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CN1077892C - 噁唑酮衍生物及其作为抗幽门螺杆菌剂的应用 - Google Patents

噁唑酮衍生物及其作为抗幽门螺杆菌剂的应用 Download PDF

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CN1077892C
CN1077892C CN97195506A CN97195506A CN1077892C CN 1077892 C CN1077892 C CN 1077892C CN 97195506 A CN97195506 A CN 97195506A CN 97195506 A CN97195506 A CN 97195506A CN 1077892 C CN1077892 C CN 1077892C
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Abstract

含有式(Ⅰ)表示的化合物或其盐的抗幽门螺杆菌药物，其中A代表可以被取代的芳基；R1和R2相同或不同。且各自代表氢原子或可以被取代的烃基；R3和R4相同或不同，且各自代表氢原子、可以被取代的烃基、酰基、可以被取代的氨基甲酸基或可以被酯化的羧基。

Description

噁唑酮衍生物及其作为抗幽门螺杆菌剂的应用
技术领域
本发明涉及含有噁唑啉-4-酮衍生物的抗幽门螺杆菌剂，其中噁唑啉-4-酮被用作胃溃疡及十二指肠溃疡等的治疗剂。
背景技术
作为溃疡治疗剂，已经开发了抗酸剂，抗胆碱能剂，抗胃分泌素剂，胃肠激素，抗胃蛋白酶剂，组胺H2受体拮抗剂，组织修复剂，粘膜保护剂，微循环改善剂，质子泵抑制剂等等。特别地，由于组胺H2受体拮抗剂和质子泵抑制剂均具有有效的酸分泌抑制活性而促进了溃疡的治疗。
但是，这些溃疡治疗剂对复发性溃疡没有令人满意的抑制作用。另一方面，幽门螺杆菌是属于螺杆菌属的革兰氏阴性微需氧菌，它被认为是引起胃炎、十二指肠溃疡、胃溃疡等复发的潜在的主要原因。虽然有许多抗菌剂在体外易于抑制螺杆菌属的个别微生物的繁殖，但当单独给药时，它们在人和动物体内试验中显示的活性非常低。
由幽门螺杆菌引起的各种疾病可以用化学疗法进行治疗，如用铋制剂和抗生素的双重化学疗法和用铋制剂、甲硝哒唑(美国专利号2,944,061)以及四环素(如美国专利号2,712,517)或羟氨苄青霉素(美国专利号3,192,198)之一的三重化学疗法。甲硝哒唑是一种具有抗幽门螺杆菌活性的咪唑衍生物，用于与抗生素的联合治疗中。这些铋制剂、抗生素和甲硝哒唑等可以口服。而且，临床研究表明可以根除这种微生物而治愈并降低溃疡的复发率。
但是，这些铋制剂、抗生素、甲硝哒唑等必须以高的日剂量给药以保持足够的浓度抑制幽门螺杆菌在其生长部位的繁殖，这样便导致了很多问题，包括如呕吐和腹泻的副作用。
已经开发了很多具有抗幽门螺杆菌活性的化合物。例如，日本未审查专利公开号117268/1993公开了一种具有抗幽门螺杆菌活性的吡啶化合物，欧洲专利EPO535528A1公开了一种具有抗幽门螺杆菌活性的咪唑衍生物。
本发明公开
针对上述问题经过广泛研究后，本发明人发现一种特殊的噁唑啉-4-酮衍生物显示了对以幽门螺杆菌为代表的螺杆菌属细菌非常专一和优异的抗菌活性。发明人在此发现的基础上进行了进一步的研究，从而完成了本发明。
因此，本发明涉及
(1)含有下式化合物或其盐和药用稀释剂、赋形剂或载体的抗幽门螺杆菌组合物，
Figure C9719550600301
其中A代表可以被取代的芳基，R1和R2各自代表氢原子或可以被取代的烃基，R3和R4各自代表氢原子、可以被取代的烃基、酰基、可以被取代的氨基甲酰基或可以被酯化的羧基，
(2)根据上述(1)所述的抗幽门螺杆菌组合物，其中A是可以被取代的芳香杂环基，
(3)根据上述(1)所述的抗幽门螺杆菌组合物，其中A是下式基团：
Figure C9719550600302
其中环B是可以被取代的6-员芳环，X代表CH或N，Y代表O、S或-N-R5(R5代表氢原子或可以被取代的烃基)，
(4)根据上述(1)所述的抗幽门螺杆菌组合物，其中A是下式代表的基团：
Figure C9719550600303
其中环B是可以被取代的6-员芳环，R5代表氢原子或可以被取代的烃基，
(5)根据上述(1)所述的抗幽门螺杆菌组合物，其中A代表可以被1至3个选自羟基、卤素、硝基、氰基、可以被1至5个卤素取代的低级烷基和可以被1至5个卤素取代的低级烷氧基的基团取代的吲哚基，R1和R2各自代表氢原子或可以被1至5个卤素取代的低级烷基，R3和R4各自代表氢原子或低级烷基，
(6)根据上述(5)所述的抗幽门螺杆菌组合物，其中A是吲哚基，R1和R3是氢原子，且R2和R4是C1-7烷基，
(7)根据上述(6)所述的抗幽门螺杆菌组合物，其中A是3-吲哚基，R2和R4是甲基，
(8)根据上述(1)所述的抗幽门螺杆菌组合物，其中化合物是吲哚霉素，
(9)根据上述(1)所述的抗幽门螺杆菌组合物，用于预防和治疗与幽门螺杆菌感染有关的疾病，
(10)根据上述(9)所述的抗幽门螺杆菌组合物，其中与幽门螺杆菌感染有关的疾病是胃溃疡或十二指肠溃疡，胃炎或胃癌，
(11)根据上述(1)所述的抗幽门螺杆菌组合物，与抗菌剂组合使用，
(12)根据上述(1)所述的抗幽门螺杆菌组合物，与抗溃疡剂组合使用，
(13)根据上述(1)所述的抗幽门螺杆菌组合物，与抗菌剂和抗溃疡剂组合使用，
(14)下式化合物或其盐在制备抗幽门螺杆菌药物中的应用：
Figure C9719550600311
其中A代表可以被取代的芳基，R1和R2各自代表氢原子或可以被取代的烃基，R3和R4各自代表氢原子、可以被取代的烃基、酰基、可以被取代的氨基甲酰基或可以被酯化的羧基，
(15)预防或治疗哺乳动物的与幽门螺杆菌感染有关的疾病的方法，包括给需要治疗的患者服用有效量的式(I)化合物或其盐：其中A代表可以被取代的芳基，R1和R2各自代表氢原子或可以被取代的烃基，R3和R4各自代表氢原子、可以被取代的烃基、酰基、可以被取代的氨基甲酰基或可以被酯化的羧基，
(16)生产抗幽门螺杆菌组合物的方法，其包括将式(I)化合物或其盐与药用稀释剂、赋形剂或/和载体混合，
其中A代表可以被取代的芳基，R1和R2各自代表氢原子或可以被取代的烃基，R3和R4各自代表氢原子、可以被取代的烃基、酰基、可以被取代的氨基甲酰基或可以被酯化的羧基，
(17)下列式化合物或其盐：
其中A代表可以被取代的芳基，R1和R2各自代表氢原子或可以被取代的烃基，R3′和R4′各自代表氢原子或可以被取代的烃基，条件是(1)当A是3-吲哚基，R1和R3′是氢原子和R2是甲基时，R4′既不是C3-6环烷基也不是单取代的C1-4烷基，其中所述取代基选自卤素、羟基、低级烷氧基、低级硫代烷基(thioalkyl)、芳基或不饱和的含2-4个碳原子的侧链和(2)当A是3-吲哚基，R1和R3′为氢和R2是C1-3烷基时，R4′不选自氢原子、苯基、茴香基、甲苯氨基(toluidyl)或C1-4烷基，
(18)下式化合物或其盐：
Figure C9719550600323
其中A代表可以被取代的芳基，R1和R2各自代表氢原子或可以被取代的烃基，R3′是氢原子或可以被取代的烃基，R4″是酰基或可以被取代的氨基甲酰基，条件是当A是3-吲哚基，R1是氢原子且R2和R3′是甲基时，R4″既不是C2-5链烷酰基或单取代的C2-5链烷酰基，其中所述取代基选自氨基、卤素、苯基、对-羟基苯基或低级烷氧基，也不是被C1-4烷基、C3-6环烷基或苯基取代的氨基甲酰基，
(19)下式化合物或其盐：
Figure C9719550600331
其中A代表可以被取代的芳基，R1和R2各自代表氢原子或可以被取代的烃基，R3′是氢原子或可以被取代的烃基，R4是可以被酯化的羧基，
(20)根据上述(19)所述的化合物，其中A是吲哚基，R1和R2各自代表氢原子或甲基，R3′是甲基，并且R4是酯化的羧基，
(21)生产吲哚霉素的方法，通过在培养基中培养链霉菌种HC-21菌株并在培养液中生产和富集吲哚霉素，并收获吲哚霉素，和
(22)同化L-鼠李糖且其芽孢具有多刺表面的链霉菌种HC-21菌株。
式(I)中A代表的“可以被取代的芳基”例如是单环或稠合的多环芳香烃基或芳杂环基。该芳香烃基包括，例如苯基、萘基、蒽基、菲基和苊基，优选苯基、1-萘基、2-萘基等。
芳香杂环基包括，例如芳香单环杂环基如呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、咪唑基、吡唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、呋咱基(furazanyl)、1，2，3-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、四唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基和三嗪基；且芳香稠杂环基例如是苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并[b]噻吩基、吲哚基、异吲哚基、1H-吲唑基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、1，2-苯并异噁唑基、苯并噻唑基、1，2-苯并异噻唑基、1H-苯并三唑基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、2，3-二氮杂萘基、1，5-二氮杂萘基、嘌呤基、蝶啶基、咔唑基、α-卡啉基、β-卡啉基、γ-卡啉基、吖啶基、吩噁嗪基、吩噻嗪基、吩嗪基、吩氧硫杂环己二烯基(phenoxathiinyl)、噻蒽基(thianthrenyl)、菲啶基、菲咯啉基、中氮茚基、吡略[1，2-b]哒嗪基、吡唑并[1，5-a]吡啶基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、咪唑并[1，5-a]吡啶基、咪唑并[1，2-b]吡嗪基、咪唑并[1，2-a]嘧啶基、1，2，4-三唑并[4，3-a]吡啶基和1，2，4-三唑并[4，3-b]吡嗪基。在稠合芳杂环中，优选吲哚基，更优选3-吲哚基。
式(I)中A代表的“可以被取代的芳环基或芳杂环基”中的取代基包括，例如羟基，卤素(例如氟，氯，溴，碘)，硝基，氰基，可以被1至5个卤素(例如氟，氯，溴，碘)取代的低级烷基，可以被1至5个卤素(例如氟，氯溴，碘)取代的低级烷氧基，苄氧基和C1-4烷氧羰基(例如甲氧羰基，乙氧羰基，丙氧羰基，丁氧羰基)。所述低级烷基包括，例如具有1至4个碳原子的烷基，如甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，仲丁基和叔丁基，优选甲基和乙基。所述低级烷氧基包括含有1至4个碳原子的烷氧基，例如甲氧基，乙氧基，正丙氧基，异丙氧基，正丁氧基，异丁氧基，仲丁氧基和叔丁氧基，优选甲氧基和乙氧基。所出现的取代基不论相同还是不同，优选有1至3个(更优选1至2个)。A所代表的“可以被取代的芳环基或芳杂环基”的取代基也包括亚烷基二氧基(alkylene dioxo)如亚甲二氧基和亚乙二氧基。
式(I)中R1和R2代表的“可以被取代的烃基”包括脂肪链烃基，脂环烃基和芳基，优选脂肪链烃基。
该脂肪链烃基包括直链和支链脂肪烃基如烷基，链烯基和炔基。特别优选的是低级烷基，低级链烯基，低级炔基等。该低级烷基包括例如C1-7烷基如甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，正戊基，异戊基，新戊基，1-甲基丙基，正己基，异己基，1，1-二甲基丁基，2，2-二甲基丁基，3，3-二甲基丁基，3，3-二甲基丙基，2-乙基丁基和正庚基。优选C1-3烷基如甲基，乙基和丙基，更优选C1-2烷基如甲基和乙基。该低级链烯基包括，如C2-6链烯基如乙烯基，烯丙基，异丙烯基，2-甲基烯丙基，1-丙烯基，2-甲基-1-丙烯基，2-甲基-2-丙烯基，1-丁烯基，2-丁烯基，3-丁烯基，2-乙基-1-丁烯基，2-甲基-2-丁烯基，3-甲基-2-丁烯基，1-戊烯基，2-戊烯基，3-戊烯基，4-戊烯基，4-甲基-3-戊烯基，1-己烯基，2-己烯基，3-己烯基，4-己烯基和5-己烯基，优选C2-5链烯基如乙烯基，烯丙基，异丙烯基，2-甲基烯丙基，2-甲基-1-丙烯基，2-甲基-2-丙烯基和3-甲基-2-丁烯基。该低级炔基包括，例如C2-6炔基如乙炔基，1-丙炔基，2-丙炔基，1-丁炔基，2-丁炔基，3-丁炔基，1-戊炔基，2-戊炔基，3-戊炔基，4-戊炔基，1-己炔基，2-己炔基，3-己炔基，4-己炔基和5-己炔基，优选C2-4炔基如乙炔基，1-丙炔基和2-丙炔基。
该脂环烃基包括饱和或不饱和的脂环烃基如环烷基，环烯基和环二烯基。该环烷基优选具有3至9个碳原子的环烷基，如环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环庚基，环辛基和环壬基，更优选C3-6环烷基如环丙基，环丁基，环戊基和环己基。该环烯基包括，例如C3-6环烯基如2-环戊烯-1-基，3-环戊烯-1-基，2-环己烯-1-基，3-环己烯-1-基，1-环丁烯-1-基和1-环戊烯-1-基。该环烷二烯基包括，例如，C4 -6环烷二烯基如2，4-环戊二烯-1-基，2，4-环己二烯-1-基和2，5-环己二烯-1-基。
烃基中的芳基包括单环或稠合多环芳香烃基如苯基，萘基，蒽基，菲基和苊基，优选苯基，1-萘基，2-萘基等等。
式(I)中R1或R2代表的“可以被取代的烃基”中的取代基包括可以被取代的芳基，可以被取代的环烷基或环烯基，可以被取代的杂环基，可以被取代的氨基，可以被取代的羟基，可以被取代的硫羟基，以及卤素(例如氟，氯，溴，碘)。取代基任选有1至5个(优选1至3个)。可以被取代的芳基包括苯基，萘基，蒽基，菲基和苊基，优选苯基，1-萘基和2-萘基。可以被取代的芳基中的取代基包括具有1至3个碳原子的烷氧基(例如甲氧基，乙氧基和丙氧基)，卤原子(例如氟，氯，溴，碘)和具有1至3个碳原子的烷基(例如甲基，乙基，丙基)；取代基任选有1至2个。该可以被取代的环烷基包括C3 -7环烷基如环丙基，环丁基，环戊基，环己基和环庚基。该可以被取代的环烷基中取代基的种类和数量可以与上述可以被取代的芳基中的取代基的种类和数量相同。所述可以被取代的环烯基包括C3-6环烯基如环丙烯基，环丁烯基，环戊烯基和环己烯基。所述可以被取代的环烯基中取代基的种类和数量与上述可以被取代的芳基中的取代基的种类和数量相同。所述可以被取代的杂环基包括以至少一个选自氧、硫或氮原子的杂原子为环组成原子(环原子)的芳杂环基，以及饱和或不饱和的非芳香杂环基(脂杂环基)，优选芳杂环基。该芳杂环基包括芳香单环杂环基(例如呋喃基，噻吩基，吡咯基，噁唑基，异噁唑基，噻唑基，异噻唑基，咪唑基，吡唑基，1，2，3-噁二唑基，1，2，4-噁二唑基，1，3，4-噁二唑基，呋咱基，1，2，3-噻二唑基，1，2，4-噻二唑基，1，3，4-噻二唑基，1，2，3-三唑基，1，2，4-三唑基，四唑基，吡啶基，哒嗪基，嘧啶基，吡嗪基，三嗪基)和芳香稠合杂环基(例如苯并呋喃基，异苯并呋喃基，苯并[b]噻吩基，吲哚基，异吲哚基，1H-吲唑基，苯并咪唑基，苯并噁唑基，1，2-苯并异噁唑基，苯并噻唑基，1，2-苯并异噻唑基，1H-苯并三唑基，喹啉基，异喹啉基，噌啉基，喹唑啉基，喹喔啉基，2，3-二氮杂萘基，1，5-二氮杂萘基，嘌呤基，喋啶基，咔唑基，α-卡啉基，β-卡啉基，γ-卡啉基，吖啶基，吩噁嗪基，吩噻嗪基，吩嗪基，吩氧硫杂环己二烯基，噻蒽基，菲啶基，菲咯啉基，中氮茚基，吡咯并[1，2-b]哒嗪基，吡唑并[1，5-a]吡啶基，咪唑并[1，2-a]吡啶，咪唑并[1，5-a]吡啶基，咪唑并[1，2-b]哒嗪基，咪唑并[1，2-a]嘧啶基，1，2，4-三唑并[4，3-a]吡啶基，1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪基)，优选呋喃基，噻吩基，吲哚基，异吲哚基，吡嗪基，吡啶基，嘧啶基等等。所述非芳香杂环基包括，例如氧杂环戊烷基(oxylanyl)，氮杂环丁烷基，氧杂环丁烷基(oxetanyl)，硫杂环丁烷基，吡咯烷基，四氢呋喃基，硫杂环戊烷基(thiolanyl)，哌啶基，四氢吡喃基，吗啉基，硫吗啉基和哌嗪基。该可以被取代的杂环基中的取代基包括具有1至3个碳原子的烷基(例如甲基，乙基，丙基)。可以被取代的氨基，可以被取代的羟基和可以被取代的硫羟基的取代基包括，例如低级(C1-3)烷基(例如甲基，乙基，丙基)。当R1或R2代表“可以被取代的烃基”时，该烃基是脂环烃基或芳基，取代基也可以是具有1至3个碳原子的烷基(例如甲基，乙基，丙基)。
至于式(I)，优选的R1和R2的结合是R1为氢原子而R2为被1至5个卤原子取代的C1-3烷基。
在式(I)中由R3或R4代表的或式(I’)中R3’或R4’代表的“可以被取代的烃基”中的烃基和取代基例如可以分别是与上述R1和R2中的烃基和取代基相同的烃基和取代基。
至于式(I)，优选的R3和R4的结合是R3为氢原子且R4为C1-3烷基。
式(I)中R3或R4代表的酰基例如是脂酰基如链烷酰基，链烯酰基，环链烷羰基和链烷磺酰基；芳香酰基例如是芳酰基，芳基链烷酰基，芳基链烯酰基和芳磺酰基；杂环芳香酰基例如芳杂环羰基和芳杂环链烷酰基；非芳香杂环羰基(脂杂环羰基)。
“链烷酰基”是指烷基羰基，其优选的实例包括具有1至8个碳原子的低级链烷酰基，如甲酰基，乙酰基，丙酰基，丁酰基，异丁酰基，戊酰基，异戊酰基，新戊酰基和己酰基。
“链烯酰基”是指链烯基羰基，其优选的实例包括C3-6链烯酰基，如丙烯酰基，异丁烯酰基，丁烯酰基和异丁烯酰基。
“环链烷羰基”是指环烷基羰基，其优选的实例包括具有4至7个碳原子的环烷基羰基，如环丙基羰基，环丁基羰基，环戊基羰基和环己基羰基。
“链烷磺酰基”是指烷基磺酰基，其优选的实例是具有1至4个碳原子的烷基磺酰基，如甲磺酰基，乙磺酰基和丙磺酰基。
“芳酰基”是指芳基羰基，其优选的实例包括具有7至11个碳原子的芳基羰基，如苯甲酰基，对-甲苯酰基，1-萘酰基和2-萘酰基。
“芳基链烷酰基”是指被芳基取代的烷基羰基，其优选的实例包括C6- 8芳基-C2-5链烷酰基如苯乙酰基，苯丙酰基，氢化2-苯基丙烯酰基和苯基丁酰基。
“芳基链烯酰基”是指被芳基取代的链烯基羰基，其优选的实例包括C6 -8芳基-C3-5链烯酰基如肉桂酰基和2-苯基丙烯酰基。
“芳磺酰基”是指芳基磺酰基，其优选的实例包括具有6至8个碳原子的芳磺酰基，如苯磺酰基和对-甲苯磺酰基。
“芳杂环羰基”的优选实例包括呋喃甲酰基，噻吩甲酰基，烟酰基(nicotinoyl)，异烟酰基，吡咯羰基，噁唑羰基，噻唑羰基，咪唑羰基和吡唑羰基。
“芳杂环链烷酰基”是指被芳杂环基取代的烷基羰基，其优选的实例包括芳杂环-C2-5链烷酰基如噻吩乙酰基，噻吩丙酰基，呋喃乙酰基，噻唑乙酰基，1，2，4-噻二唑乙酰基和吡啶乙酰基。
“非芳香杂环羰基”的优选实例包括脂杂环羰基如氮杂环丁烷羰基，吡咯烷羰基和哌啶羰基。
式(I)中R3或R4和式(I”)中R4’代表的可以被取代的氨基甲酰基例如是“N-单取代的氨基甲酰基”和“N，N-双取代的氨基甲酰基”，也可以是未取代的氨基甲酰基。“N-单取代的氨基甲酰基”是指在氮原子上有一个取代基的氨基甲酰基。所述取代基的实例包括C1-6烷基(例如甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，叔丁基，戊基，己基)，C3-6环环烷基(例如环丙基，环丁基，环戊基，环己基)，芳基(例如，苯基，1-萘基，2-萘基)，芳烷基(例如，苄基，苯乙基)和杂环基(例如，所述“杂环基”是上述R1或R2代表的“可以被取代的烃基残基”的“取代基”)。所述芳基，芳烷基和杂环基可以被取代。所述取代基的实例是羟基，可以被1或2个低级烷基(例如具有1至4个碳原子的烷基，如甲基，乙基，丙基，异丙基和丁基)取代的氨基或酰基(例如甲酰基，乙酰基，丙酰基和苯甲酰基)，卤素(例如，氟，氯，溴，碘)，硝基，氰基，可以被1至5个卤原子(例如，氟，氯，溴，碘)取代的低级烷基和可以被1至5个卤原子(例如，氟，氯，溴，碘)取代的低级烷氧基。所述低级烷基包括，如具有1至4个碳原子的烷基，如甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，仲丁基和叔丁基，优选甲基和乙基。所述低级烷氧基包括具有1至4个碳原子的烷氧基，如甲氧基，乙氧基，正丙氧基，异丙氧基，正丁氧基，异丁氧基，仲丁氧基和叔丁氧基，优选甲氧基和乙氧基。取代基最好为1至3个(优选1至2个)且可以相同也可以不同。
“N，N-双取代的氨基甲酰基”是指在氮原子上具有2个取代基的氨基甲酰基。所述其中一个取代基的实例包括与上述“N-单取代氨基甲酰基”的取代基相同的取代基；另一个取代基的实例包括C1-6烷基(例如，甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，叔丁基，戊基，己基)，C3-6环烷基(例如，环丙基，环丁基，环戊基，环己基)和C6-10芳烷基(例如，苄基，苯乙基)。这两个取代基可以与氮原子一起形成环氨基。在此情况下，环状氨基甲酰基的实例包括1-氮杂环丁烷基羰基，1-吡咯烷基羰基，哌啶子基羰基，吗啉代羰基，1-哌嗪基羰基和在4-位被低级烷基如C1-6烷基(例如，甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，叔丁基，戊基，己基)，芳烷基如苄基和苯乙基，芳基如苯基，1-萘基和2-萘基等取代的1-哌嗪基羰基。
式(I)中R3或R4代表的和式(I”’)中R4”’代表的“可以被酯化的羧基”的实例是“低级烷氧基羰基”，“芳氧基羰基”和“芳烷氧基羰基”，同时也可以是自由羧基。
“低级烷氧基羰基”的优选实例包括具有2至8个碳原子的烷氧基羰基，如甲氧基羰基，乙氧基羰基，丙氧基羰基，异丙氧基羰基，丁氧基羰基，异丁氧基羰基，仲丁氧基羰基，叔丁氧基羰基，戊氧基羰基，异戊氧基羰基，新戊氧羰基和叔戊氧羰基，优选具有2至4个碳原子的烷氧基羰基，如甲氧羰基，乙氧羰基和丙氧羰基。
“芳氧基羰基”的优选实例包括具有7至12个碳原子的芳氧基羰基，如苯氧基羰基，1-萘氧基羰基和2-萘氧基羰基。“芳烷氧基羰基”的优选实例包括具有8至10个碳原子的芳烷氧基羰基，如苄氧基羰基和苯基乙氧基羰基。所述芳氧基羰基和芳烷氧基羰基可以被取代；其有用的取代基可以与上述在N-单取代氨基甲酰基中芳基和芳烷基上的取代基相同。
式(II)中环B代表的“可以被取代的6-元芳环”的实例是可以被取代的苯环和可以被取代的6-元芳杂环。当环B代表可以被取代的苯环时，式(II)代表下式基团：
Figure C9719550600391
其中环C可以被取代；X和Y与上述定义相同。当环B代表可以被取代的6-元芳杂环时，式(II)代表的基团包括，例如下式表示的那些基团：
Figure C9719550600392
在这些式中，环D可以被取代；X和Y与上述定义相同。
对于上述式，环C和环D的取代基与A所代表的“可以被取代的芳环基”中所列举的取代基相同。这些取代基可以连接在环C和环D上的任何碳原子上。
