CN1247198C - 治疗高血脂症的组合物 - Google Patents
治疗高血脂症的组合物 Download PDFInfo
- Publication number
- CN1247198C CN1247198C CN 200410024067 CN200410024067A CN1247198C CN 1247198 C CN1247198 C CN 1247198C CN 200410024067 CN200410024067 CN 200410024067 CN 200410024067 A CN200410024067 A CN 200410024067A CN 1247198 C CN1247198 C CN 1247198C
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- nicotinic acid
- atorvastatin calcium
- group
- atorvastatin
- calcium
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明提供一种新的治疗高脂血症的药物组合物，其特征是含有有效量的烟酸(Nicotinic Acid)和阿托伐他汀(Atorvastatin)钙，重量比为(30～240)∶1，优选重量比为(30～90)∶1，进一步优选重量比为90∶1。其降脂作用明显优于相同剂量的单方，表明两药合用有协同作用，同时又无明显的毒性作用。
Description
所属技术领域
本发明涉及治疗高血脂症的新的组合物，特别是含有烟酸和阿托伐他汀钙及药用辅料的组合物。
背景技术
随着医药科学的不断发展，人们认识到胆固醇、脂肪等含量过高是发生心血管疾病的基本病因，高血脂是发生冠心病及高血压的主要危险因素。因此，人们开始把血脂调节药的开发作为防治心血管疾病的重点。自20世纪80年代末起，降血脂药物大量推出，其中他汀类药物受到人们好评，其临床疗效之佳是其它各类调节血脂药物所不能相比的。十多年来，几个国际大规模冠心病防治试验的完成，证实他汀类药物可以降低冠心病的发病率和死亡率，而且能使已经形成的动脉粥样硬化斑块发展减缓，甚至减退，从而打破了冠心病不可逆转的传统观念，由“他汀”引发的一场血脂革命正在全球兴起。目前，医药界对调脂药在防治心血管疾病方面的作用充满信心，调脂疗法将成为21世纪预防心血管疾病的主要方法。
阿托伐他汀(Atorvastatin)是第三代他汀类调脂药，是一种全合成的羟甲戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂，1995年首次在美国以钙盐形式上市。其化学名称为：[R-(R′，R′)]-2-(4-氟苯基)-βδ-二羟基-5-(1-甲基乙基)-3-苯基-4-[(苯胺)羰基]-1-氢-吡咯-1-庚酸钙三水合物。
结构式：
分子式：(C33H34FN2O5)2Ca·3H2O
通常所说的阿托伐他汀就是指上述的钙盐三水合物，或称为阿托伐他汀钙。中国导医网(www.daoyi.com/drug/html/200009/6000000189670.html)对其药效综述如下：
1、抑制HMG-CoA还原酶。HMG-CoA还原酶是胆固醇合成酶系中的限速酶，通过对其的抑制作用，从而使胆固醇合成减少。阿托伐他汀与普伐他汀(pravastatin)相同，口服吸收后即有生物活性，而洛伐他汀(lovastatin)和辛伐他汀(simvastatin)为前药，需在体内代谢后才具有生物活性。因此阿托伐他汀发挥作用比洛伐他汀和辛伐他汀更快。本药对HMG-CoA还原酶的抑制作用较其他同类药物强。阿托伐他汀对HMG-CoA还原酶抑制作用的50％抑制浓度(IC50)为73nmol.L-1，而普伐他汀为2650nmol.L-1。阿托伐他汀80mg/d，普伐他汀40mg/d，辛伐他汀40mg/d使血浆甲基二羟戊酸(MVA)浓度分别减少59％，32％和49％。此外，单剂量阿托伐他汀对HMG-CoA还原酶抑制作用的持续时间较其他同类药物长。
2、增加低密度脂蛋白(LDL)受体。阿托伐他汀通过对HMG-CoA还原酶的抑制作用使血浆中和组织细胞内胆固醇浓度均降低，可刺激肝脏内LDL受体密度增加，从而使血浆低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)清除增强。肝脏LDL受体可与极低密度脂蛋白(VLDL)结合，使VLDL降解增加，从而使甘油三酯(TG)浓度下降。
