CN1261894A

CN1261894A - 具有抗幽门螺杆菌活性的多羟基－氨基酸化合物

Info

Publication number: CN1261894A
Application number: CN 98806743
Authority: CN
Inventors: 宫川权一郎; 坪谷重利; 中尾雅文; 中埜芳孝; 神山圭司; 伊泽干夫; 秋山洋子; 锦见裕司
Original assignee: Takeda Chemical Industries Ltd
Current assignee: Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1997-07-09
Filing date: 1998-07-08
Publication date: 2000-08-02

Abstract

式(Ⅰ)化合物,其中R¹代表可取代的氨基;R²代表可酯化或酰胺化的羧基;R³,R⁴,R⁵,和R⁶分别代表可保护的羟基;Q代表可取代的芳基;或其盐。该化合物(Ⅰ)具有抗幽门螺杆菌活性,可用于预防或治疗与幽门螺杆菌有关的各种疾病,例如十二指肠溃疡、胃溃疡、慢性胃溃疡和胃癌。

Description

具有抗幽门螺杆菌活性的多羟基-氨基酸化合物

技术领域

本发明涉及一种多羟基化合物，其制备方法和用途。更具体地说，本发明涉及用作药物例如作为胃溃疡和十二指肠溃疡预防和治疗药的生物活性化合物，以及含有所述化合物的抗幽门螺杆菌(以下简称H.pylori或HP)剂。

背景技术

作为胃肠道中有害菌族一员，幽门螺杆菌是属于幽门螺杆菌属的革兰氏阴性微需氧菌；有人提出，它可能是胃炎、十二指肠溃疡和胃溃疡复发的主要因素。

对于治疗与幽门螺杆菌感染有关的各种疾病来说，当今采用化学疗法，例如使用铋剂和抗生素的双药结合疗法或使用铋剂、甲硝唑(美国专利2,944,061)和四环素(例如，美国专利2,712,517)或羟氨苄青霉素(美国专利3,192,198)的三药结合疗法。业已发现，由胃质子泵抑制剂、羟氨苄青霉素和甲红霉素构成的三元疗法也是有效的(Gut，1995，37(附录1)：A365)(胃肠术，1996，110：A171)。铋剂、抗生素和甲硝唑之类的药物全都通过口服给药。

对于多羟基化合物，PCT国际专利申请公开号WO93/06838和ActaChemical Scandinavica B36，515-518(1982)分别公开了下式化合物作为合成中间体和

以及Carbohyd.Res.，28(2)，263-280(1973)指出能有效抑制革兰氏阴性菌。

为了改善活性成分的效率表达和降低副反应的危险，曾试图将羟氨苄青霉素配制成例如胃粘膜粘着组合物，以延长其胃内保留时间和让羟氨苄青霉素以控制速率释放，由此改进活性成分的利用率(WO94/00112)。业已证明，幽门螺杆菌清除率可通过使抗幽门螺杆菌物质长时间停留在胃中以确保细菌长时间暴露在活性物质中而得到改善。[Scand.J.Gastroenterol.，29，16-42(1994)]。

不过，为了在幽门螺杆菌的生境中维持足够的生长抑制浓度，所述铋剂、抗生素或甲硝唑必须以大剂量每日给药，并且这种治疗有多种问题，例如呕吐和腹泻等副反应发作。在此情况下，本发明的目的是提供一种新药，它具有很高的抗菌活性、特别是抗幽门螺杆菌和幽门螺杆菌属的其它菌，并且产生临床有益预防和治疗响应，同时降低负反应的出现。

发明综述

在此情况下，本发明的目的是提供一种新药，它具有很高的抗菌活性、特别是抗幽门螺杆菌和幽门螺杆菌属的其它菌，并且产生临床有益预防和治疗响应，同时降低负反应的出现。

本发明的目的是提供一种药物组合物，与其它胃粘膜粘着制剂相比，它具有增强的粘膜粘着活性，因此，活性成分的效率得到极大改进，具体地说，提供一种抗幽门螺杆菌组合物和药物制剂，用于预防、治疗或防止十二指肠溃疡复发；它在抗幽门螺杆菌效果、低的副作用的危险、持续作用和安全性方面是非常满意和有利的。

本发明人通过深入研究，结果合成出下式新的多元醇(多羟基化合物)：

[其中R¹代表可取代的氨基；R²代表可酯化或酰胺化的羧基；R³，R⁴，R⁵，和R⁶分别代表可保护的羟基；Q代表可取代的芳基]，其结构的特殊之处在于下式定义的基团

[Q和R²定义如上]直接键联到碳原子上，而且发现由于独特的化学结构，上述化合物对有害于胃肠道的菌类显示出显著的抑制活性，特别是高度的抗幽门螺杆菌活性，同时具有临床有利的药理活性，例如低的副作用的危险。本发明是基于上述发现完成的。

鉴于上述先有技术的状况，本发明人已发现，活性成分的效率(例如抗幽门螺杆菌作用)可通过在含有活性成分(例如抗幽门螺杆菌物质)的目的胃粘膜粘着组合物中加入一种溶胀粘性剂的试剂(例如产碱杆菌多糖(curdlan)和/或低取代的羟丙基纤维素)而得到加强；还发现该组合物具有可靠的安全性，且对粘膜的粘着性得到加强。因此，本发明涉及：1.式(I)化合物

其中R¹代表可取代的氨基；R²代表可酯化或酰胺化的羧基；R³，R⁴，R⁵，和R⁶分别代表可保护的羟基；Q代表可取代的芳基；或其盐。

2.按照上款1的化合物，其中R¹是酰氨基或被可取代的烃基取代的氨基。

3.按照上款2的化合物，其中酰氨基是被氨基酸残基取代的氨基。

4.按照上款3的化合物，其中氨基酸残基是α-氨基酸残基。

5.按照上款1的化合物，其中R¹是氨基或下式基团：其中R⁷是可被α-L-氨基酸残基取代的α-L-氨基酸残基取代的氨基，R⁸是可取代的烃基；R²代表羧基；R³，R⁴，R⁵，和R⁶分别代表羟基；Q代表苯基。

6.按照上款5的化合物，它由下式(V)表示：其中R⁷和R⁸具有上款5的相同定义。

7.按照上款5的化合物，其中R⁸是C_1-10烷基，C_6-14芳基-C_1-6烷基，C_2-10链烯基或C_2-10炔基，这些基团可被取代。

8.按照上款7的化合物，其中R⁸是C_1-6烷基或C_2-6链烯基。

9.按照上款7的化合物，其中R⁷是可被缬氨酰基、缬氨酰缬氨酰基、缬氨酰异亮氨酰基或缬氨酰亮氨酰基取代的氨基。

10.按照上款8的化合物，其中R⁸是异丁基或烯丙基。

11.按照上款1的化合物，其中R¹是氨基。

12.按照上款1的化合物，它是(S)-3-[(2S，3R，4R，5S)-2，3，4，6-四羟基-5-(L-缬氨酰-L-缬氨酰-L-亮氨酰)氨基己酰]氨基-3-苯基丙酸。

13.按照上款1的化合物，它是(S)-3-[(2S，3R，4R，5S)-2，3，4，6-四羟基-5-(L-缬氨酰-L-异亮氨酰-L-亮氨酰)氨基己酰]氨基-3-苯基丙酸。

14.按照上款1的化合物，它是(S)-3-[(2S，3R，4R，5S)-2，3，4，6-四羟基-5-(L-缬氨酰-L-亮氨酰-L-亮氨酰)氨基己酰]氨基-3-苯基丙酸。

15.按照上款1的化合物，它是(S)-3-[(2S，3R，4R，5S)-2，3，4，6-四羟基-5-(L-缬氨酰-L-亮氨酰)氨基己酰]氨基-3-苯基丙酸。

16.按照上款1的化合物，它是(S)-3-[(2S，3R，4R，5S)-2，3，4，6-四羟基-5-(L-亮氨酰)氨基己酰]氨基-3-苯基丙酸。

17.按照上款1的化合物，它是(S)-3-[(2S，3R，4R，5S)-5-((S)-2-氨基-4-戊烯酰)氨基-2，3，4，6-四羟基己酰]氨基-3-苯基丙酸。

18.按照上款1的化合物，它是(S)-3-[(2S，3R，4R，5S)-5-((S)-2-氨基丁酰)氨基-2，3，4，6-四羟基己酰]氨基-3-苯基丙酸。

19.按照上款1的化合物，它是(S)-3-[(2S，3R，4R，5S)-2，3，4，6-四羟基-5-(L-异亮氨酰-L-亮氨酰)氨基己酰]氨基-3-苯基丙酸。

20.按照上款1的化合物，它是(S)-3-[(2S，3R，4R，5S)-2，3，4，6-四羟基-5-(L-甲硫氨酰-L-亮氨酰)氨基己酰]氨基-3-苯基丙酸。

21.按照上款1的化合物，它是(S)-3-[(2S，3R，4R，5S)-2，3，4，6-四羟基-5-((S)-2-(L-正缬氨酰)氨基-4-戊烯酰)氨基己酰]氨基-3-苯基丙酸。

22.含有按照上款1的化合物的药物组合物。

23.按照上款22的组合物，它是抗幽门螺杆菌剂。

24.按照上款23的抗幽门螺杆菌剂，它是用于与幽门螺杆菌感染有关的疾病的预防和治疗药。

25.按照上款24的抗幽门螺杆菌剂，其中与幽门螺杆菌感染有关的疾病是胃溃疡或十二指肠溃疡，胃炎，胃癌或胃MALT淋巴瘤。

26.抗幽门螺杆菌剂，它包括按照上款1的化合物和至少一种其它抗菌剂或/和抗溃疡药结合用药。

27.按照上款22的组合物，它是胃粘膜粘着药物组合物。

28.按照上款27的组合物，它包括(a)按照上款1的化合物，(b)脂质和/或多甘油脂肪酸酯和(c)能与水成粘性的粘性剂。

29.按照上款28的组合物，其中(c)粘性剂是丙烯酸系聚合物或其盐。

30.按照上款28的组合物，它包括(d)一种能溶胀该粘性剂的物质。

31.按照上款30的组合物，其中能溶胀该粘性剂的物质是产碱杆菌多糖和/或低取代的羟丙基纤维素。

32.一种制备按照上款1的化合物的方法，它包括使式(II)的羧酸

其中R¹是可取代的氨基；R³，R⁴，R⁵，和R⁶分别代表可保护的羟基，或其盐，或其活性衍生物；与式(III)化合物

其中R²代表可酯化或酰胺化的羧基；Q代表可取代的芳基，或其盐进行反应。

33.一种制备按照上款1的化合物的方法，它包括使式(IV)化合物

其中R²代表可酯化或酰胺化的羧基；R³，R⁴，R⁵和R⁶分别代表可保护的

羟基，Q代表可取代的芳基，或其盐，或其活性衍生物；与下式化合物：

R⁹-X其中R⁹代表酰基，或可取代的烃基；X代表离去基团，或其盐，或其活性衍生物反应。

34.一种制备按照上款5的化合物的方法，它包括在培养基中生长能够产生按照上款5的化合物的芽孢杆菌属(Bacillus)的微生物菌株，让该菌株在发酵液中生长并积累该化合物，以及收集该化合物。

35.按照上款34的方法，其中微生物菌株是芽孢杆菌HC-70或异常芽孢杆菌HC-72(Bacillus insolitus HC-72)。

36.能够产生按照上款5的化合物的芽孢杆菌HC-70或异常芽孢杆菌HC-72。

37.预防或治疗哺乳动物中与幽门螺杆菌感染有关的疾病的方法，它包括给需要的哺乳动物施用有效量的式(I)化合物

38.式(I)化合物用于制备抗幽门螺杆菌剂的用途

附图的简单描述

图1是实施例2中得到的HC-70I的¹³C-NMR光谱。

图2是实施例1中得到的HC-70II的¹³C-NMR光谱。

图3是实施例1中得到的HC-70III的¹³C-NMR光谱。

R¹提到的“可取代的氨基”包括氨基，酰氨基，和被可取代的烃基取代的氨基。

R¹提到的“酰氨基”中的“酰基”不仅包括任一种氨基酸残基或两个或多个“氨基酸残基”的序列(以下称作R^a，R^b或R^c的“氨基酸残基”)，而且在其它酰基中还包括可取代的烷酰基，可取代的芳酰基，可取代的杂环羰基，可取代的氨基甲酰基，可取代的硫代氨基甲酰基，可取代的烷基磺酰基，可取代的芳基磺酰基，可取代的氨磺酰基，可取代的烷氧羰基，和可取代的芳氧基羰基。

其中特别优选两个或多个“氨基酸残基”的序列。

所述“可取代的烷酰基”的“烷酰基”包括但不限于C_1-20烷酰基(例如，甲酰基，乙酰基，丙酰基，异丙酰基，丁酰基，戊酰基，己酰基，庚酰基，辛酰基，壬酰基，月桂酰基，十一烷酰基，肉豆蔻酰基，棕榈酰基，硬脂酰基等等)，和特别优选C_1-6烷酰基(例如，甲酰基，乙酰基，丙酰基，异丙酰基，丁酰基，戊酰基，和己酰基)。

所述“可取代的芳酰基”的“芳酰基”包括但不限于C_7-16芳酰基(例如，苯甲酰基，1-萘酰基，2-萘酰基等等)。

所述“可取代的杂环羰基”的“杂环羰基”包括除了碳作为环原子之外，还分别含有1-4个杂原子(例如，氮，氧和硫)的5-或6-元杂环羰基或稠合杂环羰基(例如，3-吡咯羰基，1-咪唑羰基，1-吡唑羰基，3-异噻唑羰基，3-异噁唑羰基，吡嗪羰基，2-嘧啶羰基，3-吡嗪羰基，2-中茚氮羰基，2-异吲哚羰基，1-吲哚羰基，2-呋喃甲酰基，2-噻吩甲酰，烟酰基，异烟酰基，吗啉代羰基，哌啶子基羰基，哌嗪羰基等等)。

所述“可取代的烷基磺酰基”的“烷基磺酰基”包括但不限于C_1-20烷基磺酰基(例如，甲基磺酰基，乙基磺酰基，丙基磺酰基，异丙基磺酰基等等)。

“可取代的氨基甲酰基”不仅包括氨基甲酰基，而且还包括一-取代的氨基甲酰基和二-取代的氨基甲酰基，其中取代基可选自例如C_1-6烷基(例如，甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基等等)，C_6-14芳基(例如，苯基，1-萘基，2-萘基等等)，C_7-16芳烷基(例如，苄基等等)，C_1-6烷酰基(例如，乙酰基，丙酰基，异丙酰基，丁酰基等等)，C_7-16芳酰基(例如，苯甲酰基，1-萘酰基，2-萘酰基等等)，5-或6-元杂环羰基(例如，3-吡咯羰基，2-咪唑羰基，1-吡唑羰基，3-异噻唑羰基，3-异噁唑羰基，吡嗪羰基，2-嘧啶羰基，3-吡嗪羰基，2-中茚氮羰基，2-异吲哚羰基，1-吲哚羰基，2-呋喃甲酰基，2-噻吩甲酰基，烟酰基，异烟酰基，吗啉代羰基，哌啶子基羰基，哌嗪羰基等等)。

“可取代的硫代氨基甲酰基”不仅包括硫代氨基甲酰基，还包括一-取代的硫代氨基甲酰基和二-取代的硫代氨基甲酰基，其中取代基可选自例如C_1-6烷基(例如，甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基等等)，C_6-14芳基(例如，苯基，1-萘基，2-萘基等等)，C_7-16芳烷基(例如，苯基-C_1-5烷基，例如苄基等等)，C_1-6烷酰基(例如，乙酰基，丙酰基，异丙酰基，丁酰基等等)，C_7-16芳酰基(例如，苯甲酰基，1-萘酰基，2-萘酰基等等)，5-或6-元杂环羰基(例如，除了碳作为环原子之外，还分别含有1-4个杂原子(例如氮，氧和硫)的5-或6-元杂环羰基或稠合杂环羰基)，例如3-吡咯羰基，2-咪唑羰基，1-吡唑羰基，3-异噻唑羰基，3-异噁唑羰基，吡嗪羰基，2-嘧啶羰基，3-吡嗪羰基，2-中茚氮羰基，2-异吲哚羰基，1-吲哚羰基，2-呋喃甲酰基，2-噻吩甲酰基，烟酰基，异烟酰基，吗啉代羰基，哌啶子基羰基，哌嗪羰基等等)。

所述“可取代的芳基磺酰基”的“芳基磺酰基”包括但不限于C_6-14芳基磺酰基(例如，苯磺酰基，1-萘基磺酰基，2-萘基磺酰基等等)。

“可取代的氨磺酰”不但包括氨磺酰，还包括一-取代的氨磺酰和二-取代的氨磺酰，其中取代基可选自例如C_1-6烷基(例如，甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基等等)，C_6-14芳基(例如，苯基，1-萘基，2-萘基等等)和C_7-16芳烷基(例如，苯基-C_1-5烷基，例如苄基等等)。

所述“可取代的烷氧羰基”的“烷氧羰基”包括但不限于C_1-20烷氧羰基(例如，甲氧基羰基，乙氧基羰基，丙氧基羰基，异丙氧基羰基，丁氧基羰基，异丁氧基羰基等等)。

所述“可取代的芳氧基羰基”的“芳氧基羰基”包括但不限于C_6-14芳氧基羰基(例如，苯氧基羰基，1-萘氧基羰基，2-萘氧基羰基等等)。

所述“可取代的烃基”的“烃基”可以是例如脂肪烃基或环烃基。上述“脂肪烃基”包括但不限于C_1-20脂肪烃基(例如，烷基，链烯基和炔基)。“环烃基”包括C_3-20环烃基(例如，环烷基，环烯基，芳基等等)。

上述“烷基”是C_1-10烷基，例如甲基，乙基，丙基，2-丙基，1-乙基丙基，丁基，1-甲基丙基，2-甲基丙基，1，1-二甲基乙基，1，1-二甲基丁基，2，2-二甲基丁基，戊基，3-甲基丁基，2，2-二甲基丙基，己基等等。

“链烯基”是C_2-10链烯基，例如乙烯基，2-丙烯基，1-甲基乙烯基，丁烯基，2-甲基-1-丙烯基，2-甲基-2-丙烯基，1-甲基-2-丙烯基，2-戊烯基，3-戊烯基，4-戊烯基，2-己烯基，3-己烯基，5-己烯基等等。

“炔基”是C_2-10炔基，例如乙炔基，2-丙炔基，2-丁炔-1-基，3-丁炔-2-基，1-戊炔-3-基，3-戊炔-1-基，4-戊炔-2-基，3-己炔-1-基等等。

“环烷基”是C_3-10环烷基，例如环丙基，环丁基，环戊基，环己基等等。

“环烯基”是C_3-10环烯基，例如环丁烯基，环戊烯基，环己烯基，环己二烯基等等。

“芳基”是C_6-14芳基，例如苯基，1-萘基，2-萘基等等。

对于R¹的所述“可取代的烃基”的“烃基”和所述“酰氨基”的‘酰基’来说，对“烷酰基，芳酰基，杂环羰基，烷磺酰基，芳磺酰基，烷氧羰基或芳氧羰基”上的可任意取代的取代基没有特别限制，除非与本发明的目的不一致，所以它们包括氨基，一-或二-C_1-6烷氨基(例如甲基氨基，乙基氨基，丙基氨基，异丙基氨基，二甲氨基，二乙氨基等等)，一-或二-C_6-10芳基氨基(例如，苯氨基，二苯氨基等等)，一-或二-C_7-11芳烷基氨基(例如，苯基-C_1-5烷基氨基如苄基氨基，二(苯基C_1-5烷基)氨基如二苄基氨基等等)，叠氮基，硝基，卤素(例如，氟，氯，溴，碘)，羟基，C_1-6烷氧基(例如甲氧基，乙氧基，丙氧基，异丙氧基，丁氧基等等)，C_6-10芳氧基(苯氧基，1-萘氧基，2-萘氧基等等)，C_7-11芳烷氧基(例如，苯基-C_1-5烷氧基例如苄氧基等等)，甲酰氧基，C_1-6烷基羰氧基(例如乙酰氧基，丙酰氧基等等)，C_6-10芳基羰基氧基(例如，苯甲酰氧基等等)，C_7-11芳烷基羰基氧基(例如，苯基-C_1-5烷基羰基氧基如苄基羰基氧基等等)，磺酰氧基，C_1-6烷基磺酰氧基(例如，甲基磺酰氧基等等)，巯基，C_1-6烷硫基(例如，甲硫基，乙硫基，丙硫基，异丙硫基等等)，C_6-10芳硫基(例如苯硫基，1-萘基硫基，2-萘基硫基等等)，C_7-11芳烷硫基(例如，苯基-C_1-5烷硫基如苄基硫基等等)，膦酰氧基，氰基，氨基甲酰基，一-或二-C_1-6烷基氨基甲酰基(例如，甲基氨基甲酰基，乙基氨基甲酰基，二甲基氨基甲酰基，二乙基氨基甲酰基等等)，一-或二-C_6-10芳基氨基甲酰基(例如，苯基氨基甲酰基，二苯基氨基甲酰基等等)，一-或二-C_7-11芳烷基氨基甲酰基(例如(苯基-C_1-5烷基)氨基甲酰基例如苄基氨基甲酰基，二(苯基-C_1-5烷基)氨基甲酰基例如二苄基氨基甲酰基等等)，羧基，C_1-6烷氧羰基(例如，甲氧羰基，乙氧羰基等等)，C_6-10芳氧羰基(例如，苯氧羰基，1-萘氧羰基，2-萘氧羰基等等)，C_7-11芳烷氧基羰基(例如，苯基-C_1-5烷氧羰基如苄氧羰基等等)，甲酰基，C_1-6烷基羰基(例如乙酰基，丙酰基，异丙酰基，丁酰基，戊酰基，己酰基等等)，C_6-10芳基羰基(例如，苯甲酰基，1-萘酰基，2-萘酰基等等)，C_7-11芳烷基羰基(例如，苯基-C_1-5烷基羰基例如苄基羰基等等)，磺基，C_1-6烷基亚磺酰基(例如，甲基亚磺酰基，乙基亚磺酰基等等)，C_6-10芳基亚磺酰基(例如，苯亚磺酰基，1-萘基亚磺酰基，2-萘基亚磺酰基等等)，C_1-6烷基磺酰基(例如，甲基磺酰基，乙基磺酰基等等)，C_6-10芳基磺酰基(例如苯磺酰基，1-萘基磺酰基，2-萘基磺酰基等等)，C_1-6烷基(例如，甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，仲丁基等等)，C_2-6链烯基(例如乙烯基，烯丙基，2-丁烯基等等)，C_2-6炔基(例如，乙炔基，丙炔基等等)，C_3-6环烷基(例如，环丙基，环丁基，环戊基，环己基等等)，C_3-6环烯基(例如，环丁烯基，环戊烯基，环己烯基，环己二烯基等等)，C_6-10芳基(例如，苯基，1-萘基，2-萘基等等)，一-至三-环杂环基(例如，由1-3个含有含1至4个选自氮、氧和硫的杂原子的至少一个5-或6-元环的环构成的杂环基团：吡啶基，吡嗪基，嘧啶基，喹啉基，异喹啉基，吲哚基，异吲哚基，吲唑基，哒嗪基，咪唑基，吡唑基，吡咯基，呋喃基，苯并呋喃基，噻吩基，苯并噻吩基，苯并咪唑基，喹唑啉基，吡咯烷基，吡咯啉基，咪唑烷基，咪唑啉基，吡唑烷基，吡唑啉基，哌啶基，哌嗪基，中茚氮基，异中茚氮基，吗啉基等等)，和一-至三-环杂环硫基(例如，由硫基键合到上述杂环基团形成的基团，例如，4-哌啶硫基，2-嘧啶硫基，1，3，4-噻二唑-2-基硫基，5-四唑硫基，2-苯并噻唑硫基，8-喹啉硫基等等)。这些取代基在化学允许的范围内，可以存在于所述“烃基”和所述“烷酰基，芳酰基，杂环羰基，烷磺酰基，芳磺酰基，烷氧羰基，和芳氧羰基”上，而且在每种情况下，取代基的数目可以是1-5个，优选1-3个。应当理解，当取代基的数目为2或以上时，取代基可相似或不相似。在化学允许的情况下，这些取代基也可取代有1-3个取代基，所述取代基选自氨基，一-或二-C_1-6烷氨基，硝基，卤素，羟基，C_1-6烷氧基，C_1-6烷基羰氧基，磺酰氧基，C_1-6烷基磺酰基氧基，巯基，C_1-6烷硫基，膦酰氧基，氰基，氨基甲酰基，一-或二-C_1-6烷基氨基甲酰基，羧基，C_1-6烷氧羰基，甲酰基，C_1-6烷基羰基，磺基，和C_1-6烷基亚磺酰基。

R¹进一步包括下式基团：R^a-R^b-R^c-NH-[R^a代表氢或可取代的氨基酸残基；R^b和R^c可相同或不同，分别代表一个键，可取代的氨基酸残基，或Y-R^d-(R^d代表由可取代的氨基酸残基脱除亚氨基得到的基团；Y代表-O-，-S-，或-NR^e-(R^e代表氢或低级烷基))]。

条件是R^a，R^b和/或R^c是氨基酸残基，它们优选通过酰胺键连接在一起。

R^a，R^b和R^c的“氨基酸残基”和R^d的由“氨基酸残基脱除亚氨基得到的基团”以及R¹的“氨基酸残基取代的氨基”中的上述‘氨基酸’一般意指用氨基替代羧酸的核结构中至少一个氢原子得到的基团，包括具有2-20个碳原子的核结构的α-，β-，γ-和δ-氨基酸。在这些氨基酸中，优选α-氨基酸(特别是α-L-氨基酸)，例如丙氨酸，精氨酸，天冬酰胺，天冬氨酸，半胱氨酸，谷氨酸，谷氨酰胺，甘氨酸，组氨酸，亮氨酸，异亮氨酸，赖氨酸，甲硫氨酸，苯基丙氨酸，脯氨酸，丝氨酸，苏氨酸，色氨酸，酪氨酸，缬氨酸等等，以及其它氨基酸，例如正缬氨酸，正亮氨酸，2-氨基己二酸，2-氨基丁酸，2-氨基异丁酸，2-氨基-4-戊烯酸，1-氨基环丙烷羧酸，1-氨基环戊烷羧酸，1-氨基环己烷羧酸，甲状腺原氨酸，鸟氨酸，羟基脯氨酸，羟基赖氨酸，(2-萘基)丙氨酸，氮杂甘氨酸等等。

上述氨基酸包括环状亚氨基酸。“环状亚氨基酸”意指用亚氨基替代环烷羧酸或环烯羧酸的至少一个亚甲基得到的化合物，因此它们包括脯氨酸，羟基脯氨酸，3，4-脱氢脯氨酸，六氢哌啶羧酸氮丙啶甲酸，和2-氮杂环丁烷甲酸

等等。优选脯氨酸，羟基脯氨酸和六氢哌啶羧酸。

在说明书中使用的术语氨基酸可以是任何通常用于肽化学的氨基酸残基，例如可以是前述任何氨基酸残基。

R^d的“由氨基酸残基脱除亚氨基(-NH-)得到的基团”可以是从上述氨基酸残基脱除亚氨基得到的基团，因此包括由具有以下基团的羧酸作为核结构衍生的基团：直链或支链C_1-10烷基(例如，甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，异戊基，新戊基，叔戊基，1-乙基丙基，己基，异己基，庚基，辛基，癸基等等)，C_2-10链烯基(例如，乙烯基，烯丙基，异丙烯基，1-丙烯基，2-甲基-1-丙烯基，1-，2-或3-丁烯基，2-乙基-1-丁烯基，3-甲基-2-丁烯基，1-，2-，3-或4-戊烯基，4-甲基-3-戊烯基，1-，2-，3-，4-或5-己烯基，和分别在任意位置上有一个双键的庚烯基、辛烯基和癸烯基)，C_7-20芳烷基(例如，苯基-C_1-5烷基如苄基，苯乙基，3-苯基丙基，萘基-C_1-5烷基如1-萘甲基，2-萘甲基，9-芴基甲基等等)，C_3-7环烷基(例如，环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环庚基等等)，C_3-7环烯基(例如，2-环戊烯-1-基，3-环戊烯-1-基，2-环己烯-1-基，3-环己烯-1-基等等)，C_6-15芳基(例如苯基，萘基，蒽基，菲基，苊基，芴基等等)，以及单环或稠合的多环C_3-20杂环烷基(例如，4-咪唑甲基，3-吡啶甲基，4-噻唑甲基，3-吲哚甲基，3-喹啉甲基等等)。

上述氨基酸残基和上述由氨基酸残基脱除亚氨基得到的基团在合适的位置可分别具有一个或多个取代基，优选1-3个取代基，而且可存在的具体取代基包括但不限于氨基，酰基取代的氨基，胍基，酰基胍基，酰基脒基，脒基，酰基，氨基甲酰基，N-一-或二-低级烷基氨基甲酰基，羧基，低级烷氧基羰氧基，羟基，酰基羟基，低级烷氧基，苯氧基，巯基，酰基巯基，低级烷硫基，苯硫基，硫代，氰基，叠氮基，硝基，亚硝基，和卤素。

这里，所述“酰基取代的氨基，酰基胍基，酰基脒基，酰基羟基，或酰基巯基”的“酰基”包括与上述R¹的“酰氨基”的“酰基”用的相同酰基，特别是C_1-20烷酰基(优选C_1-6烷酰基)。

所述“低级烷基氨基甲酰基”的‘低级烷基’包括但不限于C_1-6烷基，例如甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，和异丁基。

“低级烷氧基羰基氧基”包括但不限于C_1-6烷氧羰基氧基，例如甲氧基羰基氧基，乙氧基羰基氧基，丙氧基羰基氧基，异丙氧基羰基氧基，丁氧基羰基氧基，异丁基羰基氧基，等等。

“低级烷氧基”包括但不限于C_1-6烷氧基，例如甲氧基，乙氧基，丙氧基，异丙氧基，丁氧基，异丁氧基等等。

“低级烷硫基”包括但不限于C_1-6烷硫基，例如甲硫基，乙硫基，丙硫基，异丙硫基等等。

R^e的低级烷基包括但不限于C_1-6烷基，例如甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，戊基，己基等等。

R⁷的在“可被α-L-氨基酸残基取代的α-L-氨基酸残基取代的氨基”中的“α-L-氨基酸”包括与前述对于R^a，R^b和R^c的氨基酸残基的“α-L-氨基酸”相同的“α-L-氨基酸”。

R⁸的“可取代的烃基”包括与上述R¹的“可取代的氨基”的取代基例举相同的‘可取代的烃基’。R⁸的例子是C_1-10烷基，C_6-14芳基-C_1-6烷基，C_2-10链烯基，C_2-10炔基等等，这些基团每个都可被取代。R⁸优选的例子是C_1-6烷基，C_2-6链烯基和环丙基-C_1-3烷基，特别是异丁基和烯丙基。

R²的可酯化的羧基包括羧基，(低级(C_1-6)烷氧基)羰基(例如，甲氧基羰基，乙氧基羰基，丙氧基羰基，异丙氧基羰基，丁氧基羰基，异丁氧基羰基，叔丁氧基羰基，仲丁氧基羰基，戊氧基羰基，异戊氧基羰基，新戊氧基羰基，叔戊氧基羰基，己氧基羰基等等)，(C_6-10芳基)氧基羰基(例如，苯氧羰基，1-萘氧基羰基等等)和(C_7-10芳烷基)氧羰基(例如，(苯基-C_1-4烷氧基)羰基，如苄氧羰基)，二苯基甲氧基羰基，新戊酰氧甲氧基羰基，1-(环己基氧基羰基氧基)乙氧羰基。其中，优选羧基，甲氧羰基和乙氧羰基。

