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CN1055537A - 3，5-双取代-2-异唑烷和异唑、其制备方法，含有该成分的制剂及其应用 - Google Patents

3，5-双取代-2-异唑烷和异唑、其制备方法，含有该成分的制剂及其应用 Download PDF

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CN1055537A
CN1055537A CN91102287A CN91102287A CN1055537A CN 1055537 A CN1055537 A CN 1055537A CN 91102287 A CN91102287 A CN 91102287A CN 91102287 A CN91102287 A CN 91102287A CN 1055537 A CN1055537 A CN 1055537A
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CN
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alkyl
group
formula
isoxazole
nitrogen
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CN91102287A
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威福里德·萨瓦博
赫思特·阿南奥斯陶普罗
诶乐南·泊谢-韦伯京
琼·格若莫
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Hoechst AG
Original Assignee
Hoechst AG
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Abstract

本发明记载了新的3，5-双取代-2-异唑烷和 异唑及特别适于预防和/或治疗人和动物的病理 性神经变性症的新的药剂。另外还说明了这些3，5- 双取代-2-异唑烷和异唑的制备方法。

Description

本发明涉及新的3，5-双取代-2-异噁唑烷和异噁唑及新的药剂，其特别适于预防和/或治疗人和动物的病理性神经变性症。
从German  offenlegungsschrift3，736，113（HOE  87/F  316）中可知含磷3，5-双取代-2-异噁唑烷和异噁唑。氨甲基羟异噁唑及其类似物收载于J.Med.Chem.27（1984），585-591和J.Med.Chem.28（1985），668-679。
大量的神经病理情况的特点为变性和神经元缺失，这特别适用于神经变性综合症。如：中风、暂时性大脑局部缺血（TIA），部分可逆性大脑梗塞（PRIND），大脑性麻痹、大脑性低血糖、心搏停止或心肺区外科手术时的局部缺血、缺氧状态（如溺水后）、中毒或脊索损伤、产期窒息、老年性神经变性、早老性痴呆（SDAT）、疼痛、生长激素及黄体化激素分泌过剩、精神分裂症、癫痫、遗传性慢性舞蹈病及其它慢性神经变性症。
进一步了解到在哺乳类大脑中有许多兴奋性突触受体，其可被天然存在的L-谷氨酰胺和L-天冬氨酸激活，这些氨基酸被高亲和性转运系统吸收进突触前小泡，以便完成一次神经元刺激。该转运机制为Na+-依赖性。L-谷氨酰胺和L-天冬氨酸吸收和进突触前小泡特别需要依赖ATP，以保持细胞内Na+浓度（Erecinska，Biochem.，Pharmacol36（1987），3547-3555）。在缺氧或局部缺血情况下，突触间隙中兴奋性氨基酸的聚集，引起连续的神经冲动，导致病理性病变，最终导致不可逆的神经元变性。据文献报道，可直接减少吸收于突触小泡中氨基酸释放或间接地帮助反转运的制剂，以及受体激活拮抗剂均具有神经保护作用（Gell et al.，Neuroscience，25（1988）847-855;Jaruis et al.，Synapse，2（1988）577-584;Kaneko et al.，Arzneimittel-Forschung，39（1989）1614-1619;Weiss et al.，Brain Res.，380（1986）186-190）。
其它氨基酸，如N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA），红藻氨酸和使君子酸也被认为是中低神经系统中有力的兴奋性神经递质，它们可用于谷氨酸受体亚型的特征鉴定，这些位于所谓的谷氨酸性神经元的兴奋性受体可分为两组：NMDA受体和非-NMDA受体，根据目前的认识，NMDA受体参与了局部缺血（如中风）后的神经变性（Rothman  et  al，TINS，10（1987）299-302）
本发明基于找到新的、有力的“谷氨酸拮抗剂”，其可减少缺氧和/或局部缺血导致的细胞变性，且无副作用。
然而，由于具有大脑保护作用的NMDA受体拮抗剂的副作用（如：运动失调、精神病反应，及其它局部毒副作用），其在临床应用上并未成功。（Handelmann，et  al.，Eur.J.Pharmacol.，140（1987）69-73;Morris  et  al.，Nature，319（1986）774-776）。目前，市场上尚未有进行过临床试验，且具有良好耐受性并对神经变性症有作用的已知物质。因此急需新的、耐受性好、具有大脑保持作用的物质，其适用预防和/或治疗上述疾病，特别是中风。
令人惊奇地发现，在2-异噁唑烷和异噁唑的3-或5-位引进某些基团（尤其是从烷基羧酸衍生者），并在5-或3-位引进任意取代的碱性基团，所得到化合物的生化和药理特性满足上述要求，因此适于预防和/或愈后治疗大脑神经性病变所伴随的病症。该类化合物与文献中的已知化合物〔如：氨甲基羟异噁唑〔5-（氨甲基）-3（2H）-异噁唑酮〕，MK-801〔（+）-5-甲基-10，11-二氨-5H-二苯并〔a，d〕环庚-5-烯〔0-亚胺〕和CCP〔3-（+）-2-羧基哌嗪-4-基-丙基-1-磷酸〕〕。（Lust  et  al.，Metabolic  Brain  Disease，3（1988）287-292，Rod  et  al.，Can.J.Neurol.Sci.，16（1989）340-344，Meldrum  et  al.，“Pharmacology  of  Cerebral  Ischaemia”Ed.J.Krieglstein，CRC  Press，1989，157-163）进行比较，具有很好的耐受性，并在生化“体外”及病理动物模型实验中具有很强的作用，这些实验可由下例实例说明：
大鼠脑突触小泡制剂高亲和性地吸收3H一天
冬氨酸的促进
从大鼠纹状体部位释放3H-乙酰胆碱的抑制
3H-MK801结合于大鼠脑膜的抑制，
NMDA-诱导的小鼠痛性痉挛的抑制，
蒙古沙土鼠颈动脉两侧闭合后的神经保护作用，以及
光化学诱导的大鼠病灶缺血后梗塞体积的减少。
本发明涉及式Ⅰa，Ⅰb或Ⅰc的新的3，5-双取代-2-异噁唑烷和异噁唑。
Figure 911022872_IMG45
其中
R1为2-，3-或4-吡啶基或式Ⅱ中的基团
Figure 911022872_IMG46
其中
R3和R4为氢或C1-C4-烷基;
R5为自由电子对或氢;
R6和R7为氢;C1-C6-烷基;C3-C6-环烷基;
C6-C12-芳基-C1-C4-烷基;胍酰基，
C1-C6-烷基羰基，C1-C4-烯基羰基，
C1-C6-烷氧羰基，C6-C12-芳基-C1-C4-烷基羰基，
C6-C10-芳基-C1-C4-烷氧基羰基，C6-C10-芳基羰基，或天然存在的a-氨基酸或c-氨基丁酸
（Caba）的残基，其可被C1-C6-烷基，羟基，卤素，氨基或硝基取代;或
R6和R7由氮原子相连，形成五-七元杂环，
其中碳原子可被硫、氧或氮原子取代;或
R5，R6和R7为C1-C4-烷基或C3-C6-环烷基，或R5为C1-C4-烷基，R6和R7由氮原子相连，形成五-七元杂环，或R5，R6和R7均与氮原子相连，形成一个六-十二元双环杂环;
R2为式Ⅲ的基团
其中
n为0或1-4的整数，
X为羟基;C1-C4-烷氧基;羧基;卤代甲酰基;
甲酰基;氧亚氨基;C1-C12-烷氧羰基;苄氧基羰基或C3-C6-环烷氧羰基，其可被C1-C6-烷基单取代或多取代;或是由肽键连于天然a-氨基酸，c-氨基丁酸或二肽的羰基;或是氨基羰基，其中氨基可被C1-C6-烷基单一或双取代，或被苯基-C1-C6-烷基单取代，或是由氮原子连接的两个氨基残基，其可形成五-七元杂环，其中碳原子可被氧或氮原子取代。
或X为式Ⅳ的基团
其中，
Y和Z为羟基，C1-C4-烷基或C1-C4-烷氧基;
A为C，C-单或C，C-双键，
条件为，如果R2为式Ⅳ的基团则R1不是2-，3-或4-吡啶基，如果X为羟基或甲氧基，则n≠0。本发明还涉及其立体异构形式及其生理耐受性盐类。
如未个别指出，烷基为直链或支链，同样适于由其衍生的基团。如：烷氧基，烷羰基、烷氧羰基、或芳烷基。
C6-C12-芳基优选苯基、萘基或联苯基，特别是苯基。由其衍生的基团亦可组合，如芳基羰基，或芳烷基。
卤素为氟、氯、溴或碘，优选氯。
本发明中的五-七元杂环为，例如：吡咯，吡啶、氮杂
Figure 911022872_IMG48
、噻唑、异噻唑、噁唑、异噁唑、吡唑、咪唑、噻嗪、1，2-噁嗪、1，3-噁嗪、吗啉、哒嗪、嘧啶、吡嗪、1，2-硫氮杂
Figure 911022872_IMG49
、1，3-硫氮杂
Figure 911022872_IMG50
、1，4-硫氮杂
Figure 911022872_IMG51
、1，2-氧氮杂 、1，3-氧氮杂
Figure 911022872_IMG53
、1，4-氧氮杂 、1，2-二氮杂 、1，3-二氮杂
Figure 911022872_IMG56
、1，4-二氮杂
Figure 911022872_IMG57
、及其部分或全部饱和变化物。吡咯烷、哌啶、吗啉、哌嗪或吡啶为特别优选。
天然存在的a-氨基酸，如：丙氨酸、精氨酸、半胱氨酸、甘氨酸、组氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、蛋氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、丝氨酸、苏氨酸、色氨酸、酪氨酸、缬氨酸、天冬氨酸、天冬酰胺、谷氨酸和谷氨酰胺收载于，例如：Ann.Rev.Biochem.38（1969）137-158及FEBS  Letters  64（1976）29-35。本发明中的二肽包括天然存在的a-氨基酸及c-氨基丁酸结构单元。
式Ⅰa和Ⅰb的优选化合物为
其中：
R1为2-，3-或4-吡啶基或为式Ⅱ的基团
Figure 911022872_IMG58
其中R3和R4分别为氢或C1-C4烷基
R5为自由电子对或氢原子
R6及R7为;氢;C1-C4-烷基;或苯基-C1-C2-烷基
R6和R7由氮原子相连，形成五-七元杂环，其中碳原子可被硫、氧或氮原子取代。
R6为氢，R7为胍酰;C1-C6-烷基羰基，C1-C4-烯基羰基，C1-C6-烷氧羰基，苯基-C1-C4-烷羰基，苄氧羰基，苄氧基，或天然存在a-氨基酸或c-氨基丁酸的残基，其可被C1-C4-烷基，羟基，卤素，氨基或硝基取代。R5，R6和R7为C1-C4-烷基或C3-C6-环烷基，R2为式Ⅲ的基团，
其中
n为0或1-3的整数，
X为羟基;C1-C4-烷氧基，羧基;C1-C4-烷氧羰基;苄氧羰基或C3-C6-环烷氧羰基，其可被C1-C6-烷基单取代或多取代;或为通过肽键与天然存在的a-氨基酸，c-氨基丁酸或二肽相连的羰基;或为氨基羰基，其中氨基可被C1-C4-烷基单一或双取代，或被苯基-C1-C4-烷基单取代，或者两个氨基由氮原子相连，形成五-七元杂环，其中碳原子可被氧或氮原子取代。
或X为式Ⅳ的基团。
Figure 911022872_IMG59
其中
Y和Z为羟基，C1-C4-烷基或C1-C4-烷氧基;
A为C，C-单键或C，C-双键，
条件为，若R2为式Ⅳ的基团，则R1不是2-，3-或4-吡啶基。
特别值得提出的式Ⅰa的化合物，其中
R1为2-吡啶基或式Ⅱ的基团
其中R3和R4为氢或C1-C4-烷基。
R5为自由电子对或氢;
R6和R7为氢;C1-C4-烷基;或苯基-C1-C2-烷基;
R6和R7，由氮原子相连，形成五-七元饱和杂环，其中碳原子可被硫、氧或氮原子取代，
R6为氢、R7为胍酰，C1-C6-烷羰基或天然存在的a-氨基酸或c-氨基丁酸残基;
