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CN1287498A - 生物相容的聚合物膜 - Google Patents

生物相容的聚合物膜 Download PDF

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Abstract

本发明包括一种可涂覆于制品表面上形成一种生物相容性更好且较之未涂覆制品具有更光滑表面形态的连续表面的共聚物膜。一般而言,本发明的共聚物膜可以采用下述方法制成,即提供一种疏水聚合物链段如含－OH端基功能团的聚二甲基硅氧烷(PDMS)并使该－OH端基同能与－OH基反应的成膜聚合物的常见单体或预聚物反应。这种反应的实例是使用聚内酯－聚硅氧烷－聚内酯(PL－PDMS－PL)型三嵌段共聚物作为反应性的PDMS或使用有机硅聚酯。聚内酯链段的－OH基能与任何种类的异氰酸酯在合适溶剂中产生反应从而生成PDMS结合到其结构中的一种聚合物。采用将溶剂中的反应混合物涂覆于制品上并使溶剂挥发的任何方便的方法,即可在制品的表面上覆盖一层所说的膜。

Description

生物相容的聚合物膜
相关申请的交叉参考
本申请要求1998年10月13日提交的美国专利临时申请号60/104，001的优先权。
发明背景
本发明涉及这样的基本问题，即与活体组织或体液相接触所用的许多生物医学器件均由非生物相容性的合成的或天然的材料所制成。缺乏生物相容性会导致血液凝结以及各种其它的炎症现象和组织敏化。
此外，在器件表面上会自发感染微生物。在表面上繁殖并生成生物膜的诸如细菌之类的感染媒体则极难根除[Costerton，J.W.等(1999)，《科学》，284，1318～1322]。似长期接触使用的器件，如植入式移植片固定膜或内埋式导尿管也可成为宿主细胞粘附的表面，从而使宿主细胞敏化、增殖或改变正常的生理功能并限制器件的功能或原先的使用目的，例如限制流体流过器件。
先有技术为改善生物相容性所采用的一种方法是基于对器件的表面进行改性的，其目的在于改善其疏水性。另一方面，使表面更有疏水性至少可以部分达到提高生物相容性的目的。虽然已知某些聚合物，例如聚有机硅和硅氧烷，具有许多生物相容性的属性，但是却没有能使人们以任何确定性预测生物相容性的可靠物理相关性。一般而言，疏水表面较之亲水表面更具生物相容性。Zisman的临界表面张力[Zisman，W.A.，(1964)Adv.Chem.Ser.43]已被用作有助于评价潜在生物相容性的参数。具有最佳临界表面张力的材料常常是具有生物相容性的，然而也有突出的例外。例如，聚乙烯和聚丙烯的临界表面张力正好落在最佳范围内，但是这类材料却不是所预期的生物相容性材料。其它因素也很重要。不弄清这些因素的本质，生物相容性仍然是不可预测的。
由于聚烯烃和聚氨酯具有引人注目的结构性质，因此已经开发出各种共混和共聚技术以赋予更强的生物相容性。美国专利No.4，872，867公开了用水溶性聚合物改性聚氨酯并用硅烷型偶联剂使之原位交联以形成交联型的双交替式聚硅氧烷网络结构的方法。美国专利No.4，636，552公开了一种带有聚内酯侧链的聚二甲基硅氧烷，据说当其与基体聚合物掺和或用于替代增塑剂使用时能赋予生物相容性。美国专利No.4，929，510公开了一种具有较强疏水性链段和较弱疏水性链段的双嵌段共聚物。将该双嵌段共聚物溶于一种能使基体聚合物溶涨的溶剂而制成的溶液，则该溶液可用于使该双嵌段共聚物导入到基体聚合物的制品中去。随后将该制品转移到水中，迫使掺入的双嵌段共聚物作下述取向，即较强疏水性链段嵌入到基体中去，而较弱疏水性链段则暴露于制品的表面上。双嵌段共聚物的实例包括聚(环氧乙烷-环氧丙烷)、聚N-乙烯基-吡咯烷酮-醋酸乙烯酯和聚N-乙烯基-吡咯烷酮-苯乙烯。美国专利No.4，663，413和No.4，675，361公开了链段式嵌段共聚物，尤其是聚硅氧烷-聚己内酯线型嵌段共聚物。后者被掺混到基体聚合物材料中用以改变其表面性质。尽管该共聚物最初是整体掺混到基体聚合物中的，但它仍会迁移到表面上形成极薄的、也许是单层的膜，该膜赋予所需的表面特性，尤其是生物相容性。