式(II-1)中R5代表的“可以被取代的烃基”的实例与前面列举的R1和R2代表的可以被取代的烃基相同。
对于式(I)，优选的A，R1，R2，R3和R4的结合是A为吲哚基，R1和R3为氢原子，且R2和R4为C1-3烷基。上述噁唑啉-4-酮衍生物的具体实例包括吲哚霉素。
式(I)、(I’)、(I”)或(I”’)代表的化合物的盐包括药用酸加成盐；形成酸加成盐的酸包括乙酸，乳酸，琥珀酸，马来酸，酒石酸，柠檬酸，葡糖酸，抗坏血酸，苯甲酸，甲磺酸，对-甲苯磺酸，肉桂酸，富马酸，磷酸，盐酸，氢溴酸，氢碘酸，氨基磺酸和磺酸。
式(I)代表的化合物的实例如下。
Figure C9719550600411
Figure C9719550600412
Figure C9719550600421
Figure C9719550600422
Figure C9719550600431
Figure C9719550600441
Figure C9719550600442
Figure C9719550600451
Figure C9719550600452
Figure C9719550600471
Figure C9719550600472
Figure C9719550600481
Figure C9719550600482
Figure C9719550600491
Figure C9719550600492
Figure C9719550600501
Figure C9719550600511
Figure C9719550600521
Figure C9719550600522
Figure C9719550600531
Figure C9719550600541
Figure C9719550600542
上述化合物可以是外消旋物或光学异构体。
本发明的化合物(I)或其盐可作为有效的抗菌剂用于预防或治疗前述由幽门螺杆菌感染引起的“十二指肠溃疡，胃溃疡，胃炎(包括慢性胃炎)，胃癌等”，这是因为它们具有抗菌活性，特别是有效的对以幽门螺杆菌为代表的螺杆菌属细菌的抗菌活性。
本发明化合物，包括化合物(I)或其药用盐的制剂可以作为抗菌剂或抗溃疡剂给哺乳动物(例如人，狗，猫，猴，大鼠，小鼠，马，胎牛)口服或非口服给药，通常优选口服给药。
口服的剂型实例包括片剂(包括糖衣片和膜包衣片)，丸剂，颗粒剂，粉剂，胶囊(包括软胶囊)，糖浆，乳剂和悬浮液。非口服剂型的实例包括注射剂，输注液，滴注液和栓剂。
在本发明制剂中化合物(I)或其盐的含量通常为2至85％的重量，优选为5-70％的重量。
上述剂型的化合物(I)或其盐可以用相关领域中常规使用的已知生产方法制备。为了生产上述剂型，在需要时可以加入适量的在制药领域中常用的赋形剂，粘合剂，崩解剂，润滑剂，甜味剂，表面活性剂，悬浮剂，乳化剂等等。
当化合物(I)或其盐被制成片剂时，例如，可含有赋形剂，粘合剂，崩解剂，润滑剂等；当化合物(I)或其盐被制成丸剂或颗粒剂时，可以含有赋形剂，粘合剂，崩解剂等。当化合物(I)或其盐被制成粉剂或胶囊时，可含有赋形剂等；当化合物(I)或其盐被制成糖浆时，可含有甜味剂等；当化合物(I)或其盐被制成乳剂或悬浮液时，可含有悬浮剂，表面活性剂，乳化剂等。赋形剂的实例包括乳糖，蔗糖(saccharose)，葡萄糖，淀粉，蔗糖，微晶纤维素，甘草粉，甘露糖醇，碳酸氢钠，磷酸钙和硫酸钙。粘合剂的实例包括5-10％重量的淀粉胶溶液，10-20％重量的阿拉伯胶溶液或明胶溶液，1-5％重量的黄蓍胶溶液，羧甲基纤维素溶液，藻酸钠溶液和甘油。崩解剂的实例包括淀粉和碳酸钙。润滑剂的实例包括硬脂酸镁，硬脂酸，硬脂酸钙和纯滑石粉。甜味剂的实例包括葡萄糖，果糖，转化糖，山梨糖醇，木糖醇，甘油和纯糖浆。表面活性剂的实例包括十二烷基硫酸钠，Polysorbate80，脱水山梨糖醇单脂肪酸酯和硬脂酸-40-聚烃氧基酯(stearic acid polyoxyl40)。悬浮剂的实例包括阿拉伯胶，藻酸钠，羧甲基纤维素钠，甲基纤维素和膨润土。乳化剂的实例包括阿拉伯胶，黄着胶，明胶和Polysorbate80。
为了制备具有上述剂型的化合物(I)或其盐，根据需要可以加入适量制药领域中常用的着色剂，防腐剂，调味剂，调节剂，稳定剂，增稠剂等。含有式(I)化合物或其药用盐的本发明制剂是稳定且低毒的，并可安全使用。本发明制剂的日剂量可根据患者的情况，体重，化合物种类，服药途径等而变化，根据活性成分的含量(化合物(I)或其盐)通常以1至500mg优选1至200mg的日剂量给每个成年(体重约为60kg)的由幽门螺杆菌感染引起的胃溃疡患者口服。
在上述剂量范围中，显然是无毒的。
而且，在本发明制剂中，化合物(I)或其盐可以与其它抗菌剂和抗溃疡剂联合用药。
可以与化合物(I)或其盐联合用药的抗菌素例如包括硝基咪唑抗菌素类(例如，磺甲硝咪唑，甲硝哒唑)，四环素类(例如，四环素，强力霉素和二甲胺四环素)，青霉素类(例如，羟氨苄青霉素，氨苄青霉素和磺唑氨苄青霉素)，头孢菌素类(例如，头孢氯，头孢羟氨苄，头孢唑啉，头孢氨呋肟，头孢呋新酯，头孢氨苄，头孢泊肟酯，头孢他啶和头孢曲松)，碳杂青霉烯类(例如，亚胺培南(imipenem)和麦罗派南(meropenem))，氨基甙类(例如，巴龙霉素)，大环内酯抗生素类(例如，红霉素，甲红霉素和阿齐霉素)，林可酰胺(lincosamide)抗生素类(例如，氯洁霉素)，利福霉素(例如，利福平)和喹诺酮类抗生素类(例如，环丙氟哌酸，氟嗪酸)和呋喃妥因。可以与化合物(I)或其盐联合用药的抗溃疡剂包括，例如，质子泵抑制剂(例如，郎素那唑(lansoprazole)，奥美拉唑(omeprazole)，泮托帕唑(pantoprazole)，腊伯拉唑(rabeprazole))，组胺H2拮抗剂(例如，糠硝烯二胺，西米替丁和法莫替丁)和保护粘膜抗溃疡剂(例如，索法酮(sofalcone)，普劳诺托(plaunotol)，替莫瑞酮(teprenone)，硫糖铝)。
上述其它抗菌剂和抗溃疡剂可以用于两种或更多种的联合用药中。在此情况下，每个成人每天口服抗菌剂的剂量通常为1至500mg，优选为5至200mg；每个成人每天口服抗溃疡剂的剂量通常为0.5至1000mg，优选1至500mg。
式(I)化合物或其盐可以，例如，通过下列方法A至E制备。
方法A
在上式中，Z代表卤原子或-O-SO2R6(R6代表低级烷基或取代的苯基)；其它符号与上述定义相同。
式(III)中Z代表的卤原子例如是氟，氯，溴和碘。R6代表的低级烷基例如是具有1至6个碳原子的烷基，如甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，异戊基，新戊基，叔戊基，1-乙基丙基，己基，异己基，1，1-二甲基丁基，2，2-二甲基丁基，3，3-二甲基丁基和2-乙基丁基，优选具有1至4个碳原子的烷基，如甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基和异丁基。
R6代表的取代苯基上的有用的取代基包括，例如低级烷基(与上述R6代表的低级烷基定义相同)，低级烷氧基(例如，具有1至4个碳原子的烷氧基，如甲氧基，乙氧基，丙氧基，异丙氧基和丁氧基)，卤原子(例如，氟，氯，溴，碘)，硝基，氰基和羧基。
此方法是通过使化合物(III)或其盐与化合物(IV)在碱存在下反应而进行的。化合物(III)的盐例如是与在化合物(I)中例举的酸加成盐中的酸形成的酸加成盐。该反应通常在溶剂中进行；溶剂的选择以不干扰反应为佳。该溶剂包括，例如，醇如甲醇，乙醇，丙醇，异丙醇，丁醇和叔丁醇；醚如二噁烷，四氢呋喃，乙醚，叔丁基甲醚，二异丙醚，乙二醇二甲醚；酯如甲酸乙酯，乙酸乙酯和乙酸正丁酯；卤代烃如二氯甲烷，氯仿，四氯化碳，三氯乙烯和1，2-二氯乙烷；烃如正己烷，苯和甲苯；酰胺如甲酰胺，N，N-二甲基甲酰胺和N，N-二甲基乙酰胺；酮如丙酮，甲乙酮和甲基异丁酮；腈如乙腈和丙腈；二甲亚砜，环丁砜，六甲基磷酰胺和水；这些溶剂可单独使用或混合使用。
适用的碱包括，例如，C1-6烷基锂或芳基锂如甲基锂，乙基锂，正丁基锂，仲丁基锂，叔丁基锂和戊基锂；具有2至6个碳原子的烷基酰胺锂，如二甲基酰胺锂，二乙基酰胺锂和二异丙基酰胺锂；金属氢化物如氢化锂和氢化钠；具有1至6个碳原子的金属烷氧化物，如乙醇锂，叔丁醇锂，甲醇钠，乙醇钠和叔丁醇钾；氨化物如氨基化锂，氨基化钾，氨基化钠；无机碱如氢氧化锂，氢氧化钾，氢氧化钠，碳酸钠，碳酸钾和碳酸氢钠；叔铵如三乙胺，三(正丙基)胺，三(正丁基)胺，二异丙基乙胺，环己基二甲胺，吡啶，二甲基吡啶，γ-可力丁，N，N-二甲基苯胺，N-甲基哌啶，N-甲基吡咯烷和N-甲基吗啉。反应中每摩尔化合物(III)用1至5摩尔，优选1至3摩尔化合物(IV)。反应温度通常为约-80至100℃，优选-50至60℃。根据化合物(III)和化合物(IV)的种类，溶剂的种类和反应温度等的不同，反应时间通常为1分钟至72小时，优选15分钟至24小时。
方法B
在上式中，R7代表氢原子或低级烷基；R8代表氢原子或羟基保护基；其它符号与上述定义相同。
R7代表的低级烷基与方法A中R6列举的低级烷基相同。
R8代表的羟基保护基可以是任意的一个保护基，只要它不干扰反应便可；其优选的实例包括形成醚的保护基如甲氧基甲基，苄氧基甲基，叔丁氧基甲基，2-甲氧基乙氧基甲基，2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基，甲硫基甲基，2-四氢吡喃基，4-甲氧基-4-四氢吡喃基，2-四氢呋喃基(tetrahydrofranyl)，苄基，对甲氧基苄基，对硝基苄基，邻硝基苄基和三苯甲游基；形成甲硅烷醚的保护基如三甲基甲硅烷基，三乙基甲硅烷基，三异丙基甲硅烷基，异丙基二甲基甲硅烷基，二乙基异丙基甲硅烷基，叔丁基二甲基甲硅烷基，叔丁基二苯基甲硅烷基，三苄基甲硅烷基，三苯基甲硅烷基和甲基二苯基甲硅烷基；和形成酯的保护基如甲酰基，乙酰基，氯乙酰基，二氯乙酰基，三氯乙酰基，新戊酰基和苯甲酰基。
当式(V)中的R8代表氢原子时，使化合物(V)或其盐与化合物(VI)反应。化合物(V)的盐是例举的与化合物(I)形成酸加成盐的酸形成的酸加成盐。该反应通常在溶剂中进行，如果需要，反应在一种碱的存在下进行。该溶剂和碱与上述方法A中提及的溶剂和碱相同。通常用1摩尔化合物(V)或其盐与1至10摩尔，优选1至5摩尔化合物(VI)反应。反应温度通常为-30至200℃，优选-10至150℃。根据化合物(V)和(VI)的种类、溶剂和碱的种类、反应温度等的不同，反应时间通常为1分钟至120小时，优选15分钟至48小时。
化合物(I)可通过由化合物(V)和(VII)得到化合物(VIII)，再环化化合物(VIII)而制备。该方法包括化合物(VII)或其盐与化合物(V)或其盐或其反应衍生物的酰化。
具体地，使游离酸(V)，其盐(无机盐，有机盐)或其反应衍生物(例如，酰卤，酰基叠氮，酸酐，混合酸酐，活性酰胺，活性酯，活性硫酯等)进行酰化反应。无机盐包括碱金属盐(例如钠盐，钾盐)和碱土金属盐(例如钙盐)。有机盐包括，例如，三甲胺盐，三乙胺盐，叔丁基二甲胺盐，二苄基甲胺盐，苄基二甲基胺盐，N，N-二甲基苯胺盐，吡啶盐和喹啉盐。酰卤包括，例如酰氯和酰溴。混合酸酐包括单C1-4烷基碳酸混合酸酐(例如游离酸(V)与单甲基碳酸，单乙基碳酸，单异丙基碳酸，单异丁基碳酸，单叔丁基碳酸，单苄基碳酸，单(对-硝基苄基)碳酸，单烯丙基碳酸等的混合酸酐)，C1-6脂肪羧酸混合酸酐(例如游离酸(V)与乙酸，氰基乙酸，丙酸，丁酸，异丁酸，戊酸，异戊酸，新戊酸，三氟乙酸，三氯乙酸，乙酰乙酸等的混合酸酐)，C7 -11芳香羧酸混合酸酐(例如游离酸(V)与苯甲酸，对甲苯甲酸，对氯苯甲酸等的混合酸酐)和有机磺酸的混合酸酐(例如与甲磺酸，乙磺酸，苯磺酸，对甲苯磺酸等的混合酸酐)。活性酰胺包括与含氮杂环化合物形成的酰胺[例如游离酸(V)与吡唑，咪唑，苯并三唑等形成的酰胺；这些含氮杂环化合物可以被C1-4烷基(例如甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基)，C1-6烷氧基(例如甲氧基，乙氧基，丙氧基，异丙氧基，丁氧基，叔丁氧基)，卤原子(例如氟，氯，溴)，氧代，硫代，C1-6烷硫基(例如，甲硫基，乙硫基，丙硫基，丁硫基)等]取代。
活性酯包括，例如有机磷酸酯(例如，二乙氧基磷酸酯，二苯氧基磷酸酯)，对-硝基苯酯，2，4-二硝基苯酯，氰基甲酯，五氯苯酯，N-羟基琥珀酰亚胺酯，N-羟基邻苯二甲酰亚胺酯，1-羟基苯并三唑酯，6-氯-1-羟基苯并三唑酯和1-羟基-1H-2-吡啶酮酯。活性硫酯包括与芳香杂环硫醇化合物[其杂环可以被C1-4烷基(例如，甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基)，C1-6烷氧基(例如甲氧基，乙氧基，丙氧基，异丙氧基，丁氧基，叔丁氧基)，卤原子(例如氟，氯，溴)，C1 -6烷硫基(例如，甲硫基，乙硫基，丙硫基，丁硫基)等取代]形成的酯[例如，2-吡啶基硫酯，2-苯并噻唑基硫酯]。
化合物(VII)的盐例如是与碱金属(例如钾，钠，锂)形成的盐，与碱土金属(例如钙，镁)形成的盐和酸加成盐(与上述在化合物(I)中例举的酸加成盐中的酸形成的酸加成盐)。
反应通常在溶剂中进行；溶剂的选择以不干扰反应为宜。该溶剂包括，例如，醚如二噁烷，四氢呋喃，乙醚，叔丁基甲基醚，二异丙醚和乙二醇二甲醚；酯如甲酸乙酯，乙酸乙酯和乙酸丁酯；卤代烃如二氯甲烷，氯仿，四氯化碳，三氯乙烯和1，2-二氯乙烷；烃如正己烷，苯和甲苯；酰胺如甲酰胺，N，N-二甲基甲酰胺和N，N-二甲基乙酰胺；酮如丙酮，甲乙酮和甲基异丁基酮；腈如乙腈和丙腈；二甲亚砜，环丁砜，六甲基磷酰胺和水；这些溶剂可单独或混合使用。化合物(VII)的用量为每摩尔化合物(V)用1至10摩尔，优选1至5摩尔。反应温度通常在-80至200℃，优选-40至150℃，最优选在-30至100℃范围内。根据化合物(V)和(VII)的种类、溶剂的种类(在混合溶剂的情况下包括混合比例)、反应温度等的不同，反应时间通常为1分钟至72小时，优选15分钟至24小时。当化合物(V)是以酰卤形式使用时，反应可以在脱氧剂存在下进行以除去反应系统中释放的卤化氢。该脱氧剂包括，例如，无机碱如碳酸钠，碳酸钾，碳酸钙和碳酸氢钠；叔胺如三乙胺，三丙胺，三丁胺，环己二甲胺，吡啶，二甲基吡啶，γ-可力丁，N，N-二甲基苯胺，N-甲基哌啶，N-甲基吡咯烷和N-甲基吗啉；环氧烷如1，2-环氧丙烷和表氯醇。
可以，根据需要除去R8的羟基保护基后将化合物(VIII)环化得到化合物(I)。根据保护基的种类，脱保护反应可以选择已知的适宜方法进行。例如，在形成醚保护基情况下，可以用酸(例如甲酸，乙酸，丙酸，盐酸，硫酸，氢溴酸，磷酸，甲磺酸，乙磺酸，对甲苯磺酸)通过催化还原[例如，以阮内镍，铂，钯，铑等等为催化剂，在常压或加压(2至100大气压)]下脱保护，在形成甲硅烷醚保护基情况下，用一种上述酸或路易斯(例如，氯化锌，溴化锌，氯化铝，氯化钛)或氟化物(例如，氟化钾，氟化钠，氟化四乙基铵，氟化四正丁基铵)脱保护，或者在形成酯保护基情况下，用碱(例如，碳酸氢钾，碳酸氢钠，碳酸钾，碳酸钠，氢氧化锂，氢氧化钾，氢氧化钠)脱保护。反应通常在溶剂中进行；该溶剂是在方法A中列举的那些溶剂。
在形成醚保护基或甲硅烷醚保护基的情况下，所用酸或路易斯酸的量通常为每摩尔化合物(V)用0.001至100mol，优选0.01至50mol。反应温度通常为-50至150℃，优选-20至100℃。反应时间通常为1分钟至72小时，优选15分钟至48小时。
在形成酯保护基的情况下，所用碱的量通常为每摩尔化合物(V)用0.01至50mol，优选0.1至20mol。反应温度通常为-20至150℃，优选-10至100℃。反应时间通常为1分钟至72小时，优选15分钟至48小时。
将脱保护后的化合物(VIII)环化得到化合物(I)。该反应通常在溶剂中进行。溶剂例如是在方法A中所使用的溶剂。反应温度通常为-10至200℃，优选-5至150℃。在该反应中，可用碱作催化剂；该碱例如是方法A中使用的碱。为了促进反应，例如，可以使用四氟硼酸2-氯-3-甲基苯并噁唑鎓，(四)氟硼酸2-氯-3-乙基苯并噁唑鎓，四氟硼酸2-氯-3-甲基苯并噻唑鎓，四氟硼酸2-氯-3-乙基苯并噻唑鎓，四氟硼酸2-氯-1-甲基吡啶鎓和四氟硼酸2-氯-1-乙基吡啶鎓为反应促进剂。所用反应促进剂的量通常为每摩尔化合物(VIII)用1至10摩尔，优选1至3摩尔。当使用反应促进剂时也可以使用碱。该碱例如是方法A中所用的碱。反应温度通常为-30至150℃，优选-20至100℃。反应时间通常为1分钟至72小时，优选15分钟至48小时。
当R3和R4中的一个为可以有一个取代基的酰基、酯化的羧基或氨基甲酰基时，化合物(I)可以用下列方法C，D和E制备。
在式(I)化合物中，R3或R4之一为酰基的化合物(Ib)可以用方法C制备。
方法C
Figure C9719550600621
在上式中，R4a代表酰基；R4b代表从酰基上除去羰基或磺酰基所得的基团，其它符号与上述定义相同。
R4a代表的酰基是指R4代表的酰基；在R4b代表的“从酰基中除去羰基或磺酰基所得的基团中”中的“酰基”是指R4代表的酰基。
在该反应中，化合物(Ia)或其盐可以用化合物(IX)或(X)或其反应衍生物进行酰化得到化合物(Ib)。化合物(Ia)的盐例如是与前面在化合物(I)的盐中提到的酸加成盐相同的盐。化合物(IX)的反应衍生物例如是方法B中提到的反应衍生物。化合物(X)的反应衍生物例如是磺酰卤(例如磺酰溴，磺酰氯)和磺酸酐；反应用在方法B中所述的方法或其改进方法进行。
在式(I)化合物中，R4为酯化的羧基的化合物(Ic)可以用方法D制备。
方法D
在上式中，R4c代表酯化的羧基；Q代表卤原子；其它符号与前述定义相同。
R4c是R4代表的除游离羧基外的任何酯化的羧基。
Q代表的卤原子例如是氟，氯，溴和碘。该反应是在化合物(Ia)或其盐与化合物(XI)之间进行的反应。化合物(Ia)的盐例如是与在上述反应D中列举的化合物(Ia)的酸加成盐相同的酸加成盐。该反应通常在溶剂中进行；该溶剂例如是方法B中所用的溶剂。在该反应中会释放卤化氢，为了除去卤化氢，该反应可以在酸清除剂存在下进行。该酸清除剂包括，例如无机碱如碳酸钠，碳酸钾，碳酸钙和碳酸氢钠；叔胺如三乙胺，三丙胺，三丁胺，环己基二甲胺，吡啶，二甲基吡啶，γ-可力丁，N，N-二甲基苯胺，N-甲基哌啶，N-甲基吡咯烷和N-甲基吗啉；环氧烷如环氧丙烷和表氯醇。
化合物(XI)的用量通常为每摩尔化合物(Ia)用1至20摩尔，优选1至10摩尔化合物(XI)。反应温度通常为-30至120℃，优选-20至80℃。反应时间通常为1分钟至72小时，优选15分钟至48小时。
在式(I)化合物中，具有可以被取代的氨基甲酰基的化合物(Id)可以用方法E制备。
方法E
在上式中，R4d代表可以被取代的氨基甲酰基；R9、R10和R11，可以相同或不同，代表氢原子，或一个前面列举的R4代表的可以被取代的氨基甲酰基上的取代基；其它符号与上述定义相同。
在该方法中，可以将化合物(Ic)或其盐与化合物(XII)反应得到化合物(Id)。化合物(Ic)的盐例如是与前面在化合物(I)的盐中列举的酸加成盐相同的盐。该反应通常在溶剂中进行；该溶剂例如是在方法A中使用的溶剂。化合物(XII)的用量通常是每摩尔化合物(Ic)用1至100摩尔，优选1至30摩尔的化合物(XII)。反应温度通常是-30至200℃，优选-10至100℃。反应时间通常是1分钟至72小时，优选15分钟至48小时。
化合物(Id)也可以通过使化合物(Ia)与异氰酸酯衍生物(XIII)反应而制备。该反应通常在溶剂中进行。所述溶剂可以是任何一种不干扰反应的溶剂。例如，醚如二噁烷，四氢呋喃，乙醚，叔丁醚，二异丙醚和乙二醇-二甲醚，酯如甲酸乙酯，乙酸乙酯，乙酸正丁酯；卤代烃如二氯甲烷，氯仿，四氯化碳，三氯乙烯和1，2-二氯乙烷；烃如正己烷，苯和甲苯；酰胺如甲酰胺，N，N-二甲基甲酰胺和N，N-二甲基乙酰胺；酮如丙酮，甲乙酮和甲基异丁酮；腈如乙腈和丙腈；二甲亚砜，环丁砜，六甲基磷酰胺，这些溶剂可以单独或混合使用。
化合物(XIII)的用量通常为每摩尔化合物(Ia)用1至30摩尔，优选1至15摩尔。反应温度通常为-20至150℃，优选-10至100℃。反应时间通常为1分钟至72小时，优选15分钟至48小时。
方法F
Figure C9719550600641
在上式中，R12代表氢原子，低级烷基，环烷基，芳烷基或酰基；R13和R14可相同或不同且代表氢原子或低级烷基；R15代表氢原子，低级烷基或芳烷基；R16代表低级烷基或芳基；其它符号与上述定义相同。
式(XIV)中R12代表的低级烷基例如是具有1至6个碳原子的烷基，如甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，异戊基，新戊基，叔戊基，1-乙基丙基，己基，异己基，1，1-二甲基丁基，2，2，-二甲基丁基，3，3-二甲基丁基和2-乙基丁基，优选具有1至4个碳原子的的烷基，例如甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基和异丁基。R12代表的环烷基例如是环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环庚基，环辛基和环壬基，优选环丙基，环丁基，环戊基和环己基。R12代表的芳烷基例如是苄基，苯乙基和苯丙基。
R12所代表的酰基例如为脂肪酰基如链烷酰基、链烯酰基、环烷羰基和烷磺酰基；芳烃酰基如芳酰基、芳基烷酰基、芳基链烯酰基和芳基磺酰基；杂环芳酰基如芳杂环羰基和芳杂环烷酰基；以及非芳香的杂环羰基(脂族杂环羰基)。
“烷酰基”是指烷基羰基，其优选的实例包括含有1-8个碳原子的低级烷酰基例如甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、戊酰基、异戊酰基、新戊酰基和己酰基。
“链烯酰基”是指链烯基羰基，其优选的实例包括C3-6链烯酰基如丙烯酰基、甲基丙烯酰基、丁烯酰基和异丁烯酰基。
“环烷羰基”是指环烷基羰基，其优选的实例包括含有4-7个碳原子的环烷基羰基如环丙烷羰基、环丁烷羰基、环戊烷羰基和环己烷羰基。
“烷磺酰基”是指烷基磺酰基，其优选的实例包括含有1-4个碳原子的烷基磺酰基如甲磺酰基、乙磺酰基和丙磺酰基。
“芳酰基”是指芳基羰基，其优选的实例包括含有7-11个碳原子的芳酰基如苯甲酰基、对甲苯甲酰基、1-萘甲酰基和2-萘甲酰基。
“芳基烷酰基”是指被一个芳基取代的烷基羰基，其优选的实例包括C6-8芳基-C2-5烷酰基如苯基乙酰基、苯基丙酰基、氢化2-苯基丙烯酰基和苯基丁酰基。
“芳基链烯酰基”是指被一个芳基取代的链烯酰基，其优选的实例包括C6-8芳基-C3-5链烯酰基如肉桂酰基和2-苯基丙烯酰基。
“芳磺酰基”是指芳基磺酰基，其优选的实例包括含有6-8个碳原子的芳磺酰基如苯磺酰基和对甲苯磺酰基。
优选的“芳杂环羰基”的实例包括呋喃甲酰基、噻吩甲酰基、烟酰基、异烟酰基、吡咯羰基、噁唑羰基、噻唑羰基、咪唑羰基和吡唑羰基。
“芳杂环烷酰基”是指被芳杂环基取代的烷基羰基，其优选的实例包括芳杂环-C2-5烷酰基如噻吩基乙酰基、噻吩基丙酰基、呋喃基乙酰基、噻唑基乙酰基、1，2，4-噻二唑基乙酰基和吡啶基乙酰基。
优选的“非芳杂环羰基”的实例包括脂族杂环羰基如氮杂环丁基羰基、吡咯烷基羰基和哌啶基羰基。
