[go: up one dir, main page]

ES2831305T3 - Liposomas que comprenden un aminoglucósido para el tratamiento de infecciones pulmonares - Google Patents

Liposomas que comprenden un aminoglucósido para el tratamiento de infecciones pulmonares Download PDF

Info

Publication number
ES2831305T3
ES2831305T3 ES18176134T ES18176134T ES2831305T3 ES 2831305 T3 ES2831305 T3 ES 2831305T3 ES 18176134 T ES18176134 T ES 18176134T ES 18176134 T ES18176134 T ES 18176134T ES 2831305 T3 ES2831305 T3 ES 2831305T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
infective
liposomal
liposomes
amikacin
infection
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
ES18176134T
Other languages
English (en)
Inventor
Lawrence T Boni
Brian S Miller
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Insmed Inc
Original Assignee
Insmed Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=33551200&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=ES2831305(T3) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Insmed Inc filed Critical Insmed Inc
Application granted granted Critical
Publication of ES2831305T3 publication Critical patent/ES2831305T3/es
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7028—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages
    • A61K31/7034—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin
    • A61K31/7036—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin having at least one amino group directly attached to the carbocyclic ring, e.g. streptomycin, gentamycin, amikacin, validamycin, fortimicins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/127—Synthetic bilayered vehicles, e.g. liposomes or liposomes with cholesterol as the only non-phosphatidyl surfactant
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/407—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with other heterocyclic ring systems, e.g. ketorolac, physostigmine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A61K31/542—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/545—Compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins, cefaclor, or cephalexine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
    • A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
    • A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
    • A61K9/0078—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy for inhalation via a nebulizer such as a jet nebulizer, ultrasonic nebulizer, e.g. in the form of aqueous drug solutions or dispersions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10S977/00—Nanotechnology
    • Y10S977/70—Nanostructure
    • Y10S977/773—Nanoparticle, i.e. structure having three dimensions of 100 nm or less
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10S977/00—Nanotechnology
    • Y10S977/902—Specified use of nanostructure
    • Y10S977/904—Specified use of nanostructure for medical, immunological, body treatment, or diagnosis
    • Y10S977/906—Drug delivery
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10S977/00—Nanotechnology
    • Y10S977/902—Specified use of nanostructure
    • Y10S977/904—Specified use of nanostructure for medical, immunological, body treatment, or diagnosis
    • Y10S977/906—Drug delivery
    • Y10S977/907—Liposome

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Un antiinfeccioso liposomal para su uso en el tratamiento o la mejora de una infección pulmonar en un paciente en donde el antiinfeccioso es una amikacina, para la administración pulmonar al paciente por inhalación, la dosificación del antiinfeccioso es una vez al día o menos y los lípidos que se usan para formar los liposomas consisten en dipalmitoilfosfatidilcolina (DPPC) y colesterol, en donde los liposomas se obtienen mediante un proceso de infusión de disolvente.