在Lovinger，A.J.等人(1993)的“J.Polymer Sci.Part B.(Polymer Physics)31：115～123”中叙述了一种具有端嵌式聚内酯(PL)链段的聚二甲基硅氧烷(PDMS)链段的三嵌段共聚物。有人已将这种三嵌段共聚物掺混到主体配方中并还作为表面涂层应用，以便降低血栓形成；这在美国专利No.5，702，823中作了叙述，现并入本文作为参考。PL-PDMS-PL三嵌段共聚物可购自例如Thoratec实验室(加利福尼亚州，伯克利市)，该实验室提供了一系列商品名为“SMA”的此类聚合物，其中硅氧烷为二甲基硅氧烷且内酯为己内酯；该聚合物还可购自Th.Goldschmidt AG公司(德国，埃森市)，其商品名为“Tegomer”(注册商标，Goldschmidt AG公司)。适用于本发明使用的该聚硅氧烷链段的标称分子量(数均)为约1000～约5000，而己内酯链段的标称分子量为约1000～约10，000。Tsai，C-C.等人(1994)在“ASAIO Journal 40：M 619～M 824”中报告了用PL-PDMS-PL共混到聚氯乙烯和其它基体聚合物中或作为一种涂覆在基体聚合物上的涂料使用的对照性研究。
Deppisch，R.等人(1998)在“Nephrol.Dial.Transplant.13：1354～1359”中报告了改善聚酰胺-聚乙烯基吡咯烷酮、聚酰胺-聚芳醚砜-聚乙烯基吡咯烷酮或聚芳醚-聚乙烯基吡咯烷酮膜结构的血栓性质。血栓性质的改善归因于疏水与亲水表面镶嵌块的微域畴表面结构。
美国专利No.5，589，563公开了具有表面修饰端基的聚合物，例如具有共价键合于端基上的硬链段和软链段如PDMS或芳香聚碳酸酯的聚氨酯。表面修饰端基倾向于集中在聚合物表面上以增强表面的疏水性。
最近，人们已经认识到生物物质与导致凝血、炎症反应和细菌与宿主细胞反应的人造材料之间的相互作用是一系列更为复杂的过程，其中人造材料表面的疏水性只不过是一个因素而己。现已发现，生物物质与上述材料之间的相互作用至少包括与血液补充物体系各组分、与血液的调血管激素-激肽体系、与血液凝集起始的内部通路、与血小板以及与血液的其它细胞组分包括周围血细胞例如单核细胞和粒性白细胞之间的相互作用。
此外，微生物的滋生和宿主细胞的敏化和/或在聚合物表面上的增殖都是涉及潜在严重后果的问题，尤其对于诸如植入式移植片固定膜或内置式导尿管之类的制品而言更是如此。生物相容性获得改善的材料设计必须考虑这样一些因素。
发明概述
本发明包括在医学治疗或手术过程中用于改善接触血液、组织或体液的合成/聚合、有机或金属材料的任何制品的生物相容性的共聚物膜和方法。这类制品包括但不限于导管、袋容器、导尿管、移植片固定膜、探针、喂饲管、输液管线、血管移植物、人造血管旁路等，不管其是否用于长期或短期与血液、组织或其它体液或其血浆或血球和细胞成分接触。本发明的共聚物膜较之常规使用的或没有所述聚合物膜的制品或材料而言，提供了能降低血栓形成、降低细菌滋生能力和粘附力、降低对宿主细胞的毒性以及炎症细胞或宿主细胞的渗透和接种的性质。
附图简述
图1为导尿管剖面的扫描电镜相片，在该导尿管材料中掺混有BaSO4以便增强X-射线的对比度。接触血液的内表面在最上部。箭头标示涂覆于基材内表面上的PUR-SMA膜。
图2为单组分PUR(上面一排)和涂覆有PUR-SMA膜的PUR的原子力扫描显微镜相片。左侧一列显示高度变化；右侧一列显示与探针尖端的移动有关的相位变化。明、暗区域具有不同的物理化学特性；明区指示较软的亲水表面特征，暗区指示相对硬的、疏水的且与较高的PDMS表面浓度有关的表面。
图3为一种双组分PUR(上面一排)和涂覆有SMA涂层的双组分PUR对照的原子力显微图。正如在图2中所描述的那样，本图中分别显示于左侧和右侧的是高度影象和相位影象。
图4为未涂覆(第3列)和涂覆有PUR-PL-PDMS-PL膜(第2列)和PUR膜(第5列)及Pul-PL-PDMS-PL共聚物(第6列)的聚氨酯试片的细菌繁殖情况。横座标轴为时间(最长24小时)；纵座标轴为578nm的光密度。沿纵座标轴上的字母表示各个试片。
