * | 2002-03-29 | 2004-04-29 | Azaya Therapeutics Inc. | Novel formulations of digitalis glycosides for treating cell-proliferative and other diseases |
| WO2003100024A2 (en) * | 2002-05-24 | 2003-12-04 | Waratah Pharmaceuticals, Inc. | Treatment for diabetes |
| US6998051B2 (en) * | 2002-07-03 | 2006-02-14 | Ferro Corporation | Particles from supercritical fluid extraction of emulsion |
| US6966990B2 (en) | 2002-10-11 | 2005-11-22 | Ferro Corporation | Composite particles and method for preparing |
| US20040209801A1 (en) * | 2002-10-22 | 2004-10-21 | Brand Stephen J. | Treatment of diabetes |
| US20040229810A1 (en) * | 2002-10-22 | 2004-11-18 | Antonio Cruz | Gastrin compositions and formulations, and methods of use and preparation |
| US7718189B2 (en) | 2002-10-29 | 2010-05-18 | Transave, Inc. | Sustained release of antiinfectives |
| ES2831305T3 (es) * | 2002-10-29 | 2021-06-08 | Insmed Inc | Liposomas que comprenden un aminoglucósido para el tratamiento de infecciones pulmonares |
| JP2006508126A (ja) * | 2002-11-06 | 2006-03-09 | アザヤ セラピューティクス インコーポレイティッド | 薬学的製剤のタンパク質安定化されたリポソーム製剤 |
| US7083748B2 (en) * | 2003-02-07 | 2006-08-01 | Ferro Corporation | Method and apparatus for continuous particle production using supercritical fluid |
| US20060008531A1 (en) * | 2003-05-08 | 2006-01-12 | Ferro Corporation | Method for producing solid-lipid composite drug particles |
| US7416756B2 (en) | 2003-09-10 | 2008-08-26 | Eastman Chemical Company | Process for the recovery of a phytolipid composition |
| CN1315530C (zh) * | 2005-07-04 | 2007-05-16 | 重庆大学 | 蛋白质类药物控制释放系统制备方法 |
| US20070110674A1 (en) * | 2005-07-29 | 2007-05-17 | Yuhong Xu | Sono-active liposomes and lipid particles and use thereof as contrast agents and active-agent delivery systems |
| CA2838111C (en) | 2005-12-08 | 2016-01-19 | Insmed Incorporated | Lipid-based compositions of antiinfectives for treating pulmonary infections and methods of use thereof |
| CN101190183B (zh) * | 2006-11-29 | 2010-05-12 | 上海医药工业研究院 | 一种盐酸可乐定多泡脂质体及其制备方法 |
| US20100196455A1 (en) * | 2007-05-04 | 2010-08-05 | Transave, Inc. | Compositions of Multicationic Drugs for Reducing Interactions with Polyanionic Biomolecules and Methods of Use Thereof |
| US9119783B2 (en) | 2007-05-07 | 2015-09-01 | Insmed Incorporated | Method of treating pulmonary disorders with liposomal amikacin formulations |
| US9114081B2 (en) | 2007-05-07 | 2015-08-25 | Insmed Incorporated | Methods of treating pulmonary disorders with liposomal amikacin formulations |
| US9333214B2 (en) | 2007-05-07 | 2016-05-10 | Insmed Incorporated | Method for treating pulmonary disorders with liposomal amikacin formulations |
| US20100102142A1 (en) * | 2008-10-28 | 2010-04-29 | Daria Tagliareni | Scent dispenser assembly |
| CN101756902B (zh) * | 2008-12-23 | 2011-10-05 | 上海医药工业研究院 | 一种可乐定多囊脂质体及其制备方法 |
| CN104997634A (zh) * | 2010-04-09 | 2015-10-28 | 帕西拉制药有限公司 | 用于配制大直径合成膜囊泡的方法 |
| EP2394640A1 (en) | 2010-05-21 | 2011-12-14 | MediGene AG | Improved liposomal formulations of lipophilic compounds |
| SI3243526T1 (sl) | 2010-07-06 | 2020-02-28 | Glaxosmithkline Biologicals S.A. | Dostava RNA za sprožitev večih imunskih poti |
| JP5940064B2 (ja) | 2010-07-06 | 2016-06-29 | ノバルティス アーゲー | 低用量のｒｎａを用いた大型哺乳動物の免疫化 |
| BR112013000244A2 (pt) | 2010-07-06 | 2016-05-17 | Novartis Ag | lipossomas com lipídeos apresentando pka vantajoso para administração de rna |
