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CN1189166C - Fc受体调节剂及其应用 - Google Patents

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CN1189166C CNB998119830A CN99811983A CN1189166C CN 1189166 C CN1189166 C CN 1189166C CN B998119830 A CNB998119830 A CN B998119830A CN 99811983 A CN99811983 A CN 99811983A CN 1189166 C CN1189166 C CN 1189166C
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Abstract

本发明涉及一种含有Fc受体调节化合物和一种药物可接受的载体的药物组合物。本发明还涉及一种使用Fc受体调节化合物治疗各种疾病的方法。

Description

Fc受体调节剂及其应用
技术领域
本发明涉及调节免疫球蛋白与Fc受体结合的一些化合物及其应用。
背景技术
Fc受体(FcR)是一类特别与免疫球蛋白(Ig)的Fc片段高度相关的受体。这些受体在正常的免疫和抗感染方面起着主要的作用并提供带有细胞效应器的体液免疫系统。每一种免疫球蛋白类已被定义为受体，被称为与Ig结合的Ig某类，(如Fcγ受体(FcgR)与γ-免疫球蛋白结合(IgG)，Fcε受体(FcgR)与ε-免疫球蛋白结合(IgE)，Fcα受体(FcaR)与α-免疫球蛋白结合(IgA))。在FcgR受体中，有三个亚族成员；FcgRI是对于IgG有高度亲合力的受体，FcgRII是对于IgG有低亲合力的受体，其易于结合，聚集为免疫复合物；FcgRIII也是低亲合力的受体，易于结合为免疫复合物。这些受体的结构高度相关，但完成着不同的功能。FcgRII的结构和功能引起了人们的兴趣，因为其与免疫复合物相互反应，而且与疾病有关。
FcgR被表达在多数造血细胞上，通过与IgG结合，在体内稳态免疫系统及保护宿主抗感染方面起着关键的作用。FcgRII是对于IgG有低亲合力的受体，它实质上仅与IgG免疫复合物结合，并被表达在多种类型的细胞上，如包括单核细胞、巨噬细胞、嗜中性粒细胞、嗜曙红细胞、血小板和B淋巴细胞。FcgRII与多种免疫和炎症反应有关，包括抗体依赖的细胞介导的细胞毒性、免疫复合物清除、炎症介质释放和调节抗体产生。IgG与FcgR结合可导致受FcgR调节的疾病产生。例如，自身免疫性疾病血小板减少性紫癜包括组织(血小板)的损伤，这种损伤由血小板的FcgR-依赖型IgG免疫复合物激活或血小板被FcgR+吞噬细胞破坏而产生。此外，已知各种炎症性疾病包括IgG免疫复合物(如类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮)，包括II型和III型过敏性反应。II型和III型过敏性反应是由IgG介导的，IgG能够激活补体介导的或吞噬细胞效应器机制，造成组织的损伤。
因为许多种生物机理中都包括有FcgR参与，所以需要有一些影响免疫球蛋白与FcR结合的化合物，也需要用这些化合物来治疗多种疾病。
发明概述
本发明提供了一种药物组合物，其包括：
(A)选自下列一组化合物，
下式的芳族化合物：
Figure C9981198300111
下式的杂芳族化合物：
下式的环状化合物：
下式的二环化合物：
下式的氨基酸衍生物：
Figure C9981198300121
或以上各类化合物的盐，
式中每个W1和W2独自是CO2R15、C(＝NH)NH(OH)、SO3R15、C(＝NH)NH2、OPO(OR15)2、C(＝O)CF3或PO(OR15)2；
每个Ar1、Ar2、Ar4、Ar5独自是C6-C20芳基或C1-C20杂芳基；Ar3是C1-C20杂芳基；
每个X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7和X8独自是亚甲基、O、S或NR16；
每个R1和R2独自是一个键、C1-C6亚烷基或卤代C1-C6亚烷基；
每个R3和R4独自是卤素、-Z1或C1-C6烷基；
每个X9、Y1和Z1独自是OR17、SR17或NR17R18；
每个R5和R6独自是氨基酸侧链残基或式-R19-W3的一部分；
每个R8、R9和R11独自是氨基酸侧链残基，条件是，R11不是H或CH3，；
R7是OR20、NR21R22，或来自约1至10的氨基酸；
R10是C1-C6亚烷基；
R12是C1-C6烷基或C6-C20芳烷基；
W3是C(＝O)X10；
X10是OR23或NR24R25；
每个R13、R15、R17、R18、R20、R21、R23和R24独自是H或C1-C6烷基；
每个R16独自是H、C6-C20芳基或酰胺保护基；
R19是C1-C6亚烷基；
每个R22和R25独自是H、C1-C6烷基或酰胺保护基；
R14是H、C1-C6烷基或胺保护基；
L是包括1-约20个原子的连接体；以及每个m和n独自是0-2的整数；以及
(B)药物上可接受的载体。
本发明还提供了一种方法，该方法使用的化合物选自：取代的或未取代的苯甲酸化合物；核苷及其类似物；叶酸及其衍生物；约2-约10个氨基酸残基的肽或其衍生物；优选三肽或六肽；含有约8-约18个原子的环部分的大环化合物，优选环状肽或其衍生物；以及上述结构式中调节(如抑制或增强)患者Fc受体与免疫球蛋白结合的化合物。在本发明的一个具体的实施方案中，这种用上述定义的化合物对Fc受体的调节被用于治疗通过与体内或体外的抗原接触而产生抗体的集合或产生免疫复合物的疾病。上述定义的化合物对Fc受体的调节也可用于减轻IgG介导的组织损伤，减轻IgE介导的反应和/或减轻患者的炎症。
附图说明
图1是FcgRIIa受体上结合部位的示意图；
图2表示有关蛋白质残基沟的侧面示意图，仅展示出一面；
图3表明与本发明的化合物的总设计有关的一种特别的配位体；
图4描述了FcgRIIa受体连接部位的氨基酸和特定调节剂之间形成的各种氢键；
图5A和图5B表示某些Fc受体调节化合物，包括在图6-9中所示的与Fc受体调节活性相应的化合物；
图6表示通过图5A和图5B中的某些化合物使FcgRIIa与人IgG 1结合的调节活性；
图7表示通过图5A和图5B中的某些化合物使FcgRIIa与人IgG 3结合的调节活性；
图8表示通过图5A和图5B中的某些化合物使FcgRIIa与人IgG 1结合的调节活性；
图9表示通过图5A和图5B中的某些化合物使FcgRIIa与人IgG 3结合的调节活性；
图10表示在六肽存在下，sFcgRII与IgG 1和IgG 3结合的增强；
图11表示在三肽存在下，sFcgRII与IgG 1和IgG 3结合的抑制；
图12是仅在激动剂存在下，随着时间增强的光透射率曲线图；
图13是在激动剂和BRI 6855化合物的存在下，随着时间增长的光透射率曲线图；
图14是在不同浓度BRI 6728化合物的存在下，血小板聚集的百分比图。
发明详述
本发明提供了多种化合物，这些化合物可调节Fc受体和免疫球蛋白间的相互作用。不受任何理论的限制，我们认为特别有用的一些化合物针对Fc受体，如FcgRII的C区(见图1)。因此，认为这些化合物干扰了两种FcgRII蛋白间的界面的二聚作用，因而影响了一个或两个FcR蛋白细胞信号的转导。特别是，认为FcgRII的肽残基117-131和150-164构成了FcgIIa二聚体内界面，能够模仿或结合到这些区域的化合物被认为是好的调节剂。例如，天然六肽Phe121-Ser126或更短的片段覆盖了某一区域，并与重要的氢键相互作用，因此是两种FcgRIIa分子间适宜的二聚体调节剂。这样的一类蛋白片段公开在美国专利申请No.09/245,764的SEQ ID NO.3的部分中，申请日是1999年2月5日，题为“Fc受体的三维结构和模型及其应用”，在此一并作为参考。
本发明的化合物是经随机筛选和调节Fc受体的合理药物设计所得的。FcgR在多数造血细胞上表达，通过与IgG结合在免疫系统内环境稳定以及保护宿主免受感染方面起着关键的作用。FcgRII是对IgG低亲和性的受体，其实质上仅结合IgG免疫复合物，并被表达在多种类型的细胞上，包括例如单核细胞、巨噬细胞、嗜中性粒细胞、嗜曙红细胞、血小板和B淋巴细胞。FcgRII与多种免疫和炎症反应有关，包括抗体依赖的细胞介导细胞毒性、免疫复合物清除、炎症介质释放和调节抗体产生。
IgG与FcgR结合可导致受FcgR调节的疾病产生。例如，自身免疫性疾病血小板减少性紫癜包括了组织(血小板)的损伤，这种损伤由血小板的FcgR-依赖型IgG免疫复合物激活或血小板被FcgR+吞噬细胞破坏而产生。此外，已知各种炎症性疾病都包括了IgG免疫复合物(如类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮)，包括II型和III型过敏性反应。II型和III型过敏性反应是由IgG介导的，IgG能够激活补体介导的或吞噬细胞效应器机制，造成组织的损伤。
FcgRIIa的三维结构或任何FcgR的知识可有助于配制用于治疗疾病的治疗和诊断的试剂。例如，通过了解FcgRIIa的结合区域的结构，人们就能设计出可调节免疫球蛋白与FcgRIIa结合的化合物。包括FcgRIIa、FceRI和FcgRIIIb的一些Fc受体的结构公开在暂时美国专利申请No.60/073,972中，申请日是1998年2月6日，在此一并作为参考，并公开在前述美国专利系列申请No.09/245,764，申请日是1999年2月5日，题为“Fc受体的三维结构和模型及其应用”。
FcgRIIa是一个蛋白二聚体，并且有C2对称轴。基于X射线晶体结构的FcgRIIa结合区域的示意结构在图1中所示。不受任何理论的限制，我们认为位点A和A′是Fc抗体界面区；因此结合或撞击在位点A和A′的化合物很可能会干扰该受体与IgG的正常结合。此外，与位点B、C和/或D结合的化合物会分别干扰或促进抗体结合，如果该化合物改变受体的结构，以致分别减弱了抗体结合或促进受体的二聚作用。
图2表示出位点B，即沟的侧面示意图，仅展示出一面，并附有与调节剂设计有关的蛋白质残基。沟的边缘含有赖氨酸和组氨酸残基，代表用于与氢键结合和/或酸基在适当的调节剂相互作用的靶。沟的壁含有苯基丙氨酸苯环，并可以是用于疏水性相互作用尤其是P-P相互作用的靶。沟的“底”包括Phe121、Thr152、Leu159和Ser161以及Asn154、Lys117(主链羰基)和Thr119。认为这些蛋白被排列形成袋，易于使强的氢键和/或范德华力与调节剂或配位体相互作用。
上述沟的详细特征已经指导了化合物的设计和合成，通常描述如下：
Figure C9981198300161
其中“核心”是亲脂性基团，例如芳香环，“连接体”代表1-约20个原子，优选1-约10个原子，更优选2-约8个原子的连接性。酸的存在和直接连接在连接体基团的袋基团是任选的。为了在沟的边缘与碱性基团顺利相互作用，例如，与Lys117和His131相互作用，酸性基团可从“核心”和/或“连接体”处分支。“袋”代表在沟的“底”被部分分子填充。可选择地，该调节剂可结合或仅占据受体的袋。在图3和图4中详细解释了这些原理，图3描述了与上述说明的总设计有关的特别的调节剂，图4描述了在这种调节剂和FcgRIIa蛋白之间相互作用的作用点。
图3中示出了含有“袋”残基的典型化合物，其中在该化合物的连接体部分存在胞嘧啶样的环。其它适当的袋粘合剂包括核酸和有关的结构，例如下式中的酰肼和酰氨基脲或它们的衍生物。
X是C＝O或CH2
                                 酰氨基脲
酰肼
优选地，这些袋残基由化合物的二聚体如核酸、酰肼和酰氨基脲或它们的衍生物的二聚体所组成。
具有上述一般特征的本发明的化合物包括下式的芳香族化合物：
下式的杂芳族化合物：
下式的环状化合物：
Figure C9981198300173
下式的双环化合物：
Figure C9981198300174
下式的氨基酸衍生物：
或以上各类化合物的盐，式中每个W1和W2独自是CO2R15、C(＝NH)NH(OH)、SO3R15、C(＝NH)NH2、OPO(OR15)2、C(＝O)CF3或PO(OR15)2；每个Ar1、Ar2、Ar4和Ar5独自是C6-C20芳基或C1-C20杂芳基；Ar3是C1-C20杂芳基；每个X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7和X8独自是亚甲基、O、S或NR16；每个R1和R2独自是一个键、C1-C6亚烷基或卤代C1-C6亚烷基；每个R3和R4独自是卤素、-Z1或C1-C6烷基；每个X9、Y1和Z1独自是OR17、SR17或NR17R18；每个R5和R6独自是氨基酸侧链残基或式-R19-W3的一部分；每个R8、R9、R11独自是氨基酸侧链残基，条件是R11不是H或CH3；R7是OR20，NR21R22，或约1至约10的氨基酸；R10是C1-C6亚烷基；R12是C1-C6烷基或C6-C20芳烷基；W3是C(＝O)X10；X10是OR23或NR24R25；每个R13、R15、R17、R18、R20、R21、R23和R24独自是H或C1-C6烷基；每个R16独自是H、C6-C20芳基或酰胺保护基；R19是C1-C6亚烷基；每个R22和R25独自是H、C1-C6烷基或酰胺保护基；R14是H、C1-C6烷基或胺保护基；L是包括1-约20个原子的连接体；以及每个m和n独自是0-2的整数。
本发明的“烷基”是可为直链或支链基团的脂肪烃。烷基可以选择性地用一个或多个取代基，如卤素、链烯基、炔基、芳基、羟基、氨基、硫基、烷氧基、羧基、氧基或环烷基所取代。也可以选择性地在烷基中插入一个或多个氧、硫或取代、未取代的氮原子。典型的烷基包括甲基、乙基、异丙基、正丁基、叔丁基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯甲基、三氯甲基、甲氧基乙基、氨甲基和五氟乙基。