R5，R6和R7为C1-C4-烷基;
R2为式Ⅲ的基团
其中
n为0，1或2;
X为羟基;C1-C4-烷氧基;羧基;卤代甲酰基;C1-C4-烷氧羰基;苄氧羰基或C3-C6-环烷氧羰基，其可被C1-C6-烷基单一或多取代;或是通过肽键与天然存在的a-氨基酸或c-氨基丁酸相连的羰基;或为氨基羰基，其中氨基可被C1-C4-烷基单-或双取代，或是两个氨基由氮原子相连，形成五-七元杂环，其中碳原子可被氧或氮原子取代;
或X为式Ⅳ的基团
Figure 911022872_IMG61
其中
Y和Z为羟基，C1-C4-烷基或C1-C4-烷氧基;
A为C，C-单键或C，C-双键，
条件为，若R为式Ⅳ的基团，则R1不是2-吡啶基，若X为OH且n＝0，则A不是C，C双键;
式Ⅰa的化合物，其中
R1为2-吡啶基或式Ⅱ的基团
Figure 911022872_IMG62
其中
R3和R4为氢或C1-C4-烷基;
R5为自由电子对或氢
R6和R7为氢;C1-C4-烷基;或苄基;
R6和R7，由氮原子相连形成五-六元饱和杂环，其中C原子可被硫、氧或氮原子取代;
R6为氢，R7为胍酰基;C1-C6-烷羰基，或天然存在的α-氨基酸残基;
R5，R6和R7为C1-C4-烷基;
R2为式Ⅲ的基团
其中
n为0，1或2;
X为羟基;羧基，C1-C4-烷氧羰基;
苄氧羰基;环己氧羰基，其可被C-C-烷基单一或多取代;通过肽键与天然存在的a-氨基酸相连的羰基;或氨基羰基，其中两个氨基均与氮原子相连，形成五-六元杂环，其中碳原子可被氧或氮原子取代;
或式Ⅳ的基团
Figure 911022872_IMG63
其中
Y为羟基或C1-C4-烷氧基
Z为C1-C4-烷基;
A为C，C-单键或C，C-双键;
条件为：若R2为式Ⅳ的基团，则R1不是2-吡啶基，
若X为OH且n＝0，则A不是C，C-双键。
式Ⅰb的化合物中，特别值得一提的化合物为
其中：
R1为式Ⅱ的基团
Figure 911022872_IMG64
其中
R3和R4为氢;
R5为自由电子对或氢;
R6和R7为氢;C1-C4-烷基;或苯基-C1-C2-烷基;
R6和R7，与氮原子相连，形成五-六元饱和杂环，其中碳原子可被硫、氧、或氮原子取代。
R6为氢，R7为C1-C4-酰基;C1-C6-烷基羰基，苄氧基或天然存在的a-氨基酸或c-氨基-丁酸的残基;
R5，R6和R7为C1-C4-烷基或C3-C6-环烷基;R2为式Ⅲ的基团
其中
n为0，1或2;
X为羧基;卤代甲酰基;C1-C4-烷氧羰基;苄氧羰基或C3-C6-环烷羰基，其可被C1-C6-烷基单-或多取代;或为通过肽键与天然存在的a-氨基酸或C-氨基丁酸相连的羰基;或为氨基羰基，其中氨基可被C1-C4-烷基单-或双取代，或两个氨基，与氮原子相连，形成一个五-七元杂环，其中碳原子可被氧或氮原子取代;
A为C，C-单键或C，C-双键，及式Ⅰb的化合物
其中
R1为式Ⅱ的基团
Figure 911022872_IMG65
其中
R3和R4为氢;
R5为自由电子对;
R6和R7为氢或C1-C4-烷基;
R6和R7，均与氮原子相连，形成五-六元饱和杂环，其中碳原子可被硫、氧或氮原子取代;
R6为氢，R7为C1-C6-烷羰基;
R5，R6和R7为C1-C4-烷基;
R2为式Ⅲ的基团
其中
n为2
X为羧基，C1-C4-烷氧羰基;苄氧羰基;
环己羰基，（其可被C1-C6-烷基单一或多取代）;或是通过肽键与天然存在的a-氨基酸相连的羰基;或是氨基羰基，其两个氨基均与氮原子相连，形成一个五-六元杂环，其中碳原子可被氧或氮原子取代。
A为C，C-单键或C，C-双键
通常，式Ⅰa的优选化合物是A为C，C-双键的化合物。
下列化合物值得特别提出：
5-氨甲基异噁唑-3-丙酸苄酯盐酸盐，
5-氨甲基异噁唑-3-丙酸乙酯盐酸盐，
（+）5-氨甲基异噁唑-3-丙酸
Figure 911022872_IMG66
酯·甲苯-4-磺酸盐，
（-）5-氨甲基异噁唑-3-丙酸
Figure 911022872_IMG67
酯·甲苯-4-磺酸盐，
顺-（3，3，5）三甲基环己基5-氨甲基异噁唑-3-丙酸酯甲苯-4-磺酸盐，
2-（5-氨甲基异噁唑-3-基）乙基-2-（P-甲基）一次磷酸乙酯盐酸盐，
5-氨甲基异噁唑-3-丙酸甲酯盐酸盐，
5-氨甲基异噁唑-3-丙酸，
5-（1-氨基-1-甲基乙基）异噁唑-3-丙酸，
5-苄基氨甲基异噁唑-3-丙酸，
5-二甲基氨甲基异噁唑-3-丙酸，
2-（5-氨甲基异噁唑-3-基）乙基-2-（P-甲基）次膦酸盐酸盐，
5-乙酰氨甲基异噁唑-3-丙酸，
（-）5-三甲基氨甲基异噁唑-3-丙酸
Figure 911022872_IMG68
酯碘化物，
（+）5-三甲基氨甲基异噁唑-3-丙酸 酯碘化物，
（+）5-（L-苯丙氨酰氨甲基）异噁唑-3-丙酸
Figure 911022872_IMG70
酯·盐酸盐，
（-）5-（L-苯丙氨酰氨甲基）异噁唑-3-丙酸
Figure 911022872_IMG71
酯盐酸盐，
5-（L-苯丙氨酰氨甲基）异噁唑-3-丙酸甲酯盐酸盐，
5-胍基甲基异噁唑-3-丙酸，
N-（5-氨甲基异噁唑-3-基）丙酰甘氨酸，
双（3-〔2-羟基〕乙基异噁唑-5-基-甲基）肽·二铵盐，
（+）5-氨甲基-2-异噁唑烷-3-丙酸 酯·甲苯-4-磺酸盐，
（-）5-氨甲基-2-异噁唑烷-3-丙酸 酯甲苯-4-磺酸盐，
3-（2-羧乙基）-5-（2-吡啶基）-2-异噁唑烷，
5-三甲基氨甲基异噁唑-3-丙酸酯，
5-哌啶基甲基异噁唑-3-丙酸盐酸盐，
5-氨甲基异噁唑-3-丙酰胺盐酸盐，
5-（L-苯丙氨酰氨基）甲基异噁唑-3-基丙酰甘氨酸三氟乙酸盐，
（-）-3-羧基-2-异噁唑烷-5-基-羧酸
Figure 911022872_IMG74
酯-二环己基铵盐，
顺-（3，3，5）-三甲基环己基-5-三甲基氨甲基-异噁唑-3-丙酸酯碘化物，
3-羟基亚氨甲基-异噁唑-5-丙酸甲酯，
3，5-二羧基-2-异噁唑烷，
5-羟甲基-异噁唑-3-丙酸钠盐。
本发明还涉及式Ⅰa、Ⅰb和Ⅰc的化合物，其可能的立体异构形式，以及适宜的立体异构盐的制备方法，其包括：将Ⅴ的氧化腈
a）当式Ⅰa中的A为C，C-单键时，与式Ⅵ的烯烃反应进行1，3-环加成
Figure 911022872_IMG76
b）当式Ⅰa中的A为C，C-双键时，与式Ⅶ的炔丙基衍生物反应，进行1，3-二极环加成
Figure 911022872_IMG77
其中，R2，R3和R4同前述定义，W为NR5R6R7基，（其中R5，R6和R7同前定义），或者为可被任意取代的NR5R6R7胺，取代基为烷基磺酰基或芳基磺酰基或卤素，这里优选氯或溴。
或
c）将根据a）或b）所制备的化合物（式Ⅷ）（其中
Figure 911022872_IMG78
R2，R3，R4和A同前述定义）进行转化，用任意取代的式NR5R6R7的胺取代W基团，使其成为式Ⅰa的化合物，或d）为制备式Ⅰb或Ⅰc的物质、将式Ⅸ、Ⅹ，Ⅻ或ⅩⅢ的烯酸或炔酸衍生物
（其中R10为氢、烷基、醇官能团或羧酯官能团的任意所需的保护基，n同前述定义，R3为任何所需的烷基或芳烷基）与式Ⅺ的氧化腈反应
（其中R2同前述定义，条件为R2不是α-氨基酸或二肽），进行1，3-二极环加成，随后按文献方法除去保护基R10，将醇官能团转变为能够与胺、卤素或甲苯磺酸盐进行反应的活化的衍生物，再与式NR5R6R7的胺进行胺交换，其中R5-R7同前定义，或
e）将a）-d）制备的式Ⅰa或Ⅰb的羧酸酯水解成为羧酸，或氢解除去苄酯，
f）用适宜的取代的伯胺或仲胺将a）-d）中制备的烷基羧酸酯转变成酰胺，或
g）将a）或b）中制备的式Ⅰa的单烷基次膦酸酯或二烷基膦酸酯按文献方法进行水解，成为膦酸单酯，膦酸或次膦酸，或
h）将根据e）所得到的羧酸转化成活化的酸衍生物，随后用醇将该衍生物酯化，再将酯与伯及仲胺反应生成酰胺，或与任意的羧基保护的氨基酸或低级肽反应，成为氮上酰化的肽，随后，如果需要，除去肽基团上的羧基保护基，通过酯基转移使其转化成其它基团，或
i）按文献方法将方法a）-h）中得到的式Ⅰa的化合物中的氮原子上用做保护基的基团R7除去，
j）将方法i）中制备的羧基为酯化或酰胺形式的化合物与活化的羧酸衍生物或如适宜，与氮上保护的氨基酸或低级肽反应，并使用肽化学上常用的试剂以转化成氮上酰化的衍生物，或，
k）将方法j）中制制备的化合物通过羧酸酯的解离，转化成游离羧酸，
l）将方法j）或k）中制备的化合物解离除去随氨基酸基团引入的N-保护基，使其转化成游离氨基化合物或甜菜碱化合物，或
m）将方法c）-i）中制备的式Ⅰa或Ⅰb的化合物与烷基化试剂，优选卤代烷进行反应，转化成季铵化合物，
n）将方法a）-m）制备的式Ⅰa和Ⅰb的化合物（其化学结构为非对映异构体或对映体）按已知方法拆分成单一的立体异构体，o）将方法a）-n）所制备的式Ⅰa和Ⅰb化合物以其游离形式分离出，或在酸性或碱性基团存在下转化成药用盐。
该药用盐的制备是按已知方法由可生成盐的式Ⅰa和Ⅰb的化合物，包括其立体异构形式进行的。因此，羧酸、膦酸、次膦酸及膦酸单脂与碱性试剂生成碱金属盐、碱土金属盐、或是取代的铵盐、碱性试剂包括：如，氢氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐、醇化物、及氨，或有机碱，如，三甲基胺或三乙基胺、乙醇胺、或是碱性氨基酸：如赖氨酸、鸟氨酸或精氨酸，将膦酸中两个酸性OH基中的一个OH转变可得到稳定的膦酸氢盐，如果式Ⅰa和Ⅰb的化合物R基团中有碱性基团，则可与强酸反应生成稳定、无毒的酸加成盐，适用于此的酸包括无机和有机酸，如盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、苯磺酸、对-甲苯磺酸、4-溴苯磺酸、环己酰胺-磺酸，三氟甲磺酸、乙酸、草酸、酒石酸，或三氟醋酸。
方法m）中氨基化合物全烷基化所得到的季铵盐的适宜的抗衡离子优选烷基化试剂的阴离子，如：烷基磺酸盐或芳基磺酸盐，及溴化物和碘化物，也可通过适宜的离子交换，用其它药用阴离子取代这些离子。
用于1，3-两极环加成的反应物氧化腈的制备和反应记载于文章（K.P.G.Torsell：Nitrile  Oxides，Nitrones  and  Nitronates  in  Organic  Synthesis，VCⅡ  Verlagsgesellschaft，Weinheim，1988）中，用做前体的异羟肟酰卤按文献方法由适宜的醛肟类的卤化，或由氯代肟乙酸酯（其通过最初甘氨酸烷基酯的重氮化反应所得）进行制备（G.S.Skinner  J.Am.Chem.Soc.46（1942），731  et  Seq），用三乙基胺使氯乙二肟脱去卤化氢得到甲酰氧亚胺腈氧化物（A.P.Kozikowski，J.Org.Chem.48（1983），366），需用的硝基化合物从文献可知或可按文献中方法制备，例如，4-硝基丁酸酯可通过硝基甲烷的氟化物-或碱催化加成使成为丙烯酸衍生物进行制备（S.Kanbeet  al.，Scient.Pap.Instit.phys.Chem.Res.（Jap）58（1964），118-121;D.W.Chasar，Synthesis1982，841-42;N.Ono，Synthesis1984，226-227）。
用1，8-二氮二杂环（5，4，0）十一碳-7-烯（DBU）做碱进行一个特殊的反应，即：将丙烯酸酯在60-100℃，优选70-90℃温度范围内加到含有催化量的DBU的5到50倍过量的硝基甲烷中，收率比文献记载有提高，并在最大程度上防止产生通常存在的难于分离的付产品双加合物，根据该变化，硝基甲烷向乙烯膦酸酯的加成可提高约30%的收率
Figure 911022872_IMG80
（T.A.Mastryukova，Izv.Akad.Nauk.SSSR，Ser.Khim.，6（1971），1353-1354）并且适用于相应的烷基乙烯次膦酸酯，该方法目前尚未见于文献中。丙烯酰氯与适宜的取代醇反应，使用酸净化剂，如：三乙基胺，高级的环形的且为手性醇的酯也可使用，这在文献中无报道，其适用的无外消旋情况，并且优先使用于下列合成步骤中。用做主要反应组分的式Ⅵ和Ⅶ的取代的烯丙基-和炔丙基胺衍生物通常可见于文献或可市售。对于伯或仲胺、在环加成之前可引入文献中可知的保护基团，优选：酰基或尿烷保护基，如：乙酰基、苯甲酰基，叔丁氧羰基，叔丁基，或苄氧羰基，若需要，则可按文献方法在环加成后除去保护基。引入保护基的方法优选肽化学中的方法，如通过适宜的胺与二叔丁基二碳酸酯在脂肪醚中反应可引入N-叔丁氧羰基，所用的胺为，如：三乙基胺。氧化腈的制备中容易发生低聚，优选不经中间分离，而在反应组分化合物Ⅵ或Ⅶ存在下就地进行，根据Mukaiyama法从硝基化合物进行制备时，优选芳香异氰酸酯，如异氰酸苯酯，或优选1，4-亚苯基二异氰酸酯，或甲苯-2，4-二异氰酸酯用于脱水，在该例中，建议使用非质子传递性溶剂或是对反应组分惰性的分散剂，例如，乙酸乙酯、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二烷基醚、四氢呋喃、卤代烃、如二氯甲烷、氯仿或二氯乙烷，烃类，如、己烷、环己烷、苯、甲苯或其它取代的芳香族化合物，以及上述溶剂的混合物，有机碱或无机碱，如叔胺类、碱金属的碳酸盐、或氢氧化物用于从异羟肟酰卤制备氧化腈。在该情况下，反应使用有机碱时，优选在前述的氯化脂肪或芳香烃，或脂肪的或环化的醚中进行，而使用无机碱时，反应优选在两相溶剂混合物，如乙酸乙酯/水，或二氯甲烷/水中进行，氧化腈的制备及环加成的反应温度通常在-20℃～+80℃，但优选0℃-+40℃。
