CN1293039C - [(S)－(－)－α－甲胺基苯丙酮]2·(2R,3R)－酒石酸衍生物的制备方法 - Google Patents
[(S)－(－)－α－甲胺基苯丙酮]2·(2R,3R)－酒石酸衍生物的制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN1293039C CN1293039C CN 200410024865 CN200410024865A CN1293039C CN 1293039 C CN1293039 C CN 1293039C CN 200410024865 CN200410024865 CN 200410024865 CN 200410024865 A CN200410024865 A CN 200410024865A CN 1293039 C CN1293039 C CN 1293039C
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- tartaric acid
- methylamino
- methylaminopropiophenone
- methylamino propiophenone
- propiophenone
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical class OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 title claims abstract description 21
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 8
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 20
- LPLLVINFLBSFRP-MRVPVSSYSA-N (R)-methcathinone Chemical compound CN[C@H](C)C(=O)C1=CC=CC=C1 LPLLVINFLBSFRP-MRVPVSSYSA-N 0.000 claims abstract description 14
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 14
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 claims abstract description 12
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 11
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 claims abstract description 3
- LPLLVINFLBSFRP-UHFFFAOYSA-N 2-methylamino-1-phenylpropan-1-one Chemical compound CNC(C)C(=O)C1=CC=CC=C1 LPLLVINFLBSFRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 35
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 13
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 12
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 12
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 11
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 claims description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 6
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 claims description 6
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 230000006340 racemization Effects 0.000 claims description 4
- 239000010410 layer Substances 0.000 claims description 3
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 claims description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 claims description 2
- DDLRQJKPTRBKAM-UHFFFAOYSA-N 1-O-benzoyl 4-O-methyl 2,3-dihydroxybutanedioate Chemical compound C(=O)(OC)C(O)C(O)C(=O)OC(C1=CC=CC=C1)=O DDLRQJKPTRBKAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- LIKCOUQZUAUHIZ-UHFFFAOYSA-N O.C(=O)(OC)C(O)C(O)C(=O)OC(C1=CC=CC=C1)=O Chemical compound O.C(=O)(OC)C(O)C(O)C(=O)OC(C1=CC=CC=C1)=O LIKCOUQZUAUHIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 238000005194 fractionation Methods 0.000 claims 2