Description

DESCRIPCIÓN
Liposomas que comprenden un aminoglucósido para el tratamiento de infecciones pulmonares
Cierta tecnología de liberación sostenida adecuada, por ejemplo, para la administración por inhalación, emplea liposomas y complejos lipídicos para proporcionar un efecto terapéutico prolongado del fármaco en el pulmón y sistémicamente, mediante liberación sostenida y la capacidad de dirigir y potenciar la captación del fármaco en los sitios de la enfermedad. La presente descripción comprende un antiinfeccioso liposomal y los métodos para el tratamiento de infecciones pulmonares en pacientes con fibrosis quística (FQ) que usan antiinfecciosos liposomales o complejos con lípidos. Inesperadamente, los tratamientos con la nueva formulación requieren una dosis significativamente menor que la conocida por su eficacia en la técnica.
Como se informa en The Pharmaceutical Basis of Therapeutics, Octava edición de Goodman y Gilman, "Dado que la incidencia de nefrotoxicidad y ototoxicidad se relaciona con la concentración a la que se acumula un aminoglucósido, es fundamental reducir la dosis de mantenimiento de estos fármacos en pacientes con una función renal deficiente." Dado que los aminoglucósidos pueden producir disfunción vestibular o auditiva y nefrotoxicidad independientemente de las deficiencias del paciente, en general es importante reducir las dosis de mantenimiento. Las composiciones que se describen en la presente proporcionan reducciones drásticas en las dosis de mantenimiento.
Los pacientes con FQ tienen secreciones espesas de mucosidad y/o esputo en los pulmones, frecuentes infecciones consecuentes y biopelículas resultantes de colonizaciones bacterianas. Todos estos fluidos y materiales crean barreras para atacar de manera efectiva las infecciones con antiinfecciosos. La presente descripción supera estas barreras e incluso permite una dosificación reducida (en cantidad o frecuencia), al reducir así la carga de fármaco en los pacientes.
Para las infecciones pulmonares en general, el programa de dosificación que se proporciona por la descripción proporciona un medio para reducir la carga de fármaco.
El documento WO 2003/075890 describe un método para preparar un agente bioactivo liposomal que comprende infundir una mezcla de lipidetanol con una solución acuosa o etanólica del agente bioactivo a una temperatura por debajo de la transición de fase de al menos uno de los componentes lipídicos del lípido.
Resumen de la invención
La presente invención en una modalidad se dirige a un antiinfeccioso liposomal para su uso en el tratamiento o mejora de una infección pulmonar en un paciente en donde el antiinfeccioso es una amikacina, para la administración pulmonar al paciente por inhalación, la dosificación del antiinfeccioso es una vez al día o menos y los lípidos que se usan para formar los liposomas consisten en dipalmitoilfosfatidilcolina (DPPC) y colesterol, y los liposomas se obtienen mediante un proceso de infusión de disolvente. Otra modalidad más de la invención se refiere al uso de un antiinfeccioso liposomal en la fabricación de un medicamento para tratar o mejorar una infección pulmonar en un paciente, en donde el medicamento es amikacina, para la administración pulmonar al paciente por inhalación, la dosificación del medicamento es una vez al día o menos y los lípidos que se usan para formar los liposomas consisten en DPPC y colesterol, en donde los liposomas se obtienen mediante un proceso de infusión de disolvente. En la presente se describe, entre otras cosas, un método para tratar o mejorar una infección pulmonar en un paciente con fibrosis quística que comprende la administración pulmonar al paciente de una cantidad efectiva de un antiinfeccioso liposomal/acomplejado, en donde (i) la cantidad que se administra es del 50 % o menos de la cantidad de fármaco libre comparativa, o (ii) la dosificación es una vez al día o menos, o (iii) ambas.
También se describe en la presente un método para tratar o mejorar una infección pulmonar en un animal que comprende la administración pulmonar al paciente de una cantidad efectiva de un antiinfeccioso liposomal/acomplejado, en donde la (i) cantidad que se administra es el 50 % o menos de la cantidad de fármaco libre comparativa y (ii) la dosificación es una vez cada dos días o menos.
Breve descripción de los dibujos
Figura 1: Diagrama de sección transversal del esputo/biopelícula visto en pacientes con fibrosis quística.
Figura 2: Representación gráfica del efecto de direccionamiento y depósito del fármaco de la presente descripción. Figuras 3 y 4: Representaciones gráficas de la bacteriología de la amikacina en diversas formas.
Figura 5: Representación gráfica de la liberación sostenida para las amikacina y tobramicina liposomales/acomplejadas.
Figura 6: Datos sobre el ciprofloxacino libre o acomplejado.
Figura 7: Representación gráfica de la residencia del fármaco en el pulmón dados varios programas de dosificación.
Descripción detallada de la invención
La presente solicitud describe un método para tratar o mejorar infecciones pulmonares, como en pacientes con fibrosis quística, que comprende la administración de antiinfecciosos (como antibióticos) encapsulados en partículas basadas en lípidos. La presente invención en una modalidad está dirigida a un antiinfeccioso liposomal para su uso en el tratamiento o mejora de una infección pulmonar en un paciente en donde el antiinfeccioso es una amikacina, para la administración pulmonar al paciente por inhalación, la dosificación del antiinfeccioso es una vez al día o menos y los lípidos que se usan para formar los liposomas consisten en dipalmitoilfosfatidilcolina (DPPC) y colesterol, y los liposomas se obtienen mediante un proceso de infusión de disolvente. Otra modalidad más de la invención se refiere al uso de un antiinfeccioso liposomal en la fabricación de un medicamento para tratar o mejorar una infección pulmonar en un paciente, en donde el medicamento es amikacina, para la administración pulmonar al paciente por inhalación, la dosificación del medicamento es una vez al día o menos y los lípidos que se usan para formar los liposomas consisten en DPPC y colesterol, en donde los liposomas se obtienen mediante un proceso de infusión de disolvente.
Los aspectos y modalidades que se describen en la presente que no caen dentro del alcance de las reivindicaciones no forman parte de la invención.
Los antiinfecciosos son agentes que actúan contra infecciones, como las infecciones bacterianas, micobacterianas, fúngicas, virales o protozoarias.
Los antiinfecciosos que se cubren por la presente descripción incluyen, pero no se limitan a, aminoglucósidos (por ejemplo, estreptomicina, gentamicina, tobramicina, amikacina, netilmicina, kanamicina y similares), tetraciclinas (tales como clortetraciclina, oxitetraciclina, metaciclina, miniciclina y similares)., sulfonamidas (por ejemplo, sulfanilamida, sulfadiazina, sulfametaoxazol, sulfisoxazol, sulfacetamida y similares), ácido paraaminobenzoico, diaminopirimidinas (tales como trimetoprim, que se usa a menudo junto con sulfametoxazol, pirazinamida, y similares), quinolonas (tales como ácido nalidíxico, cinoxacina, ciprofloxacina y norfloxacina y similares), penicilinas (tales como penicilina G, penicilina V, ampicilina, amoxicilina, bacampicilina, carbenicilina, carbenicilina indanilo, ticarcilina, azlocilina, mezlocilina, piperacilina y similares) penicilina resistente a la penicilinasa (tales como meticilina, oxacilina, cloxacilina, dicloxacilina, nafcilina y similares), cefalosporinas de primera generación (tales como cefadroxil, cefalexina, cefradina, cefalotina, cefapirina, cefazolina, y similares), cefalosporinas de segunda generación (tales como cefaclor, cefamandol, cefonicid, cefoxitina, cefotetan, cefuroxima, cefuroxima axetilo, cefmetazol, cefprozil, loracarbef, ceforanida, y similares), cefalosporinas de tercera generación (tales como cefepima, cefoperazona, cefotaxima, ceftizoxima, ceftriaxona, ceftazidima, cefixima, cefpodoxima, ceftibuten y similares), otros betalactámicos (tales como imipenem, meropenem, aztreonam, ácido clavulánico, sulbactámico, tazobactámico, y similares), inhibidores de betalactamasa (tales como ácido clavulánico), cloranfenicol, macrólidos (tales como eritromicina, azitromicina, claritromicina y similares), lincomicina, clindamicina, espectinomicina, polimixina B, polimixinas (tales como polimixina A, B, C, D, E1 (colistina A) o E2, colistina B o C, y similares) colistina, vancomicina, bacitracina, isoniazida, rifampicina, etambutol, etionamida, ácido aminosalicílico, cicloserina, capreomicina, sulfonas (tales como dapsona, sulfoxona sódica y similares), clofazimina, talidomida o cualquier otro agente antibacteriano que pueda encapsularse en lípidos. Los antiinfecciosos pueden incluir agentes antifúngicos, que incluyen antifúngicos poliénicos (tales como anfotericina B, nistatina, natamicina y similares), flucitosina, imidazoles (tales como miconazol, clotrimazol, econazol, ketoconazol y similares), triazoles (tales como itraconazol, fluconazol, y similares), griseofulvina, terconazol, butoconazol ciclopirax, ciclopirox olamina, haloprogina, tolnaftato, naftifina, terbinafina o cualquier otro antifúngico que pueda encapsularse en lípidos o formar complejos. La discusión y los ejemplos se dirigen principalmente hacia la amikacina, pero el alcance de la aplicación no pretende limitarse a este antiinfeccioso. Pueden usarse combinaciones de fármacos.
Los antiinfecciosos particularmente preferidos incluyen los aminoglucósidos, las quinolonas, los antifúngicos poliénicos y las polimixinas.
Entre las infecciones pulmonares (como en pacientes con fibrosis quística) que pueden tratarse con los métodos que se proporcionan en la presente se encuentran las infecciones por pseudomonas (por ejemplo, P. aeruginosa, P. paucimobilis, P. putida, P. fluorescens y P. acidovorans), estafilococos Staphylococcus aureus resistente a meticilina (MRSA), estreptococos (que incluye al Streptococcus pneumoniae), Escherichia coli, Klebsiella, Enterobacter, Serratia, Haemophilus, Yersinia pestis, Burkholderia pseudomallei, B. cepacia, B. multivorans, B. gladioli, B. vietnamiensis, Mycobacterium tuberculosis, complejo M. avium (MAC) (M. avium y M. intracellulare), M. kansasii, M. xenopi, M. marinum, M. ulcerans, o complejo M. fortuitum (M. fortuitum y M. chelonae).
En una modalidad preferida, la presente descripción comprende un método de tratamiento que comprende la administración de amikacina liposomal/acomplejada.
El antiinfeccioso "liposomal o acomplejado con lípidos", o antiinfeccioso "liposomal/acomplejado", o "Lip-antiinfeccioso" o "Lip-An" que se discute en la presente es cualquier forma de composición anti-infecciosa en donde al menos aproximadamente el 1 % en peso del antiinfeccioso está asociado con el lípido como parte de un complejo con el lípido o como un liposoma donde el antibiótico puede estar en la fase acuosa o en la fase de bicapa hidrófoba o en la región del grupo de cabeza interfacial de la bicapa liposomal. Preferiblemente, al menos aproximadamente el 5 %, o al menos aproximadamente el 10 %, o al menos aproximadamente el 20 %, o al menos aproximadamente el 25 %, está asociado de esta manera. La asociación se mide mediante la separación a través de un filtro en donde se retienen los lípidos y el fármaco asociado a lípidos y el fármaco libre está en el filtrado.
El tratamiento con antiinfecciosos liposomales/acomplejados requiere una dosis notablemente más baja que los tratamientos conocidos anteriores. En una modalidad preferida, se administra a seres humanos menos de 100 mg por día de un aminoglucósido. En otra modalidad preferida, se administran aproximadamente de 30 a 50 mg cada dos días o cada tres días. Se espera que las dosis puedan reducirse correspondientemente para otras especies en comparación con la dosis recomendada para antiinfecciosos que no son liposomales o complejos con lípidos. Esta es una dosis inesperadamente baja.
Cuando no se proporciona una dosis específica a continuación, la dosis preferida de la descripción _ es 50 % o menos, 35 % o menos, 20 % o menos, o 10 % o menos, del medicamento libre mínimo (que por supuesto puede ser una sal) cantidad que es efectiva, si se administra a los pulmones a través de un nebulizador, para reducir el recuento de UFC en los pulmones en un orden de magnitud durante el transcurso de un tratamiento de 14 días. La cantidad de fármaco libre comparativa es la cantidad acumulativa que se usaría en el período de dosificación aplicado con la administración del fármaco de la descripción. El fármaco libre mínimo comparativo que se define en este párrafo es una "cantidad comparativa de fármaco libre".
Las modalidades de la descripción que no tratan la FQ pueden usarse con cualquier animal, aunque preferiblemente con seres humanos. Se miden cantidades relativas en un animal dado con respecto a dicho animal.
El programa de dosificación es preferiblemente una vez al día o menos. En modalidades preferidas, el programa de dosificación es una vez cada dos días, cada tres días, cada semana o menos. Por ejemplo, el programa de dosificación puede ser cada dos días o menos, mediante el uso del 50 % o menos de la cantidad de fármaco libre comparativa. O, por ejemplo, la dosificación puede ser diaria mediante el uso del 35 % o menos de la cantidad de fármaco libre comparativa.
Para tratar las infecciones de la descripción, los médicos reconocerán una cantidad efectiva de un compuesto farmacéutico, pero incluye una cantidad efectiva para tratar, reducir, mejorar, eliminar o prevenir uno o más síntomas de la enfermedad que se busca tratar o la afección que busca evitarse o tratarse, o producir de otra forma un cambio clínicamente reconocible en la patología de la enfermedad o afección. La mejora incluye la reducción de la incidencia o la gravedad de las infecciones en animales tratados de forma profiláctica. En determinadas modalidades, la cantidad efectiva es una efectiva para tratar o mejorar después de que hayan surgido los síntomas de la infección pulmonar. En otras determinadas modalidades, la cantidad efectiva es una efectiva para tratar o mejorar la incidencia media o la gravedad de las infecciones en animales tratados de forma profiláctica (medida mediante estudios estadísticos).
Pueden administrarse liposomas u otros sistemas de administración que se basan en lípidos para inhalación como un aerosol, polvo o aerosol nebulizado, o por administración intratecal. Se prefieren las administraciones por inhalación. El resultado general es una administración menos frecuente y un índice terapéutico mejorado en comparación con el fármaco libre o la forma parenteral del fármaco. Los liposomas o complejos de lípidos son particularmente ventajosos debido a su capacidad para proteger el fármaco mientras son compatibles con el revestimiento del pulmón o el tensioactivo pulmonar.
La presente descripción incluye métodos para el tratamiento de infecciones pulmonares gran-negativas. Una infección que se trata de manera útil es la infección crónica por pseudomonas en pacientes con FQ. Los tratamientos conocidos de infecciones pulmonares (tales como en pacientes con FQ) con amikacina generalmente comprenden la administración de aproximadamente 200 - 600 mg de amikacina o tobramicina por día por inhalación. La presente descripción permite el tratamiento al administrar, en una modalidad preferida, 100 mg o menos de amikacina por día (o normalizado a 100 mg por día o menos si la dosificación es menos frecuente). En aún otra modalidad, se realiza la administración de 60 mg o menos de amikacina todos los días. Y en aún otra modalidad, se realiza la administración de aproximadamente 30 a 50 mg no más de una vez cada 2 días. La modalidad más preferida comprende la administración de aproximadamente 30 a 50 mg cada dos días o cada tres días.
Los tratamientos conocidos de infecciones pulmonares con tobramicina generalmente comprenden la administración de 300 mg, dos veces al día, en adultos y niños de 6 años de edad o mayores. La presente descripción permite el tratamiento al administrar, en una modalidad preferida, 100 mg o menos de tobramicina por día. En aún otra modalidad, se realiza la administración de 60 mg o menos de tobramicina todos los días. Y en aún otra modalidad, se realiza la administración de aproximadamente 30 a 50 mg no más de una vez cada 2 días. La modalidad más preferida comprende la administración de aproximadamente 30 a 50 mg cada dos días o cada tres días.
Los lípidos que se usan en las composiciones de la presente descripción pueden ser lípidos sintéticos, semisintéticos o de origen natural, que incluyen los fosfolípidos, tocoferoles, esteroides, ácidos grasos, glicoproteínas tales como albúmina, lípidos cargados negativamente y lípidos catiónicos. Los fosfolípidos incluyen fosfatidilcolina de huevo (EPC), fosfatidilglicerol de huevo (EPG), fosfatidilinositol de huevo (BPI), fosfatidilserina de huevo (BPS), fosfatidiletanolamina (EPE) y ácido fosfatídico de huevo (EPA); los homólogos de soja, fosfatidilcolina de soja (SPC); SPG, SPS, SPI, SPE y SPa ; los homólogos de huevo hidrogenado y soja (por ejemplo, HEPC, HSPC), otros fosfolípidos formados por enlaces éster de ácidos grasos en las posiciones 2 y 3 de glicerol que contienen cadenas de 12 a 26 átomos de carbono y diferentes grupos de cabeza en la posición 1 de glicerol que incluyen colina, glicerol, inositol, serina, etanolamina, así como los correspondientes ácidos fosfatídicos. Las cadenas de estos ácidos grasos pueden ser saturadas o insaturadas y el fosfolípido puede estar formado por ácidos grasos de diferentes longitudes de cadena y diferentes grados de insaturación. En particular, las composiciones de las formulaciones pueden incluir dipalmitoilfosfatidilcolina (DPPC), un constituyente principal del tensioactivo pulmonar de origen natural, así como dioleoilfosfatidilcolina (DOPC). Otros ejemplos incluyen dimiristoilfosfatidilcolina (DMPC) y dimiristoilfosfatidilglicerol (DMPG) dipalmitoilfosfatidilcolina (Dp Pc ) y dipalmitoilfosfatidilglicerol (DPPG) diestearoilfosfatidilcolina (DSPC) y diestearoilfosfatidilglicerol (DSp G), dioleilfosfatidiletanolamina (DOPE) y fosfolípidos mixtos como palmitoilestearoilfosfatidilcolina (PSPC) y palmitoilestearoilfosfatidilglicerol (PSPG), triacilglicerol, diacilglicerol, seranida, esfingosina, esfingomielina y fosfolípidos acilados simples como mono-oleoil-fosfatidiletanolamina (MOPE).
Los lípidos que se usan pueden incluir sales de amonio de ácidos grasos, fosfolípidos y glicéridos, esteroides, fosfatidilgliceroles (PG), ácidos fosfatídicos (PA), fosfotidilcolinas (PC), fosfatidilinositoles (P i) y las fosfatidilserinas (PS). Los ácidos grasos incluyen ácidos grasos con cadenas de carbono de 12 a 26 átomos de carbono que están saturados o insaturados. Algunos ejemplos específicos incluyen: miristilamina, palmitilamina, laurilamina y estearilamina, dilauroil etilfosfocolina (DLEP), dimiristoil etilfosfocolina (DMEP), dipalmitoil etilfosfocolina (DPEP) y diestearoil etilfosfocolina (DSEP), cloruro de N-(2, 3-di-(9 (Z)-octadeceniloxi)-prop-1-ilo-N,N,N-trimetilamonio (DOTMA) y 1, 2-bis(oleoiloxi)-3-(trimetilamonio)propano (DOTAP). Los ejemplos de esteroides incluyen colesterol y ergosterol. Los ejemplos de PG, PA, Pl, PC y PS incluyen DMPG, DPPG, DSPG, DMPA, DPPA, DSPA, DMPI, DPPI, DSPI, DMPS, DPPS y DSPS, DSPC, DPPC, DMPC, DOPC, PC de huevo.
Los liposomas o complejos lipídicos compuestos de fosfatidilcolinas, tales como DPPC, ayudan en la absorción por las células en el pulmón, como los macrófagos alveolares, y ayudan a mantener la liberación del agente antiinfeccioso en el pulmón (Gonzales-Rothi y otros (1991)). Los lípidos cargados negativamente como los PG, PA, PS y Pl, además de reducir la agregación de partículas, pueden desempeñar un papel en las características de liberación sostenida de la formulación para inhalación, así como en el transporte de la formulación a través del pulmón (transcitosis) para la absorción sistémica. Se cree que los compuestos de esteroles afectan las características de liberación y fuga de la formulación.