R²的可酰胺化的羧基包括氨基甲酰基和取代的氨基甲酰基。所述取代的氨基甲酰基的取代基包括但不限于未取代的或取代的低级(C_1-6)烷基(例如，甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，异戊基，新戊基，己基，异己基等等)，未取代的或取代的C_3-6环烷基(例如，环丙基，环丁基，环戊基，环己基等等)，未取代的或取代的C_6-10芳基(例如，苯基，1-萘基，2-萘基等等)，未取代的或取代的C_7-12芳烷基(例如，苯基-C_1-4烷基例如苄基和苯乙基，萘基-C_1-2烷基等等)，和未取代的或取代的C_6-10芳基磺酰基(例如，苯磺酰基，1-萘磺酰基，2-萘磺酰基等等)。可存在一个或两个类似或不类似的选自上述取代基的基团。这类任意取代的低级(C_1-6)烷基、任意取代的C_3-6环烷基、任意取代的C_6-10芳基、任意取代的C_7-12芳烷基和任意取代的C_6-10芳磺酰基的取代基包括卤素(例如，氟，氯，溴等等)，可被1-3个卤素取代的烷氧基(例如，C_1-4烷氧基如甲氧基，乙氧基，丙氧基等等)，可被1-3个卤素取代的烷基(例如，C_1-4烷基如甲基，乙基，丙基等等)，氨基，羧基和硝基，并且对这些取代基基团来说，可存在1-5个。

可取代的氨基可以是这样的取代基，即氮原子上的两个取代基与该氮原子一起形成环氨基，且这样的环氨基包括但不限于1-氮杂环丁烷，1-吡咯烷基，哌啶子基，吗啉代，硫代吗啉代，和1-哌嗪基。

R²优选是羧基。

Q的“可取代的芳基”的“芳基”包括但不限于单环或稠合的多环C_6-14芳烃基。上述芳烃基包括但不限于苯基，1-或2-萘基，1-，2-或9-蒽基，1-，2-，3-，4-，或9-菲基，和1-，2-，4-，5-或6-薁基。这种‘芳基’在合适部位可具有1-5个合适的取代基，优选1-3个取代基，而这种取代基包括但不限于烷氧基(例如C_1-3烷氧基如甲氧基，乙氧基和丙氧基)，卤素(例如，氟，氯，溴，碘)，烷基(例如，C_1-3烷基如甲基，乙基，和丙基)，氨基，硝基和氰基。

Q优选是苯基。

R³，R⁴，R⁵和R⁶的“可保护的羟基”的保护基包括但不限于成醚保护基，例如甲氧基甲基，苄氧基甲基，叔丁氧基甲基，2-甲氧基乙氧基甲基，2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基，甲硫基甲基，2-四氢吡喃基，4-甲氧基-4-四氢吡喃基，2-四氢吡喃基，苄基，对甲氧基苄基，对硝基苄基，邻硝基苄基，2，6-二氯苄基，三苯甲基等等；成甲硅烷基醚保护基，例如三甲基甲硅烷基，三乙基甲硅烷基，三异丙基甲硅烷基，异丙基二甲基甲硅烷基，二乙基异丙基甲硅烷基，叔丁基二甲基甲硅烷基，叔丁基二苯基甲硅烷基，三苄基甲硅烷基，三苯基甲硅烷基，甲基二苯基甲硅烷基等等；和成酯保护基，例如甲酰基，乙酰基，氯乙酰基，二氯乙酰基，三氯乙酰基，新戊酰基，苯甲酰基，苄氧羰基，2-溴苄氧羰基等等。除了上述保护基以外，保护基进一步包括那些在R³，R⁴，R⁵和R⁶之中有两个羟基的基团，例如环缩醛如亚甲基缩醛，亚乙基缩醛，4-甲氧基苯基亚乙基缩醛，亚苄基缩醛，2，2，2-三氯亚乙基缩醛等等，环缩酮如亚异丙基缩酮，亚环戊基缩酮，亚环己基缩酮，亚环庚基缩酮，1-苯基亚乙基缩酮，2，4-二甲氧基亚苄基缩酮等等，和环原酸酯如甲氧基亚甲基缩醛，乙氧基亚甲基缩醛等等。

R³，R⁴，R⁵和R⁶的优选的例子分别是羟基。

式(I)化合物的优选结构的例子是由式(V)表示的立体结构。

以下说明生产本发明的上述化合物的方法。

本发明的化合物(I)或盐典型地通过以下方法制备：使式(II)的羧酸

[其中各符号定义如上]或其盐，或其反应性衍生物，与式(III)化合物[其中各符号定义如上]或其盐进行反应。

用于上述反应的所述羧酸的反应性衍生物可利用例如以下方法制备：酰卤化物法，叠氮化物法，混合酸酐法(可采用的‘配对酸’包括异丁氧基羰基氯，新戊酰氯等等)，对称酸酐法，利用稠合剂的方法，稠合剂例如N，N’-碳化二咪唑，N，N’-二环己基碳化二亚胺，N，N’-二异丙基碳化二亚胺，1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺，N-乙氧基羰基-2-乙氧基-1，2-二氢喹啉，磷氰酸二乙酯，二苯基磷酰基叠氮化物，四氟硼酸2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓，六氟磷酸2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓，六氟磷酸苯并三唑-1-基氧基三(二甲氨基)磷鎓，六氟磷酸苯并三唑-1-基氧基三吡咯烷基磷鎓，六氟磷酸溴三吡咯烷基磷鎓，四氟硼酸2-(5-降冰片烯-2，3-二甲酰胺基)四甲基脲鎓或类似物，在4-二甲氨基吡啶，3-羟基-3，4-二氢-4-氧代-1，2，3-苯并三唑，N-羟基琥珀酰亚胺，N-羟基-5-降冰片烯-2，3-二甲酰胺，1-羟基苯并三唑或类似物存在下使用上述稠合剂的方法，或使用它们的活性酯方法。

上述反应一般是在溶剂中使用相对于化合物(II)0.5-10摩尔当量的化合物(III)进行的。可使用的溶剂包括芳烃，例如苯，甲苯，二甲苯等等；卤代烃，例如二氯甲烷，氯仿等等；饱和烃，例如己烷，庚烷，环己烷等等；醚，例如乙醚，四氢呋喃，二噁烷等等；腈，例如乙腈等等；亚砜，例如二甲亚砜；酰胺，例如N，N-二甲基甲酰胺等等；酯，例如乙酸乙酯等等，和水。这些溶剂可单独使用或以两种或多种混合使用，例如比例为1∶1-1∶10。反应温度通常约-80至100℃，优选-50至50℃。反应时间可以是约1至96小时，优选约1至72小时。

式(II)化合物或其盐典型地通过Acta Chemica Scandinavica B36,515-518(1982)中公开的方法合成。

式(III)化合物可以通过公知方法合成。也可以使用市售的产品。

本发明的化合物(I)或盐可通过例如将取代基引入化合物(I)(其中R¹＝NH₂)的氨基中而合成。举例来说，取代基可例如由羧酸或其盐或其反应性衍生物得到。

本发明的化合物(I)或其盐例如可通过使式(IV)化合物[其中各符号定义如上]或其盐或其反应性衍生物与下式化合物：R⁹-X[其中R⁹代表可取代的酰基和烃基而X代表离去基团]或其盐或其反应性衍生物进行反应而制备。

R⁹的“酰基”包括与前述R¹的酰胺基的‘酰基’相同的‘酰基’。R⁹的酰基的优选例子是前述可保护的任何一种α-L-氨基酸残基或任一两个或多个氨基酸残基的序列，更优选为可保护的L-缬氨酰-L-亮氨酰和可保护的(S)-2-氨基-4-戊烯酰。

R⁹的“烃基”包括与前述R¹的可取代的烃基取代的氨基的“烃基”相同的“烃基”。

X的离去基团的例子有羟基，卤素原子(例如，氟，氯，溴，特别是氯)，叠氮基，C_1-20酰氧基，C_1-6烷氧基(例如甲氧基，乙氧基，丙氧基，异丙氧基，丁氧基等等)，C_6-10芳氧基(例如，苯氧基，1-萘氧基，2-萘氧基等等)，C_7-11芳烷氧基(例如，苄氧基等等)等等。

作为X的离去基团的C_1-20酰氧基例如包括C_1-20烷酰氧基，优选C_1-6烷酰氧基(例如甲酰氧基，乙酰氧基，丙酰氧基，异丙酰氧基，丁酰氧基，戊酰氧基，己酰氧基，庚酰氧基，辛酰氧基，壬酰氧基等等)，C_7-16芳酰氧基(例如苯甲酰氧基，1-萘酰氧基，2-萘酰氧基等等)，5-或6-元杂环基羰氧基或稠合杂环基羰氧基(例如，3-吡咯羰基氧基，1-咪唑羰基氧基，1-吡唑羰基氧基，3-异噻唑羰基氧基，3-异噁唑羰基氧基，吡嗪羰基氧基，2-嘧啶羰基氧基，3-吡嗪羰基氧基，2-中茚氮基羰基氧基，2-异吲哚羰基氧基，1-吲哚羰基氧基，2-呋喃甲酰基氧基，2-噻吩甲酰基氧基，烟酰氧基，异烟酰氧基，吗啉代羰基氧基，哌啶子基羰基氧基，哌嗪基羰基氧基等等)，氨基甲酰基氧基，一-取代的氨基甲酰基氧基或二-取代的氨基甲酰基氧基(其中取代基包括与上述作为R¹的酰胺基的酰基的“可取代的氨基甲酰基”相同的取代基)，硫代氨基甲酰基氧基，一-取代的硫代氨基甲酰基氧基或二-取代的硫代氨基甲酰基氧基(其中取代基包括与上述作为R¹的酰胺基的酰基的“可取代的硫代氨基甲酰基”相同的取代基)，C_1-20烷基磺酰氧基，特别是C_1-6烷基磺酰氧基(例如甲基磺酰氧基，乙基磺酰氧基，丙基磺酰氧基等等)，可被一个或多个C_1-3烷基取代的C_6-14芳基磺酰氧基(例如，苯磺酰氧基，1-萘基磺酰氧基，2-萘基磺酰氧基，甲苯磺酰氧基等等)，氨磺酰氧基，一-取代的氨磺酰氧基或二-取代的氨磺酰氧基(其中取代基包括与上述作为R¹的酰胺基的酰基的“可取代的氨磺酰基”相同的取代基)，C_1-20烷氧基羰基氧基，特别是C_1-6烷氧基羰基氧基(例如，甲氧基羰基氧基，乙氧基羰基氧基，丙氧基羰基氧基等等)，C_6-14芳氧基羰基氧基(例如，苯氧基羰基氧基，1-萘氧基羰基氧基，2-萘氧基羰基氧基等等)等等。

X的离去基团的优选例子是羟基，卤素原子，叠氮基，C_1-20酰氧基，更优选羟基和卤素原子。

此反应的条件和合成所述羧酸衍生物的方法例如可与前述化合物(II)和化合物(III)之间的反应相同。

不管在式R^a-R^b-R^c中的R^a，R^b，和R^c的各个单元之间的键是酰胺键还是酯键，R^d的羧基官能团(它的其它官能团可以预先适当保护)可经活化并与匹配的胺或醇化合物(也可以预先适当保护)进行缩合。需要的话，对这种缩合产物进行部分纯化和部分脱保护。然后，对产物进一步进行类似缩合反应。或当缩合产物是被保护的最终产物时，脱除所有保护基，需要的话，提纯产物，得到纯化的最终产物。

以下保护基可用于保护用于上述系列的合成反应的氨基，羧基，羟基，和羰基。

可使用的氨基保护基包括形成酰胺的保护基，例如甲酰基，乙酰基，氯乙酰基，二氯乙酰基，三氯乙酰基，三氟乙酰基，乙酰乙酰基，邻硝基苯基乙酰基等等；形成氨基甲酸酯的保护基，例如叔丁氧基羰基，苄氧羰基，对甲氧基苄氧基羰基，对硝基苄氧基羰基，2-氯苄氧羰基，2，4-二氯苄氧羰基，二苯甲氧基羰基，2，2，2-三氯乙氧基羰基，2-三甲基甲硅烷基乙氧基羰基，1-甲基-1-(4-二苯基)乙氧基羰基，9-芴基甲氧基羰基，9-蒽基甲氧基羰基，异烟酰氧基羰基，1-金刚烷基氧基羰基等等；三苯甲基，和邻苯二甲酰基。

可使用的羟基保护基包括成醚保护基，例如甲氧基甲基，苄氧基甲基，叔丁氧基甲基，2-甲氧基乙氧基甲基，2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基，甲硫基甲基，2-四氢吡喃基，4-甲氧基-4-四氢吡喃基，2-四氢吡喃基，苄基，对甲氧基苄基，对硝基苄基，邻硝基苄基，2，6-二氯苄基，三苯甲基等等；成甲硅烷基醚保护基，例如三甲基甲硅烷基，三乙基甲硅烷基，三异丙基甲硅烷基，异丙基二甲基甲硅烷基，二乙基异丙基甲硅烷基，叔丁基二甲基甲硅烷基，叔丁基二苯基甲硅烷基，三苄基甲硅烷基，三苯基甲硅烷基，甲基二苯基甲硅烷基等等；和成酯保护基，例如甲酰基，乙酰基，氯乙酰基，二氯乙酰基，三氯乙酰基，新戊酰基，苯甲酰基，苄氧羰基，2-溴苄氧羰基等等。

可使用的羧基保护基包括成酯保护基，例如甲基，乙基，甲氧基甲基，甲氧基乙氧基甲基，苄氧基甲基，叔丁基，苄基，对甲氧基苄基，对硝基苄基，邻硝基苄基，二苯甲基，三苯甲基，2，2，2-三氯乙基，2-三甲基甲硅烷基乙基，烯丙基，环己基，环戊基，苯甲酰甲基等等；成甲硅烷基酯保护基，例如三甲基甲硅烷基，三乙基甲硅烷基，叔丁基二甲基甲硅烷基，异丙基二甲基甲硅烷基，二甲基苯基甲硅烷基等等。

羰基保护基包括形成缩醛-、缩酮-、二硫缩醛-、或二硫缩酮的保护基，例如二甲基，二乙基，二苄基，二乙酰基等等；形成任意选择取代1，3-二噁烷或1，3-二氧戊环的保护基，形成1，3-二噻烷或1，3-二硫戊环的保护基，以及形成N，N-二甲基，2，4-二硝基苯基和其它取代的腙的保护基。

脱除这些氨基保护基、羟基保护基、羰基保护基和羧基保护基的技术包括使用酸的方法、使用碱的方法、还原法、紫外线法、肼法、苯肼法、N-甲基二硫代氨基甲酸钠，四丁基氟化铵法、乙酸钯法、氯化汞法和路易斯酸法。那些常规方法和/或其它已知方法也可经选择使用。

使用酸的方法是一种水解酰胺、酯、甲硅烷基酯或甲硅烷基醚的普通方法，适用于脱除相应种类的保护基。例如，该方法一般用于用叔丁氧基羰基，对甲氧基苄氧羰基，二苯甲氧基羰基，9-蒽基甲氧基羰基，1-甲基-1-(4-二苯基)乙氧基羰基，金刚烷基氧基羰基，或三苯甲基保护的氨基脱保护，和用甲氧基甲基、叔丁氧基甲基、2-四氢吡喃基、4-甲氧基-4-四氢吡喃基、2-四氢呋喃基或三苯甲基保护的羟基脱保护。优选的酸包括有机酸，例如甲酸，三氟乙酸，苯磺酸，对甲苯磺酸等等和无机酸，例如盐酸，氢溴酸，硫酸等等。

象上述使用酸的方法一样，使用碱的方法是一种水解酰胺、酯或类似键的普通方法，适用于脱除相应种类的保护基。例如，用有机碱脱除用9-芴基甲氧基羰基保护的氨基比较有利。优选的碱包括这样的无机碱：碱金属氢氧化物，例如氢氧化锂，氢氧化钠，氢氧化钾等等；碱土金属氢氧化物，例如氢氧化镁，氢氧化钙等等；碱金属碳酸盐，例如碳酸钠，碳酸钾等等；碱土金属碳酸盐，例如碳酸镁，碳酸钙等等；碱金属碳酸氢盐，例如碳酸氢钠，碳酸氢钾等等；碱金属乙酸盐，例如乙酸钠，乙酸钾等等；碱土金属磷酸盐，例如磷酸钙，磷酸镁等等；碱金属磷酸氢盐，例如磷酸氢二钠，磷酸氢二钾等等；和氨水；以及这样的有机碱：三甲胺，三乙胺，二异丙基乙胺，吡啶，甲基吡啶，N-甲基吡咯烷，哌啶，N-甲基哌啶，N-甲基吗啉，1，5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯，1，4-二氮杂双环[2.2.2.]辛烷，1，8-二氮杂双环[5.4.0]-7-十一碳烯等等。

一般用还原法脱除用三氯乙酰，三氟乙酰、邻硝基苯基乙酰，2，2，2-三氯乙氧基羰基，苄氧羰基，对硝基苄氧羰基，2，4-二氯苄氧羰基，异烟酰氧基羰基，三苯甲基等等保护的氨基；脱除用苄基，对硝基苄基等等保护的羟基；和脱除用苄氧基甲基，苄基，对硝基苄基，苯甲酰甲基，2，2，2-三氯乙基，二苯甲基等等保护的羧基。还原的优选方式包括用硼氢化钠还原，用锌/乙酸还原，和催化还原。

紫外线法一般用于脱除用邻硝基苄基保护的羟基或羧基。

肼法一般用于脱除用邻苯二甲酰保护的氨基(例如，邻苯二甲酰亚胺)。

苯基肼法一般用于脱除用乙酰乙酰基保护的氨基。

N-甲基二硫代氨基甲酸钠法一般用于脱除氯乙酰保护的氨基或羟基。

四丁基氟化铵法一般用于脱除2-三甲基甲硅烷基乙基氨基甲酸酯、甲硅烷基醚或甲硅烷基酯以便根据情况再生氨基、羟基或羧基。

乙酸钯法一般用于脱除烯丙基酯以再生羧基。

氯化汞法一般用于脱除用甲硫基甲基保护的羟基。

路易斯酸法一般用于脱除用2-甲氧基乙氧基甲基保护的羟基。在其它化合物中，优选的路易斯酸包括溴化锌和四氯化钛。

由上述反应系列生产的中间体、反应产物和目的产物可以根据需要，按照已知纯化工序或与之类似的工序分离和提纯，例如采用浓缩、减压浓缩、溶剂萃取、结晶、重结晶、再分配和色谱提纯。

作为另一种变通生产方法，本发明的化合物[例如，上款(12)，(13)，(14)，(15)和(16)的化合物]可通过微生物法生产。

可用于实施本发明的生产方法的微生物包括由日本NaraPrefecture土壤分离出的芽孢杆菌HC-70(以下有时称作菌种HC-70)和由日本Aichi Prefecture土壤分离出的异常芽孢杆菌HC-72(以下有时称作菌种HC-72)。

按照常规方法对菌种HC-70的分类调查揭示这种微生物是革兰氏阳性移动性兼性厌氧杆菌，其细胞尺寸为1.3-1.4微米×3.0-4.2微米。观察到内生孢子的形成。孢子是椭圆体的且孢子的位置是在细胞的中央；未观察到溶胀的芽孢囊.作为该菌种的化学分类特性，其细胞壁二氨基庚二酸是内消旋二氨基庚二酸(内消旋-DAP)，主要的甲基萘醌类是甲基萘醌-7(MK-7)，且DNA的G+C含量是35.0摩尔％。主要的细胞脂肪酸是异-C_15：0，C_16：0反异-C_17：0。按照在Bergey的“系统细菌学指南”(Bergey’Manual of Systematic Bacteriology)第二卷中给定的分类标准，该菌种是芽孢杆菌属(Bacillus sp.)。该菌株显示出肉汤琼酯上充分生长并水解酪蛋白，明胶和淀粉。

以普通方式对菌种HC-72进行的的分类调查揭示，这种菌种是革兰氏阳性移动性需氧杆菌，其细胞尺寸为1.3×3.0-4.2微米。内生孢子是椭圆体的且孢子的位置是在细胞的中央；未观察到溶胀的芽孢囊。作为该菌种的化学分类特性，未观察到内消旋二氨基庚二酸(内消旋-DAP)作为其细胞壁成分，类异戊二烯醌是甲基萘醌-7(MK-7)，且DNA的G+C含量是36.8摩尔％。主要的细胞脂肪酸是异-C_15：0，反异-C_16：1，反异-C_17：1。按照在Bergey的“系统细菌学指南”(Bergey’Manual of Systematic Bacteriology)第二卷中给定的分类标准，该菌种是芽孢杆菌属(Bacillus sp.)。此外，没有发现由糖生成酸、明胶水解和氯化钠需求中的任何一种情况。所以，这种微生物被鉴定为异常芽孢杆菌。

上述芽孢杆菌HC-70已于1997年6月20日保藏在Institute forFermentation，Osaka(IFO)，登记号为IFO 16098。此外，该微生物已于1997年7月2日保藏在National Institute of Bioscience andHuman Technology(NIBH，1-3，Higashi 1-chome，Yatabe-cho，Tsukuba-shi，Ibaraki，日本)，登记号为FERM BP-6001。

上述异常芽孢杆菌HC-72已于1998年6月1日以登记号为IFO16179保藏。此外，该微生物以登记号FERM BP-6385于1998年7月8日保藏在NIBH。

作为微生物所具有的一般特性，芽孢杆菌无论是自发的还是经过诱变处理造成的，都还会发生突变。所以，例如通过用X-射线、γ-射线或紫外线照射得到的，或通过用不同诱变物质处理后得到的，在含有不同诱变物质的介质上培养生长得到的，或其它方式得到的许多突变体以及自发的突变体都可用于本发明，除非它们完全不能合成与HC-70有关的物质(例如，HC-70I，HC-70II，HC-70III，HC-70I-A，HC-70I-B等等)。

用于本发明的方法的培养基可以是液体或固体，只要它含有特定的菌种能使用的营养物，不过液体培养基优选用于大量生产。该培养基中加入可同化的碳源、可消化的氮源、无机物和微量营养物。碳源包括但不限于葡糖、乳糖、蔗糖、麦芽糖、糊精、淀粉、甘油、甘露糖醇、山梨糖醇、肌醇、油和脂肪(例如，豆油，橄榄油，米糠油，芝麻油，猪油，鸡油等等)。氮源包括但不限于肉类提取物、酵母提取物、干燥的酵母、大豆粉、玉米浆、胨、棉籽粉、蔗糖废蜜、脲、和铵盐(例如，硫酸铵，氯化铵，硝酸铵，醋酸铵等等)。另外，钠、钾、钙、镁等等的盐，其它金属例如铁、锰、锌、钴、镍等等的盐，磷酸、硼酸等等的盐和有机酸例如乙酸、丙酸等等的盐经选择可适量选用。此外，氨基酸(例如，谷氨酸，天冬氨酸，丙氨酸，赖氨酸，缬氨酸，蛋氨酸，脯氨酸等等)，维生素(例如维生素B₁和B₂、烟酸、维生素B₁₂和C，等等)，以及核酸(例如，嘌呤核苷酸，嘧啶核苷酸及其衍生物)也可以加入。当然，对于调节培养基的pH来说，可加入无机酸或有机酸、碱、或/和缓冲剂。作为消泡剂，也可适量加入油或表面活性剂。

合适的培养法可选自固定培养、摇动培养和通气深层培养。当然，对于大量处理来说，优选所谓通气深层培养。

当然，培养条件取决于所用培养基的种类和组成、特定的菌种和所选的培养方法，但优选温育温度一般是15-37℃，起始pH值约5-9。特别是，培养中期温度优选20-30℃且起始pH值优选约6-8。温育时间也取决于上述条件，但培养应当持续，直至目的化合物的积累达到最高水平为止。对于在液体培养基中摇动或通气培养来说，所需的温育时间一般约为1-10天。

在上述培养条件下，生产和积累以下将要叙述的化合物HC-70I，II，和III，然后各个化合物按照它们特定的化学性质被萃取和纯化。目的HC-70I，II和III可通过合适的技术从培养液收集，所述技术选自一般用于从培养液收集微生物代谢物的方法。例如，由于HC-70I，II和III是水溶性两性化合物并且多数情况下出现在培养物上清液中，所以先从肉汤中通过过滤或离心分离除去细胞。

由此分离的培养物上清液可通过公知的色谱法进一步提纯，以得到纯的HC-70I，II和III。为此目的可采用的色谱固定相包括那些利用对底物化合物有不同吸附亲合力的固定相，例如活化的炭[例如，用于色谱法用的活性炭，颗粒炭“Shirasagi”(Takeda化学工业有限公司)，等等]，吸附剂树脂[例如，DIAION HP-20，HP-20S或HP-20SS，SEPABEADS SP-207或SP-850(Mitsubishii化学工业有限公司)，Amberlite XAD-I或XAD-II(Rohm & Haas公司，美国)等等]，微晶纤维素[例如，Avicel(Asahi化学工业有限公司)，Funacel(Funakoshi有限公司)等等]，和硅胶[例如，Kieselguhr 60(Merck&.Co.，德国)等等]；那些利用特定的官能团的固定相，例如阳离子交换树脂[例如，Amberlite IR-120，IRC-50，或CG-50(Rohm & Haas公司，美国)，Dowex 50W(Dow化学公司，美国)，DIAION PK-216或UBK-510L(Mitsubishii化学工业有限公司)，和CNP-80(Bayer，德国)等等]，阴离子交换树脂[例如，Amberlite IRA-402，IRA-67，或IRA-68(Rohm & Haas公司，美国)，Dowex 1(Dow化学公司，美国)，DIAION SA-21A，PA-406，PA-412或WA-30(Mitsubishii化学工业有限公司)等等]，离子交换纤维素[CM-纤维素(Pharmacia，瑞典)等等]，离子交换Sephadex[例如，QAE-Sephadex或CM-Sephadex(Pharmacia，瑞典)等等]；以及那些利用分子量差异的固定相，例如分子筛[例如，Sephadex G10或LH-20(Pharmacia，瑞典)等等]。

用作色谱流动相的溶剂取决于固定相的种类和特性，例如可以是任何一种以下溶剂或合适的溶剂混合物，所述溶剂的例子是水，碱(例如氢氧化钠，氢氧化钾，碳酸氢钠，氨水等等)的水溶液，酸(例如盐酸，硫酸，乙酸，甲酸，磷酸等等)的水溶液，含盐水溶液(例如，氯化钠溶液，乙酸盐缓冲液，磷酸盐缓冲液等等)和水混溶性有机溶剂(例如，甲醇，乙醇，异丙醇，丙酮，乙腈等等)。

为了纯化目的化合物，在本发明的实施中也可采用制备性高效液体色谱(HPLC)，这比较有利。当采用这种方法时，固定相优选是十八烷基硅烷(ODS)系列、聚合物系列或硅胶系列中的一种。作为ODS系列固定相，举例来说，典型地可提到YMC胶(YMC)或TSK胶(Tosoh)。作为聚合物系列固定相，举例来说，可选择ODP(Asahi化学工业有限公司)，它是十八烷基化聚合物；或NH2P(Asahi化学工业有限公司)，它是多胺改性的聚合物。至于流动相，水、酸性水溶液、含盐水溶液、甲醇、乙腈等等可单独使用或作为合适的混合物使用。

对于纯化本发明的目的化合物，结晶也是有用的技术。作为结晶溶剂，水、甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、乙腈等等可单独使用或作为合适的混合物使用。

HC-70I-A和HC-70I-B也可按照上述同样方法，由培养(发酵)液获得和纯化。

按照以下实施例1和2得到的HC-70I，II和III的物化特性如下。这些化合物有时分别定义为化合物1，化合物2和化合物3。

HC-70I(化合物1)

1)外观：无色晶体

2)旋光度：-89°(c＝0.53，0.1N HCl，24℃)

3)分子量：FAB-MS m/z 654(M+H)⁺

4)元素分析：(％)(以含1摩尔水计算)

实测值：C，55.23；H，8.03；N，10.47

分析值：C，55.43；H，7.95；N，10.42

5)分子式：C₃₁H₅₁N₅O₁₀

6)紫外光谱：λ_最大(ε)

在水中，258纳米(310)

7)红外光谱：KBr：主吸收峰(波数，厘米^-1)：

3300，2960，1640，1540，1400，1050，7008)¹³C-NMR谱：DMSO-d₆，化学位移(75MHz，δppm；图1)

172.8，172.6，172.4，172.3，170.7，142.6，128.0，

126.5，126.5，71.0，70.9，67.2，60.5，59.1，57.2，

51.1，50.9，49.0，41.1，40.5，30.9，30.7，24.0，

23.0，21.3，19.3，19.1，18.1，16.89)氨基酸分析：在6N盐酸于110℃水解72小时后

亮氨酸(1摩尔)，缬氨酸(2摩尔)10)显色反应：

阳性：水合茚三酮，Greig-Lieback

阴性：Ehrlich(吲哚试验试剂)，Sakaguchi11)高效液体色谱(HPLC)：

柱：YMC-Pack ODS-A，A-312，150×6.0毫米(YMC)

流动相：15％(体积/体积)乙腈/0.02M

磷酸盐缓冲液(pH4.5)

流速：1.0毫升/分钟

检测：紫外线吸收法，214纳米

保留时间：16.8分钟12)薄层色谱法(TLC)：

固定相：硅胶60F₂₅₄，0.25毫米(Merck，德国)

展开剂：正丁醇/乙酸/水(12∶3∶5)

Rf：0.45HC-70II(化合物2)1)外观：无色晶体2)旋光度：-69°(c＝0.50，0.1N HCl，24℃)3)分子量：FAB-MS m/z 555(M+H)⁺4)元素分析：(％)(以含3摩尔水计算)

实测值：C，51.44；H，7.84；N，9.32

分析值：C，51.30；H，7.95；N，9.20

5)分子式：C₂₆H₄₂N₄O₉

6)紫外光谱：λ_最大(ε)

在水中，257纳米(270)

7)红外光谱：KBr：主吸收峰(波数，厘米^-1)：

3370，2970，2940，1680，1630，1520，1400，1050，690

8)¹³C-NMR谱：DMSO-d₆/三氟乙酸(9∶1)，化学位移(75MHz，δppm；图2)

173.3，173.0，172.7，168.3，142.6，128.7，127.4，

127.1，71.9，71.5，68.1，61.2，58.0，52.0，49.5，

41.5，40.8，30.5，24.6，23.4，21.9，18.8，17.9

9)氨基酸分析：在6N盐酸于110℃水解24小时后

亮氨酸(1摩尔)，缬氨酸(1摩尔)

10)显色反应：

阳性：水合茚三酮，Greig-Lieback

阴性：Ehrlich，Sakaguchi

11)高效液体色谱(HPLC)：

柱：YMC-Pack ODS-A，A-312，150×6.0毫米(YMC)

流动相：15％(体积/体积)乙腈/0.02M

磷酸盐缓冲液(pH4.5)

流速：1.0毫升/分钟

检测：紫外线吸收法，214纳米

保留时间：8.1分钟

12)薄层色谱法(TLC)：

固定相：硅胶60F₂₅₄，0.25毫米(Merck，德国)

展开剂：正丁醇/乙酸/水(12∶3∶5)

Rf：0.41

HC-70III(化合物3)

1)外观：无色晶体2)旋光度：-67°(c＝0.55，0.1N HCl，24℃)3)分子量：FAB-MS m/z 456(M+H)⁺4)元素分析：(％)(以含1摩尔水计算)

实测值：C，53.14；H，7.14；N，8.98

分析值：C，53.27；H，7.45；N，8.875)分子式：C₂₁H₃₃N₃O₈6)紫外光谱：λ_最大(ε)

在水中，257纳米(350)7)红外光谱：KBr：主吸收峰(波数，厘米^-1)：

3390，2970，2930，1660，1540，1400，1070，1050，7008)¹³C-NMR谱：DMSO-d₆，化学位移(75MHz，δppm；图3)