- CFHIDWOYWUOIHU-UHFFFAOYSA-N oxomethyl Chemical compound O=[CH] CFHIDWOYWUOIHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- JPNUKQTTWJPNGS-RMTNWKGQSA-N (2s)-2-(methylamino)-1-phenylpropan-1-one;(2r)-2-(methylamino)-1-phenylpropan-1-one Chemical compound CN[C@H](C)C(=O)C1=CC=CC=C1.CN[C@@H](C)C(=O)C1=CC=CC=C1 JPNUKQTTWJPNGS-RMTNWKGQSA-N 0.000 claims 1
- PTAPBGKYBVWNJY-UHFFFAOYSA-N 2,3-dibenzoyl-2,3-dihydroxybutanedioic acid;hydrate Chemical compound O.C=1C=CC=CC=1C(=O)C(O)(C(O)=O)C(O)(C(=O)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 PTAPBGKYBVWNJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- UUDLQDCYDSATCH-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydroxybutanedioic acid;hydrate Chemical compound O.OC(=O)C(O)C(O)C(O)=O UUDLQDCYDSATCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 claims 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 claims 1
- 229910052728 basic metal Inorganic materials 0.000 claims 1
- 150000003818 basic metals Chemical class 0.000 claims 1
- 238000000638 solvent extraction Methods 0.000 claims 1
- 150000003899 tartaric acid esters Chemical class 0.000 claims 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 abstract description 11
- LPLLVINFLBSFRP-QMMMGPOBSA-N (S)-methcathinone Chemical compound CN[C@@H](C)C(=O)C1=CC=CC=C1 LPLLVINFLBSFRP-QMMMGPOBSA-N 0.000 abstract description 8
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 abstract description 8
- 239000003513 alkali Substances 0.000 abstract description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 abstract description 4
- KWGRBVOPPLSCSI-PSASIEDQSA-N (1s,2r)-2-(methylamino)-1-phenylpropan-1-ol Chemical compound CN[C@H](C)[C@@H](O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-PSASIEDQSA-N 0.000 abstract description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 abstract description 3
- KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N d-ephedrine Natural products CNC(C)C(O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 3
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 abstract description 2
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- -1 (R)-(+)-α-methylaminopropiophenone (1R, 3S)-(+)-camphoric acid Chemical compound 0.000 description 6