Los liposomas son membranas de bicapa lipídica completamente cerradas que contienen un volumen acuoso atrapado. Los liposomas pueden ser vesículas unilaminares (que poseen una sola bicapa de membrana) o vesículas multilaminares (estructuras en forma de cebolla caracterizadas por múltiples bicapas de membrana, cada una separada de la siguiente por una capa acuosa). La bicapa está compuesta por dos monocapas de lípidos que tienen una región de "cola" hidrófoba y una región de "cabeza" hidrófila. La estructura de la bicapa de la membrana es tal que las "colas" hidrófobas (apolares) de las monocapas lipídicas se orientan hacia el centro de la bicapa mientras que las "cabezas" hidrófilas se orientan hacia la fase acuosa. Los complejos de lípidos son asociaciones entre los lípidos y el agente antiinfeccioso que se está incorporando. Esta asociación puede ser covalente, iónica, electrostática, no covalente o estérica. Estos complejos no son liposomales y son incapaces de atrapar solutos adicionales solubles en agua. Los ejemplos de tales complejos incluyen complejos lipídicos de anfotericina B (Janoff y otros, Proc. Nat Acad. Sci., 85: 6122-6126, 1988) y cardiolipina acomplejada con doxorrubicina.
Un clatrato lipídico es una estructura tridimensional similar a una jaula que emplea uno o más lípidos en donde la estructura atrapa un agente bioactivo. Dichos clatratos se incluyen en el alcance de la presente descripción.
Los pro-liposomas son formulaciones que pueden convertirse en liposomas o complejos lipídicos al entrar en contacto con un líquido acuoso. Puede ser necesaria agitación u otra mezcla. Dichos pro-liposomas se incluyen en el alcance de la presente descripción.
Los liposomas pueden producirse mediante una variedad de métodos (por ejemplo, véase, Bally, Cullis y otros, Biotechnol Adv. 5(1): 194, 1987). El procedimiento de Bangham (J. Mol. Biol., J Mol Biol. 13 (1): 238-52, 1965) produce vesículas multilaminares ordinarias (MLV). Lenk y otros (Patentes de Estados Unidos núm. 4,522,803, 5,030,453 y 5,169,637), Fountain y otros (Patente de Estados Unidos núm. 4,588,578) y Cullis y otros (Patente de Estados Unidos núm. 4,975,282) describen métodos para producir liposomas multilaminares que tienen una distribución de soluto interlaminar sustancialmente igual en cada uno de sus compartimentos acuosos. Paphadjopoulos y otros, Patente de Estados Unidos núm. 4,235,871, describe la preparación de liposomas oligolamelares mediante evaporación en fase inversa.
Las vesículas unilaminares pueden producirse a partir de MLV mediante varias técnicas, por ejemplo, la extrusión de Cullis y otros (Patente de Estados Unidos núm. 5,008,050) y Loughrey y otros (Patente de Estados Unidos núm.
5,059,421). Pueden usarse la sonicación y homogeneización para producir liposomas unilaminares más pequeños a partir de liposomas más grandes (véase, por ejemplo, Paphadjopoulos y otros, Biochim. Biophys. Acta. 135: 624-638, 1967; Deamer, Patente de Estados Unidos núm. 4,515,736; y Chapman y otros, Liposome Technol., 1984, págs. 1­ 18).
La preparación de liposomas original de Bangham y otros (J. Mol. Biol., 1965, 13: 238-252) implica la suspensión de fosfolípidos en un disolvente orgánico que luego se evapora hasta sequedad y deja una película de fosfolípidos en el recipiente de reacción. A continuación, se agrega una cantidad apropiada de fase acuosa, se deja que la mezcla se "hinche" y los liposomas resultantes que consisten en vesículas multilaminares (MLV) se dispersan por medios mecánicos. Esta preparación proporciona la base para el desarrollo de las pequeñas vesículas unilaminares sonicadas que se describen por Papahadjopoulos y otros (Biochim. Biophys, Acta., 1967, 135: 624-638) y vesículas unilaminares grandes.
Pueden usarse técnicas para producir vesículas unilaminares grandes (LUV), como evaporación en fase inversa, procedimientos de infusión y dilución de detergente, para producir liposomas. Puede encontrarse una revisión de estos y otros métodos para producir liposomas en el texto Liposomes, Marc Ostro, ed., Marcel Dekker, Inc., Nueva York, 1983, Capítulo 1. Véase también Szoka, Jr. y otros, (1980, Ann. Rev. Biophys. Bioeng., 9: 467).
Otras técnicas que se usan para preparar vesículas incluyen las que forman vesículas de evaporación de fase inversa (REV), Papahadjopoulos y otros, Patente de Estados Unidos núm. 4,235,871. Otra clase de liposomas que pueden usarse son los caracterizados por tener una distribución de soluto laminar sustancialmente igual. Esta clase de liposomas se denomina vesículas plurilamelares estables (SPLV) como se define en la patente de Estados Unidos núm. 4,522,803 de Lenk y otros e incluye vesículas monofásicas como se describe en la patente de Estados Unidos núm. 4,588,578 de Fountain y otros y vesículas multilaminares congeladas y descongeladas (FATMLV) como se describió anteriormente.
Se han usado una variedad de esteroles y sus derivados solubles en agua, tales como hemisuccinato de colesterol, para formar liposomas; véase específicamente Janoff y otros, patente de Estados Unidos núm. 4,721,612, concedida el 26 de enero de 1988, titulada "Liposomas esteroides". Mayhew y otros, describieron un método para reducir la toxicidad de agentes antibacterianos y agentes antivirales encapsulándolos en liposomas que comprenden alfatocoferol y ciertos derivados del mismo. Además, se han usado una variedad de tocoferoles y sus derivados solubles en agua para formar liposomas, véase Janoff y otros, Patente de Estados Unidos núm. 5,041,278.
Un proceso para formar liposomas o complejos de lípidos implica un proceso de "infusión de disolvente". Este es un proceso que incluye disolver uno o más lípidos en una cantidad pequeña, preferiblemente mínima, de un disolvente compatible con el proceso para formar una suspensión o solución de lípidos (preferiblemente una solución) y luego inyectar la solución en un medio acuoso que contiene agentes bioactivos. Normalmente, un disolvente compatible con el proceso es uno que puede eliminarse mediante lavado en un proceso acuoso como la diálisis. La composición que se somete a ciclos de frío/calor se forma preferiblemente mediante infusión de disolvente, prefiriéndose la infusión de etanol. Se prefieren los alcoholes como disolventes. La "infusión de etanol", un tipo de infusión de disolvente es un proceso que incluye disolver uno o más lípidos en una cantidad pequeña, preferiblemente mínima, de etanol para formar una solución de lípidos y luego inyectar la solución en un medio acuoso que contiene agentes bioactivos. Una "pequeña" cantidad de disolvente es una cantidad compatible con la formación de liposomas o complejos lipídicos en el proceso de infusión. Tales procesos se describen en Lee y otros, Solicitud de patente de Estados Unidos 10/634,144, presentada el 4 de agosto de 2003, Pilkiewicz y otros, Solicitud de patente de Estados Unidos 10/383,173, presentada el 5 de marzo de 2003, y Boni y otros, Solicitud de patente de Estados Unidos 10/383,004, presentada el 5 de marzo de 2003.
El encolado de liposomas o complejos lipídicos puede conseguirse mediante varios métodos, tales como las técnicas de extrusiones, sonicación y homogeneización que son bien conocidas y practicadas fácilmente por los artesanos hábiles. La extrusión implica hacer pasar liposomas, bajo presión, una o más veces a través de filtros que tienen tamaños de poros definidos. Los filtros están hechos generalmente de policarbonato, pero los filtros pueden estar hechos de cualquier material duradero que no interactúe con los liposomas y que sea suficientemente fuerte para permitir la extrusión bajo suficiente presión. Los filtros preferidos incluyen filtros "directos" porque generalmente pueden soportar la presión más alta de los procesos de extrusión preferidos de la presente descripción. También pueden usarse filtros de "camino tortuoso". La extrusión también puede usar filtros asimétricos, como los filtros AnotecO™, que implica la extrusión de liposomas a través de un filtro poroso de óxido de aluminio de tipo de poro ramificado.
Los liposomas o complejos lipídicos también pueden reducirse de tamaño mediante sonicación, que emplea energía sónica para romper o cortar los liposomas, que se reformarán espontáneamente en liposomas más pequeños. La sonicación se realiza al sumergir un tubo de vidrio que contiene la suspensión de liposomas en el epicentro sónico producido en un sonicador de tipo baño. Alternativamente, puede usarse un sonicador de tipo sonda en el que la energía sónica se genera mediante la vibración de una sonda de titanio en contacto directo con la suspensión de liposomas. Los aparatos de homogeneización y trituración, como el homogeneizador Gifford Wood, Polytron™ o Microfluidizer™, también se pueden usar para descomponer liposomas o complejos lipídicos más grandes en liposomas o complejos lipídicos más pequeños.
Los liposomas/complejos resultantes pueden separarse en poblaciones homogéneas mediante el uso de métodos bien conocidos en la técnica; como la filtración de flujo tangencial. En este procedimiento, una población de liposomas o complejos lipídicos de tamaño heterogéneo se hace pasar a través de filtros de flujo tangencial, lo que resulta en una población de liposomas con un límite de tamaño superior y/o inferior. Cuando se emplean dos filtros de diferentes tamaños, es decir, que tienen diferentes diámetros de poro, los liposomas más pequeños que el primer diámetro de poro pasan a través del filtro. Este filtrado después puede someterse a una filtración de flujo tangencial a través de un segundo filtro, que tiene un tamaño de poro más pequeño que el primer filtro. El retenido de este filtro es una población liposomal/acomplejada que tiene límites de tamaño superior e inferior definidos por los tamaños de poro del primer y segundo filtros, respectivamente.
Mayer y otros encontraron que los problemas asociados con el atrapamiento eficiente de agentes bioactivos ionizables lipófilos tales como agentes antineoplásicos, por ejemplo, antraciclinas o alcaloides de la vinca, pueden aliviarse al emplear gradientes de iones transmembrana. Además de inducir una mayor absorción, dichos gradientes transmembrana también pueden actuar para aumentar la retención antiinfecciosa en los liposomas/complejos.
El antiinfeccioso liposomal/acomplejado tiene un efecto antiinfeccioso sostenido y una menor toxicidad, lo que permite una administración menos frecuente y un índice terapéutico mejorado. En estudios preclínicos en animales y en comparación con la tobramicina inhalada (no liposomal ni acomplejada con lípidos) al nivel de dosis equivalente, se demostró que la amikacina liposomal/acomplejada tiene, durante el período de tiempo poco después de la administración hasta más de 24 horas después, niveles de fármaco en el pulmón que varió de dos a varios cientos de veces mayor que el de la tobramicina. Además, la amikacina liposomal/acomplejada mantuvo estos niveles durante más de 24 horas. En un modelo animal diseñado para imitar la infección por pseudomonas observada en pacientes con FQ, se demostró que la amikacina liposomal/acomplejada eliminaba significativamente la infección en los pulmones de los animales en comparación con los aminoglucósidos libres.
El surfactante pulmonar permite la expansión y compresión de los pulmones durante la respiración. Esto se logra al cubrir el pulmón con una combinación de lípidos y proteínas. El lípido se presenta como una monocapa con las cadenas hidrofóbicas dirigidas hacia afuera. El lípido representa el 80 % del tensioactivo pulmonar, siendo la mayoría del lípido fosfatidilcolina, 50 % del cual es dipalmitoil fosfatidilcolina (DPPC) (Veldhuizen y otros, 1998). Las proteínas tensioactivas (SP) que están presentes funcionan para mantener la estructura y facilitar tanto la expansión como la compresión del tensioactivo pulmonar como ocurre durante la respiración. De estos, el SP-B y SP-C tienen específicamente un comportamiento lítico y pueden lisar liposomas (Hagwood y otros, 1998; Johansson, 1998). Se cree que este comportamiento lítico facilita la ruptura gradual de los liposomas seguida, por su liberación de contenidos internos, lo que permite un efecto de depósito. Esta ruptura de los liposomas ocurre naturalmente como lo demuestra el desenredado espontáneo de los cuerpos lamelares que se expulsan por exocitosis (Ikegami y Jobe, 1998). Además de asimilarse dentro del surfactante pulmonar, los liposomas pueden ingerirse directamente por los macrófagos a través de la fagocitosis (Couveur y otros, 1991; Gonzales-Roth y otros, 1991; Swenson y otros, 1991). La captación de liposomas por los macrófagos alveolares es otro medio por el cual pueden administrarse fármacos al sitio enfermo.
Los lípidos que se usan preferiblemente para formar liposomas o complejos de lípidos para uso por inhalación son comunes a los lípidos endógenos que se encuentran en el tensioactivo pulmonar. Los liposomas están compuestos de bicapas que atrapan el producto farmacéutico deseado. Estos pueden configurarse como vesículas multilaminares de bicapas concéntricas con el fármaco atrapado dentro del lípido de las diferentes capas o en el espacio acuoso entre las capas. La presente descripción incluye procesos únicos para crear liposomas únicos y complejos de lípidos/fármacos. Tanto los procesos como el producto de estos procesos son parte de la presente descripción.
La relación de lípido a fármaco mediante el uso del proceso de la presente descripción es preferiblemente menor de 3 a 1. Y más preferiblemente, la relación de lípido a fármaco es menor de 2,5 a 1. Además, se reduce el porcentaje de antiinfeccioso libre, presente después de que el producto se dializa durante una duración determinada.
Todos los procesos que se describen aquí pueden adaptarse fácilmente para la fabricación aséptica a gran escala. El tamaño final del liposoma puede ajustarse al modificar la composición de lípidos, la concentración, los excipientes y los parámetros de procesamiento.
Un obstáculo para el tratamiento de enfermedades infecciosas como Pseudomonas aeruginosa, la principal causa de enfermedad crónica en pacientes con fibrosis quística es la penetración del fármaco dentro de la barrera de esputo/biopelícula en las células epiteliales (Figura 1). En la Figura 1, las formas de rosquilla representan antiinfecciosos liposomales/acomplejados, el símbolo "+" representa el antiinfeccioso libre, el símbolo "-" mucina, alginato y ADN, y el símbolo de barra sólida representa Pseudomonas aeruginosa. Esta barrera está compuesta de P. aeruginosa colonizada y planctónica incrustada en alginato o exopolisacáridos de bacterias, así como ADN de leucocitos dañados y mucina de células epiteliales pulmonares, todos con una carga neta negativa (Costerton, y otros, 1999). Esta carga negativa se une y evita la penetración de fármacos con carga positiva, como los aminoglucósidos, haciéndolos biológicamente ineficaces (Mendelman y otros, 1985). El atrapamiento de antiinfecciosos dentro de liposomas o complejos lipídicos podría proteger o proteger parcialmente a los antiinfecciosos de la unión inespecífica al esputo/biopelícula, y permitir que los liposomas o complejos lipídicos (con aminoglucósidos atrapados) penetren (Figura 1).
Se ha demostrado que la amikacina tiene un alto grado de resistencia a las enzimas bacterianas, lo que proporciona así un mayor porcentaje de aislados clínicos susceptibles que el encontrado para otros aminoglucósidos, que incluyen la tobramicina y gentamicina (Price y otros, 1976). En particular, los aislados de P. aeruginosa son mucho más sensibles a la amikacina que otros aminoglucósidos, mientras que no presentan resistencia cruzada (Damaso y otros, 1976).
La liberación sostenida y el efecto de depósito de la amikacina liposomal/acomplejada se ve claramente en la Figura 2. En este estudio, se administró tobramicina a ratas por vía intratraqueal e intravenosa. Las ratas también recibieron amikacina liposomal/acomplejada por vía intratraqueal a la misma dosis (4 mg/rata). Los datos muestran que sólo con la amikacina liposomal/acomplejada se consigue un efecto de liberación sostenida y depósito. De hecho, 24 horas después de la dosificación, solo la amikacina liposomal/acomplejada muestra niveles significativos del fármaco en los pulmones del animal, mientras que ambas formulaciones de tobramicina revelaron niveles insignificantes, principalmente debido a que se cree su rápida absorción sistémica. Este aumento de más de cien veces de aminoglucósido en el pulmón para antiinfecciosos liposomales/acomplejados apoya la idea de un antiinfeccioso liposomal/acomplejado de liberación sostenida que puede tomarse con mucha menos frecuencia que la formulación TOBI ™ actualmente aprobada (Chiron Corporation, Ameryville, CA).
Además, la presencia de un esputo/biopelícula evita la penetración de los aminoglucósidos libres debido a la unión de los antiinfecciosos a su superficie (Figura 1). Por tanto, se necesitan dosis superiores a 1000 yg de tobramicina/gramo de tejido pulmonar para mostrar un efecto terapéutico en pacientes con FQ. Esto se supera con amikacina liposomal/acomplejada. Por tanto, el nivel terapéutico de fármaco se mantiene durante un período de tiempo más largo en las formulaciones liposomales/acomplejadas de amikacina en comparación con la tobramicina libre. Esta facilitación de la unión en medio de la penetración también podría ser un medio por el cual la amikacina liposomal/acomplejada podría reducir significativamente la resistencia bacteriana que se observa comúnmente cuando se desarrolla cuando los antibacterianos están presentes in vivo a niveles por debajo de la concentración inhibidora mínima.
La farmacocinética de la amikacina se determinó en ratas después de la administración intratraqueal (IT) de tobramicina libre o amikacina liposomal/acomplejada. Estos datos se compararon con la distribución obtenida en los pulmones después de una inyección de tobramicina libre en la vena de la cola. En todos los casos se administró una dosis de 4 mg/rata. Como puede verse en la Figura 2, la IT puede administrar una deposición mucho mayor de aminoglucósido en comparación con la inyección. El efecto de depósito de la tecnología anti-infecciosa liposomal/acomplejada también se demuestra en que, en comparación con la tobramicina administrada ya sea por vía intravenosa o intravenosa, un aumento de más de cien veces en el fármaco para la amikacina liposomal/acomplejada todavía permanece en los pulmones veinticuatro horas después de la administración. Por tanto, el nivel terapéutico del fármaco se mantiene durante un período de tiempo más largo en las formulaciones liposomales de amikacina en comparación con la tobramicina libre.
La unión de los aminoglucósidos al esputo de los pacientes con FQ es una preocupación, particularmente si esta unión reduce la bioactividad del antiinfeccioso (Hunt y otros, 1995). Para determinar si la amikacina liposomal/acomplejada puede retener la actividad biológica durante un período de tiempo prolongado, se administró amikacina liposomal/acomplejada a ratas normales mediante instilación intratraqueal. A esto le siguió su eliminación a las 2 o 24 horas mediante un lavado alveolar bronquial (BAL) para determinar la actividad biológica. Las muestras se concentraron mediante ultrafiltración seguida de filtración (0,2 micrómetros) para eliminar los microbios pulmonares contaminantes. La concentración de amikacina se determinó mediante el empleo de un instrumento TDX y la actividad biológica se determinó mediante el uso de un ensayo de dilución en caldo Mueller Hinton (Pseudomonas aeruginosa). Los resultados se muestran en la siguiente Tabla I:
Figure imgf000008_0001
Como se muestra en la tabla anterior, la amikacina liposomal/acomplejada filtrada recuperada fue capaz de matar P. aeruginosa en un ensayo de caldo Mueller Hinton incluso después de 24 horas con una CIM de 4. A las 2 horas se obtuvo una CIM de 2, que es similar a la obtenida para la solución madre de amikacina liposomal/acomplejada filtrada. Por tanto, la amikacina liposomal/acomplejada seguía activa después de 24 horas en el pulmón. A las 24 horas, la tobramicina libre a la misma dosis era indetectable en un BAL. Esto indica que no sólo la formulación anti-infecciosa liposomal/acomplejada se retiene en el pulmón, sino que también está disponible libremente para penetrar un esputo/biopelícula con el tiempo. Estos datos, combinados con los hechos evidentes en las Figuras 2 y la Tabla II (a continuación), de que la amikacina liposomal/acomplejada libera el antiinfeccioso libre con el tiempo mientras se mantienen altos niveles del antiinfeccioso en los pulmones, respalda la justificación de que este sistema puede producir un efecto antiinfeccioso sostenido a lo largo del tiempo. Este efecto debería resultar significativo para reducir tanto la carga biológica de Pseudomonas como el desarrollo de resistencia debido a los niveles mínimos de antiinfecciosos.