图5显示涂覆有和未涂覆有如下所述及实施例8中的预涂层的导尿管萃取物的细胞毒性(抑制细胞生长)的柱状图。
发明详述
本发明包括可涂覆于制品表面以形成连续表面的共聚物膜，这种连续表面较之未涂覆制品的表面具有更好的生物相容性和更光滑的表面形态。一般而言，本发明的共聚物膜的制造方法是，提供一种疏水聚合物链段，例如带有-OH官能团端基的聚二甲基硅氧烷(PDMS)，并使该-OH端基同能与-OH基团反应的成膜聚合物的某种常见单体或预聚物反应。这类反应的实例有，使用一种聚内酯-聚硅氧烷-聚内酯(PL-PDMS-PL)型三嵌段共聚物或有机硅聚酯作为反应性的PDMS。聚内酯链段的-OH基团在适当溶剂中可与任何种类的异氰酸酯反应从而生成在其结构中结合有PDMS的一种聚合物。采用将溶剂中的反应混合物涂覆于制品上并使溶剂挥发的任何方便方法，即可使所说的膜涂覆于制品的表面上。
在被涂覆的表面上形成一种在所说聚合物中结合有PDMS链段的聚合物膜。所制成的膜的力学强度要比单独的PL-PDMS-PL膜更大。该膜的完整性使之能够覆盖由能与用于溶解原料的溶剂相容的任何材料所制的任何结构。可以选择各种材料以满足最佳的力学性质的要求，然后由所需材料制成的制品可被包裹在本发明的聚合物膜中从而赋予该制品以生物相容性。本发明聚合物膜的另一优点在于，这类膜能够降低可能存在于制品中的表面粗糙度。例如，在聚氨酯基的导尿管中，需要加入硫酸钡以便提供X射线对比度。硫酸钡会增加表面粗糙度，这种粗糙度则会降低生物相容性，引起流体扰动或增加细胞或微生物的沉积。涂覆于导尿管表面上的聚合物膜不仅因改变表面化学组成而提高了生物相容性，而且也因降低表面粗糙度而提高了生物相容性。其它类型的粗糙度，例如在制造过程中，如因模塑或挤出或尖端成形期间的热加工或机械加工步骤如机械打孔或激光打孔而引起的表面粗糙度，均可因涂覆上本发明的聚合物膜而降低。
不受特定操作理论的约束，本发明所提供的数据证明，本发明的聚合物膜的表面特征在于，这种特征是与有关生物相容性表面的流行观点相吻合的。这种流行观点注意到的事实是，细胞、蛋白质和其它生物物质是以各种各样方式包括疏水的、亲水的以及离子的或静电的相互作用，与表面产生非专一性的相互作用，相互作用所产生的键合常常具有协同的性质。对这种相互作用的评论可在Deppisch，R．等人的“Nephrol.Dial.Transplant13：1354～1359”(1998)中阅读到，该文献并入本文作为参考。提供最低相互作用机会的表面类型因而被认为是这样一种表面类型，即该表面类型呈现一种镶嵌状的表面，其中发生特性变化的域畴要比在蛋白质、细胞等上面所常见的相应的相互作用域畴小。本发明的共聚物膜的特征在于，其中非均一性表面具有各种不同性质的域畴。与这类域畴有关的特征包括疏水/亲水、粗糙／光滑、硬/软等等。域畴的最佳尺寸为0.1～100nm平均直径，但是其边界不必是规则的或精确勾划的，域畴尺寸不必均一且落在最佳范围之外的域畴是起作用的。具有这种最佳镶嵌块的表面不为允许生物物质非专一键合的任何给定的表面特性提供充分的接触面积。本发明的聚合物膜的表面已用原子力显微镜(AFM)作为分析。本文中所提供的结果表明，这种膜的实例具有镶嵌性表面，其具有不同疏水性和硬度的域畴的平均直径为0.1～100nm。
本文所提供的数据还表明，由本发明聚合物膜所覆盖的表面较之未涂覆的表面的生物相容性有了显著提高。
因此，本发明包括一种共聚物膜，该膜系由一种疏水性聚合物链段如具有反应性-OH基团的含PDMS链段的共聚物与一种成膜聚合物的单体或预聚物如一种异氰酸酯或异氰酸酯-多元醇混合物反应而生成。根据本发明，有许多制备共聚物膜的方法。合适的疏水性聚合物链段包括各种硅氧烷聚合物、含氟聚合物、聚乙二醇-聚二甲基硅氧烷共聚物、有机硅聚酯、聚酰胺、聚砜、聚芳醚砜、聚碳酸酯、聚烯烃包括环烯烃共聚物，等等。基本上所有种类的嵌段共聚物均可用于作为本发明的涂层膜。在疏水性聚合物链段上的反应性端基可以是任何种类的适于使疏水性聚合物链段与成膜聚合物的单体或预聚物单元偶联起来的反应性基团。或者，可用偶联剂与疏水性链段反应，然后再与成膜聚合物的单体或预聚物单元反应。