“芳基”是单环或二环碳环或杂环芳族环部分。芳基可被一个或多个取代基，例如卤素、链烯基、烷基、炔基、羟基、氨基、硫基、烷氧基或环烷基所取代。
“单芳基或杂芳基”是指单环碳环或杂环芳族环。典型的单芳环或杂芳环包括吡咯、噻吩、呋喃、咪唑、吡唑、1，2，4-三唑、吡啶、吡嗪、嘧啶、哒嗪、噻唑、异噻唑、噁唑、异噁唑、S-三嗪和苯。优选基团是苯基。
“二芳基或杂芳基”指二个稠合的碳环和/或杂环组成的芳族环的二环系统。典型的二环芳基或杂芳基环包括茚、异茚、苯并呋喃、二氢苯并呋喃、苯并噻吩、吲哚、一氢吲唑、二氢吲哚、薁、四氢薁、苯并吡唑、苯并噁唑、苯并咪唑、苯并噻唑、1，3-苯并二恶茂、1，4-苯并二噁烷、嘌呤、萘、1，2，3，4-四氢化萘、香豆素、色酮、色烯、1，2-二氢苯并噻喃、四氢苯并噻喃、喹啉、异喹啉、喹唑啉、吡啶并[3，4-b]-吡啶和1，4-苯并异噁嗪(benisoxazine)。
“芳烷基”指被芳基取代的烷基。适合的芳烷基包括，但并不限于苄基、2-苯基乙基和吡啶甲基。芳基也可被其它适合的功能基团取代。芳烷基包括杂环和碳环芳族部分。
“连接体”(L1)指一个原子组成的链，用特定的数个原子连接Ar1至Ar2的链。与连接体有关的数目仅指直接连接Ar1和Ar2的原子数目。L1部分可以含有能够参与氢键和/或范德华力与受体的沟中的氨基酸残基相互作用的那些基团，例如，三氟乙酰基、酰亚胺、脲、脒、偕胺肟或它们的衍生物。
“氨基酸侧链残基”指天然α-氨基酸的α-碳原子上存在的氨基酸侧链并且是商业途径可得到的氨基酸。典型的氨基酸侧链残基包括氢(甘氨酸)、甲基(丙氨酸)、-CH2CH2CH2NHC(＝NH)NH2(精氨酸)、-CH2C(＝O)NH2(天冬酰胺)、CH2CO2H(天冬氨酸)、-CH2SH(半胱氨酸)、-CH2CH2 C(＝O)NH2(谷氨酰胺)、-CH2CH2CO2H(谷氨酸)、-CH2-(4-咪唑)(组氨酸)、-CH(Et)CH3(异亮氨酸)、-CH2CH(CH3)(亮氨酸)、-(CH2)4NH2(赖氨酸)、-(CH2)2SCH3(蛋氨酸)、CH2Ph(苯丙氨酸)、CH2-CH2-CH2-(脯氨酸)、-CH2OH(丝氨酸)、-CH2(OH)CH3(苏氨酸)、-CH2-(3-吲哚)(色氨酸)、-CH2-(4-羟基苯基)(酪氨酸)和-CH(CH3)2(缬氨酸)。
W1和W2相应酸基的pKa小于约9，优选小于约7，最优选小于约5。“W1和W2相应酸基”是指W1和W2母体酸基，如，当W1和W2是酯时，相应酸基指羧酸，当W1和W2是膦酸烷基酯时，相应酸基指磷酸。W1和W2相应的pKa不仅依赖于W1和W2的本身，也依赖于在W1和W2邻近处取代基的类型和/或W1和W2连接在单或两个芳基或杂芳基上。因此，例如，一个或多个吸电子基团如硝基、亚硝基、羰基、氰基、卤素存在，将减少W1和W2相应酸基的pKa。pKa被定义为-log(Ka)，其中Ka是离解常数。在给定介质中的酸或碱的强度用离解常数表示。例如，强碱是强质子接受体(或电子对给体)，并且有高的pKa值。pKa值取决于多种因素，如溶剂和温度。例如，水H2O(非水的共轭酸H3O+)的pKa值在水中于25EC下是15.7，在0 EC下是16.7，和在60EC下是14.7。此外，在二甲亚砜中(DMSO)在25EC下的pKa值是27.5。本申请的pKa值是指在约15.7的相对于水的Pka值，除非另有说明。
根据下述方案：
优选地，W1和W2独自是CO2R5、C(＝NH)NH(OH)、OPO(OR5)2、C(＝O)CF3或PO(OR5)2
优选地，R1和R2独自是一个键、C1-C6亚烷基或氟化C1-C6亚烷基，更优选地，R1和R2独自是一个键、亚甲基或二氟亚甲基。
优选地，每个Ar1、Ar2和Ar5独自是单环芳基或杂芳基，更优选地，Ar1，Ar2和Ar5是苯基。
优选地，Ar3是吡啶酮基(pyridonyl)，更优选地，Ar3是4-Ar4-(2-吡啶酮基)，即2-吡啶酮部分的4位连接到Ar4部分。
优选地，Ar4是C1-C20杂芳基。更优选地，Ar4是吡啶基，最优选地，Ar4是4-吡啶基，即吡啶部分的4位连接至Ar3部分。
优选地，Y1是NR17R18。更优选地，Y1是NH2。
优选地，每个R15独自是H、甲基或乙基。
优选地，L1是C1-C6亚烷基、C1-C6亚烯基，其包括a，b-不饱合羰基部分(即-CH＝CH-C(＝O)-)；或式-R33-X14-、-R34-X15-R35-或-X16-R36-Ar6-Ar7-R37-X17-部分。每个R33、R34、R35、R36和R37独自是C1-C6亚烷基(包括取代的亚烷基)，优选的是亚甲基。每个X14、X15、X16和X17独自是O、S或NR38，优选O或NR38。每个Ar6和Ar7独自是C6-C20芳基或C1-C20杂芳基，优选2-吡啶酮。R38isH、C1-C6烷基或胺保护基，优选-CH2CO2H。更优选地，L1是磺胺(-SO2NH-)、乙烯(-CH2CH2-)、-CH2O-、-CH＝CHC(＝O)-、-CH2CH2CH(OH)-、-CH＝CH-、-CH(OH)CH(OH)-、-CH2N(R38)CH2-、下式结构的部分：
Figure C9981198300211
或下式结构的部分：
其中，每个R27和R28独自是H、C1-C6烷基、C6-C10芳烷基或保护基。优选R27和R28独自是H或保护基，更优选地，R27和R28独自是H或4-甲氧基苄基。
优选m和n是0。
可选择地，R1和W1和/或R2和W2一起分别形成-(CH2)aCH(NHR29)CO2R39和-(CH2)bCH(NHR30)CO2R40，当a和b独自是0至2的整数时，R29和R30独自是H或氨基保护基，且R39和R40独自是H或C1-C6烷基。优选地，a和b是1。优选地，R29和R30独自是H、C1-C6烷基或氨基保护基。
优选地，R5是天冬酰胺侧链残基。
优选地，R6是谷氨酰胺侧链残基。
优选地，R7是约1-约10个氨基酸或它们的衍生物，更优选是约1-约5个氨基酸或它们的衍生物，更进一步优选是至少约2个氨基酸残基或它们的衍生物，最优选是-lys-ser-CONHCH3部分，即式
-NHCH[(CH2)4NH2]CONHCH(CH2OH)CONHCH3的部分。
优选地，X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7和X8独自是O或NR16。更优选的是X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7和X8是NR16。
优选地，X9是OR17或NR17R18，更优选NR17R18，最优选NH2。
优选地，R8是甘氨酸侧链残基(即H)。
优选地，R9是酪氨酸侧链残基(即4-羟基苄基)。
优选地，R10是丙烯。
优选地，R11是赖氨酸侧链残基，即式(CH2)4NH2的部分。
优选地，R12是C6-C20芳烷基，更优选2-苯基乙基。
优选地，R13是H。
优选地，R14是H或胺保护基，更优选胺保护基，最优选乙酰基，即式-C(＝O)CH3的部分。
优选地，每个R16独自是H或C6-C20芳基。更优选每个R16独自是H或苯基。
在本发明的一个特定实施方案中，上述的芳族化合物为下式：
更优选为下述的芳族化合物：
Figure C9981198300231
在本发明的另一特定的实施方案中，上述的芳族化合物为下式：
Figure C9981198300232
在本发明的一个特定实施方案中，上述的杂芳族化合物为下式：
更优选地，上述的杂芳族化合物为下式：
Figure C9981198300234
在本发明的另一特定实施方案中，上述的环状化合物为下式：
Figure C9981198300241
在本发明的再一特定实施方案中，上述的二环化合物为下式：
在本发明的另一特定实施方案中，上述的氨基酸衍生物为下式：
或基盐。优选地，上述的氨基酸衍生物为下式：
Figure C9981198300244
或基盐。
本发明的Fc受体调节剂化合物也包括核苷及其衍生物。优选地，本发明所述核苷具有下式：
式中，Q是O或亚甲基，优选Q是O。X11是OR31或OPO(OR31)2。优选X11是OH或OPO3H2。每个X12和X13独自是H或OR15。优选每个X12或X13独自是H或OH。每个R31和R32独自是H或C1-C6烷基。
本发明的Fc受体调节化合物还可以包括叶酸及其衍生物。
本发明的Fc受体调节化合物还可以包括能够调节Fc受体和免疫球蛋白之间相互作用的肽。不受任何理论限制，我们认为特别有用的肽针对Fc受体的C区(见图1)，如FcgRII。因此，认为这些肽干扰了两种FcgRII蛋白间的界面的二聚作用，因而影响了一个或两个FcR蛋白的细胞信号的转导。特别是，残基117-131和残基150-164构成了FcgIIa二聚体的内界面，这些序列的肽或它们的模仿物是结合抑制剂。例如，天然六肽Phe121-Ser126或更短的片段覆盖了一个区域，并与重要的氢键相互作用，因此是两种FcgRIIa间适合的二聚作用的调节剂。这类蛋白片段公开在前面提到的美国专利申请No.09/245,764的SEQ ID NO.3的部分中，其申请日是1999年2月5日，题为“Fc受体的三维结构和模型及其应用”。这样，本发明已经发现序列为GKS(gly-lys-ser)或其衍生物的三肽和序列为FQNGKS(phe-gln-asn-gly-lys-ser)或其衍生物的六肽可调节FcgRII与IgG结合。见实施例24及图10和11。
本发明还发现，构象上受限的大环化合物调节FcR蛋白质的活性。正如本发明所使用的“大环化合物”指含有由约8-约18个原子组成的环部分的化合物。优选地，本发明的大环化合物的环状结构包括约10-约16个原子，更优选约12-约14个原子，最优选约13-约14个原子。本发明的特别有用的大环化合物是环状肽及其衍生物。这类前述环状肽具有下式：
已经诱变研究证明，FcR的FG环顶部在Ig结合中是重要的。该FG肽链含有延伸的b-片段，其使FG环的氨基酸侧链按规定的方向排列。这类Fc蛋白方向描述在前述美国专利系列申请(申请号No.09/245,764，申请日是1999年2月5日，题为“Fc受体的三维结构和模型及其应用”)中。能够作为b-转变模仿物作用，以使所述分子在该受体中以同样的方式在FG环顶部存在其侧链的的那些分子也已经被发现在调节Fc受体活性中是有效的。这样，在本发明的另一实施方案中，该本发明的Fc受体调节化合物也包括下式的化合物：
其中，该大环部分含有如上所述同样的原子数目。这样的前述b-转变模仿物的一个特定实施方案是前述的具有下式的化合物：
本发明的化合物可用容易得到的起始原料合成。本发明的化合物上的各种取代基都可存在于原料化合物中，也可以用已知的取代方法或转化反应将取代基加到任何一种中间体上或加到形成的终产物上。如果取代基本身是起反应的，可根据本领域现有技术将取代基本身进行保护。在本技术领域中的各种保护基是已知的并都可使用，在“有机合成中的保护基”(ProtectiveGroups in Organic Synthesis)by T.W.Green，John Wiley和Sons，1981的文献，中可找到许多这样的保护基例子，在此一并作为参考。例如，硝基可通过硝基化加入并且硝基可被转换成其它基团，如经还原反应成为氨基，将氨基经重氮化反应，然后经过用卤素取代重氮基，使氨基变为卤素。用Friedel-Crafts酰化反应加入酰基。然后通过多种方法将酰基转换成相应的烷基，包括Wolff-Kisner还原和克莱门逊还原。氨基可被烷基化形成一或二烷基氨基，巯基和羟基也可以被烷基化形成相应的醚。用本技术领域已知的氧化剂可将伯醇氧化，形成羧酸或醛，仲醇可被氧化成酮。这样，可运用取代或转换反应，在整个起始原料、中间体或最终产物，包括分离的产物的分子上提供多种多样的取代基。
由于本发明的化合物可具有某些必须存在的取代基，当然，每个取代基的引入依赖于所包括的特定的取代和它们形成的化学结构上的需要。这样，本领域的技术熟练者将会考虑到，当形成第二种取代基时，一种取代基将如何受到化学反应的影响。这将进一步取决于所包括的环。
应该理解，本发明的范围不仅包括多种可存在的异构体，也包括多种可形成的异构体的混合物。
如果本发明的化合物含有一个或多个手性中心，该化合物可以进行对映体选择性合成，或者制备和分离对映异构体的混合物和/或非对映异构体。本发明的化合物、它们的原料和/或中间体的折分可采用已知方法进行，即按照《用于化合物的旋光折分方法》(Optical Resolution Procedures forChemical Compounds)第4卷概要中所描述的：旋光折分信息中心，曼哈顿大学，Riverdale，N.Y.，和在对映体中的《外消旋体和折分》(Racemates andResolutions)，Jean Jacques，Andre Collet和Samuel H.Wilen；John Wiley &Sons，Inc.，纽约，1981.本发明将其引入作为参考。基本上，该化合物的折分基于非对映异构体的物理性质的差别，通过结合、化学或酶催化而形成对映体的纯部分，再将其通过部分结晶、蒸馏或色谱来分离。
当本发明的化合物含有链烯烃部分，而且这种烯烃部分的构象是顺式或反式时，该化合物可以选择性地被合成，产生顺式或反式烯烃结构的主要产物。可选择地，含有烯烃部分的化合物可以制备成为顺式和反式烯烃的混合物，并用已知方法分离，例如，用下述文献中的色谱法：W.K.Chan等人，J.Am.Chem.Soc.，1974，96，3642，本发明将其引入作文参考。
本发明的化合物当存在有碱性的氨基功能时与酸反应可形成盐，当存在有酸性功能基团，如羧酸或磷酸时，与碱反应可形成盐。在新产物的分离和/或纯化中，所有这些盐都是有用的。特别有价值的是用酸和碱形成的药物上可接受的盐。合适的酸包括盐酸、草酸、硫酸、硝酸、苯磺酸、甲苯磺酸、乙酸、顺丁烯二酸、酒石酸等药物可接受的酸。药物上使用的碱性盐包括钠、钾、钙和镁盐。