式(XIV)、(XV)和(XVI)中R13、R14、R15或R16所代表的低级烷基例如为R12所代表的低级烷基。R15所代表的芳烷基的实例为R12所代表的芳烷基。R16所代表的芳基例如为苯基、萘基、蒽基、菲基和苊基，优选苯基和萘基。这些芳基可以有1-5个取代基，这样的取代基包括含有1-3个碳原子的烷基(例如甲基、乙基、丙基)、含有1-3个碳原子的烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、丙氧基)和卤素原子(例如氟、氯、溴、碘)。
在本方法中，在化合物(XVI)的存在下，化合物(XIV)与化合物(XV)反应生成化合物(XVII)。
该反应一般是在一种溶剂中反应。溶剂的选择以不干扰反应为宜，这样的溶剂的实例包括醇如甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇和叔丁醇；醚类如二噁烷、四氢呋喃、乙醚、叔丁基甲基醚、二异丙基醚和乙二醇-二甲基醚；酯类如甲酸乙酯、乙酸乙酯和乙酸正丁基酯；卤代烃如二氮甲烷、氯仿、四氯化碳、三氯乙烯和1，2-二氯乙烷；烃类如正己烷、苯和甲苯；酰胺如甲酰胺、N，N-二甲基甲酰胺和N，N-二甲基乙酰胺；酮类例如丙酮、甲乙酮和甲基异丁基酮；腈类例如乙腈和丙腈；二甲基亚砜、环丁砜、六甲基磷酰氨和水。这些溶剂以单一溶剂或混合溶剂形式使用。
反应温度一般为-80至150℃，优选为-50至120℃。对于每摩尔的化合物(XIV)，每个化合物(XV)和(XVI)的使用量一般为1-5摩尔，优选为1-3摩尔。
然后把化合物(XVII)的酯水解、氢化等而得到化合物(XVIII)。
该水解反应一般在一种溶剂中进行。溶剂的选择以不干扰反应为宜，这样的溶剂的实例包括醇如甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇和叔丁醇；醚类如二噁烷、四氢呋喃、乙醚、叔丁基甲基醚、二异丙基醚和乙二醇-二甲基醚；酯类如甲酸乙酯、乙酸乙酯和乙酸正丁基酯；卤代烃如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、三氯乙烯和1，2-二氯乙烷；烃类如正己烷、苯和甲苯；酰胺如甲酰胺、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺；酮类例如丙酮、甲乙酮和甲基异丁基酮；腈类例如乙腈和丙腈；二甲基亚砜、环丁砜、六甲基磷酰氨和水。这些溶剂以单一溶剂或混合溶剂形式使用。
该反应在一种碱的存在下进行。优选使用的碱包括金属氢氧化物例如氢氧化锂、氢氧化钾、氢氧化钠和氢氧化钡，金属碳酸盐例如碳酸钾、碳酸钠和碳酸钡。对于每摩尔的化合物(XVII)，碱的使用量一般为1-30摩尔，优选为1-10摩尔。反应温度一般为-30至150℃，优选为-10至120℃。反应时间一般为15分钟至48小时，优选为30分钟至24小时。
当通过氢解反应来生产化合物(XVIII)时，反应一般要使用一种催化剂。该催化剂优选为催化还原反应的催化剂，例如铂催化剂(如氧化铂、铂黑、铂-碳)、钯催化剂(例如氯化钯、钯-碳、钯-碳酸钙、钯-硫酸钡)、铑催化剂(例如铑-碳、铑-氧化铝)和钌催化剂(例如氧化钌、钌-碳)，优选钯催化剂。反应一般在一种溶剂中进行。溶剂的选择以不干扰反应为宜，这样的溶剂的实例包括醇如甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇和叔丁醇；醚类如二噁烷、四氢呋喃、乙醚、叔丁基甲基醚、二异丙基醚和乙二醇-二甲基醚；酯类如甲酸乙酯、乙酸乙酯和乙酸正丁基酯；烃类如正己烷、苯和甲苯；酰胺如甲酰胺、N，N-二甲基甲酰胺和N，N-二甲基乙酰胺；以及水。这些溶剂以单一溶剂或混合溶剂形式使用。
反应温度一般为-10至120℃，优选为0至100℃。虽然该反应一般在常压下进行，但在某些情况下也可以加压进行，这样的压力优选为1-200大气压。
可以通过加热使化合物(XVIII)脱碳来生产化合物(I)。该反应一般在一种溶剂中进行。溶剂的选择以不干扰反应为宜，这样的溶剂的实例包括醇如甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇和叔丁醇；醚类如二噁烷、四氢呋喃、乙醚、叔丁基甲基醚、二异丙基醚和乙二醇-二甲基醚；酯类如甲酸乙酯、乙酸乙酯和乙酸正丁基酯；卤代烃如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、三氯乙烯和1，2-二氯乙烷；烃类如正己烷、苯和甲苯；酰胺如甲酰胺、N，N-二甲基甲酰胺和N，N-二甲基乙酰胺；酮类例如丙酮、甲乙酮和甲基异丁基酮；腈类例如乙腈和丙腈；二甲基亚砜、环丁砜、六甲基磷酰氨和水。这些溶剂以单一溶剂或混合溶剂形式使用。
反应温度一般为0至180℃，优选为10至150℃。反应时间一般为5分钟至24小时，优选为10分钟至12小时。
当上述各反应中涉及的化合物含有氨基、羧基或羟基取代基时，该基团可以引入一个肽(peptide)化学及其它领域中常用的保护基。根据需要，在反应后去掉保护基，可以得到所要的化合物。
可使用的氨基保护基例如包括甲酰基、C1-6烷基羰基(如乙酰基、乙基羰基)、苄基、叔丁氧基羰基、苄氧基羰基、9-芴基甲氧基羰基、烯丙氧基羰基、苯基羰基、C1-6烷氧基羰基(如甲氧基羰基、乙氧基羰基)、C7-10芳烷基羰基(例如苄基羰基)、三苯甲游基、邻苯二甲酰基和N，N-二甲氨基亚甲基。这些基团可以被1-3个卤素原子(例如氟、氯、溴)、硝基等取代。
可使用的羧基保护基包括C1-6烷基(例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基)、苯基、甲硅烷基、苄基和烯丙基。这些基团可以被1-3个卤素原子(例如氟、氯、溴)、硝基等取代。
可使用的羟基保护基包括甲氧基甲基、烯丙基、叔丁基、C7-10芳烷基(如苄基)、甲酰基、C1-6烷基羰基(如乙酰基、乙基羰基)、苯甲酰基、C7-10芳烷基羰基(例如苄基羰基)、吡喃基、呋喃基和三烷基甲硅烷基。这些基团可以被1-3个卤素原子(例如氟、氯、溴)、C1-6烷基(例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基)、苯基、C7-10芳烷基(例如苄基)、硝基等取代。
这些保护基可以用已知的常规方法或其改良方法去掉，这些方法包括使用酸、碱、还原、紫外线、肼、苯肼、N-甲基二硫代氨基甲酸钠、四丁基氟化铵、乙酸钯等的方法。
当通过本发明上述反应中的一种得到一种游离形式的化合物时，可以用一种常规方法将其转变为一种盐；同样，当得到盐形式的化合物时，也可以用一种常规方法将其转变为游离形式或另一种盐。
可通过已知的常规方法(例如萃取、浓缩、中和、过滤、重结晶、柱色谱和薄层色谱)把这样得到的化合物(I)从应混合物中分离出来并纯化。
用已知的常规方法，例如向化合物(I)中加入一种上述的无机酸或有机酸，可以得到化合物(I)的盐。
在上述的方法A中用作反应物的化合物(III)和(IV)可以用例如US专利4,584,385中所述的方法或以该方法为基础的方法制备。
在上述的方法B中用作反应物的化合物(V)例如可以用Journal ofMedicinal Chemistry，21，82(1978)或Chemistry Letters，166(1980)中所述的方法或以该方法为基础的方法制备；化合物(VI)例如可以用Journal of OrganicChemistry，42，3608(1977)中所述的方法或以该方法为基础的方法制备；化合物(VII)可以用例如Journal of Chemical Society，95，132(1909)中所述的方法或以该方法为基础的方法制备。
除了上述的方法之外，化合物(I)可以用US专利4,584,385中所述的方法或以该方法为基础的方法生产。
虽然化合物(I)可以用上述的化学方法生产，但是它也可以用微生物生产。在式(I)的化合物中，吲哚霉素例如可以用文献[K.V.Rao，Antibiotics andChemotherapy(Washington，D.C.)，10,312(1960)；W.S.Marsh et al.，ibid.，10，316(1960)；Schach von Wittenau，M.et al.，J.Am.Chem.Soc.83，4678(1961)，ibid.，85，3425(1963)]中所述的方法，使用作为生产菌的灰色链霉菌灰色亚种(Streptomyces griseus subsp.griseus)ATCC 1264(American Type CultureCollection Catalogue of Bacteria & Bacteriophages，18th edition，1992)等生产。也可以把一种新的菌株—链霉菌种(Streptomyces sp.) HC-21用作生产菌。
在本发明的吲哚霉素的生产方法中使用的微生物是从Tenninkyo，Asahikawa-shi，Hokkaido，Japan的土壤样品中分离出来的链霉菌种HC-21菌株(以后称为“HC-21菌株”)。
按照International Journal of Systematic Bacteriology，16(3)，313-340(1960)中所述的方法，HC-21菌株有下列特征：除非另有声明，所有在培养基上的发现都是在14天的培养期间并在28℃下观察得到的。
(I)形态学特征
气生菌丝体在高度拉长并带有分支的基体菌丝体的简单分支中伸长，并在其顶端带有轻微弯曲的或钥匙形的孢子链(一般有10-50个或更多个孢子)。没有看到轮生式。孢子为圆柱状(1.1-1.2×1.4-1.5μm)并具有带刺的表面。
(II)在培养基中的性质
以下描述了在各种培养基上气生菌丝体(AM)的生长度(G)、生长和色调、背面色调(R)、有或没有、可溶性染料(SP)的色调等。描述颜色时，括号中的标准色调符号是以Color Harmony Manual of Container Corporation ofAmerica，4th edition，1958为基础的。
表1(a)蔗糖-硝酸盐-琼脂培养基      G： 差，淡象牙色(2ca)
                           AM：无
                           R： 淡象牙色(2ca)
                           SP：无(b)葡萄糖-天冬酰胺-琼脂培养基  G： 好，象牙色(2ea)
                           AM：好，象牙色(2ea)
                           R： 淡黄棕色(2ia)至黄棕色(3na)
                           SP：无(c)甘油-天冬酰胺-琼脂培养基    G： 好，黄棕色(3ic)
                           AM：好，淡黄灰色(2gc)
                           R： 黄棕色(3la)至棕色(4la)
                           SP：无(d)淀粉-无机盐-琼脂培养基      G： 中等，象牙色(2ec)
                           AM：中等，淡绿灰色(2cb)
                           R： 淡黄棕色(2ga)至淡黄灰色(2gc)
                           SP：无(e)酪氨酸-琼脂培养基           G： 好，淡黄棕色(2ga)
                           AM：象牙色(2ea)
                           R： 淡黄棕色(2la)至黄棕色(3lc)
                           SP：无(f)强化的琼脂培养基            G： 中等，淡灰红棕色(5ic)
                           AM：差，白色
                           R： 淡灰棕色(4ga)至红棕色(6la)
                           SP：无(g)酵母提取液-麦芽汁-琼脂培养基G： 好，黄棕色(4ia)
                           AM：中等，淡灰棕色(5ga)至灰黄棕色
                           R： (4ge)
                           SP：黄棕色(3ia)至红黄棕色(5pa)
                               无(h)燕麦粉-琼脂培养基           G： 好，淡灰棕色(4gc)
                           AM：中等，淡红白色(5ea)至灰棕色(5gc)
                           R： 亮红棕色(6ia)至灰棕色(5gc)
                           SP：无(i)胨-酵母提取液-铁-琼脂培养基 G： 中等，象牙色(2ea)，定位的
                           AM：无
                           R： 淡黄棕色(2ga)至黄灰棕色(3ia)
                           SP：无(III)生理学性质
(a)生长温度范围：             11-29℃
  最佳生长温度范围：          18-24℃
(b)硝酸盐还原：               弱阳性
(c)明胶液化：                 阴性
  (葡萄糖-胨-凝胶培养基)
(d)淀粉水解：                 阴性
(e)脱脂奶凝结：               阴性
  脱脂奶胨化：                阴性
(f)黑素类染料配方
  酪氨酸-琼脂培养基：         阴性
  胨-酵母提取液-铁-琼脂培养基：阴性
(g)碳源同化(含有pridham和gottlieb的琼脂培养基)
  L-阿拉伯糖：                    -
  D-木塘：                        -
  D-葡萄糖：                      ++
  D-果糖：                        +
  蔗糖：                          +
  肌醇：                          -
  L-鼠李糖：                      ++
  棉籽糖：                        -
  D-甘露糖醇：                    -
  对照：                          -注：++：相对好的生长
+：能看到生长
±：+或-难以确定的
-：没有生长
(IV)细胞分析
按照Hasegawa等人的方法[Journal of General Applied Microbiology29，319-322(1983)]分析鉴定了细胞的盐酸水解液中二氨基庚二酸为LL-构型。
从上述的结果、特别是淡黄棕色至灰棕色的气生菌丝体、有轻微弯曲的或钥匙形的孢子链、带刺的孢子表面、LL-构型的二氨基庚二酸及其它发现推断，显然这种菌株属于链霉菌属，该菌株被命名为链霉菌种HC-21。
该链霉菌种HC-21菌株的特征在于摄取L-鼠李糖的能力和带刺的孢子表面。
该链霉菌种HC-21菌株从1996年6月12日起已经在Institute forFermentation，Osaka(基金会)以入藏号IFO-15984和从1996年6月25日起在National Institute of Bioscience and Technology.Ministry of InternationalTrade and Industry of the Japan(1-3，Higashi l-chome，Yatabe，Tsukuba City，Ibaraki Prefecture)以入藏号FERM BP-5571保藏。
该链霉菌属的细菌具有微生物的一般性质，可以发生天然或诱变变异。甚至各种变种例如通过射线(如X射线、γ射线和紫外线)的辐照、单孢子分离、用各种化学试剂处理、在含有药物的培养基上培养和其它方式或者自然发生的突变而得到的变种只要能生产吲哚霉素，都可用于本发明的方法。
虽然用于本发明的方法的培养基可以是液体或固体，条件是只要它含有可被所用菌株利用的营养源，但是对于大规模处理，优选使用液体培养基。根据需要，培养基要补充可同化的营养源、可消化的氮源、无机物和痕量营养物。
碳源包括例如葡萄糖、乳糖、蔗糖、麦芽糖、糊精、淀粉、甘油、甘露糖醇、山梨醇、油和脂肪(例如大豆油、橄榄油、米糠油、芝麻油、猪脂油、鸡油；氮源包括例如肉膏、酵母膏、干酵母、大豆粉、玉米浆、胨、棉籽粉、赤糖糊、脲、铵盐(如硫酸铵、氯化铵、硝酸铵、乙酸铵)等。适合使用的营养源还有：含有钠、钾、钙、镁等的盐；金属盐，例如铁、镁、锌、钴、镍盐等；磷酸盐、硼酸盐等；以及有机酸盐例如乙酸盐和丙酸盐等。另外，还可以包含氨基酸(例如谷氨酸、天冬氨酸、丙氨酸、赖氨酸、缬氨酸、甲硫氨酸、脯氨酸)、维生素(例如B1，B2，烟酸，B12，C)、核酸(例如嘌呤、嘧啶及其衍生物)等。通常为了调节培养基的pH而加入无机或有机酸、碱、缓冲液等以及为了消泡而加入适量的油和脂肪、表面活性剂等。
可以通过静置、摇动、旋转培养物等而达到培养的目的。对于大规模处理，浸入式旋转培养当然是最好的。
虽然培养条件会随培养基的条件和组成、菌种、培养手段而变化，但是一般推荐温度为15-26℃，初始pH大约为5-9。最好使培养的中间阶段的温度为20-25℃，初始pH为大约6-8。培养的时间长短也会随上述条件而变化，但是推荐使培养持续到所要的生物活性物质达到最大浓度。在使用液体培养基并在摇动培养或旋转培养的情况下，一般需要大约1-10天。
所得的生物活性物质吲哚霉素可以根据其化学性质从培养物中分离并纯化出来。
由于吲哚霉素是在培养液和细胞中产生的，所以可以通过过滤和离心培养物而分离培养液和细胞，用一种有机溶剂从所得的滤液或离心上清液中萃取吲哚霉素，或用一种有机溶剂从细胞中萃取吲哚霉素，然后从各萃取液或合并的萃取液中离析出吲哚霉素。
对于工业用途，通过直接向培养物中加入一种有机溶剂例如甲醇、丙酮、丁醇或乙酸乙酯有利于从得到的萃取液中纯化吲哚霉素，省略了细胞分离操作。
由于吲哚霉素是一种弱碱性的油溶性物质，所以可以使用在收集相关的微生物代谢物时常用的分离和纯化操作来从培养液中收集吲哚霉素。例如，可以单独或结合使用以与杂质的溶解性差异为基础的方法和使用各种载体如活性炭、非离子型多孔树脂、硅胶、氧化铝和葡聚糖的色谱法。
以下具体描述从培养物中分离和收集吲哚霉素的方法。首先，通过过滤从培养液中除去细胞，把所得的上清液调整到适当的pH，加入一种溶剂例如乙酸乙酯，然后剧烈搅拌，得到一乙酸乙酯层。随后，把得到的有机层用碱、酸和水洗涤，再浓缩，得到的浓缩液用硅胶柱色谱离析。可使用的展开剂例如包括氯仿-甲醇或己烷-丙酮混合溶剂。合并有效组分并浓缩，浓缩液用Sephadex LH-20色谱离析。可使用的展开剂为甲醇和混合溶剂如己烷-甲苯-甲醇和己烷-二氯甲烷-甲醇。浓缩后，含有有效组分的洗脱液用制备型的高效液相色谱纯化。这里所用的柱填料是ODS-SH343 S-15(由YamamuraKagaku Kenkyujo生产)，所用的溶剂体系是0.02M磷酸盐缓冲液(pH6.3)和26％CH3CN的混合物。
实现本发明的最佳方式
以下通过下面的工作实施例、实验实施例和制备实施例(但不限于此)来更加详细地描述本发明，在下列的描述中，“室温”是指大约15-30℃。
[实施例]
实施例1
把一铂环已在由酵母抽提物-麦芽糖抽提物-琼脂组成的斜面培养基上充分生长的链霉菌种HC-21菌株接种到一个无菌的2L Sakaguchi烧瓶中，该烧瓶含有500ml pH7.0的由2％葡萄糖、3％的可溶性淀粉、1％的玉米浆、1％的新鲜大豆粉、0.5％的多胨(polypeptone)、0.3％的氯化钠和0.5％的沉淀碳酸钙的一种菌种培养基，并于24℃下在一往复式摇动器上培养2天。向该500ml培养液中注入120L pH7.0的由2.0％葡萄糖、3.0％的可溶性淀粉、1.0％的脱脂大豆粉、0.3％的玉米浆、0.1％的酵母抽提物、0.5％的多胨、0.2％的燕麦粉琼脂、0.3％的氯化钠、0.5％的沉淀碳酸钙、0.05％的ACTCOL 31-56(由Takeda Chemical Industries，Ltd.，Japan生产)和0.05％硅酮组成的主培养基，然后转移到一个无菌的200L的发酵罐中，在24℃的温度、1.1kg/cm2的内压、120L/分钟的通气速率和120rpm的搅拌速率的条件下培养90小时。
用Hyflo Super Cel过滤由此得到的120L培养液，得到110L滤液。用稀硫酸把该滤液调节到pH3.0，加入等量的乙酸乙酯，然后剧烈搅拌，得到80L乙酸乙酯层。将该乙酸乙酯层用30L 2％的NaHCO3溶液洗涤，然后用30L 0.02N的HCl溶液洗涤，再用水充分洗涤。然后，减压浓缩得到大约30g的浓缩液。让该浓缩液通过一个硅胶柱(0.8L)以吸收活性成分，然后依次用4L的己烷-丙酮(80∶20)、4L的己烷-丙酮(50∶50)和4L的己烷-丙酮(20∶80)洗脱。合并有效馏分并减压浓缩，得到1.53g浓缩液。把该浓缩液溶于甲醇，所得溶液通过已充分洗涤的Sephadex LH-20柱(2L)(由Pharmacia，Sweden生产)。将1.3L-1.7L的有效洗脱馏分合并并减压浓缩，得到490mg粉末。该粉末用0.02M的磷酸盐缓冲液(pH6.3)和26％的CH3CN组成的溶剂体系、在制备型液相色谱(Hitachi型号L-6250，检测器L-4000，YMC-Pack，ODS SH343S-15 120A，214nm)上进一步展开(20ml/min，20ml馏分)，得到有效馏分(馏分号30-39)。除去CH3CN后，有效馏分用水洗涤，再用乙酸乙酯萃取。减压浓缩乙酸乙酯层，得到315mg的结晶吲哚霉素。
计算值：C 65.35；H 5.88；N 16.33
测定值：C 65.14；H 5.87；N 16.07
其物化性质也与吲哚霉素的一致。
实施例2
(5S)-2-(N-苄氧基羰基-N-甲基)氨基-5[(1R)-1-(吲哚-3-基)乙基]-2-噁唑啉-4-酮
把吲哚霉素(100mg)的四氢呋喃(5ml)溶液冷却到-30℃。于-30℃下向该冷却的溶液中依次滴加三乙胺(0.217ml)和苯甲氧甲酰氯(0.167ml)。把混合物温热到0℃并搅拌80分钟。向反应混合物中加入乙酸乙酯。将该混合物分别用水、饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，然后将该乙酸乙酯溶液通过MgSO4干燥，除去有机溶剂，得到一残留物，用异丙醚重结晶该残留物，得到标题化合物(115mg，75.5％)。熔点：136-138℃。
IR(KBr)cm-1：3299，1748.