成膜聚合物的实例包括聚氨酯、聚烯烃、聚碳酸酯、聚氯乙烯、聚酰胺、聚砜、聚芳醚砜、纤维素类聚合物、环烯烃共聚物等。优选的是聚氨酯(PUR)，它可由异氰酸酯与多元醇反应而制成。PL-PDMS-PL具有-OH基，这使它可通过与游离异氰酸酯基反应而内结合到聚氨酯中去。
本发明还提供了一种用聚合物膜涂覆制品的方法，包括将所说的溶剂中的反应产物涂覆到制品表面上然后除去溶剂，由此当除去溶剂时即制得所说的膜。
本发明用两类聚合物膜举例说明；采用市购的PL-PDMS-PL嵌段共聚物如SMA 422、SMA 423或SMA 425(注册商标，Thoratec实验室公司，加利福尼亚州，伯克利市)，或者有机硅聚酯如Tegomer H-Si 6440(注册商标，Th.Goldschmidt A.G.公司，德国，埃森市)，用其中的任一组分与聚氨酯预聚物(Desmodur E22或E23，注册商标，拜尔公司)反应或两个组分与异氰酸酯、PL-PDMS-PL嵌段共聚物及多元醇反应。在该两个反应中，PL-PDMS-PL链段作为双官能团单元参与反应，此双官能团单元即内结合到PUR聚合物链中去。
可改变反应条件以便控制疏水性链段对聚氨酯的比例。优选的OH/NCO端基的摩尔比为0.1～10。倾向于增加疏水性链段比例的反应条件也倾向于增强所制成的膜的整体疏水性，从而增大疏水性镶嵌区的平均直径。
作为本发明的另一方面，可以借助提供制品表面与涂层膜之间的中间层的方法来改善生物相容性，尤其是降低细胞的毒性。中间层可由含游离-OH基的疏水物质如多元醇或也构成涂层膜组分的物质如PL-PDMS-PL(也参考本文中所用的商品名如SMA或Tegomer)制成。中间层如PL-PDMS-PL的涂覆可采用涂装法或将待涂制品浸入到PL-PDMS-PL溶解于适当溶剂如甲基异丁酮的溶液中随后使溶剂挥发的方法。被称为预涂的方法产生一层PL-PDMS-PL层，随后可用本发明的聚合物膜涂覆在该层上，于是，PL-PDMS-PL涂层就形成制品表面与聚合物涂层之间的一种中间层。形成中间层的优点在于降低了已涂覆制品如导尿管的细胞毒性，尤其是在导尿管是由具有浸出性异氰酸酯的聚氨酯基础聚合物制造的情况下更是如此。还可制备多层膜以提供由单层膜所不能获得的多种物理性质的复合材料。
实施例1
步骤1：
25g甲基异丁酮
1.5g SMA 422(Thoratec公司)
在轻微搅拌下温热至40℃，约需5分钟。
SMA 422是一种标称分子量分别为4000、2000和4000的聚己内酯-聚二甲基硅氧烷-聚己内酯链段的三嵌段共聚物。
步骤2：
加入23.5g的Desmodur E22(拜尔公司)
轻微搅拌以免形成空气泡。反应可进行长达2小时，温度为0℃～60℃。
脱气
Desmodur E22是一种以二苯甲烷二异氰酸酯为基料的多异氰酸酯预聚物。其-NCO含量为8.6wt％。当量重量为488。
步骤3：
(a)用一把带有或不带有支撑箔片如PE箔片(聚乙烯或由聚氨酯制成的模塑片)的刮涂刀，在玻璃板上刮涂不同厚度的膜；
或
(b)将溶液输入导尿管(内径1～3 mm或任何其它几何尺寸)以制成膜。然后用扫描电镜观察聚合的膜(参见图1)。
实施例2
步骤1：
0.45g SMA 422
23.7g多元醇(VP 51，拜尔公司)
15.9g异氰酸酯(Desmodur PF，拜尔公司)
在60℃下使异氰酸酯与SMA 422一起反应达10分钟。
然后加入多元醇并按照实施例1步骤2的方法使该反应继续进行。
在室温下搅拌混合并脱气。
步骤2：
刮涂成膜(如上所述)或浇注成膜。
PL-PDMS-PL上-OH基的其它反应在本领域中是众所周知的，且均可利用于使疏水链段结合到成膜聚合物中去。对PL-PDMS-PL的反应可以扩展为使用偶联剂的反应，后者接着又与存在于其它聚合物或单体中的官能团产生反应。与含-OH官能团的单体或预聚物的偶联反应可以采用烷基或芳基磺酸酯来实现，例如可以采用甲苯磺酰氯，它可与单体或预聚物R-OH反应，然后被PL-PDMS-PL的OH基所取代。