环加成中的反应组分优选等摩尔量，但对易于低聚的氧化腈，用于净化的烯烃用量也可达十多倍，从异羟肟酰卤释放氧化腈所用的碱也可等摩尔量或七倍过量，为了以低的恒定浓度制备氧化腈，用碱或异氰酸酯在较长时间内使其连续释放，时间优选2-24小时，并可通过往含有试剂的溶液中缓慢滴加一种反应组分，使反应进行。
加在式Ⅰa的R1取代基上的酰基或尿烷的保护基可按肽化学的方法除去，如在叔丁氧羰基的酸解离中，优选用醇性盐酸或三氟乙酸酸而苄氧羰基保护基可通过氢解或碱水解除去。除去质子分解保护基所用的酸优选大大过量，当使用三氟醋酸时，使用纯酸做溶剂或是与卤代烃（如三氯甲烷）的混合使用可加速反应，当使用氢卤酸时，使用其醇溶液，优选其甲醇或乙醇溶液，保护基的酸性消除在约0-+80℃，更优选约20-40℃温度范围内进行。适用于苄氧羰基保护基氢解消除的溶剂为文献中的已知溶剂，如：低级醇、或冰醋酸，优选甲醇，优选多相催化剂如钯-碳做催化剂。氢化反应在常压下或是氢过压的高压釜中进行，温度约0-+80℃，优选室温。加于式Ⅰa的R2基上的酯基可通过酸或碱除去，苄基酯也可被氢解除去，对于取代的环酯如：（+）-和（-）- 酯，三氟醋酸、及三氟甲磺酸与苯硫基甲烷的混合物被证实特别适用（见H.Yajima et al.，Chem.Pharm.Bull.34（1986），4356-4361）。对于所用的叔丁基酯，上述的消除N-叔丁氧羰基保护基的条件同样适用，即当使用适宜的结构单元时，杂环上两个取代基的保护基可同时除去。1所用的烷基酯使用等摩尔到五倍过量的碱金属氢氧化物在水溶液或水-醇溶液中进行碱水解，对于3-烷氧羰基异噁唑烷和-异噁唑，等摩尔量的碱金属氢氧化物和0-+20℃的温度足以除去活化酯基，而通过一或多个亚甲基连接于杂环上的酯基则需要更剧烈的条件，即更高的温度和/或更过量的碱金属氢氧化物，为除去常用做醇保护基的叔丁基或四氢吡喃基，优选用酸，如三氟乙酸或醇性盐酸优选盐酸的甲醇溶液。使用过量的酸、或对于三氟醋酸、用纯酸做溶剂可加快反应速度。约0～+80℃，优选约20-40℃的温度范围适于该反应。从膦酸酯和次膦酸酯转变成相应游离酸的反应优选在酸性条件下，优选在无水溶媒中进行。因此，使用含有2-到100-倍过量的氢溴酸的有机酸（如0.5-4当量，优选2-4当量的乙酸）和约+20-+50℃的温度，可用于温和解离。为了从膦酸二酯制备膦酸半酯，从次膦酸酯制备次膦酸，适宜的酯通常优选在水溶媒中进行碱水解。于此，与水相容的低级醇优选用于溶解二酯，随后加1-到5-当量的碱水溶液，如：氢氧化钠，可用化学计量或达10倍过量的碱，优选2-4倍过量的碱，温度范围约为0-+50℃，优选约20-40℃。
通过氧化腈的酯基和胺的尿烷或酰基保护基的结合，可制备式Ⅰa和Ⅰb的杂环，其酸性及碱性官能团可按上述的碱性、酸性或氢解法同时或分别释放出。为取代式Ⅷ的W取代基，这里主要是卤原子，反应优选用仲胺以约2-50倍过量进行。适宜的溶剂为上述的进行环加成的溶剂，当胺以液体形式存在时，其也可做溶剂。反应温度从0℃到所用溶剂的沸点，优选0℃-+50℃。当使用挥发的或气体胺时，反应优选在过压下于高压釜中进行。当使用R基团中含有一级酯（如甲酯或乙酯）的式Ⅷ的化合物时，用适当过量的胺，如需要，提高反应温度，可使酯官能团同时转化为相应的酰胺官能团。
R2含有游离羧酸官能团的式Ⅰa化合物，其羧基活化后，可由伯胺和仲胺使其转化成相应的酰胺，同时还可用羧基保护的氨基酸或低级肽做反应组分。优选肽化学中已知的方法用于活化如，羟基苯并三吡唑/二环己基碳化二亚胺法（W.Konig，R.Geiger，Chem.Ber.103（1970），788-798和2034-2040;Z.Naturforsch.216（1966）426），丙烷膦酸酐（PPA）活化（Angew.Chem.Int.Ed.19（1980）133）或通过甲乙基膦酸酐（MEPA）法（US专利4，426，325），除脂肪醚及环醚外还可使用氯代烃，甲酰胺和二甲基甲酰胺做溶剂，优选叔胺，如，三乙基胺，N-乙基吗啉或吡啶用做辅助碱，反应在约-10℃到+50℃，优选0℃到+20℃温度范围内进行。R基上有游离氨基、而R基上优选保护的羧基的式Ⅰa化合物可被N上保护的氨基酸低级肽及其它可酰化的羧酸衍生物转化成酰胺或肽。显然，当使用肽化学中已知的适当选择的保护基技术，所需的氨基酸可缩合于化合物Ⅰa的R1和R2侧链。
如果需要肽或其它酰基衍生物为游离氨基酸或羧酸官能团形式，其相应的保护基可按前述方法单独或同时除去。例如，使用强酸，如盐酸或氢溴酸的脂肪一级醇溶液，可除去N-尿烷保护基，同时R2上的酯基（如烷基酯，叔丁酯或苄酯）可进行酯交换，成为所用醇的相应的酯。
为合成式Ⅰa的化合物，可按Mukaiyama法的Ⅰa的1，3-二极环加成原理，由戊烯酸或戊炔酸衍生物及氧上保护的硝基乙醇进行。按前述方法除去氧保护基后，与亚硫酰氯或磷酰氯反应，使其羟基官能团转化成活化衍生物，得到3-氯甲基-异噁唑或-异噁唑烷。用于该反应的试剂为等摩尔或优选5倍过量，适宜的溶剂为卤代烃或优选脂肪醚，如乙醚或四氢呋喃，反应温度约为0到+60℃，优选20到40℃。
活化的衍生物随后与氨或适当取代的胺反应，生成取代的3-氨甲基衍生物，该反应优选用含2-100倍过量胺的低级醇（如甲醇或乙醇）在0℃到溶剂沸点范围内进行，当使用烷基酯取代的杂环时，为避免同时形成酰胺，需要约0-+20℃温度并加入催化剂量的碘化四丁铵。如果需要5-位取代基为游离羧酸官能团，其酯基可按前述的或文献中已知方法水解。如果羧基取代基上需进一步反应，则需用前述的N-保护基进行伯或仲胺基保护。选择适宜的保护基，Ⅰa的R1和R2基的变形可用于式Ⅰb的化合物。
为转化成季铵衍生物，R1上带有伯，仲或叔胺基的式Ⅰa或Ⅰb的化合物与过量的烷基化试剂，如烷基卤，甲磺酸酯或甲苯磺酸酯，（优选烷基碘）和碱（如碱金属碳酸盐或氢氧化物）在偶极非质子传递溶剂（如，丙酮，二甲亚砜或二甲基甲酰胺）或是低级醇的混合物（如甲醇或乙醇与水混合）中在0℃到+50℃进行反应，优选烷基碘时，所制备的碘化四丁铵可直接用做药用。
如果式Ⅰa和Ⅰb的化合物以非对映异构体或对映体形式存在，且以其混合物形式制备，将其拆分为单一立体异构体可如下进行，在手性担体上层析，或者，如果式Ⅰa和Ⅰb的外消旋化合物可形成盐，则通过与辅助性的光学的活性碱式酸成盐，可使非对映形式的盐分步结晶析出，而对于式Ⅰa的手性醇的肽或酯，单一对映体形式的氨基酸或醇基的手性可用于拆分非对映异构体。以外消旋体得到的5-位上有不对称碳原子的2-异噁唑烷的对映体进行薄层或柱层析拆分所需的适当的手性固定相为，例如，改性硅胶载体（即Pirkle相）和高分子量碳水化合物，如，三乙酰纤维素，为进行分析，还可在适当衍生后在手性固定相上做气相层析，为使外消旋的羧酸，膦酸和次膦酸的对映体拆分，其与光学活性的碱，（通常为市售的碱）形成了具有不同溶解性的非对映盐，这些碱为（-）-烟碱，（+）-和（-）-苯乙胺，奎宁碱，L-赖氨酸，或L-和D-精氨酸，较不溶性成分以固体分离，较易溶的非对映体从母液中沉淀出，单纯的对映体盐则按常法从所获得的非对映盐中得到，按相同的方法，使用光学活性的酸，如，（+）-樟脑-10-磺酸，羟基取代的D-和L-酒石酸，D-和L-乳酸及（+）-和（-）-扁桃酸，可使式Ⅰa和Ⅰb的外消旋氨基化合物转化成单一对映体，为此所用的氨基化合物的手性酯常有助于通过分步结晶而使非对映体分离。
本发明的药剂作为活性化合物，含有式Ⅰa，Ⅰb或Ⅰc的化合物，
Figure 911022872_IMG82
其中
R1为2-，3-或4-吡啶基或式Ⅱ的基团
Figure 911022872_IMG83
其中
R3和R4为氢或C1-C4-烷基
R5为自由电子对或氢
R6和R7为氢;C1-C6-烷基;C3-C6-环烷基;C6-C12-芳基-C1-C4-烷基;胍酰基;C1-C6-烷羰基，C1-C4-烯基羰基，
C1-C6-烷氧羰基，C6-C12-芳基-C1-C4-烷羰基，C-C-芳基-C-C-烷氧羰基，或是天然a-氨基酸或c-氨基丁酸（Gaba）的基团，其可被C1-C6-烷基，羟基，卤素，氨基或硝基取代，或
R6和R7均与氮原子相连形成一个五-七元杂环，其中碳原子可被硫、氧或氮原子取代;或
R5，R6和R7为C1-C4-烷基或C3-C6-环烷基，或R6和R7均与氮原子相连，形成六-十二元杂环，
R2为式Ⅲ的基团
其中
n为0或1-4的整数
X为羟基;C1-C4-烷氧基;羧基;卤代甲酰基，甲酰基;氧亚胺基;C1-C12-烷氧羰基;苄氧羰基或C3-C6-环烷氧羰基，其可被C1-C6-烷基单取代或多取代，或是通过肽键与天然a-氨基酸，c-氨基丁酸或二肽相连的羰基，或是氨基羰基，其中氨基可被C1-C6-烷基单一或双取代，或被苯基-C1-C6-烷基单取代，或是两个氨基基团均与氮原子相连，形成五-七元杂环且其中碳原子可被氧或氮原子取代。
或X为式Ⅳ的基团
Figure 911022872_IMG84
其中
Y和Z为羟基，C1-C4-烷基或C1-C4-烷氧基;
A为C，C-单键或C，C-双键
如果适合对映异构单体和/或药用盐，其本身或是以微胶囊形式，相互混合，或优选与适当的药剂赋形剂，稀释剂和/或其它助剂混合所形成的药物可以胃肠外给药，直肠或口服给药，适宜的固体或液体剂型为，例如，颗粒剂，粉剂，包衣片，片剂，（微）胶囊，栓剂，糖浆，酏剂，悬浮剂，乳剂，滴剂或注射液，及长期释放活性物质的制剂，制剂中所用的辅剂包括：赋形剂，崩解剂，粘合剂，包衣剂，溶胀剂，助滑剂或润滑剂，增香剂，甜味剂或助溶剂。常用的辅剂为，如：碳酸锰，二氧化碳，乳糖，甘露糖醇及其它糖，滑石，乳蛋白，明胶，淀粉，纤维素及其衍生物，动物及植物油，如鳕鱼肝油，葵花籽油，花生油或芝麻油，聚乙二醇及溶剂，如，无菌水，生理盐水及一元醇或多元醇，如甘油。为制备式Ⅰa和Ⅰb的强酸，羧酸，膦酸和次膦酸的水溶液制剂，将活性化合物配制成具有生理可耐受PH的盐的制剂。
药剂优选以剂量单位制备和给药，每个剂量单位含有式Ⅰa和Ⅰb至少一个化合物的具体的剂量，如果可能则以立体异构单体和/或盐的形式做活性成分。固体剂量单位，如片剂、胶囊、包衣片或栓剂，剂量可达约1，000mg，优选约50-300mg，安瓿注射液剂量达约300mg，但优选约10-100mg。为治疗约70kg体重的成年患者，根据式Ⅰa和Ⅰb化合物的活性，口服给药每日剂量约50-3，000mg活性化合物，优选150-1，000mg，静脉给药每日剂量约50-1，000mg，优选约100-300mg，而在某些情况下，较高或较低的每日剂量也适宜。每日剂量可以单剂量形式一次给药也可以几个小剂量单位给药，也可在特定的时间间隔内以分开的剂量重复给药。最后，式Ⅰa和Ⅰb的化合物，其立体异构型和/或如需要，其药用盐也可与其它适宜的活性化合物结合，如循环促进物质、血小板聚集抑制剂，血小板聚集抑制剂和钙拮抗剂，制备前述的药剂。
实施例
下列实施例在不限定其范围条件下描述本发明。
下述的化合物的结构由元素分析，IR，1H-NMR和13C-NMR谱确定，如下所示的NMR谱的d值由ppm和偶合常数J以HZ表示，下述的制备实施例的结构式列于表1中。
实施例1：3-羧基-5-氨甲基异噁唑
a）N-叔丁氧羰基炔丙胺
将24g（0.44mol）的炔丙胺和44.5g（0.44mol）的三乙胺加到350ml乙醚中，在冰浴冷却下，将含有96g（0.44mol）的二叔丁基重碳酸盐的150ml乙醚滴加进混合物，随后在室温下搅拌2小时，随后用饱和氯化铵溶液洗涤，直到PH为6，随后用水洗涤，干燥并浓缩后，产品于冷冻室从石油醚中结晶出。
产量：62g，熔点：41℃。
b）用乙氧羰基腈氧化物进行环加成