| LT4066856T (lt) * | 2010-08-31 | 2023-01-25 | Glaxosmithkline Biologicals Sa | Pegilintos liposomos, skirtos imunogeną koduojančios rnr pristatymui |
| CA2814386C (en) | 2010-10-11 | 2019-08-20 | Novartis Ag | Antigen delivery platforms |
| US10610486B2 (en) | 2010-10-28 | 2020-04-07 | Pacira Pharmaceuticals, Inc. | Sustained release formulation of a non-steroidal anti-inflammatory drug |
| JP2014510045A (ja) * | 2011-02-08 | 2014-04-24 | ハロザイム インコーポレイテッド | ヒアルロナン分解酵素の組成物および脂質製剤ならびに良性前立腺肥大症の治療のためのその使用 |
| US20120244222A1 (en) * | 2011-03-25 | 2012-09-27 | Selecta Biosciences, Inc. | Osmotic mediated release synthetic nanocarriers |
| EP3332802A1 (en) | 2011-07-06 | 2018-06-13 | GlaxoSmithKline Biologicals SA | Immunogenic combination compositions and uses thereof |
| CA2854054C (en) * | 2011-12-02 | 2020-05-12 | Pegasus Laboratories, Inc. | Amphipathic lipid-based sustained release compositions |
| US10722458B2 (en) | 2011-12-02 | 2020-07-28 | Pegasus Laboratories, Inc. | Amphipathic lipid-based sustained release compositions |
| EP2846773A4 (en) | 2012-05-10 | 2015-12-30 | Painreform Ltd | DEPOT FORMULATIONS OF A LOCAL ANESTHETICS AND METHOD FOR THE MANUFACTURE THEREOF |
| JP6402097B2 (ja) | 2012-05-21 | 2018-10-10 | インスメッド インコーポレイテッド | 肺感染症を処置するためのシステム |
| CN102764456B (zh) * | 2012-07-24 | 2014-10-15 | 上海交通大学 | 血管栓塞剂及其用途、制备方法 |
| RU2675859C2 (ru) | 2012-11-29 | 2018-12-25 | Инсмед Инкорпорейтед | Стабилизированные составы ванкомицина |
| FR3008900B1 (fr) * | 2013-07-25 | 2018-03-30 | Centre Nat Rech Scient | Nanoparticules lipidiques multicompartimentees |
| PL3466432T3 (pl) | 2014-05-15 | 2021-02-08 | Insmed Incorporated | Sposoby leczenia zakażeń płuc niegruźliczymi mykobakteriami |
| JP6316182B2 (ja) * | 2014-12-19 | 2018-04-25 | 富士フイルム株式会社 | リポソームの製造方法及びリポソーム製造装置 |
| MA43184A (fr) * | 2015-11-02 | 2021-04-14 | Fujifilm Corp | Composition liposomale et son procédé de production |
| EP3541815A4 (en) | 2016-11-18 | 2020-07-15 | Pacira Pharmaceuticals, Inc. | ZINC MELXICAM COMPLEX MICROPARTICLE MULTIVESICULAR LIPOSOME FORMULATIONS AND METHODS OF MAKING THE SAME |
| KR102069680B1 (ko) * | 2017-03-02 | 2020-01-23 | 단디바이오사이언스 주식회사 | 면역억제인자 제어물질을 포함하는 다중도메인캡슐, 이의 제조방법, 및 이를 포함하는 면역조절 조성물 |
| CN106924185B (zh) * | 2017-03-29 | 2019-11-26 | 烟台大学 | 一种载有囊泡的多囊脂质体的制备方法 |
| JP7460534B2 (ja) | 2018-03-30 | 2024-04-02 | インスメッド インコーポレイテッド | リポソーム医薬品の連続製造方法 |
| KR102186704B1 (ko) * | 2019-02-18 | 2020-12-04 | (주)아이엠디팜 | 서방성 지질 전구 제제 및 이를 포함하는 지질 용액 형태의 서방성 주사용 약학 조성물 |
| US11357727B1 (en) | 2021-01-22 | 2022-06-14 | Pacira Pharmaceuticals, Inc. | Manufacturing of bupivacaine multivesicular liposomes |
| US11033495B1 (en) | 2021-01-22 | 2021-06-15 | Pacira Pharmaceuticals, Inc. | Manufacturing of bupivacaine multivesicular liposomes |
| US11278494B1 (en) | 2021-01-22 | 2022-03-22 | Pacira Pharmaceuticals, Inc. | Manufacturing of bupivacaine multivesicular liposomes |
| US12151024B2 (en) | 2021-01-22 | 2024-11-26 | Pacira Pharmaceuticals, Inc. | Manufacturing of bupivacaine multivesicular liposomes |
| CN113509440B (zh) * | 2021-03-26 | 2022-08-30 | 中国药科大学 | 一种高包封率酮咯酸多囊脂质体制备及提高其稳定性方法 |
| CN113171343A (zh) * | 2021-05-14 | 2021-07-27 | 成都大学 | 一种局部注射用硫酸阿米卡星多囊脂质体及其制备方法 |
| US12156940B1 (en) | 2024-05-20 | 2024-12-03 | Pacira Pharmaceuticals, Inc. | Manufacturing of bupivacaine multivesicular liposomes |