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 6
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 6
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 5
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 4
- LSPHULWDVZXLIL-LDWIPMOCSA-N (?)-Camphoric acid Chemical compound CC1(C)[C@@H](C(O)=O)CC[C@@]1(C)C(O)=O LSPHULWDVZXLIL-LDWIPMOCSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- MIOPJNTWMNEORI-MHPPCMCBSA-N [(4r)-7,7-dimethyl-3-oxo-4-bicyclo[2.2.1]heptanyl]methanesulfonic acid Chemical compound C1C[C@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-MHPPCMCBSA-N 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 2
- KRIOVPPHQSLHCZ-UHFFFAOYSA-N propiophenone Chemical compound CCC(=O)C1=CC=CC=C1 KRIOVPPHQSLHCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 2
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 1
- IIEJGTQVBJHMDL-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]-5-[2-oxo-2-[3-(sulfamoylamino)pyrrolidin-1-yl]ethyl]-1,3,4-oxadiazole Chemical compound C1CN(CC1NS(=O)(=O)N)C(=O)CC2=NN=C(O2)C3=CN=C(N=C3)NC4CC5=CC=CC=C5C4 IIEJGTQVBJHMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N Camphoric acid Natural products CC1(C)C(C(O)=O)CCC1(C)C(O)=O LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-OMNKOJBGSA-N [(4s)-7,7-dimethyl-3-oxo-4-bicyclo[2.2.1]heptanyl]methanesulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-OMNKOJBGSA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 238000005251 capillar electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 125000001033 ether group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 125000004401 m-toluyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C(=C1[H])C([H])([H])[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229910000000 metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005441 o-toluyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(C(*)=O)=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000005440 p-toluyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C(*)=O)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000012450 pharmaceutical intermediate Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000007670 refining Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C221/00—Preparation of compounds containing amino groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/07—Optical isomers