除了和/或代替合理的药物设计外，还可用筛选方法识别其它Fc受体调节剂，其中多种化合物经过试验确定它们的Fc受体调节活性。许多Fc受体调节剂是以此方法识别的。因此，本发明的化合物包括取代和未取代的苯甲酸，尤其是4-甲基苯甲酸和3-甲基苯甲酸；核苷及其类似物，叶酸及其衍生物。
本发明的化合物是Fc受体调节剂，即调节Fc受体与免疫球蛋白的结合。优选地，本发明的化合物调节Fc受体选自FcaR、FcgR、FcgR及其混合物，更优选地，选自FcgRI、FcgRII、FcgRIII及它们的混合物，进一步优选地，选自FcgRIIa、FcgRIIb、FcgRIIc及它们的混合物，最优选的是FcgRIIa受体。本发明的化合物可被用在各种应用方面，包括治疗或诊断任何产生抗体聚集的疾病，以及抗体与体内或体外抗原接触后产生免疫复合物的疾病。用本发明的化合物治疗和诊断疾病的实例包括免疫复合物疾病、自身免疫性疾病；所述自身免疫性疾病包括(但不限于此)风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、免疫血小板减少症、嗜中性白细胞减少症、溶血性贫血；血管炎包括(但不限于此)多动脉炎结节、系统性脉管炎；异体移植排斥；和FcR摄取病毒引起的感染性疾病，包括(但不限于此)黄热病病毒感染的疾病，如登革病毒—登革出血热和麻疹病毒感染。本发明的化合物还可用于减轻IgG介导的组织损伤并减轻炎症。
本发明的化合物还可以通过增强FcR的功能来增强白细胞的功能。这些功能包括抗体依赖的细胞介导的细胞毒性、噬菌作用、炎性细胞因子的释放。增强FcR的功能的治疗和诊断实例包括产生正常抗体，去除病原体的任何感染；需要FcR功能的任何可用天然或重组抗体治疗的疾病，如癌症和感染，例如，抗体可与本发明的化合物结合施用，以增强抗体治疗的效果。
可对患者施用本发明的化合物，以达到所需的生理效果。优选所述患者是动物，更优选是哺乳动物，最优选是人。该化合物可以适合选择给药途径的各种形式施用，即口服或非肠道给药。在这方面非肠道给药可通过下列途径：静脉、肌肉、经皮、眼内、滑膜内、经上皮给药，包括经表皮的、眼内的、舌下的、口腔的；局部用药，包括眼部、皮肤、口腔、直肠和鼻腔吹入或吸入气雾剂；腹膜内给药和直肠系统给药。
活性化合物可口服给药，如用惰性稀释剂或用可吸收并可食用的载体，或被封在软或硬的明胶胶囊中，或被压成片剂，或直接与食品同时食用。对于口服治疗给药，活性化合物可与赋形剂混合，以各种可吸收的片剂、口含片、锭剂、胶囊、酏剂、悬浮剂、糖浆、糯米纸囊剂等形式使用。这样的组合物和制剂可以含有至少0.1％的活性化合物。当然，组合物和制剂的百分含量可改变，适合含量可在约1-约10％单位重量范围内。在这样的有治疗用途的组合物中的活性化合物的量应是所得的适合的剂量。根据本发明，制备优选的组合物和制剂，口服剂量单位为含有活性化合物约1-约1000mg。
片剂、锭剂、丸剂、胶囊剂等也可含有如下成分：粘合剂如黄蓍胶、阿拉伯胶、玉米淀粉或明胶；赋形剂如磷酸二钙；崩解剂如玉米淀粉、马铃薯淀粉、藻酸等；润滑剂如硬脂酸镁；甜味剂如蔗糖、乳糖或糖精也可加入，或加入调味剂如薄荷、冬青油或樱桃调味品。当剂型是胶囊时，除上述类型的物质，还可含有液体载体。可含有各种其它物质作为包衣或改进剂型的物理形式。例如，片剂、丸剂、胶囊剂可用紫胶、糖或这二者共同包衣。在糖浆或酏剂中可含有活性化合物、作为甜味剂的蔗糖、作为防腐剂的对羟苯甲酸甲酯和对羟苯甲酸丙酯、染料和调味品、如樱桃或桔味的香料。当然，在制备任何剂型中使用的任何物质应该是药物纯的并且所用的量实质上是无毒的。此外，该活性化合物加入到恒定的释放的制剂和配方中。
也可将该活性化合物经非肠道方式给药。作为游离碱或药物可接受的盐的活性化合物的溶液制备方法是，与一种表面活性剂如羟丙基纤维素置于水中进行适当混合。也可以在甘油、液体聚乙二醇及其混合物和油中制备分散体。在通常的贮存和使用条件下，这些制剂中含有防腐剂以防微生物的生长。
适于注射使用的药物剂型包括灭菌的水溶液或胶体溶液和供临时配制灭菌注射溶液或胶体溶液的灭菌粉。所有情况下制剂都必须是灭菌的，而且必须是流动性以达到易于进行注射的程度。在制备和贮存条件下，制剂应是稳定的，且必须保存在防止微生物如细菌和真菌污染作用的条件下。所述载体可以是作为分散介质的溶剂，含有如水、乙醇、多元醇(如甘油、丙二醇和液体聚乙二醇等)以及它们的适宜的混合物和植物油。通过使用一种包衣，如卵磷脂，通过保持分散体中所需的粒子大小以及通过使用表面活性剂可使制剂保持适当的流动性。防止微生物作用可使用各种抗菌剂及抗真菌剂，如对羟苯甲酸酯类、氯丁醇、苯酚、山梨酸、硫柳汞等。许多情况下，更好为包括等渗剂，如糖或氯化钠。延缓吸收的试剂如单硬脂酸铝和明胶可延长可注射组合物的吸收。
灭菌注射液的制备方法是，将活性化合物加入具有上述列举的各种其它成分的所需量的适当溶剂中，，然后进行过滤灭菌。通常，分散体的制备是将各种灭菌活性成分与灭菌载体混合，该载体含有基本的分散介质和所需的其它上述列举的成分。制备灭菌注射液的灭菌粉剂时，优选的制备方法是采用真空干燥和冷冻干燥技术，得到来自前述灭菌过滤溶液中的活性成分和其它任意所需的成分的粉剂。
本发明用于治疗的化合物可单独对哺乳动物给药或与上述药物可接受的载体结合给药，其比例由该化合物的溶解度和化学性质、所选择的给药途径以及标准的用药实践来确定。
医师将确定本治疗试剂最适宜的预防和治疗的剂量，该剂量可根据给药剂型和所选择的特定化合物而改变，也根据治疗中针对特定患者而改变。医师通常愿意在开始治疗使用小剂量，然后逐渐加量，直到达到在该情况下最佳效果。治疗剂量一般是约0.1-约1000mg/天，优选约10-约100mg/天，或约0.1-约50mg/kg体重.天，优选约0.1-约20mg/kg体重.天，并可以几种不同的剂量单位给药。口服给药可能需要较高剂量，为约2-约4倍。
具体实施方式
从下面列举的实施方案中，本领域的技术人员可以清楚地得知本发明的其它目的、优点和新特征，但本发明的范围并不限于此。
实施例
下面是实施例中所用的缩写词及术语
rt            室温
Et2O         二乙醚(即乙醚或乙基醚)
MS(APCI)      大气压化学电离
THF           四氢呋喃
EtOAc         乙酸乙酯
TMSCl         氯化三甲基硅
CH3CN        乙腈
DMF           二甲基甲酰胺
实施例1
本实验说明1，2-双(间-羧基苯基)乙烷的合成：
Figure C9981198300321
步骤1：用Lindsay等人(JACS，1961，83，943)方法制备1，2-双(间-溴苯基)乙烷如下。在室温下，将镁(0.05g，2.0mmol)加到3-溴苯甲酰溴(1.0g，4.0mmol)的乙醚(10ml)溶液中。室温下放置20分钟后，待所有的镁溶解后，加入无水氯化铁(5mg)。反应物加热回流1小时，冷却，用1M硫酸水溶液酸化至约pH1，然后用乙醚(3×50ml)萃取。用水(50ml)洗涤合并的有机萃取液，用硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩，得到黄色油状物。用石油醚重结晶，得到1，2-双(间-溴苯基)乙烷无色固体。
MS(APCI)m/z 338(50％)，340(100)，342(50).1H NMR(200MHz，CDCl3)：d 2.85，s，2H；7.02-7.25，m，2H；7.30-7.39，m，2H.
步骤2：-78℃下，将叔丁基锂(2.1ml，1.7M戊烷中的溶液，3.60mmol)滴加到1，2-双(间-溴苯基)乙烷(305mg，0.90mmol)的THF(10ml)溶液中，在此温度保持20分钟后，向反应混合物吹入CO2，同时除去冷却浴，并将反应混合物达到室温。将该反应混合物分配于水(50ml)和乙醚(50ml)中，分离水相，保持内温低于25℃情况下用浓盐酸酸化反应混合物至约PH1。用乙酸乙酯(3×50ml)萃取水相，将合并的有机萃取液用硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩，得到1，2-双(间-羧基苯基)乙烷白色固体。
MS(APCI)m/z 269(M+1，100％)13C NMR(50MHz，d6-DMSO)：d 38.4，128.8，130.3，131.1，132.5，134.8，143.5，169.2.
熔点与Lindsay等人(JACS，1961，83，943)的报告相一致。
实施例2
本实验说明3-[(间-羧基苯基)甲氧基]苯甲酸的合成：
Figure C9981198300331
步骤1：将3-溴苯酚(13.8g，80mmol)、3-溴苯甲酰溴(10g，40mmol)、碳酸钾(16.6g，120mmol)和碘化钠(300mg，2mmol)的丙酮(100ml)溶液加热回流12小时。反应混合物冷却至室温。真空浓缩并分配于乙醚(300ml)和水(300ml)中。用氢氧化钠水溶液(1M 300ml)洗涤有机层，用硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩，得到洁净油状物3-[(间-溴苯基)甲氧基]溴苯。
MS(APCI)m/z 339(M+-3，50％)，341(M+-1，100％)，343(M++3，50％)，13C NMR(50MHz，CDCl3)；d 68.9，113.4，117.9，122.5，122.6，124.1，125.6，129.9，130.0，130.4，130.9，138.4，158.9.
步骤2：用3-[(间-溴苯基)甲氧基]溴苯和实施例1、步骤2所述方法，得到3-[(间-羧基苯基)甲氧基]苯甲酸白色固体。
MS(APCI)m/z 271(M+-1，100％).13C NMR(50MHz，d6-DMSO)：d 68.3，114.5，119.3，121.5，127.8，128.3，129.3，130.5，131.5，131.8，137.0，157.7，166.6，166.7.
实施例3
本实验说明1，2-双(3-膦酰基-苯基)乙烷的合成：
步骤1：实施例1、步骤1中得到的1，2-双(3-溴苯基)乙烷(440mg，1.29mmol)、亚磷酸二乙酯(0.46ml，3.59mmol)和三乙胺(0.5ml，3.59mmol)溶于甲苯并脱气。以一份加入Pd(PPh3)4(185mg，0.16mmol)，将反应物加热至90℃，保持16小时，然后冷却至室温，用柱色谱法纯化(二氧化硅、50％乙酸乙酯的石油醚、100％乙酸乙酯、100％乙醇)。得到1，2-双[3-(二乙氧基膦酰基)苯基]乙烷白色固体。MS(APCI)m/z 455(M++1，100％)，31P NMR(81MHz，去偶质子，CDCl3)：d+19.5。
步骤2：室温下将溴化三甲基甲硅(1.03ml，7.8mmol)滴加到上述酯(586mg，1.3mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液中。室温下搅拌反应物16小时并进行真空浓缩。加入甲醇(5ml)，将溶液进行真空浓缩。以上步骤再重复2次得到1，2-双(3-膦酰基苯基)乙烷白色固体。MS(APCI)m/z 341(M+-1，100％)。31P NMR(81MHz，去偶质子，CDCl3)：d+14.6。
实施例4
本实验说明3，3′-二羧基查耳酮的合成：
Figure C9981198300342
步骤1：将3-氰基苯甲醛(3.0g，23.0mmol)和3-氰基苯乙酮(3.34g，23.0mmol)的冰醋酸(5ml)溶液和浓硫酸(3.66ml，69mmol)的反应混合物在室温搅拌72小时。加入水(200ml)，然后过滤反应物。用水(2×200ml)洗涤沉淀物并真空干燥，得到3，3′-二氰基查耳酮灰白色固体。
MS(APCI)m/z 258(M+-1，100％).13CNMR(50MHz，d6-DMSO)：d 111.7，117.8，118.0，123.0，129.7，131.6，132.1，132.4，133.3，133.5，135.3，136.1，137.4，142.1，187.3.
步骤2：将步骤1中得到的3，3′-二氰基查耳酮(2.0g，7.75mmol)的冰醋酸(30ml)溶液用浓硫酸(10ml)和水(10ml)的混合物处理。该反应混合物被加热至130℃，保持12小时，冷至室温并过滤。用水(3×100ml)洗涤沉淀物并真空干燥，得到3，3′-二羧基查耳酮黄色固体。
MS(APCI)m/z 295(M+-1，100％).13C NMR(50MHz，d6-DMSO)；d 122.5，128.6，128.7，129.2，130.8，131.0，131.2，132.4，132.5，133.1，134.5，137.2，143.1，166.3，166.5，188.2
实施例5
本实验说明1，3-双(间-羧基苯基)-1-丙醇的合成：
Figure C9981198300351
在Wilkinson催化剂(67mg，0.07mmol)存在下，将实施例4、步骤2中得到的3，3′-二羧基查耳酮(430mg，1.45mmol)的乙醇(10ml)溶液(含1M，2.90mmol氢氧化钠水溶液)在45psi下氢化48小时。过滤反应混合物并真空浓缩。室温下将残余物溶于甲醇(10ml)中，并用NaBH4(220mg，5.8mmol)处理。室温下搅拌反应混合物16小时，小心地加入饱和氯化铵水溶液使反应停止，并将反应物分配于乙酸乙酸(50ml)和盐酸水溶液(1M，50ml)中。用硫酸钠干燥有机萃取液，过滤并真空浓缩，得到1，3-双(间-羧基苯基)-1-丙醇粘稠油状物。
MS(APCI)m/z 299(M+-1，100％).1H NMR(200MHz，CDCl3)；d 1.95-2.10，m，2H；2.68-2.83，m，2H；4.62-4.78，m，1H；7.03-7.60，m，4H；7.75-8.03，m，4H.