Family Cites Families (27)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CH588887A5 (fi) * | 1974-07-19 | 1977-06-15 | Battelle Memorial Institute | |
| US4897308A (en) * | 1975-06-30 | 1990-01-30 | L'oreal | Compositions comprising aqueous dispersions of lipid spheres |
| US4078052A (en) * | 1976-06-30 | 1978-03-07 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of Health, Education And Welfare | Large unilamellar vesicles (LUV) and method of preparing same |
| US4086257A (en) * | 1976-10-12 | 1978-04-25 | Sears Barry D | Phosphatidyl quaternary ammonium compounds |
| CH624011A5 (fi) * | 1977-08-05 | 1981-07-15 | Battelle Memorial Institute | |
| US4235871A (en) * | 1978-02-24 | 1980-11-25 | Papahadjopoulos Demetrios P | Method of encapsulating biologically active materials in lipid vesicles |
| US4310506A (en) * | 1979-02-22 | 1982-01-12 | California Institute Of Technology | Means of preparation and applications of liposomes containing high concentrations of entrapped ionic species |
| JPS55153713A (en) * | 1979-05-02 | 1980-11-29 | Kureha Chem Ind Co Ltd | Pharmaceutical preparation of ribosome containing active substance |
| US4394372A (en) * | 1980-12-22 | 1983-07-19 | The Procter & Gamble Company | Process for making lipid membrane structures |
| US4522803A (en) * | 1983-02-04 | 1985-06-11 | The Liposome Company, Inc. | Stable plurilamellar vesicles, their preparation and use |
| US4588578A (en) * | 1983-08-08 | 1986-05-13 | The Liposome Company, Inc. | Lipid vesicles prepared in a monophase |
| US4599227A (en) * | 1983-11-07 | 1986-07-08 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Injectable pharmaceutical preparation for the induction of multiple follicular growth |
| JPS60118666A (ja) * | 1983-11-30 | 1985-06-26 | 太陽誘電株式会社 | 誘電体磁器組成物 |
| US5077056A (en) * | 1984-08-08 | 1991-12-31 | The Liposome Company, Inc. | Encapsulation of antineoplastic agents in liposomes |
| IE58981B1 (en) * | 1985-10-15 | 1993-12-15 | Vestar Inc | Anthracycline antineoplastic agents encapsulated in phospholipid micellular particles |
| US5204112A (en) * | 1986-06-16 | 1993-04-20 | The Liposome Company, Inc. | Induction of asymmetry in vesicles |
| US4752425A (en) * | 1986-09-18 | 1988-06-21 | Liposome Technology, Inc. | High-encapsulation liposome processing method |
| US4781871A (en) * | 1986-09-18 | 1988-11-01 | Liposome Technology, Inc. | High-concentration liposome processing method |
| US4920016A (en) * | 1986-12-24 | 1990-04-24 | Linear Technology, Inc. | Liposomes with enhanced circulation time |
| GB8704171D0 (en) * | 1987-02-23 | 1987-04-01 | Clayton Found Res | Multivesicular liposomes |
| JP2666345B2 (ja) * | 1987-04-16 | 1997-10-22 | 武田薬品工業株式会社 | リポソーム製剤およびその製造法 |
| EP0331504B1 (en) * | 1988-03-04 | 1992-06-10 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Liposome composition |
| US5576017A (en) * | 1988-05-30 | 1996-11-19 | Depotech Corporation | Heterovesicular liposomes |
| US5422120A (en) * | 1988-05-30 | 1995-06-06 | Depotech Corporation | Heterovesicular liposomes |
| BE1001869A3 (fr) * | 1988-10-12 | 1990-04-03 | Franz Legros | Procede d'encapsulation liposomiale d'antibiotiques aminoglucosidiques, en particulier de la gentamycine. |
| US5766627A (en) * | 1993-11-16 | 1998-06-16 | Depotech | Multivescular liposomes with controlled release of encapsulated biologically active substances |