3、抑制极低密度脂蛋白胆固醇(VLDL-C)合成。胆固醇是合成VLDL必需的，本药通过使血浆胆固醇浓度降低，使VLDL合成和分泌减少。VLDL是携带和转运TG必需的，VLDL-C又是LDL-C的前体，故本药可使TG、VLDL-C、LDL-C均降低。
4、抗动脉粥样硬化作用。阿托伐他汀通过降低血脂、减少脂质浸润和泡沫细胞形成，对延迟动脉粥样硬化病变有利。本药尚可防止动脉粥样硬化斑块破裂。此外，体外实验表明阿托伐他汀可抑制血管平滑肌增殖和迁移。动物实验表明，本药2.5mg/kg可使兔动脉粥样硬化斑块面积减少67％(P＜0.05)，而同样剂量的洛伐他汀、普伐他汀、辛伐他汀无此作用；本药尚有抑制血小板激活、降低血粘度、抑制凝血等作用。临床研究表明22例高脂血症病人应用本药80mg/d后使血浆粘度降低10％，凝血因子VII的活性降低8％，血栓烷A2(TXA2)诱发的血小板聚集率降低11％。这些作用均对防止动脉粥样硬化有利。
阿托伐他汀一般耐受性良好，大部分不良反应轻微，与洛伐他汀相比，病人耐受性更好。
烟酸及其衍生物在脂肪组织中可通过降低环磷酸腺苷(cAMP)水平而抑制激素敏感性脂肪酶，直接抑制脂肪的分解代谢，使TG不易分解为游离脂肪酸(FFA)，导致血液中FFA浓度降低，肝脏合成TG的原料缺乏，以致于VLDL合成减少，继发性地引起LDL产生减少。此外，本药直接抑制肝脏合成VLDL也可能是降低LDL的原因。烟酸及其衍生物能通过减少VLDL产生而降低LDL、TG水平，进而减少TC水平，即降低具有致动脉粥状硬化(AS)作用的血浆脂蛋白水平，升高具有抗AS作用的HDL水平。
目前，该领域的研究趋势是将两种不同作用机制的调血脂药制成复方制剂，从而使降脂作用更加全面，同时还可发挥协同作用，增强疗效，减少毒副作用。
美国专利US5260305A公开了HMG-CoA还原酶抑制剂普伐他汀和烟酸及其衍生物的组合物，具体公开了规格为普伐他汀5mg、10mg、20mg、40mg和烟酸750mg的组合物的制备，但没有公开其有益效果及最佳配比的药理实验数据。
中国专利申请CN1425374A公开了烟酸和洛伐他汀组合物，公开的比例是烟酸和洛伐他汀的重量比为25～50∶1，优选的比例是25∶1或37.5∶1，但没有涉及烟酸和阿托伐他汀复方的最佳配比及相应药理实验数据。
发明目的
本发明的目的是通过一系列科学的筛选实验，提供一种新的治疗高脂血症的药物组合物，其优点是作用全面和效应增强、毒副作用低和使用方便。本药物含有特定比例的烟酸和阿托伐他汀钙盐三水合物(以下简称阿托伐他汀钙)，由于两药作用机制不同，组成组合物后降脂作用将更加全面，并且两药合用有协同作用，其降脂作用明显优于相同剂量的单方；此外，通过合理选择组合物中阿托伐他汀钙的用量，使组合物在有效降低血脂水平的同时又无明显的毒副作用，同时本组合物一日只需用药一次，用药方便，这将大大提高患者的顺应性。
发明内容
本发明的组合物由烟酸和阿托伐他汀钙以及药用辅料组成，其中烟酸和阿托伐他汀钙的重量比为30～240∶1，优选的比例的是30～90∶1，进一步优选的比例的是90∶1。该组合物的药物制剂的剂型，包括片剂、胶囊、颗粒剂、丸剂、滴丸等固体制剂，可以按照本领域公知的一般制剂方法制备，烟酸含量相当于在将组合物给药时约600～2250mg的日剂量，阿托伐他汀钙含量相当于5～80mg的日剂量，其中优选阿托伐他汀钙含量相当于10～30mg的日剂量。
本发明的组合物在制成固体制剂，如片剂或胶囊时，为达到持久的治疗效果，优选地将有效量的烟酸制成缓释部分，再与有效量的阿托伐他汀钙共同制成缓释制剂，如缓释片、缓释胶囊等。相应地，可药用的辅料包括稀释剂，如淀粉、乳糖、甘露醇、预胶化淀粉、糊精、微晶纤维素；崩解剂，如羧甲基淀粉钠、羟丙基淀粉、低取代羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钠；缓释剂，如乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素-4M、羟丙基甲基纤维素-15M；优特奇RS-100、RL100、RS30D、RL30D、NE30D，以及苏丽丝(Surelease，乙基纤维素的水分散体)粘合剂，如聚乙烯吡咯烷酮，交联聚乙烯吡咯烷酮，润滑剂，如硬脂酸镁、滑石粉、微粉硅胶等。
本发明的组合物通过药理方面的研究工作，表明当采用本发明的组合物，尤其是采用优选的配比时，与单独应用有效量的烟酸或阿托伐他汀钙相比，本发明的组合物给出令人吃惊的更好效果，同时毒性没有增加，因而安全剂量范围大，疗效持续时间长，综合效果好，使用方便。本发明的组合物可以每日1～2次给药，优选为每日1次。
具体实施方式
现通过如下实例进一步说明本发明的内容，但本发明的应用范围不限于下列实例。
实例1
a、 烟酸 600g
空白丸芯 250g
