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CN1251836A - 单环β－内酰胺类抗生素衍生物的中间体的制备方法 - Google Patents

单环β－内酰胺类抗生素衍生物的中间体的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及单环β－内酰胺类抗生素的杂芳酰基衍生物之中间体的制备方法。

Description

单环β-内酰胺类抗生素衍生物 的中间体的制备方法
本申请是CN95104831.7的分案申请。原申请的申请日为1991年11月5日；原申请的发明名称为“单环β-内酰胺类抗生素衍生物的中间体的制备方法”。
本文描述了具有抗菌活性的式I化合物：在式I及整个说明书中，各符号限定如下。
R1和R2彼此相同或不同，各自为氢、烷基、链烯基、炔基、环烷基、苯基、取代的苯基或4、5、6或7元杂环(下文称之为Ra)，或者，R1和R2当中有一个是氢，另一个是叠氮基、卤甲基、二卤甲基、三卤甲基、烷氧羰基、苯乙基、2-苯基乙烯基、2-苯基乙炔基、羧基、-CH2X1〔其中X1是叠氮基、氨基、羟基、羧基、烷氧羰基、烷酰基氨基、苯基羰基氨基、(取代的苯基)羰基氨基、烷基磺酰氧基、苯基磺酰氧基、(取代的苯基)磺酰氧基、苯基、取代的苯基、氰基、
Figure A9911178900161
-S-X2、或-O-X2，其中，A、X2、X6和X7如下文所限定〕、-S-X2或-O-X2〔其中，X2是烷基、取代的烷基、苯基、取代的苯基、苯基烷基、(取代的苯基)烷基、甲酰基、烷酰基、取代的烷酰基、苯基烷酰基、取代的苯基烷酰基、苯基羰基、取代的苯基羰基、杂芳基、杂芳烷基、杂芳烷酰基或杂芳羰基，并且，如果X1是O-X2，那么X2也可以是亚烷基氨基、烷酰氨基、羧基亚烷基氨基、烷基磺酰基氨基、烷氧羰基、烷基磺酰氨基或N，N-环二烷酰基氨基〕。另外，R1和R2可以是
Figure A9911178900162
或 〔其中，X3和X4之一是氢，另一个是氢或烷基，或者，X3和X4在与和它们相连接的碳原子连在一起时形成环烷基；X5是甲酰基、烷酰基、苯基羰基、取代的苯基羰基、苯基烷羰基、取代的苯基烷羰基、羧基、烷氧羰基、氨基羰基、取代的氨基羰基、或氰基〕或
Figure A9911178900164
〔其中，A是-CH＝CH-、-(CH2)m-、-(CH2)m-O-、-(CH2)m-NH-、或-CH2-S-CH2-，m是0、1或2，X6和X7彼此相同或不同，各自为氢、烷基、苯基或取代的苯基，或者X6是氢，X7是氨基、取代的氨基、烷酰氨基或烷氧基，或者X6和X7在与它们所连接的氮原子连在一起时形成4、5、6或7元杂环〕；
X是(CH2)n，其中，n是0、1、2、3或4，或者X是CR3R4，其中，R3和R4彼此相同或不同，各自为氢、CH3或C2H5，或者R3和R4与它们所连接的碳原子一起形成3、4、5、6或7元环烷基环；M是氢、四烷基铵、钠、钾或能形成可药用盐的任何其他阳离子。当X是CH2时，则为优选化合物。在实施例11和20中解释了优选化合物。以酸或盐的形式描述本发明化合物。但是，它们也可以以两性离子的形式存在(内盐)，这些盐也属于“可药用盐”的范畴，并隶属于本发明。
下文列出了用于描述本发明β-内酰胺的各种术语的定义。就贯穿于本说明书中使用的术语而言(除在具体实例中对它们另作限定外)，无论是单独出现或作为更大基团的一部分出现，这些限定均适用。
术语“烷基”和“烷氧基”意指直链和支链基团两者。含有1-10个碳原子的基团是优选的。
术语“环烷基”意指含有3、4、5、6或7个碳原子的环烷基。
术语“取代烷基”意指由1个或多个(优选1、2或3个)下述基团取代的烷基，所述基团是：叠氮基、氨基(-NH2)、卤素、羟基、羧基、氰基、烷氧羰基、氨基羰基、烷酰氧基、烷氧基、苯氧基、(取代的苯基)氧基、Ra-氧基、巯基、烷硫基、苯硫基、(取代的苯基)硫基、烷基亚硫酰基、或烷基磺酰基。
术语“烷酰基”、“链烯基”和“炔基”意指直链或支链基团两者。含有2-10个碳原子的上述基团是优选的。
术语“取代的烷酰基”意指由1个或多个(优选1、2或3个)下述基团取代的烷酰基，所述基团是：叠氮基、氨基(-NH2)、卤素、羟基、羧基、氰基、烷氧羰基、氨基羰基、烷酰氧基、烷氧基、苯氧基、(取代的苯基)氧基、巯基、烷硫基、苯硫基、(取代的苯基)硫基、烷基亚硫酰基或烷磺酰基。
术语“取代的苯基”意指由1、2或3个下述基团取代的苯基，所述基团是：氨基(-NH2)、卤素、羟基、三氟甲基、烷基(含有1至4个碳原子)、烷氧基(含有1至4个碳原子)、烷酰氧基、氨基羰基或羧基。
所谓“4、5、6或7元杂环”(称为“Ra”)意指含有1个或多个(优选1、2或3个)氮、氧或硫原子的、取代的和未取代的芳香性或非芳香性基团。取代基的例子有：氧代(＝O)、卤素、羟基、硝基、氨基、氰基、三氟甲基、1至4个碳原子的烷基、1至4个碳原子的烷氧基、烷基磺酰基、苯基、取代的苯基、2-呋喃亚甲氨基(
Figure A9911178900181
)、苯亚甲基氨基和取代的烷基(其中，该烷基含有1至4个碳原子)。有一类“4、5、6或7元杂环是“杂芳基”。术语“杂芳基”意指属于芳香族的4、5、6或7元杂环。杂芳基的例子包括取代的和未取代的下述基团：吡啶基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基，咪唑基、噻唑基、噻二唑基、嘧啶基、噁唑基、三嗪基和四唑基。非芳香性杂环(即，全饱和或部分饱和的杂环基团)的例子包括取代的和未取代的下述基团：氮杂环丁烷基、二氧杂环己基(oxetanyl)、二硫杂环己基(thietanyl)、哌啶基、哌嗪基、咪唑烷基、噁唑烷基、吡咯烷基、四氢嘧啶基、二氢噻唑基和六氢吖庚因基。取代的4、5、6或7元杂环的例子是：1-烷基-3-氮杂环丁烷基、2-氧代-1-咪唑烷基、3-烷基磺酰基-2-氧代-1-咪唑烷基、3-苯亚甲基氨基-2-氧代-1-咪唑烷基、3-烷基-2-氧代-1-咪唑烷基、3-苯基(或取代的苯基)-2-氧代-1-咪唑烷基、3-苄基-2-氧代-1-咪唑烷基、3-(2-氨基乙基)-2-氧代-1-咪唑烷基、3-氨基-2-氧代-1-咪唑烷基、3-〔(烷氧羰基)氨基〕-2-氧代-1-咪唑烷基、3-〔2-〔(烷氧羰基)氨基〕乙基〕-2-氧代-1-咪唑烷基、2-氧代-1-吡咯烷基、2-氧代-3-噁唑烷基、4-羟基-6-甲基-2-嘧啶基、2-氧代-1-六氢吖庚因基、2-氧代-3-吡咯烷基、2-氧代-3-四氢呋喃基、2，3-二氧代-1-哌嗪基、2，5-二氧代-哌嗪基、4-烷基-2，3-二氧代-1-哌嗪基、和4-苯基-2，3-二氧代-1-哌嗪基。
术语“取代的氨基”意指具有式-NX8X9的基团。其中，X8是氢、烷基、苯基、取代的苯基、苯烷基或(取代的苯基)烷基、X9是烷基、苯基、取代的苯基、苯烷基、(取代的苯基)烷基、羟基、氰基、烷氧基、苯基烷氧基或氨基。
式1β-内酰胺具有抗革兰氏阳性及革兰氏阴性菌的活性。特别有意义的是本发明化合物在体内和体外均对革兰氏阴性菌呈现出良好的活性。本发明化合物可以作为药物用于防治哺乳动物如家畜(如：狗、猫、牛、马等)和人类的细菌感染(包括尿道感染和呼吸道感染)。
就防治哺乳动物的细菌感染而言，可以给有此需要的哺乳动物服用本发明化合物，其剂量为约1.4mg/kg/天至约350mg/kg/天，优选约14mg/kg/天至约100mg/kg/天。过去用于在感染部位施用青霉素和头孢菌素类的所有给药方式也适用于本发明的β-内酰胺。所述给药方法包括：口服、静脉给药、肌内给药以及以栓剂给药。
将式2化合物与式3化合物偶合，可以制得本发明化合物，式2为：式中R5是氢或适宜的保护基团，例如：甲酰基或三苯甲基，式3为：
Figure A9911178900202
式中R6是氢或适宜的酚基保护基团，或者R6/R6是邻苯二酚保护基团，例如Si(t-Bu)2，R7是氢或适宜的保护基，例如叔丁基或二苯甲基，HY是无机酸、磺酸或能形成稳定羟胺盐的另一种非亲核性酸，m是0、1或2或者是1或2的分数。采用带有保护基(如：式2、3和6中的R5、R6和R7)的中间体合成化合物时，所有合成反应得到的都是被保护的1的衍生物，在最后一步必须除去后者的保护基。
作为一种替代方法，使式4化合物与式5化合物反应，也可以制得式1化合物，式4为：
Figure A9911178900211
式中Z是离去基团，例如，卤素、三氟乙酰氧基、烷基磺酰氧基、芳基磺酰氧基、或者是醇的其他活化酯；式中，R6如前文所限定，其前提是：如果R5是三苯甲基，那么R6也可以是苄基或另一个可由催化氢化反应除去的保护基，R7如前文所限定，其前提是：在化合物4中，R7也可以是烯丙基、三甲基硅烷乙基或其他没有空间位阻作用的羧基保护基，式5为：
Figure A9911178900212
式中R5如前文所限定，R8是氢或可在R7仍保持惰性的条件下除去的羧基保护基。如果R6是三苯甲基，那么R8也可以是对硝基苄基，从而形成式6化合物
Figure A9911178900221
式中R5、R6、R7和R8已在前文限定。然后，使化合物6与式7化合物反应，形成式1所示的本发明化合物。由式3化合物与式8化合物反应，也可以形成化合物6，式8为：
Figure A9911178900223
式中R5和R8如前文所限定。
由化合物9全部或部分地除去保护基R6、R7、R9、R10，可以制得化合物3。
Figure A9911178900231
另外，可以将式10环化异羟肟酸水解(浓盐酸，约80℃)，形成式3羟胺。
作为一种替代方法，由化合物11经脱氧作用，并全部或部分除去保护基R6、R7、R9、R10，可以制得化合物3。
Figure A9911178900233
在有机溶剂中，在碱(如：K2CO3或三乙胺)存在下，由式12化合物与式13N-保护的羟胺衍生物反应，可以制得化合物9和11。
Figure A9911178900241
如果m＝0，则式12与式4相同。因此，有关R6、R7、X和Z的所有限定均如在式4中所述。如果采用诸如Mitsunobu条件(PPh3/DEAD/THF)使醇预活化，则可以采用醇本身(Z＝OH)代替醇的活化酯作为离去基团Z。
Figure A9911178900242
在式13中，R11和R12是适宜保护基(如：H、叔丁氧羰基(BOC)、苄氧羰基)的组合，或者R11和R12一起形成二价的环状保护基，例如，异亚丙基或邻苯二甲酰基。如果R11＝R12＝BOC((BOC)2NOH)，则化合物13a是新化合物，并且构成了本发明的必要部分。在式9和11中，R9和R10与式13中的R11和R12等同。
化合物13的制备方法是：在水、四氢呋喃(THF)和NaOH的混合物中，由式14化合物与二碳酸二叔丁基酯反应，形成式15化合物。式14为：
Figure A9911178900251
式15为：在下述文献中也报道了中间体15：R.Sulsky和J.P.Demers，Tetrahedron Letters，30，(1989)，31-34。
在四氢呋喃和4-二甲基氨基吡啶中，由化合物15与二碳酸二叔丁基酯反应，形成化合物16。
Figure A9911178900253
在以活性炭为载体的钯存在下，将化合物16氢化，形成化合物13a。
将相应的烷基取代的化合物17卤化(如：NBS)，或者用乙酰氯或三氟乙酐转化相应的式18N-氧化物，可以制得化合物12，
Figure A9911178900261
式中，R3、R4如前文所限定。然后用卤离子置换掉以前述方法引入的乙酰氧基，并且，如果在式18中m是1，将保留的N-氧化物部分脱氧，得到式12化合物。
Figure A9911178900262
为了制备式中n是0的式1化合物，通过式18a化合物与POCl3反应，制备式中Z是卤素、X是单键的式4化合物。式18a化合物等同于式中Z是OH、n是0的式4化合物。
作为一种替代的方法，按照下文反应式1和反应式2中所例举的反应，将12中的Z-X基团转化为经修饰的Z ′-X ′基团，由此制得化合物12。如果Z＝卤素，X＝CH2，m＝O，那么式19与式12相同；如果Z＝卤素，X＝CH2，式19则也与式4相同。反应式1
Figure A9911178900281
如果Z＝OH，X＝(CH2)n，那么，式24与式4相同。
带有适宜保护基R13(如：乙酰基、苄基等)的醛21(n＝3、4)是文献中的已知化合物。作为一种替代方法，通过下述反应式2可以制得化合物22。反应式2
Figure A9911178900282
Figure A9911178900291
带有适宜保护基R13(如：苄基)的必要维悌希试剂26(n＝4)是文献中的已知化合物。
作为一种替代的方法，由式中X是CR3R4或(CH2)n；n是1、2、3、4(如前文所限定)；Z是氢或适宜的被护羟基(如前文所限定)的式27化合物，与式中R6是适宜酚基保护基(如前文限定)或R6/R6是邻二苯酚保护基(如前文所限定)的式28化合物反应，可以制得m是O，D是OR13或H的式12化合物。
Figure A9911178900301
m＝0、1、2或1和2的分数。