174.3，172.9，172.4，142.7，127.9，126.5，71.2，

70.8，67.6，60.9，52.3，51.2，49.0，42.8，41.3，

23.9，23.0，21.79)氨基酸分析：在6N盐酸于110℃水解24小时后

亮氨酸(1摩尔)10)显色反应：

阳性：水合茚三酮，Greig-Lieback

阴性：Ehrlich，Sakaguchi11)高效液体色谱(HPLC)：

柱：YMC-Pack ODS-A，A-312，150×6.0毫米(YMC)

流动相：15％(体积/体积)乙腈/0.02M

磷酸盐缓冲液(pH4.5)

流速：1.0毫升/分钟

检测：紫外线吸收法，214纳米

保留时间：6.0分钟12)薄层色谱法(TLC)：

固定相：硅胶60F₂₅₄，0.25毫米(Merck，德国)

展开剂：正丁醇/乙酸/水(12∶3∶5)

Rf：0.35HC-70I，II和III的化学式如下。化合物号 R¹

化合物1是(S)-3-[(2S，3R，4R，5S)-2，3，4，6-四羟基-5-(L-缬氨酰-L-缬氨酰-L-亮氨酰)氨基己酰]氨基-3-苯基丙酸(HC-70I，实施例2的化合物)。

化合物2是(S)-3-[(2S，3R，4R，5S)-2，3，4，6-四羟基-5-(L-缬氨酰-L-亮氨酰)氨基己酰]氨基-3-苯基丙酸(HC-70II，实施例1的化合物)。

化合物3是(S)-3-[(2S，3R，4R，5S)-2，3，4，6-四羟基-5-(L-亮氨酰)氨基己酰]氨基-3-苯基丙酸(HC-70III，实施例1的化合物)。

其中R¹＝NH₂的化合物或其盐可通过使酶作用于化合物1，2，或3或其盐而制备。为此，可使用的酶包括但不限于外肽酶(例如亮氨酸氨基肽酶)和蛋白酶[例如，Actinase E(Kaken制药有限公司)]。

此反应一般是在水中进行的，对于控制pH来说，可以加入无机酸或有机酸，碱或缓冲剂。反应温度不特别严格，除非酶的反应受阻，但一般约10-50℃，优选20-40℃。反应时间取决于酶的种类和数量，反应温度，和溶液的pH，但一般为几分钟至几小时。

其中R¹＝NH₂的所得化合物(化合物5)的化学式如下：

化合物5是(S)-3-[(2S，3R，4R，5S)-5-氨基-2，3，4，6-四羟基己酰]氨基-3-苯基丙酸(实施例4的化合物)。

由于化合物5在芽孢杆菌HC-70和异常芽孢杆菌HC-72的发酵液中生成和积累，所以也可以按照上述同样方法从发酵液中获得和提纯。

通式(I)的化合物或其盐下面有时称作化合物(I)。

本发明的式(I)化合物的盐包括药用碱加成盐和酸加成盐。碱加成盐包括但不限于碱金属(例如钠，钾等等)的盐和碱土金属(例如，钙，镁等等)的盐。酸加成盐包括但不限于与无机酸(例如盐酸，氢溴酸，氢碘酸，硫酸，磷酸等等)的盐和与有机酸(例如，乙酸，丙酸，乳酸，琥珀酸，马来酸，酒石酸，柠檬酸，葡糖酸，抗坏血酸，苯甲酸，甲磺酸，对甲苯磺酸，肉桂酸，富马酸，苹果酸，草酸等等)的盐。

通式(I)的化合物的水合物以及酸酐也在本发明的范围内。水合物的例子是0.5水合物，1水合物，1.5水合物，2水合物，2.5水合物，3水合物，3.5水合物，4水合物等等。

本发明的化合物(I)可通过公知方法，例如溶剂萃取、pH变化、相转移或再分配、结晶、重结晶和色谱提纯分离和纯化。化合物(I)的起始化合物或盐也可通过类似方法分离和提纯，但含有它的反应混合物可直接提供到目的反应。

在本发明的化合物(I)作为旋光异构体、立体异构体、位置异构体或旋转异构体存在的情况下，这些异构体也在本发明的范围内并且每种这样的异构体可通过已知合成方法或分级技术作为单一物质提供。例如，当本发明的化合物作为旋光异构体存在时，每种利用化合物的旋光拆分技术得到的异构体也在本发明的范围内。

旋光异构体可通过公知方法生产。具体地说，通过使用旋光合成中间体或对产物外消旋混合物进行旋光拆分可得到所需旋光异构体。

上述旋光拆分可通过公知的技术，例如以下说明的分级重结晶法、手性柱法和非对映体法实现。

(1)分级重结晶法

此法包括使外消旋化合物与旋光化合物成盐，用分级结晶法分离，以及任意选择地将它中和以提供游离的旋光异构体。

(2)手性柱法

此法包括往手性柱施用一种外消旋化合物或其盐。在采用液体色谱法时，典型工序包括往手性柱施用旋光异构体的混合物，例如ENANTIO-OVM(Tosoh公司)，和用水、缓冲剂(例如磷酸盐缓冲剂)，有机溶剂(例如乙醇，甲醇，乙腈等等)或这类溶剂的混合物进行洗脱，以回收所需旋光异构体。在采用气体色谱时，使用CP-ChirasilDeXCB(G.L.科学)之类的手性柱可实现所需的分级分离。

(3)非对映体法

此法包括使外消旋混合物与旋光试剂反应以制备非对映体混合物，对混合物进行常规的分级分离(例如分级重结晶法，色谱法等等)以提供单一物质，以及对它进一步进行化学处理例如水解以裂解旋光试剂部分。例如当本发明的化合物具有羟基或伯或仲氨基时，通过底物化合物与旋光有机酸(例如，MTPA[α-甲氧基-α-(三氟甲基)苯基乙酸]，(-)-甲氧基乙酸等等)进行缩合反应可获得相应的酯或酰胺非对映体。另一方面，如果本发明的化合物具有羧基，则酰胺或酯非对映体可通过使底物化合物与旋光胺或醇试剂进行缩合反应而获得。然后，通过酸水解或碱水解的方法，分离的非对映体可转化成起始化合物的旋光异构体。

本发明的化合物(I)低毒，具有值得称道的药理活性，例如对由幽门螺杆菌代表的幽门螺杆菌属细菌具有很高的抗菌活性，所以能有效地预防或治疗与幽门螺杆菌感染和/或由幽门螺杆菌产生的铵有关的疾病(例如十二指肠溃疡，胃溃疡，胃炎(包括慢性胃炎)，胃癌，胃MALT淋巴瘤，肝脑病变，糖尿病，荨麻疹)。

所以，含有本发明的化合物(I)的药物组合物可作为安全的抗菌剂或作为安全的抗溃疡药单独地或与药用载体一起通过口服或肠胃外给人和其它哺乳动物(例如，犬，猫科动物，猴，大鼠，小鼠，马，牛等等)施用。通常，优选口服给药。

用于口服给药的剂型包括但不限于片剂(包括糖丸和包衣片剂)，药丸，粒剂，细颗粒，粉剂，胶囊(包括软胶囊)，糖浆，乳液，和悬浮液。肠胃外给药的剂型包括但不限于注射，灌输，滴注和栓剂。

举例来说，本发明的胃粘膜粘着组合物是一种含有(a)本发明的化合物(I)(作为具有例如抗幽门螺杆菌活性的活性成分)，(b)脂质和/或多甘油脂肪酸酯和(c)粘性剂(一种与水接触充分变粘粘着到胃粘膜上的物质)的组合物。该组合物至少要本身粘着到胃粘膜上和/或再则停留在胃中和以适当的速率释放其中所含的活性成分例如抗幽门螺杆菌物质，从而显示强大的药物效果(例如，抗幽门螺杆菌活性)。

上述胃粘膜粘着组合物的例子可以是含有(a)抗幽门螺杆菌物质，(b)脂质和/或多甘油脂肪酸酯和(c)一种与水接触变粘的粘性剂的组合物，优选组合物还含有(d)一种溶胀粘性剂的物质(例如，产碱杆菌多糖和/或低取代的羟丙基纤维素作为溶胀物质)。虽然对其剂型没有特别限制，但组合物优选是固体组合物，特别是含有基质的组合物。举例来说，基质可以是包括(a)，(b)多甘油脂肪酸酯和(c)的胃粘膜粘着基质，或含有(a)，(b)脂质和(c)的胃粘膜粘着基质。优选的基质是含(b)多甘油脂肪酸酯的胃粘膜粘着基质。本发明的胃粘着组合物的优选例子是进一步包括(d)溶胀粘性剂的物质的组合物。

包括所述四种组分(a)，(b)，(c)和/或(d)的胃粘膜粘着基质优选这样一种基质，即粘性剂分散在含多甘油脂肪酸酯或脂质的该基质中或一种包覆有粘性剂的基质。举例来说，胃粘膜粘着基质的熔点可以是约30℃-约120℃，优选约40℃-约120℃。

用于本发明的多甘油脂肪酸酯是多甘油与脂肪酸的酯，并可以是单-至多酯(二酯，三酯等等)。多甘油脂肪酸酯的特征在于它不发生多形态转变或与活性成分进行任何物质反应，能使那些共存成分保持非失活状态和长时间稳定。

多甘油定义为“一种每分子含n(环形)至(n+2)(直链形或支链形)个羟基和(n-1)(直链形或支链形)至n(环形)个醚键的多元醇”[多甘油酯，Sakamoto Yakuhin Kogyo有限公司，1994年10月4日出版]，且在本发明中可以使用任何直链酯或支链酯。

例如，可使用下式化合物(I)

(其中n代表不低于2的整数的聚合度)。n值一般约2至约50，优选约2至约20，更佳结果约2至约10。

多甘油包括但不限于二甘油，三甘油，四甘油，五甘油，六甘油，七甘油，八甘油，九甘油，十甘油，十五甘油，二十甘油，和三十甘油。其中，在多数情况下使用四甘油，六甘油或十甘油。

脂肪酸包括但不限于各含有约8至约40、优选约12至约25、更优选约15至约22个碳原子的饱和或不饱和脂肪酸。优选的脂肪酸是硬脂酸，油酸，月桂酸，亚油酸，亚麻酸，蓖麻油酸，辛酸，癸酸，或山萮酸。

多甘油脂肪酸酯包括但不限于山萮酸六(四)甘油酯，辛酸单(癸)甘油酯，辛酸二(三)甘油酯，癸酸二(三)甘油酯，月桂酸单(四)甘油酯，月桂酸单(六)甘油酯，月桂酸单(十)甘油酯，油酸单(四)甘油酯，油酸单(六)甘油酯，油酸单(十)甘油酯，油酸二(三)甘油酯，油酸二(四)甘油酯，油酸倍半(十)甘油酯，油酸五(四)甘油酯，油酸五(六)甘油酯，油酸十(十)甘油酯，亚油酸单(七)甘油酯，亚油酸二(三)甘油酯，亚油酸二(三)甘油酯，亚油酸二(四)甘油酯，亚油酸二(六)甘油酯，硬脂酸单(二)甘油酯，硬脂酸单(四)甘油酯，硬脂酸五(四)甘油酯，硬脂酸单(十)甘油酯，硬脂酸三(四)甘油酯，硬脂酸五(六)甘油酯，硬脂酸三(六)甘油酯，硬脂酸十(十)甘油酯，棕榈酸单(四)甘油酯，棕榈酸单(六)甘油酯，棕榈酸单(十)甘油酯，棕榈酸三(四)甘油酯，棕榈酸三(六)甘油酯，棕榈酸倍半(六)甘油酯，棕榈酸五(四)甘油酯，棕榈酸五(六)甘油酯，棕榈酸十(十)甘油酯，以及多甘油聚蓖麻醇酸酯(例如，四甘油聚蓖麻醇酸酯)。

优选的多甘油脂肪酸酯包括但不限于例如山萮酸六(四)甘油酯(例如，HB-310^TM，Sakamoto Yakuhin Kogyo有限公司；Poem J-46B^TM，Riken Vitamin公司)，硬脂酸五(四)甘油酯(例如，PS-310^TM，Sakamoto Yakuhin Kogyo有限公司)，硬脂酸单(四)甘油酯(例如，MS-310^TM，Sakamoto Yakuhin Kogyo有限公司)，硬脂酸五(六)甘油酯(例如，PS-500^TM，Sakamoto Yakuhin Kogyo有限公司)，硬脂酸单(十)甘油酯，多甘油聚蓖麻醇酸酯(例如，四甘油聚蓖麻醇酸酯等等)(例如CRS-75^TM，Sakamoto Yakuhin Kogyo有限公司)以及这些甘油酯的混合物。

这些多甘油脂肪酸酯可单独使用或作为两种或多种、优选约2或约3种的混合物使用。

多甘油脂肪酸酯的分子量一般约200至约5000，优选约300至约3000，更优选约2000至约3000。多甘油脂肪酸酯的亲水-亲油平衡(HLB)值一般约1至约22，优选约1至约15，更优选约1至约9，更佳结果约1至约4。彼此HLB值不同的两种或多种多甘油脂肪酸酯可结合使用，以提供规定的HLB值。可根据需要，通过合理调节多甘油脂肪酸酯的HLB而控制活性药物物质的释放和分解动力学特性。

参照具体活性成分(例如，抗幽门螺杆菌剂等等)，粘性剂，溶胀物质(例如产碱杆菌多糖和/或低取代的羟丙基纤维素等等)，其特定组合以及组合物的目的形式，可以选择合适的多甘油脂肪酸酯。不过，优选使用在大气温度(约15℃)下为固体的化合物。举例来说，多甘油脂肪酸酯的熔点可以是约15℃至约80℃，优选约30℃至75℃，更佳结果约45℃至约75℃。

按照所用的活性成分种类和所用的剂型选择合适的多甘油脂肪酸酯。一般来说，优选聚合度约2至约16的多甘油。特别优选范围约2至约10。优选的酯应该是脂肪酸与至少一个(聚合度为+2)的羟基形成了酯键，更优选一种或多种脂肪酸与不低于总数的约60％、尤其是不低于约80％多甘油中的羟基形成了酯键。脂肪酸优选是各含有约6至约22、更优选约15至约25、更佳结果约18至约22个碳原子的饱和酸。形成酯键所涉及的脂肪酸可以是相同种类，也可以是不同种类。

在本发明生产使用两种或多种不同多甘油脂肪酸酯混合物的固体组合物中，混合物中也可包括液体多甘油脂肪酸酯，只要最终的组合物在大气温度下为固体便可。

当多甘油脂肪酸酯用作胃粘膜粘着基质时，多甘油脂肪酸酯的数量，相对于组合物的总重，一般为约5至约98％(重量)，优选约20至约95％(重量)，更优选约40至约95％(重量)，而相对于组合物中的活性成分，可以是例如约0.01至约15000倍重量，优选约0.1至约1000倍重量，更佳结果约0.1至约100倍重量。

用于本发明的脂质是熔点约40℃至约120℃、优选约40℃至约90℃的脂质。

脂质包括但不限于具有约14至约22个碳原子的饱和脂肪酸(例如，肉豆蔻酸，硬脂酸，棕榈酸，山萮酸等等)或其盐(钠盐，钾盐等等)；具有约16至约22个碳原子的高级醇(例如，鲸蜡醇，硬脂醇等等)；脂肪酸甘油酯，例如上述脂肪酸的一甘油酯、二甘油酯、三甘油酯等等(例如，1-单硬脂精，1-单棕榈精等等)；油(例如，蓖麻油，棉籽油，牛脂等等，包括相应的氢化油类)；蜡(例如，蜂蜡，巴西棕榈蜡，鲸蜡等等)；烃(例如，石蜡，微晶蜡等等)；和磷脂(例如，氢化卵磷脂等等)。在这些脂质中，优选油类、蜡类、C_14-22饱和脂肪酸，C_16-22高级醇和烃类。更优选氢化棉籽油，氢化蓖麻油，氢化豆油，巴西棕榈蜡，硬脂酸，硬脂醇和微晶蜡。最优选氢化蓖麻油或巴西棕榈蜡。

当脂质用作胃粘膜粘着基质时，脂质的数量，相对于组合物的总重，一般为约5至约98％(重量)，优选约20至约95％(重量)，更优选约40至约95％(重量)，而相对于组合物中的活性成分，是约0.01至约15000倍重量，优选约0.1至约1000倍重量，更佳结果约0.1至约100倍重量。

上述多甘油脂肪酸酯和脂质可以混合物形式使用。例如，可提到多甘油脂肪酸酯与石蜡的组合或多甘油脂肪酸酯与氢化油的组合。具体地说，可提到的有选自山萮酸六(四)甘油酯、硬脂酸五(四)甘油酯、硬脂酸五(六)甘油酯、多甘油聚蓖麻醇酸酯(例如四甘油聚蓖麻醇酸酯等等)、巴西棕榈蜡、氢化蓖麻油和微晶蜡中的两个、三个或多个的混合物。

当除了所述多甘油脂肪酸酯和/或脂质之外还含有粘性剂的胃粘膜粘着基质用于本发明的组合物时，多甘油脂肪酸酯和脂质的总量，相对于组合物的总重，一般为约5至约98％(重量)，优选约20至约95％(重量)，更优选约40至约95％(重量)，而相对于组合物中的活性成分，为约0.01至约15000倍重量，优选约0.1至约1000倍重量，更佳结果约0.1至约100倍重量。

脂质可加入到含多甘油脂肪酸酯的基质中。脂质是药理上可接受的不溶于水的物质，能调节活性成分的分解动力学特性。脂质包括上述提到的那些物质。

当脂质和多甘油脂肪酸酯组合使用时，脂质和多甘油脂肪酸酯的数量只需在不损害对胃肠道粘膜粘着的范围内，并可以在所述总量的范围内选择；相对于多甘油脂肪酸酯，脂质的数量可以是约0.01至约1000倍重量，优选约0.1至约200倍重量，更佳结果约0.1至约100倍重量。

用于本发明的溶胀物质是一种溶胀粘性剂或加速由水造成的粘性剂溶胀的物质。

在本发明中，任何种类的溶胀物质都可使用，只要它具有上述特性和能药用。例如，优先选用产碱杆菌多糖和/或低取代的羟丙基纤维素。

在本发明的胃粘膜粘着组合物中，溶胀物质的数量相对于组合物的总重，约0.5至约50％(重量)，优选约1至约40％(重量)，更佳结果约1至约30％(重量)。

用于本发明的产碱杆菌多糖是线性不溶于水的多糖(β-1，3-葡聚糖)，由微生物(例如粪产碱菌粘亚种等等)生产，它包括这样的种类，例如产碱杆菌多糖10C3K，13140，12607，12665，13127，13256，13259和13660[新食品工业，20，No.10，p.49(1978)]。在产碱杆菌多糖的这些和其它种类中，可以使用作为药物基料或赋型剂可接受的那些。优选的例子是产碱杆菌多糖N(一种食品添加剂)。

产碱杆菌多糖在本发明的胃粘膜粘着组合物中的的数量，相对于组合物总重，约0.5至约50％(重量)，优选约1至约40％(重量)，更优选约1至约30％(重量)。

用于本发明的低取代的羟丙基纤维素是利用羟丙氧基替代纤维素的一些羟基得到的纤维素衍生物，其羟丙氧基含量为5.0至16.0％(按照日本药典第12版中的规定)。上述低取代的羟丙基纤维素是有用的，特别优选羟丙氧基含量为7.0至13.0％的物质(例如，L-HPC^TM，Shin-Etsu化学有限公司)。所以，它们中可以使用那些取代度在上述范围内且粒径变化的衍生物，例如LH-11^TM(Shin-Etsu化学有限公司，其羟丙氧基含量为10.0至12.9％，在150微米筛下粒径分布≥98％和在180微米筛上粒径分布≤0.5％)，LH-20^TM(Shin-Etsu化学有限公司，羟基苯氧基含量为13.0-16.0％，在75微米筛下粒径分布≥90％和在106微米筛上粒径分布≤1.0％)，LH-21(Shin-Etsu化学有限公司，羟基苯氧基含量为10.0-12.9％，在75微米筛下粒径分布≥90％和在106微米筛上粒径分布≤1.0％)，LH-22(Shin-Etsu化学有限公司，羟基苯氧基含量为7.0-9.9％，在75微米筛下粒径分布≥90％和在106微米筛上粒径分布≤1.0％)，LH-31(Shin-Etsu化学有限公司，羟基丙氧基含量为10.0-12.9％，平均粒径不大于30微米，在45微米筛下粒径分布≥50％和在75微米筛上粒径分布≤5.0％)。

优选使用LH-22或LH-31。

低取代的羟丙基纤维素在本发明的胃粘膜粘着组合物中的数量，相对于组合物总重，约0.5至约50％(重量)，优选约1至约40％(重量)，更佳结果是约1至约30％(重量)。

在本发明中，任何粘性剂都可以使用，只要它与水接触变得足够粘，使其自身附着到胃粘膜上且能药用即可。不过，优选用水明显溶胀并产生高度粘性的那些物质。所以，粘性剂包括合成聚合物和天然粘性物质。

优选的合成聚合物是其2％水溶液的粘度于20℃为约3至约50000厘泊，优选约10至约30000厘泊，更佳结果是约15至约30000厘泊的聚合物。不过，当使用中和时增粘的碱性聚合物或酸性聚合物时，优选的聚合物是于20℃中和之后其0.2％溶液的粘度为约100至约500000厘泊，优选约100至约200000厘泊，更佳结果约1500至约100000厘泊。

粘度值是按照布氏粘度计于约20℃测定的。

上述聚合物优选是酸性聚合物，包括但不限于含羧基或含硫基的聚合物以及含相应的盐的聚合物。特别优选含羧基的聚合物和含羧酸酯盐的聚合物。

含羧基(包括其盐)的聚合物优选是含丙烯酸或其盐作为单体单元的丙烯酸系均聚物或共聚物。盐包括一价金属盐，例如钠盐，钾盐等等和二价金属盐，例如镁盐，钙盐，铵盐等等。

丙烯酸系聚合物，包括其盐在内，包括含羧基的聚合物，其比例约58至63％(重量)，分子量约20×10⁴至约600×10⁴，优选约100×10⁴至约600×10⁴，更优选约100×10⁴至约500×10⁴。优选的丙烯酸系聚合物，包括其盐在内，包括丙烯酸均聚物及其盐。这样的聚合物列在日本药物成分标准(1998年10月)中羧基乙烯基聚合物标题下。

所述丙烯酸系聚合物的具体例子有carbomer[卡波泊尔Carbopol^TM(以下称作Carbopol)，The B.F.Goodrich公司]940，934，934P，941，1342，974P，971P(NF XVIII)，EX₂14等等，HIVISWAKO^TM103，104，105，204(Wako Pure化学公司)，NOVEON AA1^TM(The B.F.Goodrich公司)和polycarbophil钙(USP XXIII))。

天然的粘性剂包括但不限于粘蛋白，琼脂，明胶，果胶，角叉胶，藻酸钠，槐豆胶，黄原胶，黄蓍胶，支链淀粉，脱乙酰壳多糖，蜡状淀粉，硫糖铝(sucralfate)，产碱杆菌多糖，和纤维素及其衍生物(硫酸纤维素，优选羟丙基纤维素或羟丙基甲基纤维素)。

最优选的粘性剂是丙烯酸系聚合物或其盐。

这些粘性剂可单独使用或混合使用。

关于本发明的组合物用的粘性剂的数量，它在胃粘膜粘着基质中的数量例如可以是约0.005至约99％(重量)，优选约0.5至约45％(重量)，更优选约1至约30％(重量)，特别是约1至约25％(重量)，且更佳结果约1至约20％(重量)。举例来说，当粘性剂分散在含多甘油脂肪酸酯和或脂质的基质中时，粘性剂的数量约0.005至约95％(重量)，优选约0.5至约30％(重量)，更优选约1至约25％(重量)，更佳结果约1至约20％(重量)，以总重量为基准。当基质涂有粘性剂时，粘性剂的比例也是约0.005至约95％(重量)，优选约0.5至约30％(重量)，更优选约1至约25％(重量)，更佳结果约1至约20％(重量)，以总重量为基准。

当本发明的组合物含有产碱杆菌多糖作为溶胀物质时，即使不加入所述的粘性剂，组合物本身能附着到胃肠粘膜上，因为产碱杆菌多糖本身起着粘性剂的作用。在此情况下，产碱杆菌多糖配制用量超过上述定义的范围，以赋予所需的粘着作用。

包括分散在含多甘油脂肪酸酯和/或脂质的基质中的粘性剂的胃粘膜粘着组合物可以是多甘油脂肪酸酯和/或脂质，粘性剂，产碱杆菌多糖和/或低取代的羟丙基纤维素和活性成分的任意分散体。分散可按照类似于公知技术进行。

本发明药物组合物中的化合物(I)的数量一般为2至85％(重量)，优选5至70％(重量)。

含有本发明化合物(I)的药物组合物的生产方法包括普通用于制药领域的那些已知方法。此外，组合物可使用适量的一般用于制药工业的赋型剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、甜味剂、表面活性剂、悬浮剂、乳化剂等等生产。

为了生产含化合物(I)的片剂，例如使用所述赋型剂、粘合剂、崩解剂和润滑剂。为了生产药丸或粒剂，配有赋型剂、粘合剂和崩解剂。赋型剂还用于生产粉剂或胶囊，而在生产糖浆时加入甜味剂。在生产乳化液或悬浮液中，加入悬浮剂、表面活性剂和/或乳化剂。赋型剂包括但不限于乳糖，蔗糖，葡糖，淀粉，甘蔗糖，微晶纤维素，干草粉，甘露糖醇，碳酸氢钠，磷酸钙，和硫酸钙。粘合剂包括但不限于5至10％(重量)淀粉溶液，10至20％(重量)阿拉伯胶溶液或明胶溶液，1至5％(重量)黄蓍胶溶液，羧甲基纤维素溶液，藻酸钠溶液和甘油。崩解剂包括但不限于淀粉和碳酸钙。润滑剂包括但不限于硬脂酸镁，硬脂酸，硬脂酸钙，和纯化的滑石。甜味剂包括但不限于葡糖，果糖，转化糖，山梨糖醇，木糖醇，甘油和单糖浆。表面活性剂包括但不限于月桂酸基硫酸钠，聚山梨酯-80，山梨糖脂肪酸单酯和聚氧硬脂酸酯-40。悬浮剂包括但不限于阿拉伯胶，藻酸钠，羧甲基纤维素钠，甲基纤维素和斑脱土。乳化剂包括但不限于阿拉伯胶，黄蓍胶，明胶，和聚山梨酯-80。除此之外，在含化合物(I)的所述剂型的生产中也可以适量配入着色剂、防腐剂、香味剂、矫正药、稳定剂、增稠剂和用于药物应用的其它常用添加剂。

以下说明生产本发明胃粘膜病粘着组合物用的方法实例。

1.在大气温度下为固体的胃粘膜粘着组合物可以按照类似于公知技术的方式生产。典型方法包括在超过其熔点的温度下熔融多甘油脂肪酸酯和/或脂质，向熔体中一次或顺序加入所述的粘性剂，抗芽孢杆菌剂，和产碱杆菌多糖和/或低取代的羟丙基纤维素，以便将它们分散在熔体中，以及冷却分散体。加热温度可以是例如约40℃至约150℃，优选约50℃至约110℃，更优选约50℃至约100℃。此法是用常用的造粒机进行的，且组合物优选通过喷雾冷却例如喷雾冷凝模塑成实心球(例如，颗粒，细粒等等)。

喷雾冷凝法一般包括以恒定速率向高速旋转盘(例如约10至约6000rpm，优选约900至约6000rpm，更优选约1000至约5000rpm)滴加粘性剂、产碱杆菌多糖和/或低取代的羟丙基纤维素和活性成分在熔融多甘油脂肪酸酯和/或脂质中的混合分散体。旋转盘可以是例如平滑圆盘，典型地是由铝制成且直径测定为约5至约100厘米、优选约10至约20厘米。所述熔融分散体的滴加速率根据所规定的粒径加以选择，一般约1至约1000克/分钟，优选约2至约200克/分钟，更优选约5至约100克/分钟。由此得到的颗粒确实是球体，所以在其表面上可形成均匀薄膜，在以后包衣步骤有良好的效率。

一种变通的生产方法包括将粘性剂、产碱杆菌多糖和/或低取代的羟丙基纤维素和活性成分捏合到多甘油脂肪酸酯和/或脂质中以及将所得分散体造粒。用于此法的溶剂可以是普通类型溶剂(例如，甲醇，乙腈，氯仿等等)。

生产固体组合物的另一变通方法包括使用熔融造粒技术。典型熔融造粒法包括在接近其熔点温度，例如由其熔点至低于该熔点约5℃的温度加热多甘油脂肪酸酯和/或脂质，将所得熔体造粒，例如上述喷雾冷凝，以及将所得细颗粒与粘性剂、抗芽孢杆菌剂，和产碱杆菌多糖和/或低取代的羟丙基纤维素一起在合适的温度下加热进行悬浮，以提供粘性的基质-药系统。在此情况下，可以避免热对于活性成分的干扰。

含有由多甘油脂肪酸酯和/或脂质构成并涂以粘性剂的基质的组合物可以是单独包衣有这种粘性剂或粘性剂与溶胀物质(例如，产碱杆菌多糖和/或低取代的羟丙基纤维素等等)的混合物制剂，优选包衣材料只含有粘性剂或粘性剂加产碱杆菌多糖和/或低取代的羟丙基纤维素。包衣材料可以是含有选自所述多甘油脂肪酸酯、所述脂质和所述不溶于水的聚合物中至少一种成分的组合物。当与所述组合物的组分不太相容或不相容的粘性剂用于涂层时，提供的固体组合物有一层其中分散了粘性剂的膜。包衣材料可进一步含有前述添加剂。

不溶于水的(疏水)聚合物包括但不限于邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素(日本药典第十二版)，乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素(ShinEtsuChemicals有限公司)，羧甲基乙基纤维素(Freund工业有限公司，CMEC，日本药用成分标准，1986)，乙酸偏苯三酸纤维素(Eastman)，乙酸邻苯二甲酸纤维素(日本药典第十二版)，乙基纤维素(Asahi化学工业公司)，甲基丙烯酸氨烷基酯共聚物(Rhm-Pharma，Eudragit^TM RS-100，RL-100，RL-PO，RS-PO，RS-30D，RL-30D)，甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物(Rhm-Pharma，Eudragit^TML100-55，甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物(Rhm-pharma，Eudragit^TM L-100，S-100)，Eudragit^TM L30D-55，Eudragit^TM NE-30D(Rhm-Pharma)和聚醋酸乙烯(Colorcon)。这些疏水聚合物可单独使用或以两种或多种不同聚合物的混合物使用。

粘性剂在包衣材料中的比例以全部包衣材料的固体级分为基准，为约0.005至约100％(重量)，优选约0.05至约95％(重量)，更优选约0.05至约30％(重量)，更佳结果约1至约10％(重量)。

当至少一种多甘油脂肪酸酯、脂质和疏水聚合物与粘性剂结合用于包衣材料时，基于包衣材料的固体级分总重的粘性剂的比例约0.05至约95％(重量)，优选约0.5至约95％(重量)，更优选约0.5至30％(重量)，特别是5至约30％(重量)，更佳结果约5至约25％(重量)。

进一步对包衣材料来说，可组合使用选自多甘油脂肪酸酯、脂质和疏水聚合物中的两种或多种成分。在此情况下，基于所有多甘油脂肪酸酯和/或脂质的各重量份，剩余组分以约0.0001至约1000重量份、优选约0.01至约100重量份、更优选约0.01至约10重量份的比例使用。