含胺、硫醇或醇官能团的单体或预聚物可被氰脲酰氯所活化，随后偶联到PL-PDMS-PL上。含环氧基的单体或预聚物可直接与PL-PDMS-PL的OH基反应。其它偶联剂包括酸酐如马来酸酐或马来酸-马来酸酐共聚物，活泼的酯类如N-羟基琥珀酰亚胺和羧酸酯类或被各种碳化二亚胺所活化的羧酸。一般而言，各种各样的此类偶联反应在本领域中是众所周知的，并可利用于使疏水链段在已知反应条件下结合于成膜聚合物中去。
实施例3测试/评价血栓形成
采用新鲜的人血对膜或涂覆的导尿管进行血栓形成评价试验。在血液组分与材料接触期间，对血栓-抗血栓Ⅲ络合物(TAT)的动态产生进行分析，以此作为血栓形成的指标。血栓是血液凝聚循环中的主要成分，因为血栓是血小板的有效活化剂并使血纤维蛋白原分裂为血纤维蛋白，后者最终导致生成一种聚合的网状结构，即凝血。采用市购的ELISA测试仪并按照制造商(Behring公司，德国)的说明书对TAT进行测量。通过直接比较改性的与未改性的聚合物体系，完成了对材料/表面的比较。TAT的加速反应动力学表明较低的生物相容性和较多的血栓形成物质。
关于血栓形成评价的方法论细节，参阅：Deppisch R.等人(1993)的“Nephrol.Dial.Transplant Supp.3(1994)17～23”和Tsai等人(1994)的“ASAIO J.40：M 619～M 624”。
采用新鲜的人全血作玻璃试管内的分析。类似结果即TAT的下降是针对实施例2-双组分PUR中的SMA测量的。
表Ⅰ
按照实施例1对SMA-PUR涂覆的导管测定的TAT数据
类别血液接触时间 TAT(μg/ml)t=21分钟　　　 TAT(μg/ml)t=42分钟 TAT(μg/ml)t=81分钟 TAT(μg/ml)t=81分钟
未处理的 2 251 1570 已形成凝血
处理过的(60％溶剂/5％SMA，35％E22 1 73 605 1313
处理过的(50％溶剂/5％SMA，45％E22 1 1 54 65
实施例4 Si/PDMS表面浓度分析(XPS)
为评价PDMS分子中的核心组分Si的存在，采用X射线荧光光谱法。所采用的技术在前文中已作叙述，例如用于分析PVC-SMA混合物，参阅Tsai等人(1994)的“ASAIO J.，40：M 619～M 624”。
针对不同掠射角(TOA)即10°，45°和90°测得了不含或含3％SMA(相关于异氰酸酯化合物)的薄膜的结果。有必要指出，掠射角越大，分析时的穿透深度就越深。表Ⅱ
类别 原子(％)TOA 10° 原子(％)TOA 45° 原子(％)TOA 90°
实施例1产物未处理 0 0 0
实施例1产物已处理3％SMA 17.9 12.4 9.62
表中数据显示，由于在SMA-PUR中含有PDMS，Si随着TOA的减小而增加，这表明当按上述方法刮涂时，SMA-PUR产生富集。在给定的例子中，发现大约富集了20倍。这个实验证明，PDMS的富集是出现在表面上的。表Ⅲ
类别 原子(％)TOA 10 原子(％)TOA 45 原子(％)TOA 90
PUR 2组分未处理 0 0 0
PUR 2组分已处理(3％SMA) 15.7 8.2 6.0
表中数据证实，SMA-PUR聚合物链富集于最表面。
实施例5扫描电镜分析(SEM)
采用剖切法制备的未改性和SMA改性的涂覆于导尿管上的膜，并用溅射法镀上薄的Pt/Au层，然后置于菲力浦电子显微镜下进行分析。如图1所示，约20μm厚的涂层膜形成了所标记的“SMA-PUR涂层”。所说的涂覆方法允许最佳地改变膜的厚度，由约0.1μm变到数百μm。此外，SEM还鉴别了许多小白点，这是因为导尿管材料中加入了BaSO4。BaSO4造成SEM中电子发射的变化。图1显示了BaSO4与血液接触表面的清晰区别。结论是：涂覆的、血液接触的表面没有来自BaSO4晶体所造成的粗糙性，不存在BaSO4释离到血液中的问题，相反，BaSO4仍处于导尿管材料中。
实施例6  引流模式的AFM照片
所要分析的下一个问题是证实所假设的纳米域畴。在分析由具有不同化学或物理化学性质的镶嵌块构成的纳米结构时，原子力显微镜(AFM)是最强有力的技术手段。