按文献方法（G.S.Skinner，J.Am.Chem  Soc.46（1924），731）由甘氨酸乙酯盐酸盐制备氯代肟基乙酸乙酯。将14.55g（0.096mol）该产品溶解于100ml四氢呋喃中，并将其在室温下5小时内滴加到含有17.07g（0.11mol）a）中制备的保护的炔丙胺和11.14g（0.11mol）三乙胺的400ml乙醚的溶液中。混合物搅拌过夜，用稀氯化铵溶液和水洗，真空干燥并浓缩。产量：25g，产品5-叔丁氧碳酰氨甲基异噁唑-3-羧酸乙酯可用乙酸乙酯/石油醚结晶进一步纯化，熔点为72℃。
c）羧酸酯的水解
将9.75g（0.036mol）b）中制备的产品溶于80ml乙醇，加75ml的N/N  NaOH，混合物室温搅拌，TLC检查，直到水解完全，真空除去乙醇，混合物用稀盐酸酸化到PH2-3，用二氯甲烷或乙酸乙酯提取数次，用少量水洗，干燥并浓缩，用乙醚/石油醚结晶，产量7.18g，分析纯产品，熔点120-121℃。
d）除去叔丁氧羰基保护基
将6.9g）c）中制备的产品溶于125ml二氯甲烷中，冰浴冷却下加约25ml三氟醋酸，随后将混合物于室温搅拌，TLC检查至反应完全，真空浓缩，过量的三氟醋酸用二氯甲烷做共沸剂经数次除去，剩余的固体残余物用乙醚搅拌完全，得到7.16g分析纯的5-氨甲基-3-羧基异噁唑的三氟醋酸盐。为转化为其甜菜碱，将盐溶于水中，用稀氨水调到PH7，缓慢加丙酮，将甜菜碱沉淀出，熔点：153℃。
1H-NMR（三氟醋酸化物的DMSO-d6）：δ＝4.5（S，2H，CH2-N），7.1（S，1H，4-H），9.4（vb，5酸性H）
实施例2：5-苄氨甲基-3-羧基异噁唑
按实例1a）中的方法，用二叔丁基重碳酸保护N-苄基炔丙胺，按实例1b）-1d）的方法，用乙氧羰基腈氧化物进行环加成，酯基水解，除去N-保护基，从三氟醋酸化物中沉淀出甜菜碱化合物，所得分析纯产品熔点为128℃。
1H-NMR（甜菜碱化合物物的D20/NaOD）：δ＝3.6和3.7（2S，2H，各为，2CH2），6.3（S，1H，4-H），7.0-7.3（m，s芳基-H）
实例3：5-吡咯烷甲基-3-吡咯烷羰基-2-异噁唑烷盐酸盐
a）用烯丙基溴环加成
将48.39g（0.4mol）烯丙基溴和45.47g0.3mol）氯代肟基乙酸乙酯加到700ml乙醚中，并在6小时内滴加含35.44g（0.35mol）三乙胺的200ml醚溶液，混合物搅拌过夜，滤除沉淀的盐，滤液用稀氯化铵溶液和水洗，直到呈中性，干燥浓缩后，得到65g的5-溴甲基-3-乙氧基羰基-2-异噁唑烷，并可用乙醚/石油醚重结晶。熔点：54℃
b）吡咯烷的取代反应
将11.8g（0.05mol）的a）中的产品溶于200ml乙醇和82ml吡咯烷中，混合物回流加热2.5小时。真空浓缩后，残余物溶于2N盐酸，溶液用乙醚洗，使水相成中性，用二氯甲烷提取数次，有机相干燥、浓缩、最后通过加盐酸乙醇溶液使所需的产品从乙醚中沉淀出，得到10.7g熔点为207℃的分析纯的盐酸化物。
1H-NMR（盐酸化物的CDcl3）：δ＝1.8-2.4（m，8H，4CH2），2.8-4.0（m，12H，4-H和4CH2-N），5.3-5.9（mc，1H，5-H）
实例4：5-氨甲基异噁唑-3-乙酸
a）3-羟肟基丙酸乙酯
用甲酸乙酯和乙酸乙酯为起始物，用文献方法（美国专利，3，499，278）进行合成。
b）用叔丁氧羰基炔丙胺进行环加成
将6.6g（0.05mmol）a）中制备的产品溶于100ml二氯甲烷并冷至0℃，并在30分钟内滴加含有6g（0.055mol）叔丁基次氯酸盐的20ml二氯甲烷，除去冰浴后，将混合物搅拌1小时，加含有7.8g（0.05mol）N-叔丁氧羰基炔丙胺的50ml二氯甲烷，随后在6小时内滴加含8.3ml（0.06mol）三乙胺的100ml二氯甲烷，混合物搅拌过夜，反应液用水，稀柠檬酸和水洗，干燥并浓缩，所得到的14.2g油状物可经硅胶层析进一步纯化，叔丁甲醚和石油醚（1∶1）做流动相。
c）乙醇的水解和N-保护基的除去
这两步反应按类似于实例1c）到1d）的方法进行，油状的该产品的三氟硎酸化物溶于丙酮，用氨醇溶液调PH5-6，用空吸法滤除沉淀的甜菜碱化合物，真空干燥，用8g步骤b）的产物，得到3.5g熔点为216℃的分析纯的甜菜碱化合物。1H-NMR（甜菜碱化合物的D2O）：δ＝3.6（S，2H，CH2），4.3（S，2H，CH2-N），6.5（S，1H，4-H）
为进行实例5-11的环加成，根据变化了的Mukaiyama方法（J.Am.Chem.Soc.82（1960），5339-5342），用异氰酸酯使硝基丁酸结构单元脱水，从丙烯酸衍生物和硝基甲烷起始进行的反应通过下列实例描述了市场上没有的具有代表性的硝基丁酸苄酯的制备途径，使用适当的取代的乙烯膦酸和乙烯次膦酸酯，该方法也适用于4-硝基丙基次膦酸和-膦酸衍生物。
在冰浴冷却下，将286g（2.65mol）的苄醇和366ml（2.65mol）的三乙胺加到31的叔丁甲醚中，滴加240g（2.65mol）丙烯酰氯，混合物于室温下搅拌2小时，有机相用水洗数次，真空干燥并浓缩，定量制备的丙烯酸苄酯在70℃温浴下滴加到2.51硝基甲烷和10ml1，8-二氮二杂环-（5，4，0）十一碳-7-烯（DBU）的溶液中，PH的下降归因于不断加入适量的DBU而产生的微量的丙烯酸。待放热反应完成（温度升到90℃），混合物冷却60分钟，用稀盐酸水溶液和水洗数次，真空干燥，浓缩，得到464g红棕色油状物，其可不经纯化用于环加成。
下列需用的硝基化合物可按同样方法制备：
4-硝基丁酸甲酯和乙酯
4-硝基丁酸叔丁酯
（+）-和（-）-4-硝基丁酸 酯
顺-（3，3，5）-三甲基环己基4-硝基丁酸酯
3-硝基丙基膦酸二甲酯和二乙酯（起始物为乙烯膦酸酯）
3-硝基丙基-P-甲基次膦酸乙酯（起始物为：乙烯-P-甲基次膦酸乙酯）
实例5：5-氨甲基异噁唑-3-丙酸苄酯盐酸盐
a）环加成
于70℃将78g（0.5mol）的N-叔丁氧羰基炔丙胺与2.5ml三乙胺和96g（0.6mol）苯二异氰酸酯加到21甲苯中，往上述的112g（0.5mol）的4-硝基丁酸苄酯中，在5小时内，滴加2.5ml的三乙胺。混合物室温搅拌过夜，空吸滤除沉淀的尿素，并用二氯甲烷洗，浓缩后，得到200g油状粗产后，其可经硅胶层析进一步纯化（洗脱相：石油醚。叔丁甲醚混合物）。
b）除去N-保护基
a）中制备的产品25g（0.064mol）在室温下用含75ml三氟醋酸的375ml的二氯甲烷溶液处理，直到不再生成气体（约1小时）。浓缩后得到的三氟醋酸化物用甲醇溶解，加盐酸醚溶液以沉淀出盐酸化物，其可经甲醇/叔丁甲醚重结晶，转化为分析纯的产物，产量：15g;熔点：172℃。
1H-NMR（盐酸化物的DMSO-d6）：δ＝2.8-3.0（m，4H，2CH2），4.2（S，2H，CH2-N），5.1（S，2H，CH2-O），6.6（S，1H，4-H），7.25-7.45（m，5芳基-H）
列于表2a中的式Ⅰa的实例6-11，其中A为，-C，C双键，按类似于实例5的方法，将适当取代的硝基化合物与N-叔丁氧羰基炔丙胺环加成并除去N-保护基，进行合成。
实例12：5-氨甲基异噁唑-3-丙酸
按实例5方法，由4-硝基丁酸叔丁酯和N-叔丁氧羰基炔丙胺进行环加成，所得的粗产品同实例5b）用含过量三氟醋酸的二氯甲烷处理，同时除去酯和尿烷保护基，浓缩所得的残余物用丙酮溶解，用活性碳处理并过滤，用浓氨水调到PH6。24小时后，空吸滤除结晶出的甜菜碱化合物。用丙酮洗并干燥，如需要可用水/丙酮重结晶。
熔点：218℃（分解）
1H-NMR（甜菜碱化合物的1NNaOD）：δ＝2.5和2.9（各为t，2H，J＝7.5，-CH2-CH2-），3.9（S，2H，CH2-N），6.3（S，1H，4-H）。
实例13：5-（1-氨基-1-甲基乙基）异噁唑-3-丙酸
按实例1a）用叔丁氧羰基保护基得到的3，3-二甲基炔丙胺，按实例5a）与4-硝基丁酸叔丁酯进行环加成，同实例12，除去保护基将三氟醛酸化物转化为甜菜碱化物，得到熔点为219℃的分析纯产品。
1H-NMR（甜菜碱化物的D2O）：δ＝1.7（S，6H，2CH3），2.5和2.9（各为t，2H，J＝7.5，-CH2-CH2-），6.4（S，1H，4-H）。
实施例14：5-苄氨甲基异噁唑-3-丙酸
同实例2，用BOC保护基得到的N-苄基-N-叔丁氧羰基炔丙胺与4-硝基丁酸叔丁酯进行实例5a）的反应，随后如实例12除去保护基，产品以甜菜碱化物沉淀出，熔点：153℃。1H-NMR（甜菜碱化物的MeOH-d4）：δ＝2.7和3.0（各为t，2H，J＝7.5，-CH2-CH2-），3.85和3.93（各为S，2H，2CH2-N），6.2（S，1H，4-H），7.2-7.4（m，5芳基-H）。
实例15：5-二甲氨甲基异噁唑-3-丙酸
如实例5a）所述，由N，N-二甲基炔丙胺和4-硝基丁酸叔丁酯进行环加成，如实例12方法除去叔丁酯基，得到的粗产品经硅胶层析纯化（流动相：叔丁甲醚/甲醇混合物并加入1%氨水），用三氟醋酸调到PH6.5，从丙酮中沉淀出甜菜碱化物。熔点：85℃
1H-NMR（甜菜碱化物的DMSO-d6）：δ＝2.2（S，6H，2N-Me），2.6和2.76（各为mc，2H，-CH2-CH2-），3.6（S，2H，CH2-N），6.3（S，1H，4-H）。
实例16：2-（5-氨甲基异噁唑-3-基）乙基-2-（P-甲基）次膦酸盐酸盐
实例10中的产品5g（0.019mol）在室温下用含有33%HBr的冰醋酸强溶液处理70小时，真空浓缩后，残余物用丙酮搅拌完全，并用丙酮/水重结晶，得到3g氢溴酸盐;熔点：198℃。
1H-NMR（氢溴酸盐的DMSO-d6）：δ＝1.3（d，J＝14.3H，P-Me），1.95和2.85（各为mc，2H，-CH2-CH2-），4.3（S，2H，CH2-N），6.6（S，1H，4-H），8.55（4酸性H）。
实例17：5-乙酰氨基甲基异噁唑-3-丙酸
在猛烈搅拌下，将7g（0.0413mol）的实例12的产物分散于含70ml乙酐的140ml吡啶中，反应物缓慢形成溶液，反应完成后（TLC检查），混合物经真空浓缩，产物用丙酮结晶，产量：5.5g，熔点：134℃。
1H-NMR（在DMSO-d6中）;δ＝1.9（S，3H，Ac），2.8-3.05（m，4H，-CH2-CH2-），4.3（d，J＝6，2H，CH2-N），6.3（S，1H，4-H），8.5（t，J＝6，1H，NH）。
实例18：（-）5-三甲氨甲基异噁唑-3-丙酸
Figure 911022872_IMG86
酯碘化物
将9.6g（0.02mol）实例8的产物和16.6g（0.12mol）的碳酸钾加到250ml丙酮中，滴加6.25ml（0.1mol）甲基碘后，混合物于室温下搅拌3天。滤除沉淀的盐，滤液浓缩，残余物用水结晶，产量：6.5g，熔点：131℃（分解）。
〔α〕20 D＝-40.0°（c＝1乙醇）
1H-NMR（碘化物，于MeOH-d4中）：δ＝0.7（d，j＝7，3H，Me），0.85-2.05（m，15H，2Me，3CH2，3CH），2.77和3.05（各为mc，2H，-CH2-CH2-），3.2（S，9H，NMe3+），4.7（mc，1H，CHO），4.9（S，2H，CH2-N），6.85（S，1H，4-H）
实例19：（+）5-三甲基氨甲基异噁唑-3-丙酸
Figure 911022872_IMG87
酯碘化物
按实例18所述方法，将实例7的产物与甲基碘化反应，产品用水结晶，熔点：130℃。
〔α〕20 D＝+39.9°（c＝1乙醇）
1H-NMR：同实例18
实例20：（+）5-（L-苯基丙氨酰氨基）甲基-异噁唑-3-丙酸 酯盐酸盐
a）肽偶联
将12.8g（0.042mol）实例7中的碱形式产品加到200ml四氢呋喃中，加11.05g（0.042mol）的N-叔丁氧羰基-L-苯丙氨酸和26.7ml（0.21mol）的N-乙基吗啉后，在0℃滴加26.9ml（＝0.042mol）50%的丙烷膦酸酐的二氯甲烷溶液，混合物搅拌4小时，同时温至室温，用乙酸乙酯稀释有机相用柠檬酸和水洗，干燥并浓缩，产品用叔丁甲醚/石油醚结晶。
产量：17.5g，熔点：122℃
b）除去保护基
按实例5b）方法，除去N-保护基，剩余的残余物溶于乙酸乙酯，用1N的氢氧化钠溶液振摇，使转化为碱，并可用石油醚结晶。
利用盐酸醚溶液，使分析醇的盐酸化物从甲醇中沉淀出，熔点为148℃。
〔α〕20 D＝+15.9°（c＝1水中）
1H-NMR（盐酸化物于MeOH-d4中）：
δ＝0.7（d，3H，J＝7，Me），0.75-2.0（m，15H，2Me，3CH2，3CH），2.7 and 2.95（eachmc，2H，-CH2-CH2-），3.0-3.3（mc，2H，Ph-CH2），4.1（mc，1H，CHN），4.35-4.8（mc，3H，CHO and CH2-N），6.1（s，1H，4-H），7.2-7.45（m，5 aryl-H）.