实施例6
本实验说明反式-3，3′-双-羧基芪的合成：
Figure C9981198300361
步骤1：3-溴苯甲酸甲酯(21.5g，100mmol)、Pd(OAc)2(224mg，1mmol)、三-邻苯-甲基磷化氢(608mg，2mmol)和三丁胺(26.2ml，110mmol)的DMF(100ml)的溶液用氩气脱气并加热到130℃，保持6小时，同时在溶液中通入乙烯气流，使其在溶液中鼓泡。将反应混合物冷至室温并过滤，用冷乙醚(2×50ml)洗涤沉淀物并真空干燥，得到反式-3，3′-双-羧基芪二甲酯灰白色固体。
13C NMR(50MHz，CDCl3)：d 52.2，127.5，128.8，130.6，130.9，137.2，166.9.
步骤2：上述的二酯(500mg，1.7mmol)的THF(10ml)溶液在室温下用氢氧化锂水溶液(1M，10ml)处理。室温下搅拌16小时后，将反应混合物分配于乙醚(50ml)和水(50ml)中。分离水相，用水(25ml)萃取有机相，在保持内温低于10℃情况下，用浓盐酸酸化合并的含水萃取液。用二氯甲烷(3×50ml)萃取水相，用硫酸钠干燥合并的有机萃取液，过滤并真空浓缩，得到反式-3，3′-双-羧基芪白色固体。
MS(APCI)m/z 267(M+-1，100％).1H NMR(200MHz，d6-DMSO)：d 7.28-7.56，m，2H；7.78-7.90，m，2H；8.20，s，1H.
实施例7
本实验说明(S，S)-1，2-双-(3-羧基苯基)乙烷-1，2-二醇的合成：
步骤1：在室温下，实施例6、步骤1所得的反式-3，3′-双-羧基芪二甲酯(5.0g，16.9mmol)和N-甲基吗啉-N-氧化物(2.2g，18.6mmol)的丙酮(50ml)和水(20ml)的混合物用硫酸水溶液(4.3ml，39.4mM，0.17mmol)处理。室温下搅拌反应混合物16小时，加入焦亚硫酸钠(3.0g)骤冷，并用2M硫酸水溶液调PH到约7。真空去除丙酮，剩余溶液酸化至约PH2，用氯化钠饱和后，用乙酸乙酸(3×100ml)萃取。用硫酸钠干燥合并的有机萃取液，过滤并真空浓缩，得到(R，R)-1，2-双-[3-(羰甲氧基)苯基]乙烷-1，2-二醇白色固体。
1H NMR(200MHz，CDCl3)：d 3.2，bs，1H；3.82，s，3H；4.77，s，1H；7.20-7.31，m，2H；7.80-7.89，m，2H.
步骤2：上述步骤中所得的二酯(500mg，1.5mmol)用实施例6、步骤2所述方法进行水解，得到(S，S)-1，2-双-(3-羧基苯基)乙烷-1，2-二醇白色固体。
MS(APCI)m/z 301(M+-1，100％).1H NMR(200MHz，d6-DMSO)：d 3.40，bs，1H；4.76，s，1H；5.56，bs，1H；7.20-7.29，m，2H；7.80-7.91，m，2H.
实施例8
本实验说明3，3′-双-(羧基甲基)芪的合成：
步骤1：3-溴苯基乙酸甲酯(8.0g，34.9mmol)用实施例6、步骤1所述方法与乙烯反应，粗反应产物用色谱法纯化(SiO2，5％EtOAc的石油醚溶液)得到3，3′-双-[(羰基甲氧基)甲基]芪和3-(乙基)苯基乙酸甲酯白色固体。
3，3′-双-[(羰甲氧基)甲基]芪：1HNMR(200MHz，CDCl3)：d 3.65，s，2H；3.70，s，3H；7.1，s，1H，7.15-7.50，m，4H 13C NMR(50MHz，CDCl3)：d 41.2，52.1，125.3，127.4，128.6，128.7，128.9，134.4，137.6，171.9.
3-(乙基)苯基乙酸甲酯：1H NMR(200MHz，CDCl3)：d 3.63，s，2H，；3.68，s，3H；5.28，d，J＝10.9Hz，1H；5.78，d，J＝18.8Hz，1H；6.72，d，J＝10.9，18.8Hz，1H；7.18-7.41，m，4H.
步骤2：3，3′-双-[(羰甲氧基)甲基]芪用实施例6、步骤2所述方法进行水解，得到3，3′-双-[羧基甲基]芪白色固体。
MS(APCI)m/z 295(M+-1，100％).1H NMR(200MHz，d6-DMSO)：d 3.60，s，2H；7.00-7.62，m，5H.
实施例9
本实验说明1，2-双-[(间-羧基甲基)苯基]乙烷的合成：
Figure C9981198300391
步骤1：实施例8、步骤1所得的3，3′-双-[(羰基甲氧基)甲基]芪(500mg，1.5mmol)和碳/钯(10％，200mg)的甲醇(20ml)溶液在氢气氛中于室温氢化16小时。过滤反应物并真空浓缩，得到1，2-双-[(间-羰甲氧基甲基)苯基]乙烷无色油状物。
1H NMR(200MHz，CDCl3)：d 2.91，s，2H；3.63，s，2H；3.72，s，3H；7.08-7.31，m，4H.
步骤2：用实施例6、步骤2所述方法将上述的酯进行水解，得到1，2-双-[(间-羧基甲基)苯基]乙烷白色固体。
MS(APCI)m/z 297(M+-1，100％).1H NMR(200MHz，d6-DMSO)：d 2.82，s，2H；3.56，s，2H；7.06-7.06-7.27，m，4H；12.25，bs，1H.
实施例10
本实验说明1-[间-(羧基甲基)苯基]-2-[间-(羧基苯基)]乙烷的合成：
步骤1：将实施例8、步骤1所得的3-(乙基)苯基乙酸甲酯(1.1g，6.25mmol)、3-溴苯甲酸甲酯(960mg，4.46mmol)、乙酸钯(20mg，0.09mmol)、N，N-二甲甘氨酸盐酸盐(249mg，1.78mmol)和乙酸钠(731mg，8.92mmol)溶于N-甲基吡咯烷酮中，用氩气脱气，加热到150℃保持5小时。反应物冷却至室温，用乙酸乙酯(100ml)稀释，用水(100ml)、盐酸(1M，100ml)、饱和碳酸氢钠水溶液(100ml)洗涤有机相。用硫酸钠干燥有机萃取液，过滤并真空浓缩，得到反式-1-[间-(3-羰甲氧基甲基)苯基]-2-[3-(羰甲氧基苯基)]乙烷无色油状物。
MS(APCI)m/z 309(M+-1，100％).1H NMR(200MHz，CDCl3)：d 3.64，s，2H；3.68，s，3H；7.16-7.56，6H；7.63-7.71，m，1H；7.90-7.98，m，1H；8.20，m，1H.
步骤2：根据实施例9、步骤1的方法将上述化合物氢化，得到1-[间-(羰甲氧基甲基)苯基]-2-[间-(羰甲氧基苯基)]乙烷无色油状物。
1H NMR(200MHz，CDCl3)：d 2.87，m，4H；3.56s，2H；3.60，s，3H；3.84，s，3H；6.95-7.36，6H；7.77-7.90，m，2H.
步骤3：步骤2的产物用实施例6、步骤2所述方法进行水解，得到1-[间-(羧基甲基)苯基]-2-[间-(羧基苯基)]乙烷白色固体。
MS(APCI)m/z 283(M+-1，100％).1H NMR(200MHz，d6-DMSO)：d2.92，m，4H；3.55，s，2H；7.02-7.35，m，4H；7.36-7.60，m，2H；7.71-7.93，m，2H.13CNMR(50MHz，d6-DMSO)：d 38.6，38.7，40.9，128.5，128.8，130.0，130.3，131.0 131.2，132.6，134.8，136.7，143.1，143.8，169.2，174.5.
实施例11
本实验说明N，N-双(间-羧基苄基)甘氨酸的合成：
Figure C9981198300401
步骤1：将间-氰基苄基溴(2.35g，12.0mmol)缓慢加入到甘氨酸甲酯盐酸盐(0.63g，5.0mmol)、碳酸氢钠(1.4g，17.0mmol)和碘化钠(0.37g，2.4mmol)的DMSO(5ml)和THF(20ml)的溶液中，将反应物加热回流2小时。冷却至室温，用乙酸乙酯(50ml)和水(40ml)稀释。用水(3×40ml)、饱和氯化钠(40ml)洗涤有机相，用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到N，N-双(间-氰基苄基)甘氨酸甲酯无色油状物，其纯度足以进行下步反应。进一步纯化可以通过用稀酸水溶液萃取、碱化及有机溶剂萃取。
1H NMR(200MHz，CDCl3)：d 3.39，s，2H；3.71，s，3H；3.86，s，4H；7.39-7.73，m，10H.
步骤2：根据实施例4、步骤2的方法，对上述腈(1.5g，5.02mmol)进行水解，得到N，N-双(间-羧基苄基)甘氨酸(硫酸盐)灰白色固体。
MS(APCI)m/z 342(M+-1，100％).13C NMR(50MHz，d4-MeOH)：d 53.8，59.0，130.2，131.5，132.7，132.8，134.2，136.1，169.1，170.7.
实施例12
本实验说明(3R，4R)-1，3-双-(对-甲氧基苄基)-4，5-双(间-膦酰基苯基)-咪唑烷基-2-酮的合成：
步骤1：将含有无水硫酸镁的对-甲氧基苄基胺(7.42g，54mmol)的二氯甲烷(100ml)溶液在0℃用间-溴苯甲醛(10.0g，54mmol)处理。反应物在室温下搅拌16小时，过滤并真空浓缩，得到间-溴苯甲醛的N-对-甲氧基苄基胺无色油状物。
1H NMR(200MHz，CDCl3)：d 3.82，s，3H；4.78，s，2H；6.92，d，J＝7.5Hz，2H；7.16，d，J＝7.5Hz，2H；7.52-7.60，m，1H；7.62-7.72，m，1H；7.98，m，1H；8.29，m，1H.
步骤2：将1，2-二溴乙烷(0.5ml)加至锌(1.31g，20.0mmol)的乙腈(5ml)溶液中，该混合物加热回流1分钟。反应物一旦冷至室温，加入TMSCI(1ml)，然后在室温下搅拌1小时。将上述亚胺(6.08ml，20mmol)的乙腈(20ml)溶液以一份加入，然后经30分钟再加入TMSCI(3.8ml)。然后在35～40℃搅拌反应物4小时。用氢氧化铵(6ml)和饱和氯化铵水溶液(14ml)骤冷并过滤。分离水相，用乙醚(50ml)萃取。合并的有机萃取液用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到橙色油状物，经柱色谱法(二氧化硅，25％乙醚的石油醚溶液)得到(1R，2R)-N，N′-(对-甲氧基苄基)-1，2-(间-溴苯基)乙烷-1，2-二胺无色油状物。
13C NMR(50MHz，CDCl3)：d 50.5，55.3，67.4，113.8，122.4，126.7，129.2，129.6，130.3，130.7，132.1，143.4，158.7.
步骤3：将碳酸N，N′-二琥珀酰亚胺酯(160mg，0.64mmol)加至上述二胺(260mg，0.43mmol)的乙腈(10ml)溶液中。反应物加热回流2小时。再加入碳酸N，N-二琥珀酰亚胺酯(160mg，0.64mmol)，反应物再加热回流2小时。将反应物浓缩并分配于乙酸乙酯(40ml)和盐酸(1M，40ml)水溶液中。用饱和碳酸氢钠水溶液(40ml)、饱和氯化钠水溶液(40ml)洗涤有机相。用硫酸钠干燥、过滤并真空浓缩，得到橙色油状物。经柱色谱法(SiO2，25％乙醚的石油醚，EtOAC)，得到(3R，4R)-1，3-双-(对-甲氧基苄基)-4，5-双(间-溴苯基)咪唑烷基-2-酮白色固体。
13C NMR(50MHz，CDCl3)：d 45.3，55.2，65.0，111.4，123.1，125.9，128.1，129.8，130.2，130.5，131.7，140.7，159.1，159.9.
步骤4：按实施例3、步聚1的条件，将上述脲(200mg，0.31mg)用亚磷酸二乙酯处理，得到(3R，4R)-1，3-双-(对-甲氧基苄基)-4，5-双[间-(二乙氧基膦酰基)苯基]-咪唑烷基-2-酮无色油状物。MS(APCI)m/z 750(M++1，100％)。31P NMR(81MHz，去偶质子，CDCl3)：d+18.4。
步骤5：按实施例3、步骤2的方法，将上述膦酸酯(340mg，0.45mmol)用三甲硅烷基溴处理，得到(3R，4R)-1，3-双-(对-甲氧基苄基)-4，5-双(间-膦酰基苯基)咪唑烷基-2-酮灰白色固体。31P NMR(81MHz，去偶质子，CDCl3)：d+11.5。
实施例13
本实验说明6-氨基-4-(4’-吡啶基)-2-(1H)-吡啶酮的合成：
步骤1：按照JOC，1997，62，2774的方法，将4，4’-双吡啶与NaNH2反应，除得到已报道的2，2’-二氨基-4，4’-双吡啶外，还得到以前未报道的2-氨基-4，4’-双吡啶。
13C NMR(50MHz，d6-DMSO)：d 105.0，109.5，120.9，145.4，148.9，150.3，160.5.
步骤2：将上述氨基吡啶(1.5g，10.5mmol)溶于乙酸酐(20ml)中，加热至60℃保持3小时。反应物冷却至室温并过滤。用乙醚(2×50ml)洗涤该固体，真空干燥，得到2-(乙酰基氨基)-4-(4’-吡啶基)吡啶浅棕色固体。
1H NMR(200MHz，d6-DMSO)：d 2.12，s，3H；7.40-7.58，m，1H；7.60-7.83，m，2H；8.30-8.58，m，2H；8.62-8.88，m，2H.