7％PVP溶液(溶剂为90％乙醇) 200g
制备工艺：将烟酸过120目筛，处方量称取，倒入下料斗中。开造粒包衣机，入风压力0.5bar，入风温度30℃，喷枪压力(CYL)3bar，雾化压力(CAP1)0.8bar，倒入空白丸芯，造粒，下料速度4rpm，蠕泵12％，转盘转速145rpm，喷7％PVP溶液(溶剂为90％乙醇)。造粒结束，50℃烘干，出料。
b、 阿托伐他汀钙 5g
空白丸芯 30g
7％PVP溶液(溶剂为90％乙醇) 30g
制备工艺：将阿托伐他汀钙过120目筛，处方量称取，倒入下料斗中。开造粒包衣机，入风压力0.5bar，入风温度30℃，CYL：3bar，CAP1：0.8bar，倒入空白丸芯，造粒，下料速度4rpm，蠕泵6％，转盘转速160rpm，喷7％PVP溶液(溶剂为90％乙醇)。造粒结束，45℃烘干，出料。
c、将a和b制得的小丸采用硬胶囊药物填充机按照每两粒胶囊中含烟酸与阿托伐他汀钙的重量分别为200mg和5mg进行填充，即可。
实例2
a、 烟酸 600g
乳糖 30g
羧甲基淀粉钠 30g
微晶纤维素 18g
6％PVP的无水乙醇溶液 100g
硬脂酸镁 2g
制备工艺：烟酸过100目筛，乳糖、羧甲基淀粉钠、微晶纤维素过80目筛，称取处方量的烟酸和乳糖、羧甲基淀粉钠、微晶纤维素混合均匀，加入6％PVP无水乙醇溶液适量制粒，60℃干燥，16目筛整干颗粒，干颗粒中加入处方量的硬脂酸镁。
b、 阿托伐他汀钙 10g
羟丙基纤维素 15g
预胶化淀粉 10g
6％PVP的无水乙醇溶液 30g
山榆酸甘油酯 1g
制备工艺：阿托伐他汀钙过100目筛，羟丙基纤维素、预胶化淀粉过80目筛，称取处方量的阿托伐他汀钙和羟丙基纤维素、预胶化淀粉混合均匀，加入6％PVP的无水乙醇溶液适量制粒，60℃干燥，16目筛整干颗粒，干颗粒中加入处方量的山榆酸甘油酯。
c、将上述a，b两种组分采用双层压片机冲压片即得双层片，每片含烟酸与阿托伐他汀钙的重量分别为200mg和10mg。
实例3
a、 烟酸 600g
乳糖 30g
羧甲基淀粉钠 30g
微晶纤维素 18g
6％PVP的无水乙醇溶液 100g
硬脂酸镁 2g
制备工艺：烟酸过100目筛，乳糖、羧甲基淀粉钠、微晶纤维素过80目筛，称取处方量的烟酸和乳糖、羧甲基淀粉钠、微晶纤维素混合均匀，加入6％PVP无水乙醇溶液适量制粒，60℃干燥，16目筛整干颗粒，干颗粒中加入处方量的硬脂酸镁。
b、 阿托伐他汀钙 20g
羟丙基纤维素 30g
预胶化淀粉 20g
6％PVP的无水乙醇溶液 50g
山榆酸甘油酯 2g
制备工艺：阿托伐他汀钙过100目筛，羟丙基纤维素、预胶化淀粉过80目筛，称取处方量的阿托伐他汀钙和羟丙基纤维素、预胶化淀粉混合均匀，加入6％PVP的无水乙醇溶液适量制粒，60℃干燥，16目筛整干颗粒，干颗粒中加入处方量的山榆酸甘油酯。
c、将上述a，b两种组分采用双层压片机冲压片即得双层片，每片含烟酸与阿托伐他汀钙的重量分别为200mg和20mg。
实例4
a、 烟酸 900g
羟丙基甲基纤维素-4M 40g
微晶纤维素 30g
8％PVP的无水乙醇溶液 150g
硬酯酸镁 2g
制备工艺：烟酸过100目筛，羟丙基纤维素-4M、微晶纤维素过80目筛，称取处方量的烟酸和羟丙基纤维素-4M、微晶纤维素混合均匀，加入8％PVP无水乙醇溶液适量制粒，60℃干燥，16目筛整干颗粒，干颗粒中加入处方量的硬脂酸镁。
b、 阿托伐他汀钙 20g
羧甲基纤维素钠 30g
乳糖 20g
6％PVP的95％乙醇溶液 50g
硬酯酸镁 2g
制备工艺：阿托伐他汀钙过100目筛，羧甲基纤维素钠、乳糖过80目筛，称取处方量的阿托伐他汀钙和羧甲基纤维素钠、乳糖混合均匀，加入6％PVP的95％乙醇溶液适量制粒，60℃干燥，16目筛整干颗粒，干颗粒中加入处方量的硬脂酸镁。
c、将上述a，b两种组分采用双层压片机冲压即得双层片，每片含烟酸与阿托伐他汀钙的重量分别为300mg和20mg。
实例5
a、 烟酸 900g
空白丸芯 250g
7％PVP溶液(溶剂为90％乙醇) 200g
制备工艺：将烟酸过120目筛，处方量称取，倒入下料斗中。开造粒包衣机，入风压力0.5bar，入风温度30℃，CYL：3bar，CAP1：0.8bar，倒入空白丸芯，造粒，下料速度4rpm，蠕泵12％，转盘转速145rpm，喷7％PVP溶液(溶剂为90％乙醇)。造粒结束，50℃烘干，出料。
b、 a中制得的含烟酸小丸
Surelease 90g
滑石粉 1g
纯水 50g
制备工艺：将a中制得的含烟酸小丸倒入转盘，开造粒包衣机，入风压力1.0bar，入风温度30℃，CYL：3bar，CAP1：1.5bar，蠕泵5％，转盘转速180rpm，喷入Surelease的纯水溶液。包衣结束，50℃烘干，出料。