实例21：（-）5-（L-苯基丙氨酰氨基）甲基-异噁唑-3-丙酸
Figure 911022872_IMG89
酯盐酸盐
将实例8的产物按实例20的方法进行肽偶联和保护基消除，沉淀的盐酸化物产品熔点为135℃。
〔α〕20 D＝-43.5°（c＝1，于水中）
1H-NMR：同实例20
实例22：5-（L-苯基丙氨酰氨甲基）甲基异噁唑-3-丙酸甲酯盐酸盐
由实例11的产物，按实例20的方法进行肽偶联和保护基的断裂，沉淀出的盐酸化物产品熔点为133℃。
〔α〕20 D＝+3.6°（c＝1于水中）
1H-NMR（盐酸化物于MeOH-d4中）：
δ＝2.65 and 2.9（eachmc，2H，-CH2-CH2-），3.1（mc，2H，Ph-CH2），3.63（s，3H，OMe），4.03（t，J＝7.5，1H，CHN），4.3-4.55（AB，J＝16，2H，CH2-N），6.0（s，1H，4-H），7.1-7.4（m，5aryl-H）.
实例23：5-胍基甲基异噁唑-3-丙酸
将6.8g（0.04mol）的实例12的产品溶于40ml1N的NaOH溶液，加5.56g固体的S-甲基异硫脲·硫酸氢酯（＝0.04mol尿素）。混合物于室温下搅拌24小时，其间产物缓慢结晶出。空吸滤出，并用水洗，产量：2.8g，熔点＞297℃。
1H-NMR（甜菜碱化物于TFA-d1中），δ＝2.95和3.22（各为mc，2H，-CH2-CH2-），4.7（S，2H，CH2-N），6.5（S，1H，4-H）。
实例24：N-（S-氨甲基异噁唑-3-基）丙酰甘氨酸
a）选择性酯断裂
将100g实例5a）的环加合物（粗产品）溶于500ml异丙醇和500ml11的NaOH溶液以便水解苄酯。反应完成后（TLC检查），水溶液用叔丁甲醚提取两次，冰浴冷却下用盐酸水溶液酸化，用乙酸乙酯提取水相数次干燥并浓缩后用叔丁甲醚结晶，产量：32g，熔点：80℃。
b）肽偶联
将11.6g（0.043mol）a）中的产物与7.1g（0.043mol）的甘氨酸苄基酯和27.23mol（0.215mol）的N-乙基吗啉溶解于210ml四氢呋喃和210mlN，N-二甲基甲酰胺中，并在冰浴冷却下，将27.23ml（＝0.043mol）的50%丙烷膦酸酐的二氯甲烷溶液滴加其中，混合物于室温搅拌5小时，同时用TLC检查，用乙酸乙酯稀释，用柠檬酸和水洗，干燥浓缩后，得到17g油状产物。
c）酯基水解
将12gb）中的产物溶于390ml异丙醇，加150ml的1N氢氧化钠溶液，反应完全后，混合物在冰浴冷却下用盐酸酸化，产品用乙酸乙酯提取数次，有机相干燥并浓缩，得到5.9g油状物。
d）除去N-叔丁氧羰基保护基。
将5g  c）中的产品溶于15ml三氟醋酸和75ml二氯甲烷的混合物中，反应1小时后，溶液经真空浓缩，残余物溶于丙酮，所得溶液用浓氨水调到PH6.5，空吸滤出甜菜碱化物，并干燥，产量：2.5g，熔点：204℃。
实例25：5-氨甲基-3-（2-羟乙基）异噁唑盐酸盐
a）环加成
同实例5a）方法由38.8g（0.25mol）N-叔丁氧羰基炔丙胺和39.56g（0.25mol）的3-硝基丙基叔丁基醚进行环加成（参考：R  ohrlein  et  al.，Synthesis  1986，535-538）。分离出油状产物5-叔丁氧碳酰氨甲基-3-（2-羟基）乙基异噁唑，产量为61.6g。
b）除去保护基
按实例5b）的方法用三氟醋酸除去N-和O-保护基，并将溶液浓缩、为进行纯化，粗产品的甲醇溶液加到含有强酸性阳离子交换剂（H+型）的柱中用甲醇洗柱子，随后用4N氨的甲醇溶液洗脱产物，将产物馏分浓缩，随后用盐酸的醚溶液使分析纯的盐酸化物从甲醇中沉淀出，其熔点为163℃。
1H-NMR（盐酸化物于D2O中）：δ＝2.85和3.8（各为t，2H，J＝6，-CH2-CH2-），4.3（S，2H，CH2-N），6.5（S，1H，4-H）。
实例26：双（3-〔2-羧基乙基〕异噁唑-5-基甲基）胺二胺盐
a）环加成
按实例1a）的方法，用N-叔丁氧羰基保护基得到二炔丙基胺，按实例5a）的方法，用60g（0.36mol）的苯二异氰酸酯使30g（0.16mol）的该二炔丙基胺与60g（0.32mol）4-硝基丁酸叔丁酯进行1，3-二极环加成，所得到的100g粗产品硅胶柱层析纯化，用叔丁甲基醚/石油醚混合物洗脱。
b）除去保护基
按实例5b）的方法用三氟醋酸除去BOC保护基和叔丁醚，浓缩后的残余物用丙酮溶解，加入浓氨水使析出铵盐，产量：15g;熔点：146℃（30g前体）
1H-NMR（铵盐，于DMSO-d6）：δ＝2.36和2.74（各为t，2H，J＝6.5，-CH-CH-），3.8（S，2H，CH2-N），5.4（b，NH4+），6.2（S，1H，4-H）。
实例27：（+）5-氨甲基-2-异噁唑烷-3-丙酸
Figure 911022872_IMG90
酯甲苯-4-磺酸盐
c）环加成
按实例1a）的方法，用N-叔丁氧羰基保护基得到烯丙基胺，分离出固体产品，浓缩后熔点为38℃。41.1g（0.26mol）的该产品按实例5a）的方法与72g（0.26mol）的（+）4-硝基丁酸 酯和50.1g（0.3mol）的二氰酸亚苯酯进行环加成，得到95g油状粗产品，其可按实例26a）的方法进一步纯化。
b）除去BOC保护基
按实例5b）的方法，除去保护基，产品以碱的形式通过用叔丁甲醚提取，从稀氢氧化钠溶液中分离出，加1当量的甲苯-4-磺酸使产品以甲苯磺酸盐的形式从叔丁甲醚中沉淀出，根据GC分析，两个C-5差向异构体的混合物的比为1∶1，熔点：144-145℃。
1H-NMR（甲苯磺酸盐于DMSO-d6中）：
δ＝0.7（d，J＝6.8，3H，Me），0.8-1.95（m，15H，2Me，3CH2，3CH），2.3（s，Tos-OH），2.55-3.3（m，8H，-CH2-CH2-，CH2-N，4-H），4.5-4.8（m，2H，5-H and CHO），7.1 and 7.66（AA′BB′，Tos-OH），8.0（acidic H）.
实例28：（-）5-氨甲基-2-异噁唑烷-3-丙酸 酯甲苯-4-磺酸盐
按实例27的方法，由（-）4-硝基丁酸 酯起始进行制备，产品以甲苯磺酸盐的形式沉淀出，熔点142-144℃，并以差向异构体混合物存在，
1H-NMR：同实例27
实例29：5-氨甲基-2-异噁唑烷-3-丙酸外消旋体
按实例12方法，由4-硝基丁酸叔丁酯和N-叔丁氧羰基烯丙胺起始制备外消旋产品，除去其保护基后，用丙酮溶取，利用浓氨水调到PH6以析出沉淀的甜菜碱化合物，熔点为201℃（分解）
1H-NMR（甜菜碱化合物于D2O中）：δ＝2.48和2.65（各为mc，2H，-CH2-CH2-），2.85-3.45（m，4H，4-H和CH2-N），4.8（vb，酸性H），4.9（mc，1H，5-H）。
实例30：5-氨甲基-2-异噁唑烷-3-丙酸，（-）对映体
a）对映体拆分
80g（0.26mol）从实例27产品释出的碱溶于21的甲基乙基酮，并加93g（0.26mol）的（-）-O，O′-二苯甲酰基-L-酒石酸，缓慢析出结晶，空吸滤出，结晶用相同溶剂重结晶，得到30g熔点为162℃的盐，根据GC分析，其对映体纯度＞98%。
b）除去 酯
20g（0.03mol）实例a）的产品通过加叔丁甲醚振摇，从1N的氢氧化钠中提取，而转化为碱形式，浓缩后的残余物于0℃溶取于270ml三氟醋酸中，加3.5ml苯硫基甲烷和26.5ml三氟甲基磺酸，混合物于冰浴中搅拌1小时，随后缓慢加约300ml的乙醚，结晶后，空吸滤出残余物，溶于乙醇中，用浓氨水调到PH6.0，由此分离出的甜菜碱化合物用水/乙醇重结晶，得到2.5g熔点为176℃（分解）的甜菜碱化合物，经GC分析其对映体纯度＞99%。
〔α〕20 D＝-123.5。（c＝1，水中）
1H-NMR（甜菜碱化合物于D2O中），同外消旋体。
实例31：5-氨甲基-2-异噁唑烷-3-丙酸，（+）-对映体
a）对映体拆分：
实例30a）分步结晶所剩余的母液，如前述转化为游离碱形式，将其66g（0.21mol）溶于乙醇，加31.5g（0.21mol）D（-）-酒石酸后，沉淀出酒石酸盐，并用乙醇重结晶，得到30g、熔点为163℃的盐，根据GC分析，其对映体纯度＞98%。
b）除去
Figure 911022872_IMG95
酯
按实例30b）方法，释出游离碱后进行
Figure 911022872_IMG96
酯的断裂，重结晶后，从20g酒石酸盐中得到2.9g的熔点183℃（分解）的甜菜碱化合物，据GC分析，其对映体纯度＞99%。
〔α〕20 D＝+121°（c＝1，水中）
实例32：5-乙酰氨基甲基-2-异噁唑烷-3-羧酸钠
按实例17的方法，将2.5g（0.015mol）实例29的外消旋体乙酰化，得到2.8g无定形产品，将其溶于丙酮，加入相当量的10%的2-乙基己酸钠的丙酮溶液，可沉淀出分析纯的钠盐，熔点为：238℃。
1H-NMR（Na salt in D2O）：δ＝1.94（s，3H，Ac），2.37 and 2.54（each mc，2H，-CH2-CH2-），2.75 and 3.1（AB of ABX，2H，4-H），3.3（d，J＝5，2H，CH2-N），4.7（mc，1H，5-H）.