1H-NMR(CDCl3)δ：1.39(3H，d，J＝7.2Hz)，3.34(3H，s)，3.81-
3.93(1H，m)，5.10(1H，d，J＝2.8Hz)，5.31(2H，s)，6.97-
7.40(8H，m)，7.62(1H，d，J＝7.4Hz)，7.95(1H，bs).
实施例3
按照与实施例2中所述方法相同的方法制备下列化合物。
(5S)-2-(N-乙氧基羰基-N-甲基)氨基-5-[(1R)-1-(吲哚-3-基)乙基]-2-噁唑啉-4-酮
IR(KBr)cm-1：3293，1769，1738.
1H-NMR(CDCl3)δ：1.34(3H，d，J＝7.0Hz)，1.41(3H，t，J＝7.2Hz)，
3.32(3H，s)，3.88(1H，m)，4.35(2H，q，J＝7.2Hz)，
5.10(1H，d，J＝2.6Hz)，7.07-7.26(3H，m)，7.36(1H，d，J＝8.2Hz)，
7.67(1H，d，J＝8.2Hz)，8.15(1H，bs).
(5S)-5-[(1R)-1-(吲哚-3-基)乙基]-2-(N-异丙氧基羰基-N-甲基)氨基-2-噁唑啉-4-酮
IR(KBr)cm-1：3272，1732.
1H-NMR(CDCl3)δ：1.36(6H，d，J＝6.4Hz)，1.43(3H，d，J＝7.4Hz)，
3.31(3H，s)，3.91(1H，m)，5.08(1H，m)，5.12(1H，d，J＝2.6Hz)，
7.07-7.35(3H，m)，7.37(1H，d，J＝8.0Hz)，7.67(1H，d，J＝7.8Hz)，
8.17(1H，bs).
(5S)-2-[N-(2-乙基己氧羰基)-N-甲基)氨基-5-[(1R)-1-(吲哚-3-基)乙基]-2-噁唑啉-4-酮
IR(KBr)cm-1：3298，1769，1742.
1H-NMR(CDCl3)δ：0.90(6H，t，J＝7.6Hz)，1.26-1.60(9H，m)，
3.29(3H，s)，3.90(1H，m)，4.19(2H，d，J＝5.8Hz)，
5.12(1H，d，J＝3.0Hz)，7.06-7.38(4H，m)，7.66(1H，d，J＝7.6Hz)，
8.14(1H，bs).
(5S)-2-[N-(4-乙酰氧基苄氧基羰基)-N-甲基]氨基-5-[(1R)-1-(吲哚-3-基)乙基]-2-噁唑啉-4-酮
IR(KBr)cm-1：3333，1746.
1H-NMR(CDCl3)δ：1.24(3H，d，J＝7.4Hz)，2.41(3H，s)，
3.50(3H，s)，3.80(1H，m)，5.09(1H，d，J＝2.8Hz)，5.30(2H，s)，
6.52(1H，d，J＝2.2Hz)，7.03-7.46(7H，m)，7.57(1H，d，J＝7.6Hz)，
8.56(1H，bs).
(5S)-5-[(1R)-1-(吲哚-3-基)乙基]-2-[N-(4-硝基苄氧基羰基)-N-甲基)氨基-2-噁唑啉-4-酮
IR(KBr)cm-1：3299，1773，1746.
1H-NMR(CDCl3)δ：1.44(3H，d，J＝7.2Hz)，3.35(3H，s)，
3.90(1H，m)，5.15(1H，d，J＝2.6Hz)，5.37(2H，s)，7.03-
7.24(3H，m)，7.37(1H，d，J＝8.2Hz)，7.47(2H，d，J＝8.8Hz)，
7.64(1H，d，J＝8.4Hz)，8.10(1H，bs)，8.14(2H，d，J＝8.8Hz).
(5S)-5-[(1R)-1-(吲哚-3-基)乙基]-2-(N-甲基-N-苯氧基羰基)氨基-2-噁唑啉-4-酮
IR(KBr)cm-1：3281，1779，1746.
1H-NMR(CDCl3)δ：1.45(3H，d，J＝7.2Hz)，3.47(3H，s)，
3.91(1H，m)，5.15(1H，d，J＝3.0Hz)，7.03-7.49(9H，m)，
7.67(1H，d，J＝7.4Hz)，8.05(1H，bs).
实施例4
(5S)-5-[(1R)-1-(吲哚-3-基)乙基]-2-[N-(N-(4-甲氧基苯基)氨基甲酰基)-N-甲基]氨基-2-噁唑啉-4-酮
在冰冷却下，向吲哚霉素(150mg)和二氯甲烷(3ml)的混合物中加入4-甲氧基苯基异氰酸酯(261mg)。混合物在室温下搅拌2小时后，蒸馏除去溶剂，得到一残留物，向残留物中加入异丙醚，得到标题化合物的结晶(213mg，89.9％).
IR(KBr)cm-1：3382，1717.
1H-NMR(CDCl3)δ：1.48(3H，d，J＝7.0Hz)，3.34(3H，s)，
3.78(3H，s)，3.95(1H，m)，5.08(1H，d，J＝3.0Hz)，
6.83(2H，d，J＝9.2Hz)，7.11-7.40(6H，m)，7.67(1H，d，J＝8.4Hz)，
8.21(1H，bs)，11.21(1H，bs).
实施例5
按照与实施例4中所述方法相同的方法制备下列化合物。
(5S)-2-[N-(N-(4-氯苯基)氨基甲酰基)-N-甲基]氨基-5-[(1R)-1-(吲哚-3-基)乙基]-2-噁唑啉-4-酮
IR(KBr)cm-1：3372，1713.
1H-NMR(CDCl3)δ：1.49(3H，d，J＝7.4Hz)，3.34(3H，s)，
3.97(1H，m)，5.09(1H，d，J＝3.2Hz)，7.15-7.47(8H，m)，
7.67(1H，d，J＝7.4Hz)，8.17(1H，bs)，11.48(1H，bs).
(5S)-5-[(1R)-1-(吲哚-3-基)乙基]-2-[N-(N-(2-苯乙基)氨基甲酰基)-N-甲基]氨基-2-噁唑啉-4-酮
IR(KBr)cm-1：3243，1713.
1H-NMR(CDCl3)δ：1.44(3H，d，J＝7.4Hz)，2.82(2H，t，J＝8.0Hz)，
3.28(3H，s)，3.47(2H，m)，3.91(1H，m)，5.02(1H，d，J＝3.0Hz)，
7.11-7.40(9H，m)，7.65(1H，d，J＝7.8Hz)，8.15(1H，bs)，
9.33(1H，bs).
(5S)-2-[N-(N-(2，4-二甲氧基苯基)氨基甲酰基)-N-甲基]氨基-5-[(1R)-1-(吲哚-3-基)乙基]-2-噁唑啉-4-酮
IR(KBr)cm-1：3397，1711.
1H-NMR(CDCl3)δ：1.45(3H，d，J＝7.2Hz)，3.37(3H，s)，
3.79(3H，s)，3.89(3H，s)，3.92(1H，m)，5.07(1H，d，J＝2.8Hz)，
6.42-6.47(2H，m)，7.14-7.26(3H，m)，7.39(1H，d，J＝7.4Hz)，
7.69(1H，d，J＝6.8Hz)，7.90(1H，d，J＝9.2Hz)，8-14(1H，bs)，
11.45(1H，bs).
(5S)-2-[N-(N-(7-乙氧基羰基庚基)氨基甲酰基)-N-甲基]氨基-5-[(1R)-1-(吲哚-3-基)乙基]-2-噁唑啉-4-酮
IR(KBr)cm-1：3235，1716.
1H-NMR(CDCl3)δ：1.17-1.32(9H，m)，1.45(3H，d，J＝7.4Hz)，
1.50-1.72(4H，m)，2.30(2H，t，J＝7.4Hz)，3.20(2H，m)，
3.28(3H，s)，4.13(2H，q，J＝7.0Hz)，5.02(1H，d，J＝3.0Hz)，7.10-
7.25(3H，m)，7.38(1H，d，J＝7.6Hz)，7.65(1H，d，J＝7.8Hz)，
8.34(1H，bs)，9.18(1H，bs).
实施例6
(5S)-5-[(1R)-1-(吲哚-3-基)乙基]-2-[N-(4-三氟甲基苯甲酰基)-N-甲基]氨基-2-噁唑啉-4-酮
在冰冷却和搅拌下，向吲哚霉素(150mg)、三乙胺(325μl)、4-二甲基氨基吡啶(39.8mg)和四氢呋喃(10ml)的混合物中加入4-三氟甲基苯甲酰氯(260μl)。混合物在0℃下搅拌30分钟，然后加入乙酸乙酯。将混合物分别用水、饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，然后将该乙酸乙酯溶液通过MgSO4干燥。除去有机溶剂，得到一残留物，将该残留物通过硅胶柱色谱，用己烷-丙酮(4∶1)洗脱，得到标题化合物(176mg，70.4％)。熔点：146-148℃。
IR(KBr)cm-1：3390，1749，1714.
1H-NMR(CDCl3)δ：1.42(3H，d，J＝7.2Hz)，3.41(3H，s)，3.77-
3.89(1H，m)，4.92(1H，d，J＝2.8Hz)，6.64(1H，d，J＝2.0Hz)，7.13-
7.56(8H，m)，8.03(1H，bs).
实施例7
按照与实施例6中所述方法相同的方法制备下列化合物。
(5S)-5-[(1R)-1-(吲哚-3-基)乙基]-2-[N-(2-三氟甲基苯甲酰基)-N-甲基]氨基-2-噁唑啉-4-酮
IR(KBr)cm-1：3287，1748，1717.
1H-NMR(CDCl3)δ：1.23(3H，d，J＝7.2Hz)，3.51(3H，s)，
3.68(1H，m)，4.87(1H，d，J＝2.8Hz)，6.60(1H ，d，J＝1.8Hz)，7.08-
7.26(3H，m)，7.36-7.61(5H，m)，8.02(1H，bs).
(5S)-5-[(1R)-1-(吲哚-3-基)乙基]-2-[N-(3-三氟甲基苯甲酰基)-N-甲基]氨基-2-噁唑啉-4-酮
IR(KBr)cm-1：3335，1715.
1H-NMR(CDCl3)δ：1.37(3H，d，J＝7.2Hz)，3.41(3H，s)，
3.78(1H，m)，4.91(1H，d，J＝3.4Hz)，6.62(1H，d，J＝2.2Hz)，7.11-
7.40(5H，m)，7.51(1H，d，J＝8.0Hz)，7.73(1H，d，J＝7.4Hz)，
7.78(1H，s)，8.00(1H，bs).
(5S)-2-[N-(4-氟苯甲酰基)-N-甲基]氨基-5-[(1R)-1-(吲哚-3-基)乙基]-2-噁唑啉-4-酮
IR(KBr)cm-1：3300，1741，1707.
1H-NMR(CDCl3)δ：1.44(3H，d，J＝7.4Hz)，3.38(3H，s)，3.76-
3.90(1H，m)，4.93(1H，d，J＝3.0Hz)，6.76(1H，d，J＝2.4Hz)，6.92-
7.00(2H，m)，7.09-7.27(4H，m)，7.40(1H，d，J＝8.0Hz)，
7.56(1H，d，J＝7.2Hz)，8.13(1H，bs).
(5S)-2-[N-(4-氯苯甲酰基)-N-甲基]氨基-5-[(1R)-1-(吲哚-3-基)乙基]-2-噁唑啉-4-酮
IR(KBr)cm-1：3296，1746，1705.
1H-NMR(CDCl3)δ：1.42(3H，d，J＝7.4Hz)，3.38(3H，s)，3.75-
3.86(1H，m)，4.93[1H，d，J＝3.0Hz)，6.70(1H，d，J＝2.6Hz)，7.09-
7.28(6H，m)，7.40(1H，d，J＝7.8Hz)，7.55(1H，d，J＝8.0Hz)，
8.09(1H，bs).
(5S)-5-[(1R)-1-(吲哚-3-基)乙基]-2-[N-(4-甲基苯甲酰基)-N-甲基]氨基-2-噁唑啉-4-酮
IR(KBr)cm-1：3300，1744，1703.
1H-NMR(CDCl3)δ：1-36(3H，d，J＝7.4Hz)，2.39(3H，s)，
3.38(3H，s)，3.71-3.83(1H，m)，4.89(1H，d，J＝3.0Hz)，
6.59(1H，d，J＝2.2Hz)，7.06-7.38(7H，m)，7.50(1H，d，J＝8.4Hz)，
8.00(1H，bs).
(5S)-5-[(1R)-1-(吲哚-3-基)乙基]-2-[N-(4-甲氧基苯甲酰基)-N-甲基]氨基-2-噁唑啉-4-酮
IR(KBr)cm-1：3299，1744，1701.
1H-NMR(CDCl3)δ：1.39(3H，d，J＝7.4Hz)，3.38(3H，s)，
3.82(3H，s)，4.91(1H，d，J＝2.8Hz)，6.67(1H，d，J＝2.2Hz)，
6.81(2H，d，J＝8.8Hz)，7.06-7.26(3H，m)，7.36(2H，d，J＝8.8Hz)，
7.52(1H，d，J＝7.4Hz)，8.01(1H，bs).
(5S)-2-(N-肉桂酰基-N-甲基]氨基-5-[(1R)-1-(吲哚-3-基)乙基]-2-噁唑啉-4-酮
IR(KBr)cm-1：3395，1753，1682，1615.
1H-NMR(CDCl3)δ：1.46 ( 3H，d，J＝7.2Hz)，3.38(3H，s)，3.88-
3.99(1H，m)，5.14(1H，d，J＝3.0Hz)，7.06-7.82(12H，m)，
7.96(1H，bs).
(5S)-5-[(1R)-1-(吲哚-3-基)乙基]-2(N-甲基-N-烟酰基)氨基-2-噁唑啉-4-酮
IR(KBr)cm-1：3277，1748，1703.
1H-NMR(CDCl3)δ：1.48(3H，d，J＝7.4Hz)，3.37(3H，s)，3.79-
3.92(1H，m)，4.95(1H，d，J＝3.4Hz)，6.80(1H，d，J＝2.2Hz)，7.09-
7.58(6H，m)，8.12(1H，d，J＝2.2Hz)，8.40(1H，bs)，
8.63(1H，dd，J＝1.8&4.8Hz).
(5S)-5-[(1R)-1-(吲哚-3-基)乙基]-2-(N-甲基-N-苯乙酰基)氨基-2-噁唑啉-4-酮
IR(KBr)cm-1：3300，1724.
1H-NMR(CDCl3)δ：1.45(3H，d，J＝7.0Hz)，3.25(3H，s)，3.85-
3.99(1H，m)，4.10(1H，d，J＝16.6Hz)，4.25(1H，d，J＝16.6Hz)，
5.05(1H，d，J＝2.8Hz)，6.98-7.39(9H，m)，7.63(1H，d，J＝8.6Hz)，
8.18(1H，bs).
(5S)-5-[(1R)-1-(吲哚-3-基)乙基]-2-[N-甲基-N-(2-噻吩)羰基]氨基-2-噁唑啉-4-酮
IR(KBr)cm-1：3289，1739，1672.
1H-NMR(CDCl3)δ：1.48(3H，d，J＝7.4Hz)，3.37(3H，s)，3.81-
3.90(1H，m)，4.99(1H，d，J＝3.0Hz)，6.87-7.66(8H，m)，
8.08(1H，bs).
(5S)-5-[(1R)-1-(吲哚-3-基)乙基]-2-[N-甲基-N-(2-噻吩基)乙酰基]氨基-2-噁唑啉-4-酮
IR(KBr)cm-1：3298，1726.
1H-NMR(CDCl3)δ：1.49(3H，d，J＝7.2Hz)，3.26(3H，s)，3.88-
3.99(1H，m)，4.34(1H，d，J＝17.6Hz)，4.51(1H，d，J＝17.6Hz)，
5.09(1H，d，J＝3.2Hz)，6.80-7.22(6H ，m)，7.38(1H，d，J＝7.4Hz)，
7.64(1H，d，J＝7.6Hz)，8.17(1H，bs).
(5S)-2-(N-庚酰基-N-甲基)氨基-5-[(1R)-1-(吲哚-3-基)乙基]-2-噁唑啉-4-酮
IR(KBr)cm-1：3275，1732.
1H-NMR(CDCl3)δ：0.88(3H，t，J＝6.2Hz)，1.18-1.33(6H，m)，
1.47(3H，d，J＝7.2Hz)，1.55-1.63(2H，m)，2.84(2H，q，J＝5.4Hz)，
3.26(3H，s)，3.87-3.99(1H，m)，5.07(1H，d，J＝3.0Hz)，7.09-
7.25(3H，m)，7.38(1H，d，J＝7.4Hz)，7.65(1H，d，J＝7.4Hz)，
8.14(1H，bs).
(5S)-2-(N-环己基羰基-N-甲基)氨基-5-[(1R)-1(吲哚-3-基)乙基]-2-噁唑啉-4-酮
IR(KBr)cm-1：3320，1717.
1H-NMR(CDCl3)δ：1.11-1.39(6H，m)，1.50(3H，d，J＝7.2Hz)，
1.53-1.83(4H，m)，3.23(3H，s)，3.46-3.60(1H，m)，3.85-
3.99(1H，m)，5.06(1H，d，J＝3.0Hz)，7.09-7.24(3H，m)，
7.37(1H，d，J＝7.0Hz)，7.65(1H，d，J＝7.6Hz)，8.11(1H，bs).
(5S)-5-[(1R)-1-(吲哚-3-基)乙基]-2-(N-甲基-N-新戊酰基)氨基-2-噁唑啉-4-酮
IR(KBr)cm-1：3287，1736，1624.
1H-NMR(CDCl3)δ：1.12(9H，s)，1.47(3H，d，J＝7.4Hz)，
3.16(3H，s)，3.90(1H，m)，5.02(1H，d，J＝3.0Hz)，7.08-
7.26(3H，m)，7.36(1H，d，J＝7.2Hz)，7.64(1H，d，J＝7.2Hz)，
8.27(1H，bs).
(5S)-2-(N-乙酰基-N-甲基)氨基-5-[(1R)-1-(吲哚-3-基)乙基]-2-噁唑啉-4-酮
IR(KBr)cm-1：3378，1750，1722.
1H-NMR(CDCl3)δ：1.47(3H，d，J＝7.0Hz)，2.48(3H，s)，
3.25(3H，s)，3.94(1H，m)，5.08(1H，d，J＝3.4Hz)，7.09-
7.22(3H，m)，7.38(1H，d，J＝7.4Hz)，7.65(1H，d，J＝8.0Hz)，
8.15(1H，bs).
(5S)-5-[(1R)-1-(吲哚-3-基)乙基]-2-(N-异丁基-N-甲基)氨基-2-噁唑啉-4-酮
IR(KBr)cm-1：3300，1736，1725.
1H-NMR(CDCl3)δ：0.86(3H，d，J＝7.0Hz)，1.07(3H，d，J＝6.8Hz)，
1.50(3H，d，J＝7.4Hz)，3.24(3H，s)，3.86(1H，m)，3.94(1H，m)，
5.05(1H，d，J＝3.0Hz)，7.09-7.23(3H，m)，7.36(1H，d，J＝7.4Hz)，
7.64(1H，d，J＝7.4Hz)，8.13(1H，bs).
(5S)-5-[(1R)-1-(吲哚-3-基)乙基]-2-(N-甲基-N-丙酰基)氨基-2-噁唑啉-4-酮
IR(KBr)cm-1：3381，1736，1723.
1H-NMR(CDCl3)δ：1.05(3H，t，J＝7.2Hz)，1.47(3H，d，J＝7.2Hz)，
2.87(2H，m)，3.26(3H，s)，3.88-4.00(1H，m)，
5.06(1H，d，J＝3.0Hz)，7.09-7.25(3H，m)，7.38(1H，d，J＝7.4Hz)，
7.64(1H，d，J＝7.4Hz)，8.13(1H，bs).
(5S)-5-[(1R)-1-(吲哚-3-基)乙基]-2-(N-甲基-N-棕榈酰基)氨基-2-噁唑啉-4-酮
IR(KBr)cm-1：3370，1726.
1H-NMR(CDCl3)δ：0.88(3H，t，J＝6.6Hz)，1.16-1.19(26H，m)，
1.46(3H，d，J＝7.2Hz)，2.82(2H，m)，3.25(3H，s)，3.91(1H，m)，
5.06(1H，d，J＝3.2Hz)，7.09-7.21(3H，m)，7.37(1H，d，J＝7.4Hz)，
7.64(1H，d，J＝7.8Hz)，8.12(1H，bs).
实施例8
(5S)-2-[N-(2-苯甲氧基苯甲酰基)-N-甲基]氨基-5-[(1R)-1-(吲哚-3-基)乙基]-2-噁唑啉-4-酮
在冰冷却和搅拌下，向吲哚霉素(400mg)、三乙胺(868μl)、4-二甲基氨基吡啶(106mg)在四氢呋喃(20ml)中的混合物中加入2-苯甲氧基苯甲酰氯(1.15g)。混合物在0℃下搅拌40分钟，加入乙酸乙酯。混合物分别用水、饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，然后通过MgSO4干燥该乙酸乙酯溶液。除去有机溶剂，得到一残留物，将该残留物通过硅胶色谱，用己烷-丙酮(5∶1)洗脱，得到标题化合物(534mg，733％).
IR(KBr)cm-1：3303，1744，1701.
1H-NMR(CDCl3)δ：1.15(3H，d，J＝7.0Hz)，3.40(3H，s)，
3.65(1H，m)，4.68(1H，d，J＝2.6Hz)，4.97(2H，s)，
6.28(1H，d，J＝2.6Hz)，6.89(1H，d，J＝8.4Hz)，7.04-7.50(12H，m)，
7.85(1H，bs).
实施例9
(5S)-2-[N-(2-羟基苯甲酰基)-N-甲基]氨基-5-[(1R)-1-(吲哚-3-基)乙基]-2-噁唑啉-4-酮
向(5S)-2-[N-(2-苯甲氧基苯甲酰基)-N-甲基]氨基-5-[(1R)-1-(吲哚-3-基)乙基]-2-噁唑啉-4-酮(420mg)的四氢呋喃(10ml)溶液中加入10％的钯-碳(300mg)。使混合物发生氢化反应，然后过滤除去催化剂。蒸馏滤液，得到一残留物，用乙醚处理残留物，得到标题化合物的结晶(104mg，30.7％)。
IR(KBr)cm-1：3430，3250，1752，1649.
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.38(3H，d，J＝7.4Hz)，2.59(3H，s)，
3.56(1H，m)，4.77(1H，d，J＝3.0Hz)，6.89-7.84(9H，m)，
10.62(1H，bs)，10.87(1H，bs)。
实施例10
(5S)-5-[(1R)-1-(吲哚-3-基)乙基]-2-[N-(1-哌啶子基羰基)-N-甲基]氨基-2-噁唑啉-4-酮
在0℃下，向吲哚霉素(150mg)和三乙胺(424μl)在四氢呋喃(7.0ml)中的混合物中加入氯代甲酸4-硝基苯基酯(353mg)。混合物在0℃下搅拌15分钟，然后加入哌啶(173μl)。混合物在0℃下再搅拌8分钟，加入乙酸乙酯。混合物分别用水、饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，然后通过MgSO4干燥该乙酸乙酯溶液。除去有机溶剂，得到一残留物，将该残留物通过硅胶色谱，用己烷-丙酮(3∶1)洗脱，得到标题化合物(154mg，71.6％)。
IR(KBr)cm-1：3279，1698.
1H-NMR(CDCl3)δ：1.20-1.75(9H，m)，3.09-3.35(5H，m)，3.40-
3.70(2H，m)，3.88(1H，m)，4.99(1H，d，J＝2.6Hz)，7.10-
7.19(3H，m)，7.34(1H，d，J＝7.4Hz)，7.67(1H，d，J＝8.4Hz)，
8.17(1H，bs).