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
本发明公开了[(S)-(-)-α-甲胺基苯丙酮]2·(2R，3R)-酒石酸衍生物的制备方法。将(±)-α-甲胺基苯丙酮、(R)-(+)-α-甲胺基苯丙酮或夹杂部分(S)-(-)-α-甲胺基苯丙酮的(R)-(+)-α-甲胺基苯丙酮与(2R，3R)-酒石酸衍生物在溶剂中反应成盐，然后采用常规方法，从反应产物中收集目标产物。本发明只需控制混合溶剂的比例和总量，即可获得目标产物。本发明拆分光学收率和光学纯度较高，可直接用于(1R，2S)-(-)-麻黄碱的合成。本发明还公布了一种直接加热使(R)-(-)-α-甲胺基苯丙酮消旋的方法，不需另外加入酸或碱，即可使(R)-(-)-α-甲胺基苯丙酮消旋。
Description
技术领域
本发明涉及用于制备(1R，2S)-(-)-麻黄碱的中间体：[(S)-(-)-α-甲胺基苯丙酮]2·(2R，3R)-酒石酸衍生物的制备方法。
背景技术
(S)-(-)-α-甲胺基苯丙酮或(S)-(-)-α-甲胺基苯丙酮盐是一种重要的医药中间体，可用于制备(1R，2S)-(-)-麻黄碱。
[(S)-(-)-α-甲胺基苯丙酮]2·(2R，3R)-酒石酸衍生物一般是通过拆分化合物(±)-α-甲胺基苯丙酮而制得。
中国专利CN1298867A以(1R，3S)-(+)-樟脑酸为拆分剂，将等摩尔的(±)-α-甲胺基苯丙酮与(1R，3S)-(+)-樟脑酸置于乙醇中，加热溶解，冷却结晶，分离出(R)-(+)-α-甲胺基苯丙酮(1R，3S)-(+)-樟脑酸；然后在另一种溶剂体系中析出所需要的(S)-(-)-α-甲胺基苯丙酮(1R，3S)-(+)-樟脑酸，需要经历加热、冷却过程，制备过程比较复杂。
中国专利CN1267664A和CN1265391A以(1R)-(-)-樟脑磺酸为拆分剂，将(±)-α-甲胺基苯丙酮与(1R)-(-)-樟脑磺酸置于水中，加热溶解，冷却结晶，得(S)-(-)-α-甲胺基苯丙酮(1R)-(-)-樟脑磺酸。
但α-甲胺基苯丙酮与有机酸形成的盐对温度较敏感，在加热的情况下(＞50℃)易发生副反应，降低拆分光学收率。
美国专利US2802865于室温下将(±)-α-甲胺基苯丙酮与(1S)-(+)-樟脑磺酸或(2R，3R)-(-)-二苯甲酰基酒石酸形成的盐溶于单一溶剂：醇中，然后降温至0-5℃，有晶体析出，但光学纯度不高，通常需结晶数次。由于该盐的溶解度对温度不太敏感，所以拆分效率不高，而且操作繁杂。
Takamatsu(H.Takamatsu，J.Pharm.Soc.Japan，76，1219(1956))公开了以(2R，3R)-(-)-二苯甲酰基酒石酸为拆分剂，将(±)-α-甲胺基苯丙酮与(2R，3R)-(-)-二苯甲酰基酒石酸置于乙酸乙酯中溶解，放置，析出晶体，再以无水乙醇重结晶，Takamatsu宣称已实现不对称转化。但[(±)-α-甲胺基苯丙酮]2·(2R，3R)-(-)-二苯甲酰基酒石酸难溶于乙酸乙酯，须经无水乙醇重结晶后可得目标产品，实验结果难以重现。
对于拆分母液，CN1267664A、CN1265391A以及CN1298867A均向拆分母液中加入一定量的碱，加热使α-甲胺基苯丙酮消旋。由于α-甲胺基苯丙酮不稳定，加热15-31h后，发生了副反应，α-甲胺基苯丙酮的回收率较低。
发明内容
本发明需要解决的技术问题是公开[(S)-(-)-α-甲胺基苯丙酮]2·(2R，3R)-酒石酸衍生物的制备方法，以克服现有技术存在的上述缺陷。
本发明的方法包括如下步骤：
将甲胺基苯丙酮与(2R，3R)-酒石酸衍生物在成盐溶剂中反应成盐，然后在混合溶剂中使[(S)-(-)-α-甲胺基苯丙酮]2·(2R，3R)-酒石酸衍生物析出，通过控制混合溶剂的比例和总量，选择性地使[(S)-(-)-α-甲胺基苯丙酮]2·(2R，3R)-酒石酸衍生物优先析出，而另一非对映异构体由于其溶解度较大，存于母液中。然后采用常规方法，从反应产物中收集[(S)-(-)-α-甲胺基苯丙酮]2·(2R，3R)-酒石酸衍生物；
所说的甲胺基苯丙酮包括：(±)-α-甲胺基苯丙酮、(R)-(+)-α-甲胺基苯丙酮或夹杂部分(S)-(-)-α-甲胺基苯丙酮的(R)-(+)-α-甲胺基苯丙酮；
反应温度为0～40℃，反应时间为2～48小时；所说的甲胺基苯丙酮的结构通式为：
所说的(2R，3R)-酒石酸衍生物包括：(2R，3R)-(-)-二对甲基苯甲酰基酒石酸、(2R，3R)-(-)-二对甲基苯甲酰基酒石酸一水合物、(2R，3R)-(-)-二间甲基苯甲酰基酒石酸、(2R，3R)-(-)-二间甲基苯甲酰基酒石酸一水合物、(2R，3R)-(-)-二邻甲基苯甲酰基酒石酸、(2R，3R)-(-)-二邻甲基苯甲酰基酒石酸一水合物、(2R，3R)-(-)-二苯甲酰基酒石酸、(2R，3R)-(-)-二苯甲酰基酒石酸一水合物、(2R，3R)-(-)-二乙酰基酒石酸、(2R，3R)-(-)-二乙酰基酒石酸一水合物。
所述及的成盐溶剂选自醇或含水的醇、酯或醚中的一种或其混合物；
所述及的混合溶剂选自醇与酯的混合物、含水的醇与酯的混合物、醇与醚的混合物或含水的醇与醚的混合物中的一种。
其中：所说的醇为C1-C5的醇，即C1-C5OH，酯为C1-C5的酸与C1-C5的醇组成的酯，即C1-C4COOC1-C5，醚为C1-C5的醇与C1-C5的醇组成的醚(即C1-C5OC1-C5)、四氢呋喃或二氧六环中的一种；
当采用酯或醚与醇或含水的醇的混合物为溶剂时，其体积比为：
酯或醚∶醇或含水的醇＝0.5-8.0∶1.0；
混合溶剂的体积与(±)-α-甲胺基苯丙酮的重量比为：