实例33：3-（2-羧乙基）-5-（2-吡啶基）-2-异噁唑烷
按实例5a），59g（0.38mol）的4-硝基丙酸叔丁酯与80g（0.76mol）的2-乙烯吡啶和69.5g（0.42mol）苯二异氰酸酯进行环加成，反应后的残余物溶于二氯甲烷，溶液用硅藻土充填的短柱过滤，得到77g油状物，按实例12方法，除去其酯基，经硅胶层析进一步纯化，用甲醇/叔丁甲醚混合物加1%氨水洗脱，产品馏分浓缩后，用三氟醋酸将其丙酮溶液酸化到PH4，得到甜菜碱化合物的结晶产品，熔点为93℃。
1H-NMR（甜菜碱化合物，于DMSO-d6中）：δ＝2.5（mc，4H，-CH2-CH2-），3.2和3.4（ABX的AB，2H，4-H），5.5（mc，1H，5-H），7.2-7.5，7.8和8.55（各为m，5吡啶-H）。
实例34：3-氨甲基-2-异噁唑烷-5-丙酸甲酯甲苯-4-磺酸盐
a）环加成
为制备烯烃成分，按文献中的已知方法，将4-戊烯羧酸用亚硫酰氯和甲醇酯化，按实例5a）的方法用2-硝基乙基2-四氢吡喃基醚进行环加成（见V.Jager  et  al.，Angew.Chem.93（1981），576-578），粗产品可不经进一步纯化继续反应。
b）除去四氢吡喃保护基
将a）中的产品200g用500ml的1N盐酸甲醇溶液于室温下处理过夜，浓缩后，混合物用石油醚/叔丁甲醚洗脱进行硅胶层析，
c）3-氯甲基-2-异噁唑烷-5-丙酸甲酯
将7.4ml（0.081mol）的磷酰氯和33.8ml（0.243mol）的三乙胺加于200ml四氢呋喃中，于室温下滴加溶有5g（0.027mol）b）中产品的50ml四氢呋喃，20小时后，混合物用甲醇随后用水进行水解，产品用二氯甲烷提取，经干燥，浓缩后，残余物按b）的方法层析纯化。
d）用NH3取代
2g  c）中的产物与100mg的碘化四丁铵溶于50ml的2N氨的甲醇溶液，混合物置于室温下3-5天，同时用TLC检查，反应完成后，混合物经浓缩，和硅胶层析（洗脱相∶甲醇/叔丁甲醚并加1%氨水），利用4-甲苯磺酸从甲醇/叔丁甲醚中得到甲苯磺酸盐结晶，熔点为168℃。
1H-NMR（甲苯磺酸盐于CDcl3/MeOH-d41∶1中）：δ＝1.9和2.4（各为m，2H，-CH2-CH2-），2.33（S，甲苯磺酸-OH），2.7和3.13（ABX的AB，2H，4-H），3.62（S，3H，COOme），3.85（vb，2H，CH2-N），4.7（mc，1H，4-H）7.2和7.7（AA′BB′，甲苯磺酸-OH）。
实例35-54
列下表2b的实例35-54按上述方法进行合成，并分别列于表中，并用波谱数据表示其特性。
实例59：5-羟甲基-异噁唑-3-丙酸钠盐
a）炔丙醇-叔丁醚
将101ml（1.9mol）炔丙醇，于0℃，溶于装有1l二氯甲烷的压力瓶中，加20ml浓硫酸和450g（8mol）异丁烯，5小时后，于0℃，除去过量的丁烯，用碳酸钠溶液洗，干燥、浓缩，最后蒸馏得到产品。
b）用硝基丁酸苯酯进行环加成
将33.7g（0.3mol）a）中所得产品，按实例5，用66.9g（0.3mol）的硝基丁酸苄酯，0.35mol的苯二氰酸酯和三乙胺处理，粗产品经硅胶层析纯化，洗脱相∶乙酸乙酯/石油醚1∶1。
c）除去叔丁醚保护基
将100gb）中所得的粗产品溶于1.5l二氯甲烷和30ml三氟醋酸中，反应经TLC检查完成。粗产品浓缩后经硅胶层析（洗脱相∶乙酸乙酯/石油醚1∶1），得到油状产物。
d）苯甲酸酯的水解
将2g（0.0077mol）c）中制备的产品溶于10ml甲醇中，并加10ml1N的NaOH，搅拌，直到反应完成（TLC-检查），产品通过加丙酮沉淀并用甲醇/叔丁甲醚重结晶数次。
熔点：168℃
1H-NMR（D2O）：δ＝2.45和2.85（jew.t，2H，-CH2-CH2-），4.6（S，2H，CH2-O），6.26（S，1H，4-H）
式Ⅰ的化合物进行下列试验，这些试验对于评价对CNS起作用的该类化合物的活性极为适宜，通过进行这些试验可评价化合物有效的神经保护特性和良好的耐受性。
1.大鼠脑小泡制剂中3H-天冬氨酸的高亲和性吸收
试验原理：大鼠皮层中的新鲜突触小泡用缓冲液培养，测定3H-D天冬氨酸与对照突触小泡比较的制剂增加了3H-天冬氨酸吸收的高亲和性，那些防止3H-D-天冬氨酸释放损失的制剂特别令人感兴趣。
实验记录：3H-D-天冬氨酸吸收实验按Anand et al的方法进行（Biochem.Pharmacol.，35（1986），1055-1057），从雄性Sprague-Dawley大鼠的大脑皮层解剖出突触小泡，该制剂在四个浓度用两个样品与含有缓冲液的对照样品作平行试验，培养基（PH7.4）含有：1.2mMKH2PO4，5mMKcl，5mM丙酮酸盐，1.2mM葡萄糖，1.2mMMgCL2，1.4mMNacl，25mMNaHCO3，为了非特定的3H-D-天冬氨酸吸收，用114mM氯化胆碱取代Nacl，用25mMKHCO3取代NaHCO3，将1份小泡悬浮液（约25ug/ml的试验溶液）加到控温于37℃并用卡波金（5%CO2，95%O2）充气并预培养2分钟的试验样品中，加入50ul的3H-D-天冬氨酸（比放射性为25Ci/mmol，10pmol/ml的试验溶液）进行3分钟的培养，进行氨基酸吸收，过滤从培养基中分离出小泡，用Titertak细胞捕获器（FlowLaboratories，Meckenheim）洗脱吸附的标记氨基酸，利用液闪记数器（Canberra-Packard，Model 1500，Frankfurt）测定H-D-天冬氨酸的吸收。
制剂的活性以特定的3H-D-天冬氨酸吸收的百分比与对照值（100%）比较，于表3中列出，三磷酸腺甙（ATP）做为标准物质用作参比（见表3），且使用其1mM时引起3H-D-天冬氨酸吸收增加35%，ATP浓度低于500um时无效，但在较高浓度显示其浓度依赖性活性。
表3：3H-D-天冬氨酸吸收的促进
实例号  制剂浓度  促进
um  （%）
1.  500  15
2.  500  12
3.  500  20
5.  10  26
6.  10  17
8.  10  13
9.  100  19
10.  500  23
12.  500  17
13.  500  33
14.  500  19
16.  1000  19
18.  100  46
19.  100  25
22.  100  23
24.  500  28
25.  500  20
31.  500  21
32.  100  19
39.  1000  14
50.  500  15
56.  500  17
58.  10  35
ATP  500  31
ATP  1000  35
ATP  2000  57
ATP  5000  121
2.大鼠脑纹状体中释放3H-乙酰胆碱的抑制
试验结果：在特殊的容器中，大鼠脑的新鲜纹状体切片用缓冲液洗，用NMDA刺激后，测定释放的3H-标记的乙酰胆碱，具有NMDA-拮抗剂活性的制剂抑制了乙酰胆碱释放。
实验记录：按Wichman等人（Naunyn-Schmi-ed.Arch.Phrmacol.，338（1988），623-631）的方法进行过熔融实验，0.5mm厚的大鼠脑切片于含有0.1umol/l的3H-胆碱，比放射性为80Ci/mmol的2ml培养基中预培养30分钟，在六个熔融容器的每个容器中，脑切片以1.5ml/min的速度转移并融合90分钟，融合2分钟的部分连续收集，为刺激乙酰胆碱的释放，每个脑切面每次用25umol/l的NMDA融合2次，每次2分钟，第一次刺激（S1）在第54和第56分钟之间，第二次刺激（S2）在第76和第78分钟之间，培养基含有（以mmol/l表示）：Nacl 118，Kcl 4.8，Cacl21.2，MgSO41.2，NaHCO325，KH2PO41.2和葡萄糖10。培养基用卡波金于37℃饱和，PH调到7.4，将试验的NMDA和新型制剂溶于融合基质中，用Mg2+激离基质进行融合，溶于脑切片和融合物中的3H用Packard1900  CA（Frankfurt）以50%的效率进行液闪计数测定。
结果计算：
基础释放和S1和S2NMDA-刺激的释放以每个部分的%/min表示（Limberger et al.，Naunyn Schmied.Arch.Pharmacol.339（1988），53-61），
作为对照的刺激释放S2/S1的值的计算为0.69±0.09，如果物质，如：从文献所知的NMDA受体拮抗剂CPP（3-（+）-2-羧基哌嗪-4-基丙基-1-膦酸）抑制MDA-刺激的释放，该值则减小，制剂对刺激的释放的抑制相对于对照值以百分比计算，列于表4中。
表4：纹状体切片3H-乙酰胆碱释放的抑制
实例号  制剂浓度  抑制率
um  （%）
1.  10  13
7.  10  28
8.  10  30
18.  10  22
19.  10  16
20.  10  18
21.  10  20
22.  10  15
33.  10  26
34.  10  9
56.  10  11
59.  10  26
CPP  10  30
3.3H-MK-801结合于大鼠脑膜的抑制。
试验原理：MK-801为非竞争性拮抗剂，其与和NMDA受体偶联的离子通道结合（Yoneda et al.，Brain Res.499（1989（，305），试验中将含有制剂和3H-MK-801的脑膜进行培养，3H-MK-801的结合，或其被制剂（拮抗剂）的取代，可利用放射化学方法进行测定。实验记录：结合实验按Reynolds等人的方法进行（Proc.Natl.Acad.Sci.USA，84（1987），7744）。膜的制备按Reynolds方法进行，吸取试验样品随后加缓冲液和试验的制剂，用蛋白质预培养2分钟，并由3H-MK801起始，膜在37℃融化，并在37℃培养10分钟，使用Polytron以最大速度的一半速度均化15秒钟，随后在冷却状态下使用。培养基包括：PH7.4的Hepes缓冲液20mM，三个浓度的制剂：5um，10um和50um，含膜500ug/ml的试验溶液，3H-MK801 1nM。于室温（23℃）下培养60分钟，经过滤中止，使用滤纸为Schleicher和Schull32号玻璃纤维纸，并在实验前一天在0.03%聚乙烯亚胺中浸泡30分钟，并干燥切下的滤纸于4ml的“Packard 199TM”闪烁液（Frankfurt）中计数，利用液闪计数（Packard 1500）测定3H。
结果计算：利用小型计算器（HP-97）计算在60分钟内结合蛋白量（单位：10-15mol/mg）。如果某物质拮抗蛋白结合，该值下降，物质的活性与对照比较，以百分比，如%结合列一于表5中。
测定5um，10um和50um的参比制剂CPP（3-（+）-2-羧基哌嗪-4-基-丙基-1-膦酸）的活性常用于检查试验。
表5：结合于NMDA受体-通道的3H-MK-801的抑制。
实例号  制剂浓度  抑制
μM  （%）
2.  50  10
5.  50  78
19.  50  16
21.  50  45
57.  50  43
CPP  50  81
4.NMDA诱发的小鼠痉挛的抑制
下列实例表明拮抗NMDA（N-甲基-（D）-天冬氨酸）诱发痉挛的神经保护作用。给体重22-24g的雄性NMRI（Naval  Medical  Research  Institute小鼠静脉注射20-30mg/kg的NMDA，其可导致定型的、阵挛性的痉挛，大部分是致死的，为研究试验物质的NMDA-拮抗活性，其在给NMDA前一小时口服给药。随后在60分钟内观察动物的上述症状将发生阵挛性痉挛和死亡率与对照组比较，以百分比变化表示，作为评价的标准，文献记载的GABA兴奋剂氨甲基羟异噁唑和用作NMDA拮抗剂的物质MK801据报导具有对抗神经变性病变的作用，可用作对照制剂。
由研究实例表明，与标准物质比较毒性具有相当大的差别，LD50值亦列于表6中。
5.沙土鼠前脑局部缺血后的神经保护
下列的实验步骤及其它发表的文章（K.Rudolphi  et  al.，J.Cereb.Blood  Flow  Metabl.，7：74，1987），表明下列的实例可以保护大脑神经细胞，对抗严重的局部缺血损伤。
在卤代烷麻醉下，用动脉瘤小夹使颈动脉两侧锁闭。使20只雄性蒙古沙土鼠经5分钟前脑局部缺血后重新循环。7天后，将动物在卤代烷麻醉下断头，大脑浸于卡诺依氏液中固定，并在5-级组织病理学评价帮助下，“盲”测海马CA1区的神经损伤程度，将试验化合物在局部缺血前15分钟时给每级的10只沙土鼠腹内注射或口服给药，一个局部缺血对照组（10只动物）用相应于实验化合物的各试剂处理，治疗组与对照组比较，结果以平均神经行为评分或组织病理学评分（各评价分数之和/动物数目）的%变化表示，列于表7中。