Como demostración in vitro de la liberación lenta de amikacina liposomal/acomplejada y su efecto antiinfeccioso sostenido, la formulación se incubó en esputo de pacientes con Enfermedad Pulmonar Obstructiva Crónica (EPOC) que contenía Pseudomonas mucoide PAO1. La amikacina liposomal/acomplejada también se incubó en alginato que contenía Pseudomonas mucoide PAO1. En ambos casos se observó una muerte sostenida y mejorada de las pseudomonas a lo largo del tiempo, como se muestra en la Tabla II:
Figure imgf000009_0001
Las curvas de muerte clásicas no son aplicables para la tecnología anti-infecciosa liposomal/acomplejada porque las formulaciones liposomales exhiben una liberación lenta de antiinfecciosos con un efecto antiinfeccioso mejorado. El liposoma/complejo protege la amikacina del esputo y/o el alginato hasta su liberación. Con el tiempo, se observa una muerte completa, consistente con el modelo de efecto antiinfeccioso sostenido de liberación lenta sin interferencia o inactivación del antiinfeccioso.
La eficacia de las formulaciones de amikacina liposomal/acomplejada se estudió mediante el uso de un modelo para la infección pulmonar crónica (Cash y otros, 1979) en el que se instilaba P. aeruginosa, incrustada en una matriz de perlas de agarosa, en la tráquea de ratas. Este modelo animal mucoide de Pseudomonas se desarrolló para parecerse a las infecciones por Pseudomonas observadas en pacientes con FQ. Algunos de los correlatos clínicos con la FQ incluyen: una patología pulmonar similar; el desarrollo de trastornos por complejos inmunes; y una conversión al fenotipo mucoide por cepas de P. aeruginosa (Cantin y Woods, 1999). Los pulmones de rata se infectaron con más de 107 UFC de una Pseudomonas mucoide (cepa PAO1) extraída de un aislado de un paciente con FQ y posteriormente se trataron con (a) aminoglucósido libre, (b) el vehículo lipídico solo como control no farmacológico y (c) amikacina liposomal/acomplejada. Además, primero se examinaron las formulaciones sobre la capacidad de matar P. aeruginosa in vitro en placas Kirby-Bauer modificadas.
Se probaron diversas formulaciones de amikacina liposomal/acomplejada en base a diferentes composiciones de lípidos o parámetros de fabricación que resultaron en diferentes zonas de muerte en experimentos in vitro. Este experimento se diseñó para determinar el aumento de eficacia obtenido con el aminoglucósido liposomal/en complejo sobre el aminoglucósido libre. Se compararon las composiciones de lípidos de control en blanco, dos formulaciones de amikacina liposomal/acomplejada diferentes y amikacina libre y tobramicina libre a las mismas concentraciones de aminoglucósido que las formulaciones anti-infecciosas liposomales/acomplejadas. Además, también se administró una dosis 10 veces mayor de amikacina libre y una dosis 10 veces mayor de tobramicina libre. La dosificación fue IT diaria durante siete días. Los resultados (Figura 3) indican que la amikacina liposomal/acomplejada en las dos formulaciones (que difieren en la composición de lípidos) revelaron una reducción significativa en los niveles de UFC y fueron mejores para reducir las CPU que la amikacina libre o la tobramicina libre en dosis 10 veces más altas. En la figura, Lip-An-14 es DPPC/Col/DOPC/DOPG (42:45:4:9) y amikacina 10 mg/ml, Lip-An-15 es DDPC/Col (1:1) también a 10 mg/ml. Todas las relaciones lípido-lípido y lípido-fármaco de la presente son peso a peso.
El siguiente experimento (Figura 4) se diseñó para demostrar la liberación lenta y las capacidades anti-infecciosas sostenidas de la amikacina liposomal/acomplejada. La dosificación fue cada dos días durante 14 días, a diferencia de todos los días durante siete días como en los experimentos anteriores. Los resultados indican que la amikacina liposomal/ acomplejada en las dos formulaciones (que difieren en la composición de lípidos) tenía de 10 a 100 veces más potente (mayor capacidad para reducir los niveles de UFC) que la amikacina libre o la tobramicina libre. Una dosis humana diaria de 600 mg de TOBI® (o aproximadamente 375 mg/m2) corresponde a una dosis diaria de rata de 9,4 mg. Por tanto, los datos pueden correlacionarse directamente con una mejora de 10 a 100 veces en la eficacia humana. Cabe señalar que una reducción de dos logaritmos es lo mejor que puede observarse en este modelo. Una reducción de 100 veces en P. aeruginosa en los ensayos de esputo se ha correlacionado con una función pulmonar mejorada (Ramsey y otros, 1993). La liberación sostenida de las formulaciones de amikacina liposomal/acomplejada indica que puede emplearse una dosis menor y/o una dosificación menos frecuente para obtener una mayor reducción en el crecimiento bacteriano que la que puede obtenerse con el aminoglucósido libre.
La eficacia de la amikacina liposomal/acomplejada se estudió en un modelo para la infección pulmonar crónica en el que P. aeruginosa se incrustó en una matriz de perlas de agarosa que se instiló a través de la tráquea de ratas Sprague/Dawley. Tres días después se dosificó amikacina libre o amikacina liposomal/acomplejada todos los días (Figura 3) o día por medio (Figura 4) a 1 mg/rata o 10 mg/rata del aminoglucósido dado o 1 mg/rata de amikacina liposomal/acomplejada, así como con liposomas en blanco (vehículo lipídico) como control, con cinco ratas por grupo.
Los pulmones de rata homogeneizados (congelados) después del experimento de 14 días se analizaron para determinar el contenido y la actividad de aminoglucósidos. El ensayo químico clínico se realizó mediante el uso de un instrumento TDX mientras que el bioensayo se realizó midiendo las zonas de inhibición en placas de agar incrustadas con Bacillus subtilis.
Los resultados se muestran en la Tabla III:
Figure imgf000010_0001
Los pesos del fármaco son para el fármaco normalizados a la ausencia de cualquier forma de sal.
Los resultados de la Tabla III indican que el aminoglucósido está presente y es activo para ambas formulaciones antiinfecciosas liposomales/en complejo, mientras que puede detectarse poco para el aminoglucósido libre incluso a la dosis 10 veces mayor. Estos resultados adicionales establecen las características de liberación sostenida del antiinfeccioso liposomal/acomplejado, y también confirman que el antiinfeccioso que queda todavía está activo. De las formulaciones anteriores, solo la tobramicina libre (0,1 microgramos/ml) exhibió niveles detectables de aminoglucósido en los riñones.
La liberación sostenida y el efecto de depósito de la amikacina liposomal/acomplejada se demuestran además en la Figura 5. A las ratas se les administró una infección pulmonar crónica en la que P. aeruginosa se incrustó en una matriz de perlas de agarosa que se instiló a través de la tráquea, mediante el uso de las mismas perlas empleadas en los estudios de eficacia. A continuación, se administró a las ratas tobramicina libre o amikacina liposomal/acomplejada (formulación Lip-An-14) mediante administración intratraqueal a la misma dosis (2 mg/rata). Los datos, medidos en microgramos de antiinfeccioso por gramo de tejido pulmonar a lo largo del tiempo, muestran que el antiinfeccioso liposomal/acomplejado exhibe una liberación sostenida y un efecto de depósito mientras que la tobramicina libre reveló niveles insignificantes en los pulmones a las 24 horas, principalmente debido a que se cree su rápida absorción sistémica. Este aumento de más de cien veces del antiinfeccioso en el pulmón para la amikacina liposomal/acomplejada en una rata infectada apoya la idea de un antiinfeccioso liposomal/acomplejado de liberación sostenida que puede tomarse con mucha menos frecuencia que la formulación TOBI ™ actualmente aprobada.
La farmacocinética de la amikacina se determinó en ratas después de la administración intratraqueal (IT) de tobramicina libre o amikacina liposomal/acomplejada. Se administró una dosis de 2 mg/rata. El efecto de depósito de la tecnología anti-infecciosa liposomal/acomplejada se demuestra en que, en comparación con la tobramicina libre administrada por vía IT, un aumento de más de cien veces en el fármaco para la amikacina liposomal/acomplejada todavía permanece en los pulmones infectados veinticuatro horas después de la administración. Por tanto, el nivel terapéutico de fármaco se mantiene durante un período de tiempo más largo en las formulaciones liposomales en comparación con la tobramicina libre.
La Figura 7 muestra un tiempo de residencia notable y la acumulación de cantidades efectivas de antiinfeccioso en los pulmones, un resultado que establece que pueden usarse dosis relativamente poco frecuentes. Cada dosis es de 4 h. por inhalación (en ratas, 3 ratas por grupo, como anteriormente) de amikacina liposomal nebulizada (DPPC/Col., 1:1) a 15 mg/ml de amikacina. La dosificación fue en el primer día; día uno, tres y cinco; o día uno, dos, tres, cuatro y cinco. Las ratas que proporcionaron una barra de datos determinada se sacrificaron después de la dosificación respectiva de la barra de datos. La formulación se prepara como en el ejemplo.
Pueden usarse antiinfecciosos similares para el tratamiento de infecciones intracelulares como ántrax pulmonar y tularemia. En el ántrax pulmonar, las esporas del ántrax llegan a los alvéolos en forma de aerosol. Las esporas inhaladas son ingeridas por macrófagos pulmonares en los alvéolos y transportadas a los ganglios linfáticos traqueobronquiales regionales o ganglios linfáticos mediastínicos a través de los linfáticos (Pile y otros, 1998; Gleiser y otros, 1968). El macrófago es fundamental tanto en la vía infecciosa como en el principal contribuyente a la autodestrucción del huésped en el ántrax sistémico (inhalación). Además de sus atributos de liberación sostenida y dirección, la tecnología anti-infecciosa liposomal/acomplejada puede mejorar la captación celular y puede usar macrófagos alveolares y células epiteliales pulmonares en la dirección y administración de fármacos. Se cree que la posesión de estas características facilita el tratamiento de estas infecciones intracelulares, que se producen en los pulmones y son transportadas por macrófagos. Más importante; estas características deberían hacer que el antiinfeccioso sea más efectivo, ya que el antiinfeccioso liposomal/acomplejado debería fagocitarse por las mismas células que contienen la enfermedad. El antiinfeccioso se liberaría intracelularmente de manera dirigida, y atacar así la infección antes de que se disemine. El fármaco encapsulado puede ser un fármaco ya aprobado como ciprofloxacina, tetraciclina, eritromicina o amikacina. Se ha desarrollado ciprofloxacino liposomal/en complejo.
En un estudio, este compuesto se administró a ratones y se comparó con la ciprofloxacina libre administrada por vía intratraqueal y con la ciprofloxacina libre administrada por vía oral, con los tres compuestos administrados a la misma dosis (Figura 6). La dosis para cada ratón fue de 15 mg/kg, con tres ratones por grupo. El cipro liposomal/en complejo estaba en DPPC/Colesterol (9:1), a 3 mg/ml de cipro, con la formulación producida como en el Ejemplo. La relación de lípido a fármaco fue de 12,5:1 en peso. En comparación con la ciprofloxacina administrada por vía oral, la ciprofloxacina liposomal/acomplejada estaba presente en los pulmones de los ratones en cantidades más de dos órdenes de magnitud superiores a la ciprofloxacina libre. Además, solo la ciprofloxacina liposomal/acomplejada mostró niveles de fármaco en el pulmón después de 24 horas, mientras que el fármaco administrado por vía oral fue indetectable en menos de dos horas. Estos datos apoyan el uso de ciprofloxacino liposomal/acomplejado y otros antiinfecciosos como aminoglucósidos, tetraciclinas y macrólidos para el tratamiento y para la prevención profiláctica de enfermedades intracelulares que se usan por bioterroristas.
Un tipo de proceso de fabricación de liposomales/acomplejados típicamente comprende la infusión de etanol a temperatura ambiente, que está por debajo de la temperatura de transición de fase para los lípidos que se usan en la formulación. Los liposomas en forma de pequeñas vesículas unilaminares (SUV) se mezclan con una solución acuosa o etanólica que contiene el agente bioactivo a atrapar. Se infunde etanol en esta mezcla. La mezcla forma inmediatamente láminas extendidas de lípidos o vesículas multilaminares (MLV). Las láminas extendidas de lípidos, si se forman, pueden inducirse a formar MLV tras la eliminación del etanol mediante burbujeo o lavado mediante métodos tales como centrifugación, diálisis o diafiltración. Las MLV normalmente tendrán un diámetro de entre aproximadamente 0,1 y aproximadamente 3,0 |_im.
O, los lípidos a emplear se disuelven en etanol para formar una solución de lípido-etanol. La solución de lípido-etanol se infunde en una solución acuosa o etanólica que contiene la molécula del agente bioactivo a atrapar. Todas las manipulaciones se realizan por debajo de la transición de fase del lípido de fusión más baja. La mezcla forma inmediatamente láminas extendidas de lípidos o vesículas multilaminares (MLV) (10). Las láminas extendidas de lípidos formarán MLV al eliminar el etanol mediante burbujeo o lavado mediante métodos tales como centrifugación, diálisis o diafiltración. Las MLV normalmente tendrán un diámetro de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 3,0 l_im.
Figure imgf000011_0001
Se prepararon varias formulaciones con amikacina mediante el método del Ejemplo, como se resume a continuación: Puede encontrarse más información sobre la formación de antiinfecciosos liposomales/acomplejados en PCT/US03/06847, presentada el 5 de marzo de 2003 (publicada como WO 2003/075890).
Ejemplo:
La siguiente es una descripción detallada de la fabricación de 150 ml de amikacina liposomal/acomplejada.
Volumen inicial total = 1,5 L
Contenido de Etanol = 23,5 % (v/v)
Composición de lípidos: DPPC/Col (relación molar 1:1)
[Lípido] inicial = 7,6 mg/ml
[Sulfato de amikacina] inicial = 57,3 mg/ml
Volumen de producto final = 150 mL
I) Composición e infusión:
Se disolvieron 7,47 g de DPPC y 3,93 g de colesterol directamente en 352,5 ml de etanol en un baño de agua a 50 °C. Se disolvieron 85,95 g de sulfato de amikacina directamente en 1147,5 ml de tampón PBS. A continuación, la solución se titula con NaOH o KOH 10 N para llevar el pH a aproximadamente 6,8.
Se agregaron o infundieron 352,5 ml de etanol/lípido a 1147,5 ml de amikacina/tampón para dar un volumen inicial total de 1,5 L. El etanol/lípido se bombeó a 30 ml/min (también llamado velocidad de infusión) con una bomba peristáltica en la solución de amikacina/tampón que se agitaba rápidamente a 150 RPM en un recipiente de reacción sobre una placa de agitación a temperatura ambiente.
El producto se agitó a temperatura ambiente durante 20-30 minutos.
II) Etapa de diafiltración o "lavado":
El recipiente de mezcla se conectó a una bomba peristáltica y un cartucho de diafiltración. El cartucho de diafiltración es una fibra de membrana hueca con un límite de peso molecular de 500 kilodaltons. El producto se bombeó desde el recipiente de reacción a través del cartucho de diafiltración y luego de regreso al recipiente de mezcla a temperatura ambiente. Se crea una contrapresión de aproximadamente 7 psi en todo el cartucho. La amikacina y el etanol libres se forzaron a través de la membrana de fibra hueca por la contrapresión dejando atrás la amikacina liposomal (producto). El producto se lavó 8 veces a temperatura ambiente. Se añadió tampón PBS nuevo (mediante otra bomba peristáltica) al recipiente de reacción para compensar la eliminación del permeado y mantener un volumen de producto constante.
El producto se concentró.
Declaración de modalidades
A. Un método para tratar o mejorar una infección pulmonar en un paciente con fibrosis quística que comprende la administración pulmonar de una cantidad efectiva de un antiinfeccioso liposomal/acomplejado al paciente, en donde (i) la cantidad que se administra es el 50 % o menos de la cantidad de fármaco libre comparativo, o (ii) la dosificación es una vez al día o menos, o (iii) ambas.
B. El método de tratamiento o mejora de la declaración A, en donde el antiinfeccioso es un aminoglucósido, una tetraciclina, una sulfonamida, ácido para-aminobenzoico, una diaminopirimidina, una quinolona, un betalactámico, un betalactámico y un inhibidor de betalactamasa, cloranfenicol, un macrólido, lincomicina, clindamicina, espectinomicina, polimixina B, colistina, vancomicina, bacitracina, isoniazida, rifampina, etambutol, etionamida, ácido aminosalicílico, cicloserina, capreomicina, una sulfona, clofazimina, talidomida o una combinación de estos.
C. El método de tratamiento o mejora de la declaración A, en donde el antiinfeccioso es un antifúngico poliénico, flucitosina, imidazol, triazol, griseofulvina, terconazol, butoconazol ciclopirax, ciclopirox olamina, haloprogina, tolnaftato, naftifina, terbinafina o una combinación de estos.
D. El método de tratamiento o mejora de la declaración A, en donde el antiinfeccioso es un aminoglucósido.
E. El método de tratamiento o mejora de la declaración D, en donde la cantidad que se administra es 100 mg o menos por cada día de tratamiento o mejora.
F. El método de tratamiento o mejora de la declaración E, en donde la dosificación es una vez al día o menos. G. El método de tratamiento o mejora de la declaración E, en donde la dosificación es una vez cada dos días o menos. H. El método de tratamiento o mejora de la declaración E, en donde la dosificación es una vez cada tres días o menos. I. El método para tratar o mejorar la declaración A, en donde el antiinfeccioso es amikacina.
J. El método de tratamiento o mejora de la declaración I, en donde la cantidad que se administra es 100 mg o menos por cada día de tratamiento o mejora.
K. El método de tratamiento o mejora de la declaración J, en donde la dosificación es una vez al día o menos. L. El método de tratamiento o mejora de la declaración J, en donde la dosificación es una vez cada dos días o menos. M. El método de tratamiento o mejora de la declaración J, en donde la dosificación es una vez cada tres días o menos. N. El método de tratamiento o mejora de la declaración A, en donde la infección que se va a tratar o mejorar es una infección por pseudomonas (por ejemplo, P. aeruginosa, P. paucimobilis, P. putida, P. fluorescens y P. acidovorans), estafilocócica, Staphylococcus aureus resistente a meticilina (MRSA), estreptocócico (que incluye a Streptococcus pneumoniae), Escherichia coli, Klebsiella, Enterobacter, Serratia, Haemophilus, Yersinia pestis, Burkholderia pseudomallei, B. cepacia, B. gladioli, B. multivorans, B. vietnamiensis, Mycobacterium tuberculosis, complejo M. avium (MAC) (M. avium y M. intracellulare), M. kansasii, M. xenopi, M. marinum, M. ulcerans, o complejo M. fortuitum (M. fortuitum y M. chelonae).
O. El método de tratamiento o mejora de la declaración A, en donde la infección a tratar o mejorar es una infección por pseudomonas.
P. El método de tratamiento o mejora de la declaración A, en donde la infección a tratar o mejorar es una infección por P. aeruginosa.
Q. El método de tratamiento o mejora de la declaración A, en donde la cantidad que se administra es el 50 % o menos de la cantidad de fármaco libre comparativa.
R. El método para tratar o mejorar la declaración Q, en donde la dosificación es una vez al día o menos.
S. El método para tratar o mejorar la declaración Q, en donde la dosificación es una vez cada dos días o menos. T. El método de tratamiento o mejora de la declaración Q, en donde la dosificación es una vez cada tres días o menos. U. El método de tratamiento o mejora de la declaración A, en donde la cantidad que se administra es el 35 % o menos de la cantidad de fármaco libre comparativa.
V. El método de tratamiento o mejora de la declaración A, en donde la cantidad que se administra es el 20 % o menos de la cantidad de fármaco libre comparativa.
W. El método de tratamiento o mejora de la declaración A, en donde la cantidad que se administra es el 10 % o menos de la cantidad de fármaco libre comparativa.
X. El método de tratamiento o mejora de la declaración A, en donde la cantidad efectiva es una efectiva para tratar o mejorar después de que hayan surgido síntomas de infección pulmonar.
Y. Un método para tratar o mejorar una infección pulmonar en un animal que comprende la administración pulmonar de una cantidad efectiva de un antiinfeccioso liposomal/acomplejado al paciente, en donde (i) la cantidad que se administra es el 50 % o menos de la cantidad de fármaco libre comparativa, y (ii) la dosis es una vez cada dos días o menos.