c、按照实例5中b的要求制得阿托伐他汀钙小丸，与本例b中制得的烟酸小丸采用硬胶囊药物填充机按照每两粒胶囊中含烟酸与阿托伐他汀钙的重量分别为300mg和10mg进行填充，即可。
实例6
a、 烟酸 900g
空白丸芯 300g
7％PVP溶液(溶剂为90％乙醇) 200g
制备工艺：将烟酸过120目筛，处方量称取，倒入下料斗中。开造粒包衣机，入风压力0.5bar，入风温度30℃，CYL：3bar，CAPl：0.8bar，倒入空白丸芯，造粒，下料速度4rpm，蠕泵12％，转盘转速145rpm，喷入7％PVP溶液(溶剂为90％乙醇)。造粒结束，50℃烘干，出料。
b、 a中制得的含烟酸小丸
乙基纤维素 40g
硬脂酸 70g
聚乙二醇-6000 6g
滑石粉 12g
95％乙醇 1000g
制备工艺：将a中制得的含烟酸小丸倒入下料斗中。开造粒包衣机，入风温度30℃，入风压力0.5bar，入风温度30℃，CYL：3bar，CAPl：1.0bar，蠕泵6％，转盘转速175rpm，喷入乙基纤维素、硬脂酸和聚乙二醇-6000的95％乙醇溶液。包衣结束，50℃烘干，出料。
c、 阿托伐他汀钙 5g
空白丸芯 30g
7％PVP溶液(溶剂为90％乙醇) 30g
制备工艺：将阿托伐他汀钙过120目筛，处方量称取，倒入下料斗中，开造粒包衣机，入风压力0.5bar，入风温度30℃，CYL：3bar，CAPl：0.8bar，倒入空白丸芯，造粒。下料速度4rpm，蠕泵12％，转盘转速120rpm，喷入7％PVP溶液(溶剂为90％乙醇)。造粒结束，45℃烘干，出料。
d、将b与c制得的小丸采用硬胶囊药物填充机按照每两粒胶囊中含烟酸与阿托伐他汀钙的重量分别为300mg和5mg进行填充，即可。
实例7
a、 烟酸 1200g
甘露醇 10g
乳糖 40g
微晶纤维素 20g
6％PVP的95％乙醇溶液 120g
硬酯酸镁 2g
制备工艺：烟酸过100目筛，甘露醇、乳糖、微晶纤维素过80目筛，称取处方量的烟酸和甘露醇、乳糖、微晶纤维素混合均匀，加入6％PVP的95％乙醇溶液适量制粒，60℃干燥，16目筛整干颗粒，干颗粒中加入处方量的硬脂酸镁。
b、 阿托伐他汀钙 5g
预胶化淀粉 50g
甘露醇 50g
乳糖 40g
6％PVP的95％乙醇溶液 100g
微粉硅胶 5g
制备工艺：阿托伐他汀钙过100目筛，预胶化淀粉、甘露醇、乳糖过80目筛，称取处方量的阿托伐他汀钙和预胶化淀粉、甘露醇、乳糖混合均匀，加入6％PVP的95％乙醇溶液适量制粒，60℃干燥，16目筛整干颗粒，干颗粒中加入处方量的硬脂酸镁。
c、将上述a，b两种组分采用双层压片机冲压即得双层片，每片含烟酸与阿托伐他汀钙的重量分别为400mg和5mg。
实例8
a、 烟酸 1200g
乳糖 30g
羟丙基甲基纤维素-15M 20g
8％PVP的95％乙醇溶液 150g
山榆酸甘油酯 2g
制备工艺：烟酸过100目筛，乳糖、羟丙基甲基纤维素-15M过80目筛，称取处方量的烟酸和乳糖、羟丙基甲基纤维素-15M混合均匀，加入8％PVP的95％乙醇溶液适量制粒，60℃干燥，16目筛整干颗粒，干颗粒中加入处方量的山榆酸甘油酯。
b、 阿托伐他汀钙 10g
羟丙基纤维素 25g
糊精 20g
6％PVP的95％乙醇溶液 50g
滑石粉 2g
制备工艺：阿托伐他汀钙过100目筛，羟丙基纤维素、糊精过80目筛，称取处方量的阿托伐他汀钙和羟丙基纤维素、糊精混合均匀，加入6％PVP的95％乙醇溶液适量制粒，60℃干燥，16目筛整干颗粒，干颗粒中加入处方量的滑石粉。
c、将上述a，b两种组分采用双层压片机冲压即得双层片，每片含烟酸与阿托伐他汀钙的重量分别为400mg和10mg。
实例9烟酸和阿托伐他汀钙复方治疗大鼠高血脂症的复方筛选摘要：
本试验的目的在于通过筛选确定毒性低、作用强、使用方便的烟酸和阿托伐他汀钙复方制剂的组成。采用高脂饲料诱发大鼠高脂血症模型，给模型大鼠连续灌服烟酸(300～1200mg/kg)和(或)阿托伐他汀钙(2.5～30mg/kg)14天。结果发现，烟酸和阿托伐他汀钙伍用对高脂饲料所致的大鼠高脂血症有明显的治疗作用，降脂效果与两种药物的剂量相关，烟酸600mg/kg和阿托伐他汀钙10mg/kg、烟酸600mg/kg和阿托伐他汀钙20mg/kg及烟酸900mg/kg和阿托伐他汀钙10mg/kg联合用药组效果显著，可显著降低大鼠血清总胆固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白胆固醇水平，显著升高高密度脂蛋白胆固醇水平，并对上述指标均表现出协同作用。其中烟酸900mg/kg和阿托伐他汀钙10mg/kg联合用药组效果最显著，优选烟酸900mg/kg和阿托伐他汀钙10mg/kg组成的复方。在本实验剂量范围内，联合用药组对与肝脏和肌肉毒性相关的血清酶活性无明显影响。