可根据固体组合物的种类和对胃粘膜所需的粘着强度对包衣材料量加以选择。例如，对于片剂来说，所述固体的包衣材料量可以是约0.1至约30％(重量)，优选约0.5至约20％(重量)；而对于细颗粒来说，约0.1至约100％(重量)，优选约1至约50％(重量)。

需要的话，包衣材料可补充普通添加剂，例如前述添加剂。例如，包衣材料和添加剂可一起或分别加入等等地应用。相对于包衣材料的固体组分，添加剂的比例约0.1至约70％(重量)，优选约1至约50(重量)，更优选约20至约50％(重量)。

可采用的包衣技术包括多种公知方法，例如锅包衣、流化床包衣、辊包衣等等。当包衣材料是含有水或有机溶剂的溶液或分散液时，也可以利用喷涂法。对所述水或有机溶剂的种类没有特别限制。例如，可以使用醇，例如甲醇、乙醇、异丙醇等等；酮，例如丙酮；和卤化烃，例如氯仿、二氯甲烷、三氯甲烷等等。

当多甘油脂肪酸酯和/或脂质用于包衣时，通过在加热下使多甘油脂肪酸酯和/或脂质任选地与其它添加剂一起熔融、用水乳化该熔体、用所得乳液喷涂固体组合物的表面和干燥涂层而生产目的包衣材料组合物。一种变通工序包括向在包衣材料锅或类似物中预热的固体组合物中加入包衣材料，以及熔融展涂包衣材料。

固体组合物一般是在约25℃至约60℃、优选约25℃至约40℃的温度下包衣。

参照包衣方法、包衣材料特性和数量以及基材固体组合物的特性可合理地选择包衣时间。

为确保对胃肠道粘膜充分粘着，需要的话，胃粘膜粘着固体组合物可进一步包衣有常用的胃用包衣材料或水溶性包衣材料。

本发明的胃粘膜粘着组合物一般是原样口服，也可采用合适的制剂形式口服。固体口服剂型包括但不限于细颗粒、粒剂、药丸、用制片机压制所述细颗粒或粒剂制成的片剂和向合适的胶囊壳内填充所述细颗粒或粒剂制成的胶囊。在这些制剂中，优选细颗粒和粒剂。

举例来说，所述细颗粒的粒径分布可以是：测得直径约10至约500微米的颗粒不小于约75％(重量)，大于约500微米的颗粒不大于约5％(重量)，和小于约10微米的颗粒不大于约10％(重量)。优选分布为：约105至约500微米的约≥75％(重量)，约≥500微米的不大于约5％(重量)，和约≤74微米的不大于约10％(重量)。所述粒剂的粒径分布可以是例如约500至约1410微米的不小于约90％(重量)，和约≤177微米的不大于约5％(重量)。

2.当胃粘膜粘着组合物是作为液体组合物提供时，这种液体组合物可通过与公知技术类似的方式生产。典型方法包括使多甘油脂肪酸酯和/或脂质(大气温度下为液体)、粘性剂、活性成分和溶胀物质(例如，产碱杆菌多糖和/或低取代的羟丙基纤维素等等)一次混合或依次混合，以提供分散体或溶液。

含有这种液体粘着粘膜药物体系的剂型包括但不限于糖浆、乳液、悬浮液及其胶囊形式。

活性成分(例如，抗幽门螺杆菌剂等等)在本发明的组合物中的比例约0.005至约95％(重量)、优选约1至约95％(重量)，更优选约10至约95％(重量)、更佳结果约10至约50。

本发明包括化合物(I)或其盐的药物组合物(特别是胃粘膜粘着组合物)是稳定的，没有什么毒性，所以可以安全使用。日剂量根据患者的临床状况和体重、化合物的具体种类和给药途径而变化；对于成人患者(体重约60千克)，例如对与幽门螺杆菌感染有关的胃溃疡来说，日剂量为1至500毫克，优选约10至200毫克活性成分(化合物(I)或其盐)。

在本发明的药物组合物中，化合物(I)可以与一种或多种其它抗菌或/和抗溃疡剂一起组合使用。

所以，可一起包含的其它抗菌剂包括但不限于硝基咪唑类(例如，替硝唑和甲硝唑)，四环素类(例如，四环素，多西霉素，和米诺环素)，青霉素类(例如，羟氨苄青霉素，氨苄青霉素和美洛西林)，头孢菌素类(例如，头孢克洛，头孢羟氨苄，头孢唑林，头孢呋辛，头孢呋辛酯，头孢氨苄，头孢泊肟酯，头孢他啶和头孢曲松)，卡巴培南类(carbapenems)(例如，亚胺培南和美罗匹宁)，氨基苷类(例如，巴龙霉素)，大环内酯类(例如，红霉素，克红霉素和阿齐红霉素)，林可酰胺类(例如克林霉素)，利福霉素类(例如，利福平)和硝基呋喃妥因。作为与化合物(I)组合使用的抗溃疡药，可提到胃质子泵抑制剂(例如，兰索拉唑和奥美拉唑，泮托拉唑，雷贝拉唑，来米拉唑)和H₂受体拮抗剂(例如，雷尼替丁，西咪替丁和法莫替丁)。

上述其它的抗菌剂和/或抗溃疡药可以两种或多种组合使用。在这种组合药物治疗中，所述其它抗菌剂或药物的日剂量(对成人)为1至500毫克，优选5至200毫克，所述其它抗溃疡药的日剂量(对成人)为0.5至1000毫克，优选1至500毫克。

实施本发明的最佳方式

以下实施例、试验例和配制例只用于更具体地说明本发明，而不是对本发明的范围作出限制。在这些实施例中，百分数(％)意指重量/体积百分数，除非另外说明。溶剂的混合比是体积比，除非另外指出。核磁共振谱是使用Bruker AC-300光谱仪或Varian gemini 200光谱仪记录的。

实施例1

(S)-3-[(2S，3R，4R，5S)-2，3，4，6-四羟基-5-(L-缬氨酰-L-亮氨酰)氨基己酰]氨基-3-苯基丙酸(HC-70II，化合物2)和(S)-3-[(2S，3R，4R，5S)-2，3，4，6-四羟基-5-(L-亮氨酰)氨基己酰]氨基-3-苯基丙酸(HC-70III，化合物3)

在由葡萄糖0.1％、胰蛋白胨0.5％，酵母提取物0.25％，和琼脂1.5％构成的斜面培养基上充分生长的一菌环芽孢杆菌HC-70用于接种装有500毫升种子培养基(pH＝7.0)的2升Sakaguchi烧瓶，所述培养基由葡萄糖2.0％，可溶淀粉3.0％，玉米浆0.3％，大豆面1.0％，聚蛋白胨0.5％，酵母提取物0.1％，麦片琼脂0.2％，氯化钠0.3％和沉淀碳酸钙0.5％构成，而且温育是在往返式摇床上于24℃进行2天。500毫升培养物转移到装有120升生产培养基(pH＝6.5)的200升发酵器中，生产培养基由葡萄糖0.5％、糊精5.0％、大豆面3.5％、酵母提取物0.5％、沉淀碳酸钙0.7％、ACTOCOL^TM31-56(Takeda化学工业有限公司)0.05％和硅油0.05％构成，而且发酵是于温度22℃和内压1.0千克/平方厘米，在120升/分钟通气下和120rpm搅拌下进行42小时。

将所得培养液(120升)调节到pH＝7并用助滤剂(Radiolite 600，Showa化学工业公司)过滤。滤液(130升)调节到pH＝7并进行HP-20(7升)柱色谱提纯。水(21升)洗色谱柱后，用30％(体积/体积)异丙醇/水(28升)进行洗脱。浓缩洗脱液，残余物用水稀释到30升体积并进行CNP-80(H-型，15升)柱色谱提纯。水(45升)洗色谱柱后，用2N-氨水(53升)洗脱。浓缩洗脱液并进行PA-412(OH-形式，2升)柱色谱提纯。依次用水(6升)和1M氯化钠/水(2升)洗涤色谱柱并用1M氯化钠/水(10升)和1N盐酸(4升)依次洗脱。洗脱液调节到pH7，并进行HP-20(1升)柱色谱提纯。水(3升)洗色谱柱和用30％(体积/体积)异丙醇/水(3.4升)洗脱。浓缩洗脱液，调节到pH7，并进行HP-20S(400毫升)柱色谱提纯。水(1.2升)洗色谱柱后，用5％(体积/体积)异丙醇/水(1.2升)和10％(体积/体积)异丙醇/水(1.2升)依次洗脱。浓缩5％(体积/体积)异丙醇/水洗脱液并进行HP-20SS(100毫升)柱色谱提纯。用水(200毫升)洗涤该色谱柱并用水(100毫升)、2％(体积/体积)异丙醇/水(300毫升)和5％(体积/体积)异丙醇/水(300毫升)依次洗脱。浓缩洗脱液并让它于7℃静置，收集结晶，得到HC-70III(化合物3；1.3克)。浓缩来自HP-20S(400毫升)柱的10％(体积/体积)异丙醇/水洗脱液，加入甲醇之后，让浓缩液于7℃静置并通过过滤收集所得晶体(1.7克)。将这种晶体用水重结晶两遍。以此方式，得到主要由HC-70II构成的晶体(1.3克)。在这种晶体中，719毫克进行HP-20S(70毫升)柱色谱提纯。色谱柱用水(210毫升)、2％(体积/体积)异丙醇/水(210毫升)和5％(体积/体积)异丙醇/水(210毫升)洗涤，并用10％(体积/体积)异丙醇/水(420毫升)洗脱。浓缩HC-70II级分，并让它于7℃静置，所得晶体通过过滤回收，得到HC-70II(化合物2；479毫克)。

实施例2

(S)-3-[(2S，3R，4R，5S)-2，3，4，6-四羟基-5-(L-缬氨酰-L-缬氨酰-L-亮氨酰)氨基己酰]氨基-3-苯基丙酸(HC-70I，化合物1)

在由葡萄糖0.1％、胰蛋白胨0.5％，酵母提取物0.25％，和琼脂1.5％构成的斜面培养基上充分生长的一菌环芽孢杆菌HC-70用于接种装有500毫升种子培养基(pH＝7.0)的2升无菌Sakaguchi烧瓶，所述培养基由葡萄糖2.0％，可溶淀粉3.0％，玉米浆0.3％，大豆面1.0％，聚蛋白胨0.5％，酵母提取物0.1％，麦片琼脂0.2％，氯化钠0.3％和沉淀碳酸钙0.5％构成，而且温育是在往返式摇床上于24℃进行2天。500毫升培养物转移到装有120升生产培养基(pH＝6.5)的200升发酵器中，生产培养基由葡萄糖0.5％、糊精5.0％、大豆面3.5％、酵母提取物0.5％、沉淀碳酸钙0.7％、ACTOCOL^TM31-56(Takeda化学工业有限公司)0.05％和硅油0.05％构成，而且发酵是于温度22℃和内压1.0千克/平方厘米，在120升/分钟通气下和120rpm搅拌下进行24小时。

两批相当量的所得发酵液(120升)用助滤剂(Radiolite 600)过滤。滤液(245升)调节到pH＝6并进行HP-20(15升)柱色谱提纯。水(45升)洗色谱柱后，用30％(体积/体积)异丙醇/水(60升)进行洗脱。洗脱液进行CNP-80(H-型，20升)柱色谱提纯，水(60升)洗色谱柱后，用2N-氨水(80升)洗脱。浓缩洗脱液，调节到pH＝6，并进行HP-20(2.4升)柱色谱提纯。依次用水(7.2升)和5％(体积/体积)异丙醇/水(7.2升)洗涤色谱柱之后，用10％(体积/体积)异丙醇/水(7.2升)和20％(体积/体积)异丙醇/水(11.5升)洗脱。浓缩洗脱液，并依次通过IR-120(钠-型，1.5升)，IRA-67(羟基-型，1.5升)和SP-850(2升)柱。水(8升)洗之后，进一步用0.2N氨水(2升)，水(6升)和10％(体积/体积)异丙醇/水(2升)以上述顺序洗涤SP-850(2升)色谱柱。然后，用10％(体积/体积)异丙醇/水(4升)洗脱。浓缩洗脱液并让它于7℃静置，并通过过滤收获所得结晶(1.4克)。在这种晶体中，1.2克进行HP-20(150毫升)柱色谱提纯。色谱柱用水(450毫升)和2％(体积/体积)异丙醇/水(450毫升)依次洗涤之后，用5％(体积/体积)异丙醇/水(900毫升)，10％(体积/体积)异丙醇/水(900毫升)和15％(体积/体积)异丙醇/水(450毫升)依次洗脱。浓缩HC-70I级分，并让它于7℃静置，并回收所得晶体，得到HC-70I(化合物1；199毫克)。

实施例3

(S)-3-[(2S，3R，4R，5S)-2，3，4，6-四羟基-5-(L-缬氨酰-L-亮氨酰)氨基己酰]氨基-3-苯基丙酸酯盐酸盐(HC-70II一盐酸盐，化合物4)

向HC-70II(化合物2；200毫克)中加入0.1N盐酸(3.4毫升)和水(60毫升)，并将混合物升温制备溶液。将此溶液通过DISMIC-25CS(0.45微米，Toyo Roshi)过滤并冻干滤液，得到HC-70II一盐酸盐(化合物4；199毫克)。

元素分析：(C₂₆H₄₂N₄O₉·HCl·2.5H₂O)

实测值：C，48.93；H，7.18；N，8.86；Cl，5.64

分析值：C，49.09；H，7.61；N，8.81；Cl，5.57

实施例4

(S)-3-[(2S，3R，4R，5S)-5-氨基-2，3，4，6-四羟基己酰]氨基-3-苯基丙酸(化合物5)

在磷酸盐缓冲液(40毫摩尔，pH8；47.5毫升)中溶解HC-70III(化合物3；190毫克)，然后加入氯化钴(1摩尔，0.19毫升)和Actinase E(19毫克，Kaken药品公司)的水溶液，并于37℃反应2小时。此反应混合物通过滤纸(2号，Toyo Roshi)过滤，并将滤液进行HP-20(50毫升)柱色谱提纯。水(50毫升)洗色谱柱，用水(100毫升)和20％(体积/体积)异丙醇/水(200毫升)依次洗脱。浓缩洗脱液和冻干，得到粗粉(149毫克)。

将上述粗粉进行制备HPLC[柱：YMC-Pack SH-363-15，ODS(YMC)，流动相：5％(体积/体积)乙腈/0.02摩尔磷酸盐缓冲剂(pH4.5)，流速：12毫升/分钟]。将400-600毫升级分混合，pH调节到7并减压浓缩到120毫升。浓缩物在HP-20(60毫升)柱上进行色谱提纯，且在用水(180毫升)洗涤后，用20％(体积/体积)异丙醇/水(240毫升)洗脱。洗脱液经浓缩和冻干，得到化合物5，为白色粉末(103毫克)。

¹³C-NMR(DMSO-d₆，δppm)：174.9，172.3，143.4，127.9，

126.3，126.2，71.4，70.8，66.6，60.9，53.3，49.7，43.1

元素分析：(C₁₅H₂₂N₂O₇·1.5H₂O)

实测值：C，49.11；H，6.78；N，7.89

分析值：C，48.78；H，6.82；N，7.58

实施例5

(使用异常芽孢杆菌HC-72获取HC-70III)

在由葡萄糖0.1％、胰蛋白胨0.5％，酵母提取物0.25％，和琼脂1.5％构成的斜面培养基上充分生长的一菌环异常芽孢杆菌HC-72用于接种装有500毫升种子培养基(pH＝7.0)的2升Sakaguchi烧瓶，所述培养基由葡萄糖2.0％，可溶淀粉3.0％，玉米浆0.3％，大豆面1.0％，聚蛋白胨0.5％，酵母提取物0.1％，氯化钠0.3％和沉淀碳酸钙0.5％构成，而且温育是在往返式摇床上于28℃进行1天。500毫升培养物转移到装有120升生产培养基(pH＝7.0)的200升发酵器中，生产培养基由葡萄糖2.0％、可溶淀粉3.0％、玉米浆0.3％，大豆面1.0％，聚蛋白胨0.5％，酵母提取物0.1％，氯化钠0.3％，沉淀碳酸钙0.5％，ACTOCOL^TM31-56(Takeda化学工业有限公司)0.05％和硅油0.05％构成，而且温育是于温度24℃和内压1.0千克/平方厘米、120升/分钟通气和120rpm搅拌下进行48小时。10升培养物转移到2000升装有1200升生产培养基(pH7.0)的发酵器中，所述培养基由葡萄糖0.5％，肌醇1.0％，大豆面5.0％，玉米浆1.0％，ACTOCOL^TM31-56(Takeda化学工业有限公司)0.05％和硅油0.05％构成，而且温育是于温度28℃和内压1.0千克/平方厘米、840升/分钟通气和30rpm搅拌下进行114小时。

所得发酵液(1200升)调节到PH5，加入絮凝剂[0.5(重量/体积)Sanfloc C-109P，Sanyo化学工业有限公司]进行絮凝。然后，发酵液用助滤剂(Radiolite 600)过滤。滤液(1200升)调节到pH5并进行活性炭(Granular Shirasagi，25升)和SP-850(100升)柱色谱提纯，再用水(300升)洗涤。单个的SP-850柱依次用0.1N氢氧化钠/水(300升)，水(300升)，0.1N硫酸(300升)和水(300升)洗涤，并用25％(体积/体积)异丙醇/水(400升)进行洗脱。HC-70III级分调节到pH4.5，并进行UBK-510L(钠-型，150升)柱色谱提纯。水(150升)洗色谱柱后，用0.01N-氨水(600升)进行分级洗脱。HC-70III级分调节到pH8.0，并以所述顺序柱式通过PK-216(钠-型，25升)和IRA-67(CH₃COO-型，25升)，然后用水(100升)洗涤。合并流出物和洗液，调节到pH5，浓缩，并于7℃静置。通过过滤收获结晶，得到HC-70III(化合物3；380克)。

实施例6

(S)-3-[(2S，3R，4R，5S)-2，3，4，6-四羟基-5-(L-缬氨酰-L-异亮氨酰)氨基己酰-L-亮氨酰]氨基-3-苯基丙酸(HC-70I-A，化合物1A)和(S)-3-[(2S，3R，4R，5S)-2，3，4，6-四羟基-5-(L-缬氨酰-L-亮氨酰-L-亮氨酰)氨基己酰]氨基-3-苯基丙酸(HC-70I-B，化合物1B)

在由葡萄糖0.1％、胰蛋白胨0.5％，酵母提取物0.25％，和琼脂1.5％构成的斜面培养基上充分生长的一菌环芽孢杆菌HC-70用于接种装有500毫升种子培养基(pH＝6.5)的2升Sakaguchi烧瓶，所述培养基由葡萄糖2.0％，可溶淀粉3.0％，玉米浆0.3％，大豆面1.0％，聚蛋白胨0.5％，酵母提取物0.1％，氯化钠0.3％和沉淀碳酸钙0.5％构成，而且温育是在往返式摇床上于24℃进行2天。500毫升培养物转移到装有120升生产培养基(pH＝6.5)的200升发酵器中，生产培养基由糊精5.0％、葡萄糖0.5％、大豆面3.5％、酵母提取物0.5％、沉淀碳酸钙0.5％、ACTOCOL^TM31-56(Takeda化学工业有限公司)0.05％和硅油0.05％构成，而且发酵是于温度22℃和内压1.0千克/平方厘米、120升/分钟通气和120rpm搅拌下进行42小时。

两批相当量的所得发酵液(120升)用助滤剂(Radiolite 600)过滤。滤液(250升)调节到pH＝6并进行HP-20(15升)柱色谱提纯。水(45升)洗色谱柱后，用30％(体积/体积)异丙醇/水(60升)进行洗脱。洗脱液进行CNP-80(H-型，20升)柱色谱提纯，且水(60升)洗色谱柱后，用2N-氨水(80升)洗脱。浓缩洗脱液，调节到pH6，并以所述顺序柱式通过IR-120(NH₄-型，1.5升)，IRA-67(OH-型，1.5升)和SP-850(2升)，然后用水(8升)洗涤。SP-850(2升)柱单独依次用0.2N氨水(2升)，水(6升)，0.1N盐酸(2升)，水(6升)，和5％(体积/体积)异丙醇/水(6升)以上述顺序洗涤，并用20％(体积/体积)异丙醇/水(8升)和30％(体积/体积)异丙醇/水(6升)进行分级洗脱。然后，将含有HC-70I-A和HC-70I-B的级分(11.5升)以所述顺序直列通过IR-120(NH₄-型，1.5升)和IRA-67(CH₃COO-型，0.5升)。流出物经浓缩并于7℃静置，并通过过滤回收所得晶体(9.6克)。在这种晶体中，4.0克溶于N，N-二甲基甲酰胺并进行制备HPLC[仪器：LC-300G，柱：100Φ×1000L(毫米)(KuritaWater Industries Ltd.)，固定相：YMC.GEL KE-ODS-10S(YMC)，流动相：17％(体积/体积)乙腈/0.02M磷酸盐缓冲液(pH4.5)，流速：30毫升/分钟]，得到HC-70I-A级分(60-85分钟)和HC-70I-B级分(87-100分钟)。浓缩HC-70I-A级分并进行HP-20(100毫升)柱色谱提纯。用水(300毫升)洗涤色谱柱之后，用20％(体积/体积)异丙醇/水(600毫升)和0.1N氨水/20％(体积/体积)异丙醇/水(600毫升)进行分级洗脱。浓缩HC-70I-A级分(600毫升)并让它静置在7℃且所得晶体通过过滤进行收集，得到HC-70I-A(化合物1A，249毫克)。由制备HPLC柱洗脱出的HC-70I-B级分(0.4升)经浓缩和让它静置在7℃，所得晶体通过过滤回收得到HC-70I-B(化合物1B；400毫克)。

HC-70I-A(化合物1A)

旋光度：-67°(c＝0.50，0.1N HCL，21℃)

FAB-MS：m/z 668(M+H)⁺

元素分析(％)(以含有2摩尔水计算)

实测值：C，54.54；H，8.16；N，10.12

分析值：C，54.61；H，8.16；N，9.95分子式：C₃₂H₅₃N₅O₁₀ ¹³C-NMR光谱(DMSO-d₆中，172.7，172.4，

172.3，172.2，170.8，142.6，127.9，126.5，71.0，70.8，

67.2，60.5，58.8，56.5，51.1，50.8，49.0，41.2，40.5，

36.7，30.8，24.3，24.0，23.1，21.3，19.0，16.9，15.3，

10.8氨基酸分析：在6N盐酸中于110℃水解72小时之后进行分析。

亮氨酸(1摩尔)，异亮氨酸(1摩尔)，缬氨酸(1摩尔)高效液体色谱(HPLC)

柱：YMC-Pack ODS-A，A312，150×6.0毫米(YMC)

流动相：15％(体积/体积)乙腈/0.02M磷酸盐缓冲液(PH4.5)

流速：1.0毫升/分钟

检测：紫外线吸收法，214纳米

保留时间：27分钟薄层色谱法(TLC)：

固定相：硅胶60F₂₅₄，0.25毫米(Merck，德国)

展开剂：正丁醇/乙酸/水(12∶3∶5)

Rf：0.51HC-70I-B(化合物1B)旋光度：-75°(c＝0.50，0.1N HCL，21℃)FAB-MS：m/z 668(M+H)⁺元素分析(％)(以含3.5摩尔水计算)

实测值：C，52.59；H，8.03；N，9.78

分析值：C，52.59；H，8.27；N，9.58分子式：C₃₂H₅₃N₅O₁₀

¹³C-NMR光谱(in DMSO-d₆，δppm)：172.8，172.5，

172.3，171.9，142.6，128.0，126.4，71.0，70.8，67.2，

60.5，59.0，51.0，50.7，49.1，41.2，40.9，40.4，30.8，

24.1，23.1，22.9，21.6，21.3，19.0，16.9

氨基酸分析：在6N盐酸中于110℃水解72小时之后进行分析

亮氨酸(2摩尔)，缬氨酸(1摩尔)

高效液体色谱(HPLC)

柱：YMC-Pack ODS-A，A312，150×6.0毫米(YMC)

流动相：15％(体积/体积)乙腈/0.02M磷酸盐缓冲液(pH 4.5)

流速：1.0毫升/分钟

检测：紫外线吸收法，214纳米

保留时间：39分钟

薄层色谱法(TLC)：

固定相：硅胶60F₂₅₄，0.25毫米(Merck，德国)

展开剂：正丁醇/乙酸/水(12∶3∶5)

Rf：0.54

实施例7

(S)-3-[(2S，3R，4R，5S)-5-(N-乙酰-L-亮氨酰)氨基-2，3，4，6-四羟基己酰]氨基-3-苯基丙酸一钠盐(化合物6)

HC-70III(化合物3；50毫克)溶于碳酸氢钾(50毫摩尔，20毫升)水溶液中，然后加入乙酸酐(22微升)，于室温反应1小时。此反应混合物调节到pH 6.5并进行HP-20(5毫升)柱色谱提纯。水(5毫升)洗色谱柱之后，用水(10毫升)和30％(体积/体积)异丙醇/水(30毫升)洗脱。浓缩洗脱液并冻干，得到标题化合物(化合物6；49毫克)。

¹H-NMR(DMSO-d₆，δppm)：0.84(3H，d，J＝6.4Hz)，

0.87(3H，d，J＝6.5Hz)，1.44(2H，t，J＝7.2Hz)，1.57(1H，m)，

1.83(3H，s)，2.53(2H，d，J＝6.8Hz)，3.45(2H，m)，

3.48(1H，d，J＝9.8Hz)，3.76(1H，d，J＝9.8Hz)，3.95(1H，q

like)，4.12(1H，s)，4.30(1H，q like)，5.11(1H，q like)，

7.16(1H，m)，7.23(2H，t like)，7.32(1H，d，J＝7.0Hz)，

7.33(2H，t like)，8.05(1H，d，J＝8.3Hz)，

8.75(1H，d，J＝7.7Hz).

FAB-MS：m/z 536 (M+H)⁺

实施例8

(S)-3-[(2S，3R，4R，5S)-2，3，4，6-四羟基-5-(L-亮氨酰)氨基己酰]氨基-3-苯基丙酸甲酯一盐酸盐(化合物7)

HC-70III(化合物3；50毫克)溶于甲醇(10毫升)，然后加入盐酸-甲醇试剂10(10毫升，Tokyo Kasei Kogyo)，并于室温反应16小时。在氮气中，将此反应混合物浓缩至干，用水(10毫升)稀释，调节到pH 6.5，进一步用水(40毫升)洗涤，并进行HP-20(10毫升)柱色谱提纯。色谱柱用水(30毫升)和30％(体积/体积)异丙醇/水(10毫升)洗涤，然后，用30％(体积/体积)异丙醇/水(20毫升)和50％(体积/体积)异丙醇/水(20毫升)洗脱。浓缩洗脱液并冻干，得到标题化合物(化合物7；34毫克)。

¹H-NMR(DMSO-d₆，δppm)：0.86(3H，d，J＝6.6Hz)，

0.89(3H，d，J＝6.7Hz)，1.24(1H，ddd，J＝4.8，9.2，13.5Hz)，

1.46(1H，ddd，J＝4.4，9.0，13.5Hz)，1.75(1H，m)，

2.84(1H，dd，J＝7.4，15.8Hz)，2.91(1H，dd，J＝6.8，15.8Hz)，

3.40-3.48(3H，m)，3.51(3H，s)，3.76(1H，m)，3.97(1H，q

like)，4.11(1H，br d，J＝4.3Hz)，4.56(1H，d，J＝6.3Hz)，

4.63(1H，br s)，4.90(1H，br d，J＝6.0Hz)，5.24(1H，br

d，J＝7.0Hz)，5.27(1H，q like)，7.20-7.37(5H，m)，

7.45(1H，br d，J＝7.8Hz)，8.12(1H，br d，J＝8.9Hz).

FAB-MS：m/z 470(M+H)⁺

参考例1

(2S，3R，4R，5S)-2，3，4，6-四羟基-5-(L-亮氨酰)氨基己酸(De-β_Phe-HC-70III)

HC-70III(化合物3；910毫克)溶于0.5N氢氧化钠/水(200毫升)中并将溶液于37℃搅拌24小时。此反应混合物调节到pH 5并进行SP-207(100毫升)柱色谱提纯。水(300毫升)洗涤色谱柱，合并流出物和洗液并进行活性炭(Granular Shirasagi，70毫升)柱色谱提纯。水(210毫升)洗涤色谱柱之后，用10％(体积/体积)异丙醇/水(210毫升)洗脱。浓缩洗脱液并柱式通过Sephadex G-10(600毫升)，用水(600毫升)分步洗脱。含有De-β-Phe-HC-70III的级分浓缩至干，残余物用水(2毫升)和乙醇(4毫升)洗涤并于7℃静置。所得结晶通过过滤收获，得到标题化合物(De-β-Phe-HC-70III；300毫克)。

¹H-NMR(DMSO-d₆，δppm)：0.86(3H，d，J＝7.1Hz)，

0.89(3H，d，J＝7.3Hz)，1.36(1H，m)，1.49(1H，m)，1.67(1H，m)，

3.30(1H，dd，J＝3.9，9.3Hz)，3.38(1H，dd，J＝6.3，9.8Hz)，

3.43(1H，dd，J＝9.3，9.8Hz)，3.58(1H，t like)，

3.70(1H，d，J＝9.3Hz)，3.85(1H，d，J＝3.9Hz)，4.05(1H，d

like)，7.90(1H，d，J＝8.6Hz).

FAB-MS：m/z 309(M+H)⁺

参考例2

(2S，3R，4R，5S)-5-(N-苄氧羰基-L-亮氨酰)氨基-2，3，4，6-四羟基己酸二苯基甲酯

向(2S，3R，4R，5S)-2，3，4，6-四羟基-5-(L-亮氨酰)氨基己酸(300毫克)的水(20毫升)和四氢呋喃(5毫升)溶液中加入氯甲酸苄基酯(0.167毫升)和碳酸氢钠(245毫克)，混合物于室温搅拌3小时。蒸除四氢呋喃之后，水层用1N盐酸(3毫升)酸化并用乙酸乙酯(100毫升×2)萃取。萃取液用饱和盐水洗涤并用无水硫酸钠干燥。减压浓缩后，将残余物溶于甲醇(10毫升)，然后加入二苯基重氮甲烷(400毫克)。整体于室温搅拌14小时并减压浓缩。对残余物进行硅胶柱色谱提纯，然后用乙酸乙酯-甲醇(10∶1)洗脱。合并有效级分并减压浓缩得到标题化合物(495毫克)。

¹H-NMR(CD₃OD)δ：0.86-0.90(6H，m)，1.49-1.76(3H，m)，

3.62-3.69(2H，m)，3.83(1H，m)，3.99(1H，m)，4.16-

4.27(2H，m)，4.35(1H，m)，4.56(1H，d，J＝1.8Hz)，5.05-

5.08(2H，m)，6.91(1H，s)，7.24-7.38(15H，m).

参考例3

(2S，3R，4R，5S)-2，3，4，6-四乙酰氧基-5-(N-苄氧羰基-L-亮氨酰)氨基己酸二苯基甲酯

向(2S，3R，4R，5S)-5-(N-苄氧羰基-L-亮氨酰)氨基-2，3，4，6-四羟基己酸二苯基甲酯(200毫克)的吡啶(5毫升)溶液中加入乙酸酐(3毫升)和二甲基氨基吡啶(40毫克)且混合物于室温搅拌16小时。减压浓缩后，向浓缩物中加入1N盐酸(10毫升)并将整体用乙酸乙酯(100毫升×2)萃取。萃取液用饱和盐水洗涤和用无水硫酸钠干燥。脱除有机溶剂得到残余物，将它通过硅胶柱进行色谱提纯，然后用乙酸乙酯-己烷(1∶2)洗脱。合并有效级分并减压浓缩得到标题化合物(256毫克)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：0.91-0.95(6H，m)，1.46-1.69(3H，m)，

1.81(3H，s)，1.98(3H，s)，2.07(3H，s)，2.17(3H，s)，

3.86(1H，dd，J＝11.4Hz，6.6Hz)，3.99-4.17(2H，m)，

4.47(1H，m)，5.01-5.09(2H，m)，5.22(1H，d，J＝1.8Hz)，

5.40(1H，d，J＝9.6Hz)，5.52(1H，d，J＝9.6Hz)，

6.37(1H，d，J＝8.8Hz)，6.76(1H，s)，7.26-7.34(16H，m).