可以采用式27化合物的衍生物，例如，采用其水合物或亚硫酸氢盐加合物来代替式27化合物。由式29化合物经直接氧化(如：采用SeO2)，或经间接氧化(如：先亚硝化，再用N2O4处理，或者先与二甲氧基二甲氨基甲烷缩合，然后经臭氧分解)，可以制得式27化合物。
Figure A9911178900302
X＝CR3，R4；(CH2)n；n＝1，2，3，4D＝H，OR13R7＝如前文所限定
按照美国专利4,904,757实施例3D中对异亚丙基保护的衍生物28(R6/R6＝C(CH3)2)所例举的方法，将相应的二硝基化合物还原，可制得式28化合物。
作为一种替代的方法，按照反应式3中对二苄基保护的衍生物33、24(R6＝CH2-C6H6)所例举的方法，将被护氨基-硝基-邻苯二酚还原，可以制得化合物28。反应式3
Figure A9911178900311
该二苄基化合物33是新化合物，它构成了本发明的组成部分。
用过氧酸氧化化合物17，或者使式34化合物(式中R6如前文所限定)与式29化合物(式中X和D如前文所限定)反应，可以制得m＝1的化合物18。
Figure A9911178900312
化合物35在二甲亚砜中与NaN3反应，可以制得化合物34。
美国专利4,904,775公开了异亚丙基保护的衍生物35(R6/R6＝C(CH3)2)。通过水解(浓HCl/80℃)除去异亚丙基；然后用另一种苯酚或邻苯二酚保护基保护4，5-二硝基邻苯二酚，由此，可以作到用其他保护基置换异亚丙基保护基。显然，也可以在以后的某个合成步骤中，如下述反应式4所例举的那样进行上述置换，即，用另一种保护基R6置换保护基。反应式4
Figure A9911178900322
Figure A9911178900331
制备实施例20优选化合物的优选方法包括下述顺序：实施例
Figure A9911178900332
式1化合物含有至少1个手性中心，即连接有酰氨取代基的碳原子(在β-内酰胺环的3-位)。本发明涉及前文已论述的那些β-内酰胺类化合物，其中，该β-内酰胺环3位手性中心的立体化学构型与天然青霉素(如：青霉素G)6位碳原子的构型相同，并且也与天然头孢菌素(如：头孢菌素C)7位碳原子的构型相同。
式1化合物具有亚氨取代基
Figure A9911178900334
，因此，可以以顺式或反式异构体，或是异构体混合物的形式存在。所有这些异构体形式均属于本发明的范畴。但是，式1化合物的顺式异构体一般具有最高的活性。
下述实施例是本发明的具体实施方案。实施例12，3-二氧丁酸叔丁酯
按照H.Dahn，H.Cowal和H.P.Schlunke在＜Helv.Chim.Acta.53，1598(1970)＞所述方法，将2-肟基-3-氧丁酸叔丁酯氧化(N2O4)，制备了上述化合物。M.P.62-66℃。实施例22，2，7-三甲基-1，3-间二氧杂环戊烯并〔4，5-g〕喹喔啉-6-羧酸1，1-二甲基乙酯
将5，6-二氨基-2，2-二甲基-1，3-苯并间二氧杂环戊烯二盐酸盐(美国专利4,904,775，实施例3D)(6.8g，0.02mmol)溶解在25ml水和10ml四氢呋喃的混合物中，加入2N NaOH将该溶液调至pH5.5。加入实施例1化合物(3.8g；0.02mol)，然后将该混合物回流2小时，减压浓缩除去有机溶剂四氢呋喃，然后用乙酸乙酯提取，合并有机相，用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，然后减压蒸发，剩下一油状物，后者加入石油醚进行结晶。M.P.104-105℃；收率5.2g(82％)。
C17020N2O4   ％C 计算值  64.54％， 实验值 64.40％
                 ％H 计算值   6.37％， 实验值  6.41％
                 ％N 计算值   8.85％， 实验值  8.86％
IR(KBr)：1710cm-1；1H-NMR(DMSO-d6)：δ＝1.65(s，
9H)；1.81(s，6H)；2.73(s，3H) 7.34(s，1H)；7.42
(s，1H)ppm；13C-NMR(DMSO-d6)：δ＝21.95(q)；
25.28(q)；27.46(q)；82.22(s)；102.94(d)；103.50
(d)；120.43(s)；137.24(s)；140.28(s)；142.50
(s)；147.94(s)；150.16(s)；151.43(s)，164.61(s)实施例37-溴甲基-2，2-二甲基-1，3-间二氧杂环戊烯并〔4，5-g〕喹喔啉-6-羧酸1，1-二甲基乙酯
将N-溴代琥珀酰亚胺(4.38g，24.6mmol)和微量偶氮二异丁腈(AiBN)加到溶有实施例2化合物(7.8g，24.6mmol)的150ml无水四氯化碳溶液中，并将该混悬液回流3小时。在该反应期间，再加入少量的催化剂(AiBN)。经冷却后，滤除形成的琥珀酰亚胺(2.1g)，减压蒸发滤液，将残留的油状物在硅胶上进行层析，用乙酸乙酯/甲苯(1∶6)洗脱。蒸发有关的级份，得到相应的作为副产物的二溴衍生物(0.8g；7％)、所要的主产物单溴化合物(6.5g，67％)以及回收的起始原料(1.8g；23％)。将单溴化合物用含有微量乙酸乙酯的石油醚(b.p.60-80℃)重结晶，得到标题化合物的纯净样品；m.p.130.5℃-131.5℃；得量：4.85g(50％)。IR(KBr)：1728cm-1；1H-NMR(DMSO-d6)：δ＝1.63(s，9H)；1.81(s，6H)；4.97(s，2H) 7.41(s，1H)；7.48(s，1H)ppm；13C-NMR(DMSO-d6)：δ＝24.16(q)；27.43(q)；31.82(t)；82.91(s)；103.14(d)；103.63(d)；121.18(s)；138.62(s)；140.13(s)；141.53(s)；146.98(s)；151.59(s)；152.24(s)，163.53(s)ppm实施例4N-苄氧基氨甲酸叔丁酯
搅拌下，将2N NaOH溶液滴加到溶有O-苄基羟胺(16.0g；0.13mol)和二碳酸二叔丁基酯(28.4g；0.13mol)的水(150ml)和四氢呋喃(150ml)的混合物中，将pH调至8-9，然后，随时加入2N NaOH将这一pH再维持2小时。经用乙酸乙酯提取后，合并有机层，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，减压蒸发，剩下的油状物不经任何进一步的纯化，即用于下一实施例；得量：29g(100％)。实施例5(苯甲氧基)亚氨二碳酸二(1，1-二甲基乙基)酯
搅拌下，将溶有二碳酸二叔丁基酯(39.7g；0.18mol)的20ml无水四氢呋喃溶液滴加到溶有实施例4化合物(29g；0.13mol)、三乙胺(27.9ml；0.2mol)和4-二甲氨基吡啶(微量)的无水四氢呋喃(200ml)中，滴加速度应使温度不超过40℃。在该温度(40℃)下再连续搅拌30分钟，然后在室温下搅拌过夜。将该混合物溶解在乙醚中，用pH＝4的缓冲溶液(柠檬酸盐)和盐水洗涤，干燥(MgSO4)，减压蒸发。通过冷却至0℃，从油状残留物(仍含有几毫升乙醚)中结晶出标题化合物；m.p.77.5-78.5℃；收率：70.4％；用石油醚(b.p.40-60℃)重结晶得到分析用样品；m.p.77.5-78.5℃。
C17H25NO5. ％C计算值   63.14％，实验值  63.14％
              ％H计算值    7.79％，实验值   7.82％
              ％N计算值    4.33％，实验值   4.35％
IR(KBr)：1755 1730cm-1：
1H-NMR(DMSO-d6)：δ＝1.49(s，18H)；4.88(s，
2H)，7.42(s，5H)ppm实施例6羟基亚氨基二碳酸二(1，1-二甲基乙基)酯
在10％的钯/炭(3.5g)存在下，氢化实施例5化合物(8.09g；0.025mol)在乙醇(150ml)中的溶液。15分钟后完成氢化(用薄层层析监测)，抽滤除去催化剂，减压蒸发滤液，油状残留物与戊烷一起搅拌固化；m.p.88.5-89.5℃，收率：71.2％；用石油醚(60-70℃)重结晶，得到分析用样品；m.p.熔结88.7℃，91-92℃。
C10H19NO5  ％C计算值   51.49％，实验值  51.48％
              ％H计算值    8.21％，实验值   8.21％
              ％N计算值    6.00％，实验值   6.02％
IR(KBr)：1775 1752，1685cm-1
1H-NMR(DMSO-d6)：δ＝1.48(s，18H)；9.95(s，
1H)实施例7(2R-顺式)-3-〔〔〔2-(甲酰氨基)-4-噻唑基〕-氧代乙酰基〕氨基〕-2-甲基-4-氧代-1-氮杂环丁烷磺酸N，N，N-三丁基-1-丁铵盐
将实施例16A中所述的(2R-顺式)-3-〔〔〔2-(甲酰氨基)-4-噻唑基〕氧代乙酰基〕氨基〕-2-甲基-4-氧代-1-氮杂环丁烷磺酸单钾盐(10.0g；0.025mol)悬浮于水(250ml)中，然后加入硫酸氢四丁铵(9.33g；0.027mol)，加入2N KOH将pH调至5.5-6.0。用氯仿将该混合物提取3次(100ml，60ml，60ml)，合并有机层，用几毫升水洗涤，干燥(MgSO4)，减压蒸发，剩下一粘稠的泡沫状物质，后者与石油醚(b.p.60-80℃)一起搅拌固化；抽滤收集固体，减压下用P2O5干燥；m.p.＝82-88.5℃(分解)；得量：11.6g(77％)。C26H45N5O7S2  ％C计算值51.72％，实验值50.96％
                   ％H计算值   7.51％，实验值  7.61％
                   ％N计算值  11.60％，实验值 11.30％
                   ％N计算值  10.62％  实验值 10.40％
IR(KBr)：1760cm-1；
1H-NMR(DMSO-d6)：δ＝0.89(t，12H)；1.22
(d，3H；J＝7Hz)；1.15-1.75(m，16H)；3.00-
3.25(m，8H)；4.02(quin(ps)，1H，J′＝6Hz)；
5.05(d，d，1H，J′＝6Hz，J″＝8.5Hz)；8.41
(s，1H)；8.54(s，1H)；9.60(d，1H，J″＝8.5Hz)；
12.68(s，1H)实施例87-〔〔〔二〔1，1-二甲基乙氧基)羰基〕氨基氧基〕甲基〕-2，2-二甲基-1，3-间二氧杂环戊烯并〔4，5g〕喹喔啉-6-羧酸1，1-二甲基乙基酯
将碳酸钾细粉末(2.71g；19.6mmol)、N，N-二BOC-羟胺(实施例6的标题化合物)(1.43g；6.13mmol)和微量的碘化钠加到实施例3化合物(1.94g；4.9mmol)的悬浮液中，于室温下连续搅拌3小时。减压下除去溶剂，将残留物溶于乙酸乙酯，用pH＝3的缓冲液(柠檬酸盐)洗涤两次，干燥(Na2SO4)。减压下蒸除溶剂，得到一油状物(4.4g)，后者经硅胶层析纯化，用乙酸乙酯/甲苯(1∶3)洗脱。合并相关的级份，减压蒸发，得到油状标题化合物，该物质未经进一步纯化即用于下一步反应。得量：2.21g(92％)；m.p.＝91-94℃(用己烷重结晶)。
IR(膜)：1790，1750-1710cm-1
1H-NMR(DMSO-d6)：δ＝1.27(s，18H)；1.60(s，6H)；
1.79(s，3H)；5.32(s，2H)；7.43(s，1H)；7.50(s，
1H)ppm实施例93-〔(氨基氧基)甲基〕-6，7-二羟基-2-喹喔啉羧酸盐酸盐
将实施例8化合物(4.1g；7.5mmol)在60ml浓盐酸中的悬浮液在80-85℃加热90分钟。在此期间，实施例8起始原料溶解，最终形成新的沉淀。冷却至0℃后，抽滤收集沉淀，用几毫升浓盐酸洗涤，减压下用P2O5干燥；得量：1.9g(88％)。
C10H9N3O5·1.6 HCl.0.5 H2O
               ％C计算值  37.71％，实验值 38.64％
               ％H计算值   3.67％，实验值  3.48％
               ％N计算值  13.19％，实验值 12.80％
               ％Cl计算值 17.81％  实验值 17.70％
IR(KBr)：1720cm-1；
1H-NMR(D2O)：δ＝5.32(s 2H)；6.53(s，1H)；6.63
(s，1H)ppm实施例10〔2R-〔2α，3α(Z)〕〕-3-〔〔〔〔1-〔2-(甲酰氨基)-4-噻唑基〕-2-〔(2-甲基-4-氧代-1-硫代-3-氮杂环丁烷基)氨基〕-2-氧代亚乙基〕氨基〕氧基〕甲基〕-6，7-二羟基-2-喹喔啉羧酸二钠盐