完成AFM分析是采用了在悬臂探针尖端施加低的力的引流模式技术(该方法参考：Magonov等人(1996)的“用STM和AFM作表面分析，VCH，Weinheim，德国”)，参见图2和图3。
用引流模式的AFM分析所摄取的或所产生的表面照片显示出纳米尺寸(10～100 nm直径)的不同点子。定义为高度影象的照片显示一种深度的轮廓，而定义为相位移动影象的照片则显示当悬臂探针或尖端在表面上“刮擦”或移动时(例如因化学力或不同的柔软性)所产生的相位移动。明亮的区域是较柔软且亲水的。较暗的区域有较高浓度的PDMS且较硬。通过改变涂层聚合物的分子量或链长，本领域中的普通技术人员均能很容易地对纳米域畴形态的梯度结构进行修改。
实施例7  细菌粘附力
按照Bechert，T.等人(1998)在“第十一届亚琛生物材料学术讨论会，Poster 26.，德国，Offenlegung DE 19751581 A1”中所述的方法，对细菌在共聚物膜和涂覆试片上的粘附力进行评价。葡萄球菌表皮在材料表面上的粘附力采用光度法进行定量分析，其中使用一种ELISA反应将染料固定于粘附在材料表面上的细胞上。光密度测量提供了一种在标准化条件下对粘附细菌的相对的定量测度。
聚氨酯(PUR)膜、PUR与PL-PDMS-PL共聚物膜、未涂和涂有共聚物膜的聚氨酯试片的各种组合都作了测试。
试片是由Tecoflex EG60DB20(Thermedics公司，马塞诸塞州，Woburn市)所制成；这是一种热塑性的脂族聚氨酯，系由亚甲基双环己基二异氰酸酯(40％)、聚四亚甲基醚二醇(9.6％)和1，4-二元醇扩链剂(30.4％)以及硫酸钡(20.0％，赋予X射线的不透明性)所合成的。涂层材料是单组分的聚氨酯，基本上按照实施例1的方法由35％Demodur E22、5％PL-PDMS-PL(Tegomer)和60％甲基异丁酮(MIBK)所制成，刮涂成膜或涂覆于Tecoflex试片上。
将试片或膜暴露于葡萄球菌表皮的活体培养基中48小时，每隔20分钟读取一次吸光度。
结果显示于图4中。纵座标轴的光密度对着横座标轴上的时间作图，给出A～F的一系列重复测试数据。未涂覆的试片(第3列)迅速地且重复地支持了粘附细菌的增长的光密度。在相同时间间隔内涂覆的试片不支持可测量的细菌粘附。单独由聚氨酯制成的膜不支持可测量的粘附。由PUR与PL-PDMS-PL制成的共聚物膜较之未涂覆的试片显著地延缓了细菌的粘附，所用的数据是对相同光密度作约30小时的平均观测。令人惊奇的是，在表面上存在的PDMS以剂量依赖方式降低了细菌的粘附和繁殖。
实施例8  细胞毒性研究
通过测量细胞生长的抑制作用(ICG)，对试片材料、膜涂层和涂膜试片的各种组合的毒性进行评价。测量ICG所采用的方法是：制备各种试验材料的水洗脱液，然后在含洗脱液的培养介质中培育哺乳动物的活细胞，再用中性红染料摄取量来评价细胞的成活率。
ICG试验开始时，将1500～2000小鼠成纤细胞(L-929系)事先在伊格尔全培养基(complete Eagle MEM)中放置48～72小时使之生长成次集群，然后再接种在一个96穴的组织培养板上。将该培养板置于37℃下培养24小时。然后除去介质并加入测试洗脱液。测试洗脱液的制备方法是将测试片或膜置于70℃下的蒸馏水(每10cm2测试材料用1ml)中培养24小时。
对每块培养板，用250μl0.4％中性红溶液与20ml伊格尔全培养基混合。除去洗脱液培养介质并向每一穴中加入200μl的含介质的中性红。然后将该培养板置于37℃下培养3小时。然后弃去该溶液，每一穴用200μl的PBS淋洗该培养板。随后向每一穴加入200μl的50％(体积/体积)乙醇和1％(体积/体积)醋酸溶于蒸馏水的溶液。等待10分钟后，测量每个穴在540nm处的吸光率。ICG％的计算公式是 A k - A T A k × 100 , 式中AT=测试溶液中的平均吸光率减去空白的平均吸光率，Ak=对照样(无细胞)的平均吸光率减去空白的平均吸光率。如Wieslander等人(1991)在“Kidney International 49：77～79”中所说的，如果ICG＜30％，则该材料则是无毒的。