参考例4

(2S，3R，4R，5S)-2，3，4，6-四乙酰氧基-5-(N-苄氧羰基-L-亮氨酰)氨基己酸

(2S，3R，4R，5S)-2，3，4，6-四乙酰氧基-5-(N-苄氧羰基-L-亮氨酰)氨基己酸二苯基甲酯(270毫克)溶于三氟乙酸(5毫升)，溶液于室温搅拌1小时。减压浓缩后，将残余物通过硅胶柱色谱提纯，然后用乙酸乙酯-甲醇(10∶1)洗脱。合并有效级分并减压浓缩得到标题化合物(214毫克)。

¹H-NMR(CD₃OD)δ：0.92-0.96(6H，m)，1.50-1.67(3H，m)，

1.96(3H，s)，2.04(3H，s)，2.06(3H，s)，2.11(3H，s)，

3.83(1H，m)，4.11-4.23(3H，m)，4.52(1H，m)，4.95(1H，m)，

5.07(1H，m)，5.36(1H，d，J＝10.0Hz)，5.46(1H，d，J＝10.0Hz)，

7.28-7.32(5H，m).

实施例9

(S)-3-[(2S，3R，4R，5S)-2，3，4，6-四羟基-5-(L-亮氨酰)氨基己酰]氨基-3-苯基丙酸盐酸盐

向(S)-3-[(2S，3R，4R，5S)-2，3，4，6-四羟基-5-(L-亮氨酰)氨基己酰]氨基-3-苯基丙酸(化合物3)(2.00克)的水(50毫升)溶液中加入1N盐酸(4.83毫升)。混合物通过滤膜过滤，滤液减压浓缩。用甲醇-乙醚重结晶，得到标题化合物(1.84克)。

¹H-NMR(CD₃OD)δ：1.02(3H，d，J＝6.4Hz)，

1.03(3H，d，J＝6.4Hz)，1.60-1.80(3H，m)，

2.85(1H，dd，J＝16.0Hz，7.0Hz)，3.65-4.40(7H，m)，5.30-

5.50(1H，m)，7.20-7.45(5H，m)，8.42(1H，d，J＝8.6Hz).

实施例10

(S)-3-[(2S，3R，4R，5S)-2，3，4，6-四羟基-5-(L-亮氨酰)氨基己酰]氨基-3-苯基丙酸二苯基甲酯

向(S)-3-[(2S，3R，4R，5S)-2，3，4，6-四羟基-5-(L-亮氨酰)氨基己酰]氨基-3-苯基丙酸盐酸盐(1.84克)的甲醇(40毫升)溶液中加入二苯基重氮甲烷(1.45克)的甲醇(20毫升)溶液，混合物于室温搅拌4小时。加入乙酸(0.1毫升)之后，反应混合物用乙酸乙酯萃取。萃取液分别用碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤，乙酸乙酯溶液用无水硫酸钠干燥。脱除有机溶剂得到残余物，将它用硅胶柱色谱提纯。用乙酸乙酯-甲醇(2∶1)洗脱得到标题化合物(2.05克)。

¹H-NMR(CD₃OD)δ：0.93(3H，d，J＝5.0Hz)，

0.96(3H，d，J＝4.8Hz)，1.10-1.90(3H，m)，

3.02(1H，dd，J＝15.8Hz，7.6Hz)，3.13(1H，dd，J＝15.8Hz，5.8Hz)，

3.35-4.35(7H，m)，5.35-5.50(1H，m)，6.73(1H，s)，7.10-

7.40(15H，m).

实施例11

(S)-3-[(2S，3R，4R，5S)-2，3，4，6-四羟基-5-(L-亮氨酰)氨基己酰]氨基-3-苯基丙酸二苯基甲酯盐酸盐

于室温，向(S)-3-[(2S，3R，4R，5S)-2，3，4，6-四羟基-5-(L-亮氨酰)氨基己酰]氨基-3-苯基丙酸二苯基甲酯(246毫克)的甲醇(1毫升)溶液中加入1N盐酸(0.396毫升)。浓缩得到残余物，用甲醇-乙醚重结晶得到标题化合物(180毫克)。

¹H-NMR(CD₃OD)δ：1.00(3H，d，J＝5.6Hz)，

1.02(3H，d，J＝5.6Hz)，1.60-1.80(3H，m)，

3.04(1H，dd，J＝16.0Hz，7.0Hz)，3.15(1H，dd，J＝16.0Hz，5.4Hz)，

3.55-4.40(7H，m)，5.43(1H，dd，J＝7.6Hz，5.4Hz)，6.73(1H，s)，

7.10-7.40(15H，m).

实施例12

(S)-3-[(2S，3R，4R，5S)-2，3，4，6-四羟基-5-(L-亮氨酰)氨基己酰]氨基-3-苯基丙酸乙酯

向(S)-3-[(2S，3R，4R，5S)-2，3，4，6-四羟基-5-(L-亮氨酰)氨基己酰]氨基-3-苯基丙酸(化合物3)(500毫克)中加入28％氯化氢的乙醇(200毫升)溶液，混合物于室温搅拌20小时。浓缩后，残余物进行硅胶柱色谱提纯并用乙腈-水(5∶1)洗脱。合并有效级分并减压浓缩。残余物溶于水(10毫升)并用碳酸氢钠水溶液中和。溶液通过DIAION HP-20SS柱(Mitsubishi kasei公司)，然后用水-乙腈洗脱。合并有效级分并减压浓缩。残余物用氯仿-乙醚重结晶，得到标题化合物(123毫克)。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：0.85-1.00(6H，m)，

1.07(3H，t，J＝6.8Hz)，1.40-1.80(3H，m)，2.70-3.00(2H，m)，

3.00-5.50(8H，m)，3.96(2H，q，J＝6.8Hz)，7.10-7.45(5H，m)，

8.00-8.30(2H，m).

实施例13

(S)-3-[(2S，3R，4R，5S)-5-(N-苄氧羰基-L-亮氨酰)氨基-2，3，4，6-四羟基己酰]氨基-3-苯基丙酸

向(S)-3-[(2S，3R，4R，5S)-2，3，4，6-四羟基-5-(L-亮氨酰)氨基己酰]氨基-3-苯基丙酸(化合物3)(2.28克)和0.2N氢氧化钠水溶液(25毫升)的混合物中加入氯甲酸苄基酯(0.714毫升)和1N氢氧化钠水溶液(0℃)。于室温搅拌3小时，混合物用乙醚洗涤和用1N盐酸(20毫升)酸化。水溶液用乙酸乙酯萃取，有机层用饱和盐水洗涤，并用无水硫酸钠干燥。脱除有机溶剂得到残余物，将它用乙醚-己烷重结晶，得到标题化合物(1.51克)。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：0.86(3H，d，J＝6.0Hz)，

0.87(3H，d，J＝6.0Hz)，1.30-1.80(3H，m)，2.60-3.00(2H，m)，

3.20-5.40(8H，m)，5.04(2H，s)，7.10-7.60(11H，m)，

8.16(1H，d，J＝8.8Hz).

实施例14

(S)-3-[(2S，3R，4R，5S)-5-(N-苄氧羰基-L-亮氨酰)氨基-2，3，4，6-四羟基己酰]氨基-3-苯基丙酸二苯基甲酯

在冰冷下，向(S)-3-[(2S，3R，4R，5S)-2，3，4，6-四羟基-5-(L-亮氨酰)氨基己酰]氨基-3-苯基丙酸盐酸盐(4.35克)的甲醇(100毫升)溶液中加入二苯基重氮甲烷(3.40克)的甲醇(100毫升)溶液，混合物于室温搅拌15小时。脱除有机溶剂得到残余物，将它悬浮在水(200毫升)中。向悬浮液中加入碳酸氢钠(2.20克)和氯甲酸苄基酯(18毫升)，混合物于室温搅拌2小时。反应混合物用乙酸乙酯萃取，萃取液用饱和盐水洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥并减压浓缩。残余物用乙酸乙酯重结晶得到标题化合物(5.95克)。

¹H-NMR(CD₃OD)δ：0.91-0.97(6H，m)，1.55-1.78(3H，m)，

3.03-3.10(2H，m)，3.63-3.73(3H，m)，

3.91(1H，dd，J＝9.6Hz，1.4Hz)，4.16-4.23(1H，d，J＝1.4Hz)，

5.10(2H，s)，5.44(1H，t，J＝6.2Hz)，7.13-7.36(20H，m).

实施例15

将(S)-3-[(2S，3R，4R，5S)-5-(N-苄氧羰基-L-亮氨酰)氨基-2，3，4，6-四羟基己酰]氨基-3-苯基丙酸二苯基甲酯(1.5克)的三氟乙酸(100毫升)溶液于室温搅拌3小时并减压浓缩。残余物通过硅胶柱，然后用乙酸乙酯∶甲醇(1∶1)洗脱。合并有效级分并减压浓缩。用乙酸乙酯重结晶得到标题化合物(0.86克)，它具有与实施例13相同的¹H-NMR。

实施例16

(S)-3-[(2S，3R，4R，5S)-5-(N-苄氧羰基-L-亮氨酰)氨基-2，3，4，6-四羟基己酰]氨基-3-苯基丙酸新戊酰氧基甲酯

向(S)-3-[(2S，3R，4R，5S)-5-(N-苄氧羰基-L-亮氨酰)氨基-2，3，4，6-四羟基己酰]氨基-3-苯基丙酸(295毫克)和1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯(0.082毫升)的二甲基甲酰胺(2毫升)溶液中加入新戊酰碘甲酯(139毫克)的二甲基甲酰胺(1毫升)溶液，混合物于室温搅拌1小时。加水之后，反应混合物用乙酸乙酯萃取，萃取液分别用10％柠檬酸水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤。有机溶液用无水硫酸钠干燥并减压浓缩。残余物通过硅胶柱，然后用乙酸乙酯∶甲醇(10∶1)洗脱。合并有效级分并减压浓缩。用氯仿重结晶得到标题化合物(160毫克)

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：0.85(3H，d，J＝6.2Hz)，

0.86(3H，d，J＝6.2Hz)，1.06(9H，s)，1.30-1.80(3H，m)，2.90-

3.05(2H，m)，3.20-5.40(8H，m)，5.04(2H，s)，5.61(2H，s)，

7.10-7.60(7H，m).

实施例17

(S)-3-[(2S，3R，4R，5S)-2，3，4，6-四羟基-5-(L-亮氨酰)氨基己酰]氨基-3-苯基丙酸新戊酰氧基甲酯

向(S)-3-[(2S，3R，4R，5S)-5-(N-苄氧羰基-L-亮氨酰)氨基-2，3，4，6-四羟基己酰]氨基-3-苯基丙酸新戊酰氧基甲酯(150毫克)的甲醇(5毫升)溶液中加入10％钯/活性炭(30毫克)并将混合物在氢气气氛下于室温搅拌1.5小时。滤除催化剂之后，减压浓缩滤液。用乙酸乙酯-己烷重结晶，得到标题化合物(101毫克)。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：0.86(3H，d，J＝5.8Hz)，

0.89(3H，d，J＝5.8Hz)，1.07(9H，s)，1.10-1.90(3H，m)，

2.97(2H，d，J＝6.2Hz)，3.20-5.40(8H，m)，5.64(2H，s)，7.15-

7.45(5H，m)，7.84(1H，d，J＝8.8Hz)，8.14(1H，d，J＝9.2Hz).

实施例18

(S)-3-[(2S，3R，4R，5S)-5-(N-苄氧羰基-L-亮氨酰)氨基-2，3，4，6-四羟基己酰]氨基-3-苯基丙酰胺

将(S)-3-[(2S，3R，4R，5S)-5-(N-苄氧羰基-L-亮氨酰)氨基-2，3，4，6-四羟基己酰]氨基-3-苯基丙酸(295毫克)、N-羟基琥珀酰亚胺(58毫克)和N，N’-二环己基碳化二亚胺(103毫克)的乙腈(10毫升)溶液于室温搅拌3小时并滤除不溶的固体。脱除有机溶剂之后，得到的残余物溶于二甲基甲酰胺(5毫升)，然后加入25％氨水溶液(1毫升)。混合物于室温搅拌1小时并减压浓缩。残余物用乙酸乙酯萃取，萃取液分别用1N盐酸、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤。无水硫酸钠干燥后，脱除有机溶剂得到残余物，将它用甲醇-乙醚重结晶，得到标题化合物(97毫克)。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：0.75-0.90(6H，m)，0.95-1.80(3H，m)，

2.45-2.75(2H，m)，3.25-5.65(8H，m)，7.15-7.60(10H，m).

实施例19

(S)-3-[(2S，3R，4R，5S)-2，3，4，6-四羟基-5-(L-亮氨酰)氨基己酰]氨基-3-苯基丙酰胺

向(S)-3-[(2S，3R，4R，5S)-5-(N-苄氧羰基-L-亮氨酰)氨基-2，3，4，6-四羟基己酰]氨基-3-苯基丙酰胺(200毫克)的甲醇(10毫升)溶液中加入10％钯/活性炭(50毫克)并将混合物在氢气气氛下于室温搅拌20小时。滤除催化剂之后，减压浓缩滤液。用甲醇-乙醚重结晶，得到标题化合物(140毫克)。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：0.87(3H，d，J＝6.0Hz)，

0.89(3H，d，J＝6.0Hz)，1.10-2.20(3H，m)，2.40-2.80(2H，m)，

3.10-5.40(8H，m)，7.15-7.50(5H，m)，7.79(1H，d，J＝7.8Hz)，

8.34(1H，d，J＝8.4Hz).

实施例20

(S)-3-[(2S，3R，4R，5S)-5-氨基-2，3，4，6-四羟基己酰]氨基-3-苯基丙酸二苯基甲酯盐酸盐

向(S)-3-[(2S，3R，4R，5S)-5-氨基-2，3，4，6-四羟基己酰]氨基-3-苯基丙酸(化合物5)(3.40克)的1N盐酸(11毫升)溶液中加入甲醇(10毫升)并将混合物减压浓缩。残余物溶于甲醇(100毫升)，然后加入二苯基重氮甲烷(3.88克)。混合物于室温搅拌1.5小时并减压浓缩。残余物用乙醚洗涤，得到标题化合物(5.36克)。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：3.07(1H，d，J＝7.0Hz)，3.50-5.80(6H，m)，

6.68(1H，s)，7.10-7.20(15H，m)，8.24(1H，d，J＝8.8Hz).

实施例21

(S)-3-[(2S，3R，4R，5S)-2，3，4，6-四羟基-5-(L-鸟氨酰)氨基己酰]氨基-3-苯基丙酸二盐酸盐

向N^α-苄氧羰基-N^δ-叔丁氧羰基-L-鸟氨酸(550毫克)的二甲氧基乙烷(7.5毫升)溶液中加入N-羟基琥珀酰亚胺(173毫克)和N，N’-二环己基碳化二亚胺(309毫克)(于0℃)并将混合物于0℃保温24小时。滤除形成的不溶物，滤液减压浓缩。残余物溶于二甲基甲酰胺(5毫升)，然后于室温加入三乙胺(0.209毫升)和(S)-3-[(2S，3R，4R，5S)-5-氨基-2，3，4，6-四羟基己酰]氨基-3-苯基丙酸二苯基甲酯盐酸盐(818毫克)并于室温搅拌72小时。向混合物中加入10％柠檬酸水溶液并将整体用乙酸乙酯萃取。萃取液分别用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤并用无水硫酸钠干燥。脱除有机溶剂之后，得到的残余物进行快速硅胶柱色谱提纯，然后用甲醇-乙酸乙酯(1∶20)洗脱。合并有效级分并减压浓缩。向残余物中加入4N氯化氢的乙酸乙酯(10毫升)溶液并将混合物于室温搅拌2小时。浓缩之后，残余物溶于甲醇(20毫升)并于室温及氢气气氛下与10％钯/活性炭(200毫克)一起搅拌4小时。过滤之后，向滤液中加入1N盐酸(50毫升)并将整体用乙醚洗涤。减压浓缩水层以得到残余物。用甲醇-乙腈重结晶得到标题化合物(376毫克)。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：1.50-2.30(4H，m)，2.76-6.00(12H，m)，

7.10-7.50(5H，m)，8.10-8.50(2H，m).

实施例22

(S)-3-[(2S，3R，4R，5S)-5-(α-L-谷氨酰)氨基-2，3，4，6-四羟基己酰]氨基-3-苯基丙酸盐酸盐

按照上述实施例21叙述的同样方法，用N^α-苄氧羰基-L-谷氨酸γ-叔丁酯替代N^α-苄氧羰基-N^δ-叔丁氧羰基-L-鸟氨酸，制备标题化合物。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：1.80-2.30(4H，m)，2.76-3.00(2H，m)，

3.50-6.00(8H，m)，7.10-7.50(5H，m).

实施例23

(S)-3-[(2S，3R，4R，5S)-2，3，4，6-四羟基-5-(O-甲基-L-丝氨酰)氨基己酰]氨基-3-苯基丙酸

于0℃，向N-苄氧羰基-O-甲基-L-丝氨酸(380毫克)的二甲氧基乙烷(7.5毫升)溶液中加入N-羟基琥珀酰亚胺(173毫克)和N，N’-二环己基碳化二亚胺(309毫克)并将混合物于0℃保温24小时。滤除形成的不溶物并减压浓缩滤液。残余物溶于二甲基甲酰胺(5毫升)，然后于室温加入三乙胺(0.209毫升)和(S)-3-[(2S，3R，4R，5S)-5-氨基-2，3，4，6-四羟基己酰]氨基-3-苯基丙酸二苯基甲酯盐酸盐(818毫克)并于室温搅拌72小时。向混合物中加入10％柠檬酸水溶液并将整体用乙酸乙酯萃取。萃取液分别用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤并用无水硫酸钠干燥。脱除有机溶剂之后，得到的残余物进行快速硅胶柱色谱提纯，然后用甲醇-乙酸乙酯(1∶20-1∶3)洗脱。合并有效级分并减压浓缩。残余物溶于甲醇(20毫升)并于室温及氢气气氛下与10％钯/活性炭(200毫克)一起搅拌2小时。过滤之后，向滤液中加入水并将整体用乙醚洗涤。减压浓缩水层以得到残余物。用甲醇-乙醚重结晶得到标题化合物(263毫克)。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：2.60-2.90(2H，m)，3.26(3H，s)，3.20-

5.40(8H，m)，7.10-7.50(5H，m)，7.50-8.40(2H，m).

实施例24

(S)-3-[(2S，3R，4R，5S)-5-(O-苄基-L-丝氨酰)氨基-2，3，4，6-四羟基己酰]氨基-3-苯基丙酸

于室温，向O-苄基-N-苄氧羰基-L-丝氨酸(329毫克)的乙腈(5毫升)溶液中加入N-羟基琥珀酰亚胺(115毫克)和N，N’-二环己基碳化二亚胺(206毫克)并将混合物于室温搅拌3小时。滤除形成的不溶物，滤液减压浓缩。残余物溶于二甲基甲酰胺(5毫升)，然后于室温加入三乙胺(0.139毫升)和(S)-3-[(2S，3R，4R，5S)-5-氨基-2，3，4，6-四羟基己酰]氨基-3-苯基丙酸二苯基甲酯盐酸盐(545毫克)并于室温搅拌15小时。向混合物中加入10％柠檬酸水溶液并将整体用乙酸乙酯萃取。萃取液分别用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤并用无水硫酸钠干燥。脱除有机溶剂之后，得到的残余物进行快速硅胶柱色谱提纯，然后用甲醇-乙酸乙酯(1∶20)洗脱。合并有效级分并减压浓缩。残余物溶于甲醇(30毫升)并于室温及氢气气氛(3-4个大气压)下与氢氧化钯/炭(100毫克)一起搅拌6小时。过滤之后减压浓缩滤液，得到的残余物通过DIAION CHP-20P柱(Mitsubishiikasei公司)，然后用水-乙腈洗脱。合并有效级分并减压浓缩。残余物用甲醇-乙醚重结晶得到标题化合物(97毫克)。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：2.55-2.90(2H，m)，3.20-5.40(10H，m)，

4.50(2H，s)，7.10-7.50(10H，m)，7.84(1H，d，J＝8.8Hz)，

8.29(1H，d，J＝11.4Hz).

实施例25

(S)-3-[(2S，3R，4R，5S)-5-(O-叔丁基-N-芴基甲氧基羰基-L-丝氨酰)氨基-2，3，4，6-四羟基己酰]氨基-3-苯基丙酸二苯基甲酯

于室温，向O-叔丁基-N-芴基甲氧基羰基-L-丝氨酸(575毫克)的乙腈(7.5毫升)溶液中加入N-羟基琥珀酰亚胺(173毫克)和N，N’-二环己基碳化二亚胺(309毫克)，混合物于室温搅拌3小时。滤除形成的不溶固体，滤液减压浓缩。残余物溶于二甲基甲酰胺(5毫升)，然后于室温加入三乙胺(0.139毫升)和(S)-3-[(2S，3R，4R，5S)-5-氨基-2，3，4，6-四羟基己酰]氨基-3-苯基丙酸二苯基甲酯盐酸盐(545毫克)并于室温搅拌24小时。向混合物中加入10％柠檬酸水溶液并将整体用乙酸乙酯萃取。萃取液分别用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤，并用无水硫酸钠干燥。脱除有机溶剂，得到的残余物用乙醚-己烷重结晶，得到标题化合物(1.156克)。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：1.19(9H，s)，2.86-6.00(15H，m)，

6.80(1H，s)，7.05-8.20(23H，m).

实施例26

(S)-3-[(2S，3R，4R，5S)-5-(O-叔丁基-L-丝氨酰)氨基-2，3，4，6-四羟基己酰]氨基-3-苯基丙酸二苯基甲酯

向(S)-3-[(2S，3R，4R，5S)-5-(O-叔丁基-N-芴基甲氧羰基-L-丝氨酰)氨基-2，3，4，6-四羟基己酰]氨基-3-苯基丙酸二苯基甲酯(874毫克)中加入哌啶(5毫升)并将混合物于室温搅拌5小时。脱除有机溶剂得到残余物，将它用快速硅胶柱色谱提纯，然后用甲醇-乙酸乙酯(1∶2)洗脱。合并有效级分并减压浓缩。残余物用乙醚-己烷重结晶，得到标题化合物(539毫克)。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：1.12(9H，s)，3.05(3H，d，J＝7.0Hz)，3.20-

5.40(8H，m)，6.67(1H，s)，7.10-7.40(15H，m)，

7.74(1H，d，J＝8.0Hz)，8.15(1H，d，J＝9.0Hz).

实施例27

(S)-3-[(2S，3R，4R，5S)-2，3，4，6-四羟基-5-(L-丝氨酰)氨基己酰]氨基-3-苯基丙酸

向(S)-3-[(2S，3R，4R，5S)-5-(O-叔丁基-L-丝氨酰)氨基-2，3，4，6-四羟基己酰]氨基-3-苯基丙酸二苯基甲酯(300毫克)中加入4N氯化氢的乙酸乙酯(10毫升)溶液并将混合物于室温搅拌1.5小时。脱除有机溶剂，得到残余物用水萃取。水层用乙醚洗涤并减压浓缩。残余物用甲醇-乙醚重结晶，得到标题化合物(208毫克)。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：2.65-3.00(2H，m)，3.20-5.60(10H，m)，

7.15-7.50(5H，m).

实施例28

(S)-3-[(2S，3R，4R，5S)-2，3，4，6-四羟基-5-(L-异亮氨酰)氨基己酰]氨基-3-苯基丙酸

于室温，向N-苄氧羰基-L-异亮氨酸(1114毫克)的乙腈(20毫升)溶液中加入N-羟基琥珀酰亚胺(506毫克)和N，N’-二环己基碳化二亚胺(867毫克)，并将混合物于室温搅拌3小时。滤除形成的不溶固体，滤液加入到(S)-3-[(2S，3R，4R，5S)-5-氨基-2，3，4，6-四羟基己酰]氨基-3-苯基丙酸(化合物5)(1369毫克)和三乙胺(0.558毫升)于二甲基甲酰胺(100毫升)中的混合物中。混合物于室温搅拌96小时并减压浓缩。残余物溶于甲醇(20毫升)并于室温及氢气气氛下与10％钯/活性炭(1.0克)一起搅拌24小时。加入1N盐酸之后，将整体过滤，并减压浓缩滤液。残余物通过DIAION HP-20SS柱(Mitsubishi kasei公司)，然后用水-乙腈洗脱。合并有效级分并减压浓缩。残余物用甲醇-乙醚重结晶，得到标题化合物(199毫克)。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：0.70-0.95(6H，m)，1.20-1.90(3H，m)，

2.50-3.00(2H，m)，3.10-4.20(7H，m)，5.10-5.30(1H，m)，

7.10-7.40(5H，m)，7.90(1H，d，J＝8.0Hz)，

8.30(1H，d，J＝8.0Hz).

实施例29

(S)-3-[(2S，3R，4R，5S)-2，3，4，6-四乙酰氧基-5-(N-苄氧羰基-L-亮氨酰)氨基己酰]氨基-3-苯基丙酸二苯基甲酯

向(S)-3-[(2S，3R，4R，5S)-5-(N-苄氧羰基-L-亮氨酰)氨基-2，3，4，6-四羟基己酰]氨基-3-苯基丙酸二苯基甲酯(200毫克)的吡啶(5毫升)溶液中加入乙酸酐(3毫升)并将混合物于室温搅拌4天。减压浓缩后，残余物溶于乙酸乙酯(100毫升)并分别用1N盐酸、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥并减压浓缩。残余物通过硅胶柱色谱提纯，然后用乙酸乙酯-己烷(1∶1)洗脱。合并有效级分并减压浓缩得到标题化合物(85毫克)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：0.93-0.95(6H，m)，1.51-1.78(3H，m)，

1.87(3H，s)，1.99(3H，s)，2.07(3H，s)，2.16(3H，s)，

2.81(1H，dd，J＝16.1Hz，5.6Hz)，3.12(1H，dd，J＝16.1Hz，4.4Hz)，

3.85(1H，dd，J＝11.4Hz，6.6Hz)，4.05(1H，dd，J＝11.4Hz，6.6Hz)，

4.49(1H，m)，5.02(1H，m)，5.10(2H，s)，5.23(1H，d，J＝1.8Hz)，

5.33(1H，dd，J＝10.0Hz，1.8Hz)，5.41(1H，m)，5.51(1H，m)，

6.36(1H，m)，6.76(1H，s)，7.01-7.34(21H，m).

实施例30

(S)-3-[(2S，3R，4R，5S)-5-(L-丙氨酰)氨基-2，3，4，6-四羟基己酰]氨基-3-苯基丙酸

于室温，向N-苄氧羰基-L-丙氨酸(234毫克)的乙腈(30毫升)溶液中加入N-羟基琥珀酰亚胺(123毫克)和N，N’-二环己基碳化二亚胺(217毫克)并将混合物于室温搅拌3小时。滤除形成的不溶物，滤液加入到(S)-3-[(2S，3R，4R，5S)-5-氨基-2，3，4，6-四羟基己酰]氨基-3-苯基丙酸(化合物5)(342毫克)和三乙胺(0.139毫升)的二甲基甲酰胺(100毫升)溶液中。混合物于室温搅拌20小时并减压浓缩。残余物中加入1N盐酸并将整体用乙酸乙酯-乙腈萃取。有机层用饱和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。脱除有机溶剂，得到残余物溶于甲醇(30毫升)并于室温及氢气气氛下与10％钯/活性炭(200毫克)一起搅拌18小时。过滤之后滤液减压浓缩，得到的残余物通过DIAIONHP-20ss柱(Mitsubishii kasei公司)，然后用水-乙腈洗脱。合并有效级分并减压浓缩。残余物用甲醇-乙醚重结晶得到标题化合物(312毫克)。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：1.20(3H，d，J＝7.0Hz)，2.60-

2.80(2H，m)，3.30-4.20(6H，m)，5.10-5.30(1H，m)，7.70-

7.90(1H，m)，8.30-8.50(1H，m).

实施例31

(S)-3-[(2S，3R，4R，5S)-2，3，4，6-四羟基-5-(L-缬氨酰)氨基己酰]氨基-3-苯基丙酸

向N-苄氧羰基-L-缬氨酸(460毫克)和(S)-3-[(2S，3R，4R，5S)-5-氨基-2，3，4，6-四羟基己酰]氨基-3-苯基丙酸二苯基甲酯(500毫克)的二甲基甲酰胺(50毫升)溶液中加入氰基膦酸二乙酯(298毫克)和三乙胺(0.191毫升)并将整体于室温搅拌15小时。减压浓缩后，残余物中加入0.1N盐酸(50毫升)并将整体用乙酸乙酯(100毫升)萃取。有机层分别用碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。脱除有机溶剂，得到残余物溶于甲醇(20毫升)并于室温及氢气气氛下与10％钯/活性炭(150毫克)一起搅拌1小时。过滤之后，滤液减压浓缩，得到的残余物通过DIAION HP-20SS柱(Mitsubishii kasei公司)，然后用水-乙腈洗脱。合并有效级分并减压浓缩。残余物用甲醇-乙酸乙酯重结晶得到标题化合物(663毫克)。

¹H-NMR(D₂O)δ：0.85-1.10(6H，m)，2.10(1H，m)，

2.65(2H，d，J＝6.9Hz)，3.54-3.81(5H，m)，4.19-4.26(2H，m)，

5.07(1H，t，J＝6.9Hz)，7.24(5H，br s).

实施例32

(S)-3-[(2S，3R，4R，5S)-5-((S)-2-氨基戊酰)氨基-2，3，4，6-四羟基己酰]氨基-3-苯基丙酸

按照实施例31叙述的同样方法，用(S)-2-(苄氧羰基氨基)戊酸替代N-苄氧羰基-L-缬氨酸，制备标题化合物。

¹H-NMR(D₂O)δ：0.79(3H，t，J＝6.8Hz)，1.23(2H，m)，

1.73(2H，m)，2.61(2H，d，J＝7.0Hz)，3.53-3.92(5H，m)，4.17-

4.24(2H，m)，5.06(1H，t，J＝7.0Hz)，7.17-7.23(5H，m).

实施例33

(S)-3-[(2S，3R，4R，5S)-5-((S)-2-氨基丁酰)氨基-2，3，4，6-四羟基己酰]氨基-3-苯基丙酸盐酸盐

于室温，向(S)-2-(苄氧羰基氨基)丁酸(500毫克)的乙腈(10毫升)溶液中加入N-羟基琥珀酰亚胺(291毫克)和N，N’-二环己基碳化二亚胺(561毫克)并将混合物于室温搅拌3小时。滤除形成的不溶物，滤液加入到(S)-3-[(2S，3R，4R，5S)-5-氨基-2，3，4，6-四羟基己酰]氨基-3-苯基丙酸(化合物5)(722毫克)和三乙胺(0.558毫升)的二甲基甲酰胺(50毫升)溶液中。混合物于室温搅拌18小时并减压浓缩。残余物中加入1N盐酸(50毫升)并将整体用乙酸乙酯-四氢呋喃(1∶1，50毫升×3)萃取。有机层用饱和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。脱除有机溶剂，得到残余物溶于甲醇(50毫升)并于室温及氢气气氛下与10％钯/活性炭(200毫克)一起搅拌1小时。过滤之后，滤液减压浓缩，得到的残余物溶于0.1N盐酸(0.1毫升)并通过DIAION HP-20SS柱(Mitsubishii kasei公司)，然后用水-乙腈洗脱。合并有效级分并减压浓缩。残余物用甲醇-乙酸乙酯重结晶得到标题化合物(200毫克)。

¹H-NMR(CD₃OD)δ：1.05(3H，t，J＝7.6Hz)，1.85-1.96(2H，m)，

2.74(2H，d，J＝6.4Hz)，3.68-3.91(5H，m)，4.30-4.33(2H，m)，

5.32(1H，t，J＝6.4Hz)，7.24-7.42(5H，m).