1 试验目的
通过筛选确定烟酸和阿托伐他汀钙复方制剂的组成，以达到复方制剂毒副作用低、作用全面和增强、使用方便之目的。
2 受试药物
药品名称：烟酸
批 号：0208003
纯 度：大于99.7％
生产单位：鲁南制药股份有限公司
配制方法：临用前用1％羧甲基纤维素钠(CMC)混匀，配成试验所需浓度。
2.2 他汀类药物
药品名称：阿托伐他汀钙(Atorvastatin)
批 号：031102
纯 度：大于99.0％
生产单位：山东新时代药业有限公司自制
配制方法：临用前用1％CMC混匀，配成试验所需浓度。
3 动物
3.1 品系和来源
Wistar大鼠，军事医学科学院医学实验动物中心繁殖，实验动物质量许可证号为医动字D01-3039。
3.2 体重和性别
年龄9周～10周，体重180-220g，雄性。
3.3 饲养条件
动物实验室空气定时排风、光照良好，常温。每笼饲养5只动物，饲以本院实验动物中心专门为大鼠配制的膨化饲料，自由饮水。动物实验条件合格证号为医动字D01-2051。试验开始前，观察动物进食、活动及粪便等1周，选择健康动物进入试验。
4 大鼠高脂血症模型制备[1]
大鼠高脂血症模型采用高脂饲料致高脂血症法。高脂饲料配方如下：基础饲料86.3％、胆固醇3％、猪油10％、甲基硫氧嘧啶0.2％、猪胆盐0.5％，保证各成分混合均匀。连续2周。给药期间隔天给予高脂饲料。
5 烟酸和阿托伐他汀钙对正常大鼠血脂水平的影响
5.1 剂量设置依据
临床上烟酸的剂量750～2000mg/次(按人体重60kg计算，上述剂量为12.6～35mg/kg)，3次/日，按体表面积为单位的剂量等效原则推算，上述人常用剂量换算成大鼠剂量约为150～400mg/kg/day。结合文献报道[3]，将本试验中烟酸的剂量设定为300、600、900、1200mg/kg。
临床上阿托伐他汀钙的剂量为10mg/次(按人体重60kg计算，上述剂量为0.17mg/kg)，1次/日，每日量最大不超过80mg[3]。按体表面积为单位的剂量等效原则推算，上述人常用剂量换算成大鼠剂量约为0.85mg/kg。结合文献报道[5-8]，将本试验中阿托伐他汀钙的剂量设定为2.5、5、10、20、30mg/kg。
5.2 组别设置
依据上述剂量设置，按血清总胆固醇水平均衡原则，将正常动物随机分为：(1)正常对照组；(2)烟酸300mg/kg组；(3)烟酸600mg/kg组；(4)烟酸900mg/kg组；(5)烟酸1200mg/kg组；(6)阿托伐他汀钙2.5mg/kg组；(7)阿托伐他汀钙5mg/kg组；(8)阿托伐他汀钙10mg/kg组；(9)阿托伐他汀钙20mg/kg组；(10)阿托伐他汀钙30mg/kg组；(11)烟酸600mg/kg和阿托伐他汀钙5mg/kg组；(12)烟酸600mg/kg和阿托伐他汀钙10mg/kg组；(13)烟酸600mg/kg和阿托伐他汀钙20mg/kg组；(14)烟酸900mg/kg和阿托伐他汀钙5mg/kg组；(15)烟酸900mg/kg和阿托伐他汀钙10mg/kg组；(16)烟酸900mg/kg和阿托伐他汀钙20mg/kg组；(17)烟酸1200mg/kg和阿托伐他汀钙5mg/kg组；(18)烟酸1200mg/kg和阿托伐他汀钙10mg/kg组。每组10只。
5.3 给药
临床拟用的给药途径为口服，故本试验采用灌胃法给药，连续灌胃4天。灌胃均在动物进食后进行。每天1次。给药体积为0.3ml/100g体重。
5.4 检测指标
血清化学指标包括总胆固醇(TC)、丙氨酸氨基转移酶(ALT)、肌酸激酶(CK)、甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-L)。其中丙氨酸氨基转移酶(ALT)、肌酸激酶(CK)检测试剂采用北京中生生物工程高技术公司产品，用SABA/18全自动生化分析仪测定；其余试剂采用日本罗氏试剂公司产品，用日立7020自动生化分析仪测定。测定方法参照试剂说明书取血样前禁食16小时。
6 烟酸和阿托伐他汀钙对高脂血症大鼠血脂水平的影响
6.1 剂量设置依据
同5.1 正常大鼠实验。
6.2 组别设置