表7：蒙古沙土鼠前脑局部缺血3分钟后CA1维体细胞的坏死
实例号  剂量  细胞坏死  行为评分
（mg/kg）  （%变化）  （%变化）
氨甲基羟  5i.p.  -74  +41
异噁唑
MK801  5i.p.  -23  +24
8  50p.o.  -46  0
12  10i.p.  -32  0
12  50p.o.  -14  0
16  50p.o.  -27  0
18  50p.o.  -23  +15
19  50p.o.  -25  0
由表中数据可见，标准物质氨甲基羟异噁唑和MK801给药后也可导致死亡细胞的减少。但在行为评分中可见明显的局部缺血后付作用症状，而试验物质对神经症状无付作用。
6.大鼠前脑光化学诱发的梗塞试验如下：
该方法的理论基础和实际应用早已被叙述（Grome  et  al，J.Cereb.Blood  Flow  Metabol.8（1988）89-95），300-350g的雄性Sprague-Dawley大鼠用含1%卤代烷的氧麻醉，在头皮中做一小切口，静注给1ml具有光化学活性染料孟加拉玫红（%mg/ml的氯化钠溶液），一段颅骨（直径3mm）用氙灯（75w）的绿光（570nm）照射15分钟。此时，麻醉终止，大鼠被随机分成给药组和空白对照组（n＝6），在实验中，所给物质皆有一个剂量，局部缺血后30分钟时给试验物质，24小时后，这些物质被断头处死，大脑迅速取出并冷冻，连续低温控制的切片损伤的全部用结晶紫染色，这些切片的90利用象分析系统测定以确定局部缺血引起损伤的体积，体积以微升计算，并与空白对照比较以百分比的变化表示，在局部缺血后的2小时内，仔细观察动物，给出行为评分从0（无症状）到4（严重的运动症状包括摄食困难）。
Figure 911022872_IMG97
                        表1（续）
Figure 911022872_IMG98
                          表1（续）
Figure 911022872_IMG99
Figure 911022872_IMG100
Figure 911022872_IMG102
Figure 911022872_IMG103
Figure 911022872_IMG105
Figure 911022872_IMG107
                        表6
             小鼠NMDA诱发惊厥的抑制和毒性
Figure 911022872_IMG108

Claims (19)

1、式Ⅰa，Ⅰb或Ⅰc化合物的制备方法
其中
R1为2-，3-或4-吡啶基或式ⅠⅠ的基团
Figure 911022872_IMG2
其中
R3和R4为氢或C1-C4-烷基，
R5为自由电子对或氢
R6和R7为氢；C1-C6-烷基；C3-C6-环烷基；
C6-C12-芳基-C1-C4-烷基；胍酰基；C1-C6-烷羰基；C1-C4-烯基羰基；C1-C4-烯基羰基；C1-C6-烷氧羰基；C6-C12-芳基-C1-C4-烷基羰基，C6-C10-芳基-C1-C4-烷氧羰基；C6-C10-芳基羰基，或是天然α-氨基酸或γ-氨基丁酸的基团，其可被C1-C6-烷基，羟基，卤素，氨基或硝基取代；或
R6和R7均与氮原子相连，形成五一七元杂环，其中碳原子可被硫，氧或氮原子取代，或
R5，R6和R7为C1-C4-烷基或C3-C6-环烷基，或R5为C1-C4-烷基，R6和R7均由氮原子相连，形成五一七元杂环，或R5，R6和R7均与氮原子相连形成六一十二元杂环；
R2为式Ⅲ的基团
其中
n为0或1-4的整数
X为羟基；C1-C4-烷氧基；羧基；卤代甲酰基；
C1-C12-烷氧羰基；苄氧羰基或C3-C6-环烷氧-羰基，其可被C1-C6-烷基单取代或多取代，或是由肽键连于天然α-氨基酸、γ-氨基丁酸或二肽的羰基；或是氨基羰基，其中氨基可被C1-C6-烷基单取代或双取代，或被苯基-C1-C6-烷基单取代，或是两个氨基均与氮原子相连，形成五一七元杂环，其中碳原子可被氧或氮原子取代；
或X为式IV的基团
其中
Y和Z为羟基，C1-C4-烷基或C1-C4-烷氧基；
A为C，C-单键或C，C-双键；
条件为：如果R2为式IV的基团，则R1不是2-，3-或4-吡啶基，如果X为羟基或甲氧基，则n≠0，及其立体异构形或其药用盐的制备，其包括将式V的氧化腈
Figure 911022872_IMG4
a)当式Ia中的A为C，C-单键时，与式VI的稀反应，进行环加成
Figure 911022872_IMG5
或
b)当式Ia中的A为C，C-双键时，与式Ⅶ的炔丙基衍生物反应，进行环加成，
其中，R2，R3和R4同前述定义，W为NR5R6R7的基团，(R5，R6和R7同前述定义)或为可被式NRRR的胺取代的取代基，如：烷基磺酰基或芳基磺酰基或卤素，这里优选氯或溴，或
c)将根据a)或b)所制备的式Ⅷ的化合物转化为式Ia的化合物，
Figure 911022872_IMG7
其中R2，R3，R4和A如前述定义，W用式NR5R6R7的胺进行取代，或
d)为制备式Ib或Ic的物质，将式Ⅸ，Ⅹ，Ⅻ或XIII的烯酸或炔酸衍生物，
Figure 911022872_IMG8
(其中R10为氢，烷基，醇官能团保护基或羧酸酯保护基，n如前定义，R3为烷基或芳烷基)
与式(Ⅺ)的氧化腈进行1，3-二极环加成反应，
(其中R2如前定义，条件为R2不是α-氨基酸或二肽)，随一按文献方法除去保护基R10，并将醇基官能团转化为活化衍生物以便与胺进行交换，如卤化物，或甲苯磺酸酯，随后该衍生物与R5-R7同前定义的式NR5R6R7的胺反应，或，
e)将a)-d)中制备的式Ia或Ib的羧酸酯水解为羧酸，或将可能存在的苄酯氢解断裂，或，
f)用适当取代的伯或仲胺，将方法a)-d)中制备的羧酸烷基酯转人为酰胺，或，
g)按文献方法，将a)或b)中制备的式Ia的次膦酸单烷基酯或膦酸二烷基酯水解为膦酯单酯，膦酸或次膦酸，或，
h)首先将e)中得到的羧酸转化为活化的酸衍生物，随后用醇将该衍生物酯化，用伯胺或仲胺将酯转化为酰胺，或用羧基保护的氨基酸或低级肽将酯转化为氮上酰化的肽，随后除去肽基上的羧基保护基或经酯交换将其转化为其它基团，或
i)按文献方法将方法a)-h)中制备的式Ia的化合物中的氮原子上用做保护基R7除去，或
j)将方法i)中制备的、羧基为酯或酰胺形式的化合物与活化的羧酸衍生物或如适合，与氮上保护的氨基酸或低级肽，并使用肽化学中常用的试剂进行反应，转化为氮上乙酰化的衍生物，或
k)将方法j)中制备的化合物除去可能存在的羧酸酯而转化为游离羧酸，或
l)将方法j)或k中化合物除去可能由氨基酸基团引入的N-保护基，而转化为游离氨基化合物或甜菜碱化合物，或，
m)将方法c)-i)制备的式Ia或Ib化合物与烷基化试剂(优选烷基卤)反应，转化为季铵化合物，或
n)按已知方法，将方法a)-m)中制备的化学结构为非对映立体异构或对映体形式的式Ia和Ib的化合物拆分为单一的立体异构体，
o)方法a)-n)中的式Ia和Ib化合物可以是游离型，或在酸性或碱性基团存在时，可转化为药用结晶盐。
2、权利要求1的方法，制备出式Ⅰa和Ⅰb的化合物，
其中
R1为2-，3-或4-吡啶基或式Ⅱ的基团
Figure 911022872_IMG9
其中R3和R4为氢或C1-C4-烷基;
R5为自由电子对或氢;
R6和R7为氢，C1-C4-烷基;或苯基-C1-C2-烷基;
R6和R7均与氮原子相连形成五-七元杂环，其中碳原子可被硫，氧或氮原子取代;
R6为氢，R7为胍酰基;C1-C6-烷羰基;C1-C4-烯基羰基，C1-C6-烷氧羰基，苯基-C1-C4-烷羰基，苄氧羰基，苯甲酰基，或天然存在α-氨基酸或γ-氨基丁酸的基团，其可被C1-C4-烷基，羟基，卤素，氨基或硝基取代;
R5，R6和R7为C1-C4-烷基或C3-C6-环烷基;R2为式Ⅲ的基团
其中
n为0或1到3的整数，
X为羟基;C1-C4-烷氧基;羧基;C1-C4-烷氧羰基;苄氧羰基或C3-C6-环烷氧羰基，其可被C1-C6-烷基单一或多取代;或是通过肽键与天然α-氨基酸，γ-氨基丁酸或二肽相连的羰基，或是氨基羰基，其中氨基可被C1-C4-烷基单一或双取代，或被苯基C1-C4-烷基单取代，或是两个氨基均与氮原子相连形成五-七无杂环，其中碳原子可被氧或氮原子取代，
或X为式Ⅳ的基团
Figure 911022872_IMG10
其中
Y和Z为羟基，C1-C4-烷基或C1-C4-烷氧基;且A为C，C-单键或C，C-双键;
条件为如果R2为式Ⅳ的基团，R1不是2-，3-或4-吡啶基。
3、权利要求1或2的方法，其中制备的式Ⅰa的化合物中R1为2-吡啶基或式Ⅱ的基团，
其中R3和R4为氢或C1-C4-烷基;
R5为自由电子对或氢;
R6和R7为氢;C1-C4-烷基;或苯基-C1-C2-烷基;
R6和R7均与氮原子相连，形成五-七元饱和杂环，其中碳原子可被硫、氧、或氮原子取代;
R6为氢，R7为胍酰基，C1-C6-烷羰基，或天然α-氨基酸或γ-氨基丁酸的基团;
R5，R6和R7为C1-C4-烷基;
R2为式Ⅲ的基团
其中
n为0或1到4的整数;
X为羟基;C1-C4-烷氧基;羧基;卤代甲酰基;
C1-C4-烷氧羰基;苄氧羰基;或是C3-C6-环烷氧羰基，其可被C1-C6-烷基单一或多取代;或是通过肽键与天然α-氨基酸或γ-氨基丁酸相连的羰基;或是氨基羰基，其中氨基可被C1-C4-烷基单一或双取代、或两个氨基均与氮原子相连，形成五-七元杂环，其中碳原子可被氧或氮原子取代;或X为式Ⅳ的基团
Figure 911022872_IMG12
其中
Y和Z为羟基，C1-C4-烷基或C1-C4-烷氧基;A为C，C-单键或C，C-双键;
条件为如果R2为式Ⅳ的基团则R1不是2-吡啶基，
如果X为OH，n＝0，则A不是C，C-双键。
4、权利要求1到3中的方法，其中制备式Ⅰa的化合物中，R1为2-吡啶基或式Ⅱ的基团
其中
R3和R4为氢或C1-C4-烷基;
R5为自由电子对或氢
R6和R7为氢，C1-C4-烷基;或苄基;
R6和R7均与氮原子相连，形成五-六元饱和杂环，其中碳原子可被硫，氧或氮原子取代;
R6为氢，R7为胍酰基，C1-C6-烷羰基，或是天然α-氨酸的基团;
R5，R6和R7为C1-C4-烷基
R2为式Ⅲ的基团
其中
n为0，1或2;
X为羟基;羧基;C1-C4-烷氧基;苄氧羰基，或是环己氧羰基，其可被C1-C6-烷基单或多取代，或是通过肽键与天然α-氨基酸相连的羰基;或是氨基羰基，其中两个氨基均与氮原子相连，形成五-六元杂环，杂环中碳原子可被氧或氮原子取代;或是式Ⅳ的基团
其中
Y为羟基或C1-C4-烷氧基，和
Z为C1-C4-烷基;
A为C，C-单键或C，C-双键;
条件为：如果R2为式Ⅳ的基团则R1不是2-吡啶基，
如果X为OH，n为0则A不是C，C-双键。
5、权利要求1或2的方法，其中制备的式Ⅰb化合物中，R1为式Ⅱ的基团
Figure 911022872_IMG15
其中
R3和R4为氢;
R5为自由电子对或氢;
R6和R7为氢;C1-C4-烷基;或苯基-C1-C2-烷基;
R6和R7均与氮原子相连，形成五-六元饱和杂环，其中碳原子可被硫、氧或氮原子取代;
R6为氢，R7为C1-C4-酰基;C1-C6-烷羰基，苯甲酰基或天然α-氨基酸或γ-氨基酸的基团;
R5，R6和R7为C1-C4-烷基或C3-C5-环烷基;
R2为式Ⅲ的基团
其中n为0，1或2;
X为羰基;卤代甲酰基;C1-C4-烷氧羰基;苄氧羰基或C3-C6-环烷羰基，其可被C1-C6-烷基单一或多取代，或是通过肽键与天然α-氨基酸或γ-氨基丁酸相连的羰基，或是氨基羰基，其中氨基可被C1-C4-烷基单一或双取代，或是两个氨基均与氮原子相连，形成五-七元杂环，其中碳原子可被氧或氮原子取代，及
A为C，C-单键或C，C-双键。
6、权利要求1，2或5中的方法，其中制备的式Ⅰb的化合物中，
R1为式Ⅱ的基团
Figure 911022872_IMG16
其中，
R3和R4为氢;
R5为自由电子对;
R6和R7为氢或C1-C4-烷基;
R6和R7均与氮原子相连，形成五-六元饱和杂环，其中碳原子可被硫、氧或氮原子取代;
R6为氢，R7为C1-C4-烷羰基;
R5，R6和R7为C1-C4-烷基;
R2为式Ⅲ的基团
其中
n为2
X为羧基，C1-C4-烷氧羰基;苄氧羰基;环己羰基，其可被C1-C6-烷基单一或多取代;或是通过肽键与天然α-氨基酸相连的羰基;或是氨基羰基，其中两个氨基均与氮原子相连，形成五-六元杂环，其中碳原子可被氧或氮原子取代，