实施例34

(S)-3-[(2S，3R，4R，5S)-2，3，4，6-四羟基-5-(L-苯基丙氨酰)氨基己酰]氨基-3-苯基丙酸

按照实施例33叙述的同样方法，用N-苄氧羰基-L-苯基丙氨酸替代(S)-2-(苄氧羰基氨基)丁酸，制备标题化合物。

¹H-NMR(D₂O)δ：2.59(2H，d，J＝6.4Hz)，

2.94(1H，dd，J＝14.0Hz，9.0Hz)，3.18(1H，dd，J＝14.0Hz，5.4Hz)，

3.44-3.76(4H，m)，4.09-4.21(3H，m)，5.08(1H，t，J＝6.4Hz)，

7.17-7.25(10H，m).

实施例35

(S)-3-[(2S，3R，4R，5S)-5-((S)-3-乙酰氨基-2-氨基丙酰)氨基-2，3，4，6-四羟基己酰]氨基-3-苯基丙酸

按照实施例33叙述的同样方法，用(S)-3-乙酰氨基-2-(苄氧羰基氨基)丙酸替代(S)-2-(苄氧羰基氨基)丁酸，制备标题化合物。

¹H-NMR(D₂O)δ：1.87(3H，s)，2.58(2H，d，J＝7.0Hz)，3.36-

3.79(6H，m)，4.04(1H，m)，4.16-4.24(2H，m)，

5.08(1H，t，J＝7.0Hz)，7.23(5H，br s).

实施例36

(S)-3-[(2S，3R，4R，5S)-2，3，4，6-四羟基-5-(L-脯氨酰)氨基己酰]氨基-3-苯基丙酸

按照实施例33叙述的同样方法，用N-苄氧羰基-L-脯氨酸替代(S)-2-(苄氧羰基氨基)丁酸，制备标题化合物。

¹H-NMR(D₂O)δ：1.85-1.98(3H，m)，2.34(1H，m)，

2.58(2H，d，J＝7.0Hz)，3.16-3.32(2H，m)，3.48-3.77(4H，m)，

4.18-4.30(3H，m)，5.06(1H，t，J＝7.0Hz)，7.21-7.26(5H，m).

实施例37

(S)-3-[(2S，3R，4R，5S)-5-((S)-2-氨基-5，5，5-三氟戊酰)氨基-2，3，4，6-四羟基己酰]氨基-3-苯基丙酸

按照实施例33叙述的同样方法，用(S)-2-苄氧羰基氨基-5，5，5-三氟戊酸替代(S)-2-(苄氧羰基)氨基丁酸，制备标题化合物。

¹H-NMR(D₂O)δ：1.95-2.30(4H，m)，2.58(2H，d，J＝6.8Hz)，

3.49-3.78(4H，m)，3.98(1H，t，J＝8.4Hz)，4.18-4.24(2H，m)，

5.06(1H，t，J＝6.8Hz)，7.21-7.24(5H，m).

实施例38

(S)-3-[(2S，3R，4R，5S)-5-((S)-2-氨基-4，4，4-三氟丁酰)氨基-2，3，4，6-四羟基己酰]氨基-3-苯基丙酸

按照实施例33叙述的同样方法，用(S)-2-苄氧羰基氨基-4，4，4-三氟丁酸替代(S)-2-(苄氧羰基氨基)丁酸，制备标题化合物。

¹H-NMR(D₂O)δ：2.74(2H，d，J＝6.8Hz)，2.87-2.99(2H，m)，

3.64-3.98(4H，m)，4.34-4.41(3H，m)，5.21(1H，t，J＝6.8Hz)，

7.30-7.60(5H，m).

实施例39

(S)-3-[(2S，3R，4R，5S)-5-((S)-2-氨基-3-(甲磺酰氨基)丙酰)氨基-2，3，4，6-四羟基己酰]氨基-3-苯基丙酸

按照实施例33叙述的同样方法，用(S)-2-苄氧羰基氨基-3-(甲磺酰氨基)丙酸替代(S)-2-(苄氧羰基氨基)丁酸，制备标题化合物。

¹H-NMR(D₂O)δ：2.70(2H，d，J＝7.0Hz)，3.06(3H，s)，3.54-

3.89(6H，m)，4.17(1H，t，J＝6.6Hz)，4.28-4.35(2H，m)，

5.18(1H，t，J＝7.0Hz)，7.20-7.36(5H，m).

实施例40

(S)-3-[(2S，3R，4R，5S)-5-((S)-2-氨基-5-氟戊酰)氨基-2，3，4，6-四羟基己酰]氨基-3-苯基丙酸

按照实施例33叙述的同样方法，用(S)-2-苄氧羰基氨基-5-氟戊酸替代(S)-2-(苄氧羰基氨基)丁酸，制备标题化合物。

¹H-NMR(D₂O)δ：1.80-2.15(3H，m)，2.30-2.55(1H，m)，

2.69(2H，d，J＝6.6Hz)，3.33-3.42(2H，m)，3.60-3.87(4H，m)，

4.28-4.40(3H，m)，5.17(1H，t，J＝6.6Hz)，7.32-7.34(5H，m).

实施例41

(S)-3-[(2S，3R，4R，5S)-5-((S)-2-氨基-3-(甲酰氨基)丙酰)氨基-2，3，4，6-四羟基己酰]氨基-3-苯基丙酸

按照实施例33叙述的同样方法，用(S)-2-苄氧羰基氨基-3-(甲酰氨基)丙酸替代(S)-2-(苄氧羰基氨基)丁酸，制备标题化合物。

¹H-NMR(D₂O)δ：2.70(2H，d，J＝7.0Hz)，3.59-3.98(7H，m)，

4.17-4.33(2H，m)，5.19(1H，t，J＝7.0Hz)，7.33-7.35(5H，m)，

8.11(1H，s).

实施例42

(S)-3-[(2S，3R，4R，5S)-5-(N-叔丁氧羰基-O-(4-甲氧基苄基)-L-高丝氨酰基)氨基-2，3，4，6-四羟基己酰]氨基-3-苯基丙酸二苯基甲酯

用实施例25叙述的同样方法，用N-叔丁氧基羰基-O-(4-甲氧基苄基)-L-高丝氨酸替代O-叔丁基-N-芴基甲氧羰基-L-丝氨酸，制备标题化合物。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：1.37(9H，s)，1.60-2.10(2H，m)，

3.05(2H，d，J＝6.6Hz)，3.20-5.40(12H，m)，3.73(3H，s)，

6.67(1H，s)，6.80-7.40(19H，m).

实施例43

(S)-3-[(2S，3R，4R，5S)-5-(L-高丝氨酰基)氨基-2，3，4，6-四羟基己酰]氨基-3-苯基丙酸

于室温，向(S)-3-[(2S，3R，4R，5S)-5-(N-叔丁氧羰基-O-(4-甲氧基苄基)-L-高丝氨酰基)氨基-2，3，4，6-四羟基己酰]氨基-3-苯基丙酸二苯基甲酯(200毫克)中加入4N氯化氢的乙酸乙酯(10毫升)溶液，混合物于室温搅拌3小时。减压浓缩后，残余物溶于水中并用乙醚洗涤。水层通过DIAION CHP-20P柱(Mitsubishi kasei公司)，然后用水-乙腈洗脱。合并有效级分并减压浓缩。残余物用甲醇-乙醚重结晶，得到标题化合物(53毫克)。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：1.40-2.00(2H，m)，2.55-2.80(2H，m)，

3.00-5.30(9H，m)，7.10-7.40(5H，m).

实施例44

(S)-3-[(2S，3R，4R，5S)-5-((S)-2-氨基-3-氰基丙酰)氨基-2，3，4，6-四羟基己酰]氨基-3-苯基丙酸

于室温，向(S)-2-苄氧羰基氨基-3-氰基丙酸(300毫克)的乙腈(10毫升)溶液中加入N-羟基琥珀酰亚胺(177毫克)和N，N’-二环己基碳化二亚胺(303毫克)并将混合物于室温搅拌2小时。滤除形成的不溶固体，并于室温向滤液中加入(S)-3-[(2S，3R，4R，5S)-5-氨基-2，3，4，6-四羟基己酰]氨基-3-苯基丙酸(化合物5)(503毫克)和三乙胺(0.410毫升)的二甲基甲酰胺(30毫升)溶液。混合物于室温搅拌18小时，然后减压浓缩。残余物中加入1N盐酸(50毫升)并将整体用乙酸乙酯(100毫升×2)萃取。萃取液用饱和盐水洗涤并用无水硫酸钠干燥。脱除有机溶剂之后，得到的残余物溶于4N氯化氢于乙酸乙酯(20毫升)中的溶液，并于室温搅拌1小时。浓缩后，残余物通过DIAION HP-20SS柱(Mitsubishi kasei公司)，然后用水-乙腈洗脱。合并有效级分并减压浓缩。残余物用甲醇-乙酸乙酯重结晶，得到标题化合物(75毫克)。

¹H-NMR(D₂O)δ：2.60(2H，d，J＝6.4Hz)，3.48-3.79(4H，m)，

4.13-4.26(3H，m)，5.18(1H，t，J＝6.4Hz)，7.15-7.35(5H，m).

实施例45

(S)-3-[(2S，3R，4R，5S)-2，3，4，6-四羟基-5-(L-甲硫氨酰基)氨基己酰]氨基-3-苯基丙酸

于室温，向N-叔丁氧羰基-L-甲硫氨酸(260毫克)的乙腈(15毫升)溶液中加入N-羟基琥珀酰亚胺(132毫克)和N，N’-二环己基碳化二亚胺(227毫克)并将混合物于室温搅拌3小时。滤除形成的不溶固体，并于室温向滤液中加入(S)-3-[(2S，3R，4R，5S)-5-氨基-2，3，4，6-四羟基己酰]氨基-3-苯基丙酸(化合物5)(356毫克)、三乙胺(0.217毫升)和二甲基甲酰胺(50毫升)溶液。混合物于室温搅拌20小时，然后减压浓缩。残余物中加入4N氯化氢于乙酸乙酯(30毫升)中的溶液，并将整体于室温搅拌1.5小时。浓缩后，残余物通过DIAION HP-20SS柱(Mitsubishi kasei公司)，然后用水-乙腈洗脱。合并有效级分并减压浓缩。残余物用甲醇-乙醚重结晶，得到标题化合物(310毫克)。

¹H-NMR(D₂O)δ：2.12(3H，s)，2.20(2H，m)，

2.62(2H，t，J＝7.3Hz)，2.74(1H，d，J＝6.9Hz)，3.60-

3.94(4H，m)，4.16(1H，t，J＝6.7Hz)，4.33-4.40(2H，m)，

5.20(1H，t，J＝6.9Hz)，7.30-7.48(5H，m).

实施例46

(S)-3-[(2S，3R，4R，5S)-2，3，4，6-四羟基-5-(S-甲基-L-半胱氨酰基)氨基己酰]氨基-3-苯基丙酸

按照实施例45叙述的同样方法，用N-叔丁氧基羰基-S-甲基-L-半胱氨酸替代N-叔丁氧基羰基-L-蛋氨酸，制备标题化合物。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：2.05(3H，s)，2.56-2.86(4H，m)，3.40-

3.80(11H，m)，4.05(1H，m)，4.13(1H，s)，5.22(1H，m)，7.19-

7.37(5H，m)，7.84(1H，d，J＝8.8Hz)，8.24(1H，d，J＝8.8Hz).

实施例47

(S)-3-[(2S，3R，4R，5S)-5-((S)-2-氨基-4-戊烯酰)氨基-2，3，4，6-四羟基己酰]氨基-3-苯基丙酸

于室温，向(S)-2-叔丁氧基羰基氨基-4-戊烯酸(220毫克)的乙腈(7.5毫升)溶液中加入N-羟基琥珀酰亚胺(118毫克)和N，N’-二环己基碳化二亚胺(210毫克)并将混合物于室温搅拌2.5小时。滤除形成的不溶固体，并于室温向滤液中加入(S)-3-[(2S，3R，4R，5S)-5-氨基-2，3，4，6-四羟基己酰]氨基-3-苯基丙酸(化合物5)(342毫克)、三乙胺(0.28毫升)和二甲基甲酰胺(40毫升)溶液。混合物于室温搅拌2天，然后减压浓缩。残余物中加入4N氯化氢于乙酸乙酯(20毫升)中的溶液，并将整体于室温搅拌2小时。减压浓缩后，残余物通过DIAION HP-20SS 柱(Mitsubishi kasei公司)，然后用水-乙腈洗脱。合并有效级分并减压浓缩，然后冻干。残余物通过Sephadex LH-20柱(Pharmacia，瑞典)，然后用水洗脱。合并有效级分并减压浓缩。残余物用甲醇-乙酸乙酯重结晶，得到标题化合物(57毫克)。

¹H-NMR(D₂O)δ：2.64-2.76(4H，m)，3.62-

3.82(2H，m)，3.89(1H，d，J＝9.8Hz)，4.12(1H，m)，4.35(2H，m)，

5.20(1H，t，J＝6.8Hz)，5.25-5.35(2H，m)，5.77(1H，m)，7.30-

7.46(5H，m).

实施例48

(S)-3-[(2S，3R，4R，5S)-5-(L-丙氨酰-L-亮氨酰)氨基-2，3，4，6-四羟基己酰]氨基-3-苯基丙酸

向N-苄氧羰基-L-丙氨酸(50毫克)的乙腈(2毫升)溶液中加入N-羟基-5-降冰片烯-2，3-二羧基亚胺(47毫克)和N，N’-二环己基碳化二亚胺(51毫克)并将混合物于室温搅拌1小时。滤除形成的不溶固体，并于室温向滤液中加入(S)-3-[(2S，3R，4R，5S)-2，3，4，6-四羟基-5-(L-亮氨酰)氨基己酰]氨基-3-苯基丙酸(化合物3)(100毫克)和三乙胺(0.031毫升)的二甲基甲酰胺(10毫升)溶液。混合物于室温搅拌16小时并减压浓缩。残余物中加入1N盐酸(0.956毫升)，并将整体用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和盐水洗涤和用无水硫酸钠干燥。脱除有机溶剂，得到残余物溶于甲醇(10毫升)并于室温和氢气气氛下与10％钯/活性炭(50毫克)一起搅拌1小时。过滤后，减压浓缩滤液，得到的残余物通过DIAION HP-20SS柱(Mitsubishikasei公司)，然后用水-乙腈洗脱。合并有效级分并减压浓缩。残余物用甲醇-乙酸乙酯重结晶，得到标题化合物(75毫克)。

¹H-NMR(CD₃OD)δ：0.93-1.00(6H，m)，1.55(3H，d，J＝7.4Hz)，

1.60-1.80(3H，m)，2.68(2H，d，J＝6.6Hz)，3.65-3.72(3H，m)，

3.86-3.93(2H，m)，4.15-4.36(3H，m)，5.31(1H，t，J＝6.6Hz)，

7.22-7.41(5H，m).

实施例49

(S)-3-[(2S，3R，4R，5S)-2，3，4，6-四羟基-5-(N-甲基甘氨酰-L-亮氨酰)氨基己酰]氨基-3-苯基丙酸

按照实施例48叙述的同样方法，用N-苄氧羰基-N-甲基甘氨酸替代N-苄氧羰基-L-丙氨酸，制备标题化合物。

¹H-NMR(CD₃OD)δ：0.94(3H，d，J＝5.8Hz)，

0.98(3H，d，J＝3.2Hz)，1.60-1.80(3H，m)，

2.63(2H，d，J＝6.2Hz)，2.72(3H，s)，3.66-3.76(3H，m)，3.83-

3.85(3H，m)，4.14(1H，t，J＝6.2Hz)，4.27-4.35(2H，m)，

5.32(1H，t，J＝6.2Hz)，7.20-7.40(5H，m).

实施例50

(S)-3-[(2S，3R，4R，5S)-2，3，4，6-四羟基-5-(L-苯基丙氨酰-L-亮氨酰)氨基己酰]氨基-3-苯基丙酸

按照实施例48叙述的同样方法，用N-苄氧羰基-L-苯基丙氨酸替代N-苄氧羰基-L-丙氨酸，制备标题化合物。

¹H-NMR(CD₃OD)δ：0.94(3H，d，J＝6.4Hz)，

0.97(3H，d，J＝7.8Hz)，1.60-1.80(3H，m)，

2.72(2H，d，J＝6.6Hz)，3.05(1H，dd，J＝14.4Hz，8.0Hz)，

3.30(1H，dd，J＝14.4Hz，4.2Hz)，3.66-3.78(3H，m)，

3.91(1H，m)，4.02(1H，m)，4.22(1H，t，J＝6.6Hz)，4.30-

4.36(2H，m)，5.33(1H，t，J＝6.6Hz)，7.20-7.39(10H，m).

实施例51

(S)-3-[(2S，3R，4R，5S)-2，3，4，6-四羟基-5-(L-赖氨酰基-L-亮氨酰)氨基己酰]氨基-3-苯基丙酸二盐酸盐

向N^α-苄氧羰基-N^ε-叔丁氧基羰基-L-赖氨酸(126毫克)的乙腈(3毫升)溶液中加入N-羟基-5-降冰片烯-2，3-二羧基亚胺(64毫克)和N，N’-二环己基碳化二亚胺(69毫克)，混合物于室温搅拌1小时。滤除形成的不溶固体并将滤液加入到(S)-3-[(2S，3R，4R，5S)-2，3，4，6-四羟基-5-(L-亮氨酰)氨基己酰]氨基-3-苯基丙酸(化合物3)(150毫克)和三乙胺(0.042毫升)的二甲基甲酰胺(14毫升)溶液中。混合物于室温搅拌16小时，然后减压浓缩。残余物中加入1N盐酸(1.3毫升)并将整体用乙酸乙酯萃取。萃取物用饱和盐水洗涤和用无水硫酸钠干燥。脱除有机溶剂，得到的残余物溶于甲醇(20毫升)并于室温及氢气气氛下与10％钯/活性炭(100毫克)一起搅拌2小时。过滤后，减压浓缩滤液，得到残余物溶于4N氯化氢的乙酸乙酯(10毫升)溶液，混合物于室温搅拌2小时。浓缩后，残余物通过DIAION HP-20SS柱(Mitsubishi kasei公司)，然后用水-乙腈洗脱。合并有效级分并减压浓缩。残余物用甲醇-乙酸乙酯重结晶，得到标题化合物(180毫克)。

¹H-NMR(CD₃OD)δ：0.97(3H，d，J＝6.0Hz)，

1.00(3H，d，J＝6.0Hz)，1.40-2.00(10H，m)，2.74(1H，m)，2.93-

2.99(2H，m)，3.61-3.73(3H，m)，3.84-4.00(2H，m)，4.22-

4.46(3H，m)，5.37(1H，m)，7.23-7.41(5H，m).

实施例52

(S)-3-[(2S，3R，4R，5S)-5-(α-L-谷氨酰基-L-亮氨酰)氨基-2，3，4，6-四羟基己酰]氨基-3-苯基丙酸

向N-苄氧羰基-L-谷氨酸γ叔丁酯(101毫克)的乙腈(3毫升)溶液中加入N-羟基-5-降冰片烯-2，3-二羧基亚胺(64毫克)和N，N’-二环己基碳化二亚胺(69毫克)，混合物于室温搅拌1小时。滤除形成的不溶固体并将滤液加入到(S)-3-[(2S，3R，4R，5S)-2，3，4，6-四羟基-5-(L-亮氨酰)氨基己酰]氨基-3-苯基丙酸(化合物3)(150毫克)和三乙胺(0.042毫升)的二甲基甲酰胺(14毫升)溶液中。混合物于室温搅拌16小时，然后减压浓缩。残余物中加入1N盐酸(1.3毫升)并将整体用乙酸乙酯萃取。萃取物用饱和盐水洗涤和用无水硫酸钠干燥。脱除有机溶剂，得到的残余物溶于甲醇(20毫升)并于室温及氢气气氛下与10％钯/活性炭(100毫克)一起搅拌2小时。过滤后，减压浓缩滤液，得到残余物溶于三氟乙酸(20毫升)并于室温搅拌1小时。浓缩后，残余物通过DIAION HP-20SS 柱(Mitsubishi kasei公司)，然后用水-乙腈洗脱。合并有效级分并减压浓缩。残余物用甲醇-乙酸乙酯重结晶，得到标题化合物(124毫克)。

¹H-NMR(CD₃OD)δ：0.70(3H，d，J＝6.2Hz)，

0.74(3H，d，J＝8.0Hz)，1.38-1.60(3H，m)，1.70-2.05(2H，m)，

2.21-2.35(2H，m)，2.40-2.64(2H，m)，3.44-3.47(3H，m)，

3.63-3.68(2H，m)，3.97(1H，t，J＝7.6Hz)，4.09-4.15(2H，m)，

5.12(1H，m)，6.98-7.17(5H，m).

实施例53

(S)-3-[(2S，3R，4R，5S)-5-(N-(4-氨基丁酰)-L-亮氨酰)氨基-2，3，4，6-四羟基己酰]氨基-3-苯基丙酸

向4-(苄氧羰基氨基)丁酸(78毫克)的乙腈(10毫升)溶液中加入N-羟基琥珀酰亚胺(41毫克)和N，N’-二环己基碳化二亚胺(71毫克)，混合物于室温搅拌3小时。滤除形成的不溶固体并将滤液加入到(S)-3-[(2S，3R，4R，5S)-2，3，4，6-四羟基-5-(L-亮氨酰)氨基己酰]氨基-3-苯基丙酸(化合物3)(150毫克)和三乙胺(0.115毫升)的二甲基甲酰胺(30毫升)溶液中。混合物于室温搅拌2天，然后减压浓缩。残余物中加入1N盐酸(50毫升)并将整体用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和盐水洗涤和用无水硫酸钠干燥。脱除有机溶剂，得到的残余物溶于甲醇(30毫升)并于室温及氢气气氛下与10％钯/活性炭(70毫克)一起搅拌1小时。过滤后，减压浓缩滤液，得到残余物通过DIAION HP-20SS柱(Mitsubishi kasei公司)，然后用水-乙腈洗脱。合并有效级分并减压浓缩。残余物用甲醇-乙酸乙酯重结晶，得到标题化合物(130毫克)。

¹H-NMR(CD₃OD)δ：0.92(3H，d，J＝5.8Hz)，

0.96(3H，d，J＝6.0Hz)，1.61-1.80(3H，m)，1.91-2.01(2H，m)，

2.32(1H，m)，2.46(1H，q，J＝5.8Hz)，2.65(2H，d，J＝7.0Hz)，

2.92-3.04(2H，m)，3.66-3.78(3H，m)，3,89(2H，d，J＝9.6Hz)，4.15(1H，t，J＝6.2Hz)，4.29(2H，m)，5.32(1H，t，J＝7.0Hz)，7.20-7.40(5H，m).

实施例54

(S)-3-[(2S，3R，4R，5S)-2，3，4，6-四羟基-5-(L-鸟氨酰-L-亮氨酰)氨基己酰]氨基-3-苯基丙酸

按照实施例53叙述的同样方法，用N^α，N^δ-二苄氧羰基-L-鸟氨酸替代4-(苄氧羰基氨基)丁酸，制备标题化合物。

¹H-NMR(CD₃OD)δ：0.92-0.98(6H，m)，1.63-1.72(7H，m)，

2.65(2H，d，J＝6.6Hz)，2.90-2.92(2H，m)，3.44(1H，m)，3.65-

3.75(3H，m)，3.88(1H，dd，J＝9.8Hz，1.8Hz)，

4.19(1H，dt，J＝6.2Hz，1.8Hz)，4.31(1H，d，J＝1.2Hz)，

4.45(1H，t，J＝7.4Hz)，5.32(1H，t，J＝6.6Hz)，7.20-

7.41(5H，m).

实施例55

(S)-3-[(2S，3R，4R，5S)-5-(L-天冬酰胺酰-L-亮氨酰)氨基-2，3，4，6-四羟基己酰]氨基-3-苯基丙酸

按照实施例53叙述的同样方法，用N-苄氧羰基-L-天冬酰胺替代4-(苄氧羰基氨基)丁酸，制备标题化合物。

¹H-NMR(CD₃OD)δ：0.92-0.99(6H，m)，1.60-1.80(3H，m)，

2.69(2H，d，J＝7.0Hz)，2.80(1H，dd，J＝16.8Hz，7.4Hz)，

2.95(1H，dd，J＝16.8Hz，5.2Hz)，3.67-3.75(3H，m)，

3.88(1H，m)，4.07-4.22(2H，m)，4.30-4.40(2H，m)，

5.53(1H，t，J＝7.0Hz)，7.20-7.41(5H，m).

实施例56

(S)-3-[(2S，3R，4R，5S)-5-(L-谷氨酰胺酰-L-亮氨酰)氨基-2，3，4，6-四羟基己酰]氨基-3-苯基丙酸

按照实施例53叙述的同样方法，用N-苄氧羰基-L-谷氨酰胺替代4-(苄氧羰基氨基)丁酸，制备标题化合物。

¹H-NMR(CD₃OD)δ：0.93-1.02(6H，m)，1.60-1.80(3H，m)，

2.10-2.20(2H，m)，2.48-2.60(2H，m)，2.91-2.98(2H，m)，

3.68-4.55(8H，m)，5.42(1H，m)，7.29-7.37(5H，m).

实施例57

(S)-3-[(2S，3R，4R，5S)-5-(N-((S)-3-乙酰氨基-2-氨基丙酰)-L-亮氨酰)氨基-2，3，4，6-四羟基己酰]氨基-3-苯基丙酸

按照实施例53叙述的同样方法，用(S)-3-乙酰氨基-2-(苄氧羰基氨基)丙酸替代4-(苄氧羰基氨基)丁酸，制备标题化合物。

¹H-NMR(CD₃OD)δ：0.93-1.00(6H，m)，1.64-1.70(3H，m)，

1.98(3H，s)，2.70(2H，d，J＝6.8Hz)，3.51-3.98(7H，m)，4.21-

4.41(3H，m)，5.33(1H，t，J＝6.8Hz)，7.20-7.43(5H，m).

实施例58

(S)-3-[(2S，3R，4R，5S)-5-(N-((S)-2，3-二氨基丙酰)-L-亮氨酰)氨基-2，3，4，6-四羟基己酰]氨基-3-苯基丙酸

按照实施例53叙述的同样方法，用(S)-2，3-(二苄氧羰基氨基)丙酸替代4-(苄氧羰基氨基)丁酸，制备标题化合物。

¹H-NMR(D₂O)δ：0.74-0.81(6H，m)，1.40-1.65(3H，m)，

2.59(2H，d，J＝7.0Hz)，2.98(1H，dd，J＝15.2Hz，7.6Hz)，

3.15(1H，dd，J＝15.2Hz，5.8Hz)，3.46-3.78(5H，m)，4.09-

4.30(3H，m)，5.06(1H，t，J＝7.0Hz)，7.18-7.27(5H，m).

实施例59

(S)-3-[(2S，3R，4R，5S)-2，3，4，6-四羟基-5-((O-甲基-L-苏氨酰)-L-亮氨酰)氨基己酰]氨基-3-苯基丙酸

按照实施例53叙述的同样方法，用N-苄氧羰基-O-甲基-L-苏氨酸替代4-(苄氧羰基氨基)丁酸，制备标题化合物。

¹H-NMR(CD₃OD)δ：0.94-1.01(6H，m)，1.15(3H，d，J＝6.6Hz)，

1.62-1.73(3H，m)，2.75-3.00(2H，m)，3.43(3H，s)，3.60-

3.74(4H，m)，3.88-3.94(2H，m)，4.12-4.22(2H，m)，

4.33(1H，s)，5.37(1H，t，J＝6.2Hz)，7.32-7.38(5H，m).

实施例60

(S)-3-[(2S，3R，4R，5S)-5-(N-((S)-2-氨基-3-环己基丙酰)-L-亮氨酰)氨基-2，3，4，6-四羟基己酰]氨基-3-苯基丙酸

按照实施例53叙述的同样方法，用(S)-2-苄氧羰基氨基-3-环己基丙酸替代4-(苄氧羰基氨基)丁酸，制备标题化合物。

¹H-NMR(D₂O)δ：0.77-1.13(11H，m)，1.50(11H，m)，

2.58(2H，d，J＝5.8Hz)，3.54-4.22(8H，m)，

5.05(1H，t，J＝5.8Hz)，7.23(5H，br s).

实施例61

(S)-3-[(2S，3R，4R，5S)-5-(N-((S)-2-氨基-5，5，5-三氟戊酰)-L-亮氨酰)氨基-2，3，4，6-四羟基己酰]氨基-3-苯基丙酸

按照实施例53叙述的同样方法，用(S)-2-二苄氧羰基氨基-5，5，5-三氟戊酸替代4-(苄氧羰基氨基)丁酸，制备标题化合物。

¹H-NMR(D₂O)δ：0.75-0.81(6H，m)，1.42-1.60(3H，m)，1.98-

2.22(4H，m)，2.59(2H，d，J＝6.6Hz)，3.43-3.59(3H，m)，3.73-

3.95(2H，m)，4.08-4.36(3H，m)，5.06(1H，t，J＝6.6Hz)，7.15-

7.35(5H，m).

实施例62

(S)-3-[(2S，3R，4R，5S)-2，3，4，6-四羟基-5-(L-亮氨酰-L-亮氨酰)氨基己酰]氨基-3-苯基丙酸

按照实施例53叙述的同样方法，用N-苄氧羰基-L-亮氨酸替代4-(苄氧羰基氨基)丁酸，制备标题化合物。

¹H-NMR(CD₃OD)δ：0.80-1.00(12H，m)，1.00-1.90(6H，m)，

2.60-2.80(2H，m)，3.20-5.30(9H，m)，7.10-7.60(5H，m).

实施例63

(S)-3-[(2S，3R，4R，5S)-2，3，4，6-四羟基-5-(L-异亮氨酰-L-亮氨酰)氨基己酰]氨基-3-苯基丙酸

按照实施例53叙述的同样方法，用N-苄氧羰基-L-异亮氨酸替代4-(苄氧羰基氨基)丁酸，制备标题化合物。

¹H-NMR(CD₃OD)δ：0.70-1.80(18H，m)，2.60-2.90(2H，m)，

3.00-5.30(9H，m)，7.10-7.50(5H，m).

实施例64

(S)-3-[(2S，3R，4R，5S)-2，3，4，6-四羟基-5-((O-甲基-L-丝氨酰)-L-亮氨酰)氨基己酰]氨基-3-苯基丙酸

按照实施例53叙述的同样方法，用N-苄氧羰基-O-甲基-L-丝氨酸替代4-(苄氧羰基氨基)丁酸，制备标题化合物。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：0.85(3H，d，J＝6.0Hz)，

0.88(3H，d，J＝6.0Hz)，1.40-1.70(3H，m)，2.70-2.80(2H，m)，

3.25(3H，s)，3.10-5.30(10H，m)，7.10-7.60(5H，m)，8.00-

8.40(2H，m).

实施例65

(S)-3-[(2S，3R，4R，5S)-2，3，4，6-四羟基-5-(N-(2-苯基甘氨酰)-L-亮氨酰)氨基己酰]氨基-3-苯基丙酸

按照实施例53叙述的同样方法，用N-苄氧羰基-2-苯基甘氨酸替代4-(苄氧羰基氨基)丁酸，制备标题化合物。

¹H-NMR(CD₃OD)δ：0.70-1.00(6H，m)，1.50-1.70(3H，m)，

2.60-2.80(2H，m)，3.40-5.50(9H，m)，7.10-7.60(10H，m).