1.0-25.0ml/1.0g；
其反应通式如下：
其中R为：对甲基苯甲酰基、邻甲基苯甲酰基、间甲基苯甲酰、苯甲酰基或乙酰基；x为0或1。
进一步，由于拆分母液中尚有一定量的(R)-(+)-α-甲胺基苯丙酮，需将该构型的α-甲胺基苯丙酮消旋，套用于下一批的拆分。
本发明的(R)-(+)-α-甲胺基苯丙酮的消旋方法包括如下步骤：
将拆分母液在40～90℃左右加热0.5～4h，加入盐酸、硫酸或磷酸至体系的pH值为1～3左右，搅拌，分出有机层供回收拆分剂用，水层中加入碱金属或碱土金属的氢氧化物至pH值10～14，以有机溶剂萃取已消旋的α-甲胺基苯丙酮，套用于下一批的拆分。
本发明以2摩尔(±)-α-甲胺基苯丙酮与1摩尔拆分剂成盐，如果以手性樟脑酸或樟脑磺酸为拆分剂，则1摩尔拆分剂只能与1摩尔(±)-α-甲胺基苯丙酮成盐，所以本发明的拆分剂利用率较高。
研究发现：拆分结果与加料方式无关，详细情况可参见各实施例。
本发明不需要加热使成盐过程中生成的固体溶解，以及冷却被加热的溶液使固体重析出，即不需要改变体系的温度，在设定的温度下，本发明只需在投料结束后继续搅拌一段时间或搅拌后放置一段时间，过滤后，即可获得[(S)-(-)-α-甲胺基苯丙酮]2·(2R，3R)-酒石酸衍生物。
本发明另一个特点是：拆分光学收率超过理论量，可达158.7％；非对映异构体纯度(％de)经毛细管电泳法测定为97.2％，光学纯度较高，不需另行精制，表明在拆分的过程中实现了部分不对称转化。这是因为溶解度较小的[(S)-(-)-α-甲胺基苯丙酮]2·(2R，3R)-酒石酸衍生物在溶剂中析出后，打破了体系中的平衡，另一种非对映异构体中的(R)-(+)-α-甲胺基苯丙酮在本拆分条件下发生不对称转化，生成[(S)-(-)-α-甲胺基苯丙酮]2·(2R，3R)-酒石酸衍生物，使拆分光学收率超过理论量，达到158.7％。
既然在拆分的过程中可实现不对称转化，(R)-(+)-α-甲胺基苯丙酮或夹杂部分(S)-(-)-α-甲胺基苯丙酮的(R)-(+)-α-甲胺基苯丙酮与(2R，3R)-酒石酸衍生物在溶剂中成盐后，在适当的条件下应可形成[(S)-(-)-α-甲胺基苯丙酮]2·(2R，3R)-酒石酸衍生物，该盐的溶解度较小，可自反应液中析出，本发明称之为不对称转化法。本发明将(R)-(+)-α-甲胺基苯丙酮或夹杂部分(S)-(-)-α-甲胺基苯丙酮的(R)-(+)-α-甲胺基苯丙酮与(2R，3R)-酒石酸衍生物在溶剂中成盐，通过控制混合溶剂的比例和总量，使因发生不对称转化而生成的[(S)-(-)-α-甲胺基苯丙酮]2·(2R，3R)-酒石酸衍生物选择性地析出，部分未转化的[(R)-(+)-α-甲胺基苯丙酮]2·(2R，3R)-酒石酸衍生物的溶解度较大，溶于母液中。本发明在转化过程中也不需要改变体系的温度，只需在投料结束后，继续搅拌一段时间或搅拌后放置一段时间。过滤后，即可获得[(S)-(-)-α-甲胺基苯丙酮]2·(2R，3R)-酒石酸衍生物，从该盐可制备(S)-(-)-α-甲胺基苯丙酮。
本发明短时间加热拆分母液，便可实现α-甲胺基苯丙酮的消旋，由于加热时间短，减少了α-甲胺基苯丙酮的破坏。此外，由于α-甲胺基苯丙酮仍以盐的形式存在，比游离碱的形式稳定，α-甲胺基苯丙酮的回收率有所提高；另外，由于不需加入酸或碱，减少了物料消耗；同时，在该条件下，拆分剂水解很慢，损失较少。
具体实施方式
实施例1
(±)-α-甲胺基苯丙酮的拆分方法1
将24.2g(±)-α-甲胺基苯丙酮溶于80ml甲醇，搅拌下缓慢滴加由27.2g(2R，3R)-(-)-二苯甲酰基酒石酸和80ml甲醇组成的混合溶液，滴毕缓慢加入400ml的乙酸乙酯，放置16h，析出大量固体。过滤，以少许2∶5的甲醇与乙酸乙酯的混合溶剂洗涤，烘干，得40.3g[(S)-(-)-α-甲胺基苯丙酮]2·(2R，3R)-(-)-二苯甲酰基酒石酸盐，mp140-142℃，[α]D-102.0°(c＝1.0，CH3OH)，拆分光学收率158.7％。
将该盐置于碳酸钠水溶液中，控温小于5℃，以二氯甲烷萃取。蒸出二氯甲烷，可得(S)-(-)-α-甲胺基苯丙酮。
实施例2
(±)-α-甲胺基苯丙酮的拆分方法2
将24.2g(±)-α-甲胺基苯丙酮溶于400ml乙酸乙酯中，搅拌下缓慢滴加由27.2g(2R，3R)-(-)-二苯甲酰基酒石酸和160ml甲醇组成的溶液，滴加过程中便有大量固体析出，滴毕放置16h。过滤，以少许2∶5的甲醇和乙酸乙酯混合溶剂洗涤，烘干，得37.0g[(S)-(-)-α-甲胺基苯丙酮]2(2R，3R)-(-)-二苯甲酰基酒石酸盐，mp140-142℃，[α]D-102°(c＝1.0，CH3OH)。拆分光学收率145.9％。
将该盐置于碳酸钠水溶液中，控温小于5℃，以二氯甲烷萃取。蒸出二氯甲烷，可得(S)-(-)-α-甲胺基苯丙酮。
实施例3
(±)-α-甲胺基苯丙酮的拆分方法3
将27.2g(2R，3R)-(-)-二苯甲酰基酒石酸溶于400ml醋酸乙酯中，搅拌下缓慢滴加由24.2g(±)-α-甲胺基苯丙酮与160ml甲醇组成的溶液，滴加过程中便有大量固体析出，滴毕继续搅拌16h。过滤，以少许2∶5的甲醇和醋酸乙酯混合溶剂洗涤，烘干，得38.1g[(S)-(-)-α-甲胺基苯丙酮]2·(2R，3R)-(-)-二苯甲酰基酒石酸盐，mp140-142℃，[α]D-102°(c＝1.0，CH3OH)，拆分光学收率150.2％。
将该盐置于碳酸钠水溶液中，控温小于5℃，以二氯甲烷萃取。蒸出二氯甲烷，可得(S)-(-)-α-甲胺基苯丙酮。
实施例4
从(R)-(+)-α-甲胺基苯丙酮制备(S)-(-)-α-甲胺基苯丙酮