A为C，C-单键或C，C-双键。
7、权利要求1-4的方法，其中制备的式Ⅰa化合物中A为C，C-双键。
8、权利要求1-7的方法，系列制备的式Ⅰa，Ⅰb或Ⅰc化合物包括：
5-氨甲基异噁唑-3-丙酸苄酯盐酸盐，
5-氨甲基异噁唑-3-丙酸乙酯盐酸盐，
（+）5-氨甲基异噁唑-3-丙酸 酯甲苯-4-磺酸盐，
（-）5-氨甲基异噁唑-3-丙酸
Figure 911022872_IMG18
酯甲苯-4-磺酸盐，
顺-（3，3，5）三甲基环己基5-氨甲基异噁唑-3-丙酸酯甲苯-4-磺酸盐，
2-（5-氨甲基异噁唑-3-基）乙基-2-（P-甲基）次膦酸二乙酯盐酸盐，
5-氨甲基异噁唑-3-丙酸甲酯盐酸盐，
5-氨甲基异噁唑-3-丙酸，
5-（1-氨基-1-甲乙基）异噁唑-3-丙酸，
5-苄基氨甲基异噁唑-3-丙酸，
5-二甲基氨甲基异噁唑-3-丙酸
（-）-孟基-3-羧基-2-异噁唑烷-5-基-羧酸-二环己基铵盐，
顺-（3，3，5）-三甲基环己基-5-三甲基氨甲基-异噁唑-三丙酸酯碘化物，
3-羟基亚胺甲基-异噁唑-5-丙酸甲酯，
3，5-二羧基-2-异噁唑烷，
5-羟甲基-异噁唑-3-丙酸钠盐，
2-（5-氨甲基异噁唑-3-基）乙基-2-（P-甲基）-次膦酸酯盐酸盐，
5-乙酰胺甲基异噁唑-3-丙酸，
（-）5-三甲基氨甲基异噁唑-3-丙酸
Figure 911022872_IMG19
酯碘化物，
（+）5-三甲基氨甲基异噁唑-3-丙酸 酯碘化物，
（+）5-（L-苯丙酰氨甲基）异噁唑-3-丙酸
Figure 911022872_IMG21
酯盐酸盐，
（-）5-（L-苯丙酰氨甲基）异噁唑-3-丙酸 酯盐酸盐，
5-（L-苯丙酰氨甲基）异噁唑-3-丙酸甲酯盐酸盐，
5-胍基甲基异噁唑-3-丙酸，
N-（5-氨甲基异噁唑-3-基）丙酰甘氨酸，
双（3-（2-羧基乙基）异噁唑-5-基甲基）胺·二铵盐，
（+）5-氨甲基-2-异噁唑烷-3-丙酸
Figure 911022872_IMG23
酯甲苯-4-磺酸盐，
（-）5-氨甲基-2-异噁唑烷-3-丙酸
Figure 911022872_IMG24
酯甲苯-4-磺酸盐，
3-（2-羧基乙基）-5-（2-吡啶基）-2-异噁唑烷，
5-三甲基氨甲基异噁唑-3-丙酸酯，
5-哌啶基甲基异噁唑-3-丙酸盐酸盐，
5-氨甲基异噁唑-3-丙酰胺盐酸盐，
5-（L-苯丙酰氨甲基）异噁唑-3-基丙酰甘氨酸三氟醋酸盐。
9、药剂的制备方法，其中包括至少一个式Ⅰa，Ⅰb或Ⅰc的化合物
Figure 911022872_IMG25
其中
R1为2-，3-或4-吡啶基或式Ⅱ的基团
其中
R3和R4为氢或C1-C4-烷基;
R5为自由电子对或氢;
R6和R7为氢;C1-C5-烷基;C3-C6-环烷基;C6-C12-芳基-C1-C4-烷基;胍酰基;C1-C6-烷羰基;C1-C4-烯羰基;C1-C6-烷氧-羰基;C6-C12-芳基-C1-C4-烷基羰基，C6-C10-芳基-C1-C4-烷氧羰基，C6-C10-芳基-羰基，或天然α-氨基酸或γ-氨基丁酸的基团，其可被C1-C6-烷基，羟基，卤素，氨基或硝基取代;或R6和R7，均与氮原子相连，形成五-七元杂环，其中碳原子可被硫、氧或氮原子取代;或
R5、R6和R7为C1-C4-烷基或C3-C6-环烷基，或R5为C1-C4-烷基，而R6和R7，均与氮原子相连，形成五-七元杂环，或R5，R6和R7均与氮原子相连，形成六-十二元杂环;
R2为式Ⅲ的基团
其中
n为0或1-4的整数
X为羟基;C1-C4-烷氧基;羰基;甲酰基;氧亚胺基;卤代甲酰基;C1-C12-烷氧羰基;苄氧羰基或C3-C6-环烷氧羰基，其可被C1-C6-烷基单一或多取代;或是通过肽键与天然α-氨基酸，γ-氨基丁酸或二肽相连的羰基，或是氨基羰基，其中氨基可被C1-C6-烷基单一或双取代，或被苯基-C1-C6-烷基单取代，或两个氨基均与氮原子相连，形成五-七元杂环，其中碳原子可被氧或氮原子取代;
或X为式Ⅳ的基团
Figure 911022872_IMG27
其中
Y和Z为羟基，C1-C4-烷基或C1-C4-烷氧基，C1-C4-烷基或C1-C4-烷氧基;而
A为C，C-单键或C，C-双键
如可能，还包括立体异构纯的化合物和/或药用盐，使用药用赋形剂，如需要还可用其它添加剂和/或助剂，以制成药剂。
10、权利要求9的方法，其中式Ⅰa或Ⅰb的化合物中
R1为2-，3-或4-吡啶基或式Ⅱ的基团
Figure 911022872_IMG28
其中R3和R4为氢或C1-C4-烷基;
R5为自由电子对或氢;
R6和R7为氢;C1-C4-烷基;或苯基-C1-C2-烷基;
R6和R7均与氮原子相连，形成五-七元杂环，其中碳原子可被硫、氧或氮原子取代;
R6为氢，R7为胍酰基;C1-C6-烷羰基;C1-C4-烯羰基;C1-C6-烷氧羰基，苯基-C1-C4-烷羰基，苄氧羰基，苯甲酰基，或天然α-氨基酸或γ-氨基丁酸的基团，其可被C1-C4-烷基、羟基，卤素，氨基或硝基取代。
R5，R6和R7为C1-C4-烷基或C3-C6-环烷基;R2为式Ⅲ的基团
其中
n为0或1到3的整数;
X为羟基;C1-C4-烷氧基;羧基;C1-C4-烷氧羰基;苄氧羰基或C3-C6-环烷氧羰基，其可被C1-C6-烷基单一或多取代;或是通过肽键与天然α-氨基酸，γ-氨基丁酸或二肽相连的羰基;或氨基羰基，其中氨基可被C1-C4-烷基单一或双-取代，或被苯基-C1-C4-烷基单取代，或两个氨基均与氮原子相连，形成五-七元杂环，其中碳原子可被氧或氮原子取代;
或X为式Ⅳ的基团
Figure 911022872_IMG29
其中
Y和Z为羟基，C1-C4-烷基或C1-C4-烷氧基;
A为C，C-单键、或C，C-双键
11、权利要求9的方法，其中所用的式Ⅰa化合物中R1为2-吡啶基或式Ⅱ的基团
Figure 911022872_IMG30
其中R3和R4为氢或C1-C4-烷基;
R5为自由电子对或氢;
R6和R7为氢;C1-C4-烷基;或苯基-C1-C2-烷基;
R6和R7，均与氮原子相连，形成五-七元饱和杂环，其中碳原子可被硫、氧或氮原子取代，
R6为氢，R7为胍酰基，C1-C6-烷羰基或是天然α-氨基酸或γ-氨基酸基团，
R5，R6和R7为C1-C4-烷基;
R2为式Ⅲ的基团
其中
n为0，1或2;
X为羟基;C1-C4-烷氧基;羧基;卤代甲酰基;C1-C4-烷氧羰基;苄氧羰基或C3-C6-环烷氧羰基，其可被C1-C6-烷基单一或多取代;或是通过肽键与天然α-氨基酸或γ氨基丁酸相联的羰基;或是氨基羰基，其中氨基可被C1-C6-烷基单一或双取代，或两个氨基均与氮原子相连，形成五-七元杂环，其中碳原子可被氧或氮原子取代;
或X为式Ⅳ的基团
Figure 911022872_IMG31
其中
Y和Z为羟基，C1-C4-烷基或C1-C4-烷氧基;
A为C，C-单-或C，C-双键。
12、权利要求9的方法，其中所用式Ⅰa的化合物中R1为2-吡啶基或式Ⅱ的基团
Figure 911022872_IMG32
其中
R3和R4为氢或C1-C4-烷基;
R5为自由电子对或氢;
R6和R7为氢;C1-C4-烷基;或苄基;
R6和R7均与氮原子相连，形成五-六元饱和杂环，其中碳原子可被硫、氧或氮原子取代，
R6为氢，R7为胍酰基;C1-C6-烷羰基，或天然α-氨基酸的基团，
R5，R6和R7为C1-C4-烷基，
R2为式Ⅲ的基团
其中
n为0，1或2
Y为羟基;羧基;C1-C4-烷氧羰基;苄氧羰基;或环己氧羰基，其可被C1-C6-烷基单或多取代;或是通过肽键与天然α-氨基酸相连的羰基，或是氨基羰基，其中两个氨基均与氮原子相连，形成五-六元杂环，其中碳原子可被氧或氮原子取代，或X为式Ⅳ的基团
Figure 911022872_IMG33
其中
Y为羟基或C1-C4-烷氧基，
Z为C1-C4-烷基
A为C，C-单键或C，C-双键。
13、权利要求9的方法，其中所用的式Ⅰb的化合物中R1为式Ⅱ的基团
其中
R3和R4为氢
R5为自由电子对或氢;
R6和R7为氢;C1-C4-烷基;或苯基-C1-C2-烷基;
R6和R7均与氮原子相连、形成五-六元饱和杂环，其中碳原子可被硫、氧或氮原子取代;
R6为氢，R7为C1-C4-酰基;C1-C6-烷基羰基，苯甲酰基或天然α-氨基酸或γ-氨基丁酸的基团;
R5，R6和R7为C1-C4-烷基或C3-C6-环烷基;
R2为式Ⅲ基团。
其中
n为0，1或2;
X为羧基;卤代甲酰基;C1-C4-烷氧羰基;苄氧羰基或C3-C6-环烷羰基，其可被C1-C6-烷基单一或多取代，或是通过肽键与天然α-氨基酸或γ-氨基丁酸相连的羰基;或是氨基羰基，其中氨基可被C1-C4-烷基单一或双取代或两个氨基均与氮原子相连，形成五-七元杂环，其中碳原子可被氧或氮原子取代，
A为C，C-单键或C，C-双键。
14、权利要求9的方法，其中所用的式Ⅰb的化合物
其中
R1为式Ⅱ的基团
Figure 911022872_IMG35
其中
R3和R4为氢
R5为自由电子对
R6和R7为氢或C1-C4-烷基;
R6和R7均与氮原子相连，形成五-六元饱和杂环，其中碳原子可被硫，氧或氮原子取代
R6为氢，R7为C1-C6-烷羰基;
R5，R6和R7为C1-C4-烷基;
R2为式Ⅲ的基团
其中
n为2
X为羧基，C1-C4-烷氧羰基;苄氧羰基;环己羰基，其可被C1-C6-烷基单一或多取代，或是通过肽键与天然α-氨基酸相连的羰基，或氨基羰基，其中两个氨基均与氮原子相连、形成五-到六元杂环，其中碳原子可被氧或氮原子取代;
A为C，C-单键或C，C-双键。
15、权利要求9的方法，其中所用的式Ⅰa的化合物中，A为C，C-双键。
16、权利要求9的方法，其中所用的式Ⅰa、Ⅰb或Ⅰc的化合物包括：
5-氨甲基异噁唑-3-丙酸苄酯盐酸盐，
5-氨甲基异噁唑-3-丙酸乙酯盐酸盐，
（+）5-氨甲基异噁唑-3-丙酸
Figure 911022872_IMG36
酯·甲苯-4-磺酸盐，
（-）5-氨甲基异噁唑-3-丙酸
Figure 911022872_IMG37
酯·甲苯-4-磺酸盐，
顺-（3，3，5）三甲基环己基5-氨甲基异噁唑-3-丙酸酯甲苯-4-磺酸盐，
2-（5-氨甲基异噁唑-3-基）乙基-2-（P-甲基）次膦酸乙酯盐酸盐，
5-氨甲基异噁唑-3-丙酸甲酯盐酸盐，
5-氨甲基异噁唑-3-丙酸，
5-（1-氨基-1-甲乙基）异噁唑-3-丙酸，
5-苄氨甲基异噁唑-3-丙酸，
5-二甲基氨甲基异噁唑-3-丙酸，
2-（5-氨甲基异噁唑-3-基）乙基-2-（P-甲基）一次膦酸盐酸盐，
5-乙酰氨甲基异噁唑-3-丙酸，
（-）5-三甲基氨甲基异噁唑-3-丙酸
Figure 911022872_IMG38
酯碘化物，
（-）-孟基-3-羧基-2-异噁唑烷-5-基-羧酸-二环己铵盐，
顺-（3，3，5）-三甲基环己基-5-三甲基氨甲基-异噁唑-3-丙酸酯碘化物，
3-羟亚胺甲基-异噁唑-5-丙酸甲酯，
3，5-二羧基-2-异噁唑烷，
5-羟甲基-异噁唑-3-丙酸钠盐，
（+）5-三甲基氨甲基异噁唑-3-丙酸 酯碘化物，
（+）5-（L-苯丙氨酰氨甲基）异噁唑-3-丙酸
Figure 911022872_IMG40
酯盐酸盐，
（-）5-（L-苯丙氨酰氨甲基）异噁唑-3-丙酸 酯盐酸盐，
5-（L-苯丙氨酰氨甲基）异噁唑-3-丙酸 酯盐酸盐，
5-胍基甲基异噁唑-3-丙酸，
N-（5-氨甲基异噁唑-3-基）丙酰甘氨酸，
双（3-（2-羧乙基）异噁唑-5-基甲基）胺·二铵盐，
（+）5-氨甲基-2-异噁唑烷-3-丙酸
Figure 911022872_IMG43
酯·甲苯-4-磺酸盐，
（-）5-氨甲基-2-异噁唑烷-3-丙酸
Figure 911022872_IMG44
酯·甲苯-4-磺酸盐，
3-（2-羧乙基）-5-（2-吡啶基）-2-异噁唑烷，
5-三甲基氨甲基异噁唑-3-丙酸酯，
5-哌啶基甲基异噁唑-3-丙酸盐酸盐，
5-氨甲基异噁唑-3-丙酰胺盐酸盐，
5-（L-苯丙氨酰氨）甲基异噁唑-3-基-丙酰甘氨酸三氟醋酸盐。
17、权利要求9到16的方法，其中制备的药剂用于预防和/或治疗病理的神经变性病。
18、使用式Ⅰa，Ⅰb或Ⅰc的化合物，其可能的立体异构形式和/或，如需要及权利要求9到16中的药用盐制备的药剂用于预防和/或治疗人和动物的病理的神经变性病。
19、使用式Ⅰa，Ⅰb或Ⅰc的化合物，其可能的立体异构形式和/或，如需要，及其药用盐制备权利要求9到16的药剂。
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