实施例66

(S)-3-[(2S，3R，4R，5S)-2，3，4，6-四羟基-5-((N-甲基-L-缬氨酰)-L-亮氨酰)氨基己酰]氨基-3-苯基丙酸

按照实施例53叙述的同样方法，用N-苄氧羰基-N-甲基-L-缬氨酸替代4-(苄氧羰基氨基)丁酸，制备标题化合物。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：0.70-1.00(12H，m)，1.40-1.90(4H，m)，

2.19(3H，s)，2.50-5.30(11H，m)，7.10-7.50(6H，m)，

8.03(1H，d，J＝9.2Hz)，8.20(1H，d，J＝8.8Hz).

实施例67

(S)-3-[(2S，3R，4R，5S)-5-(N-((S)-2-氨基丁酰)-L-亮氨酰)氨基-2，3，4，6-四羟基己酰]氨基-3-苯基丙酸盐酸盐

向(S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)丁酸(70毫克)的乙腈(10毫升)溶液中加入N-羟基琥珀酰亚胺(41毫克)和N，N’-二环己基碳化二亚胺(71毫克)，混合物于室温搅拌3小时。滤除形成的不溶固体并将滤液加入到(S)-3-[(2S，3R，4R，5S)-2，3，4，6-四羟基-5-(L-亮氨酰)氨基己酰]氨基-3-苯基丙酸(化合物3)(150毫克)和三乙胺(0.115毫升)的二甲基甲酰胺(30毫升)溶液中。混合物于室温搅拌2天，然后减压浓缩。残余物中加入1N盐酸(50毫升)并将整体用乙酸乙酯萃取。萃取液用饱和盐水洗涤和用无水硫酸钠干燥。脱除有机溶剂，得到的残余物溶于4N氯化氢的乙酸乙酯(10毫升)溶液并于室温搅拌2小时。浓缩后，残余物通过DIAION HP-20SS柱(Mitsubishi kasei公司)，然后用水-乙腈洗脱。合并有效级分并减压浓缩。残余物用甲醇-乙酸乙酯重结晶，得到标题化合物(108毫克)。

¹H-NMR(CD₃OD)δ：0.94-1.09(9H，m)，1.6 2-1.72(3H，m)，

1.84-1.98(2H，m)，2.69(2H，d，J＝6.4Hz)，3.68-3.83(3H，m)，

4.19-4.43(5H，m)，5.32(1H，t，J＝6.4Hz)，7.22-7.43(5H，m).

实施例68

(S)-3-[(2S，3R，4R，5S)-2，3，4，6-四羟基-5-(L-正缬氨酰-L-亮氨酰)氨基己酰]氨基-3-苯基丙酸盐酸盐

按照实施例67叙述的同样方法，用N-叔丁氧基羰基-L-正缬氨酸替代(S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)丁酸，制备标题化合物。

¹H-NMR(CD₃OD)δ：0.93-1.02(9H，m)，1.44-1.52(2H，m)，

1.62-1.74(3H，m)，1.81-1.90(2H，m)，2.69(2H，d，J＝6.2Hz)，

3.68-3.83(3H，m)，4.18-4.47(5H，m)，5.32(1H，t，J＝6.2Hz)，

7.19-7.43(5H，m).

实施例69

(S)-3-[(2S，3R，4R，5S)-2，3，4，6-四羟基-5-(L-正亮氨酰-L-亮氨酰)氨基己酰]氨基-3-苯基丙酸盐酸盐

按照实施例67叙述的同样方法，用N-叔丁氧基羰基-L-正亮氨酸替代(S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)丁酸，制备标题化合物。

¹H-NMR(CD₃OD)δ：0.91-1.00(9H，m)，1.37-1.50(6H，m)，

1.63-1.77(3H，m)，1.87-1.94(2H，m)，2.82-2.86(2H，m)，

3.64-3.72(2H，m)，3.85-3.95(2H，m)，4.09-4.23(2H，m)，

4.30-4.41(2H，m)，5.37(1H，t，J＝6.6Hz)，7.23-7.42(5H，m).

实施例70

(S)-3-[(2S，3R，4R，5S)-5-(D-丙氨酰-L-亮氨酰)氨基-2，3，4，6-四羟基己酰]氨基-3-苯基丙酸盐酸盐

按照实施例67叙述的同样方法，用N-叔丁氧基羰基-D-丙氨酸替代(S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)丁酸，制备标题化合物。

¹H-NMR(CD₃OD)δ：0.92-1.01(6H，m)，1.51(3H，d，J＝7.0Hz)，

1.58-1.73(3H，m)，2.66-2.71(2H，m)，3.60-3.74(2H，m)，

3.91-4.02(2H，m)，4.09-4.36(4H，m)，5.33(1H，m)，7.25-

7.40(5H，m).

实施例71

(S)-3-[(2S，3R，4R，5S)-5-((β-氰基-L-丙氨酰)-L-亮氨酰)氨基-2，3，4，6-四羟基己酰]氨基-3-苯基丙酸

按照实施例67叙述的同样方法，用N-叔丁氧基羰基-β-氰基-L-丙氨酸替代(S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)丁酸，制备标题化合物。

¹H-NMR(CD₃OD)δ：0.93-0.99(6H，m)，1.61-1.82(3H，m)，

2.74-2.95(4H，m)，3.62-3.92(5H，m)，4.17-4.46(3H，m)，

5.37(1H，t，J＝6.6Hz)，7.26-7.38(5H，m).

实施例72

N-[(S)-3-[(2S，3R，4R，5S)-2，3，4，6-四羟基-5-(L-亮氨酰)氨基己酰]氨基-3-苯基丙酰]-L-丙氨酸

向(S)-3-[(2S，3R，4R，5S)-5-(N-苄氧羰基-L-亮氨酰)氨基-2，3，4，6-四羟基己酰]氨基-3-苯基丙酸(200毫克)、对甲苯磺酸L-丙氨酸苄基酯(238毫克)和N-羟基-5-降冰片烯-2，3-二羧基亚胺(183毫克)的乙腈(10毫升)溶液中加入N，N’-二环己基碳化二亚胺(140毫克)和三乙胺(0.094毫升)，混合物于室温搅拌15小时。滤除形成的不溶固体，滤液减压浓缩。残余物溶于乙酸乙酯中并用饱和盐水洗涤，然后用无水硫酸钠干燥。脱除有机溶剂，得到的残余物溶于甲醇(10毫升)并于室温及氢气气氛下与10％钯/活性炭(60毫克)一起搅拌3小时。过滤之后，滤液减压浓缩得到残余物，将它通过DIAIONHP-20SS柱(Mitsubishi kasei公司)，然后用水-乙腈洗脱。合并有效级分并减压浓缩。残余物用甲醇-乙酸乙酯重结晶，得到标题化合物(58毫克)。

¹H-NMR(CD₃OD)δ：0.99-1.01(6H，m)，1.26(3H，d，J＝7.4Hz)，

1.70-1.73(3H，m)，2.74-2.79(2H，m)，3.67-3.82(3H，m)，

3.87-3.95(2H，m)，4.12-4.32(2H，m)，4.35(1H，d，J＝1.2Hz)，

5.39(1H，dd，J＝7.0Hz，5.4Hz)，7.20-7.39(5H，m).

实施例73

N-[(S)-3-[(2S，3R，4R，5S)-2，3，4，6-四羟基-5-(L-亮氨酰)氨基己酰]氨基-3-苯基丙酰]-L-亮氨酸

按照实施例72叙述的同样方法，用对甲苯磺酸L-亮氨酸苄基酯替代对甲苯磺酸L-丙氨酸苄基酯，制备标题化合物。

¹H-NMR(CD₃OD)δ：0.79-1.00(12H，m)，1.30-1.96(6H，m)，

2.78-2.81(2H，m)，3.66-3.81(3H，m)，3.85-3.92(2H，m)，

4.20-4.39(3H，m)，5.38(1H，t，J＝6.0Hz)，7.20-7.34(5H，m).

实施例74

(S)-3-[(2S，3R，4R，5S)-2，3，4，6-四羟基-5-((Oβ-甲基-α-L-天冬氨酰)-L-亮氨酰)氨基己酰]氨基-3-苯基丙酸

向N-叔丁氧基羰基-L-天冬氨酸β-甲酯(194毫克)的乙腈(5毫升)溶液中加入N-羟基琥珀酰亚胺(56毫克)和N，N’-二环己基碳化二亚胺(95毫克)，混合物于室温搅拌2小时。滤除形成的不溶固体，滤液加入到(S)-3-[(2S，3R，4R，5S)-2，3，4，6-四羟基-5-(L-亮氨酰)氨基己酰]氨基-3-苯基丙酸(化合物3)(200毫克)和三乙胺(0.10毫升)的二甲基甲酰胺(30毫升)溶液中。混合物于室温搅拌17小时，并减压浓缩。残余物中加入1N盐酸(50毫升)并将整体用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和盐水洗涤和无水硫酸钠干燥。脱除有机溶剂，得到的残余物溶于三氟乙酸(20毫升)并于室温搅拌，减压浓缩得到残余物，将它通过DIAION HP-20SS柱(Mitsubishi kasei公司)，然后用水-乙腈洗脱。合并有效级分并减压浓缩。残余物用甲醇-乙酸乙酯重结晶，得到标题化合物(92毫克)。

¹H-NMR(CD₃OD)δ：0.93-1.00(6H，m)，1.63-1.76(3H，m)，

2.74(2H，d，J＝6.3Hz)，2.87(1H，dd，J＝17.4Hz，7.8Hz)，

3.04(1H，dd，J＝17.4Hz，5.4Hz)，3.65-3.69(3H，m)，

3.73(3H，s)，3.86(1H，dd，J＝9.6Hz，1.4Hz)，4.07(1H，m)，

4.21(1H，m)，4.33-4.39(2H，m)，5.34(1H，t，J＝6.3Hz)，7.20-

7.43(5H，m).

实施例75

(S)-3-[(2S，3R，4R，5S)-5-((N-苄氧羰基甘氨酰)-L-亮氨酰)氨基-2，3，4，6-四羟基己酰]氨基-3-苯基丙酸二苯基甲酯

于0℃，向N-苄氧羰基甘氨酸(2.09克)的二甲氧基乙烷(50毫升)溶液中加入N-羟基琥珀酰亚胺(1.15克)和N，N’-二环己基碳化二亚胺(2.06克)，混合物于4℃保温62小时。滤除形成的不溶固体，滤液减压浓缩，得到的残余物用二氯甲烷-己烷重结晶，得到N-苄氧羰基甘氨酸N-羟基琥珀酰亚胺酯(3.00克)。

将N-苄氧羰基甘氨酸N-羟基琥珀酰亚胺酯(148毫克)溶于二甲基甲酰胺(6毫升)并于室温向该溶液中加入(S)-3-[(2S，3R，4R，5S)-2，3，4，6-四羟基-5-(L-亮氨酰)氨基己酰]氨基-3-苯基丙酸二苯基甲酯(300毫克)。混合物于室温搅拌1.5小时，然后加入10％柠檬酸水溶液。将整体用乙酸乙酯萃取，萃取液分别用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤，然后用无水硫酸钠干燥。脱除有机溶剂，得到的残余物用乙酸乙酯-乙醚重结晶，得到标题化合物(275毫克)。

¹H-NMR(CD₃OD)δ：0.92(3H，d，J＝5.8Hz)，

0.95(3H，d，J＝5.8Hz)，1.20-1.80(3H，m)，

2.99(1H，dd，J＝15.8Hz，7.4Hz)，3.10(1H，dd，J＝15.8Hz，6.2Hz)，

3.50-4.60(9H，m)，5.08(2H，s)，5.43(1H，dd，J＝7.4Hz，6.2Hz)，

6.95(1H，s)，7.10-7.40(20H，m).

实施例76

(S)-3-[(2S，3R，4R，5S)-5-(甘氨酰-L-亮氨酰)氨基-2，3，4，6-四羟基己酰]氨基-3-苯基丙酸

(S)-3-[(2S，3R，4R，5S)-5-((N-苄氧羰基甘氨酰)-L-亮氨酰)氨基-2，3，4，6-四羟基己酰]氨基-3-苯基丙酸二苯基甲酯(273毫升)溶于甲醇(30毫升)并于室温及氢气气氛下与10％钯/活性炭(50毫克)一起搅拌1.5小时。用甲醇稀释后，混合物进行过滤，滤液减压浓缩。得到的残余物用甲醇-乙醚重结晶，得到标题化合物(154毫克)。

¹H-NMR(CD₃OD)δ：0.94(3H，d，J＝6.2Hz)，

0.99(3H，d，J＝6.2Hz)，1.10-1.85(3H，m)，

2.66(1H，d，J＝7.6Hz)，3.50-4.40(9H，m)，

5.33(1H，t，J＝7.6Hz)，7.10-7.45(5H，m).

实施例77

(S)-3-[(2S，3R，4R，5S)-5-((N-苄氧羰基-L-脯氨酰)-L-亮氨酰)氨基-2，3，4，6-四羟基己酰]氨基-3-苯基丙酸二苯基甲酯

按照实施例75叙述的同样方法，用N-苄氧羰基-L-脯氨酸替代N-苄氧羰基甘氨酸，制备标题化合物。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：0.60-2.30(13H，m)，3.00-5.40(14H，m)，

6.68(1H，s)，7.05-7.45(20H，m).

实施例78

(S)-3-[(2S，3R，4R，5S)-2，3，4，6-四羟基-5-(L-脯氨酰-L-亮氨酰)氨基己酰]氨基-3-苯基丙酸

按照实施例76叙述的同样方法，用(S)-3-[(2S，3R，4R，5S)-5-((N-苄氧羰基-L-脯氨酰)-L-亮氨酰)氨基-2，3，4，6-四羟基己酰]氨基-3-苯基丙酸二苯基甲酯替代(S)-3-[(2S，3R，4R，5S)-5-((N-苄氧羰基甘氨酰)-L-亮氨酰)氨基-2，3，4，6-四羟基己酰]氨基-3-苯基丙酸二苯基甲酯，制备标题化合物。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：0.80-1.00(6H，m)，1.40-2.20(7H，m)，

2.60-5.30(13H，m)，7.15-7.45(5H，m)，7.59(1H，d，J＝8.8Hz)，

8.15-8.30(2H，m).

实施例79

(S)-3-[(2S，3R，4R，5S)-5-((O-苄基-N-苄氧羰基-L-丝氨酰)-L-亮氨酰)氨基-2，3，4，6-四羟基己酰]氨基-3-苯基丙酸二苯基甲酯

按照实施例75叙述的同样方法，用O-苄基-N-苄氧羰基-L-丝氨酸替代N-苄氧羰基甘氨酸，制备标题化合物。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：0.85-0.95(6H，m)，1.50-1.70(3H，m)，

2.97(1H，dd，J＝14.6Hz，7.0Hz)，3.09(1H，dd，J＝14.6Hz，6.6Hz)，

3.60-4.50(10H，m)，4.47(1H，d，J＝11.6Hz)，

4.56(1H，d，J＝11.6Hz)，5.05(1H，d，J＝12.0Hz)，

5.13(1H，d，J＝12.0Hz)，5.43(1H，dd，J＝7.0Hz，6.6Hz)，

6.72(1H，s)，7.10-7.40(20H，m).

实施例80

(S)-3-[(2S，3R，4R，5S)-5-((O-苄基-L-丝氨酰)-L-亮氨酰)氨基-2，3，4，6-四羟基己酰]氨基-3-苯基丙酸

按照实施例76叙述的同样方法，用(S)-3-[(2S，3R，4R，5S)-5-((O-苄基-N-苄氧羰基-L-丝氨酰)-L-亮氨酰)氨基-2，3，4，6-四羟基己酰]氨基-3-苯基丙酸二苯基甲酯替代(S)-3-[(2S，3R，4R，5S)-5-((N-苄氧羰基甘氨酰)-L-亮氨酰)氨基-2，3，4，6-四羟基己酰]氨基-3-苯基丙酸二苯基甲酯，制备标题化合物。

¹H-NMR(CD₃OD)δ：0.93(3H，d，J＝6.6Hz)，

0.96(3H，d，J＝6.6Hz)，1.05-1.80(3H，m)，

2.76(2H，d，J＝6.6Hz)，3.50-4.50(10H，m)，4.62(2H，s)，5.30-

5.50(1H，m)，7.15-7.50(10H，m).

实施例81

(S)-3-[(2S，3R，4R，5S)-2，3，4，6-四羟基-5-(L-丝氨酰-L-亮氨酰)氨基己酰]氨基-3-苯基丙酸

向O-苄基-N-苄氧羰基-L-丝氨酸(228毫克)的乙腈(20毫升)溶液中加入N-羟基琥珀酰亚胺(83毫克)和N，N’-二环己基碳化二亚胺(143毫克)，混合物于室温搅拌3小时。滤除形成的不溶固体，并于室温向滤液中加入(S)-3-[(2S，3R，4R，5S)-2，3，4，6-四羟基-5-(L-亮氨酰)氨基己酰]氨基-3-苯基丙酸(化合物3)(300毫克)和三乙胺(0.092毫升)的二甲基甲酰胺(60毫升)溶液。混合物于室温搅拌21小时并减压浓缩。残余物中加入1N盐酸，并将整体用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和盐水洗涤和用无水硫酸钠干燥。脱除有机溶剂，得到残余物溶于甲醇(20毫升)并于室温和氢气气氛(3大气压)下与氢氧化钯/炭(200毫克)一起搅拌10小时。过滤后，减压浓缩滤液，得到的残余物通过DIAION HP-20SS柱(Mitsubishi kasei公司)，然后用水-乙腈洗脱。合并有效级分并减压浓缩。残余物用甲醇-乙醚重结晶，得到标题化合物(60毫克)。

¹H-NMR(CD₃OD)δ：0.94(3H，d，J＝5.8Hz)，

0.98(3H，d，J＝5.8Hz)，1.60-1.85(3H，m)，

2.67(2H，d，J＝6.6Hz)，3.50-4.50(10H，m)，

5.33(1H，t，J＝6.6Hz)，7.15-7.50(5H，m).

实施例82

(S)-3-[(2S，3R，4R，5S)-5-((N-苄氧羰基-L-缬氨酰)-L-亮氨酰)氨基-2，3，4，6-四羟基己酰]氨基-3-苯基丙酸二苯基甲酯

按照实施例75叙述的同样方法，用N-苄氧羰基-L-缬氨酸替代N-苄氧羰基甘氨酸，制备标题化合物。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：0.75-0.95(12H，m)，1.40-2.10(4H，m)，

3.04(1H，d，J＝6.8Hz)，3.40-5.40(9H，m)，5.04(2H，s)，

6.68(1H，s)，7.10-7.50(20H，m)，7.98(1H，d，J＝7.6Hz)，

8.16(1H，d，J＝9.2Hz).

实施例83

(S)-3-[(2S，3R，4R，5S)-6-乙酰氧基-5-((N-苄氧羰基-L-缬氨酰)-L-亮氨酰)氨基-2，3，4-三羟基己酰]氨基-3-苯基丙酸二苯基甲酯

向(S)-3-[(2S，3R，4R，5S)-5-((N-苄氧羰基-L-缬氨酰)-L-亮氨酰)氨基-2，3，4，6-四羟基己酰]氨基-3-苯基丙酸二苯基甲酯(200毫克)的吡啶(1毫升)溶液中加入乙酸酐(0.0243毫升)，混合物于室温搅拌14小时。减压浓缩后，残余物通过硅胶柱色谱提纯，然后用乙酸乙酯-甲醇(20∶1)洗脱。合并有效级分并减压浓缩得到残余物。将它用甲醇-乙醚重结晶，得到标题化合物(103毫克)。

¹H-NMR(CD₃OD)δ：0.80-1.05(12H，m)，1.45-2.20(4H，m)，

2.02(3H，s)，3.03(1H，dd，J＝13.4Hz，8.4Hz)，

3.21(1H，dd，J＝13.4Hz，9.6Hz)，3.60-4.60(8H，m)，

5.08(2H，s)，5.40-5.50(1H，m)，6.73(1H，s)，7.10-

7.40(20H，m).

实施例84

(S)-3-[(2S，3R，4R，5S)-6-乙酰氧基-2，3，4-三羟基-5-(L-缬氨酰-L-亮氨酰)氨基己酰]氨基-3-苯基丙酸

按照实施例76叙述的同样方法，用(S)-3-[(2S，3R，4R，5S)-6-乙酰氧基-5-((N-苄氧羰基-L-缬氨酰)-L-亮氨酰)氨基-2，3，4-三羟基己酰]氨基-3-苯基丙酸二苯基甲酯替代(S)-3-[(2S，3R，4R，5S)-5-((N-苄氧羰基甘氨酰)-L-亮氨酰)氨基-2，3，4，6-四羟基己酰]氨基-3-苯基丙酸二苯基甲酯，制备标题化合物。

¹H-NMR(CD₃OD)δ：0.90-1.15(12H，m)，1.50-2.30(4H，m)，

2.03(3H，s)，2.80(2H，d，J＝6.6Hz)，5.32(1H，t，J＝6.6Hz)，

7.10-7.50(5H，m).

实施例85

(S)-3-[(2S，3R，4R，5S)-5-((N-苄氧羰基-L-缬氨酰)-L-亮氨酰)氨基-2，3-二羟基-4，6-(O-亚异丙基)二氧基己酰]氨基-3-苯基丙酸二苯基甲酯

向(S)-3-[(2S，3R，4R，5S)-5-((N-苄氧羰基-L-缬氨酰)-L-亮氨酰)氨基-2，3，4，6-四羟基己酰]氨基-3-苯基丙酸二苯基甲酯(200毫克)的四氢呋喃(5毫升)溶液中加入2，2-二甲氧基丙烷(0.288毫升)和对甲苯磺酸一水合物(4毫克)，混合物于室温搅拌1小时。加入饱和碳酸氢钠水溶液之后，将整体用乙酸乙酯萃取，萃取液用饱和盐水洗涤，之后用无水硫酸钠干燥。脱除有机溶剂，得到的残余物用乙酸乙酯-己烷重结晶，得到标题化合物(183毫克)。

¹H-NMR(CD₃OD)δ：0.80-1.10(12H，m)，1.10-2.10(4H，m)，

1.34(3H，s)，1.44(3H，s)，2.80-3.10(2H，m)，3.30-

4.40(8H，m)，5.05(1H，d，J＝12.4Hz)，5.13(1H，d，J＝12.4Hz)，

6.81(1H，s)，7.10-7.40(20H，m).

实施例86

(S)-3-[(2S，3R，4R，5S)-2，3-二羟基-4，6-(O-亚异丙基)二氧基-5-(L-缬氨酰-L-亮氨酰)氨基己酰]氨基-3-苯基丙酸

按照实施例76叙述的同样方法，用(S)-3-[(2S，3R，4R，5S)-5-((N-苄氧羰基-L-缬氨酰)-L-亮氨酰)氨基-2，3-二羟基-4，6-(O-亚异丙基)二氧基己酰]氨基-3-苯基丙酸二苯基甲酯替代(S)-3-[(2S，3R，4R，5S)-5-((N-苄氧羰基甘氨酰)-L-亮氨酰)氨基-2，3，4，6-四羟基己酰]氨基-3-苯基丙酸二苯基甲酯，制备标题化合物。

¹H-NMR(CD₃OD)δ：0.79(3H，d，J＝6.8Hz)，0.80-0.95(9H，m)，

1.33(3H，s)，1.40(3H，s)，1.30-2.10(4H，m)，2.55-

2.90(3H，m)，3.00-5.50(11H，m)，7.10-7.40(5H，m)，8.00-

8.45(3H，m).

实施例87

(S)-3-[(2S，3R，4R，5S)-2，3，4，6-四羟基-5-(L-色氨酰-L-亮氨酰)氨基己酰]氨基-3-苯基丙酸

向N-苄氧羰基-L-色氨酸(355毫克)的乙腈(30毫升)溶液中加入N-羟基琥珀酰亚胺(127毫克)和N，N’-二环己基碳化二亚胺(217毫克)，混合物于室温搅拌3小时。滤除形成的不溶固体并将滤液加入到(S)-3-[(2S，3R，4R，5S)-2，3，4，6-四羟基-5-(L-亮氨酰)氨基己酰]氨基-3-苯基丙酸(化合物3)(456毫克)和三乙胺(0.139毫升)的二甲基甲酰胺(100毫升)溶液中。混合物于室温搅拌19小时，然后减压浓缩。残余物中加入1N盐酸并将整体用乙酸乙酯-乙腈萃取。有机层用饱和盐水洗涤和用无水硫酸钠干燥。脱除有机溶剂，得到的残余物溶于甲醇(30毫升)并于室温及氢气气氛下与10％钯/活性炭(200毫克)一起搅拌24小时。过滤后，减压浓缩滤液，得到残余物通过快速硅胶柱色谱提纯，然后用乙腈-水(4∶1)洗脱。合并有效级分并减压浓缩，得到的残余物通过DIAION HP-20SS柱(Mitsubishi kasei公司)，然后用水-乙腈洗脱。合并有效级分并减压浓缩。残余物用甲醇-乙醚重结晶，得到标题化合物(323毫克)。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：0.91(3H，d，J＝6.2Hz)，

0.95(3H，d，J＝6.2Hz)，1.50-1.80(3H，m)，

2.69(2H，d，J＝6.2Hz)，3.20-4.50(10H，m)，

5.33(1H，t，J＝6.2Hz)，6.95-7.50(9H，m)，

7.73(1H，d，J＝7.4Hz).

实施例88

(S)-3-[(2S，3R，4R，5S)-2，3，4，6-四羟基-5-(N-(2-氨基异丁酰)-L-亮氨酰)氨基己酰]氨基-3-苯基丙酸

向2-(苄氧羰基氨基)异丁基酸(81毫克)的乙腈(10毫升)溶液中加入N-羟基琥珀酰亚胺(41毫克)和N，N’-二环己基碳化二亚胺(71毫克)，混合物于室温搅拌3小时。滤除形成的不溶固体并将滤液加入到(S)-3-[(2S，3R，4R，5S)-2，3，4，6-四羟基-5-(L-亮氨酰)氨基己酰]氨基-3-苯基丙酸(化合物3)(150毫克)和三乙胺(0.061毫升)的二甲基甲酰胺(30毫升)溶液中。混合物于室温搅拌22小时，然后减压浓缩。残余物溶于甲醇(30毫升)并于室温及氢气气氛下与10％钯/活性炭(70毫克)一起搅拌1天。过滤后，减压浓缩滤液，得到残余物通过DIAION HP-20SS柱(Mitsubishi kasei公司)，然后用水-乙腈洗脱。合并有效级分并减压浓缩。残余物用甲醇-二异丙醚重结晶，得到标题化合物(114毫克)。

¹H-NMR(D₂O)δ：0.89(3H，d，J＝5.4Hz)，0.94(3H，d，J＝5.8Hz)，

1.62(3H，s)，1.64(3H，s)，1.60-1.85(3H，m)，

2.74(2H，d，J＝7.0Hz)，3.60-3.80(3H，m)，

3.90(1H，d，J＝9.9Hz)，4.22-4.48(3H，m)，

5.21(1H，t，J＝7.0Hz)，7.32-7.48(5H，m).

实施例89

(S)-3-[(2S，3R，4R，5S)-5-(N-(1-氨基环己基)羰基)-L-亮氨酰)氨基-2，3，4，6-四羟基己酰]氨基-3-苯基丙酸

按照实施例88叙述的同样方法，用1-(苄氧羰基氨基)环己烷甲酸替代2-(苄氧羰基氨基)异丁酸，制备标题化合物。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：0.84-0.90(6H，m)，1.10-1.84(13H，m)，

2.69-2.75(2H，m)，3.15-4.09(10H，m)，4.13(1H，s)，

4.38(1H，m)，5.20-5.28(2H，m)，5.76(1H，m)，7.21-

7.40(5H，m)，7.49(1H，m)，8.10-8.28(2H，m).

实施例90

(S)-3-[(2S，3R，4R，5S)-2，3，4，6-四羟基-5-(L-蛋氨酰-L-亮氨酰)氨基己酰]氨基-3-苯基丙酸

N-叔丁氧基羰基-L-甲硫氨酸(86毫克)的乙腈(10毫升)溶液中加入N-羟基琥珀酰亚胺(41毫克)和N，N’-二环己基碳化二亚胺(71毫克)，混合物于室温搅拌2.5小时。滤除形成的不溶固体并将滤液加入到(S)-3-[(2S，3R，4R，5S)-2，3，4，6-四羟基-5-(L-亮氨酰)氨基己酰]氨基-3-苯基丙酸(化合物3)(150毫克)和三乙胺(0.061毫升)的二甲基甲酰胺(30毫升)溶液中。混合物于室温搅拌18.5小时，然后减压浓缩。残余物中加入4N氯化氢的乙酸乙酯(5毫升)溶液并将整体于室温搅拌2小时。脱除有机溶剂，得到的残余物通过DIAION HP-20SS柱(Mitsubishi kasei公司)，然后用水-乙腈洗脱。合并有效级分并减压浓缩。残余物用甲醇-乙酸乙酯重结晶，得到标题化合物(60毫克)。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：0.84-0.91(6H，m)，1.45-1.99(5H，m)，

2.03(3H，s)，2.47-2.56(2H，m)，2.69-2.75(2H，m)，3.40-

4.00(6H，m)，4.13(1H，s)，4.37(1H，m)，5.21(1H，m)，7.21-

7.38(5H，m)，7.49(1H，br d，J＝8.8Hz)，8.18(1H，m)，

8.29(1H，br d，J＝7.0Hz).

实施例91

(S)-3-[(2S，3R，4R，5S)-2，3，4，6-四羟基-5-((S)-甲基-L-半胱氨酰)-L-亮氨酰)氨基己酰]氨基-3-苯基丙酸

按照实施例90叙述的同样方法，用N-叔丁氧基羰基-S-甲基-L-半胱氨酸替代N-叔丁氧基羰基-L-甲硫氨酸，制备标题化合物。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：0.84-0.91(6H，m)，1.46-1.73(3H，m)，

1.91(2H，m)，2.05(3H，s)，2.55-2.88(4H，m)，3.40-

4.09(6H，m)，4.13(1H，s)，4.38(1H，m)，5.22(1H，m)，7.21-

7.38(5H，m)，7.50(1H，br d，J＝8.4Hz)，8.14-8.25(2H，m).

实施例92

(S)-3-[(2S，3R，4R，5S)-5-(N-((S)-2-氨基-4-戊酰)-L-亮氨酰)氨基-2，3，4，6-四羟基己酰]氨基-3-苯基丙酸

按照实施例90叙述的同样方法，用(S)-2-叔丁氧基羰基氨基-4-戊烯酸替代N-叔丁氧基羰基-L-甲硫氨酸，制备标题化合物。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：0.84-0.90(6H，m)，1.43-1.64(3H，m)，

2.12-2.48(2H，m)，2.69-2.75(2H，m)，3.40-4.09(6H，m)，

4.13(1H，s)，4.38(1H，m)，5.00-5.28(3H，m)，5.76(1H，m)，

7.21-7.40(5H，m)，7.49(1H，br d，J＝8.6Hz)，8.13(1H，br

d，J＝7.6Hz)，8.28(1H，br d，J＝10.8Hz).