本实施例中使用了下列物质：
伊格尔全培养基配制：
500ml伊格尔培养基
50ml小牛胎血清
5ml 200m ML-谷氨酰胺
5ml非必需氨基酸溶液
0.5ml庆大霉素 50mg/ml
PBS(10×储备溶液)：
NaCl        80g
KCl         2g
KH2PO4    2g
Na2HPO4  11g
溶于水中，配制成1000ml最终体积。
将该储备溶液稀释10倍并将pH值调至7.2。
50％乙醇、1％醋酸溶液：
500ml     乙醇(96％)
490ml     水
10ml     冰酯酸
4％中性红储备溶液：
4g中性红(Merck No.1376)
100ml蒸馏水
在使用之前用水将其稀释10倍。
在若干平行实验中，未涂覆的Tecflex导尿管和共聚物膜较之作为参比的水和盐水而言是无毒的，即ICG＜30％。但是，涂有共聚物膜的导尿管和试片却是有毒的。用Desmodur E23替代Desmodur E22制成的共聚物膜，当其以膜存在时是无毒的，当其涂覆于导尿管或试片上时也是无毒的。Desmodur E23含有15％-NCO基。
在涂覆共聚物膜之前，在待测试材料上先夹涂一层多元醇或PL-SMA-PL中间层也能够降低或消除毒性。采用在甲基异丁酮溶液中涂覆预涂层并在40℃下固化以除去溶剂的方法，即可在待测试导尿管上预涂上0.125％或1.0％的PL-PDMS-PL。然后基本上按照实施例1所述方法在待测试导尿管上涂覆共聚物，与实施例1不同之处在于共聚物的起始溶液为45％Desmodur E23、5％PL-PDMS-PL和50％MBK，所得数据示于图5中。预涂有PL-PDMS-PL中间层的导尿管能显著降低毒性，然而未涂有中间层的导尿管也具有低于30％ICG阈值的毒性。因此，采用夹涂含游离OH基的中间层或采用快速反应组分以制成共聚物膜的方法均可降低毒性。两种技术路线均可避免或极大降低共聚物膜的反应组分与制成待涂覆制品的聚合物基材之间产生反应的可能性。如上所述的这种多层膜的概念能在组合聚合物方面赋予极大的灵活性。
实施例9  哺乳类动物细胞的非附着性
按照下述方法证明了哺乳类动物细胞如成纤细胞不能附着于和滋生于涂覆有本发明共聚物膜的制品上：
在一块其底上预涂有本发明共聚物膜的组织培养板上接种上成纤细胞，培养板的一部分用一块玻璃片盖住，并将整个装置浸泡在生长介质中。将共聚物表面上的生长与玻璃表面上的生长进行比较。细胞在玻璃表面上生长，但不能在共聚物膜表面附着或增殖。细胞不能在本发明的共聚物膜表面上附着或增殖表明，这种表面当植入体内时不会受到宿主细胞组织的向内生长或向外增殖的损坏。
本发明已借助本发明操作原理的具体实施方案的实例作了叙述，本领域的技术人员根据本文所指明的或所建议的一般概念和原理对其它的实施方案也将会有所理解。包含在本发明范围内的那些变化包括：使用替代材料以制成本发明的共聚物膜，制膜和/或涂层的替代性反应条件，制备中间层的替代方法，以及这些变化的组合。
结论：
本文所述的SMA-PUR膜显示出性能方面的一系列改善：
1．较之PL-PDMS-PL的简单涂层，所述的膜具有力学稳定性；
2．较之迄今为止所采用的技术，所述的膜的粗糙度降低到0.1nm以下。
3．正如AFM所证实，微米/纳米域畴为5～100nm；
4．降低了血栓形成：较低的TAT生成速度；及
5．正如ESCA和XPS分析所证实，PDMS富集于所说的表面上。

Claims (27)

1．一种包含成膜聚合物组分和含反应性端基的疏水性聚合物链段的共聚物膜；所说的膜具有非均一的表面，其特征在于具有不同疏水性、粗糙度或硬度的域畴或其它物理化学性质的相异镶嵌块；所说的域畴的平均直径为0.1～100nm。
2．权利要求1的共聚物膜，其中所说的成膜聚合物选自聚氨酯、聚烯烃、弹性体、聚碳酸酯、聚醚砜、聚砜和聚氯乙烯，而所说的疏水性聚合物链段选自硅氧烷聚合物、含氟聚合物、聚乙二醇-聚二甲基硅氧烷共聚物、有机硅聚酯和聚内酯-聚硅氧烷-聚内酯三嵌段共聚物。
3．权利要求2的共聚物膜，其中所说的成膜聚合物是聚氨酯，而疏水性聚合物链段是聚内酯-聚硅氧烷-聚内酯三嵌段共聚物。