步骤3：将上述吡啶(0.9g，4.2mmol)溶于二氯甲烷(50ml)中，用间-氯过苯甲酸(4.86g，60％wt)处理，加热回流反应物16小时，将反应物冷至室温，过滤，用乙醚(2×50ml)洗涤沉淀物。将沉淀物加入乙酸酐(25ml)中，加热回流4小时。冷至室温，收集沉淀物。将沉淀物加入甲醇(5ml)中，用碳酸钠(50mg)处理并加热回流5小时，将反应物冷至室温，过滤并真空过滤浓缩。用乙醚研制，得到6-氨基-4-(4’-吡啶基)-2-(1H)-吡啶酮黄色固体。
MS(CI)m/z 188(M++1，100％).1H NMR(200MHz，d4-MeOH)：d 5.83，d，J＝1Hz，1H，5.90，d，J＝1Hz，1H；7.67，d，J＝7Hz，2H；8.16，d，J＝7Hz，2H.
实施例14：
本实验说明本发明的一些化合物的Fc受体调节活性。
本实验用BIA核心2000生物传感器(Pharmacia，Biotech，Uppsala，Sweden)，于22℃，在Hepes缓冲盐水[HBS：10mM Hepes(PH7.4)，150MmNacl，3.4mM EDTA，0.005％表面活性剂P20(Pharmacia)]中研究了在图5A和5B所示的一些小化合物存在下，重组的可溶性FcgRIIa和人免疫球蛋白之间的相互作用。用胺偶联方法(BIA核心，Uppsala，Sweden)，单体的人IgG1、IgG3和IgE(50mg/ml)(非特异性结合控制)被共价偶联到CM-5传感器芯片的羧甲基化葡聚糖表面(BIAcore，Uppsala，Sweden)。用偶联方法对另一通道进行化学处理。使用浓度为125mg/ml的重组可溶性FcgRIIa，其相当于50％的结合能力。室温下将重组的可溶性FcgRIIa与每一种化合物预温育30分钟，然后以10ml/分注入传感器芯片表面1分钟，再进行3分钟相位分离。用50mM二乙胺(PH为约11.5)、1M氯化钠在每个被分析化合物间再生所有的表面。测定每个相互作用的最大反应。从与IgG和IgG3的结合中减去非特异性结合反应(IgE通道)。纠正化合物和受体间缓冲组合物的测量误差。
用表面细胞质基因组共振的敏感性测定IgG1(图6和8)和IgG3(图7和9)在一些化合物存在下与可溶性FcgRIIa的相互作用，化合物BRI6728、BRI6734、BRI6813、BRI6800、BRI6801、BRI6802、BRI6803、BRI6814、BRI6817、BRI6822、BRI6823和BRI6824都抑制可溶的FcgRIIa与IgG1的相互作用(图6和8)。在浓度为5mg/ml时，化合物BRI 6798、BRI 6799、BRI 6815和BRI 6825增强可溶的FcgRIIa与IgG1的相互作用(图6和8)。化合物BRI 6728、BRI 6734、BRI 6813、BRI 6800、BRI 6801、BRI 6802、BRI 6803、BRI 6814、BRI 6816、BRI 6817、BRI 6822、BRI 6823和BRI 6824抑制可溶的FcgRIIa与IgG3的相互作用(图7和9)。在浓度为约5mg/ml和10mg/ml的情况下，化合物BRI 6727、BRI 6798、BRI 6815、BRI 6825都增强了可溶的FcgRIIa与IgG3的相互作用。
实施例15：
本实验说明N-(3′-羧基苯基)-2-(羧基苯)磺酰胺的合成：
Figure C9981198300451
步骤1：在0℃下，将2-(氯磺酰基)苯甲酸甲酯(2.25g，8.37mmol)的二氯甲烷(20ml)溶液滴加到3-氨基苯甲酸乙酯(1.44g，8.73mmol)和三乙胺(1.21ml，8.73mmol)的二氯甲烷(10me)的溶液中。将反应物升至室温并搅拌过夜。用水(20ml)、盐酸水溶液(1M，20ml)和氢氧化钠水溶液(1M，20ml)洗涤反应混合物，用硫酸镁干燥、过滤并真空浓缩，得到橙色油状物。用乙醚研制，得到N-(-3′-羰基乙氧基苯基)-2-(羰基甲氧基)苯磺酰胺白色固体。
1H NMR(200MHz，CDCl3)：d 1.31，t，J＝6.0Hz，3H；4.00，s，3H；4.29，q，J＝6.0Hz，2H；7.23-7.61，m，5H；7.66-7.92，m，3H；8.26，宽峰，1H.
步骤2：用实施方案6、步骤2的方法，将上述二酯(1.0g，2.75mmol)水解，得到N-(3′-羧基苯基)-2-(羧基苯)磺酰胺白色固体。
MS(CI)m/z 320(M+-1，100％).13C NMR(50MHz，d6-DMSO)：d 168.0，166.3，137.3，135.8，133.4，132.6，131.3，130.1，129.0，128.8，128.0，124.5，123.8和120.5.
实施例16：
本实验说明反式-3，3′-双-(N-羟脒基)芪的合成：
Figure C9981198300461
步骤1：用实施例6、步骤1的方法，由3-溴苯基氰制备反式-3，3’-二氰基芪。MS(Cl)m/z 230(M+，100％)。
步骤2：将反式-3，3’-二氰基芪(1.5g，6.52mmol)、盐酸羟胺盐酸盐(3.26g，50mmol)和碳酸钠(3.04g，30mmol)的乙醇溶液(40ml)和水(15ml)加热回流3小时，反应物冷至室温，真空除去乙醇。剩余溶液用乙酸乙酯(2×50ml)萃取。用盐酸水溶液(1M，2×20ml)洗涤合并的有机萃取液。碱化合并的含水萃取液，用乙酸乙酯(30×50ml)萃取。用硫酸镁干燥合并的有机萃取液，过滤并真空浓缩，得到无色油状物。
MS(CI)m/z297(M++1，100％).13C NMR(50MHz，d6-DMSO)：d 123.3，124.8，127.1，128.6，133.8，136.8和150.7.
实施例17：
本实验说明(d，1)和内消旋-2-乙酰氨基-3-(3-{2-[3-(2-乙酰氨基-2-羧基乙基)苯基]乙基}苯基)丙酸的合成：
步骤1：3-溴苯甲醛(23.7g，128.2mmol)、N-乙酰甘氨酸(10.0g，85.5mmol)和乙酸钠(5.26g，64.1mmol)的乙酐(60ml)溶液加热回流1小时。将反应物冷至室温并加入水(100ml)。过滤所得的悬浮液，用水(2×50ml)洗涤该固体，将剩余固体溶于二氯甲烷(100ml)中，用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩得到黄色固体。将固体悬浮在无水甲醇(200ml)中，并加热回流9小时，真空浓缩反应混合物得到黄色固体。用乙酸乙酯和石油醚重结晶，得到间-溴-α-乙酰氨基肉桂酸甲酯黄色固体。
MS(CI)m/z 298(M++1(Br＝79)，100％)，300(M++1(Br＝81)，100％).13C NMR(50MHz，d6-DMSO)：d 23.3，52.8，122.5，125.0，128.06，130.0，130.2，132.2，132.3，135.9，165.4和168.8.
步骤2：用实施例6、步骤1的方法，从上述化合物制备反式2-乙酰氨基-3-(3-{2-[3-反式-(反式-2-乙酰氨基-2-羰甲氧基乙基)苯基]乙基}苯基)丙-2-丙烯酸甲酯。MS(Cl)m/z 461(M+-1，100％)。
步骤3：室温下将步骤2化合物(380mg，0.82mmol)和Pd/C(300mg，10％)的甲醇(20ml)溶液在氢气氛中搅拌16小时，将反应物过滤并真空浓缩，得到(d，1)和内消旋-2-乙酰氨基-3-(3-{2-[3-(2-乙酰氨基-2-羰基甲氧基乙基)苯基]乙基}苯基)丙酸甲酯，为洁净油状粘稠物。不需再纯化，即可使用。
步骤4：步骤3得到的化合物(280mg，0.60mmol)用实施例6、步骤2的方法进行水解，得到(d，1)和内消旋-2-乙酰氨基-3-(3-{2-[3-(2-乙酰氨基-2-羧基乙基)苯基]乙基}苯基)丙酸洁净油状粘稠物。MS(Cl)m/z 440(M+-1，100％)。
实施例18
本实验说明(3R，4R)-4，5-双(间-羧基苯基)咪唑烷-2-酮的合成：
步骤1：在0℃下，将甲磺酰氯(1.01ml，13.1mmol)滴加到(R，R)-1，2-双-[3-(羰甲氧基)苯基]1，2-乙二醇(实施例7，步骤1)(1.5g，4.54mmol)的吡啶(10ml)的溶液中。将反应物升至室温，并搅拌过夜。用水(30ml)和30ml二氯甲烷稀释反应物，用2×10ml二氯甲烷萃取水相。用2×20ml，1M盐酸水溶液、20ml碳酸氢钠水溶液洗涤合并的有机萃取液。用硫酸镁干燥、过滤并真空浓缩，得到(R，R)-1，2-双-[3-(羰甲氧基)苯基]乙烷-1，2-二醇的二甲磺酸酯黄色粘稠油状物。
步骤2：将上述甲磺酰化物(505mg，1.0mmol)和NaN3(150mg，2.31mmol)的6ml DMF溶液加热至90℃，保持17小时。将反应混合物冷却至室温，用50ml乙醚稀释，用3×50ml水洗涤。用硫酸镁干燥有机相、过滤并真空浓缩，得到(R，R)-1，2-双-[3-(羰甲氧基)苯基]-1，2-二重氮乙烷黄色粘稠油状物。
1H NMR(200MHz，CDCl3)：d 3.93，s，3H；4.73，s，1H；7.17-7.39，m，2H；7.78-8.01，m，2H.
步骤3：将上述二叠氮化物(611mg，1.61mmol)和钯/碳(10％，50mg)的甲醇溶液用浓盐酸(3.86ml，3.86mmol)处理。将反应液置于氢气氛中于室温搅拌30小时。将反应物用硅藻土过滤并浓缩，得到(R，R)-1，2-双-[3-(羰甲氧基)苯基]-1，2-二氨基乙烷盐酸盐。MS(CI)m/z 329(M++1游离胺，70％)，312(100％)。
步骤4：室温下将上述二胺(游离碱形式)(280mg，0.85mmol)的5ml乙腈溶液用DMAP(104mg，0.85mmol)、二碳酸二-叔丁基酯(204mg，0.94mmol)的1ml乙腈溶液处理，反应物在室温下搅拌25分钟，然后分配于50ml乙醚和50ml 1M盐酸中。分离有机相，用硫酸钠干燥、过滤并真空浓缩。经柱色谱法得到(3R，4R)-4，5-双-(间-羰甲氧基苯基)咪唑烷基-2-酮白色固体。
MS(APCI)m/z 355(M++1，100％).1H NMR(200MHz，d6-DMSO)：d 3.86，s，6H；4.57，s，2H；7.16，宽峰，2H；7.46-7.61，m，4H；7.88-8.00，m，4H.
步骤5：用实施例6、步骤2的方法，将上述二酯(68mg，0.19mmol)水解，得到(3R，4R)-4，5-双(间-羧基苯基)咪唑烷基-2-酮白色固体。
MS(电喷射)m/z 327(M++1，100％).13C NMR(50MHz，d6-DMSO)：d 64.3，127.4，129.1，129.3，131.1，131.4，142.1，162.5，167.3.
实施例19
本实验说明3-([3′-1″-氧代-2″，2″，2″-三氟乙基)苯氧基]甲基)苯基三氟甲基甲酮的合成。
Figure C9981198300491
在-78℃，将叔丁基锂(1.6ml，1.7M戊烷溶液，2.72mmol)滴加到3-[(间-溴苯基)甲氧基]溴苯(实施例2，步骤1)(233mg，0.68mmol)的6ml THF溶液中，在此温度保持20分钟后，在-78℃将此溶液滴加至三氟乙酸乙酯(0.35ml，2.94mmol)的5mlTHF溶液中。反应混合物搅拌16小时，在此期间该反应混合物达到室温。将反应混合物分配于20ml 1M盐酸和50ml乙醚中。分离有机相，用硫酸钠干燥、过滤并真空浓缩。得到3-([3′-1″-氧代-2″，2″，2″-三氟乙基)苯氧基]甲基)苯基三氟甲基甲酮无色油状物。
MS(CI)m/z 377(M++1，100％)，19F NMR(188MHz，CDCl3-)：d-71.76和-71.90.
实施例20
本实验说明Ac-Phe-Gln-Asn-Gly-Lys-Ser-NH2的合成。
Figure C9981198300501
用固相肽合成技术集合该肽。N-乙酰化和由树脂的分裂得到白色固体的标题化合物。经高压液相色谱和质谱分析符合该物质的纯度和特性。
实施例21
本实验说明环-[N-苯基甘氨酸-Gln-Asn-(D)-Asp]-Lys-Ser-NH2的合成。
步骤1：于℃将N-[(4S)-3-苄氧基羰基-5-氧代噁唑烷-4-基-乙酰基氯(3.00g，10mmol)的二氯甲烷(20ml)溶液，滴加到N-苯基甘氨酸叔丁基酯(2.3mg，11mmol)的吡啶(10ml)溶液中。反应物升至室温，并搅拌过夜。用100ml水和150ml乙酸乙酯稀释反应物。分离有机相，依次用柠檬酸(10％，2×100ml)和盐水(100ml)洗涤，用硫酸镁干燥、过滤并真空浓缩，得到黄色粘稠油状物。经柱色谱(二氧化硅，20-50％乙酸乙酯的石油醚溶液)得到N-[(4S)-3-苄氧基羰基-5-氧代噁唑烷-4-基-乙酰基]-N-苯基甘氨酸叔丁基酯，为白色泡沫状物质。MS(APCl)m/z 467(M+-1，100％)。
步骤2：在0℃，将NaOH水溶液(3ml，1M，3mmol)滴加到上述二肽(570mg，1.22mmol)的甲醇(20ml)溶液中。将反应物升温至室温，经TLC检测。浓缩反应物并在0℃分配于乙醚(30ml)和柠檬酸(30ml，10％)中。用乙醚(3×30ml)萃取水相，将合并的有机萃取液用硫酸镁干燥、过滤并真空浓缩，得到白色固体。经柱色谱(二氧化硅，含2-5％甲醇的二氯甲烷溶液)得到N-[(2S)-N-苄氧基羰基-天冬氨酰基]-b-N-苯基甘氨酸叔丁基酯，为白色固体。MS(APCl)m/z 456(M++1，90％)。
步骤3：将上述化合物(1.35g，2.96mol)的含有钯/碳(10％，500mg)甲醇(40ml)溶液置于氢气氛中，室温搅拌16小时。将反应物过滤并真空浓缩，得到N-[(2S)-天冬氨酰基]-b-N-苯基甘氨酸叔丁基酯灰白色固体。
步骤4：将上述化合物(890mg，2.76mol)、Fmoc-O-Su，即N-(9-芴基甲氧基羰氧基)琥珀酰亚胺(932mg，2.76mol)、碳酸钠(880mg，8.29mol)的二噁烷(15ml)和水(15ml)的溶液于室温搅拌16小时。用100ml乙醚和100ml水稀释。分离有机层，用碳酸钠水溶液(5％，3×100me)萃取。用10％柠檬酸酸化合并的含水萃取液，用3×100ml乙酸乙酯萃取。合并有机萃取液，用硫酸镁干燥、过滤并真空浓缩，得到N-[(2S)-N-Fmoc-天冬氨酰基]-b-N-苯基甘氨酸叔丁基酯白色固体。
13C NMR(50MHz，d6-DMSO)：d 28.0，36.7，47.0，50.4，52.4，67.0，67.3，82.3，119.9，125.2，125.3，127.1，127.7，127.8，128.8，130.1，141.2，142.8，143.7，143.9，156.1，167.6，171.6，174.5.