将2.4g(R)-(+)-α-甲胺基苯丙酮溶于8ml甲醇中，搅拌下缓慢滴加由2.7g(2R，3R)-(-)-二苯甲酰基酒石酸和20ml乙酸乙酯组成的溶液，滴加过程中便有大量固体析出，滴毕放置24h。过滤，以少许2∶5的甲醇和乙酸乙酯的混合溶剂洗涤，烘干，得2.6g[(S)-(-)-α-甲胺基苯丙酮]2(2R，3R)-(-)-二苯甲酰酒石酸盐，mp140-141℃，[α]D-102°(c＝1.0，CH3OH)，收率51.6％。
实施例5
(R)-(+)-α-甲胺基苯丙酮的消旋
将实施例1中的拆分母液在50℃左右加热1h左右，加入4N盐酸至体系的pH值为1左右，搅拌，分出有机层供回收拆分剂用。水层中加入30％NaOH水溶液至pH值14左右，以乙酸乙酯萃取已消旋的α-甲胺基苯丙酮，套用于下一批的拆分。
实施例6～13
采用与实施例1相同的方法，将24.2g(0.148mol)(±)-α-甲胺基苯丙酮溶于80ml甲醇，搅拌下分别缓慢滴加由0.074mol的(2R，3R)-(-)-二对甲基苯甲酰基酒石酸(实施例6)、(2R，3R)-(-)-二对甲基苯甲酰基酒石酸一水合物(实施例7)、(2R，3R)-(-)-二间甲基苯甲酰基酒石酸(实施例8)、(2R，3R)-(-)-二间甲基苯甲酰基酒石酸一水合物(实施例9)、(2R，3R)-(-)-二邻甲基苯甲酰基酒石酸(实施例10)、(2R，3R)-(-)-二邻甲基苯甲酰基酒石酸一水合物(实施例11)、(2R，3R)-(-)-二乙酰基酒石酸(实施例12)、(2R，3R)-(-)-二乙酰基酒石酸一水合物(实施例13)与80ml甲醇组成的混合溶液，滴毕缓慢加入400ml的乙酸乙酯，放置16h，析出大量固体。过滤，以少许2∶5的甲醇与乙酸乙酯的混合溶剂洗涤，烘干，获得[(S)-(-)-α-甲胺基苯丙酮]2·(2R，3R)-(-)-酒石酸衍生物盐，结果如下：
拆分光学收率％
实施例6 150.7％
实施例7 148.5％
实施例8 149.6％
实施例9 145.3％
实施例10 151.2％
实施例11 148.3％
实施例12 142.9％
实施例13 140.1％
Claims (5)
1.[(S)-(-)-α-甲胺基苯丙酮]2·(2R，3R)-酒石酸衍生物的制备方法，其特征在于包括如下步骤：将甲胺基苯丙酮与(2R，3R)-酒石酸衍生物在成盐溶剂中反应成盐，然后在混合溶剂中使[(S)-(-)-α-甲胺基苯丙酮]2·(2R，3R)-酒石酸衍生物析出，然后采用常规的方法收集[(S)-(-)-α-甲胺基苯丙酮]2·(2R，3R)-酒石酸衍生物；
所说的甲胺基苯丙酮包括(±)-α-甲胺基苯丙酮、(R)-(+)-α-甲胺基苯丙酮或夹杂部分(S)-(-)-α-甲胺基苯丙酮的(R)-(+)-α-甲胺基苯丙酮中的一种；
所述及的成盐溶剂选自醇或含水的醇、酯或醚中的一种或其混合物；
所述及的混合溶剂选自醇与酯的混合物、含水的醇与酯的混合物、醇与醚的混合物或含水的醇与醚的混合物；当采用酯或醚与醇或含水的醇的混合物为溶剂时，其体积比为：酯或醚∶醇或含水的醇＝0.5-8.0∶1.0；
其中：所说的醇为C1-5OH；所说的酯为C1-4COOC1-5；所说的醚为C1-5OC1-5、四氢呋喃或二氧六环中的一种；
混合溶剂的体积与甲胺基苯丙酮重量的比例为：
1.0-25.0ml/1.0g。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：反应温度为0～40℃，反应时间为2～48小时。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所说的(2R，3R)-酒石酸衍生物包括(2R，3R)-(-)-二对甲基苯甲酰基酒石酸、(2R，3R)-(-)-二对甲基苯甲酰基酒石酸一水合物、(2R，3R)-(-)-二间甲基苯甲酰基酒石酸、(2R，3R)-(-)-二间甲基苯甲酰基酒石酸一水合物、(2R，3R)-(-)-二邻甲基苯甲酰基酒石酸、(2R，3R)-(-)-二邻甲基苯甲酰基酒石酸一水合物、(2R，3R)-(-)-二苯甲酰基酒石酸、(2R，3R)-(-)-二苯甲酰基酒石酸一水合物、(2R，3R)-(-)-二乙酰基酒石酸、(2R，3R)-(-)-二乙酰基酒石酸一水合物。
4.根据权利要求1～3任一项所述的方法，其特征在于，还包括如下步骤：将拆分母液在40～90℃左右加热0.5～4h，加入盐酸、硫酸或磷酸至体系的pH值为1～3左右，搅拌，分出有机层供回收拆分剂用，水层中加入碱金属或碱土金属的氢氧化物至pH值10～14，以有机溶剂萃取已消旋的α-甲胺基苯丙酮。
5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于：已消旋的α-甲胺基苯丙酮套用于下一批的拆分。
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN 200410024865 CN1293039C (zh) | 2004-06-02 | 2004-06-02 | [(S)－(－)－α－甲胺基苯丙酮]2·(2R,3R)－酒石酸衍生物的制备方法 |
| PCT/CN2005/000744 WO2005118524A1 (fr) | 2004-06-02 | 2005-05-27 | Procede de preparation de derives de [(s)-(-)-alpha-methylamino phenylacetone]2 (2r,3r)-acide tartrique |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN 200410024865 CN1293039C (zh) | 2004-06-02 | 2004-06-02 | [(S)－(－)－α－甲胺基苯丙酮]2·(2R,3R)－酒石酸衍生物的制备方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN1583714A CN1583714A (zh) | 2005-02-23 |