实施例11
(5S)-2-[N-(N-苄氧基羰基)-L-丙氨酰基)-N-甲基]氨基-5-[(1R)-1-(吲哚-3-基)乙基]-2-噁唑啉-4-酮
在-15℃下，向N-苄氧基羰基-L-丙氨酸(893mg)和三乙胺(1.11ml)在四氢呋喃(10ml)中的混合物中加入氯代甲酸乙酯(381μl)。混合物在-15℃下搅拌5分钟，然后加入吲哚霉素(257mg)。混合物在0℃下再搅拌8分钟后，加入乙酸乙酯。把混合物温热到室温并搅拌40分钟，加入乙酸乙酯。混合物分别用水、饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，然后将该乙酸乙酯溶液通过MgSO4干燥。除去有机溶剂，得到一残留物，将该残留物通过硅胶色谱，用已烷-丙酮(4∶1)洗脱，得到标题化合物(387mg，83.3％)。
IR(KBr)cm-1：3233，1715.
1H-NMR(CDCl3)δ：1.26-1.60(6H，m)，2.20(3H，s)，4.14(1H，m)，
5.05-5.24(4H，m)，6.69(1H，s)，7.11-7.36(9H，m)，7.64(1H，bs)，
8.11(1H，s).
实施例12
按照与实施例11中所述方法相同的方法制备下列化合物。
(5S)-2-[N-(N-苄氧基羰基甘氨酰基)-N-甲基]氨基-5-[(1R)-1-(吲哚-3-基)乙基]-2-噁唑啉-4-酮
IR(KBr)cm-1：3277，1717.
1H-NMR(CDCl3)δ：1.55(3H，d，J＝7.8Hz)，2.44(3H，s)，
3.91(1H，d，J＝15.8Hz)，4.01(1H，d，J＝15.8Hz)，4.53(1H，m)，
5.11(2H，s)，5.20(1H，m)，6.61(1H，s)，7.15-7.34(9H，m)，
7.62(1H，m)，8.13(1H，bs).
(5S)-2-[N-(N-苄氧基羰基)-L-亮氨酰基)-N-甲基]氨基-5-[(1R)-1-(吲哚-3-基)乙基]-2-噁唑啉-4-酮
IR(KBr)cm-1：3300，1717.
1H-NMR(CDCl3)δ：0.75(6H，m)，1.44-1.81(6H，m)，2.19(3H，s)，
4.14(1H，m)，5.01-5.27(4H，m)，6.67(1H，s)，7.07-7.22(4H，m)，
7.33(5H，m)，7.60(1H，m)，8.11(1H，bs).
(5S)-2-[N-(N-苄氧基羰基)-L-苯丙氨酰基)-N-甲基]氨基-5-[(1R)-1-(吲哚-3-基)乙基]-2-噁唑啉-4-酮
IR(KBr)cm-1：3375，1719.
1H-NMR(CDCl3)δ：1.31(1H，d，J＝7.4Hz)，1.45(2H，d，J＝7.2Hz)，
3.13(3H，s)，3，50(2H，m)，4.42(1H，m)，4.52(1H，m)，5.08-
5.44(3H，m)，6.70-7.60(15H，m)，8.04(1H，s).
(5S)-2-[N-(N-苄氧基羰基)-L-脯氨酰基)-N-甲基]氨基-5-[(1R)-1-(吲哚-3-基)乙基]-2-噁唑啉-4-酮
IR(KBr)cm-1：3324，1701.
1H-NMR(CDCl3)δ：1.28(1.5H，d，J＝7.2Hz)，
1.42(1.5H，d，J＝5.2Hz)，1.90(3H，m)，2.39(1H，m)，3.11(1.5H，s)，
3.30(1.5H，s)，3.51-3.66(2H，m)，3.89(1H，m)，4.89-5.21(3H，m)，
5.40-5.52(1H，m)，7.01-7.36(9H，m)，8.01(0.5H，bs)，
8.19(0.5H，bs).
(5S)-2-[N-(N-苄氧基羰基)-L-γ-苄基谷氨酰胺酰基)-N-甲基]氨基-5-[(1R)-1-(吲哚-3-基)乙基]-2-噁唑啉-4-酮
IR(KBr)cm-1：3354，1719.
1H-NMR(CDCl3)δ：1.56(3H，m)，1.75(2H，m)，2.17(3H，s)，
2.40(2H，m)，3.73(1H，m)，4.25(1H，m)，5.00-5.22(5H，m)，7.11-
7.34(14H，m)，7.64(1H，m)，8.10(1H，bs)
实施例13
(5S)-2-[N-L-丙氨酰基)-N-甲基]氨基-5-[(1R)-1-(吲哚-3-基)乙基]-2-噁唑啉-4-酮
向(5S)-2-[N-(N-苄氧基羰基-L-丙氨酰基)-N-甲基]氨基-5-[(1R)-1-(吲哚-3-基)乙基]-2-噁唑啉-4-酮(387mg)的四氢呋喃(4ml)溶液中加入10％的钯-碳(100mg)。使混合物发生氢化反应，然后过滤除去催化剂。蒸馏滤液，得到一残留物，用乙醚处理残留物，得到标题化合物的结晶(141mg，51.6％)。
IR(KBr)cm-1：3372，3287，1736，1633.
1H-NMR(CDCl3)δ：1.26(3H，d，J＝7.0Hz)，1.52(3H，d，J＝7.0Hz)，
3.13(3H，s)，3.80(1H，m)，4.22(1H，q，J＝7.0Hz)，4.53(1H，bs)，
7.07-7.22(2H，m)，7.36(1H，d，J＝7.2Hz)，7.72(1H，d，J＝7.0Hz)，
8.02(1H，bs)，9.09(1H，bs).
实施例14
按照与实施例13中所述方法相同的方法制备下列化合物。
(5S)-2-(N-甘氨酰基-N-甲基)氨基-5-[(1R)-1-(吲哚-3-基)乙基]-2-噁唑啉-4-酮
IR(KBr)cm-1：3333，1748，1630.
1H-NMR(CDCl3)δ：1.27(3H，d，J＝7.2Hz)，3.14(3H，s)，
3.80(1H，m)，4.15(2H，s)，4.54(1H，d，J＝2.8Hz)，7.08-
7.22(2H，m)，7.36(1H，d，J＝7.2Hz)，7.72(1H，d，J＝7.4Hz)，
8.03(1H，bs)，9.02(1H，bs).
(5S)-5-[(1R)-1-(吲哚-3-基)乙基]-2-(N-L-亮氨酰基-N-甲基)氨基-2-噁唑啉-4-酮
IR(KBr)cm-1：3368，1759，1644.
1H-NMR(CDCl3)δ：1.00(6H，d，J＝4.8Hz)，1.27(3H，d，J＝7.0Hz)，
1.63(1H，m)，1.77(2H，m)，3.13(3H，s)，3.80(1H，m)，
4.18(1H，dd，J＝3.8&9.2Hz)，4.52(1H，d，J＝2.6Hz)，7.07-
7.21(2H，m)，7.36(1H，d，J＝7.4Hz)，7.72(1H，d，J＝7.4Hz)，
8.02(1H，bs)，9.18(1H，bs).
(5S)-5-[(1R)-1-(吲哚-3-基)乙基]-2-(N-L-苯丙氨酰基-N-甲基]氨基-2-噁唑啉-4-酮
IR(KBr)cm-1：3380，1707，1637.
1H-NMR(CDCl3)δ：1.22(3H，d，J＝7.0Hz)，
2.93(1H，dd，J＝14.0&8.4Hz)，3.04(3H，s)，
3.32(1H，d，J＝14.0&4.0Hz)，3.95(1H，m)，
4.37(1H，dd，J＝8.4&4.0Hz)，7.07-7.41(9H，m)，
7.70(1H，d，J＝8.0Hz)，8.01(1H，bs).
(5S)-5-[(1R)-1-(吲哚-3-基)乙基]-2-(N-L-脯氨酰基-N-甲基)氨基-2-噁唑啉-4-酮
IR(KBr)cm-1：3289，1707.
1H-NMR(CDCl3)δ：1.51(3H，d，J＝7.4Hz)，1.89(2H，m)，
2.06(2H，m)，2.78(3H，s)，3.00(1H，m)，3.25(1H，m)，3.80(2H，m)，
4.83(1H，d，J＝3.2Hz)，6.59(1H，s)，7.09-7.21(3H，m)，
7.38(1H，d，J＝7.4Hz)，7.64(1H，d，J＝7.8Hz)，8.13(1H，bs).
(5S)-2-(N-L-谷氨酰胺酰基-N-甲基)氨基-5-[(1R)-1-(吲哚-3-基)乙基]-2-噁唑啉-4-酮
IR(KBr)cm-1：3299，1724，1623.
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.18(3H，d，J＝6.8Hz)，2.03(2H，m)，
2.22(2H，m)，2.99(3H，s)，3.66(1H，m)，4.27(2H，m)，6.91-
7.12(3H，m)，7.32(1H，d，J＝7.4Hz)，7.58(1H，d，J＝6.6Hz)，
9.57(1H，bs).
实施例15
(5S)-5-[(1R)-1-(吲哚-3-基)乙基]-2-(N-甲磺酰基-N-甲基)氨基-2-噁唑啉-4-酮
在-30℃下，向吲哚霉素(100mg)和三乙胺(217μl)在四氢呋喃(5ml)中的混合物中加入甲磺酰氯(90.3μl)。混合物在-30℃下搅拌5分钟，然后在0℃下再搅拌1小时，加入乙酸乙酯。混合物分别用水、饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，然后将该乙酸乙酯溶液通过MgSO4干燥。除去有机溶剂，得到一残留物，向其中加入异丙醚，得到标题化合物(74mg，57.0％)。
IR(KBr)cm-1：3303，1748.
1H-NMR(CDCl3)δ：1.53(3H，d，J＝7.4Hz)，2.88(3H，s)，
3.33(3H，s)，3.88-3.97(1H，m)，5.06(1H，d，J＝3.4Hz)，7.10-
7.25(3H，m)，7.37(1H，d，J＝7.0Hz)，7.67(1H，d，J＝7.8Hz)，
8.28(1H，bs).
实施例16
按照与实施例15中所述方法相同的方法制备下列化合物。
(5S)-2-(N-苯磺酰基-N-甲基)氨基-5-[(1R)-1-(吲哚-3-基)乙基]-2-噁唑啉-4-酮
IR(KBr)cm-1：3300，1748.
1H-NMR(CDCl3)δ：1.23(3H，d，J＝7.2Hz)，3.54(3H，s)，3.76-
3.89(1H，m)，4.99(1H，d，J＝2.6Hz)，7.15-7.78(10H，m)，
8.12(1H，bs).
实施例17
5-[1-(6-氟吲哚-3-基)乙基]-2-甲基氨基-2-噁唑啉-4-酮
向乙醛(1.0g)的甲苯(7ml)溶液中加入异丙胺(1.3g)。混合物通过硫酸镁干燥并过滤。在冰冷却下，把滤液加入到6-氟吲哚(3.32g)的乙酸(20ml)溶液中。混合物在冷冻柜中贮藏3天，然后倒入冰水中，混合物用25％氨水中和，用乙酸乙酯萃取。萃取液用盐水洗涤，然后通过MgSO4干燥。除去溶剂，得到一残留物，向其中加入乙酸乙酯和乙醚的混合物，得到6-氟-3-(1-异丙基氨基)乙基吲哚(1.31g)的结晶。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.07(6H，m)，1.49(3H，d，J＝6.6Hz)，
2.85(1H，m)，4.23(1H，q，6.6Hz)，6.80-7.10(3H，m)，
7.62(1H，dd，J＝5.4&8.4Hz)，8.12(1H，bs).
向6-氟-3-(1-异丙基氨基)乙基吲哚(435mg)、2-二甲基氨基-4-氧-2-噁唑啉-5-羧酸苄基酯(518mg)在乙腈(15ml)中的混合物中加入三-正丁基膦(492μl)。把混合物回流2.5小时。除去溶剂，得到一残留物，向其中加入10∶1的乙酸乙酯和乙醚的混合物，得到2-二甲基氨基-5-[1-(6-氟吲哚-3-基)乙基]-4-氧-2-噁唑啉-5-羧酸苄基酯(509mg)的结晶。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.28(2H，d，J＝7.2Hz)，1.51(1H，d，J＝7.2Hz)，
2.84-3.26(6H，m)，4.24(1H，m)，4.99(1.4H，ABq，J＝4.8Hz)，
5.32(0.7H，ABq，J＝4.8Hz)，6.70-7.70(9H，m)，8.14(0.7H，bs)，
8.45(0.35H，bs).
把2-二甲基氨基-5-[1-(6-氟吲哚-3-基)乙基]-4-氧-2-噁唑啉-5-羧酸苄基酯(500mg)溶于15ml的乙醇和四氢呋喃(5∶1)的溶液中，加入10％的钯-碳(170mg)。使混合物在常温常压下发生氢化反应1.5小时，在80℃和氮气气氛下搅拌混合物1小时，然后过滤除去催化剂。浓缩滤液，得到2-二甲基氨基-5-[1-(6-氟吲哚-3-基)乙基]-2-噁唑啉-4-酮(340mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.43(1.2H，d，J＝7.2Hz)，
1.62(1.8H，d，J＝7.2Hz)，2.97-3.06(6H，m)，3.60-3.80(1H，m)，
4.90(0.6H，d，J＝1.5Hz)，4.97(0.4H，d，J＝1.5Hz)，6.85(1H，m)，
6.90-7.30(2H，m)，7.58(1H，m)，8.66(0.4H，bs)，8.67(0.6H，bs).
在-10℃下，把2-二甲基氨基-5-[1-(6-氟吲哚-3-基)乙基]-2-噁唑啉-4-酮(340mg)溶于甲胺(5ml)中.混合物在该温度下搅拌3小时，然后浓缩，得到一残留物，将该残留物通过柱色谱，用己烷-丙酮(1∶1)洗脱，得到标题化合物(254mg)。
IR(KBr)cm-1：3195，1733，1644，1627.
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.18(0.9H，d，J＝7.2Hz)，
1.27(0.4H，d，J＝7.4Hz)，1.43(1.1H，d，J＝7.2Hz)，
1.49(0.6H，d，J＝7.2Hz)，2.60-2.80(3H，m)，3.40-3.60(1H，m)，
4.80-5.00(1H，m)，6.81(1H，m)，7.00-7.20(2H，m)，7.55(1H，m)，
8.50-8.70(1H，bs)，10.9-11.0(1H，m).
实施例18
按照与实施例11中所述方法相同的方法制备下列化合物.
(5S)-2-[N-(3-苄氧基羰基氨基丙酰基)-N-甲基氨基]-5-[(1R)-1-(吲哚-3-基)乙基]-2-噁唑啉-4-酮
IR(KBr)cm-1：3327，2971，1715，1557，1539，1456，1397，
1316，1246，1200，1138.
1H-NMR(CDCl3)δ：1.48(3H，d，J＝7.4Hz)，2.76-3.07(2H，m)，
3.20(3H，s)，3.30-3.42(2H，m)，3.93(1H，m)，
5.06(1H，d，J＝3.2Hz)，5.11(2H，s)，7.07-7.22(3H，m)，7.30-
7.40(6H，m)，7.62(1H，d，J＝7.8Hz)，8.24(1H，bs).
(5S)-5-[(1R)-1-(吲哚-3-基)乙基]-2-[N-[3-(N-苄氧基羰基-N-甲基)氨基]丙酰基-N-甲基氨基]-2-噁唑啉-4-酮
IR(KBr)cm-1：3296，1700-1750，1646.
1H-NMR(CDCl3)δ：1.38-1.50(3H，m)，2.86(1.2H，s)，
2.90(1.8H，s)，2.97-3.11(2H，m)，3.16(1.8H，s)，3.22(1.2H，s)，
3.4-3.6(2H，m)，3.92(1H，m)，5.04(1H，d，J＝2.8Hz)，5.13(2H，s)，
6.9-7.4(9H，m)，7.61(1H，d，J＝7.4Hz)，8.1-8.3(1H，bs).
(5S)-2-[N-(4-苄氧基羰基氨基丁酰基)-N-甲基氨基]-5-[(1R)-1-(吲哚-3-基)乙基]-2-噁唑啉-4-酮
IR(KBr)cm-1：3337，2969，2940，1711，1561，1537，1454，
1433，1397，1314，1252，1192.
1H-NMR(CDCl3)δ：1.48(3H，d，J＝7.4Hz)，1.64(2H，m)，
2.76(2H，m)，3.12(2H，m)，3.23(3H，s)，3.93(1H，m)，
4.82(1H，bs)，5.05(1H，d，J＝3.2Hz)，5.12(2H，s)，7.00-
7.41(9H，m)，7.62(1H，d，J＝6.8Hz)，8.35(1H，bs).
(5S)-2-[N-(4-苄基琥珀酰基)-N-甲基氨基]-5-[(1R)-1-(吲哚-3-基)乙基]-2-噁唑啉-4-酮
IR(KBr)cm-1：3400，1733，1558，1538，1456，1432，1394，
1209，1166.
1H-NMR(CDCl3)δ：1.46(3H，d，J＝7.3Hz)，2.52-2.66(2H，m)，
2.99-3.34(2H，m)，3.24(3H，s)，3.93(1H，dq，J＝7.3&3.0Hz)，
5.06(1H，d，J＝3.0Hz)，5.12(2H，s)，7.07-7.38(9H，m)，
7.63(1H，d，J＝7.2Hz)，8.10(1H，bs).
(5S)-2-[N-[(2S)-2，5-双(N-苄氧基羰基氨基)-戊酰基]-N-甲基氨基-5-[(1R)-1-(吲哚-3-基)乙基]-2-噁唑啉-4-酮
IR(KBr)cm-1：3327，3064，3033，2968，2939，2877，1718，
1523，1455，1388，1345，1263，1220.
1H-NMR(CDCl3)δ：1.25-1.55(4H，m)，1.57(3H，d，J＝6Hz)，
2.33(3H，s)，2.70-2.90(2H，m)，4.15-4.30(2H，m)，4.83-
5.29(7H，m)，7.07-7.68(15H，m)，8.12(1H，bs).
(5S)-2-[N-[(S)-4-苄基(N-苄基羰基氨基)-天冬氨酰基]-N-甲基氨基]-5-[(1R)1-(吲哚-3-基)乙基]-2-噁唑啉-4-酮
IR(KBr)cm-1：3396，3064，3035，2970，2937，1722，1455，
1423，1386，1344，1311.
1H-NMR(CDCl3)δ：1.36，1.60(total 3H，d，J＝7.8Hz)，
2.19(3H，s)，2.28-3.18(2H，m)，3.78(1H，m)，4.21(1H，m)，4.29-
4.47(1H，m)，4.99-5.32(5H，m)，6.70-7.47(14H，m)，
7.68(1H，d，J＝8.2Hz)，8.10(1H，bs).
(5S)-5-[(1R)-1-(吲哚-3-基)乙基]-2-[N-[(S)-4-甲基(N-苄氧基羰基氨基)-天冬氨酰基]-N-甲基氨基]-2-噁唑啉-4-酮
IR(KBr)cm-1：3402，3060，3037，2954，2937，1722，1457，
1436，1376，1344，1313.
1H-NMR(CDCl3)δ：1.36，1.61(total 3H，d，J＝7.6Hz)，
2.20(3H，s)，2.82-3.82(3H，m)，3.57，3.60(total 3H，s)，4.18-
4.50(2H，m)，5.02-5.32(3H，m)，6.85-7.36(9H，m)，
7.45，7.68(total 1H，d，J＝7.2Hz)，8.14(1H，bs).
(5S)-2-[N-(2-叔丁基二甲基甲硅烷氧基辛酰基)-N-甲基氨基]-5-[(1R)-1-(吲哚-3-基)乙基]-2-噁唑啉-4-酮
1H-NMR(CDCl3)δ：-0.1-0.1(6H，m)，0.85(4.5H，s)，
0.87(4.5H，s)，1.0-1.2(10H，m)，1.46(3H，t，J＝7.0Hz)，
3.25(1.5H，s)，3.26(1.5H，s)，3.93(1H，dq，J＝3.0&7.0Hz)，
5.05(0.5H，d，J＝3.0Hz)，5.07(0.5H，d，J＝3.0Hz)，5.40-
5.48(1H，m)，7.1-7.7(5H，m)，8.13(1H，bs).
(5S)-2-[N-(2-苄氧基辛酰基)-N-甲基氨基]-5-[(1R)-1-(吲哚-3-基)乙基]-2-噁唑啉-4-酮
IR(KBr)cm-1：1810，1733，1704，1634.
1H-NMR(CDCl3)δ：0.8-0.9(3H，m)，1.1-1.4(9H，m)，
1.45(3H，d，J＝7.2Hz)，1.5-1.83(1H，m)，3.2-3.3(3H，m)，
3.89(1H，dq，J＝3.0&7.2Hz)，3.97-4.73(3H，m)，5.03(0.5H，m)，
5.11-5.17(0.5H，m)，6.9-7.7(10H，m)，8.11(0.5H，bs)，
8.16(0.5H，bs).
(5S)-2-(N-苄氧基乙酰基-N-甲基氨基]-5-[(1R)-1-(吲哚-3-基)乙基]-2-噁唑啉-4-酮
IR(KBr)cm-1：3347，1733，1627，1557.
1H-NMR(CDCl3)δ：1.46(3H，d，J＝7.2Hz)，3.26(3H，s)，
3.92(1H，dq，J＝3.4&7.2Hz)，4.42，4.66(2H，ABq，J＝18.0Hz)，
4.55(2H，s)，5.05(1H，d，J＝3.4Hz)，7.0-7.7(10H，m)，
8.09(1H，bs).
(5S)-2-[N-(2-苄氧基-4-甲基戊酰基)-N-甲基氨基]-5-[(1R)-1-(吲哚-3-基)乙基]-2-噁唑啉-4-酮
IR(KBr)cm-1：1742，1729，1557，1538.
1H-NMR(CDCl3)δ：0.66，0.78(each 3H，d，J＝6.6Hz)，
0.88，0.93(3H，d，J＝7.0Hz)，1.3-1.6(3H，m)，3.2-3.3(3H，m)，
3.91(1H，m)，3.8-4.6(2.5H，m)，5.00-5.05(1H，m)，5.25(0.5H，m)，
7.0-7.7(10H，m)，8.09-8.2(1H，m)。
实施例19
按照与实施例6中所述方法相同的方法制备下列化合物。
(5S)-5-[(1R)-1-(吲哚-3-基)乙基]-2-[N-月桂酰基-N-甲基氨基]-2-噁唑啉-4-酮
IR(KBr)cm-1：3298，2925，2854，1729，1558，1538，1455，
1394，1195.
1H-NMR(CDCl3)δ：0.83(3H，t，J＝6.6Hz)，1.23-1.35(16H，m)，
1.46(3H，d，J＝7.2Hz)，1.51-1.64(2H，m)，2.85(2H，m)，
3.25(3H，s)，3.93(1H，m)，5.06(1H，d，J＝3.0Hz)，7.09-
7.25(3H，m)，7.37(1H，d，J＝7.8Hz)，7.64(1H，d，J＝7.8Hz)，
8.14(1H，bs).
(5S)-2-[N-氯乙酰-N-甲基氨基]-5-[(1R)-1-(吲哚-3-基)乙基]-2-噁唑啉-4-酮
IR(KBr)cm-1：3383，2972，1733，1558，1455，1436，1398，
1340，1317，1203.
1H-NMR(CDCl3)δ：1.52(3H，d，J＝7.3Hz)，3.28(3H，s)，
3.95(1H，m)，4.48(1H，d，J＝16.5Hz)，4.72(1H，d，J＝16.5Hz)，
5.08(1H，d，J＝3.3Hz)，7.08-7.26(3H，m)，7.38(1H，d，J＝7.4Hz)，
7.62(1H，d，J＝7.6Hz)，8.25(1H，bs).
(5S)-2-[N-[2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2(Z)-乙氧基亚氨基乙酰基]-N-甲基氨基]-5-[(1R)-1-(吲哚-3-基)乙基]-2-噁唑啉-4-酮
IR(KBr)cm-1：3400，2976，1747，1714，1616，1538，1455，
1403，1245，1224.
1H-NMR(CDCl3)δ：1.14(3H，t，J＝7.1Hz)，1.23(3H，m)，
3.56(3H，s)，3.79(1H，m)，5.08(1H，m)，6.85-7.25(5H，m)，
7.33(1H，d，J＝8.2Hz)，7.56(1H，d，J＝7.0Hz)，8.60(1H，bs).
(5S)-2-(N-烯丙基草酰基-N-甲基氨基)-5-[(1R)-1-(吲哚-3-基)乙基]-2-噁唑啉-4-酮
IR(KBr)cm-1：1746，1704，1634，1615.
1H-NMR(CDCl3)δ：1.25-1.45(3H，m)，3.00-3.11(3H，m)，
3.76(1H，dq，J＝3.4&7.2Hz)，4.90-5.01(3H，m)，
5.40(1H，d，J＝11.2Hz)，5.51(1H，dd，J＝1.2&17.0Hz)，5.95-
6.15(1H，m)，7.1-7.7(5H，m)，8.46(1H，bs).
实施例20
按照与实施例13中所述方法相同的方法制备下列化合物。
(5S)-2-[N-(3-氨基丙酰基)-N-甲基氨基)-5-[(1R)-1-(吲哚-3-基)乙基]-2-噁唑啉-4-酮
IR(KBr)cm-1：3266，2969，2928，1705，1622，1584，1495，
1456，1399，1341，1308，1236.