实施例93

(S)-3-[(2S，3R，4R，5S)-2，3，4，6-四羟基-5-(N-((S)-2-吡咯烷酮-5-羰基)-L-亮氨酰)氨基己酰]氨基-3-苯基丙酸

向L-焦谷氨酸(44毫克)的乙腈(10毫升)溶液中加入N-羟基琥珀酰亚胺(41毫克)和N，N’-二环己基碳化二亚胺(71毫克)，混合物于室温搅拌2小时。滤除形成的不溶固体并将滤液加入到(S)-3-[(2S，3R，4R，5S)-2，3，4，6-四羟基-5-(L-亮氨酰)氨基己酰]氨基-3-苯基丙酸(化合物3)(150毫克)和三乙胺(0.061毫升)的二甲基甲酰胺(30毫升)溶液中。混合物于室温搅拌22小时，然后减压浓缩。残余物通过DIAION HP-20SS柱(Mitsubishi kasei公司)，然后用水-乙腈洗脱。合并有效级分并减压浓缩。残余物通过Sephadex LH-20柱(Pharmacia，瑞典)，然后用水洗脱。合并有效级分并减压浓缩。残余物用甲醇-乙酸乙酯重结晶，得到标题化合物(24毫克)。

¹H-NMR(CD₃OD)δ：0.94(3H，d，J＝6.2Hz)，

0.97(3H，d，J＝6.6Hz)，1.62-1.78(3H，m)，2.11-2.48(4H，m)，

2.89(2H，t，J＝6.4Hz)，3.65-3.72(3H，m)，

3.91(1H，d，J＝9.8Hz)，4.19-4.26(2H，m)，

4.32(1H，d，J＝1.4Hz)，4.50(1H，m)，5.38(1H，t，J＝6.4Hz)，

7.23-7.42(5H，m).

实施例94

(S)-3-[(2S，3R，4R，5S)-2，3，4，6-四羟基-5-((N，N-二甲基-L-缬氨酰)-L-亮氨酰)氨基己酰]氨基-3-苯基丙酸二苯基甲酯

向N，N-二甲基-L-缬氨酸(58毫克)和(S)-3-[(2S，3R，4R，5S)-2，3，4，6-四羟基-5-(L-亮氨酰)氨基己酰]氨基-3-苯基丙酸二苯基甲酯(250毫克)的二甲基甲酰胺(4毫升)溶液中加入氰基膦酸二乙酯(82毫克)和三乙胺(0.14毫升)，混合物于室温搅拌18小时。加水之后，将整体用乙酸乙酯萃取，萃取液用饱和盐水洗涤然后用无水硫酸钠干燥。脱除有机溶剂得到的残余物用乙酸乙酯-己烷重结晶，得到标题化合物(282毫克)。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：0.70-0.95(12H，m)，1.00-2.00(4H，m)，

2.17(6H，s)，3.04(2H，d，J＝7.0Hz)，3.30-5.40(12H，m)，

6.67(1H，s)，7.10-7.40(16H，m)，8.01(1H，d，J＝8.8Hz)，

8.15(1H，d，J＝8.8Hz).

实施例95

(S)-3-[(2S，3R，4R，5S)-2，3，4，6-四羟基-5-(L-缬氨酰-(N-甲基-L-亮氨酰)氨基己酰]氨基-3-苯基丙酸

向(N-叔丁氧基羰基-L-缬氨酰)-N-甲基-L-亮氨酸(240毫克)的乙腈(20毫升)溶液中加入N-羟基琥珀酰亚胺(88毫克)和N，N’-二环己基碳化二亚胺(151毫克)，混合物于室温搅拌3小时。滤除形成的不溶固体并将滤液加入到(S)-3-[(2S，3R，4R，5S)-5-氨基-2，3，4，6-四羟基己酰]氨基-3-苯基丙酸(化合物5)(239毫克)和三乙胺(0.097毫升)的二甲基甲酰胺(70毫升)溶液中。混合物于室温搅拌16小时，然后减压浓缩。残余物中加入4N氯化氢的乙酸乙酯(20毫升)溶液并将整体于室温搅拌1小时。脱除有机溶剂，得到残余物通过DIAION HP-20SS柱(Mitsubishi kasei公司)，然后用水-乙腈洗脱。合并有效级分并减压浓缩。残余物用甲醇-乙醚重结晶，得到标题化合物(123毫克)。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：0.70-1.00(12H，m)，1.00-2.20(4H，m)，

2.50-2.80(2H，m)，2.86(3/2H，s)，2.89(3/2H，s)，3.00-

5.30(9H，m)，7.10-7.40(5H，m).

实施例96

(S)-3-[(2S，3R，4R，5S)-5-(N-((S)-2-氨基-3-甲基丁基)-L-亮氨酰)氨基-2，3，4，6-四羟基己酰]氨基-3-苯基丙酸

于0℃，向N-叔丁氧基羰基-L-缬氨酸(240毫克)和(S)-3-[(2S，3R，4R，5S)-2，3，4，6-四羟基-5-(L-亮氨酰)氨基己酰]氨基-3-苯基丙酸二苯基甲酯(278毫克)的甲醇(10毫升)溶液中加入氰基硼氢化钠(63毫克)，混合物于0℃搅拌2小时，于室温搅拌18小时。减压浓缩后，残余物进行快速硅胶柱色谱提纯，然后用乙酸乙酯-甲醇(20∶1)洗脱。合并有效级分，并减压浓缩。残余物中加入4N氯化氢的乙酸乙酯(10毫升)溶液并将整体于室温搅拌1小时。脱除有机溶剂，得到残余物通过DIAION HP-20SS柱(Mitsubishi kasei公司)，然后用水-乙腈洗脱。合并有效级分并减压浓缩。残余物用甲醇-乙醚重结晶，得到标题化合物(25毫克)。

¹H-NMR(DMSO-d₆+3％TFA)δ：0.85-1.10(6H，m)，1.40-

2.60(4H，m)，2.70-2.90(2H，m)，2.90-5.40(9H，m)，7.20-

7.45(5H，m)，8.00-8.40(2H，m).

实施例97

(S)-3-[(2S，3R，4R，5S)-2，3，4，6-四羟基-5-((S)-2-(L-正缬氨酰)氨基-4-戊烯酰)氨基己酰]氨基-3-苯基丙酸

向N-叔丁氧基羰基-L-正缬氨酸(54毫克)的乙腈(1毫升)溶液中加入N-羟基琥珀酰亚胺(29毫克)和N，N’-二环己基碳化二亚胺(52毫克)，混合物于室温搅拌3小时。滤除形成的不溶固体，滤液减压浓缩。残余物溶于二甲基甲酰胺(8毫升)。溶液中加入(S)-3-[(2S，3R，4R，5S)-5-((S)-2-氨基-4-戊烯酰)氨基-2，3，4，6-四羟基己酰]-3-苯基丙酸(110毫克)和三乙胺(0.035毫升)。混合物于室温搅拌20小时，然后减压浓缩。残余物中加入4N氯化氢的乙酸乙酯(10毫升)溶液并将整体于室温搅拌1小时。脱除有机溶剂，得到残余物通过DIAION HP-20SS柱(Mitsubishi kasei公司)，然后用水-乙腈洗脱。合并有效级分并减压浓缩。残余物用甲醇-乙醚重结晶，得到标题化合物(56毫克)。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：0.86(3H，t，J＝7.0Hz)，1.20-

1.80(4H，m)，2.20-2.90(4H，m)，3.30-5.90(12H，m)，7.10-

7.45(5H，m)，7.54(1H，d，J＝7.8Hz)，8.28(1H，d，J＝12.8Hz).

实施例98

(S)-3-[(2S，3R，4R，5S)-2，3，4，6-四羟基-5-((S)-2-(L-异亮氨酰)氨基-4-戊烯酰)氨基己酰]氨基-3-苯基丙酸

按照实施例97叙述的同样方法，用N-叔丁氧基羰基-L-异亮氨酸替代N-叔丁氧基羰基-L-正缬氨酸，制备标题化合物。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：0.75-0.95(6H，m)，0.95-1.80(3H，m)，

2.10-2.90(4H，m)，3.10-4.50(8H，m)，4.95-5.90(4H，m)，

7.15-7.20(5H，m).

实施例99

(S)-3-[(2S，3R，4R，5S)-2，3，4，6-四羟基-5-((S)-2-(L-甲硫氨酰)氨基-4-戊烯酰)氨基己酰]氨基-3-苯基丙酸

按照实施例97叙述的同样方法，用N-叔丁氧基羰基-L-甲硫氨酸替代N-叔丁氧基羰基-L-正缬氨酸，制备标题化合物。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：1.50-2.10(2H，m)，2.10-3.00(6H，m)，

2.03(3H，s)，3.20-5.90(9H，m)，7.15-7.40(5H，m).

实施例100

(S)-3-[(2S，3R，4R，5S)-2，3，4，6-四乙酰氧基-5-(N-苄氧羰基-L-亮氨酰)氨基己酰]氨基-3-(4-甲基苯基)丙酸乙酯

向[(2S，3R，4R，5S)-2，3，4，6-四乙酰氧基-5-(N-苄氧羰基-L-亮氨酰)氨基己酸(250毫克)的乙腈(10毫升)溶液中加入N-羟基-5-降冰片烯-2，3-二羧基酰亚胺(110毫克)和N，N’-二环己基碳化二亚胺(110毫克)，混合物于室温搅拌1小时。加入(S)-3-氨基-3-(4-甲基苯基)丙酸乙酯(150毫克)和三乙胺(0.13毫升)的乙腈(10毫升)溶液之后，将整体于室温搅拌18小时。滤除形成的不溶固体，滤液减压浓缩。残余物溶于乙酸乙酯(100毫升)并用饱和盐水(50毫升×2)洗涤，之后用无水硫酸钠干燥。减压浓缩后，残余物通过硅胶柱色谱提纯，然后用乙酸乙酯-己烷(2∶1)洗脱。合并有效级分，减压浓缩，得到标题化合物(184毫克)。

¹H-NMR(CD₃OD)δ：0.89-0.96(6H，m)，1.15(3H，q，J＝7.2Hz)，

1.45-1.73(3H，m)，1.96(3H，s)，2.01(3H，s)，2.04(3H，s)，

2.08(3H，s)，2.28(3H，s)，2.76(1H，dd，J＝15.8Hz，7.4Hz)，

2.88(1H，dd，J＝15.8Hz，7.4Hz)，3.80(1H，dd，J＝11.0Hz，7.2Hz)，

3.99-4.21(7H，m)，4.51(1H，t，J＝7.4Hz)，5.07(2H，s)，

5.22(1H，t，J＝7.4Hz)，5.37(2H，s)，7.10(2H，d，J＝8.0Hz)，

7.18(2H，d，J＝8.0Hz)，7.30-7.36(5H，m).

实施例101

(S)-3-[(2S，3R，4R，5S)-2，3，4，6-四羟基-5-(L-亮氨酰)氨基己酰]氨基-3-(4-甲基苯基)丙酸

将(S)-3-[(2S，3R，4R，5S)-2，3，4，6-四乙酰氧基-5-(N-苄氧羰基-L-亮氨酰)氨基己酰]氨基-3-(4-甲基苯基)丙酸乙酯(184毫克)的甲醇(10毫升)溶液于室温及氢气气氛下与10％钯/活性炭(100毫克)一起搅拌2小时。过滤后，滤液减压浓缩。残余物溶于甲醇(10毫升)，并在冰冷却下，向溶液中加入1N氢氧化钠水溶液(2.2毫升)。混合物在冰冷却下搅拌1小时，然后加入1N盐酸(2.2毫升)。减压浓缩后，残余物通过DIAION HP-20SS柱(Mitsubishi kasei公司)，然后用水-乙腈洗脱。合并有效级分并减压浓缩。残余物用甲醇-乙酸乙酯重结晶，得到标题化合物(50毫克)。

¹H-NMR(CD₃OD)δ：0.98-1.02(6H，m)，1.60-1.85(3H，m)，

2.27(3H，s)，2.67(2H，d，J＝6.4Hz)，3.65-3.74(3H，m)，3.85-

3.90(2H，m)，4.24-4.31(2H，m)，5.27(1H，t，J＝6.4Hz)，

7.09(2H，d，J＝8.0Hz)，7.26(2H，d，J＝8.0Hz).

参考例和实施例中得到的化合物的结构式如下所示。缩写‘Ac’意指乙酰基。

试验例1

体外抗菌试验：体外对幽门螺杆菌的抗菌活性

使用幽门螺杆菌(NCTC 11637)作为试验菌株，通过以下琼脂稀释法测定HC-70I(化合物1)和HC-70II(化合物2)的抗菌活性。将HC-70I和HC-70II分别溶于二甲亚砜中，且使用无菌蒸馏水，制备用作样品的两倍稀释系列。使用7％马血补充的布鲁氏杆菌琼脂作为培养基，通过将2毫升每个样品与18毫升7％马血-布鲁氏杆菌琼脂混合来制备平板。为了制备接种物，使用一个装有CampyPak^TM[BBL BecktonDickinson Microbiology Systems]的充气(a gas pak)容器，将幽门螺杆菌在2.5％胎牛血清-布鲁氏杆菌肉汤中于37℃振荡培养20小时。用5微升已用2.5％胎牛血清-布鲁氏杆菌肉汤调节到10⁶CFU/毫升的各细胞悬液接种测定平板，并在装有CampyPak^TM和水浸渍的卫生棉的充气容器中，于37℃保温4天。培养后，粗略评价细菌生长度并将观测不到生长的最低浓度记录为MIC(最低抑制浓度)。对于HC-70I和HC-70II，MIC值为0.025(微克/毫升)。

试验例2

体内抗菌试验：

将小鼠(Crj：ICR，雄性，5周龄)绝食20小时并给每只小鼠的胃里接种剂量为10^7.79CFU的幽门螺杆菌TN2F4。感染后开始11天，悬浮于0.5％甲基纤维素/水中的50毫克/千克试验化合物连续两天每日早晚口服给药两次。在最后一次给药后那天，将胃从感染的小鼠分离出并均化，在活性炭改性的Skirrow培养基上接种匀浆的10倍稀释系列。于37℃，微量通氧条件下培养4天，根据细菌的生长情况确定清除率。

结果示于表1。细菌数以平均±标准误差表示，并且按照Dunnett法，通过与对照组比较进行统计分析。

表1

样品	剂量(毫克/千克)	清除率(％)	细菌回收(LogCFU/胃壁)
样品	剂量(毫克/千克)	清除率(％)	细菌回收(LogCFU/胃壁)	对照(0.5％甲基纤维素)	0	0/4(0)	4.67±0.06
HC-70II.HCl	50	4/4(100)	ND	对照(0.5％甲基纤维素)	0	0/4(0)	4.67±0.06
HC-70II.HCl	50	4/4(100)	ND	HC-70III	50	4/4(100)	ND

ND：未发现

从表1可见，在50毫克/千克剂量水平，HC-70II盐酸盐(化合物4)和HC-70III(化合物3)实现了100％清除率。所以，显然本发明的药物组合物能有效地预防和治疗与幽门螺杆菌有关的胃炎、胃溃疡、十二指肠溃疡和胃癌。

试验例3

5周龄的MON/Jms/Gbs蒙古沙鼠胃内接种10^7.58CFU的幽门螺杆菌TN2GF4。感染4周后，悬浮于0.5％甲基纤维素中的实施例47的化合物以30毫克/千克剂量每日口服给药两次，连续两天。在最后处理之后那天，杀死动物。

取出胃并用3毫升布鲁氏杆菌肉汤匀浆，并通过连续稀释和在改性的Skirrow平板上滴定测定匀浆中的细菌数目。在计数之前，将平板在微量通氧条件下于37℃保温4天。把最终处理后那天胃内未见幽门螺杆菌定义为完全清除。

剂量为30毫克/千克的实施例47的化合物，两天每日两次给药降低了感染有机体的数目；4个沙鼠中有2个达到了完全清除。

表2 实施例47的化合物重复给药对MON/Jms/Gbs蒙古沙鼠中幽门螺杆菌TN2GF4造成的胃感染的抑制作用

化合物	剂量(毫克/千克)	清除率已清除/总数(％)	细菌回收Log CFU/胃壁平均±SE
化合物	剂量(毫克/千克)	清除率已清除/总数(％)	细菌回收Log CFU/胃壁平均±SE	载体对照	0	0/3(0)	6.05±0.08
实施例47的化合物	30	2/4(50)	2.23±0.44^**	载体对照	0	0/3(0)	6.05±0.08

^**按照Dunnett试验，对于载体对照p∠0.01

试验例4

胃粘膜粘着制剂体内抗幽门螺杆菌作用

用幽门螺杆菌感染的蒙古沙鼠(MON/Jms/Gbs)分别以3毫克/千克，10毫克/千克HC-70-II每日两次连续7天口服配制例3中获得的含HC-70-II的胃粘膜粘着制剂(表3中的HC-70-II AdMMS-1)，和含HC-70-II的0.5％甲基纤维素悬浮液(表3中的HC-70-II悬浮液)。最终给药之后16小时，取出胃，胃壁匀浆，并在幽门螺杆菌选择性培养基上将连续稀释液铺平板。在微量通氧条件下，将接种的培养基在37℃保温4天并计数活细胞的数目。结果示于表3.

表3

配方	剂量(毫克/千克)HC-70-II	细菌回收Log CFU/胃壁平均±SE
配方	剂量(毫克/千克)HC-70-II	细菌回收Log CFU/胃壁平均±SE	对照	0	6.69±0.19
HC-70-II AdMMs-1	3	4.11±1.08	对照	0	6.69±0.19
HC-70-II AdMMs-1	3	4.11±1.08	HC-700-II，悬浮液	10	4.09±0.80

与HC-70-II悬浮液相比，含有HC-70-II的胃粘膜粘着制剂具有与HC-70-II悬浮液(其是HC-70-II悬浮液1/3剂量)同样水平的抗幽门螺杆菌活性。

配制例1

作为幽门螺杆菌感染的治疗剂，本发明的化合物或盐一般按以下剂型给药。

1.胶囊

(1)HC-70I 100毫克

(2)乳糖 90毫克

(3)微晶纤维素 70毫克

(4)硬脂酸镁 10毫克

270毫克/胶囊

将(1)，(2)，和(3)的全量和(4)的半量混合和造粒。造粒中加入余下的(4)，并将整个组合物填充到明胶胶囊壁内。

2.片剂

(1)HC-70I 100毫克

(2)乳糖 35毫克

(3)玉米淀粉 150毫克

(4)微晶纤维素 30毫克

(5)硬脂酸镁 5毫克

每个片剂重320毫克

将(1)，(2)，和(3)的全量，(4)的2/3量和(5)的半量混合和造粒。造粒中加入余下的(4)和(5)，并将整个组合物压片。

配制例2

氢化蓖麻油(Lubri蜡101^TM，Freund工业有限公司)(40克)和山萮酸六(四)甘油酯(HB-310^TM，Sakamoto Yakuhin Kogyo有限公司)(39克)的混合物于85℃进行熔化。向该熔体中顺序加入1克化合物2(HC-70-II)、10克丙烯酸系聚合物(HIVISWAKO 104^TM，Wako Pure化学工业有限公司)和10克低取代的羟丙基纤维素(L-HPC^TM，Shin-Etsu Chemicals)，混合物于85℃恒温搅拌分散2小时。将此熔融混合物以50克/分钟的流速滴入15厘米(直径)以2700rpm旋转的铝盘，从而得到通过42目的球形细颗粒。

配制例3

氢化蓖麻油(Lubri蜡101^TM，Freund工业有限公司)(20克)和山萮酸六(四)甘油酯(HB-310^TM，Sakamoto Yakuhin Kogyo有限公司)(59克)的混合物于85℃进行熔化。向该熔体中顺序加入1克化合物2(HC-70-II)、10克丙烯酸系聚合物(HIVISWAKO 104^TM，Wako Pure化学工业有限公司)和10克低取代的羟丙基纤维素(L-HPC^TM，Shin-Etsu Chemicals)，混合物于85℃恒温搅拌分散2小时。将此熔融混合物以50克/分钟的流速滴入15厘米(直径)以2700rpm旋转的铝盘，从而得到通过42目的球形细颗粒。

配制例4

山萮酸六(四)甘油酯(HB-310^TM，Sakamoto Yakuhin Kogyo有限公司)(69克)的混合物于80℃进行熔化。向该熔体中顺序加入1克化合物2(HC-70-II)、10克丙烯酸系聚合物(HIVISWAKO 104^TM，Wako Pure化学工业有限公司)和20克低取代的羟丙基纤维素(L-HPC^TM，Shin-Etsu Chemicals)，混合物于80℃恒温搅拌分散2小时。将此熔融混合物以50克/分钟的流速滴入15厘米(直径)以2400rpm旋转的铝盘，从而得到通过42目的球形细颗粒。

配制例5

氢化蓖麻油(Lubri蜡101^TM，Freund工业有限公司)(30克)和山萮酸六(四)甘油酯(HB-310^TM，Sakamoto Yakuhin Kogyo有限公司)(49克)的混合物于85℃进行熔化。向该熔体中顺序加入1克化合物2(HC-70-II)、10克丙烯酸系聚合物(HIVISWAKO 104^TM，Wako Pure化学工业有限公司)和10克低取代的羟丙基纤维素(L-HPC^TM，Shin-Etsu Chemicals)，混合物于85℃恒温搅拌分散2小时。将此熔融混合物以50克/分钟的流速滴入15厘米(直径)以2700rpm旋转的铝盘，从而得到通过42目的球形细颗粒。

配制例6

氢化蓖麻油(Lubri蜡101^TM，Freund工业有限公司)(20克)和山萮酸六(四)甘油酯(HB-310^TM，Sakamoto Yakuhin Kogyo有限公司)(59克)的混合物于85℃进行熔化。向该熔体中顺序加入1克化合物2(HC-70-II)、10.0克丙烯酸系聚合物(FX-214^TM，BF GoodrichIndustries，Ltd.)和10克低取代的羟丙基纤维素(L-HPC^TM，Shin-Etsu Chemicals)，混合物于85℃恒温搅拌分散2小时。将此熔融混合物以50克/分钟的流速滴入15厘米(直径)以2700rpm旋转的铝盘，从而得到通过42目的球形细颗粒。

实施例7

山萮酸六(四)甘油酯(HB-310^TM，Sakamoto Yakuhin Kogyo有限公司)(60克)的混合物于80℃进行熔化。向该熔体中顺序加入30克化合物2(HC-70-II)、6克丙烯酸系聚合物(HIVISWAKO 104^TM，Wako Pure化学工业有限公司)和4克低取代的羟丙基纤维素(L-HPC^TM，Shin-Etsu Chemicals)，混合物于80℃恒温搅拌分散2小时。将此熔融混合物以50克/分钟的流速滴入15厘米(直径)以3960rpm旋转的铝盘，从而得到通过42目的球形细颗粒。

配制例8

氢化蓖麻油(Lubri蜡101^TM，Freund工业有限公司)(10克)和山萮酸六(四)甘油酯(HB-310^TM，Sakamoto Yakuhin Kogyo有限公司)(50克)的混合物于85℃进行熔化。向该熔体中顺序加入30克化合物2(HC-70-II)、6克丙烯酸系聚合物(HIVISWAKO 104^TM，WakoPure化学工业有限公司)和4克低取代的羟丙基纤维素(L-HPC^TM，Shin-Etsu Chemicals)，混合物于85℃恒温搅拌分散2小时。将此熔融混合物以50克/分钟的流速滴入15厘米(直径)以3960rpm旋转的铝盘，从而得到通过42目的球形细颗粒。

试验例9

山萮酸六(四)甘油酯(HB-310^TM，Sakamoto Yakuhin Kogyo有限公司)(60克)的混合物于80℃进行熔化。向该熔体中顺序加入30克化合物2(HC-70-II)、6克丙烯酸系聚合物(EX-214^TM，BFGoodrich Industries，Ltd.)和4克低取代的羟丙基纤维素(L-HPC^TM，Shin-Etsu Chemicals)，混合物于80℃恒温搅拌分散2小时。将此熔融混合物以50克/分钟的流速滴入15厘米(直径)以3960rpm旋转的铝盘，从而得到通过42目的球形细颗粒。

配制例10

氢化蓖麻油(Lubri蜡101^TM，Freund工业有限公司)(10克)和山萮酸六(四)甘油酯(HB-310^TM，Sakamoto Yakuhin Kogyo有限公司)(50克)的混合物于85℃进行熔化。向该熔体中顺序加入30克化合物2(HC-70-II)、6克丙烯酸系聚合物(EX-214^TM，BF GoodrichIndustries，Ltd.)和4克低取代的羟丙基纤维素(L-HPC^TM，Shin-EtsuChemicals)，混合物于85℃恒温搅拌分散2小时。将此熔融混合物以50克/分钟的流速滴入15厘米(直径)以3960rpm旋转的铝盘，从而得到通过42/119目的球形细颗粒。

工业应用性

本发明的化合物(I)对以幽门螺杆菌表示的幽门螺杆菌类细菌具有特出的和很高的抗菌活性。所以，与控制幽门螺杆菌类细菌(特别是幽门螺杆菌)使用的常规抗菌剂相比，此化合物(I)能以显著低的剂量实现所需的抗幽门螺杆菌效果。

化合物(I)能有效地预防和治疗与幽门螺杆菌有关的各种疾病，例如十二指肠溃疡、胃溃疡、慢性胃炎和胃癌。此外，由于幽门螺杆菌是溃疡复发的主要因素，化合物(I)也能有效地预防溃疡的复发。

此外，化合物(I)对一些革兰氏阳性菌例如普通葡萄球菌和芽孢杆菌和一些革兰氏阴性菌例如普通埃希氏菌、假单胞菌、变形菌、克雷伯氏菌、沙雷氏菌、沙门氏菌、柠檬酸杆菌、碱杆菌等等没有活性。所以，化合物(I)能选择性地预防或治疗与幽门螺杆菌有关的疾病，而对于其它细菌和真菌作用微弱，因此可作为安全药物使用。

本发明的胃粘膜粘着组合物可以将活性成分的数量降到其悬浮液剂量的一半至二十分之一。

Claims

1.式(I)化合物

2.按照权利要求1的化合物，其中R¹是酰氨基或被可取代的烃基取代的氨基。

3.按照权利要求2的化合物，其中酰氨基是被氨基酸残基取代的氨基。

4.按照权利要求3的化合物，其中氨基酸残基是α-氨基酸残基。

5.按照权利要求1的化合物，其中R¹是氨基或下式基团：

其中R⁷是可被α-L-氨基酸残基取代的α-L-氨基酸残基取代的氨基，R⁸是可取代的烃基；R²代表羧基；R³，R⁴，R⁵，和R⁶分别代表羟基；Q代表苯基。

6.按照权利要求5的化合物，它由下式(V)表示：

其中R⁷和R⁸具有权利要求5的相同定义。

7.按照权利要求5的化合物，其中R⁸是C_1-10烷基，C_6-14芳基-C_1-6烷基，C_2-10链烯基或C_2-10炔基，这些基团可被取代。

8.按照权利要求7的化合物，其中R⁸是C_1-6烷基或C_2-6链烯基。

9.按照权利要求7的化合物，其中R⁷是可被缬氨酰基、缬氨酰缬氨酰基、缬氨酰异亮氨酰基或缬氨酰亮氨酰基取代的氨基。

10.按照权利要求8的化合物，其中R⁸是异丁基或烯丙基。

11.按照权利要求1的化合物，其中R¹是氨基。

12.按照权利要求1的化合物，它是(S)-3-[(2S，3R，4R，5S)-2，3，4，6-四羟基-5-(L-缬氨酰-L-缬氨酰-L-亮氨酰)氨基己酰]氨基-3-苯基丙酸。

13.按照权利要求1的化合物，它是(S)-3-[(2S，3R，4R，5S)-2，3，4，6-四羟基-5-(L-缬氨酰-L-异亮氨酰-L-亮氨酰)氨基己酰]氨基-3-苯基丙酸。

14.按照权利要求1的化合物，它是(S)-3-[(2S，3R，4R，5S)-2，3，4，6-四羟基-5-(L-缬氨酰-L-亮氨酰-L-亮氨酰)氨基己酰]氨基-3-苯基丙酸。

15.按照权利要求1的化合物，它是(S)-3-[(2S，3R，4R，5S)-2，3，4，6-四羟基-5-(L-缬氨酰-L-亮氨酰)氨基己酰]氨基-3-苯基丙酸。

16.按照权利要求1的化合物，它是(S)-3-[(2S，3R，4R，5S)-2，3，4，6-四羟基-5-(L-亮氨酰)氨基己酰]氨基-3-苯基丙酸。

17.按照权利要求1的化合物，它是(S)-3-[(2S，3R，4R，5S)-5-((S)-2-氨基-4-戊烯酰)氨基-2，3，4，6-四羟基己酰]氨基-3-苯基丙酸。

18.按照权利要求1的化合物，它是(S)-3-[(2S，3R，4R，5S)-5-((S)-2-氨基丁酰)氨基-2，3，4，6-四羟基己酰]氨基-3-苯基丙酸。

19.按照权利要求1的化合物，它是(S)-3-[(2S，3R，4R，5S)-2，3，4，6-四羟基-5-(L-异亮氨酰-L-亮氨酰)氨基己酰]氨基-3-苯基丙酸。

20.按照权利要求1的化合物，它是(S)-3-[(2S，3R，4R，5S)-2，3，4，6-四羟基-5-(L-甲硫氨酰-L-亮氨酰)氨基己酰]氨基-3-苯基丙酸。

21.按照权利要求1的化合物，它是(S)-3-[(2S，3R，4R，5S)-2，3，4，6-四羟基-5-((S)-2-(L-正缬氨酰)氨基-4-戊烯酰]氨基-3-苯基丙酸。

22.含有按照权利要求1的化合物的药物组合物。

23.按照权利要求22的组合物，它是抗幽门螺杆菌剂。

24.按照权利要求23的抗幽门螺杆菌剂，它是用于与幽门螺杆菌感染有关的疾病的预防和治疗药。

25.按照权利要求24的抗幽门螺杆菌剂，其中与幽门螺杆菌感染有关的疾病是胃溃疡或十二指肠溃疡，胃炎，胃癌或胃MALT淋巴瘤。

26.抗幽门螺杆菌剂，它包括按照权利要求1的化合物和至少一种其它抗菌剂或/和抗溃疡药。

27.按照权利要求22的组合物，它是胃粘膜粘着药物组合物。

28.按照权利要求27的组合物，它包括(a)按照权利要求1的化合物，(b)脂质和/或多甘油脂肪酸酯和(c)能与水成粘性的粘性剂。

29.按照权利要求28的组合物，其中(c)粘性剂是丙烯酸系聚合物或其盐。

30.按照权利要求28的组合物，它包括(d)一种能溶胀该粘性剂的物质。

31.按照权利要求30的组合物，其中能溶胀该粘性剂的物质是产碱杆菌多糖和/或低取代的羟丙基纤维素。

32.一种制备按照权利要求1的化合物的方法，它包括使式(II)的羧酸

33.一种制备按照权利要求1的化合物的方法，它包括使式(IV)化合物其中R²代表可酯化或酰胺化的羧基；R³，R⁴，R⁵和R⁶分别代表可保护的羟基，Q代表可取代的芳基，或其盐，或其活性衍生物；与下式化合物：

34.一种制备按照权利要求5的化合物的方法，它包括在培养基中生长能够产生按照权利要求5的化合物的芽孢杆菌属(Bacillus)的微生物菌株，让该菌株在发酵液中生长并积累该化合物以及收集化合物。

35.按照权利要求34的方法，其中微生物菌株是芽孢杆菌HC-70或异常芽孢杆菌HC-72(Bacillus insolitus HC-72)。

36.能够产生按照权利要求5的化合物的芽孢杆菌HC-70或异常芽孢杆菌HC-72。

37.预防或治疗哺乳动物中与幽门螺杆菌感染有关的疾病的方法，它包括给需要的哺乳动物施用有效量的式(I)化合物其中R¹代表可取代的氨基；R²代表可酯化或酰胺化的羧基；R³，R⁴，R⁵，和R⁶分别代表可保护的羟基；Q代表可取代的芳基；或其盐。

38.式(I)化合物用于制备抗幽门螺杆菌剂的用途