步骤5：对上述Fmoc基保护的二肽进行固相氨基酸合成，然后在树脂上进行环化并分裂，得到环-[N-苯基甘氨酸-Gln-Asn-(D)-Asp]-Lys-Ser-NH2。
实施例22
本实验说明2-(2′-苯乙基)-α-N-乙酰基-赖氨酰胺及其盐酸盐的合成：
Figure C9981198300521
步骤1：向含有金属钠(138mg，5.98mmol)和无水乙醇(16ml)的混合物中加入丁酸2-氰基-4-(苯乙基)乙基酯(1.0g，4.6mmol)，该混合物在室温下搅拌30分钟。然后加入4-溴丁-1-烯(0.6ml，6mmol)，加热回流16小时。所得悬浮液冷却至室温，减压浓缩，用100ml乙醚和100ml饱和氯化铵水溶液稀释。分离水层，用3×50ml乙醚萃取。合并有机层，用硫酸镁干燥、过滤并浓缩，得到浅棕色油状物。经柱色谱(二氧化硅，20％乙醚/石油醚洗脱)，得到2-氰基-2-(2′-苯乙基)-己-5-酸乙酯，为洁净无色油状物。
1H NMR(200MHz，CDCl3)：d 1.35(t，J＝7.0Hz，3H)，1.82-2.45(m，6H)，2.65(td，J＝12.4Hz和7.0Hz，1H)，2.90(td，J＝12.4Hz和7.0Hz，1H)，4.24(q，J＝7.0Hz，2H)，5.00-5.13(m，2H)，5.67-5.76(m，1H)，7.15-7.35(m，5H).
步骤2：将上述烯烃(0.72g，2.65mmol)、氢氧化锂(10.6ml，1.0M，10.6mmol)和THF(50ml)在室温下搅拌18小时。用乙醚(100ml)和水(100ml)稀释反应混合物，分离水层。用2M盐酸水溶液酸化水层至PH约2，并转至含100ml乙醚的分液漏斗中，用3×50ml乙醚萃取分出的水层，合并有机部分，用硫酸镁干燥、过滤并减压浓缩，得到2-氰基-2-(2′-苯乙基)-5-己酸，为无色粘稠油状物。该物质无需进一步纯化可用于下一步反应。MS(APCI)m/z 244(M++1，55％)，242(M+-1，63％)
步骤3：将二苯基磷酰基叠氮化物(2.75ml，12.8mmol)和三乙胺(1.75ml，12.6mmol)加到上述酸(2.6g，10.7mmol)的甲苯(35ml)溶液中，该溶液在100℃加热1小时，然后加入35ml叔丁基醇。混合物在100℃再加热2小时，冷却至室温并减压浓缩。将所得的黄色油状物用300ml乙醚和300ml水稀释。分离有机层，依次用柠檬酸(100ml，5％水溶液)、碳酸氢钠(100ml，5％水溶液)和100ml盐水洗涤，用硫酸镁干燥、过滤并浓缩，得到黄色油状物。经柱色谱(二氧化硅，2％乙酸乙酯/氯仿洗脱)，得到2-(N-Boc-氨基)-2-(2′-苯乙基)-5-己腈无色油状物。
MS(APCI)m/z 316(M++1，5％)，313(M+-1，2％).13C NMR(50MHz，CDCl3)：d 28.4，30.5，36.3，38.9，54.9，116.3，119.7，126.6，128.4，128.8，136.3，140.1，153.5.
步骤4：在0℃，将氢氧化钠(9.2ml，1.0M)和过氧化氢(38ml，30％(v/v)水溶液)加入到上述腈化合物(523mg，1.93mmol)的20ml乙醇溶液中，反应混合物在0℃搅拌30分钟，在室温搅拌18小时。减压除去乙醇，用100ml乙醚和100ml盐水稀释残余物。分离水层并用4×20ml乙醚萃取。合并有机层，用硫酸镁干燥、过滤并浓缩，得到2-(N-Boc-氨基)-2-(2′-苯乙基)-5-己酰胺，为无色粘稠状泡沫。该物质无需进一步纯化可用于下一步反应。R，0.3(30％乙酸乙酯/石油醚洗脱)。MS(APCI)m/z 333(M++1，50％)，233(100％)。
步骤5：将2ml三氟乙酸加至上述酰胺(480mg，1.44mmol)的5ml二氯甲烷溶液中，室温下搅拌该混合物35分钟，将反应混合物浓缩，得到2-氨基-2-(2′-苯乙基)-5-己酰胺，为红棕色油状物。该物质无需进一步纯化可用于下一步反应。MS(APCI)m/z 233(M++1，100％)。
步骤6：将2.5ml乙酸酐加入上述胺(335mg，1.44mmol)的2.5ml吡啶溶液中，室温下搅拌21小时。将所得的红棕色反应混合物减压浓缩。经柱色谱(二氧化硅，80％乙酸乙酯/石油醚洗脱，R，0.36)，得到(N-乙酰基-氨基)-2-(2′-苯乙基)-5-己酰胺，为稻草色泡沫。
13C NMR(50MHz，CDCl3)：d 24.2，28.3，30.4，35.2，37.8，64.0，115.2，126.1，128.4，128.5，137.4，141.1，169.4，175.3.
步骤7：将9-BBN(4.6ml，0.5M的THF的溶液，2.3mmol)滴加到上述烯烃(130mg，0.47mmol)的2ml无水THF溶液中，将反应混合物在室温下搅拌18小时。该混合物冷却至0℃，然后依次加入0.5ml水、乙酸钠(5ml，5.0M水溶液)和5ml过氧化氢。在室温搅拌所得混合物2小时，用30ml乙酸乙酯和30ml盐水稀释。分离水层，用3×10ml乙酸乙酯萃取。合并有机部份，用硫酸镁干燥、过滤并减压浓缩，得到淡黄色油状物。经柱色谱(二氧化硅，5％甲醇/乙酸乙酯洗脱，R，0.4)，得到2-(N-乙酰基-氨基)-2-(2′-苯乙基)-6-羟基己酰胺，为无色粘稠状泡沫。MS(APCI)m/z 293(M++1，35％)，291(M+-1，35％)。
步骤8：在0℃，将三乙胺(0.1ml，0.72mmol)和甲磺酰氯(0.05ml，0.65mmol)加入到上述醇(88mg，0.30mmol)的2ml二氯甲烷的溶液中。在室温搅拌所得反应混合物19小时，用乙酸乙酯(30ml)和盐水(30ml)稀释。分离水层并用3×10ml乙酸乙酯稀释。合并有机层，用硫酸镁干燥、过滤并减压浓缩，得到2-(N-乙酰基氨基)-2-(2′-苯乙基)-6-甲磺酰氧基己酰胺，为棕褐色残余物。该粗产物无需进一步纯化可用于下一步反应。MS(APCI)m/z 371(M++1，45％)，369(M+-1，5％)。
步骤9：将上述甲磺酰化物(110mg，0.30mmol)和叠氮化钠(54mg，0.83mmol)的2ml无水DMF溶液，加热至60℃-65℃，保持19.5小时。将橙色悬浮液冷至室温、浓缩并用乙酸乙酯30ml和盐水30ml稀释。分离水层，用4×10ml乙酸乙酯萃取。合并有机部份，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩，得到2-(N-乙酰基氨基)-2-(2′-苯乙基)-6-叠氮基己酰胺，为棕褐色油状物。该物质无需进一步纯化可用于下一步反应。
1H NMR(200MHz，CDCl3)：d 1.20-1.78(m，6H)，1.92(s，3H)，2.20-3.02(m，1H)，3.12-3.30(m，2H)，5.57(s，1H)，5.90(s，1H)，6.72(s，1H)，7.04-7.30(m，5H).
步骤10：将上述叠氮化物(95mg，0.30mmol)和10％钯/碳(18.4mg)的2ml甲醇的悬浮液于室温和大气压下氢化21小时。用一个小的硅胶-硅藻土垫(plug of silica-Celite)过滤黑色的悬浮液，用几份甲醇(约30ml)冲洗硅藻土垫。将滤液浓缩后得到浅棕褐色油状物。经柱色谱(二氧化硅，10％三乙胺/甲醇洗脱，R，0.22)，得到2-(2′-苯乙基)-α-N-乙酰基-赖氨酰胺，为无色洁净油状物。
MS(APCI)，m/z 292(M++1，100％)290(M+-1，30％).1H NMRd 1.10-1.60(m，4H)，1.73-1.90(m，1H)，1.95(s，3H)，1.95-2.35(m，2H)，2.40-2.80(m，5H)，7.10-7.35(m，5H).
通过在所述胺中加入0.5M盐酸水溶液并减压浓缩该混合物，少量的胺可转为相应的盐酸盐衍生物。
实施例23
本实验说明4，4′-双-(3-[(间-羧基苯氧基)甲基]-2-吡啶酮的合成：
步骤1：在-5℃下，将固体NaNH4(28mg，0.74mmol)以一份加入到3-甲酸基-4-碘-2-甲氧基吡啶(制备方法根据Fang等人，J.Org.Chem.，1994，59，6142)(98mg，0.37mmol)的4ml甲醇溶液中。可观察到剧烈的气泡产生，同时黄色的反应液变为无色。加入2ml水使反应即骤冷，减压除去甲醇。所得残余物用20ml乙酸乙酯和20ml水稀释，分离水层，用3×10ml乙酸乙酯萃取。合并有机部份，用硫酸镁干燥，过滤，浓缩，得到3-羟甲基-4-碘-2-甲氧基吡啶，为无色固体结晶。该物质无需进一步纯化可用于下步反应。R0.4(30％乙酸乙酯/石油醚洗脱)。
MS(APCI，m/z 266(M++1，100％).1H NMR(200MHz，CDCl3)：d 3.98(s，3H)，4.80(s，2H)，7.34(d，J＝4.0Hz，1H)，7.70(d，J＝4.0Hz，1H).
步骤2：在℃下，将甲磺酰氯(0.5ml，6.4mmol)滴加到上述醇(373mg，1.41mmol)和三乙胺(0.95ml，6.8mmol)的9.4ml二氯甲烷溶液中，所得混合物在室温下搅拌15小时，用150ml乙酸乙酯和150ml盐水稀释，分离水层，用3×50ml乙酸乙酯萃取。合并有机部份，用硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩，得到3-氯甲基-4-碘-2-甲氧基吡啶，为浅褐色固体结晶。该物质无需进一步纯化可用于下步反应。
MS(APCI)m/z 284(M++1，100％).1H NMR(200MHz，CDCl3)：d 3.95(s，3H)，4.65(s，2H)，7.28(d，J＝4.0Hz，1H)，7.65(d，J＝4.0Hz，1H).
步骤3：将甲基-3-羟基苯甲酸钠盐(372mg， 2.14mmol)以一份加入上述氯化物(399mg，1.41mmol)的7ml无水DMF溶液中。室温下搅拌橙色的反应混合物18小时，然后用乙酸乙酯(150ml)和水(150ml)稀释。分离水层，用3×30ml乙酸乙酯萃取。合并有机层，用硫酸镁干燥，过滤，浓缩，得到棕色油状物。该油状物经柱色谱(二氧化硅，30％乙醚/石油醚洗脱，R，0.35)，得到4-碘-2-甲氧基-3-{[(间-羰甲氧基)苯氧基]甲基}-吡啶，为无色油状物。
MS(APCI)，m/z 400(M++1，40％).1H NMR(200MHz，CDCl3)：d 3.92(s，3H)，3.96(s，3H)，5.20(s，2H)，7.15-7.42(m，3H)，7.62-7.80(m，3H).