1H-NMR(CDCl3)δ：1.27(3H，d，J＝7.0Hz)，2.78(2H，t，J＝7.0HHz)，
3.30(3H，s)，3.56(2H，t，J＝7.0Hz)，3.65(2H，bs)，3.77(1H，m)，
4.48(1H，m)，7.06-7.21(3H，m)，7.35(1H，d，J＝7.6Hz)，
7.71(1H，d，J＝7.0Hz)，8.08(1H，bs).
(5S)-5-[(1R)-1-(吲哚-3-基)乙基]-2-[N-[(S)-4-甲基天冬氨酰基]-N-甲基氨基]-2-噁唑啉-4-酮
IR(KBr)cm-1：3352，2966，1735，1643，1577，1488，1457，
1438，1403，1322，1255，1099.
1H-NMR(CDCl3)δ：1.27(3H，d，J＝7.1Hz)，
2.73(1H，dd，J＝17.6&9.0Hz)，3.07(1H，dd，J＝17.6&3.4Hz)，
3.15(3H，s)，3.57(1H，bs)，3.76(3H，s)，3.82(1H，m)，
4.46(1H，dd，J＝9.0&3.4Hz)，4.54(1H，m)，7.03-7.27(3H，m)，
7.36(1H，d，J＝7.0Hz)，7.73(1H，d，J＝7.4Hz)，8.07(1H，bs)，
9.12(1H，bs).
(5S)-2-[N-[(S)-天冬氨酰基]-N-甲基氨基]-5-[(1R)-1-(吲哚-3-基)乙基]-2-噁唑啉-4-酮
IR(KBr)cm-1：3400，1720，1629，1560，1425，1399，1342.
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.17(3H，d，J＝7.0Hz)，2.30-2.70(2H，m)，
2.99(3H，s)，3.64(1H，m)，4.24-4.38(2H，m)，6.93-7.36(4H，m)，
7.60(1H，d，J＝8.0Hz)，10.78(1H，bs).
(5S)-5-[(1R)-1-(吲哚-3-基)乙基]-2-[N-甲基-N-(3-甲基氨基丙酰基)氨基]-2-噁唑啉-4-酮
IR(KBr)cm-1：3244，1733，1607.
1H-NMR(CDCl3)δ：1.49(2.0H，d，J＝7.4Hz)，
1.54(1.0H，d，J＝7.4Hz)，1.9-2.5(2H，m)，2.59(1.0H，d，J＝2.4Hz)，
2.71(2.0H，d，J＝2.4Hz)，2.97(2.0H，s)，3.00(1.0H，s)，3.4-
3.6(1H，m)，3.6-3.8(1H，m)，3.86(1H，dq，J＝3.0&7.4Hz)，
4.80(0.33H，bs)，4.98(1H，d，J＝3.0Hz)，6.08(0.67H，bs)，7.0-
7.7(5H，m)，8.64(0.67H，bs)，8.70(0.33H，bs).
实施例21
(5S)-2-[N-(2-苄基邻苯二甲酰基)-N-甲基氨基]-5-[(1R)-1-(吲哚-3-基)乙基]-2-噁唑啉-4-酮
把亚硫酰氯(1ml)加入邻苯二甲酸单苄基酯(1.60g)的甲苯溶液(20ml)中。混合物在80℃下搅拌1小时后，减压浓缩，得到一残留物。向残留物中加入四氢呋喃(20ml)，然后在-15℃下加入吲哚霉素(400mg)。加入三乙胺(1.74ml)后，混合物在室温下搅拌21小时。混合物用乙酸乙酯(100ml)稀释，然后分别用水(35ml)、饱和碳酸氢钠水溶液(35ml×3)和盐水(35ml)洗涤，并通过MgSO4干燥。减压下浓缩溶液，得到一残留物，将该残留物通过柱色谱，收集并浓缩用乙酸乙酯-己烷洗脱的溶液。在己烷中固化，过滤收集固体产物并干燥，得到标题化合物(161mg)。
IR(KBr)cm-1：3400，1714，1538，1455，1399，1278，1222.
1H-NMR(CDCl3)δ：1.07(3H，d，J＝7.1Hz)，3.44(3H，s)，
3.60(1H，m)，4.72(1H，d，J＝2.6Hz)，5.17(1H，d，J＝12.0Hz)，
5.26(1H，d，J＝12.0Hz)，6.31(1H，d，J＝2.4Hz)，7.06-7.52(12H，m)，
7.86(1H，bs)，7.95(1H，dd，J＝7.6&1.4Hz).
实施例22
(5S)-5-[(1R)-1-(吲哚-3-基)乙基]-2-(N-甲基-N-三氟乙酰基氨基)-2-噁唑啉-4-酮
把吲哚霉素(401mg)溶于四氢呋喃(38ml)中。向该溶液中加入三乙胺(1.5ml)和三氟乙酸酐(1.0ml)。混合物在室温下搅拌1小时。接下来将混合物用乙酸乙酯(100ml)稀释，然后分别用水和盐水洗涤，并通过MgSO4干燥。浓缩溶液，得到一残留物，将该残留物通过硅胶色谱，用己烷-丙酮(1∶1)洗脱，得到标题化合物(375mg)。
IR(KBr)cm-1：1733，1652，1634，1615.
1H-NMR(CDCl3)δ：1.33(0.45H，d，J＝7.0Hz)，
1.34(2.55H，d，J＝7.0Hz)，2.97-3.13(3H，m)，
3.77(1H，dq，J＝2.2&7.0Hz)，4.85(0.15H，d，J＝2.2Hz)，
4.97(0.85H，d，J＝2.2Hz)，7.3-7.7(5H，m)，8.4-8.51(1H，bs).
实施例23
2-甲基氨基-5-[(5-氯吲哚-3-基)甲基]-2-噁唑啉-4-酮
把氢化钠(60％的油悬浮液，3.53g)加入5-氯-3-甲酰基吲哚(5.00g)的四氢呋喃(135ml)溶液中。混合物在室温下搅拌20分钟。向混合物中加入苄氧基甲酰氯(6.64ml)。混合物在室温下搅拌1小时后倒入冰水中，用乙酸乙酯萃取。萃取液分别用水和盐水洗涤，并通过MgSO4干燥。浓缩溶液，得到一残留物，将该残留物通过硅胶色谱，用己烷-乙酸乙酯(5∶1)洗脱，得到1-苄氧基羰基-5-氯-3-甲酰基吲哚(5.74g)的结晶。
1H-NMR(CDCl3)δ：5.51(2H，s)，7.36-7.52(6H，m)，
8.10(1H，d，J＝9.2Hz)，8.27(1H，s)，8.30(1H，d，J＝2.2Hz)，
10.06(1H，s).
在0℃下，把硼氢化钠(241mg)加入1-苄氧基羰基-5-氯-3-甲酰基吲哚(2.00g)的甲醇(13ml)溶液中，混合物在该温度下搅拌15分钟，然后加入冰水。加入碳酸钾使混合物达到饱和。用乙醚萃取混合物，萃取液通过MgSO4干燥。浓缩溶液，得到一残留物。向残留物中加入己烷，得到1-苄氧基羰基-5-氯-3-羟甲基吲哚(1.80g)的结晶。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.63(1H，t，J＝5.0Hz)，4.79(2H，d，J＝5.0Hz)，
5.44(2H，s)，7.26-7.45(6H，m)，7.63(2H，s)，
8.09(1H，d，J＝8.8Hz).
在-78℃下，向1-苄氧基羰基-5-氯-3-羟甲基吲哚(1.45g)的二氮甲烷(23ml)溶液中加入亚硫酰氯(0.797μl)。混合物在室温下搅拌1.5小时后，减压浓缩，得到一残留物。向残留物中加入己烷，得到1-苄氧基羰基-5-氯-3-氯甲基吲哚(1.43g)的结晶。
1H-NMR(CDCl3)δ：4.70(2H，s)，5.44(2H，s)，
7.32(1H，dd，J＝8.8&1.8Hz)，7.39-7.46(5H，m)，
7.64(1H，d，J＝1.8H-z)，7.69(1H，s)，8.10(1H，d，J＝8.8Hz).
在冰冷却下，向二异丙基胺(1.18ml)的四氢呋喃(24ml)溶液中加入1.6M正丁基锂的己烷溶液(5.24ml)。把混合物冷却到-78℃，加入2-二甲基氨基-2-噁唑啉-4-酮(1.07g)。在室温下搅拌该混合物30分钟，再冷却到-78℃。加入1-苄氧基羰基-5-氯-3-氮甲基吲哚(1.40g)。混合物分别在-78℃至40℃下搅拌30分钟，在0℃下搅拌2小时，在室温下搅拌40分钟。向反应混合物中加入水，然后用乙酸乙酯萃取。萃取液通过MgSO4干燥，并浓缩，得到一残留物，将该残留物通过硅胶色谱，用己烷-乙酸乙酯(1∶1)洗脱，得到5-[(5-氯吲哚-3-基)甲基]-2-二甲基氨基-2-噁唑啉-4-酮(232mg)的结晶。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.96(3H，s)，2.98(3H，s)，
3.22(1H，dd，J＝15.8&4.0Hz)，3.45(1H，dd，J＝15.8&4.0Hz)，
4.98(1H，t，J＝4.0HHz)，7.07(1H，s)，7.09(1H，d，J＝8.8Hz)，
7.29(1H，d，J＝8.8Hz)，7.59(1H，s)，8.64(1H，bs).
向5-[(5-氯吲哚-3-基)甲基]-2-二甲基氨基-2-噁唑啉-4-酮(200mg)中加入甲胺(20ml)。混合物在-6℃回流1小时。除去甲胺得到一残留物。向其中加入乙醚，得到标题化合物(120mg)的结晶。
IR(KBr)cm-1：2986，1641，1413，1390，1304，1242，1103.
1H-NMR(DMSO-d6)δ：2.73(3H，s)，3.01(1H，m)，3.19(1H，m)，
4.95(1H，m)，7.03(1H，d，J＝8.8Hz)，7.20(1H，s)，
7.34(1H，dd，J＝8.8&1.8Hz)，7.58(1H，d，J＝1.8Hz)，8.31(1H，bs).
实施例24
按照与实施例23中所述方法相同的方法制备下列化合物。
2-甲基氨基-5-[(2-甲基吲哚-3-基)甲基]-2-噁唑啉-4-酮
IR(KBr)cm-1：2912，1655，1508，1408，1305，1251，1238，
746.
1H-NMR(DMSO-d6)δ：2.50(3H，s)，2.70(3H，s)，2.93-
3.20(2H，m)，4.86(1H，m)，6.86-7.00(2H，m)，
7.20(1H，d，J＝7.2Hz)，7.40(1H，d，J＝6.9Hz)，8.48(1H，bs)，
10.76(1H，bs).
5-[(5-苄氧基吲哚，3-基)甲基]-2-甲基氨基-2-噁唑啉-4-酮
IR(KBr)cm-1：1667，1640，1485，1412，1304.
1H-NMR(DMSO-d6)δ：2.68(1.5H，s)，2.99(1H，m)，3.21(1H，m)，
4.95(1H，dd，J＝7.0&3.4Hz)，6.79(1H，d，J＝8.8Hz)，7.08-
7.52(8H，m)，10.78(1H，bs).
2-甲基氨基-5-[(5，6-亚甲基二氧吲哚-3-基)甲基]-2-噁唑啉-4-酮
1H-NMR(DMSO-d6)δ：2.73(3H，d，J＝5.0HHz)，2.96-3.15(2H，m)，
4.89-4.91(1H，m)，5.92(2H，s)，6.85(1H，s)，6.96(1H，s)，
6.99(1H，s)，8.58(1H，bs).
实施例25
2-甲基氨基-5-(1H-吡咯[2，3-b]吡啶-3-基)甲基-2-噁唑啉-4-酮
在冰冷却下，向二异丙基胺(0.75ml)的四氢呋喃(35ml)溶液中加入1.6M正丁基锂的己烷溶液(3.35ml)。把混合物冷却到-78℃，加入2-二甲基氨基-2-噁唑啉-4-酮(686mg)。在室温下搅拌该混合物30分钟，再冷却到-78℃，并向其中加入3-氯甲基-1H-吡咯[2，3-b]吡啶(230mg)。混合物在室温下搅拌4小时。向反应混合物中加入水并用乙酸乙酯萃取。萃取液通过MgSO4干燥，并浓缩，得到一残留物，将该残留物通过硅胶色谱，用乙酸乙酯-乙醇(10∶1)洗脱，得到2-二甲基氨基-5-(1H-吡咯[2，3-b]吡啶-3-基)甲基-2-噁唑啉-4-酮(51mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.95(3H，s)，3.03(3H，s)，
3.26(1H，dd，J＝15.9&5.5Hz)，3.48(1H，dd，J＝15.9&4.3Hz)，
4.97(1H，dd，J＝5.5&4.3Hz)，7.09(1H，dd ，J＝7.9&4.8Hz)，
7.24(1H，s)，7.98(1H，dd，J＝7.9&1.5Hz)，8.29(1H，J＝4.8&1.5Hz)，
9.64(1H，bs).
向2-二甲基氨基-5-(1H-吡咯[2，3-b]吡啶-3-基)甲基-2-噁唑啉-4-酮(50mg)中加入甲胺(1ml)。反应混合物回流1小时后，除去甲胺得到一残留物，用硅胶色谱离析该残留物，用乙酸乙酯-乙醇(10∶1)洗脱，然后浓缩，得到一残留物，用氯仿固化该残留物。用乙醚洗涤该固体并减压干燥得到标题化合物(32mg)。
IR(KBr)cm-1：3215，1645，1516.
1H-NMR(DMSO-d6)δ：2.71，2.73(total 3H，each s)，2.99-
3.32(2H，m)，4.97(1H，dd，J＝6.7&3.9Hz)，
7.03(1H，dd，J＝7.8&4.7Hz)，7.24(1H，d，J＝2.1Hz)，
7.96(1H，d，J＝7.8Hz)，8.18(1H，d，J＝4.7Hz)，8.58(1H，bs)，
11.43(1H，bs).
实施例26
按照与实施例25中所述方法相同的方法制备下列化合物。
5-(苯并[b]噻吩-3-基)甲基]-2-甲基氨基-2-噁唑啉-4-酮
IR(KBr)cm-1：3210，1768，1678.
1H-NMR(DMSO-d6)δ：2.68，2.79(total 3H，each s)，
3.18(1H，dd，J＝15.7&8.4Hz)，3.42(1H，m)，5.06(1H，m)，7.35-
7.45(2H，m)，7.51(1H，s)，7.82-7.99(2H，m)，8.69(1H，bs).
5-[(1-苄基吲哚-3-基)甲基]-2-甲基氨基-2-噁唑啉-4-酮
IR(KBr)cm-1：1663，1508，1410，1402，1298，729.
1H-NMR(DMSO-d6)δ：2.68(1H，s)，2.72(2H，s)，3.07(1H，m)，
3.30(1H，m)，4.98(1H，dd，J＝6.2&2.4Hz)，5.37(2H，s)，6.96-
7.38(9H，m)，7.56(1H，d，J＝7.0Hz)，8.55(1H，bs).
实施例27
按照与实施例17中所述方法相同的方法制备下列化合物。
5-[(1-(4-甲基吲哚-3-基)乙基]-2-甲基氨基-2-噁唑啉-4-酮
IR(KBr)cm-1：3183，1733，1623.
1H-NMR(CDCl3)δ：1.25-1.50(3H，m)，2.69-3.0(3H，m)，4.05-
4.25(1H，m)，4.86(0.5H，d，J＝3.6Hz)，4.96(0.5H，d，J＝2.6Hz)，
6.84(1H，m)，6.98-7.25(3H，m)，8.29(0.5H，bs)，8.38(0.5H，bs)，
9.30(1H，bs).
5-[(1-(4-苯甲氧基吲哚-3-基)乙基]-2-甲基氨基-2-噁唑啉-4-酮
IR(KBr)cm-1：3199，1733，1652，1615.
1H-NMR(CDCl3)δ：1.22-1.37(3H，m)，2.82-3.0(3H，m)，4.1-
4.4(1H，m)，5.08(0.5H，d，J＝4.8Hz)，5.19(1.5H，m)，5.26(1H，s)，
6.56(1H，m)，6.9-7.1(3H，m)，7.29-7.6(5H，m)，8.23(0.5H，bs)，
8.37(0.5H，bs)，9.25(1H，bs).
2-甲基-氨基-5-[1-(7-甲基吲哚-3-基)乙基]-2-噁唑啉-4-酮
IR(KBr)cm-1：3357，3214，1733，1652，1615.
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.18(0.96H，d，J＝7.4Hz)，
1.25(0.45H，d，J＝7.0Hz)，1.42(0.96H，d，J＝7.2Hz)，
1.50(0.63H，d，J＝7.6Hz)，2.41(1.5H，s)，2.44(1.5H，s)，2.65-
2.8(3H，m)，3.5-3.7(1H，m)，4.8-4.95(1H，m)，6.8-6.9(2H，m)，
7.0-7.15(1H，m)，7.35-7.45(1H，m)，8.55(1H，bs).
5-[1-(4-甲氧基羰基吲哚-3-基)乙基]-2-甲基氨基-2-噁唑啉-4-酮
IR(KBr)cm-1：3278，3203，1713，1635.
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.06(1.33H，d，J＝7.0Hz)，
1.14(0.67H，d，J＝7.0Hz)，1.32(0.67H，d，J＝7.0Hz)，
1.41(0.33H，d，J＝7.6Hz)，2.7-2.85(3H，m)，3.86(1.08H，s)，
3.91(1.92H，s)，3.95-4.2(1H，m)，4.65-4.85(1H，m)，7.0-
7.2(1H，m)，7.3-7.5(2H，m)，7.55-7.65(1H，m)，11.40(1H，bs).
5-[1-(4-异丙基吲哚-3-基)乙基]-2-甲基氨基-2-噁唑啉-4-酮
IR(KBr)cm-1：3266，3216，1725，1634.
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.1-1.5(9H，m)，2.75-2.9(3H，m)，3.6-
3.9(1H，m)，4.8-4.95(1H，m)，6.8-7.1(2H，m)，7.1-7.25(2H，m)，
8.67(1H，bs).
实施例28
5-[1-(4-羟基吲哚-3-基)乙基]-2-甲基氨基-2-噁唑啉-4-酮
把5-[1-(4-苄氧基吲哚-3-基)乙基]-2-甲基氨基-2-噁唑啉-4-酮(149mg)溶于6ml 5∶1的乙醇和四氢呋喃的溶液中。加入10％的钯-碳(45mg)，使混合物在室温常压下发生氢化反应24小时。过滤除去混合物中的催化剂，再次加入10％的钯-碳(45mg)，使混合物在室温常压下再发生氢化反应24小时。过滤除去反应混合物中的催化剂。浓缩滤液，得到一残留物，将该残留物通过硅胶色谱，用己烷-丙酮(1∶1)洗脱，得到标题化合物(72mg)。
IR(KBr)cm-1：3189，1733，1698，1615.
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.0-1.15(1.92H，m)，1.30-1.35(1.08H，m)，
2.7-2.85(3H，m)，3.7-4.0(1H，m)，4.92(0.12H，d，J＝6.0Hz)，
5.02(0.31H，d，J＝6.0Hz)，5.08(0.20H，d，J＝2.2Hz)，
5.13(0.37H，d，J＝2.2Hz)，6.32(1H，d，J＝5.2Hz)，6.7-7.0(3H，m)，
8.58(1H，bs)，9.40(1H，bs).
实施例29
5-[1-(4-甲氧基吲哚-3-基)乙基]-2-甲基氨基-2-噁唑啉-4-酮
把5-[1-(4-苄氧基吲哚-3-基)乙基]-2-二甲基氨基-2-噁唑啉-4-酮(268mg)溶于10ml 7∶3的乙醇和四氢呋喃的溶液中。加入10％的钯-碳(80mg)，使混合物在室温常压下发生氢化反应5小时。过滤除去混合物中的催化剂，再次加入10％的钯-碳(80mg)，使混合物在室温常压下再发生氢化反应24小时。过滤除去反应混合物中的催化剂。浓缩滤液，得到2-二甲基氨基-5-[1-(4-羟基吲哚-3-基)乙基]-2-噁唑啉-4-酮(125mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.02-1.15(3H，m)，3.00-3.10(6H，m)，
3.98(1H，m)，4.97-5.16(1H，m)，6.30-6.34(1H，m)，6.77-
6.83(2H，m)，6.95(1H，m)，9.40(1H，bs)，10.69(1H，bs).
把2-二甲基氨基-5-[1-(4-羟基吲哚-3-基)乙基]-2-噁唑啉-4-酮(120mg)溶于二甲基甲酰胺(3ml)中，加入碳酸钾(115mg)和吲哚甲烷(indomethane)(156μL)。混合物在室温下搅拌3小时，再次加入吲哚甲烷(78μL)，在室温下搅拌混合物36小时。向该反应混合物中加入水，混合物用乙酸乙酯萃取。萃取液用盐水洗涤，通过MgSO4干燥。浓缩该乙酸乙酯溶液，得到-残留物。将该残留物通过硅胶色谱，用己烷-丙酮(1∶1)洗脱，得到2-二甲基氨基-5-[1-(4-甲氧基吲哚-3-基)乙基]-2-噁唑啉-4-酮(54mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.26(2.6H，d，J＝7.0Hz)，
1.45(0.4H，d，J＝7.2Hz)，2.96(0.4H，s)，3.00(2.6H，s)，
3.17(2.6H，s)，3.19(0.4H，s)，3.90(0.4H，s)，3.93(2.6H，s)，
4.25(1H，m)，4.98(0.13H，d，J＝3.4Hz)，5.24(0.87H，d，J＝2.2Hz)，
6.51(d，J＝7.8Hz)，6.95-7.14(3H，m)，8.16(1H，bs).
把2-二甲基氨基-5-[1-(4-甲氧基吲哚-3-基)乙基]-2-噁唑啉-4-酮(50mg)加入甲胺(5ml)中。混合物回流5小时后，再加入甲胺(5ml)。混合物再回流2.5小时。蒸馏除去甲胺，得到一残留物，将该残留物通过硅胶色谱，用己烷-丙酮(1∶1)洗脱，得到标题化合物(32mg)。
IR(KBr)cm-1：3286，3199，1733，1623.
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.0-1.15(3H，m)，2.7-2.85(3H，m)，
3.84(3H，s)，3.7-3.9(1H，m)，4.98(0.33H，d，J＝2.2Hz)，
5.01(0.67H，d，J＝2.2Hz)，6.46(1H，m)，6.9-7.1(3H，m)，
8.60(1H，bs)，10.88(1H，bs).
实施例30
5-[1-(4-氯吲哚-3-基)乙基]-2-甲基氨基-2-噁唑啉-4-酮
把3-氯吲哚(500mg)和反式-2，3-环氧丁酸乙酯(472mg)溶于二氯甲烷(5ml)中。在-9℃下，用30分钟的时间向该混合物中加入四氯化钛。在-9℃下搅拌混合物1小时后，加入反式-2，3-环氧丁酸乙酯(405mg)和四氯化钛(405μL)。在-9℃下再搅拌混合物1小时。浓缩反应混合物，得到一残留物，向其中加入乙酸乙酯。混合物用盐水洗涤，并通过MgSO4干燥。浓缩溶液，得到一残留物。将该残留物通过硅胶色谱，用己烷-乙酸乙酯(1∶3)洗脱，得到(2S*，3R*)-3-(4-氯吲哚-3-基)-2-羟基丁酸乙酯(200mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.27(3H，d，J＝7.2Hz)，1.33(3H，t，J＝7.0Hz)，
2.81(1H，d，J＝5.2Hz)，4.25-4.40(4H，m)，
4.64(1H，dd，J＝5.2&2.6Hz)，7.06-7.10(2H，m)，7.24-7.29(2H，m)，
8.22(1H，bs).
把钠(100mg)溶于乙醇(5ml)中，并加入(2S*，3R*)-3-(4-氯吲哚-3-基)-2-羟基丁酸乙酯(200mg)和N，N′-二甲基氢溴酸胍(143mg)。将混合物回流16小时。向该反应混合物中加入水，混合物用乙酸乙酯萃取。萃取液用盐水洗涤，通过MgSO4干燥。浓缩溶液，得到一残留物。将该残留物通过硅胶色谱，用己烷-丙酮(1∶1)洗脱，得到标题化合物(25mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.27-1.44(3H，m)，2.84-3.00(3H，m)，4.36-
4.58(1H，m)，4.99-5.11(1H，m)，5.88(1H，m)，7.00-7.30(4H，m)，
8.60-8.80(1H，m).