Claims (11)

REIVINDICACIONES
1. Un antiinfeccioso liposomal para su uso en el tratamiento o la mejora de una infección pulmonar en un paciente en donde el antiinfeccioso es una amikacina, para la administración pulmonar al paciente por inhalación, la dosificación del antiinfeccioso es una vez al día o menos y los lípidos que se usan para formar los liposomas consisten en dipalmitoilfosfatidilcolina (DPPC) y colesterol, en donde los liposomas se obtienen mediante un proceso de infusión de disolvente.
2. El uso de un antiinfeccioso liposomal en la fabricación de un medicamento para tratar o mejorar una infección pulmonar en un paciente, en donde el medicamento es amikacina, para la administración pulmonar al paciente por inhalación, la dosificación del medicamento es una vez al día o menos y los lípidos que se usan para formar los liposomas consisten en DPPC y colesterol, en donde los liposomas se obtienen mediante un proceso de infusión de disolvente
3. El antiinfeccioso liposomal para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, o su uso de acuerdo con la reivindicación 2, en donde la amikacina es sulfato de amikacina.
4. El antiinfeccioso liposomal para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, o el uso del antiinfeccioso liposomal de acuerdo con la reivindicación 2 o 3, en donde la infección es bacteriana.
5. El antiinfeccioso liposomal para su uso de acuerdo con, o el uso de la reivindicación 4, en donde la infección es micobacteriana.
6. El antiinfeccioso liposomal para su uso de acuerdo con, o el uso de cualquier reivindicación anterior, en donde la infección a tratar o mejorar es una infección por Pseudomonas, estafilococo, Staphylococcus aureus resistente a la meticilina (MRSA), estreptococo, Escherichia coli, Klebsiella, Enterobacter, Serratia, Haemophilus, Yersinia pestis, Burkholderia pseudomallei, B. cepacia, B. gladioli, B. multivorans, B. vietnamiensis, Mycobacterium tuberculosis, complejo M. avium (MAC) (M. avium y M. intracellulare), M. kansasii, M. xenopi, M. marinum, M. ulcerans, o complejo M. fortuitum (M. fortuitum y M. chelonae).
7. El antiinfeccioso liposomal para su uso de acuerdo con, o el uso de la reivindicación 6, en donde la infección a tratar o mejorar es P. aeruginosa, P. paucimobilis, P. putida, P. fluorescens o P. acidovorans.
8. El antiinfeccioso liposomal para su uso de acuerdo con, o el uso de la reivindicación 7, en donde la infección a tratar o mejorar es una infección por P. aeruginosa.
9. El antiinfeccioso liposomal para su uso de acuerdo con, o el uso de acuerdo con cualquier reivindicación anterior, en donde la cantidad efectiva es una efectiva para tratar o mejorar después de que han surgido síntomas de infección pulmonar.
10. El antiinfeccioso liposomal para su uso de acuerdo con, o el uso de acuerdo con cualquier reivindicación anterior, en donde la infusión de disolvente es una infusión de etanol.
11. El antiinfeccioso liposomal para su uso de acuerdo con, o el uso de acuerdo con cualquier reivindicación anterior, en donde el antiinfeccioso liposomal se administra como un pulverizador, polvo o aerosol nebulizado.
ES18176134T 2002-10-29 2003-10-29 Liposomas que comprenden un aminoglucósido para el tratamiento de infecciones pulmonares Expired - Lifetime ES2831305T3 (es)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US42192302P 2002-10-29 2002-10-29