| CN1293039C true CN1293039C (zh) | 2007-01-03 |
Family
ID=34601012
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN 200410024865 Expired - Lifetime CN1293039C (zh) | 2004-06-02 | 2004-06-02 | [(S)－(－)－α－甲胺基苯丙酮]2·(2R,3R)－酒石酸衍生物的制备方法 |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN1293039C (zh) |
| WO (1) | WO2005118524A1 (zh) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101870660A (zh) * | 2010-05-10 | 2010-10-27 | 青海省青海湖药业有限公司 | 一种L-(-)-盐酸麻黄碱和d-(+)-盐酸伪麻黄碱制备方法 |
| CN104119240A (zh) * | 2013-04-23 | 2014-10-29 | 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 | (S)-(-)-α-甲胺基苯丙酮的制备方法 |
| CN104725259B (zh) * | 2013-12-19 | 2017-01-18 | 上海医药工业研究院 | 左旋多巴中间体衍生物的制备方法 |
| CN113024391A (zh) * | 2021-04-09 | 2021-06-25 | 北京旋光普利生物医药科技开发有限公司 | （S）-（-）- α -甲胺基苯丙酮的制备 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| BE538932A (zh) * | 1954-06-15 | |||
| US5227526A (en) * | 1992-06-16 | 1993-07-13 | Mallinckrodt Specialty Chemicals Company | Resolution of 3-dimethylamino-2-methylpropiophenone (3-DAMP) |
| CN1211349C (zh) * | 1999-12-06 | 2005-07-20 | 赤峰艾克制药科技股份有限公司 | 光学活性的α－胺基苯丙酮的制备方法 |
| CN1265391A (zh) * | 2000-01-31 | 2000-09-06 | 李健府 | 左旋α－甲胺苯丙酮的制备及拆分剂重复使用方法 |
| CN1267664A (zh) * | 2000-03-14 | 2000-09-27 | 李健府 | 左旋α－甲胺苯丙酮的制备 |
-
2004
- 2004-06-02 CN CN 200410024865 patent/CN1293039C/zh not_active Expired - Lifetime
-
2005
- 2005-05-27 WO PCT/CN2005/000744 patent/WO2005118524A1/zh active Application Filing
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO2005118524A1 (fr) | 2005-12-15 |
| CN1583714A (zh) | 2005-02-23 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN105189434A (zh) | 曲前列环素的盐 | |
| JP2005531633A (ja) | キラルアミノニトリルの調製 | |
| JP2007516934A (ja) | （＋）−（ｓ）−クロピドグレル重硫酸塩形態−ｉの新規な製造方法 | |
| WO2019242192A1 (zh) | 一种布瓦西坦中间体、其制备方法及布瓦西坦的制备方法 | |
| KR20120039344A (ko) | 엔독시펜의 신규한 제조 방법 | |
| CN1293039C (zh) | [(S)－(－)－α－甲胺基苯丙酮]2·(2R,3R)－酒石酸衍生物的制备方法 | |
| JPH0674243B2 (ja) | 光学純度の高い光学活性アテノロール塩及びアテノロールの製法 | |
| KR20010112223A (ko) | 트라마돌을 분별하기 위한 방법 | |
| EP2089375B1 (en) | A method of purification of (s)-n-methyl-3-(1-naphtyloxy)-3-(2-thienyl) propylamine hydrochloride (duloxetine) | |
| CN1518540A (zh) | 4-[4-[4-(羟基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-羟基丁基]-α,α-二甲基苯乙酸和其盐酸盐的新型结晶形式 | |