| HUT75162A (en) * | 1993-11-16 | 1997-04-28 | Depotech Corp | Vesicles with controlled release of actives |
-
1994
- 1994-09-13 US US08/305,158 patent/US5993850A/en not_active Expired - Lifetime
-
1995
- 1995-09-13 EP EP95931820A patent/EP0781123B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-09-13 WO PCT/US1995/011609 patent/WO1996008235A1/en active IP Right Grant
- 1995-09-13 DE DE69535297T patent/DE69535297T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1995-09-13 CA CA002199004A patent/CA2199004C/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-09-13 KR KR1019970701650A patent/KR100387561B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1995-09-13 NZ NZ292830A patent/NZ292830A/en not_active IP Right Cessation
- 1995-09-13 CN CN95196186A patent/CN1096850C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1995-09-13 BR BR9508913A patent/BR9508913A/pt not_active IP Right Cessation
- 1995-09-13 NZ NZ334561A patent/NZ334561A/xx not_active IP Right Cessation
- 1995-09-13 AU AU35115/95A patent/AU697484B2/en not_active Ceased
- 1995-09-13 JP JP8510312A patent/JP3026271B2/ja not_active Expired - Fee Related
-
1997
- 1997-03-12 NO NO19971149A patent/NO323581B1/no not_active IP Right Cessation
- 1997-03-12 MX MX9701856A patent/MX9701856A/es unknown
- 1997-03-12 FI FI971037A patent/FI119621B/fi active
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NO971149L (no) | 1997-05-13 |
| EP0781123B1 (en) | 2006-11-15 |
| BR9508913A (pt) | 1997-12-30 |
| FI971037A (fi) | 1997-05-12 |
| MX9701856A (es) | 1998-07-31 |
| CA2199004A1 (en) | 1996-03-21 |
| US5993850A (en) | 1999-11-30 |
| NO971149D0 (no) | 1997-03-12 |
| AU697484B2 (en) | 1998-10-08 |
| WO1996008235A1 (en) | 1996-03-21 |
| JPH10502667A (ja) | 1998-03-10 |
| FI971037A0 (fi) | 1997-03-12 |
| NZ334561A (en) | 2000-01-28 |
| NO323581B1 (no) | 2007-06-11 |
| KR100387561B1 (ko) | 2003-10-08 |
| CN1166136A (zh) | 1997-11-26 |
| EP0781123A4 (en) | 2000-12-20 |
| NZ292830A (en) | 1999-04-29 |
| AU3511595A (en) | 1996-03-29 |
| DE69535297T2 (de) | 2007-05-16 |
| CA2199004C (en) | 2008-02-19 |
| EP0781123A1 (en) | 1997-07-02 |
| JP3026271B2 (ja) | 2000-03-27 |
| CN1096850C (zh) | 2002-12-25 |
| DE69535297D1 (de) | 2006-12-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI119621B (fi) | Multivesikulääristen liposomien valmistus aktiivisten aineiden vapauttamiseksi kontrolloidusti | |
| US6106858A (en) | Modulation of drug loading in multivescular liposomes | |
| US5723147A (en) | Multivesicular liposomes having a biologically active substance encapsulated therein in the presence of a hydrochloride | |
| EP0729351B1 (en) | Vesicles with controlled release of actives | |
| US5807572A (en) | Multivesicular liposomes having a biologically active substance encapsulated therein in the presence of a hydrochloride | |
| US5766627A (en) | Multivescular liposomes with controlled release of encapsulated biologically active substances | |
| US4241046A (en) | Method of encapsulating biologically active materials in lipid vesicles | |
| JP2843566B2 (ja) | 塩酸塩の存在下で生理活性物質を包みこんだ多胞性リポソーム | |
| WO1990014074A1 (en) | Improved liposomal formulations of nucleotides and nucleotide analogues | |
| US5576017A (en) | Heterovesicular liposomes | |
| HU208070B (en) | Process for producing lipid suspension | |
| JPS6362490B2 (fi) | ||
| Samanta et al. | A review on perspective of liposome in drug delivery system |