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2831305T3 true ES2831305T3 (es) 2021-06-08

Family

ID=33551200

Family Applications (4)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES18176134T Expired - Lifetime ES2831305T3 (es) 2002-10-29 2003-10-29 Liposomas que comprenden un aminoglucósido para el tratamiento de infecciones pulmonares
ES03816990.0T Expired - Lifetime ES2439727T3 (es) 2002-10-29 2003-10-29 Liberación sostenida de antiinfectantes
ES11159754.8T Expired - Lifetime ES2539591T3 (es) 2002-10-29 2003-10-29 Liberación sostenida de antiinfectantes
ES14183066.1T Expired - Lifetime ES2686361T3 (es) 2002-10-29 2003-10-29 Liposomas que comprenden un aminoglucósido para el tratamiento de infecciones pulmonares

Family Applications After (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES03816990.0T Expired - Lifetime ES2439727T3 (es) 2002-10-29 2003-10-29 Liberación sostenida de antiinfectantes
ES11159754.8T Expired - Lifetime ES2539591T3 (es) 2002-10-29 2003-10-29 Liberación sostenida de antiinfectantes
ES14183066.1T Expired - Lifetime ES2686361T3 (es) 2002-10-29 2003-10-29 Liposomas que comprenden un aminoglucósido para el tratamiento de infecciones pulmonares

Country Status (19)

Country Link
US (10) US7544369B2 (es)
EP (4) EP2363114B1 (es)
JP (6) JP5118302B2 (es)
KR (3) KR101424980B1 (es)
CN (1) CN1747738B (es)
AU (1) AU2003304204B2 (es)
BR (1) BR0315868A (es)
CA (1) CA2504317C (es)
DK (2) DK1581236T3 (es)
ES (4) ES2831305T3 (es)
HK (2) HK1201749A1 (es)
HU (1) HUE025491T2 (es)
IL (2) IL168279A (es)
MX (2) MXPA05004580A (es)
NZ (1) NZ540087A (es)
PT (2) PT2363114E (es)
SI (2) SI2363114T1 (es)
WO (1) WO2004110346A2 (es)
ZA (1) ZA200504281B (es)

Families Citing this family (51)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW465235B (en) 1998-09-17 2001-11-21 United Video Properties Inc Electronic program guide with digital storage
AU2003225689B2 (en) * 2002-03-05 2009-03-26 Transave, Inc. Methods for entrapment of bioactive agent in a liposome or lipid complex
US7718189B2 (en) * 2002-10-29 2010-05-18 Transave, Inc. Sustained release of antiinfectives
ES2831305T3 (es) * 2002-10-29 2021-06-08 Insmed Inc Liposomas que comprenden un aminoglucósido para el tratamiento de infecciones pulmonares
US7879351B2 (en) * 2002-10-29 2011-02-01 Transave, Inc. High delivery rates for lipid based drug formulations, and methods of treatment thereof
US20080221029A1 (en) * 2002-10-31 2008-09-11 Regents Of The University Of Colorado Methods for treatment of thiol-containing compound deficient conditions
US20040087527A1 (en) * 2002-10-31 2004-05-06 Day Brian J. Methods for treatment of thiol-containing compound deficient conditions
GB0322448D0 (en) 2003-09-25 2003-10-29 Lamellar Therapeutics Ltd Using lamellar bodies to modify linear biological macro molecules
US20070116649A1 (en) 2005-09-29 2007-05-24 Nektar Therapeutics Antibiotic formulations, unit doses, kits, and methods
AU2013206401B2 (en) * 2005-09-29 2016-06-23 Novartis Ag Antibiotic formulations, unit doses, kits, and methods
WO2007053800A2 (en) * 2005-10-21 2007-05-10 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois Charge-modified lysozyme antimicrobial compositions, surfactants, and methods for infections and cystic fibrosis
US9107824B2 (en) 2005-11-08 2015-08-18 Insmed Incorporated Methods of treating cancer with high potency lipid-based platinum compound formulations administered intraperitoneally
CA2631872C (en) 2005-12-08 2014-04-01 Transave, Inc. Lipid-based compositions of antiinfectives for treating pulmonary infections and methods of use thereof
ES2668554T3 (es) * 2006-04-06 2018-05-18 Insmed Incorporated Métodos para la encapsulación liposomal inducida por coacervación y sus formulaciones
US20080107723A1 (en) * 2006-09-28 2008-05-08 Perkins Walter R Methods of Treating Pulmonary Distress
US20080131497A1 (en) * 2006-09-28 2008-06-05 Perkins Walter R Formulations of DNase and Methods of Use Thereof
WO2008043825A2 (en) * 2006-10-11 2008-04-17 Laboratoires Smb S.A. Pharmaceutical anti-infective composition for inhalation.
AU2012211514B2 (en) * 2006-10-24 2014-07-31 Aradigm Corporation Concentrated, inhalable ciprofloxacin formulation
US8268347B1 (en) 2006-10-24 2012-09-18 Aradigm Corporation Dual action, inhaled formulations providing both an immediate and sustained release profile
US8119156B2 (en) 2006-10-24 2012-02-21 Aradigm Corporation Dual action, inhaled formulations providing both an immediate and sustained release profile
US8071127B2 (en) * 2006-10-24 2011-12-06 Aradigm Corporation Dual action, inhaled formulations providing both an immediate and sustained release profile
US20100196455A1 (en) * 2007-05-04 2010-08-05 Transave, Inc. Compositions of Multicationic Drugs for Reducing Interactions with Polyanionic Biomolecules and Methods of Use Thereof
US9119783B2 (en) 2007-05-07 2015-09-01 Insmed Incorporated Method of treating pulmonary disorders with liposomal amikacin formulations
US9333214B2 (en) 2007-05-07 2016-05-10 Insmed Incorporated Method for treating pulmonary disorders with liposomal amikacin formulations
US9114081B2 (en) * 2007-05-07 2015-08-25 Insmed Incorporated Methods of treating pulmonary disorders with liposomal amikacin formulations
WO2009055571A2 (en) * 2007-10-23 2009-04-30 Transave, Inc. Methods of treating pulmonary disorders using liposomal vancomycin formulations
SG171993A1 (en) 2008-12-08 2011-07-28 Gilead Connecticut Inc Imidazopyrazine syk inhibitors
PT2716157T (pt) 2008-12-08 2016-08-23 Gilead Connecticut Inc Imidazopirazinas ¿ inibidores de syc
US20100239630A1 (en) * 2009-03-20 2010-09-23 Wilson Kurt Whitekettle Phosphonium salts delivery systems
US20100239650A1 (en) * 2009-03-20 2010-09-23 Wilson Kurt Whitekettle Isothiazolin biodelivery systems
US20100239651A1 (en) * 2009-03-20 2010-09-23 Wilson Kurt Whitekettle Nitrilopropionamide delivery systems
US20100239626A1 (en) * 2009-03-20 2010-09-23 Wilson Kurt Whitekettle Propanediol delivery systems
US20100239627A1 (en) * 2009-03-20 2010-09-23 Wilson Kurt Whitekettle Quarternary ammonium salts delivery systems
AU2013266400B2 (en) * 2012-05-21 2017-06-22 Insmed Incorporated Systems for treating pulmonary infections
ES2848025T3 (es) 2012-09-04 2021-08-05 Eleison Pharmaceuticals LLC Prevención de la recidiva pulmonar del cáncer con cisplatino complejado con lípidos
AU2013352259B2 (en) 2012-11-29 2018-06-14 Insmed Incorporated Stabilized vancomycin formulations
CN103055966B (zh) * 2012-12-26 2015-01-14 北京航空航天大学 基于分支型氧化铝纳米通道薄膜的纳流体二极管器件
MX2016005232A (es) 2013-10-22 2017-01-19 Aradigm Corp Formulaciones liposomicas para inhalacion, modificadas con agente tensoactivo, que proveen un perfil de liberacion tanto inmediata como sostenida.
CN103735508B (zh) * 2013-12-27 2016-11-09 上海上药新亚药业有限公司 多粘菌素脂质体及其制备工艺
US9532986B2 (en) * 2014-04-08 2017-01-03 Aradigm Corporation Liposomal ciprofloxacin formulations with activity against non-tuberculous mycobacteria
KR20240018675A (ko) * 2014-05-15 2024-02-13 인스메드 인코포레이티드 폐의 비-결핵성 마이코박테리아 감염을 치료하기 위한 방법
KR101695744B1 (ko) * 2014-10-16 2017-01-12 한국생명공학연구원 시클로피록스와 폴리믹신 b 조합을 이용한 병원성 그램-음성 박테리아 제어 방법
CN104888222A (zh) * 2015-06-09 2015-09-09 深圳市健元医药科技有限公司 治疗复合感染的药物组合物及其制备方法
WO2018090004A2 (en) * 2016-11-14 2018-05-17 The University Of North Carolina At Chapel Hill Tuberculosis therapeutic compounds and methods
WO2019075214A2 (en) * 2017-10-11 2019-04-18 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois INDEPENDENT RESCUEING OF THE GENOTYPE OF CYSTIC FIBROSIS WITH BICARBONATE CHANNELS WITH SMALL MOLECULES
JP7460534B2 (ja) * 2018-03-30 2024-04-02 インスメッド インコーポレイテッド リポソーム医薬品の連続製造方法
EP3784213B1 (en) 2018-04-23 2023-09-06 InspirMed Corp. Inhalable liposomal sustained release composition for use in treating pulmonary diseases
WO2020172431A1 (en) 2019-02-22 2020-08-27 Gilead Sciences, Inc. Solid forms of condensed pyrazines as syk inhibitors
EP3906946A1 (en) 2020-05-04 2021-11-10 EK Biosciences GmbH Antipathogen vesicle
TW202302072A (zh) * 2021-03-18 2023-01-16 國立臺灣大學 用於親水帶電化合物的脂質奈米顆粒遞送系統
CN117838672B (zh) * 2024-03-07 2024-05-10 山东第二医科大学 一种替米考星/g型褐藻寡糖雾化吸入纳米混悬液及其制备方法