依据上述剂量设置，按血清总胆固醇水平均衡原则，将模型大鼠随机分为：(1)正常对照组；(2)模型对照组；(3)烟酸300mg/kg组；(4)烟酸600mg/kg组；(5)烟酸900mg/kg组；(6)烟酸1200mg/kg组；(7)阿托伐他汀钙2.5mg/kg组；(8)阿托伐他汀钙5mg/kg组；(9)阿托伐他汀钙10mg/kg组；(10)阿托伐他汀钙20mg/kg组；(11)阿托伐他汀钙30mg/kg组；(12)烟酸600mg/kg和阿托伐他汀钙5mg/kg组；(13)烟酸600mg/kg和阿托伐他汀钙10mg/kg组；(14)烟酸600mg/kg和阿托伐他汀钙20mg/kg组；(15)烟酸900mg/kg和阿托伐他汀钙5mg/kg组；(16)烟酸900mg/kg和阿托伐他汀钙10mg/kg组；(17)烟酸900mg/kg和阿托伐他汀钙20mg/kg组；(18)烟酸1200mg/kg和阿托伐他汀钙5mg/kg组；(19)烟酸1200mg/kg和阿托伐他汀钙10mg/kg组。每组10只。
6.3 给药
临床拟用的给药途径为口服，故本试验采用灌胃法给药，连续灌胃14天。灌胃均在动物进食后进行。每天1次。给药体积为0.3ml/100g体重。
6.4 检测指标
同5.4 正常大鼠实验。
7 烟酸和阿托伐他汀钙复方不同组分相互影响试验
7.1 组别设置
从疗效较显著的烟酸和阿托伐他汀钙剂量组中，确定烟酸和阿托伐他汀钙复方的剂量：(1)正常对照组；(2)模型对照组；(3)烟酸600mg/kg；(4)烟酸900mg/kg；(5)阿托伐他汀钙10mg/kg：(6)阿托伐他汀钙20mg/kg；(7)烟酸600mg/kg和阿托伐他汀钙10mg/kg组复方组；(8)烟酸600mg/kg和阿托伐他汀钙20mg/kg组复方组；(9)烟酸900mg/kg和阿托伐他汀钙10mg/kg组复方组。每组10只。分组前测定血清总胆固醇水平，按均衡原则随机分组。每组10只。
7.2 给药和检测指标
同前述6.3和5.4。
8 试验结果
8.1 烟酸和阿托伐他汀钙对正常大鼠血脂水平的影响
正常大鼠给药4天后，烟酸、阿托伐他汀钙和联合用药组的总胆固醇、血清甘油三酯、低密度脂蛋白胆固醇均有所降低，高密度脂蛋白胆固醇水平升高，见表1。
表1 烟酸和阿托伐他汀钙及复方对正常大鼠血脂的影响
| 组别 | 血清总胆固醇(mmol/L) | 血清甘油三酯(mmol/L) | 低密度脂蛋白胆固醇(mmol/L) | 高密度脂蛋白胆固醇(mmol/L) |
| 正常对照组烟酸300mg/kg烟酸600mg/kg烟酸900mg/kg烟酸1200mg/kg阿托伐他汀钙2.5mg/kg阿托伐他汀钙5mg/kg阿托伐他汀钙10mg/kg阿托伐他汀钙20mg/kg阿托伐他汀钙30mg/kg烟酸600+阿托5mg/kg烟酸600+阿托10mg/kg烟酸600+阿托20mg/kg烟酸900+阿托5mg/kg烟酸900+阿托10mg/kg烟酸900+阿托20mg/kg烟酸1200+阿托5mg/kg烟酸1200+阿托10mg/kg | 1.73±0.181.61±0.341.53±0.271.51±0.27*1.48±0.26*1.67±0.321.63±0.311.51±0.301.45±0.23*1.40±0.28*1.55±0.251.46±0.26*1.39±0.30**1.44±0.24*1.40±0.25*1.44±0.26*1.43±0.30*1.41±0.35* | 0.73±0.240.71±0.260.69±0.320.63±0.290.57±0.350.69±0.340.67±0.290.65±0.350.55±0.170.51±0.19*0.61±0.360.49±0.10*0.46±0.12**0.63±0.230.50±0.09*0.50±0.16*0.52±0.14*0.51±0.16* | 0.33±0.110.31±0.120.27±0.120.28±0.130.25±0.150.31±0.140.26±0.150.24±0.10*0.22±0.09*0.19±0.11*0.23±0.10*0.19±0.11**0.17±0.07***0.26±0.080.18±0.13**0.19±0.08**0.25±0.100.24±0.09* | 0.96±0.18098±0.170.99±0.221.16±0.251.19±0.12**0.98±0.120.97±0.101.05±0.231.06±0.141.06±0.171.07±0.221.16±0.15*1.18±0.15**0.98±0.231.21±0.16**1.08±0.231.04±0.161.12±0.20 |
注：与正常对照组比较，*P＜0.05，**P＜0.01
8.2 烟酸和阿托伐他汀钙对模型大鼠血脂水平的影响
大鼠饲以高脂饲料14天后分组给药。烟酸的剂量范围为300～1200mg/kg，阿托伐他汀钙的剂量范围为2.5～30mg/kg，组成联合用药组。给药14天后，与模型对照组比较，烟酸和阿托伐他汀钙各剂量组血清总胆固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白胆固醇均有不同程度的下降，高密度脂蛋白胆固醇水平均有所升高，见表2。