将实施例7化合物(9.6g；0.015mol)溶解在水(80ml)中，将该溶液过滤后在滤液中加入2N HCl使pH降至2.0。然后分小批量加入实施例9化合物的盐酸盐(1.44g；5.0mmol)，同时加入2N NaOH调整该溶液的pH使之稳定在2.0。在该pH(2.0)下再连续搅拌4.5小时，然后加入2N NaOH将该悬浮液的pH调至5.5-6.0，将几乎澄清的溶液过滤，冷冻干燥。将所得粉末再溶解在水(75ml)中，再次过滤，并使之通过Dowex50W.x8.20-50目离子交换柱(Na+型)。将有关的级份冷冻干燥，得到5.6g橙色粗产物，后者经XAD-2树脂层析(MPLC)，用水洗脱，主要除去回收到的实施例7起始原料的钠盐。将含有标题化合物的级份(HPLC表明HI含量≥85％，收率为15％)在XAD-2树脂上再次层析，用水洗脱，经冷冻干燥后，得到一浅黄色粉末，HPLC表明HI＝95.1％。
IR(KBr)：1755cm-1
1H-NMR(DMSO-d6)：δ＝1.14(d，3H；J＝7Hz)，4.00
(五重峰(ps)，1H；J＝7Hz；J′＝6Hz)；5.15(dd，1H
J′＝6Hz；J″＝9Hz)；5.55(d，1H；J＝14Hz)；5.70
(d，1H；J＝14Hz)；6.76(s，1H)；6.98(s，1H)；
7.38(s，1H)；7.38(s，1H)；8.46(s，1H)；9.97(d，
1H；J″＝9Hz)ppm实施例11〔2R-〔2α，3α(Z)〕〕-3-〔〔〔〔1-(2-氨基-4-噻唑基)-2-〔( 2-甲基-4-氧代-1-硫代-3-氮杂环丁烷基)氨基〕-2-氧代亚乙基〕氨基〕氧基〕甲基〕-6，7-二羟基-2-喹喔啉羧酸
将27ml四氢呋喃加到溶有228mg(0.36mmol)实施例10化合物(HI＝95％，HPLC)的90ml水中，然后加入2N盐酸将该溶液的pH降至0.8-1.0。在室温下将该混合物搅拌20小时，使约90％实施例10起始物去甲酰基(HPLC证实)。抽滤收集沉淀出的浅黄色两性离子型标题化合物，用水洗涤，并将其再溶解在10ml水中使pH为5.5-6.0(加入0.5N NaOH调节)，加入2N HCl使之在pH1.0时再沉淀，由此纯化该标题化合物。再搅拌30分钟后，抽滤收集沉淀，用几毫升水洗涤，减压下用P2O5干燥，得到90mg标题化合物(HI为97％)；m.p.＞200℃(分解)。
IR(KBr)：1740cm-1
1H-NMR(DMSO-d6)：δ＝1.02(d，3H；J＝7Hz)；3.97
(quin(ps)，1H；J＝7Hz；J′＝6Hz)；5.06(dd，1H，
J′＝6Hz，J″＝8Hz)；5.63(d，1H，J＝14Hz)；
5.70(d，1H；J＝14Hz)6.91(s，1H)；7.28(s，
1H)；7.30(s，1H)；9.42(d，1H；J″＝8Hz)ppm实施例12(2S-反式)-3-〔〔〔2-(甲酰氨基)-4-噻唑基〕氧代乙酰基〕氨基〕-2-甲基-4-氧代-1-氮杂环丁烷基磺酸四丁铵盐(1∶1)
将(2S-反式)-3-〔〔〔2-(甲酰氨基)-4-噻唑基〕氧代乙酰基〕氨基〕-2-甲基-4-氧代-1-氮杂环丁烷磺酸单钾盐(10.0g；0.025mol)悬浮于水(250ml)中，然后加入硫酸氢四丁铵(10.32g；0.030mol)，加入2N KOH将pH调至5.5-6.0。用氯仿将该混合物提取3次(100ml、70ml、70ml)，合并有机层，用几毫升水洗涤，干燥(MgSO4)，减压下蒸发，得到一粘稠的泡沫状物质，后者与石油醚(b.p.60-80℃)一起搅拌固化；抽滤收集固体，减压下用P2O5干燥；m.p.＝82℃(烧结)，120.5℃(分解)；得量：13.23g(87％)。C26H45N5O7S2  ％C计算值  51.72％，实验值  51.03％
                ％H计算值   7.51％，实验值   7.51％
                ％N计算值   11.60％，实验值  11.60％IR(KBr)：1770，1670cm-1；1H-NMR(DMSO-d6)：δ＝0.91(t，12H)；1.43(d，3H)；J＝7Hz)；1.10-1.80(m，16H)；3.00-3.30(m，8H)；3.82(dq)，1H；J＝7Hz，J′＝3Hz)；4.46(dd，1H，J′＝3Hz，J″＝8Hz)；8.54(s，1H)；8.57(s，1H)；9.78(d，1H，J″＝8Hz)；12.68(s，broad，1H)实施例13〔2S-〔2α，3β(Z)〕〕-3-〔〔〔〔1-〔2-甲酰氨基)-4-噻唑基〕-2-〔(2-甲基-4-氧代-1-硫代-3-氮杂环丁烷基)氨基〕-2-氧代亚乙基〕氨基〕氧基〕甲基〕-6，7-二羟基-2-喹喔啉羧酸二钠盐
将实施例12化合物(4.53g；7.5mmol)溶解在水(40ml)中，过滤，加入2N HCl将滤液的pH降至2.0。然后分小批量加入实施例9化合物的盐酸盐(1.44g；5.0mmol)，同时不断加入2N NaOH使pH值恒定在2.0。在该pH(2.0)下再连续搅拌4.5小时，然后加入2N NaOH将该悬浮液的pH调至5.5-6.0，将几乎澄清的溶液过滤，冷冻干燥。为用Na+离子置换四丁铵阳离子，将由此制得的粉末再溶解在水(40ml)中，再次过滤，并使之通过用Dowex 50W×8，20-50目(Na+型)树脂填充的柱子。将有关的级份冷冻干燥，得到5.0g橙色粗产物，后者在XAD-2树脂上进行层析(MPLC)，用水洗脱，除去回收的起始物实施例12化合物的钠盐。
将含有标题化合物的级份(HPLC表明HI≥88％，收率：14％)在XAD-2树脂上再次层析，用水洗脱，经冷冻干燥后得到浅黄色粉末(HPLC表明：HI＝95.6％)；得量140mg(4.4％)。
IR(KBr)：1760cm-1；
1H-NMR(DMSO-d6-TFA)δ＝1.39(d，3H；J＝7Hz)，
3.77(dq)，1H；J＝7Hz)，4.44(d)，1H；J′＝3Hz)；
5.60(d，1H；J＝14Hz)；5.68(d，1H；J＝14Hz)；
7.32(s，1H)；7.33(s，1H)；7.38(s，1H)；8.46(s，
1H)ppm实施例14〔2S-〔2α，3β(Z)〕〕-3-〔〔〔〔1-(2-氨基-4-噻唑基)-2-〔( 2-甲基-4-氧代-1-硫代-3-氮杂环丁烷基)氨基〕-2-氧代亚乙基〕氨基〕氧基〕甲基〕-6，7-二羟基-2-喹喔啉羧酸
将四氢呋喃(13.5ml)加到溶有120mg(0.19mmol)(HI＝93-95％，HPLC)的水(45ml)中，然后加入2N HCl将该溶液的pH降低至0.8-1.0。将该混合物在室温下搅拌27小时，使约90％的起始物去甲酰基(经HPLC证实)。将仍为澄清的溶液减压浓缩至一半体积，加入1.5N NaOH将pH调至1.0。冷却至5℃后，抽滤收集沉淀出的浅黄色两性离子标题化合物，用冰水洗涤，并将其再溶解在7ml水中使pH为5(加入0.5N NaOH调节)，在pH1.0(加入2N HCl调节)时再次沉淀，由此使之纯化。在10℃下再搅拌30分钟后，抽滤收集沉淀，用几毫升冰水洗涤，减压下用P2O5干燥，得到70mg(65％)标题化合物。IR(KBr)：1760cm-1；M.P.＝＞178℃分解1H-NMR(DMSO-d6)：δ＝1.37(d，3H；J＝7Hz)；3.72(dq，1H；J＝7Hz；J′＝3Hz)；4.42(dd，1H，J′＝3Hz，J″＝8Hz)；5.66(s，2H)；6.89(s，1H)；7.28(s，1H)；7.30(s，1H)；9.47(d，1H；J″＝8Hz)ppm实施例15〔2R-〔2α，3α(Z)〕〕-3-〔2-〔〔〔1-(2-氨基-4-噻唑基)-2-〔( 2-甲基-4-氧代-1-硫代-3-氮杂环丁烷基)氨基〕-2-氧代亚乙基〕氨基〕氧基〕乙基〕-6，7-二羟基-2-喹喔啉羧酸实施例15A3-氧代-5-(苯甲氧基)戊酸1，1-二甲基乙基酯
按照类似于Brooks，D.W.，Kellogg，R.P.和Cooper，C.S.，在<J.Org.Chem.52，192(1987)>中所述的方法，使乙酸叔丁酯(33ml；0.20mol)和苄基氯甲基醚(50ml；0.22mol)反应。在硅胶上进行层析纯化，用石油醚/乙酸乙酯(5∶1)洗脱，得到仍含有约10％乙酰乙酸叔丁酯(经NMR测定)的粘稠油状标题化合物。该物质未经进一步纯化即用于下一步反应。得量3.41g(61％)。
IR(膜)：1738，1712cm-1；1H-NMR(DMSO-d6)：δ＝
1.34(s，9H)；2.72(t，2H；J＝7Hz)；3.43(s，2H)；
3.60(t，2H；J＝7Hz)；4.39(s，2H)；7.27(s(ps)，
5H)ppm.实施例15B2-(羟基亚氨基)-3-氧代-5-(苄氧基)戊酸(1，1-二甲基乙基)酯
在搅拌和冷却(0℃)下，在10分钟内，将亚硝酸钠(1.5g；22mmol)的水(5ml)溶液滴加到实施例15A化合物(5.56g；20mmol)的乙酸(3.0g；50mmol)溶液中，在0℃下再连续搅拌10分钟，在室温下搅拌30分钟。用乙醚提取反应产物，合并醚相，用碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤。干燥(CaSO4)后，减压下除去溶剂，所得残留物(5.7g)用石油醚(b.p.60-70℃)处理使之固化。得量：3.65g(59.5％)，m.p.98-100℃(经乙醚-石油醚重结晶后，m.p.100-101℃)。
IR(KBr)：1730，1679cm-1；1H-NMR(DMSO-d6)：δ＝
1.46(s，9H)；3.02(t，2H；J＝7Hz)；3.70(t，2H；J
＝7Hz)；4.45(s，2H)；7.31(s(ps)，5H)；
13.10(s(broad)，1H)ppm.实施例15C2，3-二氧代-3-(苄氧基)丁酸1，1-二甲基乙基酯水合物
于-25℃下，将无水硫酸钠(10.0g)加到实施例15B化合物(28.8g；94mmol)的氯仿(250ml)溶液中，然后加入四氧化二氮(4.4g；48.0mmol)的无水氯仿(60ml)溶液。在-25℃下搅拌5小时后，使该混合物在4天内温热至室温。过滤(Na2SO4)，减压下除去溶剂，将残留的油状物(30g)溶解在乙酸乙酯中，用10％的碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤。干燥(CaSO4)，用旋转蒸发器除去溶剂，得到一油状物，后者未经进一步纯化即用于下一步反应。得量：27.5g(94％)。实施例15D2，2-二甲基-7-〔2-(苄氧基)乙基〕-1，3-间二氧杂环戊烯并〔4，5g〕喹喔啉-6-羧酸1，1-二甲基乙基酯
将新鲜制备的5，6-二氨基-2，2-二甲基-1，3-苯并间二氧杂环戊烯粗产物(16.4g；91mmol)溶解在水(180ml)和四氢呋喃(90ml)的混合物中，然后在搅拌下加入实施例15C化合物粗品(27.5g；约90mmol)。将该混合物在80-85℃回流60分钟，然后减压下蒸发，将残留物在乙酸乙酯(350ml)和水(150ml)之间分配。用乙酸乙酯提取水相，合并有机相，用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，减压下除去溶剂，得到一油状残留物，后者在硅胶上层析纯化，用乙酸乙酯/石油醚(b.p.60-70℃)洗脱，得到产物20.2g(51％)。
IR(膜)：1735，1720(sh)cm-1；1H-NMR(DMSO-d6)δ＝
1.56(s，9H)；1.77(s，6H)；3.31(t，2H；J＝7Hz)；
3.81(t，2H)7；J＝7Hz)；4.44(s，2H)；7.23(s(ps)，
5H)；7.30(s，1H)；7.38(s，1H)ppm.实施例15E7-(2-羟基乙基)-2，2-二甲基-1，3-间二氧杂环戊烯并〔4，5g)喹喔啉-6-羧酸(1，1-二甲基乙基)酯
将实施例15D化合物(10.5g；24.0mmol)溶解在二甲基甲酰胺(200ml)中，在3.0g钯-炭(10％)存在下氢化15分钟。滤除催化剂，减压蒸除溶剂。将残留物溶解在乙酸乙酯中，用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，减压下蒸发，得到一残留油状物(8.1g)，后者在硅胶上层析纯化，用乙酸乙酯/石油醚(45∶55)洗脱，得到6.2g(75％)产物，m.p.88-90℃(经石油醚重结晶，m.p.90-92℃)。C18H22N2O5
   元素分析    (％)            计算值    实验值
                           C  62.41     62.27
                           H   6.40      6.37
                           N   8.09      8.19IR(KBr)：1735cm-1；1H-NMR(DMSO-d6)：δ＝1.60(s，9H)；1.79(s，6H)；3.18(t，2H；J＝7Hz)；3.78(q(ps)，2H；J＝7Hz；J′＝7Hz)；4.76(t，1H)；J′＝7Hz)；7.33(s，1H)；7.40(s，1H)ppm.实施例15F7-〔2-〔〔二〔(1，1-二甲基乙氧基)羰基〕氨基〕氧基〕乙基-2，2-二甲基-1，3-间二氧杂环戊烯并〔4，5g〕喹喔啉-6-羧酸1，1-二甲基乙基酯