Family Cites Families (136)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH624011A5 (es) 1977-08-05 1981-07-15 Battelle Memorial Institute
US4394448A (en) * 1978-02-24 1983-07-19 Szoka Jr Francis C Method of inserting DNA into living cells
US4235871A (en) 1978-02-24 1980-11-25 Papahadjopoulos Demetrios P Method of encapsulating biologically active materials in lipid vesicles
GB2046092B (en) * 1979-03-05 1983-11-02 Toyama Chemical Co Ltd Pharmaceutical composition containing a lysophospholid and a phospholipid
HU184141B (en) * 1979-12-27 1984-07-30 Human Oltoanyagtermelo Adjuvant particles compositions containing said particles and biologically active substances adsorbed thereon and a process for the preparation thereof
US4451447A (en) * 1980-03-31 1984-05-29 Bristol-Myers Company Pharmaceutical formulations
DE3269611D1 (en) 1981-07-02 1986-04-10 Hoffmann La Roche Process for preparing liposome solutions
US4522803A (en) 1983-02-04 1985-06-11 The Liposome Company, Inc. Stable plurilamellar vesicles, their preparation and use
US4588578A (en) 1983-08-08 1986-05-13 The Liposome Company, Inc. Lipid vesicles prepared in a monophase
US4981692A (en) * 1983-03-24 1991-01-01 The Liposome Company, Inc. Therapeutic treatment by intramammary infusion
US5169637A (en) 1983-03-24 1992-12-08 The Liposome Company, Inc. Stable plurilamellar vesicles
US5030453A (en) * 1983-03-24 1991-07-09 The Liposome Company, Inc. Stable plurilamellar vesicles
GB8308174D0 (en) 1983-03-24 1983-05-05 Ae Plc Squeeze casting of articles
US4515736A (en) 1983-05-12 1985-05-07 The Regents Of The University Of California Method for encapsulating materials into liposomes
US5059591B1 (en) * 1983-05-26 2000-04-25 Liposome Co Inc Drug preparations of reduced toxicity
CA1237670A (en) * 1983-05-26 1988-06-07 Andrew S. Janoff Drug preparations of reduced toxicity
CA1237671A (en) * 1983-08-01 1988-06-07 Michael W. Fountain Enhancement of pharmaceutical activity
GB8322178D0 (en) 1983-08-17 1983-09-21 Sterwin Ag Preparing aerosol compositions
US4721612A (en) 1984-04-12 1988-01-26 The Liposome Company, Inc. Steroidal liposomes
US5008050A (en) 1984-06-20 1991-04-16 The Liposome Company, Inc. Extrusion technique for producing unilamellar vesicles
SE8403905D0 (sv) * 1984-07-30 1984-07-30 Draco Ab Liposomes and steroid esters
US5077056A (en) * 1984-08-08 1991-12-31 The Liposome Company, Inc. Encapsulation of antineoplastic agents in liposomes
US4880635B1 (en) * 1984-08-08 1996-07-02 Liposome Company Dehydrated liposomes
US5736155A (en) * 1984-08-08 1998-04-07 The Liposome Company, Inc. Encapsulation of antineoplastic agents in liposomes
EP0223831B1 (en) * 1985-05-22 1992-07-15 Liposome Technology, Inc. Liposome inhalation method and system
US5409704A (en) * 1985-06-26 1995-04-25 The Liposome Company, Inc. Liposomes comprising aminoglycoside phosphates and methods of production and use
US5059421A (en) 1985-07-26 1991-10-22 The Liposome Company, Inc. Preparation of targeted liposome systems of a defined size distribution
US4975282A (en) 1985-06-26 1990-12-04 The Liposome Company, Inc. Multilamellar liposomes having improved trapping efficiencies
JPH0665648B2 (ja) * 1985-09-25 1994-08-24 塩野義製薬株式会社 白金系抗癌物質の安定な凍結真空乾燥製剤
US5041278A (en) 1985-10-15 1991-08-20 The Liposome Company, Inc. Alpha tocopherol-based vesicles
US5041581A (en) * 1985-10-18 1991-08-20 The University Of Texas System Board Of Regents Hydrophobic cis-platinum complexes efficiently incorporated into liposomes
US5023087A (en) * 1986-02-10 1991-06-11 Liposome Technology, Inc. Efficient method for preparation of prolonged release liposome-based drug delivery system
US4833134A (en) * 1986-08-19 1989-05-23 Takeda Chemical Industries, Ltd. Cephem compounds
US5049388A (en) * 1986-11-06 1991-09-17 Research Development Foundation Small particle aerosol liposome and liposome-drug combinations for medical use
US4933121A (en) * 1986-12-10 1990-06-12 Ciba Corning Diagnostics Corp. Process for forming liposomes
US5320906A (en) * 1986-12-15 1994-06-14 Vestar, Inc. Delivery vehicles with amphiphile-associated active ingredient
WO1988004573A1 (en) * 1986-12-23 1988-06-30 The Liposome Company, Inc. Liposome preparation and antibiotic
US5723147A (en) * 1987-02-23 1998-03-03 Depotech Corporation Multivesicular liposomes having a biologically active substance encapsulated therein in the presence of a hydrochloride
MX9203808A (es) * 1987-03-05 1992-07-01 Liposome Co Inc Formulaciones de alto contenido de medicamento: lipido, de agentes liposomicos-antineoplasticos.
US5616334A (en) * 1987-03-05 1997-04-01 The Liposome Company, Inc. Low toxicity drug-lipid systems
US4895452A (en) * 1988-03-03 1990-01-23 Micro-Pak, Inc. Method and apparatus for producing lipid vesicles
CA1335348C (en) 1988-03-04 1995-04-25 Yasuaki Ogawa Liposome composition
US5269979A (en) * 1988-06-08 1993-12-14 Fountain Pharmaceuticals, Inc. Method for making solvent dilution microcarriers
IL91664A (en) * 1988-09-28 1993-05-13 Yissum Res Dev Co Ammonium transmembrane gradient system for efficient loading of liposomes with amphipathic drugs and their controlled release
BE1001869A3 (fr) * 1988-10-12 1990-04-03 Franz Legros Procede d'encapsulation liposomiale d'antibiotiques aminoglucosidiques, en particulier de la gentamycine.
US4952405A (en) * 1988-10-20 1990-08-28 Liposome Technology, Inc. Method of treating M. avium infection
US4906476A (en) * 1988-12-14 1990-03-06 Liposome Technology, Inc. Novel liposome composition for sustained release of steroidal drugs in lungs
US5006343A (en) * 1988-12-29 1991-04-09 Benson Bradley J Pulmonary administration of pharmaceutically active substances
US5843473A (en) * 1989-10-20 1998-12-01 Sequus Pharmaceuticals, Inc. Method of treatment of infected tissues
US5820848A (en) * 1990-01-12 1998-10-13 The Liposome Company, Inc. Methods of preparing interdigitation-fusion liposomes and gels which encapsulate a bioactive agent
US5279833A (en) * 1990-04-04 1994-01-18 Yale University Liposomal transfection of nucleic acids into animal cells
US5264618A (en) * 1990-04-19 1993-11-23 Vical, Inc. Cationic lipids for intracellular delivery of biologically active molecules
WO1991016882A1 (en) 1990-05-08 1991-11-14 Liposome Technology, Inc. Direct spray-dried drug/lipid powder composition
US5770563A (en) * 1991-12-06 1998-06-23 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Heparin- and sulfatide binding peptides from the type I repeats of human thrombospondin and conjugates thereof
CA2126101A1 (en) 1991-12-17 1993-06-24 Robert J. Debs Gene therapy for cystic fibrosis transmembrane conductance regulator activity (cftr)
US5756353A (en) * 1991-12-17 1998-05-26 The Regents Of The University Of California Expression of cloned genes in the lung by aerosol-and liposome-based delivery
US5858784A (en) * 1991-12-17 1999-01-12 The Regents Of The University Of California Expression of cloned genes in the lung by aerosol- and liposome-based delivery
US5334761A (en) * 1992-08-28 1994-08-02 Life Technologies, Inc. Cationic lipids
US5871710A (en) * 1992-09-04 1999-02-16 The General Hospital Corporation Graft co-polymer adducts of platinum (II) compounds
WO1994012155A1 (en) 1992-12-02 1994-06-09 Vestar, Inc. Antibiotic formulation and process
US5958449A (en) * 1992-12-02 1999-09-28 Nexstar Pharmaceuticals, Inc. Antibiotic formulation and use for bacterial infections
US5665383A (en) * 1993-02-22 1997-09-09 Vivorx Pharmaceuticals, Inc. Methods for the preparation of immunostimulating agents for in vivo delivery
US5395619A (en) * 1993-03-03 1995-03-07 Liposome Technology, Inc. Lipid-polymer conjugates and liposomes
CA2120197A1 (en) * 1993-04-02 1994-10-03 Kenji Endo Stable aqueous dispersions containing liposomes
CA2159596C (en) * 1993-04-02 2002-06-11 Royden Coe Method of producing liposomes
US5759571A (en) * 1993-05-11 1998-06-02 Nexstar Pharmaceuticals, Inc. Antibiotic formulation and use for drug resistant infections
US5766627A (en) * 1993-11-16 1998-06-16 Depotech Multivescular liposomes with controlled release of encapsulated biologically active substances
JPH09506866A (ja) * 1993-12-14 1997-07-08 ジョーンズ ホプキンス ユニバーシティー スクール オブ メディシン 医薬として活性のある物質の免疫療法のための放出制御
US5610198A (en) * 1994-03-18 1997-03-11 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Anti-mycobacterial compositions and their use for the treatment of tuberculosis and related diseases
US5550109A (en) * 1994-05-24 1996-08-27 Magainin Pharmaceuticals Inc. Inducible defensin peptide from mammalian epithelia
US5741516A (en) * 1994-06-20 1998-04-21 Inex Pharmaceuticals Corporation Sphingosomes for enhanced drug delivery
US5543152A (en) * 1994-06-20 1996-08-06 Inex Pharmaceuticals Corporation Sphingosomes for enhanced drug delivery
US5993850A (en) * 1994-09-13 1999-11-30 Skyepharma Inc. Preparation of multivesicular liposomes for controlled release of encapsulated biologically active substances
US5753613A (en) * 1994-09-30 1998-05-19 Inex Pharmaceuticals Corporation Compositions for the introduction of polyanionic materials into cells
SA95160463B1 (ar) * 1994-12-22 2005-10-04 استرا أكتيبولاج مساحيق للاستنشاق
US5662929A (en) * 1994-12-23 1997-09-02 Universite De Montreal Therapeutic liposomal formulation
US5972379A (en) * 1995-02-14 1999-10-26 Sequus Pharmaceuticals, Inc. Liposome composition and method for administering a quinolone
US5800833A (en) * 1995-02-27 1998-09-01 University Of British Columbia Method for loading lipid vesicles
US5855610A (en) * 1995-05-19 1999-01-05 Children's Medical Center Corporation Engineering of strong, pliable tissues
US5643599A (en) * 1995-06-07 1997-07-01 President And Fellows Of Harvard College Intracellular delivery of macromolecules
US6521211B1 (en) * 1995-06-07 2003-02-18 Bristol-Myers Squibb Medical Imaging, Inc. Methods of imaging and treatment with targeted compositions
US5900184A (en) * 1995-10-18 1999-05-04 Lord Corporation Method and magnetorheological fluid formulations for increasing the output of a magnetorheological fluid device
US5875776A (en) * 1996-04-09 1999-03-02 Vivorx Pharmaceuticals, Inc. Dry powder inhaler
US6132765A (en) * 1996-04-12 2000-10-17 Uroteq Inc. Drug delivery via therapeutic hydrogels
CA2252584C (en) * 1996-04-26 2008-06-10 Magainin Pharmaceuticals Inc. Treatment of carcinomas using squalamine in combination with other anti-cancer agents
US6503881B2 (en) * 1996-08-21 2003-01-07 Micrologix Biotech Inc. Compositions and methods for treating infections using cationic peptides alone or in combination with antibiotics
ES2208946T3 (es) * 1996-08-23 2004-06-16 Sequus Pharmaceuticals, Inc. Liposomas que contienen un compuesto de cisplatino.
US5837282A (en) * 1996-10-30 1998-11-17 University Of British Columbia Ionophore-mediated liposome loading
CA2275889C (en) * 1996-12-30 2008-03-18 Battelle Memorial Institute Formulation and method for treating neoplasms by inhalation
US6451784B1 (en) * 1996-12-30 2002-09-17 Battellepharma, Inc. Formulation and method for treating neoplasms by inhalation
US6090407A (en) * 1997-09-23 2000-07-18 Research Development Foundation Small particle liposome aerosols for delivery of anti-cancer drugs
EP1857113A3 (en) * 1997-10-22 2007-12-19 Jens Ponikau USE OF ANTIFUNGAL AGENTS FOR THE TOPICAL TREATMENT OF asthma
US6051251A (en) * 1997-11-20 2000-04-18 Alza Corporation Liposome loading method using a boronic acid compound
AU1656799A (en) * 1997-12-12 1999-07-05 Inex Pharmaceuticals Corp. Cationic drugs encapsulated in anionic liposomes
US6200598B1 (en) 1998-06-18 2001-03-13 Duke University Temperature-sensitive liposomal formulation
US6509323B1 (en) * 1998-07-01 2003-01-21 California Institute Of Technology Linear cyclodextrin copolymers
IL143046A0 (en) 1998-11-12 2002-04-21 Pilkiewicz Frank G An inhalation system
US6534018B1 (en) 1998-11-13 2003-03-18 Optime Therapeutics, Inc. Method and apparatus for liposome production
US6855296B1 (en) * 1998-11-13 2005-02-15 Optime Therapeutics, Inc. Method and apparatus for liposome production
HUP0105226A3 (en) * 1998-12-17 2003-03-28 Pathogenesis Corp Seattle Method for the treatment of severe chronic bronchitis (bronchiectasis) with an aerosolized antibiotic
US6211162B1 (en) * 1998-12-30 2001-04-03 Oligos Etc. Inc. Pulmonary delivery of protonated/acidified nucleic acids
US6613352B2 (en) * 1999-04-13 2003-09-02 Universite De Montreal Low-rigidity liposomal formulation
JP2003503313A (ja) * 1999-06-03 2003-01-28 ジェシー エル エス オウ 細胞増殖及び細胞死を変調する方法及び組成物
US6352996B1 (en) * 1999-08-03 2002-03-05 The Stehlin Foundation For Cancer Research Liposomal prodrugs comprising derivatives of camptothecin and methods of treating cancer using these prodrugs
US6511676B1 (en) * 1999-11-05 2003-01-28 Teni Boulikas Therapy for human cancers using cisplatin and other drugs or genes encapsulated into liposomes
CA2393233A1 (en) * 1999-12-04 2001-06-07 Research Development Foundation Carbon dioxide enhancement of inhalation therapy
US6968840B2 (en) * 2000-05-05 2005-11-29 Aerogen, Inc. Methods and systems for operating an aerosol generator
JP2004513071A (ja) * 2000-05-23 2004-04-30 ザ・トラスティーズ・オブ・コロンビア・ユニバーシティ・イン・ザ・シティ・オブ・ニューヨーク 肺の弾性繊維損傷に関連した呼吸器疾患の治療方法
US6338859B1 (en) * 2000-06-29 2002-01-15 Labopharm Inc. Polymeric micelle compositions
US6521736B2 (en) * 2000-09-15 2003-02-18 University Of Massachusetts Amphiphilic polymeric materials
US6497901B1 (en) * 2000-11-02 2002-12-24 Royer Biomedical, Inc. Resorbable matrices for delivery of bioactive compounds
EP1203614A1 (de) * 2000-11-03 2002-05-08 Polymun Scientific Immunbiologische Forschung GmbH Verfahren und Vorrichtung zur Herstellung von Lipidvesikeln
EP1355628A2 (en) * 2001-02-01 2003-10-29 Board of Regents, The University of Texas System Stabilised polymeric aerosols for pulmonary gene delivery
US20030060451A1 (en) * 2001-05-29 2003-03-27 Rajneesh Taneja Enhancement of oral bioavailability of non-emulsified formulations of prodrug esters with lecithin
EP1269993A1 (en) * 2001-06-21 2003-01-02 Applied NanoSystems B.V. Delivery of small hydrophilic molecules packaged into lipid vesicles
US6991809B2 (en) * 2001-06-23 2006-01-31 Lyotropic Therapeutics, Inc. Particles with improved solubilization capacity
AU2002323151A1 (en) * 2001-08-13 2003-03-03 University Of Pittsburgh Application of lipid vehicles and use for drug delivery
EP1424889A4 (en) * 2001-08-20 2008-04-02 Transave Inc PROCESS FOR TREATING LUNG CANCERS
US20030096774A1 (en) * 2001-11-21 2003-05-22 Igor Gonda Compositions of nucleic acids and cationic aminoglycosides and methods of using and preparing the same
SI1458360T1 (sl) * 2001-12-19 2011-08-31 Novartis Ag Pulmonalno dajanje aminoglikozidov
AU2003225689B2 (en) * 2002-03-05 2009-03-26 Transave, Inc. Methods for entrapment of bioactive agent in a liposome or lipid complex
US20040101553A1 (en) * 2002-08-02 2004-05-27 Transave, Inc. Platinum aggregates and process for producing the same
ES2831305T3 (es) * 2002-10-29 2021-06-08 Insmed Inc Liposomas que comprenden un aminoglucósido para el tratamiento de infecciones pulmonares
US7879351B2 (en) * 2002-10-29 2011-02-01 Transave, Inc. High delivery rates for lipid based drug formulations, and methods of treatment thereof
US7718189B2 (en) * 2002-10-29 2010-05-18 Transave, Inc. Sustained release of antiinfectives
US7968115B2 (en) * 2004-03-05 2011-06-28 Board Of Regents, The University Of Texas System Liposomal curcumin for treatment of cancer
GB2388581A (en) * 2003-08-22 2003-11-19 Danisco Coated aqueous beads
DE102005034403B3 (de) * 2005-07-22 2007-02-22 Airbus Deutschland Gmbh Führungsmittel für eine Vorrichtung zur Herstellung von Faservorformlingen im TFP-Verfahren für Verbundbauteile
KR100705981B1 (ko) * 2005-10-12 2007-04-10 주식회사 리제론 인간 성장호르몬을 포함하는 탈모방지 또는 발모촉진용조성물
CA2631872C (en) * 2005-12-08 2014-04-01 Transave, Inc. Lipid-based compositions of antiinfectives for treating pulmonary infections and methods of use thereof
ES2668554T3 (es) * 2006-04-06 2018-05-18 Insmed Incorporated Métodos para la encapsulación liposomal inducida por coacervación y sus formulaciones
US8119156B2 (en) * 2006-10-24 2012-02-21 Aradigm Corporation Dual action, inhaled formulations providing both an immediate and sustained release profile
US9114081B2 (en) * 2007-05-07 2015-08-25 Insmed Incorporated Methods of treating pulmonary disorders with liposomal amikacin formulations
US9119783B2 (en) * 2007-05-07 2015-09-01 Insmed Incorporated Method of treating pulmonary disorders with liposomal amikacin formulations
US9333214B2 (en) * 2007-05-07 2016-05-10 Insmed Incorporated Method for treating pulmonary disorders with liposomal amikacin formulations
ES2855159T3 (es) * 2010-07-12 2021-09-23 Xellia Pharmaceuticals Aps Tratamiento de las infecciones pulmonares mediante administración de tobramicina por aerolización