与模型对照组相比，烟酸600mg/kg和阿托伐他汀钙10mg/kg、烟酸600mg/kg和阿托伐他汀钙20mg/kg及烟酸900mg/kg和阿托伐他汀钙10mg/kg三个联合用药组大鼠的血清总胆固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白胆固醇水平均显著降低，高密度脂蛋白胆固醇水平均显著升高。与相同剂量的烟酸或阿托伐他汀钙单方组比较，上述三个联合用药组血清总胆固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白胆固醇水平均显著降低，高密度脂蛋白胆固醇水平均显著升高，并对上述指标均表现出协同作用。其中以烟酸900mg/kg和阿托伐他汀钙10mg/kg联合用药组效果最为显著。
表2 烟酸和阿托伐他汀钙及复方对模型大鼠血脂的影响
| 组别 | 血清总胆固醇(mmol/L) | 血清甘油三酯(mmol/L) | 低密度脂蛋白胆固醇(mmol/L) | 高密度脂蛋白胆固醇(mmol/L) |
| 正常对照组 | 1.73±0.18 | 0.70±0.16 | 0.24±0.13 | 0.96±0.18 |
| 模型对照组 | 13.70±2.81### | 2.22±0.53### | 9.25±1.20### | 3.85±0.8### |
| 烟酸300mg/kg | 13.19±2.30 | 1.99±0.44 | 8.43±1.09 | 3.94±0.60 |
| 烟酸600mg/kg | 10.84±3.08* | 1.76±0.56 | 8.22±0.41* | 4.36±0.59 |
| 烟酸900mg/kg | 10.70±2.39* | 1.67±0.57* | 7.78±0.87** | 4.57±0.55 |
| 烟酸1200mg/kg | 11.19±2.46 | 1.70±0.58 | 7.66±0.44** | 4.72±0.56* |
| 阿托伐他汀钙2.5mg/kg | 13.68±1.88 | 2.23±0.59 | 8.83±0.75 | 4.15±0.93 |
| 阿托伐他汀钙5mg/kg | 12.40±2.64 | 1.96±0.50 | 8.16±0.81* | 4.20±0.58 |
| 阿托伐他汀钙10mg/kg | 11.22±210* | 1.87±0.26* | 8.09±0.56* | 4.46±0.40 |
| 阿托伐他汀钙20mg/kg | 10.26±2.66* | 1.70±0.46* | 7.75±0.28** | 4.51±0.35* |
| 阿托伐他汀钙30mg/kg | 9.90±2.68** | 1.75±0.55 | 7.96±0.63* | 4.58±0.26* |
| 烟酸600+阿托5mg/kg | 10.78±2.52* | 1.54±0.18** | 7.78±0.54** | 4.43±0.54 |
| 烟酸600+阿托10mg/kg | 7.20±1.60** | 1.18±0.16*** | 6.53±0.43*** | 5.26±0.33*** |
| 烟酸600+阿托20mg/kg | 6.06±2.05*** | 1.06±0.21*** | 6.52±0.58*** | 5.41±0.38*** |
| 烟酸900+阿托5mg/kg | 10.17±2.24** | 1.41±0.25*** | 7.11±0.75*** | 4.76±0.56* |
| 烟酸90o+阿托10mg/kg | 7.09±2.08*** | 1.06±0.23*** | 5.93±0.77*** | 5.43±0.51*** |
| 烟酸900+阿托20mg/kg | 7.16±2.57*** | 1.11±0.28*** | 6.18±0.46*** | 5.45±0.50*** |
| 烟酸1200+阿托5mg/kg | 9.08±1.85*** | 1.34±0.29*** | 6.37±0.81*** | 5.11±0.46** |
| 烟酸1200+阿托10mg/kg | 8.25±2.53*** | 1.28±0.32*** | 6.15±0.73*** | 5.46±0.44*** |
注：与正常对照组比较，###P＜0.001；与模型对照组比较，*P＜0.05，**P＜0.01，***P＜0.001
8.3 烟酸和阿托伐他汀钙对模型大鼠血清酶活性的影响