步骤4：将上述碘化物(0.5g，1.25mmol)、Pd(PPh3)4(141mg，0.13mmol)、碳酸钾(518mg，3.76mmol)和二溴颇哪醇酯(diboron pinacol ester)(159mg，0.63mmol)在7.6ml DMF中的悬浮液于80℃加热，并避光保持16小时，将深棕色的反应混合物冷却至室温，用乙酸乙酯150ml和水150ml稀释。分离水层，用3×25ml乙酸乙酯萃取。合并有机层，用硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩，得到棕色油状物。该油状物经柱色谱(二氧化硅，50％乙酸乙酯/石油醚洗脱，R，0.57)，得到4-4′-双-2-甲氧基-3-{[(间-羰甲氧基)苯氧基]甲基}吡啶，为泡沫状物。MSCCl m/z 545(M++1，100％)。
步骤5：将上述二聚物二酯(277mg，0.51mmol)的LiOH(10ml，1.0M)和THF(10ml)溶液于室温搅拌18小时。然后用75ml乙醚稀释粗反应混合物，分离该相。用2.0M盐酸水溶液将水层酸化至PH2，然后用4×50ml乙酸乙酯萃取。合并有机部份，用硫酸镁干燥，过滤，浓缩，得到4-4′-双-2-甲氧基-3-{[(m-羧基)苯氧基]甲基}吡啶无色固体。该物质无需进一步纯化可用于下步反应。MS(APCI)m/z 517(M++1，100％)，515(M+-1，100％)。
步骤6：将上述甲氧基-吡啶水解，得到4，4′-双-{3-[(间-羧基苯氧基)甲基]-2-吡啶酮}。
实施例24
本实验说明三肽和六肽的Fc受体调节活性。
肽的制备
用固相肽合成(SPPS)法生产序列为GKS的乙酰化三肽及序列为FQNGKS的六肽(参见如Merrifield，J.Am.Chem.Soc.，1963，85，2419和Merrifield等人，Anal.Chem.，1966，38，1905)。用432A synergy肽合成器来合成肽。根据Fmoc化学(Carpino等人，J.Org.Chem.1972，37，3404)进行肽的构建，用酰胺化的C端树脂作为起始物。肽链的构建一旦完成，产生活性酯与肽反应生成乙酰化的N端。
完成标准的TFA分裂过程(Fmoc相容的)，用反向高压液相色谱(RP-HPLC)对产物进行纯化。(参见如Mant，C.T.and Hodges，R.S.eds，1991，“肽和蛋白质的高效液相色谱：分离、分析和证实”(High-Performance LiquidChromatography of Peptides and Proteins：Separation，Analysis andConfirmation)，CRC Press，Boca Raton，Florida)。两个流动相是0.1％三氟乙酸(TFA)/99％水和0.1％TFA/60％乙腈/39.9％水。固定相是制备级C8Brownlee柱。从终产物获得质谱分析结果，可以进行定性，两种肽的纯度均高于95％。
在六肽或三肽存在下的FcgRIIa结合的分析
于22℃用BIA核心2000生物传感器(Pharmacia，Biotech，Uppsala，Sweden)，在Hepes缓冲盐水[HBS：10mM Hepes(Ph7.4)，150Mm NaCl，3.4mMEDTA，0.005％表面活性剂P20(Pharmacia)]中进行了由杆状病毒衍生的FcgRIIa和肽(三肽：序列为GKS，六肽：序列为FQNGKS)间的相互作用的分析。用胺偶联方法(BIA核心，Uppsala，Sweden)，单体的人IgG1、IgG3和IgE(50mg/ml)被共价偶联到CM-5传感器芯片的羧甲基的葡聚糖表面(BIA核心，Uppsala，Sweden)。用偶联方法对另一未连接Ig的通道进行化学处理。于22℃将固定浓度的FcgRIIa(50mg/ml，50％的结合浓度)与一定浓度范围内的肽混合(见图10和11)保持1小时。然后将该混合物以20ml/分速度注入传感器芯片表面1分钟，再进行3分钟相位分离。根据测定得出浓度后，用50mM二乙胺(PH为11.5)、1M氯化钠再生所有的表面。测定肽的每种浓度的总相互反应，并根据肽的浓度作图。从与IgG和IgG3的结合中减去非特异性结合反应(IgE通道)。
结果
用表面细胞质基因组共振的敏感性(SPR)，测定在六肽(FQNGKS)或三肽(GKS)存在下，IgG1和IgG3与可溶性FcgRIIa的结合。在六肽的存在下，可溶性FcgRIIa与固定的IgG1的结合增强4倍，与IgG3的相互作用增强1.6倍(图10)。然而，在三肽的存在下，可溶性FcgRIIa与IgG1或IgG3的相互作用在超过类似的浓度范围(0-4mg/ml，图11)受到抑制。
实施例25
本实验说明了本发明的一些化合物对血小板聚集抑制活性。该方法包括将这些化合物加入到血小板HAGG的混合物中。不受任何理论的限制，我们认为，这种方法证实了该化合物对抑制血小板聚集形成的能力以及将加入该化合物前形成的血小板聚集体分开的能力。
血小板表示一类γ受体，FcgRIIa。随着FcgRIIa交联，血小板受到各种生化作用和细胞修饰作用，这些作用在聚集时达到最大值。用特异性测定血小板聚集的试验测定了本发明化合物对抑制血小板活化作用的能力。
材料和方法
血小板经如下方式被分离：收集30ml新鲜全血样，放入装有柠檬酸盐的收集瓶中，以1000rpm速度离心10分钟。富含血浆的血小板被分离出，并放入四个试管中以2000rpm速度离心5分钟。除去上清液，在每个试管中缓慢地将血小板再悬浮于2ml泰洛溶液(Tyrodes)缓冲液(137mM NaCl，2.7mM KCl，0.36mM NaH2PO4，0.1％葡萄糖，30mM柠檬酸钠，1.0mM MgCl2·6H2O，pH6.5)中，然后再以2000rpm速度离心5分钟。再次除去上清液，在每个试管中将血小板悬浮于0.5ml含泰洛溶液缓冲液的Hepes(137mM NaCl，2.7mM KCl，0.36mM NaH2PO4，0.1％葡萄糖，5mM Hepes，2mM CaCl2，1.0mM MgCl2·6 H2O，pH7.35)中。用血液学分析仪(coulter)进行血小板计数测定并用含泰洛溶液缓冲液的Hepes将浓度调为约100×105个血小板/ml。
在每个聚集实验中，将50ml Fc受体激动剂、加热的聚集γ球蛋白(″HAGG″，200mg/ml)或胶原蛋白(2mg/ml)的混合物与磷酸盐缓冲盐水(″PBS″：3.5mM NaH2PO4，150Mm NaCl)或BRI化合物(5mg/ml，在PBS中)在室温下温育60分钟。然后用两个细胞聚集体于37℃进行如下试验：将玻璃试管置于试管架上并预热到37℃，然后加入400ml血小板悬浮液。到达稳定的基线后，将100ml HAGG：PBS、HAGG：BRI化合物或胶原蛋白：PBS、胶原蛋白：BRI化合物加入到血小板悬浮液中。对血小板随后的聚集监控15分钟或直到聚集完成。通过测定聚集体斜面的梯度来测定聚集速率。
结果：
检测了化合物(BRI 6855、BRI 6803、BRI 6813、BRI 6864、BRI 6856、BRI 6868、BRI 7002)对HAGG诱导的FcgRIIa依赖型聚集的抑制能力。血小板聚集的速率，即测量为经时间(x)增加的光透射率(y)。参见如图12和13，在化合物BRI 6855、BRI 6803、BRI 6813、BRI 6864和BRI 6856存在下，与用FcgRIIa激动剂加热的聚集γ球蛋白(100％)所达到的速率相比，血小板聚集的速率受到诱导。见表1。化合物BRI 6868和BRI 7002未出现明显地抑制血小板活化的速率。化合物BRI6855和BRI6803减少HAGG诱导的血小板聚集，但不明显地抑制胶原蛋白诱导的血小板聚集。这表明BRI 6855和BRI 6803对HAGG是特异性的。
表1在FcgRIIa激动剂或拮抗剂存在下的血小板活化速率
    化合物     血小板聚集的速率(％)
    实验1     实验2
    HAGG+PBS     100     100
    HAGG+BRI 6855     56     57
    HAGG+BRI 6803     56     58
    HAGG+BRI 6813     82     93
    HAGG+BRI 6864     63     NT
    HAGG+BRI 6856     82     50
    HAGG+BRI 6868     113     116
    HAGG+BRI 7002     92     NT
    胶原蛋白+PBS     100     100
  胶原蛋白+BRI 6855     100     NT
  胶原蛋白+BRI 6803     73     NT
100％是用HAGG时，由血小板聚集所获得的斜面的值。
注意：在每个实验中，化合物的效果同时与HAGG诱导的聚集进行比较。
NT＝未实验。
实施例26
本实验说明本发明的一些化合物对血小板聚集抑制活性。一般实验方法包括将HAGG加入到血小板和化合物的混合物中。不受任何理论的限制，我们认为，与实施方案25不同，本方法仅证实该化合物对抑制血小板聚集形成的能力。
材料和方法
用实施方案25的实验方法分离血小板及进行血小板计数。
与实施方案25不同，血小板聚集试验的进行是将50ml PBS或BRI化合物加入到血小板悬浮物中。约1分钟后，在血小板悬浮物中加入50ml激动剂(HAGG，胶原蛋白或ADP)。对血小板随后的聚集监控10-15分钟或直到聚集完成。通过测定聚集斜面的梯度来测定聚集的速率。
结果
检测化合物BRI 6728对HAGG诱导的FcgRIIa依赖型聚集的抑制能力。血小板聚集的速率，即测量为经时间(x)增加的光透射率(y)，参见如图14，在滴定量化合物BRI 6728存在下，与用FcgRIIa激动剂、加热的聚集γ球蛋白(100％)所达到的速率相比，血小板聚集的速率受到诱导，见图14。用其它化合物时，血小板聚集结果示于表2。
表2在多种化合物存在下的血小板聚集
    化合物     血小板聚集的量(％)
    实验1     实验2
    PBS     100     NT
    BRI 6855     81     NT
    BRI 6864     41     NT
    BRI 6829     35     NT
    BRI 6816     0     0
    BRI 6734     0     NT
    BRI 6727     0     NT
    BRI 6728     0     0
    BRI 6822     0     0
    BRI 6817     75     NT
100％是用PBS获得的血小板聚集的量。
NT＝未实验。
本领域的技术人员会发现，对于本发明的优选实施方案可以进行多种改变与修饰，但这些改变与修饰不会背离本发明的精神实质。因此，本申请所附的权利要求书覆盖了所有这些将落入本发明实质精神和范围的等价的变化。

Claims (72)

1.一种药物组合物，其包括：
(A)下式的芳族化合物：
Figure C998119830002C1
或以上化合物的药用盐，
式中：每个W1和W2独自是CO2R15、C(＝NH)NH(OH)、SO3R15、C(＝NH)NH2、OPO(OR15)2、C(＝O)CF3或PO(OR15)2；
每个Ar1、Ar2独自是单环杂芳基、苯基或萘基；
每个R1和R2独自是一个键、C1-C6亚烷基；
R1和W1共同形成-(CH2)aCH(NHR29)CO2H，其中a是0-2的整数，且R29是H，C1-C6烷基或乙酰基；R2和W2共同形成-(CH2)bCH(NHR30)CO2H，其中b是0-2的整数，且R30是H，C1-C6烷基或乙酰基；
R15是H或C1-C6烷基；
L1是-CH2O-，-CH2CH2-，-CH＝CHC(O)-，-CH2CH2CH(OH)-，-CH2N(CH2COOH)CH2-，-CH＝CH-，-CH(OH)CH(OH)-，-NHSO2-，咪唑烷基-2-酮，1，3-二(对甲氧基苄基)咪唑烷基-2-酮或
Figure C998119830002C2
每个m和n独自是0；以及
(B)药物可接受的载体。
2.权利要求1所述的组合物，其中所述化合物具有下式：
式中：每个W1和W2独自是CO2R15、C(＝NH)NH(OH)、SO3R15、C(＝NH)NH2、OPO(OR15)2、C(＝O)CF3或PO(OR15)2；
Ar2是单环杂芳基、苯基或萘基；
每个R1和R2独自是一个键、C1-C6亚烷基；
R1和W1共同形成-(CH2)aCH(NHR29)CO2H，其中a是0-2的整数，且R29是H，C1-C6烷基或乙酰基；R2和W2共同形成-(CH2)bCH(NHR30)CO2H，其中b是0-2的整数，且R30是H，C1-C6烷基或乙酰基；
R15是H或C1-C6烷基；
L1是-CH2O-，-CH2CH2-，-CH＝CHC(O)-，-CH2CH2CH(OH)-，-CH2N(CH2COOH)CH2-，-CH＝CH-，-CH(OH)CH(OH)-，-NHSO2-，咪唑烷基-2-酮，1，3-二(对甲氧基苄基)咪唑烷基-2-酮或
每个m和n独自是0。
3.权利要求2所述的组合物，其中所述化合物具有下式：
式中：每个W1和W2独自是CO2R15、C(＝NH)NH(OH)、SO3R15、C(＝NH)NH2、OPO(OR15)2、C(＝O)CF3或PO(OR15)2；
每个R1和R2独自是一个键、C1-C6亚烷基；
R1和W1共同形成-(CH2)aCH(NHR29)CO2H，其中a是0-2的整数，且R29是H，C1-C6烷基或乙酰基；R2和W2共同形成-(CH2)bCH(NHR30)CO2H，其中b是0-2的整数，且R30是H，C1-C6烷基或乙酰基；
R15是H或C1-C6烷基；
L1是-CH2O-，-CH2CH2-，-CH＝CHC(O)-，-CH2CH2CH(OH)-，-CH2N(CH2COOH)CH2-，-CH＝CH-，-CH(OH)CH(OH)-，-NHSO2-，咪唑烷基-2-酮，1，3-二(对甲氧基苄基)咪唑烷基-2-酮或
Figure C998119830004C1
每个m和n独自是0。
4.权利要求3所述的组合物，其中W1和W2是CO2H。
5.权利要求4所述的组合物，其中R1和R2是一个键。
6.权利要求5所述的组合物，其中L1是-CH2CH2-。
7.权利要求5所述的组合物，其中L1是-CH2O-。
8.权利要求5所述的组合物，其中L1是-CH＝CHC(＝O)-。
9.权利要求5所述的组合物，其中L1是-CH2-CH2CH(OH)-。
10.权利要求5所述的组合物，其中L1是-CH＝CH-。
11.权利要求5所述的组合物，其中L1是-CH(OH)CH(OH)-。
12.权利要求11所述的组合物，其中羟基的立体化学结构是(S，S)。
13.权利要求5所述的组合物，其中L1是-CH2N(CH2COOH)CH2-。
14.权利要求5所述的组合物，其中L1是下式的部分：
15.权利要求4所述的组合物，其中R1和R2是-CH2-。
16.权利要求15所述的组合物，其中L1是-CH2CH2-。
17.权利要求15所述的组合物，其中L1是-CH＝CH-。
18.权利要求4所述的组合物，其中R1是亚甲基，R2是一个键和L1是-CH2CH2-。
19.权利要求3所述的组合物，其中W1和W2是PO(OR15)2，且R1和R2是一个键。
20.权利要求19所述的组合物，其中L1是-CH2CH2-。
21.权利要求20所述的组合物，其中R15是乙基。
22.权利要求20所述的组合物，其中R15是H。
23.权利要求19所述的组合物，其中L1是咪唑烷基-2-酮或1，3-二(对甲氧基苄基)咪唑烷基-2-酮。
24.权利要求5所述的组合物，其中L1是咪唑烷基-2-酮或1，3-二(对甲氧基苄基)咪唑烷基-2-酮。
25.权利要求3所述的组合物，其中L1是-CH＝CH-，W1和W2是C(＝NH)NH(OH)，且R1和R2是一个键。
26.权利要求3所述的组合物，其中L1是-CH2O-，W1和W2是C(＝O)CF3，且R1和R2是一个键。
27.权利要求3所述的组合物，其中L1是-CH2CH2-，R1和W1共同形成-(CH2)aCH(NHR29)CO2H，其中a是0-2的整数，且R29是H，C1-C6烷基或乙酰基。
28.权利要求27所述的组合物，其中R2和W2共同形成-(CH2)bCH(NHR30)CO2H，其中b是0-2的整数，且R30是H，C1-C6烷基或乙酰基。
29.权利要求28所述的组合物，其中a和b是1，且R29和R30是-C(＝O)CH3。
30.权利要求2所述的组合物，其中所述化合物具有下式：
Figure C998119830005C1
31.权利要求1的组合物在制备治疗与Fc受体和免疫球蛋白结合相关的疾病的药物中的应用。
32.权利要求31所述的应用，其中所述Fc受体选自FcaR、FcgR及其混合物。
33.权利要求32所述的应用，其中所述Fc受体选自FcgRIIa、FcgRIIb、FcgRIIc及其混合物。
34.权利要求31所述的应用，其中所述疾病为IgG介导的组织损伤。
35.权利要求31所述的应用，其中所述疾病为炎症。
36.权利要求31所述的应用，其中所述疾病为自身免疫性疾病。
37.权利要求31所述的应用，其中所述疾病为产生抗体聚集的疾病或抗体与体内或体外抗原接触而产生免疫复合物的疾病。
38.权利要求37所述的应用，其中所述疾病选自免疫复合物疾病、自身免疫性疾病、感染性疾病。
39.权利要求38所述的应用，其中所述自身免疫性疾病选自类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、免疫血小板减少症、嗜中性白细胞减少症和溶血性贫血。
40.权利要求31所述的应用，其中所述疾病为脉管炎，所述脉管炎选自多动脉炎结节、系统性脉管炎。
41.权利要求31所述的应用，其中所述疾病是异体移植排斥性疾病。