实施例31
5-[1-(吲哚-3-基)]-2，2，2-三氟乙基]-2-甲基氨基-2-噁唑啉-4-酮
把乙醇钠(580mg)加入4，4，4-三氟-2-羟基-3-(吲哚-3-基)丁酸甲酯(980mg)和N，N′二甲基胍氢溴酸(630mg)的乙醇(2.5ml)溶液中。混合物回流1.5小时，然后冷却。向冷却的反应混合物中加入冰水(20ml)。用乙酸把混合物的pH调节到7，然后用乙酸乙酯萃取。萃取液用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，然后通过硫酸镁干燥。减压浓缩溶液，得到一残留物，将该残留物通过硅胶色谱，用乙酸乙酯-己烷洗脱，收集并浓缩洗脱液，得到标题化合物(218mg)。
IR(KBr)cm-1：3283，1769，1717，1659，1541.
1H-NMR(DMSO-d6)δ：2.38-2.54(3H，m)，3.65-4.61(2H，m)，6.24-
6.33(1H，m)，6.94-7.98(5H，m)，11.10-11.18(1H，m).
实施例32
2-二乙酰氨基-5-[1-(吲哚-3-基)乙基]-2-噁唑啉-4-酮
把2-氨基-5-[1-(吲哚-3-基)乙基]-2-噁唑啉-4-酮(300mg)溶于四氢呋喃(2ml)中。在冰冷却下加入三乙胺(344μL)和乙酰氯(123μL)。在0℃下搅拌混合物2小时，再次加入三乙胺(344μL)和乙酰氯(123μL)并再搅拌2小时。向该反应混合物中加入水，混合物用乙酸乙酯萃取。萃取液用盐水洗涤，通过MgSO4干燥。浓缩溶液，得到一残留物。将该残留物通过硅胶色谱，收集并浓缩用己烷-丙酮(1∶1)洗脱得到的溶液，得到标题化合物(40mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.45(1.92H，d，J＝7.2Hz)，
1.57(1.08H，d，J＝7.2Hz)，2.17(6H，s)，3.7-3.9(1H，m)，
4.99(0.36H，d，J＝2.4Hz)，5.07(0.64H，d，J＝2.8Hz)，7.0-
7.4(4H，m)，7.6-7.7(1H，m)，8.32(1H，bs).
实施例33
2-乙酰氨基-5-[1-(吲哚-3-基)乙基]-2-噁唑啉-4-酮
把2-氨基-5-[1-(吲哚-3-基)乙基]-2-噁唑啉-4-酮(100mg)溶于吡啶(0.5ml)中。加入乙酸酐(117μL)。在80℃下搅拌混合物2小时。向该反应混合物中加入水，用4N盐酸把混合物调节到酸性，然后将混合物用乙酸乙酯萃取。萃取液用盐水洗涤，通过MgSO4干燥。浓缩溶液，得到一残留物。将该残留物通过硅胶色谱，收集并浓缩用己烷-丙酮(1∶1)洗脱得到的溶液，得到标题化合物(16mg)。
IR(KBr)cm-1：1742，1698.
1H-NMR(CDCl3)δ：1.42(1.95H，d，J＝7.2Hz)，
1.62(1.05H，d，J＝7.2Hz)，2.1-2.3(3H，m)，
3.88(1H，dq，J＝2.2&7.2Hz)，5.00(0.35H，d，J＝2.2Hz)，
5.04(0.65H，d，J＝2.2Hz)，7.0-7.4(5H，m)，7.67(1H，d，J＝8.4Hz)，
8.19(1H，bs).
实验实施例1
体外抗菌试验：
体外抗灭幽门螺杆菌和其它微生物的抗菌活性的测定
用5株幽门螺杆菌、19株其它菌种和2株酵母菌作为试验菌，用下述方法(琼脂稀释法)测定各种化合物的抗菌活性。把试验化合物溶于二甲基亚砜中，用无菌的蒸馏水把该溶液逐步稀释2倍，得到试验样品。把2ml的每个试验样品与18ml加有7％马血的Brucella琼脂混合，制成测定板。于37℃下，在一添加了CampyPakTM(BBLR Beckton Dickinson MicrobiologySystems)的气体填充罐中，用添加了2.5％的牛胎儿血清的Brucella液体培养基摇动培养幽门螺杆菌20小时，得到一种子接种物。其它的试验微生物各自在37℃下，用Brucella液体培养基培养20小时，得到相应的种子接种物。
把5μL事先用添加了2.5％牛胎儿血清的Brucella液体培养基调节到大约106CFU/ml的每种种子接种物接种到每个测定板上，并于37℃下在一添加了CampyPakTM和浸透了水的棉制吸收材料的气体填充罐中培养4天。培养后，宏观检查菌种生长。把菌种不出现生长的最低浓度称为试验化合物的MIC值(最低抑制浓度)。
结果如表2和3所示。
表2吲哚霉素抗各种微生物的抗菌活性[MIC(μg/ml)]
   1 大肠杆菌K12    ＞100
   2 大肠杆菌NIHJ JC-2    ＞100
   3 奇异变形菌ATCC21100    ＞100
   4 普通变形菌IFO3045    ＞100
   5 摩氏摩根氏菌IFO3168    ＞100
   6 肺炎克雷伯氏菌IFO3317    ＞100
   7 粘质沙雷氏菌IFO3046    ＞100
   8 鼠伤寒沙门氏菌IFO12529    ＞100
   9 肠沙门氏菌IFO3313    ＞100
   10 弗氏柠檬酸杆菌IFO12681    ＞100
   11 铜绿假单孢菌IFO3080    ＞100
   12 粪产碱菌IFO13111    ＞100
   13 枯草芽孢杆菌PCI219    ＞100
   14 蜡状芽孢杆菌IFO3514    ＞100
   15 短小芽孢杆菌IFO3813    ＞100
   16 巨大芽孢杆菌IFO12108    ＞100
   17 金黄色葡萄球菌FDA209P    ＞100
   18 藤黄微球菌IFO12708     12.5
   19 黄色微球菌IFO3242    ＞100
   20 幽门螺杆菌NCTC11637    0.006
   21 白色念珠菌IFO0583    ＞100
   22 酿酒酵母菌IFO0209    ＞100
表3抗各种幽门螺杆菌菌株的抗菌活性(体外)
    化合物                          MIC(μg/ml)
 幽门螺杆菌NCTC11637  幽门螺杆菌NCTC11916  幽门螺杆菌CPY433   幽门螺杆菌TN2   幽门螺杆菌TN58
   吲哚霉素     0.006     0.013     0.013     0.006     0.025
   实施例2的化合物     0.025      —     0.05     0.025     0.05
MIC是用琼脂稀释法，用加有7％马血的Brucella琼脂测定的。
从表2和3可以看到，化合物(I)对以幽门螺杆菌为代表的螺杆菌类细菌具有高选择性的抗菌活性。
试验实施例2
(体内抗菌活性试验)
在蒙古沙土鼠(MGS/Sea，雄性，6星期年龄)禁食24小时后，以107.08/蒙古沙土鼠的浓度向其胃接种幽门螺杆菌TN2GF4。从感染后11天起，每天两次(早晨和晚上)口服3、10、30或100mg/kg的在0.5％甲基纤维素溶液中的试验化合物悬浮液三天。在最后服药后的那天，切除各受感染的蒙古沙土鼠的胃并裂解(disrupt)，把一系列10倍稀释的胃均浆分别接种到添加了活性炭的改性Skirrow氏培养基上，在微需氧条件下，于37℃培养4天，然后根据是否有细菌生长来评价清除效果。结果如表4中所示。经过有对照组的Dunnett氏试验后，细菌细胞数用平均值±标准偏差表示。在表4中，**表示p＜0.01。
表4
         试验化合物    剂量(mg/kg)   清除率(％)        细菌检测(log CFU/胃壁)
 对照组(0.5％甲基纤维素溶液)     -   0/4(0)       6.36±0.19
          吲哚霉素     3   0/5(0)       4.61±1.84
    10   0/5(0)      2.76±1.04**
    30   1/4(25)      1.96±0.78**
    100   4/5(80)      1.48±0.00**
从表4中可以看出，10mg/kg或更高浓度的吲哚霉素降低了蒙古沙土鼠胃中细菌细胞数并具有浓度依赖性，在30mg/kg和100mg/kg剂量时，分别达到了25％和80％的清除率。
这些发现表明，本发明的制剂能有效地抑制由幽门螺杆菌感染而引起的胃溃疡、胃炎和胃癌。
制备实施例
本发明的含有式(I)所代表的化合物或其盐的制剂在用作治疗幽门螺杆菌感染的药剂时，可按照下列配方来生产：
1.胶囊
(1)吲哚霉素    100mg
(2)乳糖        90mg
(3)微晶纤维素  70mg
(4)硬脂酸镁    10mg
总计           270mg/胶囊
把组分(1)、(2)和(3)及一半的组分(4)混合并造粒，把组分(4)的剩余部分加入这些颗粒中，将整个混合物包装在一个明胶胶囊中。
2.片剂
(1)吲哚霉素   100mg
(2)乳糖       35mg
(3)玉米淀粉   150mg
(4)微晶纤维素 30mg
(5)硬脂酸镁   5mg
总计          320mg/片
把组分(1)、(2)和(3)及2/3的组分(4)和一半的组分(5)混合并造粒，把组分(4)和(5)的剩余部分加入这些颗粒中，将整个混合物压片制成片剂。
工业实用性
化合物(I)或其盐表现出对以幽门螺杆菌为代表的螺杆菌类细菌的非常明确而有效的抗菌活性。因此，以低于常规用于抗螺杆菌类(特别是幽门螺杆菌属)细菌的抗菌剂的有效剂量的剂量使用本发明的化合物(I)或其盐，能提供所要的抗幽门螺杆菌制剂的抗菌效果。
化合物(I)或其盐能有效地预防或治疗各种由螺杆菌类细菌所引起的疾病，例如十二指肠溃疡、胃溃疡、慢性胃炎和胃癌，而且因为幽门螺杆菌是溃疡复发的主要原因，所以化合物(I)或其盐也能有效地预防溃疡复发。
而且，化合物(I)或其盐对革兰阳性细菌(例如萄萄球菌属和芽孢杆菌属细菌)和革兰阴性细菌(例如埃希杆菌属，假单孢菌属、变形杆菌、克雷伯杆菌属、沙雷菌属、沙门菌属、枸橼酸菌属和产碱菌属)没有抗菌活性。因此，化合物(I)或其盐能选择性地有效预防或治疗由螺杆菌类细菌引起的疾病，并可用作没有副作用的安全药物，对其它细菌和真菌也几乎没有影响。
化合物(I)或其盐稳定而且低毒，因此，本发明提供了一种优良的没有副作用的抗幽门螺杆菌药物。

Claims (19)

1.一种抗幽门螺杆菌组合物，含有下式化合物或其盐和药用稀释剂、赋形剂或载体，
Figure C9719550600021
其中
A为未取代或被下列基团取代的芳族基团：
(1)羟基，(2)卤原子，(3)硝基，(4)氰基，(5)C1-4烷基，该C1-4烷基是未取代的或者被1-5个卤原子取代，(6)C1-4烷氧基，该C1-4烷氧基是未取代的或者被1-5个卤原子取代，(7)苄氧基，(8)C1-4烷氧基羰基，(9)亚甲二氧基或者(10)亚乙二氧基；
R1和R2各自独立地为：
  (1)氢原子，
  (2)C1-7烷基，
  (3)C2-6链烯基，
  (4)C2-6炔基，
  (5)C3-9环烷基，
  (6)C3-6环烯基，
  (7)C4-6环二烯基，
  (8)芳基，
(2)、(3)、(4)、(5)、(6)、(7)和(8)中的每一个均是未取代的或者被1-5个选自下列的取代基取代：
①芳基，该芳基是未取代的或由1-2个选自下列的取代基取代：
  具有1-3个碳原子的烷氧基，
  卤原子，和
  具有1-3个碳原子的烷基，
②C3-7环烷基或C3-6环烯基，所述基团是未取代的或者由下列基团取代：
  具有1-3个碳原子的烷氧基，
  卤原子，或
  具有1-3个碳原子的烷基，
③具有至少一个选自氧、硫或氮的杂原子作为成环原子的芳族杂环基，该芳族杂环基是未取代的或者由下列基团取代：
  具有1-3个碳原子的烷基，
④氨基，该氨基是未取代的或者由下列基团取代：
  具有1-3个碳原子的烷基，
⑤羟基，该羟基是未取代的或者由下列基团取代：
  具有1-3个碳原子的烷基，
⑥硫羟基，该硫羟基是未取代的或者由下列基团取代：
  具有1-3个碳原子的烷基，和
⑦卤素，
上述(5)、(6)、(7)和(8)中的每一个均是未取代的或者被1-5个C1-3烷基取代，
R3和R4各自独立地是
(1)氢原子，
(2)C1-7烷基，
(3)C2-6链烯基，
(4)C2-6炔基，
(5)C3-9环烷基，
(6)C3-6环烯基，
(7)C4-6环二烯基，
(8)芳基，
(9)C1-8烷酰基，
(10)C3-6链烯酰基，
(11)C4-7环烷羰基，
(12)C1-4链烷磺酰基，
(13)C7-11芳酰基，
(14)C6-8芳基-C2-5烷酰基，
(15)C6-8芳基-C3-5链烯酰基，
(16)C6-8芳烃磺酰基，
(17)芳族杂环羰基，选自呋喃甲酰基、噻吩甲酰基、烟酰基、异烟酰基、吡咯羰基、恶唑羰基、噻唑羰基、咪唑羰基和吡唑羰基，
(18)芳族杂环-C2-5烷酰基，选自噻吩基乙酰基、噻吩基丙酰基、呋喃基乙酰基、噻唑基乙酰基、1，2，4-噻二唑基乙酰基以及吡啶基乙酰基，
(19)脂族杂环羰基，选自氮杂环丁烷基羰基、吡咯烷基羰基和哌啶基羰基，
(20)氨基甲酰基，
(21)N-单取代的氨基甲酰基，该基团的取代基为：
  ①C1-6烷基，
  ②C3-6环烷基，
  ③芳基，
  ④芳烷基，
  或者
  ⑤具有至少一个选自氧、硫或氮的杂原子作为成环原子的芳族杂
  环基，
上述③、④和⑤中的每一个均是未取代的或由下列基团取代：
  1)羟基，
  2)氨基，该氨基是未取代的或由1或2个选自C1-4烷基、甲酰基、乙酰基、丙酰基和苯甲酰基的取代基取代，
  3)卤素，
  4)硝基，
  5)氰基，
  6)C1-4烷基，该烷基是未取代的或由1-5个卤素取代，
  或者
  7)C1-4烷氧基，该烷氧基是未取代的或由1-5个卤素取代，
(22)N，N-二取代的氨基甲酰基，
其中的一个取代基是：
  ①C1-6烷基，
  ②C3-6环烷基，
  ③芳基，
  ④芳烷基，
  或者
  ⑤具有至少一个选自氧、硫或氮的杂原子作为成环原子的芳族杂
  环基，
上述③、④和⑤中的每一个均是未取代的或由下列基团取代：
  1)羟基，
  2)氨基，该氨基是未取代的或由1或2个选自C1-4烷基、甲酰基、
乙酰基、丙酰基和苯甲酰基的取代基取代，
  3)卤素，
  4)硝基，
  5)氰基，
  6)C1-4烷基，该烷基是未取代的或由1-5个卤素取代，
  或者
  7)C1-4烷氧基，该烷氧基是未取代的或由1-5个卤素取代，
其中的另一取代基为：
  ①C1-6烷基，
  ②C3-6环烷基，
  或者
  ③C6-10芳烷基，
(23)环状氨基甲酰基，选自1-氮杂环丁烷羰基、1-吡咯烷基羰基、哌啶子基羰基、吗啉代羰基、1-哌嗪基羰基、和在4-位具有C1-6烷基、苄基、苯乙基、苯基、1-萘基和2-萘基的1-哌嗪基羰基，
(24)羧基，
(25)C2-8烷氧基羰基，
(26)C7-12芳氧基羰基，
或者
(27)C8-10芳烷氧基羰基，
(2)，(3)，(4)，(5)，(6)，(7)和(8)中的每一个均是未取代的或由下列基
团取代：
  ①芳基，该芳基是未取代的或由下列基团取代：
具有1-3个碳原子的烷氧基，
卤原子，或者
具有1-3个碳原子的烷基，
②环烷基或环烯基，所述基团是未取代的或由下列基团取代：
具有1-3个碳原子的烷氧基，
卤原子，或者
具有1-3个碳原子的烷基，
③具有至少一个选自氧、硫或氮的杂原子作为成环原子的芳族杂环基，该芳族杂环基是未取代的或由下列基团取代：
具有1-3个碳原子的烷基，
④氨基，该氨基是未取代的或由下列基团取代：
具有1-3个碳原子的烷基，
⑤羟基，该羟基是未取代的或由下列基团取代：
具有1-3个碳原子的烷基，
⑥硫羟基，该硫羟基是未取代的或由下列取代：
具有1-3个碳原子的烷基，或者
⑦卤素，上述(5)，(6)，(7)和(8)中的每一个均是未取代的或者被C1-3烷基取代，并且上述(26)和(27)中的每一个均是未取代的或由下列基团取代：
1)羟基，
2)氨基，该氨基可以被1或2个选自C1-4烷基、甲酰基、乙酰基、
丙酰基和苯甲酰基的取代基取代，
3)卤素，
4)硝基，
5)氰基，
6)C1-4烷基，该烷基是未取代的或由1-5个卤素取代，
或者
7)C1-4烷氧基，该烷氧基是未取代的或由1-5个卤素取代。
2、根据权利要求1的抗幽门螺杆菌组合物，其中A是芳族杂环基，该芳族杂环基是未取代的或者由下列基团取代：(1)羟基，(2)卤原子，(3)硝基，(4)氰基，(5)C1-4烷基，该烷基是未取代的或者由1-5个卤素取代，(6)C1-4烷氧基，该烷氧基是未取代的或者由1-5个卤素取代，(7)苄氧基，(8)C1-4烷氧基羰基，(9)亚甲二氧基或者(10)亚乙二氧基。
3、根据权利要求1的抗幽门螺杆菌组合物，其中A是下式代表的基团：
其中环B是6-元芳族环，该芳族环是未取代的或者由下列基团取代：(1)羟基，(2)卤原子，(3)硝基，(4)氰基，(5)C1-4烷基，该烷基是未取代的或者由1-5个卤素取代，(6)C1-4烷氧基，该烷氧基是未取代的或者由1-5个卤素取代，(7)苄氧基，(8)C1-4烷氧基羰基，(9)亚甲二氧基或者(10)亚乙二氧基，X代表CH或N，Y代表O、S或-N-R5，其中R5代表氢原子或者未取代或由1-5个卤素取代的C1-4烷基。
4、根据权利要求1的抗幽门螺杆菌组合物，其中A是下式代表的基团：
其中环B是6-元芳族环，该芳族环是未取代的或者由下列基团取代：(1)羟基，(2)卤原子，(3)硝基，(4)氰基，(5)C1-4烷基，该烷基是未取代的或者由1-5个卤素取代，(6)C1-4烷氧基，该烷氧基是未取代的或者由1-5个卤素取代，(7)苄氧基，(8)C1-4烷氧基羰基，(9)亚甲二氧基或者(10)亚乙二氧基，并且其中R5代表氢原子或者未取代或由1-5个卤素取代的C1-4烷基。
5、根据权利要求1的抗幽门螺杆菌组合物，其中A代表吲哚基，该吲哚基是未取代的或者由1-3个选自下列的取代基取代：羟基、卤素、硝基、氰基、未取代或者由1-5个卤素取代的C1-4烷基，以及未取代或者由1-5个卤素取代的C1-4烷氧基，R1和R2各自独立地代表氢、未取代或者由1-5个卤素取代的C1-7烷基，R3和R4各自独立地代表氢或C1-7烷基。
6、根据权利要求5的抗幽门螺杆菌组合物，其中A是引哚基，R1和R3是氢，R2和R4各自独立地是C1-7烷基。
7、根据权利要求6的抗幽门螺杆菌组合物，其中A是3-吲哚基，R2和R4是甲基。
8、根据权利要求1的抗幽门螺杆菌组合物，其中所述化合物是吲哚霉素。
9、根据权利要求1的抗幽门螺杆菌组合物，其中该组合物为预防或治疗与幽门螺杆菌感染有关的疾病的药物。
10、根据权利要求9的抗幽门螺杆菌组合物，其中所述的与幽门螺杆菌感染有关的疾病是胃或十二指肠溃疡、胃炎或胃癌。
11、根据权利要求1的抗幽门螺杆菌组合物，其中该组合物结合有抗菌剂。
12、根据权利要求1的抗幽门螺杆菌组合物，其中该组合物结合有抗溃疡剂。
13、根据权利要求1的抗幽门螺杆菌组合物，其中该组合物结合有抗菌剂和抗溃疡剂。
14、下式化合物或其盐在制备抗幽门螺杆菌药物中的应用：
Figure C9719550600081
其中
A为未取代或者被下列基团取代的芳族基团：
(1)羟基，(2)卤原子，(3)硝基，(4)氰基，(5)C1-4烷基，该C1-4烷基为未取代的或者被1-5个卤原子取代，(6)C1-4烷氧基，该C1-4烷氧基为未取代的或者被1-5个卤原子取代，(7)苄氧基，(8)C1-4烷氧基羰基，(9)亚甲二氧基或者(10)亚乙二氧基；
R1和R2各自独立地为：
  (1)氢原子，
  (2)C1-7烷基，
  (3)C2-6链烯基，
  (4)C2-6炔基，
  (5)C3-9环烷基，
  (6)C3-6环烯基，
  (7)C4-6环二烯基，
  (8)芳基，
(2)、(3)、(4)、(5)、(6)、(7)和(8)中的每一个均是未取代的或者被1-5个选自下列的取代基取代：
①芳基，该芳基是未取代的或由1-2个选自下列的取代基取代：
  具有1-3个碳原子的烷氧基，
  卤原子，和
  具有1-3个碳原子的烷基，
②C3-7环烷基或C3-6环烯基，所述基团是未取代的或者由下列基团取
代：
  具有1-3个碳原子的烷氧基，
  卤原子，或
  具有1-3个碳原子的烷基，
③具有至少一个选自氧、硫或氮的杂原子作为成环原子的芳族杂环
  基，该芳族杂环基是未取代的或者由下列基团取代：
  具有1-3个碳原子的烷基，
④氨基，该氨基是未取代的或者由下列基团取代：
  具有1-3个碳原子的烷基，
⑤羟基，该羟基是未取代的或者由下列基团取代：
  具有1-3个碳原子的烷基，
⑥硫羟基，该硫羟基是未取代的或者由下列基团取代：
  具有1-3个碳原子的烷基，以及
⑦卤素，
上述(5)、(6)、(7)和(8)中的每一个均是未取代的或者被1-5个C1-3烷基取代，
R3和R4各自独立地是
  (1)氢原子，
  (2)C1-7烷基，
  (3)C2-6链烯基，
  (4)C2-6炔基，
(5)C3-9环烷基，
(6)C3-6环烯基，
(7)C4-6环二烯基，
(8)芳基，
(9)C1-8链烷酰基，
(10)C3-6链烯酰基，
(11)C4-7环烷羰基，
(12)C1-4链烷磺酰基，
(13)C7-11芳酰基，
(14)C6-8芳基-C2-5链烷酰基，
(15)C6-8芳基-C3-5链烯酰基，
(16)C6-8芳烃磺酰基，
(17)芳族杂环羰基，选自呋喃甲酰基、噻吩甲酰基、烟酰基、异烟酰基、吡咯羰基、恶唑羰基、噻唑羰基、咪唑羰基和吡唑羰基，
(18)芳族杂环-C2-5烷酰基，选自噻吩基乙酰基、噻吩基丙酰基、呋喃基乙酰基、噻唑基乙酰基、1，2，4-噻二唑基乙酰基以及吡啶基乙酰基，
(19)脂族杂环羰基，选自氮杂环丁烷基羰基、吡咯烷基羰基和哌啶基羰基，
(20)氨基甲酰基，
(21)N-单取代的氨基甲酰基，该基团的取代基为：
①C1-6烷基，
②C3-6环烷基，
③芳基，
④芳烷基，
或者
⑤具有至少一个选自氧、硫或氮的杂原子作为成环原子的芳族杂环基，上述③、④和⑤中的每一个均是未取代的或由下列基团取代：
1)羟基，
2)氨基，该氨基是未取代的或由1或2个选自C1-4烷基、甲酰基、乙酰基、丙酰基和苯甲酰基的取代基取代，