在室温下，将偶氮二羧酸二乙酯(5.0g；28.6mmol)在无水四氢呋喃(40ml)中的溶液，滴加到由实施例15E化合物(9.9g；28.6mmol)、三苯膦(7.5g；28.6mmol)、羟基亚氨基二碳酸二(1，1-二甲基乙基)酯(6.1g；26mmol)及无水四氢呋喃(100ml)组成的混合物中，在室温下连续搅拌5.5小时。减压下除去溶剂，残留物在硅胶上进行层析纯化，用石油醚/乙酸乙酯(20-30％梯度)洗脱，先洗出的级份含有相应的乙烯基化合物(脱水的起始原料；得量为4.5g；53％)，后洗出的级份含有所期标题化合物；得量：4.8g(33％)；粘稠油状物。IR(膜)：1785，1750，1720cm-1；1H-NMR(DMSO-d6：δ＝1.35(s，18H)；1.59(s，9H)；1.78(s，6H)；3.37(t，2H)；7.33(s，1H)；7.41(s，1H)ppm.实施例15G3-〔2-(氨基氧基)乙基〕-6，7-二羟基-2-喹喔啉-2-羧酸盐酸盐
在一简单的减压蒸馏装置中，在85-90℃及约700毫巴下加热实施例15F化合物(1.8g；3.3mmol)和浓盐酸(70ml)的混合物，蒸出生成的丙酮，90分钟后，将该混合物在减压下蒸发，得到一仍含有约20％相应的标题化合物的丙酮-肟的黄色固体(1.0g)。在同样的条件下再次用浓盐酸(40ml)水解该固体，冷却至0℃后，得到一沉淀物，抽滤收集之，用几毫升浓盐酸洗涤，减压下用P2O5干燥，得量：0.4g(40％)，m.p.＞300℃；HI＝96％(HPLC)。IR(KBr)：1750cm-1；1H-NMR(DMSO-d6/三氟乙酸
       1∶1)：δ＝3.56(t，2H)；4.42(t，2H)；7.32(s，1H)；7.38(s，1H)ppm.实施例15H〔2R-〔2α，3α(Z)〕〕-3-〔2-〔〔〔1-〔2-(甲酰氨基)-4-噻唑基〕-2-〔( 2-甲基-4-氧代-1-硫代-3-氮杂环丁烷基)氨基〕-2-氧代亚乙基〕氨基〕氧基〕乙基〕-6，7-二羟基-2-喹喔啉羧酸四丁铵盐(1∶2)
将实施例7的四丁铵盐(0.78g；1.30mmol)溶解在水(35ml)中，过滤该溶液，加入硫酸氢四丁铵(0.21g)将滤液的pH降至1.9。然后分小批量加入实施例15G的盐酸盐(0.39g；1.30mmol)，同时加入氢氧化四丁铵水溶液(20％)将该溶液的pH值恒定在2.0。在该pH(2.0)下再连续搅拌4.0小时，然后加入氢氧化四丁铵将该悬浮液的pH调至5.8，将该澄清液冷冻干燥，得到2.5g橙色粗产物，后者在XAD-2树脂上进行层析(MPLC)，用水-乙腈(15％)洗脱。
从先洗脱出的级份中分离出E-异构体(得量：240mg，17％)，而在后洗脱出的级份中含有标题化合物的纯净异构体，得量：355mg(25％)；m.p.110℃(烧结)，134-136℃，HI＝97.7％(HPLC)。
IR(KBr)：1765cm-1；200MHz-1H-NMR(DMSO-d6-TFA)：δ
＝0.90(t，24H)；1.15-1.42(m，16H)叠加
1.28(d，3H，J＝7Hz)；1.42-1.75(m，16H)；3.0-
3.3(m，18H)；3.57(t，2H；J″＝7Hz)；4.00(quin(ps)，
1H，J＝7Hz，J′＝6Hz)；4.55(t，2H，J ＝7Hz)；
5.09(d，1H，J′＝6Hz)；7.26(s，1H)；7.32(s，
1H)；7.35(s，1H)；8.48(s，1H)ppm.实施例15I〔2R-〔2α，3α(Z)〕〕-3-〔2-〔〔〔1-(2-氨基-4-噻唑基)-2-〔(2-甲基-4-氧代-1-硫代-3-氮杂环丁烷基)氨基〕-2-氧代亚乙基〕氨基〕氧基〕乙基〕-6，7-二羟基-2-喹喔啉羧酸
将四氢呋喃(22ml)加到实施例15H的四丁铵盐(317mg；0.29mmol，纯度为98％，HPLC)在水(72ml)中的溶液中，然后加入2N盐酸(15ml)将该溶液的pH降至0.6。将该混合物在室温下搅拌18小时，抽滤收集沉淀出的浅黄色两性离子标题化合物，用几毫升冰水洗涤，减压下用P2O5干燥，得量：105mg(62.5％)；m.p.＞300℃；纯度：98.6％(HPLC)。
C20H19N7O10S2·2.5 H2O
元素分析                   计算值    实验值
                    C     38.33    38.28
                    H      3.86     3.95
                    N     15.65    15.40
IR(KBr)：1740cm-1；1H-NMR(DMSO-d6/三氟乙酸
            )：δ＝1.07(d，3H，J＝7Hz)；3.65(t，
2H)；3.98(五重峰(ps)，1H)，J＝7Hz，J″＝6
Hz)；4.68(t，2H)；5.02(d，1H，J′6Hz)；6.89
(s，1H)；7.28(s，1H)；7.40(s，1H)；ppm.实施例16制备下述化合物的替代方法：〔2R-〔2α，3α(Z)〕〕-3-〔2-〔〔〔1-(2-氨基-4-噻唑基)-2-〔(2-甲基-4-氧代-1-硫代-3-氮杂环丁烷基)氨基〕-2-氧代亚乙基〕氨基〕氧基〕乙基〕-6，7-二羟基-2-喹喔啉羧酸实施例16A(2R-顺式)-3-〔〔〔2-甲酰氨基)-4-噻唑基〕氧代乙酰基〕氨基〕-2-甲基-4-氧代1-氮杂环丁烷磺酸单钾盐
于0℃下，将1，8-二氮杂双环〔5.4.0〕壬-7-烯(DBU)(16.5ml；0.11mol)滴加到两性离子(2R-顺式)-3-氨基-2-甲基-4-氧代-1-氮杂环丁烷磺酸(内盐)(18.02g；0.10mol)的无水二氯甲烷(180ml)悬浮液中，在该温度下再连续搅拌1小时。然后将该溶液冷却到-30℃(溶液A)。将甲酰氨基-噻唑基乙醛酸(22.22g；0.111mol)悬浮于无水二氯甲烷(360ml)中，然后加入三乙胺(17.0ml；0.122mol)使之溶解。先搅拌1小时，然后滤除不溶物，并将滤液冷却至-30℃(溶液B)。
于-30℃，依次向溶液B中滴加吡啶(0.62ml)、三甲基乙酰氯(13.38g；0.111mol)和溶液A。在-25℃至-30℃将该混合物搅拌1小时，然后使之回升至室温。减压蒸发后，将残留物溶于乙醇(600ml)中，然后滴加乙酸钾(28g；0.285mol)的乙醇(180ml)溶液处理之。搅拌1小时后，抽滤收集沉淀，用乙醇洗涤，减压干燥，用热水(270ml)重结晶纯化。得量：28.4g(70％)；m.p.＞230℃。IR(KBr)1755，1670cm-1；1H-NMR(DMSO-d6)：δ＝1.22(d，3H)；J＝7Hz)；4.07(quin(ps)，1H；J＝7Hz；J′＝6Hz)；5.11(dd，1H；J′＝6Hz；J″＝8.5Hz)；8.45(s，1H)；8.56(s，1H)；9.40(d，1H；J″＝8.5Hz)；12.70(s，1H)ppm实施例16B(2R-顺式)-3-〔〔( 2-氨基-4-噻唑基)氧代乙酰基〕氨基〕-2-甲基-4-氧代-1-氮杂环丁烷磺酸
将实施例16A化合物(20g，55.2mmol)悬浮于270ml水中。用3N盐酸将pH调至0.5，在室温下将所得溶液搅拌2天，取样供薄层层析，沉淀出标题化合物。抽滤分离出沉淀，用水洗涤，减压下干燥。得量：12.6g(68.4％)，m.p.＞300℃。IR(KBr)：1710，1760cm-1(CO).1H-NMR(DMSO-d6)：δ＝1.20(d，3H)，4.03(dq，1H)，5.02(dd，1H)，8.19(s，1H)，8.35(s，宽峰，NH2，SO3H和水)，9.70(d，1H)；ppm实施例16C〔2R-〔2α，3α(Z)〕〕-3-〔2-〔〔〔1-(2-氨基-4-噻唑基)-2-〔(2-甲基-4-氧代-1-硫代-3-氮杂环丁烷基)氨基〕-2-氧代亚乙基〕氨基〕氧基〕乙基〕-6，7-二羟基-2-喹喔啉羧酸
将实施例16B化合物(0.33g，1.0mmol)悬浮于水(15ml)中，加入氢氧化四丁铵水溶液(20％)将pH调至5.5-6.0，得到一澄清溶液。加入硫酸氢四丁铵(0.14g)将该溶液的pH值降至2.0。然后分小批量加入3-〔2-(氨基氧基)乙基〕-6，7-二羟基-2-喹喔啉-2-羧酸盐酸盐(0.5g；约1.0mmol；HI＝64％，HPLC)(实施例15G)，同时加入氢氧化四丁铵水溶液(20％)将该溶液的pH值恒定在2.0。在该pH(2.0)下再连续搅拌4.5小时，然后加入氢氧化四丁铵将该悬浮液的pH调至5.8，将该溶液冷冻干燥，得到1.7g橙色粗产物，后者在XAD-2树脂上进行层析(MPLC)，用水-乙腈洗脱(10-15％梯度)。将相应的级份冷冻干燥，得到0.18g(17％)〔2R-〔2α，3α(Z)〕〕-3-〔2-(甲酰氨基)-4-噻唑基〕-2-〔(2-甲基-4-氧代-1-硫代-3-氮杂环丁烷基)氨基〕-2-氧代亚乙基〕氨基〕氧基〕乙基〕-6，7-二羟基-2-喹喔啉羧酸二(四丁铵盐)，将该盐溶解在水(15ml)中，加入2N盐酸调至pH2，沉淀出标题化合物，得量：50mg(54％)；m.p.＞198℃(分解)。实施例17〔2R-〔2α，3α(Z)〕〕-3-〔3-〔〔〔1-(2-氨基-4-噻唑基-2-〔(2-甲基-4-氧代-1-硫代-3-氮杂环丁烷基)氨基〕-2-氧代亚乙基〕氨基〕氧基〕丙基〕-6，7-二羟基-2-喹喔啉羧酸实施例17a7-〔(二甲氧基膦基)甲基〕-2，2-二甲基-1，3-间二氧杂环戊烯并〔4，5-g〕喹喔啉-6-羧酸1，1-二甲基乙基酯
将实施例3化合物(3.95g；10.0mmol)和亚磷酸三甲基酯(3.5ml；30.0mmol)的混合物在140℃油浴中加热30分钟，在此期间蒸掉易挥发成份。冷却，将残留物溶于石油醚中，减压蒸发，得到一粘稠油状物(5g)，后者经硅胶层析纯化，用乙酸乙酯洗脱，减压蒸发相应的级份，得到一无色油状物，将其与几毫升石油醚一起搅拌使之固化。得量：2.77g〔65％)；m.p.＝86.3-87.9℃(由石油醚重结晶)。C19H25N2O7P
       计算值(％)    实验值(％)C          53.77         53.45H           5.94          6.08N           6.60          6.92IR(KBr)：1720cm-1；200MHz-1H-NMR(DMSO-d6)：δ＝1.57(s，9H)；1.75(s，6H)；3.58(d，6H，J(31P-1H)＝11.0Hz)；3.92(d，2H，J(31P-1H)＝22.4Hz)；7.36(s，1H)；7.42(s，1H)ppm.实施例17b7-〔3-乙酰氧基-1-丙烯基〕-2，2-二甲基-1，3-间二氧杂环戊烯并〔4，5g〕喹喔啉-6-羧酸1，1-二甲基乙基酯
在0℃，搅拌下，在2.5M的正丁基锂溶液(12ml；30.1mmol)中滴加二异丙胺(4.2ml；30.0mmol)的无水四氢呋喃(40ml)溶液。将该混合物在0℃下保持30分钟，然后冷却至-30℃。滴加实施例17a的膦酸盐(12.7g；30.0mmol)在无水四氢呋喃(80ml)中的溶液，于-30℃再搅拌30分钟后，慢慢地加入2-乙酰氧基乙醛(3.06g；30.0mmol)在无水四氢呋喃(60ml)中的溶液。使该混合物温热至环境温度，在该温度下再连续搅拌2小时。用旋转蒸发器除去溶剂，将残留物溶于乙酸乙酯和水中，加入2N HCl将pH调至3。分出有机层，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)。减压下除去溶剂后，将油状残留物(14.9g)在硅胶上层析纯化，用乙酸乙酯/石油醚(1∶3)洗脱，得到标题化合物，为各立体异构体的混合物。得量：7.2g(60％)。实施例17c7-(3-羟基丙基)-2，2-二甲基-1，3-间二氧杂环戊烯并〔4，5g〕喹喔啉-6-羧酸1，1-二甲基乙酯
将实施例17b的异构体混合物(3.82g；9.5mmol)溶解在无水甲醇(270ml)中，在钯-炭(10％，2g)存在下氢化12分钟(用薄层层析监测)。过滤除去催化剂后，减压下蒸发滤液，得到一油状残留物(10.4g)，该残留物含有约70％(经NMR测定)所期望的7-(3-(乙酰氧基)丙基)-2，2-二甲基-1，3-间二氧杂环戊烯并〔4，5g〕喹喔啉-6-羧酸1，1-二甲基乙基酯和约30％(用NMR测定)丙基副产物。该粗产物不经进一步纯化即用于下一步反应。
将上述所得残留物(3.62g)溶于甲醇(100ml)中，搅拌下加入氢氧化钾(1.51g；27mmol)的水(7ml)溶液，在室温下连续搅拌30分钟。用旋转蒸发器除去溶剂，将残留物溶于乙酸乙酯和水中。加入2N HCl，将该混合物的pH调至3，然后用乙酸乙酯提取该混合物。