42.权利要求38所述的应用，其中所述的感染性疾病选自登革病毒-登革出血热和麻疹病毒感染。
43.权利要求31所述的应用，其中所述疾病选自IgE介导的反应。
44.权利要求31所述的应用，其中所述化合物具有下式：
式中：每个W1和W2独自是CO2R15、C(＝NH)NH(OH)、SO3R15、C(＝NH)NH2、OPO(OR15)2、C(＝O)CF3或PO(OR15)2；
Ar2是单环杂芳基、苯基或萘基；
每个R1和R2独自是一个键、C1-C6亚烷基；
R1和W1共同形成-(CH2)aCH(NHR29)CO2H，其中a是0-2的整数，且R29是H，C1-C6烷基或乙酰基；R2和W2共同形成-(CH2)bCH(NHR30)CO2H，其中b是0-2的整数，且R30是H，C1-C6烷基或乙酰基；
R15是H或C1-C6烷基；
L1是-CH2O-，-CH2CH2-，-CH＝CHC(O)-，-CH2CH2CH(OH)-，-CH2N(CH2COOH)CH2-，-CH＝CH-，-CH(OH)CH(OH)-，-NHSO2-，咪唑烷基-2-酮，1，3-二(对甲氧基苄基)咪唑烷基-2-酮或
Figure C998119830007C1
每个m和n独自是0。
45.权利要求44所述的应用，其中所述化合物具有下式：
Figure C998119830007C2
式中：每个W1和W2独自是CO2R15、C(＝NH)NH(OH)、SO3R15、C(＝NH)NH2、OPO(OR15)2、C(＝O)CF3或PO(OR15)2；
每个R1和R2独自是一个键、C1-C6亚烷基；
R1和W1共同形成-(CH2)aCH(NHR29)CO2H，其中a是0-2的整数，且R29是H，C1-C6烷基或乙酰基；R2和W2共同形成-(CH2)bCH(NHR30)CO2H，其中b是0-2的整数，且R30是H，C1-C6烷基或乙酰基；
R15是H或C1-C6烷基；
L1是-CH2O-，-CH2CH2-，-CH＝CHC(O)-，-CH2CH2CH(OH)-，-CH2N(CH2COOH)CH2-，-CH＝CH-，-CH(OH)CH(OH)-，-NHSO2-，咪唑烷基-2-酮，1，3-二(对甲氧基苄基)咪唑烷基-2-酮或
Figure C998119830007C3
每个m和n独自是0。
46.权利要求45所述的应用，其中W1和W2是CO2H。
47.权利要求46所述的应用，其中R1和R2是一个键。
48.权利要求47所述的应用，其中L1是-CH2CH2-。
49.权利要求47所述的应用，其中L1是-CH2O-。
50.权利要求47所述的应用，其中L1是-CH＝CHC(＝O)-
51.权利要求47所述的应用，其中L1是-CH2CH2CH(OH)-。
52.权利要求47所述的应用，其中L1是-CH＝CH-。
53.权利要求47所述的应用，其中L1是-CH(OH)CH(OH)-。
54.权利要求53所述的应用，其中羟基的立体化学结构是(S，S)。
55.权利要求47所述的应用，其中L1是-CH2N(CH2COOH)CH2-。
56.权利要求47所述的应用，其中L1是具有下式的部分：
57.权利要求46所述的应用，其中R1和R2是-CH2-。
58.权利要求57所述的应用，其中L1是-CH2CH2-。
59.权利要求57所述的应用，其中L1是-CH＝CH-。
60.权利要求46所述的应用，其中R1是亚甲基，R2是一个键，且L1是-CH2CH2-。
61.权利要求45所述的应用，其中W1和W2是PO(OR15)2，且R1和R2是一个键。
62.权利要求61所述的应用，其中L1是-CH2CH2-。
63.权利要求62所述的应用，其中R15是乙基。
64.权利要求62所述的应用，其中R15是H。
65.权利要求61所述的应用，其中L1是咪唑烷基-2-酮或1，3-二(对甲氧基苄基)咪唑烷基-2-酮。
66.权利要求47所述的应用，其中L1是咪唑烷基-2-酮或1，3-二(对甲氧基苄基)咪唑烷基-2-酮。
67.权利要求45所述的应用，  其中L1是-CH＝CH-，W1和W2是C(＝NH)NH(OH)，且R1和R2是一个键。
68.权利要求45所述的应用，其中L1是-CH2O-，W1和W2是C(＝O)CF3，且R1和R2是一个键。
69.权利要求45所述的应用，其中L1是-CH2CH2-，R1和W1共同形成-(CH2)aCH(NHR29)CO2H，其中a是0-2的整数，且R29是H、C1-C6烷基或乙酰基。
70.权利要求69所述的应用，其中R2和W2共同形成-(CH2)bCH(NHR30)CO2H，其中b是0-2的整数，且R30是H、C1-C6烷基或乙酰基。
71.权利要求70所述的应用，其中a和b是1，且R29和R30是-C(＝O)CH3。
72.权利要求44所述的应用，其中所述的化合物具有下式：
Figure C998119830009C1
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Families Citing this family (34)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20090191288A1 (en) * 1996-02-12 2009-07-30 Squires Meryl J Composition to Treat Herpes, Pseudomonas, Staph, Hepatitis and Other Infectious Diseases
BR9907964A (pt) * 1998-02-06 2000-10-17 Ilexus Pty Limited Estruturas tridimensionais e modelos de receptores fc e usos dos mesmos
US7553809B2 (en) * 1998-02-06 2009-06-30 Ilexus Pty Limited Fc receptor modulators and uses thereof
EP2264072A1 (en) 2000-04-13 2010-12-22 The Rockefeller University Enhancement of antibody-mediated cytotoxicity.
WO2002092771A2 (en) * 2001-05-11 2002-11-21 Ludwig Institute For Cancer Research Specific binding proteins and uses thereof
US20100056762A1 (en) 2001-05-11 2010-03-04 Old Lloyd J Specific binding proteins and uses thereof
TWI329105B (en) * 2002-02-01 2010-08-21 Rigel Pharmaceuticals Inc 2,4-pyrimidinediamine compounds and their uses
WO2003099312A1 (en) * 2002-05-27 2003-12-04 Östergötlands Läns Landsting Method for determining immune system affecting compounds
AU2002953533A0 (en) * 2002-12-24 2003-01-16 Arthron Limited Fc receptor modulating compounds and compositions
WO2005007868A2 (en) * 2003-07-08 2005-01-27 Accumetrics, Inc. Controlled platelet activation to monitor therapy of adp antagonists
US20070243632A1 (en) 2003-07-08 2007-10-18 Coller Barry S Methods for measuring platelet reactivity of patients that have received drug eluting stents
WO2005051999A2 (en) * 2003-11-26 2005-06-09 MAX-PLANCK-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften e.V. Substance binding human igg fc receptor iib
JP2008512083A (ja) * 2004-02-10 2008-04-24 ジ・オースティン・リサーチ・インスティテュート Ｆｃ受容体の結晶構造およびモデルならびにＦｃ受容体モジュレーター化合物の設計および同定におけるそれらの使用
AU2005221187B2 (en) 2004-03-10 2011-09-01 Trinity Therapeutics, Inc. Method for inhibiting immune complex formation in a subjetc
US20050267047A1 (en) 2004-05-28 2005-12-01 Unigen Pharmaceuticals, Inc. Diarylalkanes as potent inhibitors of binuclear enzymes
WO2006133486A1 (en) * 2005-06-14 2006-12-21 The Macfarlane Burnet Institute For Medical Research And Public Health Limited CRYSTAL STRUCTURES AND MODELS FOR Fc RECEPTOR:Fc COMPLEXES AND USES THEREOF
CA2621406A1 (en) * 2005-09-07 2007-03-15 Plexxikon, Inc. Pparactive compounds
US8354109B2 (en) 2005-12-13 2013-01-15 Suppremol Gmbh Multimeric Fc receptor polypeptides
EP2126105A4 (en) 2007-02-20 2010-11-03 Anaptysbio Inc SOMATIC HYPERPERMUTATION SYSTEMS
JP5806112B2 (ja) * 2008-07-18 2015-11-10 トリニティー セラピューティクス インコーポレイテッド デング出血熱およびデングショック症候群を含む免疫介在性デング熱感染症およびデング熱感染症の抗体依存性増強を処置するための方法
KR101849695B1 (ko) 2008-07-21 2018-04-17 유니젠, 인크. 일련의 피부-화이트닝(라이트닝) 화합물
US20100303935A1 (en) * 2009-05-29 2010-12-02 Squires Meryl J Medicinal Composition
EP2688860B1 (en) 2011-03-24 2020-12-09 Unigen, Inc. Compounds and methods for preparation of diarylpropanes
TWI687441B (zh) 2011-06-30 2020-03-11 中外製藥股份有限公司 異源二聚化多胜肽
JP6628966B2 (ja) 2012-06-14 2020-01-15 中外製薬株式会社 改変されたＦｃ領域を含む抗原結合分子
KR102273985B1 (ko) 2012-08-24 2021-07-06 추가이 세이야쿠 가부시키가이샤 ＦｃγＲＩＩｂ 특이적 Ｆｃ영역 개변체
EP2940135B9 (en) 2012-12-27 2021-09-08 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Heterodimerized polypeptide
CN113621057A (zh) 2013-04-02 2021-11-09 中外制药株式会社 Fc区变体
AR103161A1 (es) 2014-12-19 2017-04-19 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Anticuerpos antimiostatina y regiones fc variantes así como métodos de uso
AU2016216079A1 (en) 2015-02-05 2017-07-13 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Antibodies comprising an ion concentration dependent antigen-binding domain, Fc region variants, IL-8-binding antibodies, and uses therof
US11359009B2 (en) 2015-12-25 2022-06-14 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Anti-myostatin antibodies and methods of use
TW202300168A (zh) 2016-08-05 2023-01-01 日商中外製藥股份有限公司 Il-8相關疾病之治療用或預防用組成物
JP2021502967A (ja) 2017-11-14 2021-02-04 中外製薬株式会社 抗Ｃ１ｓ抗体および使用方法
EP3831846A4 (en) * 2018-07-31 2022-05-11 The University of Tokyo EXTREMELY VERSATILE METHOD TO PROVIDE NEW BINDING SPECIFICITY TO ANTIBODIES

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SU750960A1 (ru) * 1979-01-18 1982-04-30 Пятигорский фармацевтический институт Производные халкона в качестве противовоспалительных и капилл роукрепл ющих средств
US4752601A (en) * 1983-08-12 1988-06-21 Immunetech Pharmaceuticals Method of blocking immune complex binding to immunoglobulin FC receptors
US4686282A (en) 1983-08-12 1987-08-11 Immunetech, Inc. Immunotherapeutic polypeptide agents which block immune complex binding to immunoglobulin Fc receptors
WO1986001211A1 (en) * 1984-08-10 1986-02-27 MERCK Patent Gesellschaft mit beschränkter Haftung Immunotherapeutic polypeptide agents
TW308598B (zh) * 1994-01-14 1997-06-21 Hoffmann La Roche
AU2678997A (en) 1996-04-19 1997-11-12 Lexigen Pharmaceuticals Corp. Inhibition of the binding of human ige to its receptor by tetracyclic compounds for the alleviation of ige-mediated immune response
JPH10203981A (ja) * 1997-01-21 1998-08-04 Kureha Chem Ind Co Ltd 心疾患改善剤
US5991810A (en) * 1997-08-01 1999-11-23 Novell, Inc. User name authentication for gateway clients accessing a proxy cache server
BR9907964A (pt) 1998-02-06 2000-10-17 Ilexus Pty Limited Estruturas tridimensionais e modelos de receptores fc e usos dos mesmos
US6697864B1 (en) * 1999-10-18 2004-02-24 Microsoft Corporation Login architecture for network access through a cable system
US6618757B1 (en) * 2000-05-17 2003-09-09 Nortel Networks Limited System and method for dynamic IP address management

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Publication number Publication date
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