Also Published As

Publication number Publication date
US20170100420A1 (en) 2017-04-13
JP2006514682A (ja) 2006-05-11
ZA200504281B (en) 2006-09-27
CA2504317A1 (en) 2004-12-23
HK1201749A1 (en) 2015-09-11
CN1747738A (zh) 2006-03-15
WO2004110346A2 (en) 2004-12-23
KR20130079559A (ko) 2013-07-10
US7544369B2 (en) 2009-06-09
CN1747738B (zh) 2010-11-24
IL168279A (en) 2015-06-30
ES2539591T3 (es) 2015-07-02
JP2017171688A (ja) 2017-09-28
US20100068257A1 (en) 2010-03-18
NZ540087A (en) 2008-09-26
PT2363114E (pt) 2015-07-02
MXPA05004580A (es) 2005-07-26
JP2011093925A (ja) 2011-05-12
IL236190B (en) 2019-08-29
SI1581236T1 (sl) 2014-02-28
EP1581236B1 (en) 2013-10-16
KR101424980B1 (ko) 2014-08-01
JP5118302B2 (ja) 2013-01-16
US20160271125A1 (en) 2016-09-22
ES2439727T3 (es) 2014-01-24
JP5411878B2 (ja) 2014-02-12
US20180318326A1 (en) 2018-11-08
US20190160087A1 (en) 2019-05-30
KR20050084615A (ko) 2005-08-26
SI2363114T1 (sl) 2015-07-31
EP3427742A1 (en) 2019-01-16
HK1162303A1 (en) 2012-08-31
IL236190A0 (en) 2015-01-29
DK2363114T3 (da) 2015-06-22
EP1581236A4 (en) 2009-02-11
US20220016150A1 (en) 2022-01-20
BR0315868A (pt) 2005-09-27
US20180169124A1 (en) 2018-06-21
KR20140045569A (ko) 2014-04-16
PT1581236E (pt) 2013-12-24
EP3427742B1 (en) 2020-08-12
JP6130946B2 (ja) 2017-05-17
JP2015025016A (ja) 2015-02-05
EP2363114B1 (en) 2015-05-20
CA2504317C (en) 2012-05-22
JP5684343B2 (ja) 2015-03-11
US20180318327A1 (en) 2018-11-08
AU2003304204B2 (en) 2009-12-24
WO2004110346A3 (en) 2005-09-29
DK1581236T3 (da) 2013-12-02
AU2003304204A1 (en) 2005-01-04
US20190142854A1 (en) 2019-05-16
EP2823820B1 (en) 2018-06-06
EP1581236A2 (en) 2005-10-05
ES2686361T3 (es) 2018-10-17
EP2823820A1 (en) 2015-01-14
EP2363114A1 (en) 2011-09-07
JP2013256513A (ja) 2013-12-26
JP2016104807A (ja) 2016-06-09
HUE025491T2 (en) 2016-04-28
US20040142026A1 (en) 2004-07-22
MX353044B (es) 2017-12-18
KR101504616B1 (ko) 2015-03-23
KR101301653B1 (ko) 2013-08-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2831305T3 (es) Liposomas que comprenden un aminoglucósido para el tratamiento de infecciones pulmonares
ES2437866T5 (es) Liberación ininterrumpida de antiinfectivos aminoglucósidos