4．权利要求2的共聚物膜，其中所说的成膜聚合物是聚二苯甲烷二异氰酸酯预聚物，而疏水性链段是聚己内酯-聚二甲基硅氧烷-聚己内酯三嵌段共聚物。
5．权利要求4的膜，其中在缩合之前，疏水性链段上的-OH基对成膜聚合物上的-NCO基之比为0.1～10.0。
6．一种制造共聚物膜的方法，该方法包含如下步骤：
将成膜聚合物组分同含有能与成膜聚合物组分反应的端基的疏水性聚合物链段在溶剂存在下混合，使所有组分均溶于该溶剂中；
将溶于溶剂中的各组分在能使各组分在溶液中彼此反应的条件下进行熟化；以及
在能使溶剂蒸发的条件下将所得溶液涂覆在待涂表面上，以制成膜。
7．权利要求6的方法，其中成膜聚合物组分是形成聚氨酯的组分，而疏水链段是聚内酯-聚硅氧烷-聚内酯三嵌段共聚物。
8．权利要求7的方法，其中在反应前疏水性链段上的-OH基对成膜聚合物上的-NCO基之比为0.1～10.0。
9．权利要求7的方法，其中成膜聚合物组分基本上是由异氰酸酯和多元醇组成的。
10．权利要求6的方法，其中制膜步骤是采用将溶液涂布在制品的表面上来完成的。
11．权利要求6的方法，其中制膜步骤是采用将待涂膜的制品浸入溶液中，随后取出制品，使溶剂挥发的方法来完成的。
12．权利要求10的方法，其中所说的溶液是涂布在已经预涂有一层包含多元醇或聚内酯-聚硅氧烷-聚内酯三嵌段共聚物的表面上的。
13．权利要求10的方法，其中待涂膜的制品是预涂有一层包含多元醇或聚内酯-聚硅氧烷-聚内酯三嵌段共聚物的。
14．一种用生物相容性共聚物膜涂覆表面的方法，该方法包含下列步骤：
将一种包含成膜聚合物组分同含有能与成膜聚合物组分反应的端基的疏水性聚合物链段组分并使这些组分溶于一种溶剂中而制成的溶液在能使这些组分在溶液中彼此反应的条件下涂覆于所说表面上；
从涂覆于该表面上的溶液中除去溶剂，由此在该表面上形成一共聚物膜涂层。
15．权利要求14的方法，其中成膜聚合物组分是形成聚氨酯的组分，而疏水性链段是聚内酯-聚硅氧烷-聚内酯三嵌段共聚物。
16．权利要求15的方法，其中在反应前疏水性链段上的-OH基团对成膜聚合物上的-NCO基团之比为0.1～10.0。
17．权利要求15的方法，其中成膜聚合物组分基本上是由异氰酸酯和多元醇的混合物所组成。
18．权利要求14的方法，其中所说表面已预涂有一层包含多元醇或聚内酯-聚硅氧烷-聚内酯三嵌段共聚物。
19．权利要求18的方法，包含在形成生物相容性共聚物膜之前在预涂层上形成一层膜的附加步骤。
20．一种其表面拟用于接触血液、组织或体液的制品，所说的制品在其表面上涂有一层共聚物膜，该共聚物膜包含成膜聚合物组分和含反应性端基的疏水性聚合物链段；所说的膜具有不均匀的表面，其特征在于具有不同疏水性、粗糙度或硬度的域畴，所说域畴的平均直径为0.1～100nm。
21.按照权利要求20的制品，其中所说的成膜聚合物选自聚氨酯、聚烯烃、聚碳酸酯和聚氯乙烯、聚砜、聚醚砜、聚酰胺，而疏水性聚合物链段选自硅氧烷聚合物、含氟聚合物、聚乙二醇-聚二甲基硅氧烷共聚物、有机硅聚酯和聚内酯-聚硅氧烷-聚内酯三元共聚物。
22．按照权利要求21的制品，其中所说的成膜聚合物是聚氨酯，而疏水性聚合物链段是聚内酯-聚硅氧烷-聚内酯三嵌段共聚物。
23．按照权利要求21的制品，其中所说的成膜聚合物是聚二苯甲烷二异氰酸酯预聚物，而疏水性链段是聚己内酯-聚二甲基硅氧烷-聚己内酯三嵌段共聚物。
24．按照权利要求23的制品，其中在缩合之前，疏水性链段上的-OH基对成膜聚合物上的-NCO基之比为0.1～10.0。
25．按照权利要求20的制品，其第一涂层包含多元醇或聚内酯-聚硅氧烷-聚内酯三嵌段共聚物，所说的第一涂层处在所说共聚物膜之下。
26．按照权利要求25的制品，其中还包含处在第一涂层之上、该共聚物膜之下的一个中间层。
27．一种其表面拟用于接触血液、组织或体液的制品，所说的制品在其表面上涂覆有一种生物相容的共聚物膜，所说的膜是按照权利要求14的方法涂覆在该表面上的。
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