合并有机层，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，蒸发，得到一残留物，后者在硅胶上进行层析，用石油醚/乙酸乙酯(3∶1)洗脱。先洗脱出丙基化合物(得量：0.61g； m.p.91.7-93.1℃，然后洗脱出所期望的醇，得量：0.99g(30％)；m.p.97.6-98.1℃(用石油醚(b.p.60-70℃)重结晶)。如果只用1当量的氢氧化钾，所期醇的收率可提高到70％。C19H24N2O5(360.4)
     元素分析(％)                计算值    实验值
                         C      63.32    63.04
                         H       6.71     6.74
                         N       7.77     7.85IR(KBr)：1725cm-1；1H-NMR(DMSO-d6)：δ＝1.60(s，9H)；1.7-2.0(m，8H；与δ＝1.77的单峰重叠
 )；3.02(t，2H)；3.48(q(ps)，2H)；4.57(t，1H)；7.32(s，1H)；7.37(s，1H)ppm.实施例17D7-〔3-〔〔双〔(1，1-二甲基乙氧基)羰基〕氨基〕氧基〕丙基〕-2，2-二甲基-1，3-间二氧杂环戊烯并〔4，5g〕喹喔啉-6-羧酸1，1-二甲基乙基酯
将氮杂二羧酸二乙酯(0.55ml；2.2mmol)在无水四氢呋喃(3ml)中的溶液在室温下滴加到由实施例17C化合物(0.80g；2.2mmol)、三苯膦(0.58g；2.2mmol)和羟基亚氨二碳酸二(1，1-二甲基乙基)酯〔0.47g；2.0mmol)以及无水四氢呋喃(13ml)组成的混合物中，在室温下连续搅拌4-5小时。减压下除去溶剂，残留物经硅胶层析纯化，用石油醚/乙酸乙酯(20-30％梯度)洗脱；得量：0.55g(48％)，为粘稠油状物。
IR(膜)：1792，1751，1720cm-1；1H-NMR(DMSO-d6)：
δ＝1.33(s，18H)；1.49(s，9H)；1.68(s，6H)；1.90
(mC，2H)；3.00(t，2H)；3.89(t，2H)；7.20(s，1H)；
7.29(s，1H)ppm.实施例17E3-〔3-(氨基氧基)丙基〕-6，7-二羟基-2-喹喔啉羧酸盐酸盐
将实施例17D化合物(0.50g；0.87mmol)和浓盐酸(5ml)的混合物在85-90℃加热90分钟。冷却至0℃后，抽滤收集沉淀，用几毫升浓盐酸洗涤，减压下用P2O5干燥；得到0.22g(80％)产物；m.p.＞170℃(分解)；纯度为93％(HPLC)。
IR(KBr)：1710cm-1；1H-NMR(DMSO-d6/三氟乙酸
            1∶1)：δ＝2.0-2.35(m，2H)；3.43(t，
2H)j 4.14(t，2H)；7.51(s，1H)；7.56(s，1H)ppm.实施例17F〔2R-〔2α，3α(Z)〕〕-3-〔3-〔〔〔1-〔2-(甲酰氨基)-4-噻唑基〕-2-〔(2-甲基-4-氧代-1-硫代-3-氮杂环丁烷基)氨基〕-2-氧代亚乙基〕氨基〕氧基〕丙基〕-6，7-二羟基-2-喹喔啉羧酸四丁铵盐(1∶2)
将(2R-顺式)-3-〔〔〔2-(甲酰氨基)-4-噻唑基〕氧代乙酰基〕氨基〕-2-甲基-4-氧代-1-氮杂环丁烷磺酸N，N，N-三丁基-1-丁铵盐(实施例7)(0.38g；0.63mmol)溶解在水(12.5ml)中，过滤，加入2N HCl将滤液pH降至2.0。然后分小批量加入实施例17E的盐酸盐(0.18g；0.57mmol)，同时加入氢氧化四丁铵的水溶液(40％)将该溶液的pH恒定在2.0。在该pH(2.0)下再连续搅拌4.0小时，然后加入氢氧化四丁铵将该悬浮液的pH调至5.5-6.0，将几乎澄清的溶液过滤，冷冻干燥，得到1.0g橙色粗产物，后者在XAD-2树脂上进行层析(MPLC)，用水-乙腈(10-20％梯度)洗脱。从先洗脱出的级份中分离出E-异构体(得量：70mg；11％)，而后洗脱出的级份中含有纯净的标题化合物的Z-异构体，得量：230mg(36％)；纯度：97％(HPLC)。
IR(KBr)：1765cm-1；200MHz-1H-NMR
(DMSO)：δ＝0.92(t，24H)；1.17-1.42(m，16H)
1.28重叠(d，3H，J＝7Hz)；1.42-1.65
(m，16H)；2.05(m，2H)；2.93(t，2H)，J＝7Hz)；
3.05-3.25(m，16H)；3.98(quin(ps)，1H，J＝7
Hz，J＝6Hz)； 4.13(t，2H，J＝7Hz)；5.05(dd，
1H，J＝6Hz，J＝9Hz)；7.02(s，1H)；7.06(s，
1H)；7.37(s，1H)；8.48(s，1H)；9.65(d，1H，J＝
9Hz)ppm.实施例17G〔2R-〔2α，3α(Z)〕〕-3-〔3-〔〔〔1-(2-氨基-4-噻唑基-2-〔(2-甲基-4-氧代-1-硫代-3-氮杂环丁烷基)氨基〕-2-氧代亚乙基〕氨基〕氧基〕丙基〕-6，7-二羟基-2-喹喔啉羧酸
将四氢呋喃(14.5ml)加到实施例17F的四丁铵盐(220mg；0.20mmol)(纯度：98％，HPLC)在水(48ml)中的溶液中，然后加入2N盐酸(10ml)将该溶液的pH降至0.6。将该混合物在室温下搅拌72小时，抽滤收集沉淀出的浅黄色两性离子化合物，用几毫升冰水洗涤，减压下用P2O5干燥，得量：80mg(67％)；m.p.＞203℃(分解)；纯度：97.0％(HPLC)。
IR(KBr)：1740cm-1；1H-NMR(DMSO-d6-三氟乙酸
)：δ＝1.22(d，3H，J＝7Hz)；
2.17(五重峰t(ps)，2H)；3.21(t，2H)；
4.04(五重峰t(ps)，1H，J＝7Hz，J″＝6Hz)；4.28
(t，2H)；5.08(d，1H，J′＝6Hz)；6.97(s，1H)；
7.26(s，1H)；7.32(s，1H)；ppm.实施例18〔2R-〔2α，3α(Z)〕〕-3-〔4-〔〔〔1-(2-氨基-4-噻唑基)-2-〔(2-甲基-4-氧代-1-硫代-3-氮杂环丁烷基)氨基〕-2-氧代亚乙基〕氨基〕氧基〕丁基〕-6，7-二羟基-2-喹喔啉羧酸实施例18A(E)-7-〔4-(乙酰氧基)-1-丁烯基〕-2，2-二甲基-1，3-间二氧杂环戊烯并〔4，5g〕喹喔啉-6-羧酸1，1-二甲基乙基酯
于-5℃和搅拌下，在2.5M正丁基锂的己烷溶液(12ml；30.0mmol)中滴加二异丙胺(4.2ml；30.0mmol)在无水四氢呋喃(50ml)中的溶液。将该混合物在0℃保持30分钟，然后冷却至-30℃，滴加实施例15A的磷酸盐溶液，在-30℃再搅拌30分钟后，慢慢地加入3-乙酰氧基丙醛(3.48g；30.0mmol)在无水四氢呋喃(70ml)中的溶液。该3-乙酰氧基丙醛按文献方法制得(Hofstraat，R.G.，Lange，J.，Scheeren，H.W.and Nivard，R.J.F.，J.Chem.Soc.Perkin Trans 1，1988，2315)。使该混合物恢复到环境温度，在该温度下再连续搅拌2小时。用旋转蒸发器除去溶剂，将残留物溶解在乙酸乙酯和水中，加入2N HCl将pH调至3。分离有机层，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)。减压下除去溶剂，残留的油状物(15.9g)经硅胶层析纯化，用乙酸乙酯/石油醚(1∶3)洗脱，得到标题化合物，为立体异构体(E/Z)的混合物。得量：6.5g(52.6％)。
将该立体异构体混合物(E/Z)与石油醚一起搅拌，得到E-异构体的纯净结晶，得量：4.02g(34％)；m.p.90.7-91.2℃。C22H26N2O6(414.5)
      元素分析(％)             计算值    实验值
                         C    63.76    63.11
                         H     6.32     6.39
                         N     6.76     6.71
IR(KBr)：1735，1722cm-1；1H-NMR(DMSO-d6)：δ＝1.60
(s，9H)；1.78(s，6H)；2.01(s，3H)；2.62(q，2H；
J＝6Hz，J′＝6Hz)；4.19(t，2H，J＝6Hz)；6.82
(d，1H，J″＝16Hz)；7.03(dd，1H，J′＝6Hz；J″＝
16Hz)；7.30(s，1H)；7.38(s，1H)ppm实施例18B7-〔4-(乙酰氧基)丁基〕-2，2-二甲基-1，3-间二氧杂环戊烯并〔4，5g〕喹喔啉-6-羧酸1，1-二甲基乙基酯
将实施例18A的E-异构体(3.60g；8.7mmol)溶解在无水甲醇(70ml)中，在0.5g钯-炭(10％)存在下氢化4分钟(用薄层层析监测)。滤除催化剂，将滤液减压蒸发，所得油状残留物含有该乙酸酯和微量的丁基副产物。该粗制残留物不经进一步纯化即用于下一步反应。得量：3.58g(99％)。实施例18C7-(4-羟基丁基)-2，2-二甲基-1，3-间二氧杂环戊烯并〔4，5g〕喹喔啉-6-羧酸1，1-二甲基乙基酯
将实施例18B所得残留物(3.54g；8.5mmol)溶解在甲醇(95ml)中，搅拌下加入氢氧化钾(0.52g；9.35mmol)的水(6.5ml)溶液，于室温下连续搅拌25分钟。用旋转蒸发器除去溶剂，将残留物溶于乙酸乙酯和水中。加入2N HCl将该混合物的pH调节至3，然后用乙酸乙酯提取该混合物。合并有机层，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，蒸发，得到一残留物，后者经硅胶层析纯化，用石油醚/乙酸乙酯(3∶1)洗脱。先洗脱出微量的丁基化合物，然后洗脱出所期望的醇，得量：2.94g(92.5％)。
        制备实施例18C标题化合物的替代方法实施例18D7-甲酰基-2，2-二甲基-1，3-间二氧杂环戊烯并〔4，5g〕喹喔啉-6-羧酸1，1-二甲基乙基酯
在氩气氛中，将实施例3溴化物(3.95g；10.0mmol)加到四氟硼酸银(2.14g；11.0mmol)在无水二甲亚砜(100ml)中的溶液中，将该混合物在室温下搅拌过夜。加入N，N-二异丙基乙胺(2.6ml；15.0mmol)，继之在室温下连续搅拌24小时，然后将该混合物倒入冰-水(500ml)中。将该溶液用乙酸乙酯提取2次，合并有机层，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，减压蒸发，得到3.5g残留物，用几毫升乙酸乙酯/甲苯(1∶3)处理该残留物，分离出浅黄色针状体。得量：1.30g(39％)；m.p.193℃(烧结)，194-195℃(分解)。
母液经硅胶层析，用乙酸乙酯/甲苯(1∶3)洗脱，除相应的醇外，又得到一部分所期标题化合物(0.65g)。标题化合物醛的总得量为1.95g(59％)。
C17H18N2O5
               计算值(％)      实验值(％)
       C        61.81          61.80
       H         5.49           5.54
       N         8.48           8.50
IR(KBr)：1735，1705cm-1，100MHz-1H-NMR(DMSO-d6)：
δ＝1.61(s，9H)；1.84(s，6H)；7.60(s，1H)；
7.62(s，1H)；10.15(s，1H)ppm.实施例18E2，2-二甲基-7-〔4-(苄氧基)-1-丁烯基〕-1，3-间二氧杂环戊烯并〔4，5-g〕喹喔啉-6-羧酸1，1-二甲基乙基酯
将按文献方法〔F.E.Ziegler，I.K.Scott，K.P.Uttam and W.Tein-Fu，J.Amer.Chem.Soc.107，2730(1985)〕制得的3-(苄氧基)丙基-三苯基鏻溴化物(10.3g；21.0mmol)悬浮于无水四氢呋喃(500ml)中，于0℃和搅拌下，用30分钟时间加入2.5M正丁基锂/己烷溶液(8ml，20.0mmol)。然后，在0℃下用45分钟时间滴加实施例18D化合物(6.9g；21.0mmol)的无水四氢呋喃(230ml)溶液。在室温下搅拌3小时后，将该反应混合物过滤，减压下蒸发滤液，并将残留物溶解在乙酸乙酯和水中。加入2N HCl将该混合物的pH调至3，然后用乙酸乙酯提取该混合物。合并有机层，用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，用旋转蒸发器除去溶剂。残留物经硅胶层析纯化，用乙酸乙酯/甲苯(1∶3)洗脱，得到所期望的标题化合物烯，为立体异构体的混合物(E/Z)；得量：6.28g(68％)；油状物。实施例18F7-(4-羟基丁基)-2，2-二甲基-1，3-间二氧杂环戊烯并〔4，5g〕喹喔啉-6-羧酸1，1-二甲基乙基酯
将实施例18E的烯(立体异构体混合物)(3.01g；6.5mmol)溶解在无水甲醇(40ml)中，在0.5g钯-炭(10％)存在下氢化15分钟(用TLC监测)。过滤除去催化剂，减压下蒸发滤液，得到仍由苄基保护的标题化合物，得量：2.6g(87％)，后者不经进一步纯化即用于下一步反应。