3)卤素，
4)硝基，
5)氰基，
6)C1-4烷基，该烷基是未取代的或者由1-5个卤素取代，
或者
7)C1-4烷氧基，该烷氧基是未取代的或者由1-5个卤素取代，
(22)N，N-二取代的氨基甲酰基，其中的一个取代基是：
①C1-6烷基，
②C3-6环烷基，
③芳基，
④芳烷基，
或者
⑤具有至少一个选自氧、硫或氮的杂原子作为成环原子的芳族杂
环基，上述③、④和⑤中的每一个均是未取代的或者由下列基团取代：
1)羟基，
2)氨基，该氨基是未取代的或者由1或2个选自C1-4烷基、甲酰基、乙酰基、丙酰基和苯甲酰基的取代基取代，
3)卤素，
4)硝基，
5)氰基，
6)C1-4烷基，该烷基是未取代的或者由1-5个卤素取代，
或者
7)C1-4烷氧基，该烷氧基是未取代的或者由1-5个卤素取代，其中的另一取代基为：
  ①C1-6烷基，
  ②C3-6环烷基，
  或者
  ③C6-10芳烷基，
(23)环状氨基甲酰基，选自1-氮杂环丁烷羰基、1-吡咯烷基羰基、哌啶子基羰基、吗啉代羰基、1-哌嗪基羰基、和在4-位具有C1-6烷基、苄基、苯乙基、苯基、1-萘基和2-萘基的1-哌嗪基羰基，
(24)羧基，
(25)C2-8烷氧基羰基，
(26)C7-12芳氧基羰基，或者
(27)C8-10芳烷氧基羰基，(2)、(3)、(4)、(5)、(6)、(7)和(8)中的每一个是未取代的或由下列基团取代：
①芳基，该芳基是未取代的或由下列基团取代：
  具有1-3个碳原子的烷氧基，
  卤原子，或者
  具有1-3个碳原子的烷基，
②环烷基或环烯基，该环烷基或环烯基是未取代的或由下列基团取
代：
  具有1-3个碳原子的烷氧基，
  卤原子，或者
  具有1-3个碳原子的烷基，
③具有至少一个选自氧、硫或氮的杂原子作为成环原子的芳族杂环基，该芳族杂环基是未取代的或者由下列基团取代：
  具有1-3个碳原子的烷基，
④氨基，该氨基是未取代的或者由下列基团取代：
  具有1-3个碳原子的烷基，
⑤羟基，该羟基是未取代的或者由下列基团取代：
  具有1-3个碳原子的烷基，
⑥硫羟基，该硫羟基是未取代的或者由下列基团取代：
  具有1-3个碳原子的烷基，
或者
⑦卤素，上述(5)，(6)，(7)和(8)中的每一个均是未取代的或者被C1-3烷基取代，并且
上述(26)和(27)中的每一个均是未取代的或由下列基团取代：
  1)羟基，
  2)氨基，该氨基可以被1或2个选自C1-4烷基、甲酰基、乙酰基、
  丙酰基和苯甲酰基的取代基取代，
  3)卤素，
  4)硝基，
  5)氰基，
  6)C1-4烷基，该烷基是未取代的或者由1-5个卤原子取代，
  或者
  7)C1-4烷氧基，该烷氧基是未取代的或者由1-5个卤原子取代。
15、制备抗幽门螺杆菌组合物的方法，包括将式(I)的化合物或其盐与药用稀释剂、赋形剂或/和载体混合，
Figure C9719550600131
其中
A为未取代或者被下列基团取代的芳族基团：
(1)羟基，(2)卤原子，(3)硝基，(4)氰基，(5)C1-4烷基，该C1-4烷基为未取代的或者被1-5个卤原子取代，(6)C1-4烷氧基，该C1-4烷氧基为未取代的或者被1-5个卤原子取代，(7)苄氧基，(8)C1-4烷氧基羰基，(9)亚甲二氧基或者(10)亚乙二氧基；
R1和R2各自独立地为：
  (1)氢原子，
  (2)C1-7烷基，
  (3)C2-6链烯基，
  (4)C2-6炔基，
  (5)C3-9环烷基，
  (6)C3-6环烯基，
  (7)C4-6环二烯基，
  (8)芳基，
(2)、(3)、(4)、(5)、(6)、(7)和(8)中的每一个均是未取代的或者被1-5个选自下列的基团取代：
①芳基，该芳基是未取代的或者由1-2个选自下列的取代基取代：
  具有1-3个碳原子的烷氧基，
  卤原子，和
  具有1-3个碳原子的烷基，
②C3-7环烷基或C3-6环烯基，所述基团是未取代的或者由下列基团取
代：
  具有1-3个碳原子的烷氧基，
  卤原子，或
  具有1-3个碳原子的烷基，
③具有至少一个选自氧、硫或氮的杂原子作为成环原子的芳族杂环
  基，该芳族杂环基是未取代的或者由下列基团取代：
  具有1-3个碳原子的烷基，
④氨基，该氨基是未取代的或者由下列基团取代：
  具有1-3个碳原子的烷基，
⑤羟基，该羟基是未取代的或者由下列基团取代：
  具有1-3个碳原子的烷基，
⑥硫羟基，该硫羟基是未取代的或者由下列基团取代：
  具有1-3个碳原子的烷基，
  以及
⑦卤素，
上述(5)、(6)、(7)和(8)中的每一个均是未取代的或者被1-5个C1-3烷基取代，
R3和R4各自独立地是：
  (1)氢原子，
  (2)C1-7烷基，
  (3)C2-6链烯基，
  (4)C2-6炔基，
  (5)C3-9环烷基，
  (6)C3-6环烯基，
  (7)C4-6环二烯基，
  (8)芳基，
  (9)C1-8链烷酰基，
  (10)C3-6链烯酰基，
  (11)C4-7环烷羰基，
  (12)C1-4链烷磺酰基，
  (13)C7-11芳酰基，
  (14)C6-8芳基-C2-5链烷酰基，
  (15)C6-8芳基-C3-5链烯酰基，
  (16)C6-8芳烃磺酰基，
  (17)芳族杂环基，选自呋喃甲酰基、噻吩甲酰基、烟酰基、异烟酰基、吡咯羰基、恶唑羰基、噻唑羰基、咪唑羰基和吡唑羰基，
  (18)芳族杂环-C2-5烷酰基，选自噻吩基乙酰基、噻吩基丙酰基、呋喃基乙酰基、噻唑基乙酰基、1，2，4-噻二唑基乙酰基以及吡啶基乙酰基，
  (19)脂族杂环羰基，选自氮杂环丁烷基羰基、吡咯烷基羰基和哌啶基羰基，
  (20)氨基甲酰基，
  (21)N-单取代的氨基甲酰基，该基团的取代基为：
  ①C1-6烷基，
  ②C3-6环烷基，
  ③芳基，
  ④芳烷基，或
  ⑤具有至少一个选自氧、硫或氮的杂原子作为成环原子的芳族杂
环基，上述③、④和⑤中的每一个均是未取代的或者由下列基团取代：
1)羟基，
2)氨基，该氨基是未取代的或由1或2个选自C1-4烷基、甲酰基、乙酰基、丙酰基和苯甲酰基的取代基取代，
3)卤素，
4)硝基，
5)氰基，
6)C1-4烷基，该烷基是未取代的或由1-5个卤素取代，或
7)C1-4烷氧基，该烷氧基是未取代的或由1-5个卤素取代，
(22)N，N-二取代的氨基甲酰基，其中的一个取代基是：
  ①C1-6烷基，
  ②C3-6环烷基，
  ③芳基，
  ④芳烷基，或者
  ⑤具有至少一个选自氧、硫或氮的杂原子作为成环原子的芳族杂环
基，
上述③、④和⑤中的每一个均是未取代的或者由下列基团取代：
  1)羟基，
  2)氨基，该氨基是未取代的或由1或2个选自C1-4烷基、甲酰基、乙酰基、丙酰基和苯甲酰基的取代基取代，
  3)卤素，
  4)硝基，
  5)氰基，
  6)C1-4烷基，该烷基是未取代的或由1-5个卤素取代，或者
  7)C1-4烷氧基，该烷氧基是未取代的或由1-5个卤素取代，其中的另一取代基为：
  ①C1-6烷基，
  ②C3-6环烷基，或
  ③C6-10芳烷基，
(23)环状氨基甲酰基，选自1-氮杂环丁烷羰基、1-吡咯烷基羰基、哌啶子基羰基、吗啉代羰基、1-哌嗪基羰基、和在4-位具有C1-6烷基、苄基、苯乙基、苯基、1-萘基和2-萘基的1-哌嗪基羰基，
(24)羧基，
(25)C2-8烷氧基羰基，
(26)C7-12芳氧基羰基，
或者
(27)C8-10芳烷氧基羰基，(2)、(3)、(4)、(5)、(6)、(7)和(8)中的每一个均是未取代的或者由下列基团取代：
①芳基，该芳基是未取代的或者由下列基团取代：
  具有1-3个碳原子的烷氧基，
  卤原子，或者
  具有1-3个碳原子的烷基，
②环烷基或环烯基，所述基团是未取代的或者由下列基团取代：
  具有1-3个碳原子的烷氧基，
  卤原子，或者
  具有1-3个碳原子的烷基，
③具有至少一个选自氧、硫或氮的杂原子作为成环原子的芳族杂环基，该芳族杂环基是未取代的或者由下列基团取代：
  具有1-3个碳原子的烷基，
④氨基，该氨基是未取代的或者由下列基团取代：
  具有1-3个碳原子的烷基，
⑤羟基，该羟基是未取代的或者由下列基团取代：
  具有1-3个碳原子的烷基，
⑥硫羟基，该硫羟基是未取代的或者由下列基团取代：
  具有1-3个碳原子的烷基，或者
⑦卤素，上述(5)，(6)，(7)和(8)中的每一个均是未取代的或者被C1-3烷基取代，并且上述(26)和(27)中的每一个均是未取代的或者由下列基团取代：
1)羟基，
2)氨基，该氨基可以被1或2个选自C1-4烷基、甲酰基、乙酰基、
丙酰基和苯甲酰基的取代基取代，
3)卤素，
4)硝基，
5)氰基，
6)C1-4烷基，该烷基是未取代的或者由1-5个卤原子取代，
或者
7)C1-4烷氧基，该烷氧基是未取代的或者由1-5个卤原子取代。
16、下式化合物或其盐：
Figure C9719550600181
其中
A为未取代的或者由下列基团取代的芳族基团：
(1)羟基，(2)卤原子，(3)硝基，(4)氰基，(5)C1-4烷基，该C1-4烷基为未取代的或者被1-5个卤原子取代，(6)C1-4烷氧基，该C1-4烷氧基为未取代的或者被1-5个卤原子取代，(7)苄氧基，(8)C1-4烷氧基羰基，(9)亚甲二氧基或者(10)亚乙二氧基；
R1和R2各自独立地为：
  (1)氢原子，
  (2)C1-7烷基，
  (3)C2-6链烯基，
  (4)C2-6炔基，
  (5)C3-9环烷基，
  (6)C3-6环烯基，
  (7)C4-6环二烯基，
  (8)芳基，
(2)、(3)、(4)、(5)、(6)、(7)和(8)中的每一个均是未取代的或者被1-5个选自下列的基团取代：
①芳基，该芳基是未取代的或由1-2个选自下列的取代基取代：
  具有1-3个碳原子的烷氧基，
  卤原子，和
  具有1-3个碳原子的烷基，
②C3-7环烷基或C3-6环烯基，所述基团是未取代的或者由下列基团取
代：
  具有1-3个碳原子的烷氧基，
  卤原子，或
  具有1-3个碳原子的烷基，
③具有至少一个选自氧、硫或氮的杂原子作为成环原子的芳族杂环
  基，该芳族杂环基是未取代的或者由下列基团取代：
  具有1-3个碳原子的烷基，
④氨基，该氨基是未取代的或者由下列基团取代：
  具有1-3个碳原子的烷基，
⑤羟基，该羟基是未取代的或者由下列基团取代：
  具有1-3个碳原子的烷基，
⑥硫羟基，该硫羟基是未取代的或者由下列基团取代：
  具有1-3个碳原子的烷基，以及
⑦卤素，
上述(5)、(6)、(7)和(8)中的每一个均是未取代的或者被1-5个C1-3烷基取代，
R3′和R4′各自独立地是：
  (1)氢原子，
  (2)C1-7烷基，
  (3)C2-6链烯基，
  (4)C2-6炔基，
  (5)C3-9环烷基，
  (6)C3-6环烯基，
  (7)C4-6环二烯基，
  (8)芳基，
(2)、(3)、(4)、(5)、(6)、(7)和(8)中的每一个均是未取代的或者由下列基团取代：
  ①芳基，该芳基是未取代的或者由1-2个选自下列的取代基取代：
    具有1-3个碳原子的烷氧基，
    卤原子，和
    具有1-3个碳原子的烷基，
②环烷基或环烯基，所述基团是未取代的或者由下列基团取代：
  具有1-3个碳原子的烷氧基，
  卤原子，或
  具有1-3个碳原子的烷基，
③具有至少一个选自氧、硫或氮的杂原子作为成环原子的芳族杂环基，该芳族杂环基是未取代的或者由下列基团取代：
  具有1-3个碳原子的烷基，
④氨基，该氨基是未取代的或者由下列基团取代：
  具有1-3个碳原子的烷基，
⑤羟基，该羟基是未取代的或者由下列基团取代：
  具有1-3个碳原子的烷基，
⑥硫羟基，该硫羟基是未取代的或者由下列基团取代：
  具有1-3个碳原子的烷基，
或者
⑦卤素，
上述(5)、(6)、(7)和(8)中的每一个均是未取代的或者被1-5个C1-3烷基取代，
条件是
  (1)当A是未取代的或取代的3-吲哚基，R1和R3′中的每一个均是氢并且R2是甲基时，那么R4′既不是①C3-6环烷基，也不是②单取代的C1-4烷基，其中所述的取代基选自卤素、羟基、低级烷氧基、低级硫代烷基和芳基，或者未饱和的2-4个碳原子的侧链，也不是③4-哌啶子基甲基，也不是④2-吗啉代乙基，也不是⑤2-氰基乙基，
  (2)当A是未取代的或取代的3-吲哚基，R1是氢并且R3′和R4′中的每一个均是氢或甲基时，那么R2既不是①叔丁氧基羰基甲基，也不是②羧甲基，也不是③硝基甲基，也不是④羟基亚氨基甲基，也不是⑤式：-CH2NH3 +OCOCH3 -的基团，以及
  (3)当A是未取代的或取代的3-吲哚基，R1和R3′中的每一个均是氢并且R2是C1-4烷基时，那么R4′不是①氢，②苯基，③茴香基，④甲苯氨基，⑤C1-4烷基。
17、下式化合物或其盐：
Figure C9719550600211
其中
A为未取代的或者由下列基团取代的芳族基团：
(1)羟基，(2)卤原子，(3)硝基，(4)氰基，(5)C1-4烷基，该C1-4烷基为未取代的或者被1-5个卤原子取代，(6)C1-4烷氧基，该C1-4烷氧基为未取代的或者被1-5个卤原子取代，(7)苄氧基，(8)C1-4烷氧基羰基，(9)亚甲二氧基或者(10)亚乙二氧基；
R1和R2各自独立地为：
(1)氢原子，
(2)C1-7烷基，
(3)C2-6链烯基，
(4)C2-6炔基，
(5)C3-9环烷基，
(6)C3-6环烯基，
(7)C4-6环二烯基，或者
(8)芳基，
(2)、(3)、(4)、(5)、(6)、(7)和(8)中的每一个均是未取代的或者被1-5个选自下列的基团取代：
①芳基，该芳基是未取代的或者由1-2个选自下列的取代基取代：
  具有1-3个碳原子的烷氧基，
  卤原子，和
  具有1-3个碳原子的烷基，
②C3-7环烷基或C3-6环烯基，所述基团是未取代的或者由下列基团取
代：
  具有1-3个碳原子的烷氧基，
  卤原子，或
  具有1-3个碳原子的烷基，
③具有至少一个选自氧、硫或氮的杂原子作为成环原子的芳族杂环基，该芳族杂环基是未取代的或者由下列基团取代：
  具有1-3个碳原子的烷基，
④氨基，该氨基是未取代的或者由下列基团取代：
  具有1-3个碳原子的烷基，
⑤羟基，该羟基是未取代的或者由下列基团取代：
  具有1-3个碳原子的烷基，
⑥硫羟基，该硫羟基是未取代的或者由下列基团取代：
  具有1-3个碳原子的烷基，以及
⑦卤素，
上述(5)、(6)、(7)和(8)中的每一个均是未取代的或者被1-5个C1-3烷基取代，
R3′是：
(1)氢原子，
(2)C1-7烷基，
(3)C2-6链烯基，
(4)C2-6炔基，
(5)C3-9环烷基，
(6)C3-6环烯基，
(7)C4-6环二烯基，
(8)芳基，
(2)、(3)、(4)、(5)、(6)、(7)和(8)中的每一个均是未取代的或者由下列基团取代：
①芳基，该芳基是未取代的或由下列取代基取代：
  具有1-3个碳原子的烷氧基，
  卤原子，或
  具有1-3个碳原子的烷基，
②环烷基或环烯基，所述基团是未取代的或者由下列基团取代：
  具有1-3个碳原子的烷氧基，
  卤原子，或
  具有1-3个碳原子的烷基，
③具有至少一个选自氧、硫或氮的杂原子作为成环原子的芳族杂环基，该芳族杂环基是未取代的或者由下列基团取代：
  具有1-3个碳原子的烷基，
④氨基，该氨基是未取代的或者由下列基团取代：
  具有1-3个碳原子的烷基，
⑤羟基，该羟基是未取代的或者由下列基团取代：
  具有1-3个碳原子的烷基，
⑥硫羟基，该硫羟基是未取代的或者由下列基团取代：
  具有1-3个碳原子的烷基，或者
⑦卤素，
上述(5)、(6)、(7)和(8)中的每一个均是未取代的或者由C1-3烷基取代，R4″是：
(9)C1-8链烷酰基，
(10)C3-6链烯酰基，
(11)C4-7环烷羰基，
(12)C1-4链烷磺酰基，
(13)C7-11芳酰基，
(14)C6-8芳基-C2-5烷酰基，
(15)C6-8芳基-C3-5烯酰基，
(16)C6-8芳烃磺酰基，
(17)芳族杂环基，选自呋喃甲酰基、噻吩甲酰基、烟酰基、异烟酰基、
吡咯羰基、恶唑羰基、噻唑羰基、咪唑羰基和吡唑羰基，
(18)芳族杂环-C2-5烷酰基，选自噻吩基乙酰基、噻吩基丙酰基、呋喃
基乙酰基、噻唑基乙酰基、1，2，4-噻二唑基乙酰基以及吡啶基乙酰基，
(19)脂族杂环羰基，选自氮杂环丁烷基羰基、吡咯烷基羰基和哌啶基
羰基，
(20)氨基甲酰基，
(21)N-单取代的氨基甲酰基，该基团的取代基为：
  ①C1-6烷基，
  ②C3-6环烷基，
  ③芳基，
④芳烷基，或
⑤具有至少一个选自氧、硫或氮的杂原子作为成环原子的芳族杂环基，上述③、④和⑤中的每一个均是未取代的或由下列基团取代：
1)羟基，
2)氨基，该氨基是未取代的或由1或2个选自C1-4烷基、甲酰基、乙酰基、丙酰基和苯甲酰基的取代基取代，
3)卤素，
4)硝基，
5)氰基，
6)C1-4烷基，该烷基是未取代的或者由1-5个卤素取代，或
7)C1-4烷氧基，该烷氧基是未取代的或者由1-5个卤素取代，
(22)N，N-二取代的氨基甲酰基，其中的一个取代基是：
①C1-6烷基，
②C3-6环烷基，
③芳基，
④芳烷基，或者
⑤具有至少一个选自氧、硫或氮的杂原子作为成环原子的芳族杂环基，上述③、④和⑤中的每一个均是未取代的或者由下列基团取代：
1)羟基，
2)氨基，该氨基是未取代的或由1或2个选自C1-4烷基、甲酰基、乙酰基、丙酰基和苯甲酰基的取代基取代，
3)卤素，
4)硝基，
5)氰基，
6)C1-4烷基，该烷基是未取代的或者由1-5个卤素取代，或者
7)C1-4烷氧基，该烷氧基是未取代的或者由1-5个卤素取代，其中的另一取代基为：
①C1-6烷基，
②C3-6环烷基，或
③C6-10芳烷基，
(23)环状氨基甲酰基，选自1-氮杂环丁烷羰基、1-吡咯烷基羰基、哌啶子基羰基、吗啉代羰基、1-哌嗪基羰基、和在4-位具有C1-6烷基、苄基、苯乙基、苯基、1-萘基和2-萘基的1-哌嗪基羰基，条件是：当A是3-吲哚基，R1是氢并且R2和R3′是甲基时，R4″
①既不是C2-5烷酰基或单-取代的C2-5烷酰基，其中所述的取代基选自氨基、卤素、苯基、对-羟基苯基和低级烷氧基，
②也不是由C1-4烷基、C3-6环烷基、乙氧基羰基甲基或苯基取代的氨基甲酰基，
③也不是苯基羰基，
④也不是4-哌啶子基丁酰基。
18、下式的化合物或其盐：
其中
A是未取代的或由下列基团取代的芳族基团：
(1)羟基，(2)卤原子，(3)硝基，(4)氰基，(5)C1-4烷基，该C1-4烷基为未取代的或者被1-5个卤原子取代，(6)C1-4烷氧基，该C1-4烷氧基为未取代的或者被1-5个卤原子取代，(7)苄氧基，(8)C1-4烷氧基羰基，(9)亚甲二氧基或者(10)亚乙二氧基；
R1和R2各自独立地为：
  (1)氢原子，
  (2)C1-7烷基，
  (3)C2-6链烯基，
  (4)C2-6炔基，
  (5)C3-9环烷基，
  (6)C3-6环烯基，
  (7)C4-6环二烯基，或者
  (8)芳基，
(2)、(3)、(4)、(5)、(6)、(7)和(8)中的每一个均是未取代的或者被1-5个选自下列的基团取代：
①芳基，该芳基是未取代的或由1-2个选自下列的取代基取代：
  具有1-3个碳原子的烷氧基，
  卤原子，和
  具有1-3个碳原子的烷基，
②C3-7环烷基或C3-6环烯基，所述基团是未取代的或者由下列基团取
代：
  具有1-3个碳原子的烷氧基，
  卤原子，或
  具有1-3个碳原子的烷基，
③具有至少一个选自氧、硫或氮的杂原子作为成环原子的芳族杂环
  基，该芳族杂环基是未取代的或者由下列基团取代：
  具有1-3个碳原子的烷基，
④氨基，该氨基是未取代的或者由下列基团取代：
  具有1-3个碳原子的烷基，
⑤羟基，该羟基是未取代的或者由下列基团取代：
  具有1-3个碳原子的烷基，
⑥硫羟基，该硫羟基是未取代的或者由下列基团取代：
  具有1-3个碳原子的烷基，以及
⑦卤素，
上述(5)、(6)、(7)和(8)中的每一个均是未取代的或者被1-5个C1-3烷基取代，
R3′是：
  (1)氢原子，
  (2)C1-7烷基，
  (3)C2-6链烯基，
  (4)C2-6炔基，
  (5)C3-9环烷基，
  (6)C3-6环烯基，
  (7)C4-6环二烯基，
  (8)芳基，
(2)、(3)、(4)、(5)、(6)、(7)和(8)中的每一个均是未取代的或者由下列基团取代：
①芳基，该芳基是未取代的或由下列取代基取代：
  具有1-3个碳原子的烷氧基，
  卤原子，或
  具有1-3个碳原子的烷基，
②环烷基或环烯基，所述基团是未取代的或者由下列基团取代：
  具有1-3个碳原子的烷氧基，
  卤原子，或
  具有1-3个碳原子的烷基，
③具有至少一个选自氧、硫或氮的杂原子作为成环原子的芳族杂环
  基，该芳族杂环基是未取代的或者由下列基团取代：
  具有1-3个碳原子的烷基，
④氨基，该氨基是未取代的或者由下列基团取代：
  具有1-3个碳原子的烷基，
⑤羟基，该羟基是未取代的或者由下列基团取代：
  具有1-3个碳原子的烷基，
⑥硫羟基，该硫羟基是未取代的或者由下列基团取代：
  具有1-3个碳原子的烷基，
或者
⑦卤素，上述(5)、(6)、(7)和(8)中的每一个均是未取代的或者由C1-3烷基取代，R4是：
(24)羧基，
(25)C2-8烷氧基羰基，
(26)C7-12芳氧基羰基，
或者
(27)C8-10芳烷氧基羰基，
上述(26)和(27)中的每一个均是未取代的或由下列基团取代：
  1)羟基，
  2)氨基，该氨基可以被1或2个选自C1-4烷基、甲酰基、乙酰基、
丙酰基和苯甲酰基的取代基取代，
  3)卤素，
  4)硝基，
  5)氰基，
  6)C1-4烷基，该烷基是未取代的或由1-5个卤原子取代，或者
  7)C1-4烷氧基，该烷氧基是未取代的或由1-5个卤原子取代。
19、根据权利要求18的化合物，其中A是吲哚基，R1和R2各自独立地代表氢原子或甲基，R3′是甲基，R4是酯化的羧基。
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