| CN1931855A (zh) | 具有光学活性的2－羟甲基－3－取代苯基丙酸化合物及其拆分方法 | |
| EP1564209A1 (en) | Process for the preparation of 13-cis-retinoic acid | |
| JP2971291B2 (ja) | 光学活性２−アミノ酪酸の製法 | |
| EP2358729A1 (fr) | Pentasaccharide cristallise, son procede d'obtention et son utilisation pour la preparation d'idraparinux | |
| CN1314684C (zh) | 噻加宾及其消旋体和s－构型的合成方法及其无定形粉末的制法 | |
| CN107827802B (zh) | 一种d-脯氨酸的合成方法 | |
| JP2010540632A (ja) | Ｒ−ゴシポールｌ−フェニルアラニノールジエナミンを調製するための方法 | |
| CN1181051C (zh) | 新的氰基苄胺盐及其制备方法 | |
| Shiraiwa et al. | Optical resolution by preferential crystallization of (RS)-2-benzoylamino-2-benzyl-3-hydroxypropanoic acid and its use in synthesizing optically active 2-amino-2-methyl-3-phenylpropanoic acid | |
| CN101880224B (zh) | 一种6,8-二氯辛酸的拆分方法 | |
| CN114989218B (zh) | 一种瑞德西韦磷异构体的合成方法 | |
| CN101314574B (zh) | 酰基化烯胺的合成方法 | |
| CN103360241B (zh) | 光学纯5-氧代三环[2，2，1，02，6]庚烷-3-羧酸的制备方法 | |
| JP2002193933A (ja) | 光学活性ピペリジン誘導体またはその酸塩の製造方法 | |
| CN100341850C (zh) | 去甲基苯环壬酯光学异构体与n－对甲基苯磺酰谷氨酸光学异构体的盐及其制备方法和用途 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| C56 | Change in the name or address of the patentee | ||
| CP01 | Change in the name or title of a patent holder |
Address after: 200040 Beijing West Road, Shanghai, No. 1320 Patentee after: SHANGHAI INSTITUTE OF PHARMACEUTICAL INDUSTRY Patentee after: ZHEJIANG APELOA KANGYU PHARMACEUTICAL Co.,Ltd. Address before: 200040 Beijing West Road, Shanghai, No. 1320 Patentee before: Shanghai Institute of pharmaceutical industry Patentee before: ZHEJIANG KANGYU PHARMACEUTICAL Co.,Ltd. |
|
| TR01 | Transfer of patent right |
Effective date of registration: 20200714 Address after: No.399, Jiangnan Road, Hengdian Town, Dongyang City, Zhejiang Province Co-patentee after: SHANGHAI INSTITUTE OF PHARMACEUTICAL INDUSTRY Patentee after: APELOA PHARMACEUTICAL Co.,Ltd. Co-patentee after: ZHEJIANG APELOA KANGYU PHARMACEUTICAL Co.,Ltd. Address before: 200040 No. 1320 West Beijing Road, Shanghai Co-patentee before: ZHEJIANG APELOA KANGYU PHARMACEUTICAL Co.,Ltd. Patentee before: SHANGHAI INSTITUTE OF PHARMACEUTICAL INDUSTRY |
|
| TR01 | Transfer of patent right | ||
| DD01 | Delivery of document by public notice |
Addressee: Xu Wei Document name: Notification of Passing Examination on Formalities |
|
| DD01 | Delivery of document by public notice | ||
| CX01 | Expiry of patent term |
Granted publication date: 20070103 |
|
| CX01 | Expiry of patent term |