将前述苄基化合物粗品(2.53g；5.4mmol)溶解在无水二甲基甲酰胺(30ml)中，然后，在0.4g钯-炭(10％)存在下氢化4分钟。经常规后处理后，将残留物进行硅胶层析，用石油醚/乙酸乙酯进行梯度洗脱，得到回收的苄基化合物和所期望的标题化合物。将回收到的苄基化合物再次氢化，经层析纯化，得到所期望的醇，总收率：81％，m.p.80.5-81.5℃(由乙醚/石油醚重结晶)。C20H26N2O5(374.4)
       元素分析(％)               计算值    实验值
                             C   64.15    64.04
                             H    7.00     6.99
                             N    7.48     7.48IR(KBr)：3350cm-1(OH)；1727cm-1(CO)；1H-NMR(DMSO-d6)：δ＝1.3-1.9(m，4H；与1.58(S，9H)和1.76(S，6H)重叠)；2.98(t，2H；J＝7Hz)；3.40(q(ps)，2H；J′＝7Hz)；4.40(t，1H；J″＝7Hz)；7.32(s，1H)；7.38(s，1H)ppm.实施例18G7-〔4-〔〔二〔(1，1-二甲基乙氧基)羰基〕氨基〕氧基〕丁基〕-2，2-二甲基-1，3-间二氧杂环戊烯并〔4，5g〕喹喔啉-6-羧酸1，1-二甲基乙基酯
于室温下，将偶氮二羧酸二乙酯(1.62ml；10.3mmol)在无水四氢呋喃(15ml)中的溶液，滴加到由实施例18C或18F化合物(3.85g；10.3mmol)、三苯膦(2.70g；10.3mmol)、实施例6的标题化合物(2.19g；9.4mmol)和无水四氢呋喃(70ml)组成的混合物中，在室温下连续搅拌3.5小时。减压下除去溶剂，残留物经硅胶层析纯化，用石油醚/乙酸乙酯(20-30％梯度)洗脱，得到4.32g(71％)产物，为粘稠油状物。
IR(膜)：1792，1751，1720cm-1；1H-NMR
(DMSO-d6)：δ＝1.43(s，18H)；1.50-1.95(m，4H)
重叠有1.49(s，9H)和1.76(s，6H))3.01
(t，2H)；3.87(t，2H)；7.31(s，1H)；7.39(s，1H)
ppm.实施例18H3-〔4-(氨基氧基)丁基〕-6，7-二羟基-2-喹喔啉-2-羧酸盐酸盐
在一简单的减压蒸馏装置中，于85-90℃，约700毫巴下，加热实施例18G化合物(2.68g；4.54mmol)和浓盐酸(100ml)的混合物，蒸掉生成的丙酮。2小时后，减压下蒸发该混合物，得到一黄色固体，将该固体溶解在几毫升水中，然后冷冻干燥(1.78g；纯度＝88.2％，HPLC)。采用相似的条件(80-85℃；600毫巴)再次用浓盐酸(70ml)水解该物质，并没有提高所期化合物的纯度。得量：1.58g(定量)；纯度＝76.7％(HPLC)。该物质不经进一步纯化即用于下一步反应。
IR(KBr)：1750cm-1；1H-NMR(DMSO-d6/TFA 1∶1)：δ＝
1.7(mc，4H)；3.35(mc，2H)；4.05(mc，2H)；6.96(s，
1H)；7.56(s，1H)ppm.实施例18I〔2R-〔2α，3α(Z)〕〕-3-〔4-〔〔〔1-〔2-(甲酰氨基)-4-噻唑基〕-2-〔(2-甲基-4-氧代-1-硫代-3-氮杂环丁烷基)氨基〕-2-氧代亚乙基〕〕氨基〕氧基〕丁基〕-6，7-二羟基-2-喹喔啉羧酸四丁铵盐(1∶2)
将(2R-顺式)-3-〔〔〔2-(甲酰氨基)-4-噻唑基〕氧代乙酰基〕氨基〕-2-甲基-4-氧代-1-氮杂环丁烷磺酸N，N，N-三丁基-1-丁铵盐(实施例7)(1.21g；2.0mmol)溶解在水(40ml)中，过滤，在滤液中加入硫酸氢四丁铵(0.17g)将pH降至2.0。然后分小批量加入实施例18H的盐酸盐(0.82g；约2.0mmol，纯度＝77％，HPLC)，同时加入氢氧化四丁铵(TBA-OH)水溶液(20％)调整该溶液的pH，使之恒定在2.0。在该pH(2.0)下再连续搅拌3.0小时，然后加入氢氧化四丁铵将该悬浮液的pH调至5.8，将该溶液冷冻干燥，得到4.66g橙色粗产物，后者经XAD-2树脂层析(MPLC)，用水-乙腈(15％)洗脱。将相应的级份冷冻干燥，得到0.43g(19％)纯度为77-86％(HPLC)的产物，和0.51g(22.8％)纯度为95.4-97.4％(HPLC)的另一批产物，总收率约37％；m.p.97℃(烧结)＞100℃(分解)。IR(KBr)：1762cm-1；200MHz-1H-NMR(DMSO-d6)：δ＝0.90(t，24H)；1.10-1.40(m，16H)重叠有1.28(d，3H，J＝7Hz)；1.40-1.85(m，20H)；2.88(t，2H)；J″＝7Hz)；3.25(m，16H)；3.97(quin(ps)，1H，J＝7Hz，J′＝6Hz)；4.27(t，2H，J″＝7Hz)；5.06(dd，1H，J′＝6Hz；J＝9Hz)；7.01(s，1H)；7.15(s，1H)；7.32(s，1H)；8.48(s，1H)；9.46(d，1H；J＝9Hz)ppm.实施例18J〔2R-〔2α，3α(Z)〕〕-3-〔4-〔〔〔1-(2-氨基-4-噻唑基)-2-〔(2-甲基-4-氧代-1-硫代-3-氮杂环丁烷基〕氨基〕-2-氧代亚乙基〕氨基〕氧基〕丁基〕-6，7-二羟基-2-喹喔啉羧酸
将四氢呋喃(25ml)加到实施例18I的四丁铵盐(336mg；0.3mmol)(纯度：97.4％，HPLC)在水(75ml)中的溶液中，然后加入2N HCl(16ml)，将该溶液的pH值降至0.6。将该混合物在室温下搅拌70小时，抽滤收集沉淀出的浅黄色两性离子标题化合物，用几毫升冰水洗涤，减压下用P2O5干燥。得量：160mg(87.4％)；m.p.＞217℃(分解)；纯度：98.8％(HPLC)。C22H23N7O10S2·2.6 H2O
                       计算值    实验值
                C     40.25    40.01
                H      4.33     4.28
                N     14.94    15.00IR(KBr)：1745cm-1；1H-NMR(DMSO-d6-TFA)：δ＝1.18(d，3H，J＝7Hz)；1.80(mc，4H)；3.30(t，2H)；4.05(五重峰(ps)，1H，J＝7Hz，J″＝6Hz)；4.20(，2H)；5.07(d，1H，J′＝6Hz)；6.89(s，1H)；7.40(s，1H)；7.48(s，1H)ppm.实施例19制备下述化合物的替代方法：〔2R-〔2α，3α〔Z)〕〕-3-〔4-〔〔〔1-(2-氨基-4-噻唑基)-2-〔( 2-甲基-4-氧代-1-硫代-3-氮杂环丁烷基)氨基〕-2-氧代亚乙基〕氨基〕氧基〕丁基〕-6，7-二羟基-2-喹喔啉羧酸
将实施例17B化合物(2S-顺式)-3-〔〔〔(2-氨基-4-噻唑基)-氧代乙酰基〕氨基〕-2-甲基-4-氧代-1-氮杂环丁烷磺酸(0.50g；1.5mmol)悬浮于水(30ml.)中，加入氢氧化四丁铵的水溶液(20％)将pH调至5.5-6.0，得到一澄清溶液。加入硫酸氢四丁铵(0.14g)将该溶液的pH降至2.0。然后分小批量加入实施例18H的盐酸盐即3-〔4-(氨基氧基)丁基〕-6，7-二羟基-2-喹喔啉-2-羧酸单盐酸盐(0.62g；约1.5mmol，纯度为77％，HPLC)，同时，加入氢氧化四丁铵水溶液(20％)调整该溶液的pH，使之恒定在2.0。在该pH(2.0)下再连续搅拌3.0小时，然后加入氢氧化四丁铵，将该悬浮液的pH调至5.8，将该溶液冷冻干燥，得到3.12g橙色粗产物，后者在XAD-2树脂上进行层析(MPLC)，用水-乙腈(12％)洗脱，将相应的级份冷冻干燥，得到0.11g(6.7％)二TBA盐，将该盐溶解在水(10ml)中，加入2NHCl将pH调至2.0，沉淀得到标题化合物，得量：30mg(4％)；m.p.198℃(分解)。实施例20制备下述化合物的替代方法：〔2R-〔2α，3α(Z)〕〕-3-〔〔〔〔1-(2-氨基-4-噻唑基)-2-〔(2-甲基-4-氧代-1-硫代-3-氮杂环丁烷基)氨基〕-2-氧代亚乙基〕氨基〕氧基〕甲基〕-6，7-二羟基-2-喹喔啉羧酸实施例20A6，6-二甲基〔1，3〕间二氧杂环戊烯并〔4，5-f〕-2，1，3-苯并噁二唑1-氧化物
将2，2-二甲基-5，6-二硝基-1，3-苯并间二氧杂环戊烯(133g)溶解在二甲亚砜(1200ml)中，加入39.9g叠氮化钠，将该混合物在85-90℃搅拌4小时。冷却至室温后，将该暗色溶液倒入3升冰水中。立即形成标题化合物沉淀。过滤分离，用冰水洗涤，再溶于乙酸乙酯(5升)中，用Na2SO4干燥。减压下除去溶剂后，回收到115.7g黄色针状结晶的标题化合物。m.p.185-187℃。
1H-NMR(DMSO-d6)δ＝1.71(s，6H)；6.79(s，1H)；
7.04(s，1H)ppm.实施例20B2，2，7-三甲基-1，3-间二氧杂环戊烯并〔4，5g〕喹喔啉-6-羧酸1，1-二甲基乙基酯5，8-二氧化物
将32g实施例20A化合物和4.75g乙酰乙酸叔丁酯置于750ml乙醇中，慢慢地加入155ml 1N NaOH(固体)的乙醇(无水)溶液。该反应混合物的温度由室温升至约40℃。待加完NaOH后，将温度保持在50-60℃加热45分钟。形成黄色沉淀。用冰冷却后过滤分离沉淀，用冰水洗涤，用P2O5干燥，得到43.6g纯净的标题化合物(黄色针状结晶)。M.P.205-207℃(用甲苯重结晶)。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ＝1.55(s，9H)；1.76(s，6H)；
2.31(s，3H)；7.65(s，1H)；7.73(s，1H)ppm.
IR(KBr)：1740cm-1(COO+)实施例20C7-〔(三氟乙酰氧基)甲基〕-2，2-二甲基-1，3-间二氧杂环戊烯并〔4，5g〕喹喔啉-6-羧酸1，1-二甲基乙基酯5-氧化物
将20g实施例20B化合物悬浮于60ml二氯甲烷中，于-20℃下加入100ml三氟乙酸酐在40ml二氯甲烷中的溶液。搅拌30分钟后得到橙色溶液。颜色变成深绿色。然后于室温减压下蒸除溶剂、过量的三氟乙酐和形成的三氟乙酸。用真空油泵再蒸馏1小时后，得到一米色泡沫状物。将该物质与150ml乙醚一起搅拌，冷却至-20℃。得到一深红色悬浮液。经过滤，用乙醚和己烷洗涤，得到米色固体状标题化合物(20.4g)。该化合物不稳定，必须立即用于下一步转化。实施例20D7-(溴甲基)-2，2-二甲基-1，3-间二氧杂环戊烯并〔4，5g〕喹喔啉-6-羧酸1，1-二甲基乙基酯5-氧化物
将16g 7-〔(三氟乙酰氧基)甲基〕-2，2-二甲基-1，3-间二氧杂环戊烯并〔4，5g〕喹喔啉-6-羧酸1，1-二甲基乙基酯5-氧化物粗品，和7g溴化锂在750ml丙酮中于50℃搅拌3小时。于室温下连续搅拌过夜后，蒸除溶剂，将残留物悬浮于甲苯/乙酸乙酯(6∶1)中，过滤后，使滤液通过用500g硅胶填装的柱子，用甲苯/乙酸乙酯(6∶1)洗脱。经蒸发后，从有关级份中得到14.7g纯净的标题化合物，为白色结晶固体。
M.P.＝196-198°
IR(KBr)：1735cm-1(COO+)
1H-NMR(DMSO-d6)：δ＝1.62(s，9H)；1.77(s，6H)；
4.60(s，2H)；7.21(s，1H)；7.77(s，1H)ppm.实施例20E7-〔〔〔二〔(1，1-二甲基乙氧基)羰基〕氨基〕氧基〕甲基〕-2，2-二甲基-1，3-间二氧杂环戊烯并〔4，5g〕喹喔啉-6-羧酸1，1-二甲基乙基酯5-氧化物
将实施例2D标题化合物(2.05g)、实施例6标题化合物(1.4g)、碳酸钾粉末(7.1g)和丙酮(100ml)的混合物在室温下搅拌3小时。蒸除溶剂，将残留物溶于水和乙酸乙酯的混合物中。将经过洗涤的有机相浓缩，在硅胶上层析纯化，用甲苯/乙酸乙酯(3∶1)洗脱。收集含有标题化合物的级份，蒸发，得量：2.60g；m.p.122-124℃(浅黄色固体)。1H-NMR(DMSO-d6)：δ＝1.29(s，18H)；1.50(s，9H)；1.81(s，6H)；4.93(s，2H)；7.40(s，1H)ppm.实施例20F7-〔(氨基氧基)甲基〕-2，2-二甲基-1，3-间二氧杂环戊烯并〔4，5g〕喹喔啉-6-羧酸1，1-二甲基乙基酯氢溴酸盐
将实施例20E标题化合物(0.563g)溶解在无水二氯甲烷(20ml)中，于-70℃下，加入三溴化硼(2ml)。在-70℃连续搅拌2小时，于室温下搅拌过夜。减压蒸发后，将所得棕色蜂蜜样残留物于-80℃下溶解在25ml乙酸乙酯/甲醇中，搅拌10分钟，再次蒸发。将残留物与温热的正己烷一起搅拌。所得黄色固体不经进一步纯化即用于下一步反应。得量：0.32g。实施例20G3-〔(氨基氧基)甲基〕-6，7-二羟基-2-喹喔啉-6-羧酸盐酸盐
将实施例20F化合物(0.3g)与浓盐酸(3ml)在65-70℃搅拌1小时，形成标题化合物的黄色沉淀。过滤分离，用P2O5减压干燥8小时，得量：0.25g。实施例20H制备实施例11标题化合物的替代方法〔2R-〔2α，3α(Z)〕〕-3-〔〔〔〔1-(2-甲酰氨基-4-噻唑基)-2-〔(2-甲基-4-氧代-1-硫代-3-氮杂环丁烷基)氨基〕-2-氧代亚乙基〕氨基〕氧基〕甲基〕-6，7-二羟基-2-喹喔啉羧酸四丁铵盐(1∶2)
将2.1g(2R-顺式)-3-〔〔〔2-(甲酰氨基)-4-噻唑基〕氧代乙酰基〕氨基〕-2-甲基-4-氧代-1-氮杂环丁烷磺酸N，N，N-三丁基-1-丁铵盐(实施例7)在80ml水中搅拌，直到完全溶解(约1小时)。加入0.55g硫酸氢四丁铵，将该溶液的pH值调至2.0(1N HCl)。将1.2g实施例9化合物分成6份，每20分钟向该溶液中慢慢加入1份，每次加毕都将pH重新调至2.0(TBA+OH-)。待最后一次加入实施例9化合物后，将该反应液再搅拌2小时，每20分钟检查一下pH，如有必要重新调至pH2。将pH调至6.5(TBA+OH-)使反应停止，将剩下的溶液冷冻干燥。得到12-13g固体状标题化合物粗品，并对其进行柱层析纯化。实施例20I〔2R-〔2α，3α(Z)〕〕-3-〔〔〔〔1-(2-氨基-4-噻唑基)-2-〔(2-甲基-4-氧代-1-硫代-3-氮杂环丁烷基)氨基〕-2-氧代亚乙基〕氨基〕氧基〕甲基〕-6，7-二羟基-2-喹喔啉羧酸
将8.7g经过纯化的实施例20H冷冻干燥物在400ml乙酸乙酯中搅拌1小时，得到一均匀的结晶物质。将该物质溶解在1升水和470ml四氢呋喃中，搅拌至完全溶解。然后用浓盐酸将pH调至0.5，并将该溶液在室温下搅拌3天。约8小时后出现标题化合物的结晶。第3天，过滤分离所形成的标题化合物，用四氢呋喃/含有几滴1N HCl的水(1∶10)洗涤。用P2O5减压干燥后，得到固体状标题化合物。用含有3滴水的100ml四氢呋喃将该物质搅拌1小时。过滤后，经硅胶干燥6小时，得到4.2g标题化合物(浅黄色针状结晶)。纯度：99.5％(HPLC)；m.p.＞208℃(分解)。实施例21制备下述化合物的替代方法：2，2，7-三甲基-1，3-间二氧杂环戊烯并〔4，5g〕喹喔啉-6-羧酸1，1-二甲基乙基酯
将38g实施例20B化合物溶解在100ml无水CHCl3中，滴加75g PCl3。在此期间，反应温度升至40℃(约40分钟)。然后在室温下连续搅拌过夜。减压下蒸除形成的POCl3、溶剂和过量的PCl3。将油状残留物溶解在250ml乙酸乙酯中，与冰水一起搅拌30分钟，同时用碳酸氢钠将pH调至6-7。分离有机相，用水洗涤，干燥，蒸除溶剂。得到33g纯净的标题化合物(白色结晶固体)。实施例22制备下述化合物的替代方法：2，2，7-三甲基-1，3-间二氧杂环戊烯并〔4，5g〕喹喔啉-6-羧酸1，1-二甲基乙基酯5，8-二氧化物
将2，2，7-三甲基-1，3-间二氧杂环戊烯并〔4，5g〕喹喔啉-6-羧酸1，1-二甲基乙基酯(1.26g，4.0mmol)溶解在20ml氯仿中，加入2.53g(8.8mmol)间氯过苯甲酸。于室温下搅拌过夜，然后滤除固体，减压蒸除溶剂。残留物在水和乙酸乙酯之间分配。将两相分开，用饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤有机相。用硫酸钠干燥，蒸发，得到1.41g(定量)标题化合物和2，2，7-三甲基-1，3-间二氧杂环戊烯并〔4，5g〕喹喔啉-6-羧酸1，1-二甲基乙基酯8-氧化物的混合物。该混合物经硅胶层析纯化，用乙酸乙酯/石油醚(1∶2)洗脱，得到0.41g(30.8％)单N-氧化物和0.82g(58.9％)二-N-氧化物。m.p.181.9℃。IR(KBr)：1735cm-1(CO)1H-NMR(DMSO-d6)：δ＝1.59(s，9H)；1.80(s，6H)；2.40(s，3H)；7.68(s，1H)；7.73(s，1H)；ppm采用上述方法，但是用4当量的MCPBA，得到收率为70％的二-N-氧化物。实施例237-溴甲基-2，2-二甲基-1，3-间二氧杂环戊烯并〔4，5g〕喹喔啉-6-羧酸1，1-二甲基乙基酯5，8-二氧化物
将实施例22的标题化合物(3.48g；10.0mmol)溶解在20ml四氯化碳中，加入1.78g(10.0mmol)N-溴代琥珀酰亚胺。将该混合物加热至回流，在8小时内，10次加入催化量的偶氮二异丁腈。将该混合物加热过夜，冷却后，抽滤除去固体。将滤液蒸发，将残留物(3.7g，87％)在硅胶上进行层析，用乙酸乙酯/石油醚(1∶1)洗脱，得到1.87g(43.6％)标题化合物。m.p.150.9℃。IR(KBr)：1740cm-1(CO)1H-NMR(DMSO-d6)：6＝1.60(s，9H)；1.81(s，6H)；4.62(s，2H)；7.73(s，1H)；7.79(s，1H)；ppm实施例247-〔〔〔二(1，1-二甲基乙氧基)羰基〕氨基氧基〕甲基〕-2，2-二甲基-1，3-间二氧杂环戊烯并〔4，5g〕喹喔啉-6-羧酸1，1-二甲基乙基酯5，8-二氧化物
将实施例23的标题化合物(1.81g；4.25mmol)溶解在30ml丙酮中，加入2.35g(17.0mmol)碳酸钾、实施例6的标题化合物(0.97g；4.16mmol)和催化量的碘化钠。将该混合物在室温下搅拌60小时。抽滤掉生成的固体，用丙酮洗涤，溶解在乙酸乙酯中，依次用水、稀柠檬酸溶液，再用水洗涤。干燥，蒸除溶剂，将残留物溶解在10ml乙醚中，加入等量的石油醚。在冰箱内放置一夜，滤出所得沉淀，用石油醚洗涤，干燥，得到2.1g(85.1％)标题化合物。
M.P.：75.5℃
IR(KBr)：1740，1790cm-1(CO)
1H-NMR(DMSO-d6)：6＝1.29(s，18H)，1.55(s，9H)；
1.81(s，6H)；5.06(s，2H)；7.78(s，1H)；7.80(s，
1H)；ppm.实施例255，6-二(苄氧基)苯并呋咱1-氧化物
将4，5-二苄氧基-1，2-二硝基苯(1.9g；5.0mmol)溶解在25ml二甲亚砜中，加入1.16g(17.8mmol)叠氮化钠，将该混合物在85℃搅拌4小时。然后将该混合物倒入水中，抽滤出所得沉淀，用水洗涤，减压干燥。得到1.49g(85.5％)标题化合物。M.P.：206-208℃(分解)1H-NMR(DMSO-d6：δ＝5.28(s，4H)，7.2-7.6(m，12H)；ppm.实施例263-甲基-6，7-二(苄氧基)-2-喹喔啉羧酸乙酯1，4-二氧化物
将实施例25的标题化合物(1.04g；3.0mmol)悬浮在20ml乙醇中，于60℃下加入乙酰乙酸乙酯(0.78g；6.0mmol)和在4ml乙醇中的氢氧化钠(0.12g；3.0mmol)。将该混合物在60℃搅拌8小时，并于室温下再搅拌10小时。抽滤出生成的沉淀，用水洗涤，减压干燥，得到0.62g粗产物。该粗产物经硅胶层析纯化，用乙酸乙酯/石油醚(2∶1)洗脱，得到0.38g(27.5％)标题化合物。
M.P.：175-177℃(分解)
IR(KBr)：1740cm-1(CO)
1H-NMR(DMSO-d6)：δ＝1.34(t，3H)；2.40(s，3H)；
4.48(q，2H)；5.42(s，4H)；7.3-7.6(m，10H)；
7.82(s，1H)；7.91(s，1H)；ppm实施例273-甲基-6，7-二(苄氧基)喹喔啉-2-羧酸实施例27A3-甲基-6，7-二(苄氧基)喹喔啉-2-羧酸苄酯
用浓盐酸(170ml)将实施例2的化合物(6.3g；20.0mmol)在75℃处理90分钟，通过抽滤从冷却的悬浮液中收集形成的沉淀。用P2O5减压干燥后，依次用乙腈、乙醚和正戊烷洗涤，将该盐酸盐粗品(4.0g；m.p.201-202℃)悬浮于无水DMF(50ml)中，然后慢慢地加入碳酸钾(12.4g；0.09mol)(释放出CO2)，继之加入苄基溴(15.4g；0.09mmol)。于75℃搅拌4小时后，将该混合物冷却，过滤，减压下蒸发滤液。将所得残留物用几毫升乙醚洗涤，然后溶于乙酸乙酯和水中，加入稀盐酸，将该混合物调至pH2。分离有机层，用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，减压蒸发，所得残留物用乙酸乙酯和石油醚结晶，得到3.8g(39％)产物，m.p.137-139℃。
IR(KBr)：1715，1703cm-1；1H-NMR(DMSO-d6)：δ＝
2.78(s，3H)；3.33(s，2H)；5.37(s，2H)；5.43
(s，2H)；7.25-7.65(m，17H)ppm.实施例27B3-甲基-6，7-二(苄氧基)喹喔啉-2-羧酸
将实施例27A化合物(4.9g；10.0mmol)加到氢氧化钾(2.2g；40.0mmol)在乙醇/水(80ml/16ml)中的溶液中，将该混合物在80℃下搅拌20小时，然后冷却(5℃)。抽滤收集沉淀，用乙醚(4.3g)洗涤，然后悬浮于水(100ml)中。加入2N HCl将该悬浮液的pH调至2，然后在室温下连续搅拌20分钟，抽滤分离结晶出的标题化合物，用水洗涤，减压下用P2O5干燥。得量：3.4g(85％)；m.p.198-200℃。C24H20N2O4·0.lH2O
     计算值(％)    实验值(％)
C    71.67         71.50
H     5.06          5.03
N     6.96          7.14IR(KBr)：1752，1717cm-1；1H-NMR(DMSO-d6)：δ＝2.78(s，3H)；4.39(s，4H)；7.25-7.70(m，12H)；COOH太宽而没有记录。实施例284-二(苄氧基)-1，2-苄二胺三氟乙酸盐(1∶1)实施例28A2，2-二甲基-N-〔2-硝基-4，5-二(苄氧基)苯基〕丙酰胺
将2-硝基-4，5-二苄氧基苯甲酸(1.89g；5.0mmol)悬浮于30ml叔丁醇中，加入二苯基磷酰叠氮(1.65g；6.0mmol)和三乙胺(0.61g；6.0mmol)。将该混合物加热回流过夜。冷却后，滤出所得沉淀，用乙醚洗涤，减压干燥，得到1.74g(84％)标题化合物。
m.p.：145-149℃
IR(KBr)：1715cm-1(CO).
1H-NMR(DMSO-d6)：δ＝1.47(s，9H)；5.19(s，2H)；
5.22(s，2H)；7.40(mc，10H)；7.70(s，1H)；7.73
(s，1H)；9.65(s，1H)；ppm实施例28BN-〔2-氨基-4，5-二(苄氧基)苯基〕-2，2-二甲基丙酰胺
在氮气氛中，将实施例28A标题化合物(15.77g；35.0mmol)溶解在350ml DMF中。加入500mg氧化铂(IV)，将该混合物加热至60℃，在薄层层析监测下进行氢化，直到反应结束(1-5天)。用氮气置换氢气，滤除催化剂，蒸发滤液(所有操作均在氮气氛中进行，否则产物变成深蓝色)。残留物与脱气水一起研制，除去残存的DMF。经干燥后，得到14.1g(96％)标题化合物。m.p.115℃IR(KBr)：1680cm-1(CO).1H-NMR(DMSO-d6)：δ＝1.45(s，1H)；4.60(s，broad，2H)；4.91(s，2H)；5.00(s，2H)；6.50(s，1H)；6.94(s，1H)；7.40(mc，10H)；8.20(s，1H)；ppm实施例28C4-二(苄氧基)-1，2-苯二胺三氟乙酸盐(1∶1)
将实施例28B的标题化合物(1.0g；2.38mmol)和20ml三氟乙酸的混合物在0℃下搅拌1小时。蒸掉三氟乙酸，用乙醚研制残留物。滤出标题化合物，用水洗涤，减压干燥。得量：0.78g(74％)。
M.P.：122.5℃
C20H20N2O2·1∶1 CF3COOH
     计算值(％)    实验值(％)
C        60.31         59.94
H         4.82          4.83
N         6.37          6.53
F        13.60         13.60
IR(KBr)：1675cm-1(CO).
1H-NMR(DMSO-d6)：δ＝5.03(s，4H)；6.79(s，2H)；
7.41(mc，10H)；ppm实施例293-甲基-6，7-二(苄氧基)-2-喹喔啉羧酸1，1-二甲基乙基酯
将4，5-二(苄氧基)-1，2-苯二胺三氟乙酸盐(1∶1)(5.48g；12.62mmol)溶解在45ml水/四氢呋喃(2∶1)中，用2N氢氧化钠溶液将pH调至5。加入2，3-二氧代丁酸叔丁酯(3.44g；20.0mmol)，将该混合物加热回流80分钟。蒸掉四氢呋喃，用乙酸乙酯提取残留物。用水洗涤有机相，干燥，与活性炭一起搅拌。经过滤、蒸发后，得到一树脂状物质，结晶。该物质经硅胶层析纯化，用乙酸乙酯/石油醚(1∶2)洗脱。收集含有样品的级份，经蒸发，并用石油醚研制后，得到3.33g(58％)标题化合物。
M.P.：111℃
IR(KBr)：1725cm-1(CO).
1H-NMR(DMSO-d6)：δ＝1.45(s，9H)；2.67(s，3H)；
5.32(s，4H)；7.2-7.6(m，12H)；ppm

Claims (26)

1.一种制备式34化合物的方法，式34为：
Figure A9911178900021
其中R6是氢或适宜的酚基保护基团，或者R6/R6是邻苯二酚保护基团，
该方法包括在二甲基亚砜中式35化合物与NaN3反应，所说式35为：其中R6的定义同上。
2.一种制备式18化合物的方法，式18为：
Figure A9911178900023
式中R6和R7是保护基；R3和R4相同或不同，各自为氢、CH3或C2H5，或者，R3和R4与和它们相连接的碳原子一起形成3、4、5、6或7元环烷基环；m是0或1，
该方法包括：
(a)氧化式17化合物，式17为：其中R3、R4、R6和R7的定义同上；
(b)式34化合物与式29化合物反应，式34和29分别为：式34中的R6的定义同上，而式29中X＝CR3R4，其中R3和R4的定义同上，或(CH2)n，n＝1，2，3，4，D＝H，OR13，其中R13是适宜的保护基，R7的定义同上。
3.按照权利要求2的方法，其中制得的化合物中R6/R6是C(CH3)2，该基团与它们所连接的氧原子一起形成5元二氧戊环；R3和R4是氢；R7是叔丁基，m是1。
4.一种制备式27化合物的方法，式27为：
Figure A9911178900033
其中D、X和R7与权利要求2中各该符号的定义相同，
该方法包括直接或间接地氧化式29化合物，式29为：其中D、X和R7与权利要求2中各该符号的定义相同。
5.一种制备式12化合物的方法，式12为：
Figure A9911178900042
式中，R6和R7是保护基；Z是羟基或离去基团；X是(CH2)n，其中n是0、1、2、3或4，或者X是CR3R4，其中R3和R4相同或不同，各自为氢、CH3或C2H5，或者R3和R4与和它们所连接的碳原子一起形成3、4、5、6或7元环烷基环，m是0或1，
该方法包括：
(a)卤化相应的烷基取代的化合物17，式17为：
Figure A9911178900043
其中R3、R4、R6和R7与权利要求2中各该符号的定义相同；或
(b)以乙酰氯或三氟乙酐在相应的式18的N-氧化物中引入乙酸基，以卤化物离子取代乙酸基，若需要，将剩余的N-氧化物部分脱氧合，式18为：
Figure A9911178900051
其中R3R4、R6、R7和m与权利要求2中各该符号的定义相同；或
(c)式27化合物或其如水合物或硫酸氢盐之加合物与式28化合物反应，27和28分别为：
Figure A9911178900052
式27中的D、R7和X与权利要求2中各该符号的定义相同，式28中的R6、HY和m的定义与权利要求1中各该符号的定义相同。
6.按照权利要求5的方法，其中制得的化合物中Z选自羟基、三氟乙酰氧基、溴或ON(BOC)2；R6/R6是C(CH3)2，该基团与它们所连接的氧原子一起形成5元二氧戊环；R7是叔丁基，m是1。
7.一种制备式9化合物的方法，式9为：式中R6、R7、R9、R10均为保护基，X是(CH2)n，其中n是0、1、2、3或4，或者X是CR3R4，式中R3和R4相同或不同，各自为氢、CH3或C2H5，或者R3和R4与和它们相连接的碳原子一起构成3、4、5、6或7元环烷基环，
该方法包括在碱存在下的有机溶剂中式12化合物与式13羟胺的N-保护的衍生物反应，式12和13分别为：
Figure A9911178900061
式12中的R6、R7、X和Z与权利要求5中各该符号的定义相同，而m＝0或1，式13中R11和R12是适宜的保护基，或者R11和R12一起形成二价的环状保护基。
8.按照权利要求7的方法，其中制得的化合物中R6/R6是C(CH3)2，该基团与它们所连接的氧原子一起形成5元二氧戊环，R7是叔丁基；R9和R10是BOC，X是(CH2)n，其中n是1、2、3或4。
9.一种制备式11化合物的方法，式11为：其中，R6、R7、R9和R10是保护基，X是(CH2)n，其中n是0、1、2、3或4，或者X是CR3R4，其中R3和R4相同或不同，各自为氢、CH3或C2H5，或者R3和R4与和它们相连接的碳原子一起形成3、4、5、6或7元环烷基环，
该方法包括在碱存在下的有机溶剂中式12化合物与式13化合物反应，式12与13分别为：其中式12和13中各符号的定义与权利要求7中各该符号的定义相同。
10.一种制备式3化合物的方法，式3为：
Figure A9911178900072
式中R6是氢或适宜的苯酚保护基，或R6/R6是邻苯二酚保护基；R7是氢或适宜的保护基；HY是无机酸、磺酸或能形成稳定羟胺盐的非亲核性酸；m是0、1或2，或者是1或2的分数，X是(CH2)n，其中n是0、1、2、3或4，或者X是CR3R4，其中R3和R4相同或不同，各自为氢、CH3或C2H5，或者R3和R4与和它们连接的碳原子一起形成3、4、5、6或7元环烷基环，
该方法包括：
(a)全部地或部分地除去式9化合物中的保护基，式9为：其中R6、R7、R9、R10和X与权利要求7中各该符号的定义相同；或
(b)水解式10环化异羟肟酸，式10为：
Figure A9911178900082
其中R6和X与权利要求2中各该符号的定义相同；或
(c)将式11化合物脱氧合，并将该化合物的保护基全部地或部分地除去，式11为：
Figure A9911178900083
其中R6、R7、R9、R10或X与权利要求7中各该符号的定义相同；或
11.按照权利要求10的方法，其中制得的化合物中R6和R7是氢，(HY)是HCl，X是(CH2)n，其中，n是1、2、3或4。
12.按照权利要求11的方法，其中制得的化合物为3-[(氨基氧基)甲基]-6，7-二羟基-2-喹喔啉羧酸单盐酸盐。
13.按照权利要求11的方法，其中制得的化合物为3-[2-(氨基氧基)乙基]-6，7-二羟基-2-喹喔啉-2-羧酸盐酸盐。
14.按照权利要求11的方法，其中制得的化合物为3-[3-(氨基氧基)丙在]-6，7-二羟基-2-喹喔啉羧酸盐酸盐。
15.按照权利要求11的方法，其中制得的化合物为3-[4-(氨基氧基)丁基]-6，7-二羟基-2-喹喔啉-2-羧酸盐酸盐。
16.一种制备式4化合物的方法，式4为：
Figure A9911178900091
式中，Z是羟基或离去基团；其中，R6是氢或适宜的苯酚保护基，或R6/R6是邻二酚保护基；R7是氢或保护基，X是(CH2)n，式中n是0、1、2、3或4，或者X是CR3R4，式中R3和R4相同或不同，各自为氢、CH3或C2H5，或者R3和R4与和它们相连接的碳原子一起形成3、4、5、6或7元环烷基环，
该方法包括以羟基或离去基团取代式3化合物中的(HY)m·H2NO-基团，式3为：
Figure A9911178900092
其中R6、R7、X、HY和m与权利要求10中各该符号的定义相同。
17.按照权利要求16的方法，其中制得的化合物中R6/R6是C(CH3)2，该基团与它们所连接的氧原子一起形成5元二氧戊环，R7是叔丁基；X是(CH3)n，其中n是1至4的整数，Z选自氢、溴、羟基和O-乙酰基。
18.一种制备式17化合物的方法，式17为：
Figure A9911178900101
式中，R6和R7是保护基；R3和R4相同或不同，各自为氢、CH3或C2H5，或者R3和R4与和它们相连接的碳原子一起形成3、4、5、6或7元环烷基环，
该方法包括以R3R4-CH-取代式3化合物中的(HY)m·H2NO-X基团，式3为：
Figure A9911178900102
其中R6、R7、X、HY和m与权利要求10中各该符号的定义相同。
19.一种制备式25化合物的方法，式25为：式中，R6和R7是保护基，该方法包括式19化合物与碱反应，式19为：
Figure A9911178900111
其中R6和R7是保护基，Hal为卤素。
20.按照权利要求19的化合物，其中制得的化合物中R6/R6是C(CH3)2，该基团与它们所连接的氧原子一起形成5元二氧戊环，R7是叔丁基。
21.一种制备式21化合物的方法，式22为：
Figure A9911178900112
式中，R6、R7和R13是保护基，n是3或4，
该方法包括转化式19化合物为式25化合物，并加入式为(Ph3)P＝CH-(CH2)n-2-OR13，其中R13和n的定义同上，式19和25分别为：其中式19中的R6、R7和Hal，式25中R6和R7的定义与权利要求19中各该符号的定义相同。
22.按照权利要求21的方法，其中制得的化合物中R6/R6是C(CH3)2，该基团与它们所连接的氧原子一起形成5元二氧戊环，R13是乙酰基或苄基，R7是叔丁基。
23.一种制备式20化合物的方法，式20为：
Figure A9911178900121
式中，R6和R7是保护基，
该方法包括式19化合物与P(OCH3)反应，式19为：
Figure A9911178900122
其中R6、R7和Hal与权利要求19中各该符号的定义相同。
24.按照权利要求23的方法，其中制得的化合物中R6/R6是C(CH3)2，该基团与它们所连接的氧原子一起形成5元二氧戊环，R7是叔丁基。
25.一种制备式33化合物的方法，式33为：
Figure A9911178900123
该方法包括加入H2/PtO2，再加入TFA，将式30化合物转化为式31化合物，所说式30和31分别为：
26.一种制备式13a化合物的方法，式13a为：
该方法包括：
(a)式14化合物与二叔二丁基二碳酸酯在水、四氢呋喃和碱的混合液中反应，生成的化合物再与二叔丁基二碳酸酯在四氢呋喃和4-二甲基氨基吡啶中反应，并在载于活性碳上的钯存在下氢化所生成的化合物，所说式14为；
Figure A9911178900133
(b)式15化合物与二叔丁基二碳酸酯在四氢呋喃和二甲基氨基吡啶中反应，并在载于活性碳上的钯存在下氢化所生的化合物，式15为：
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103896964A (zh) * 2014-03-31 2014-07-02 南京工业大学 一类头孢中间体的制备方法

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5232918A (en) * 1987-07-23 1993-08-03 Imperial Chemical Industries Plc Cephalosporin derivatives
ZA918014B (en) * 1990-11-05 1992-07-29 Squibb & Sons Inc Heteroaroyl derivatives of monocyclic beta-lactam antibiotics
US5250691A (en) * 1991-09-09 1993-10-05 E. R. Squibb & Sons, Inc. Heteroaryl derivatives of monocyclic beta-lactam antibiotics
US5888998A (en) * 1997-04-24 1999-03-30 Synphar Laboratories, Inc. 2-oxo-1-azetidine sulfonic acid derivatives as potent β-lactamase inhibitors
US5994340A (en) * 1997-08-29 1999-11-30 Synphar Laboratories, Inc. Azetidinone derivatives as β-lactamase inhibitors
EP1223915B1 (en) * 1999-10-29 2005-12-21 Nektar Therapeutics Dry powder compositions having improved dispersivity
US20030133925A1 (en) * 2001-09-28 2003-07-17 Shawar Ribhi M. Monobactam compositions and methods of use thereof
EP2308874B1 (en) * 2005-12-07 2013-01-23 Basilea Pharmaceutica AG Bridged monobactams useful as beta-lactamase inhibitors
UY34585A (es) 2012-01-24 2013-09-02 Aicuris Gmbh & Co Kg Compuestos b-lactámicos sustituidos con amidina, su preparación y uso
KR101583937B1 (ko) * 2014-06-09 2016-01-08 현대자동차주식회사 자동차용 연료센더 장치
CN105017167B (zh) * 2015-07-20 2017-10-20 新乡医学院 一种喹喔啉类化合物的制备方法
CN110312715A (zh) 2016-12-21 2019-10-08 艾库里斯有限及两合公司 用于抗生素耐药性细菌菌株感染的使用脒取代的β-内酰胺化合物和β-内酰胺酶抑制剂的组合疗法
WO2019144969A1 (zh) 2018-01-29 2019-08-01 南京明德新药研发股份有限公司 用于治疗细菌感染的单环β-内酰胺化合物
WO2021121387A1 (zh) 2019-12-19 2021-06-24 南京明德新药研发有限公司 化合物在制药中的应用
MX2024006075A (es) * 2021-11-18 2024-05-30 Merck Sharp & Dohme Llc Antibioticos monobactamicos de cromano amidina.

Family Cites Families (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1408675A (en) * 1973-03-16 1975-10-01 Allen & Hanburys Ltd Amides derived from quinoxaline
US4217453A (en) * 1978-07-24 1980-08-12 Merck & Co., Inc. 6-Amido-3-substituted-amino-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-7-one-2-carboxylic acid
PH15791A (en) * 1978-10-20 1983-03-25 Lilly Co Eli Pharmaceutical composition containing 3,4-dihydro-3-oxoquinoxalines
US4224336A (en) * 1979-04-17 1980-09-23 Merck & Co., Inc. 3-(2-Aminoethylthio)-6-amido-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]-hept-2-ene-2-carboxylic acid
US4775670A (en) * 1980-09-29 1988-10-04 E. R. Squibb & Sons, Inc. 2-oxo-1-azetidinesulfonic acid salts
US4587047A (en) * 1981-04-09 1986-05-06 E. R. Squibb & Sons, Inc. 2-oxo-1-[[(substituted sulfonyl)amino]-carbonyl]azetidines
US4670553A (en) * 1982-01-04 1987-06-02 E. R. Squibb & Sons, Inc. 2-oxo-1-(aminocarbonylaminosulfonyl-aminocarbonyl)azetidines
US4566876A (en) * 1983-03-10 1986-01-28 Clairol Incorporated Meta-phenylenediamine coupler compounds and oxidative hair dye compositions and methods using same
US4610824A (en) * 1984-10-09 1986-09-09 E. R. Squibb & Sons, Inc. Hydrazide derivatives of monocyclic beta-lactam antibiotics
US4743685A (en) * 1985-09-26 1988-05-10 E. R. Squibb & Sons, Inc. 2-oxo-1-[[(substituted sulfonyl)amino]carbonyl]azetidines
FI872879A (fi) * 1986-07-21 1988-01-22 Sankei Yakuhin Kk --laktamfoerening, foerfarande foer dess framstaellning, denna innehaollande laekemedelskomposition foer behandling av sjukdom med bakterieinfektion samt mellanprodukter foer dess syntes.
US4772693A (en) * 1987-07-01 1988-09-20 E. R. Squibb & Sons, Inc. 2-oxo-1-((Substituted sulfonyl)amino)-carbonyl)azetidines
GB8816519D0 (en) * 1987-07-23 1988-08-17 Ici Plc Antibiotic compounds
US5037983A (en) * 1988-05-16 1991-08-06 E. R. Squibb & Sons, Inc. 6,7-dihydroxyquinoxalines as intermediates to beta-lactam antibiotics
US4904775A (en) * 1988-05-16 1990-02-27 E. R. Squibb & Sons, Inc. Heteroaroylhydrazide derivatives of monocyclic beta-lactam antibiotics
US4959470A (en) * 1988-08-17 1990-09-25 E. R. Squibb & Sons, Inc. 2-oxo-[[(substituted sulfonyl)-amino]carbonyl]-azetidines
CA2024282A1 (en) * 1989-09-21 1991-03-22 Peter H. Ermann Heterocyclic hydrazide derivatives of monocyclic beta-lactam antibiotics
US5030724A (en) * 1990-01-22 1991-07-09 E. R. Squibb & Sons, Inc. Monobactam hydrazides containing catechol sulfonic acid groups
ZA918014B (en) * 1990-11-05 1992-07-29 Squibb & Sons Inc Heteroaroyl derivatives of monocyclic beta-lactam antibiotics
US5250691A (en) * 1991-09-09 1993-10-05 E. R. Squibb & Sons, Inc. Heteroaryl derivatives of monocyclic beta-lactam antibiotics

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103896964A (zh) * 2014-03-31 2014-07-02 南京工业大学 一类头孢中间体的制备方法
CN103896964B (zh) * 2014-03-31 2016-04-13 南京工业大学 一类头孢中间体的制备方法

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