本实验通过测定用药14天后高血脂模型大鼠血清中丙氨酸氨基转移酶和肌酸激酶的水平，来评价烟酸和阿托伐他汀钙及复方对模型大鼠肝脏功能和骨骼肌组织的影响。结果表明，与模型对照组相比，烟酸各剂量(300～1200mg/kg)组模型大鼠血清丙氨酸氨基转移酶和肌酸激酶水平均无显著差异(P＞0.05)；阿托伐他汀钙各剂量(2.5～30mg/kg)组模型大鼠血清中上述指标亦未见显著差异(P＞0.05)，阿托伐他汀钙和烟酸各联合用药组大鼠血清丙氨酸氨基转移酶和血清肌酸激酶均无明显变化(P＞0.05)，见表3。
表3烟酸和阿托伐他汀钙及复方对模型大鼠血清丙氨酸氨基转移酶和肌酸激酶的影响
| 组别 | 丙氨酸氨基转移酶(nmol.s-1/L) | 肌酸激酶(U/L) |
| 正常对照组模型对照组烟酸300mg/kg烟酸600mg/kg烟酸900mg/kg烟酸1200mg/kg阿托伐他汀钙2.5mg/kg阿托伐他汀钙5mg/kg阿托伐他汀钙10mg/kg阿托伐他汀钙20mg/kg阿托伐他汀钙30mg/kg烟酸600+阿托5mg/kg烟酸600+阿托10mg/kg烟酸600+阿托20mg/kg烟酸900+阿托5mg/kg烟酸900+阿托10mg/kg烟酸900+阿托20mg/kg烟酸1200+阿托5mg/kg烟酸1200+阿托10mg/kg | 639.0±111.0667.1±109.0640.9±117.1645.9±124.4655.0±110.0642.2±114.7635.6±115.8674.3±132.4650.9±101.3640.7±95.166.9±117.2653.6±110.0669.5±123.5641.7±125.6604.3±132.1647.5±128.7646.3±124.5651.4±136.7647.8±140.1 | 351.3±144.7373.5±112.9361.2±106.9354.6±1104380.3±120.6377.5±103.9364.6±105.4367.5±132.1389.2.±119.6378.6±109.8384.0±120.5374.3±101.0353.5±124.1367.6±111.9361.7±115.7370.5±130.5372.0±117.8369.6±103.7375.9±119.4 |
8.4 烟酸和阿托伐他汀钙复方中不同组分相互影响试验
高血脂模型大鼠连续给药14天后，与相同剂量的单方相比，烟酸和阿托伐他汀钙联合用药组均能明显降低模型大鼠血清中总胆固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白胆固醇水平以及明显升高高密度脂蛋白胆固醇水平，见表4。
综合分析，与模型对照组相比，烟酸600mg/kg和阿托伐他汀钙10mg/kg、烟酸600mg/kg和阿托伐他汀钙20mg/kg及烟酸900mg/kg和阿托伐他汀钙10mg/kg联合用药组效果显著，可显著降低大鼠血清总胆固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白胆固醇水平，显著升高高密度脂蛋白胆固醇水平。与相同剂量的烟酸或阿托伐他汀钙单方组比较，上述三个联合用药组血清总胆固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白胆固醇水平均显著降低，高密度脂蛋白胆固醇水平均显著升高，三个联合用药组对上述指标均表现出协同作用。其中烟酸900mg/kg和阿托伐他汀钙10mg/kg联合用药组效果最显著，因此优选烟酸900mg/kg和阿托伐他汀钙10mg/kg组成的复方。
表4 烟酸和阿托伐他汀钙复方中不同组分治疗大鼠高脂血症的效果
| 组别 | 血清总胆固醇(mmol/L) | 血清甘油三酯(mmol/L) | 低密度脂蛋白胆固醇(mmol/L) | 高密度脂蛋白胆固醇(mmol/L) |
| 正常对照组模型对照组烟酸600mg/kg烟酸900mg/kg阿托伐他汀钙10mg/kg阿托伐他汀钙20mg/kg烟酸600+阿托10mg/kg烟酸600+阿托20mg/kg烟酸900+阿托10mg/kg | 2.08±0.9112.10±2.29###10.35±1.628.67±1.83**10.23±1.67*9.66±2.27*7.40±1.65***，！！，@@6.39±1.86***，！！！，&&&4.86±1.08***，^^^@@@ | 0.77+0.132.16±0.55###1.78±0.681.69±0.511.53±0.67*1.46±0.51*0.98±0.27***，！！.@0.83±0.21***，！！！，&&0.75±0.28***，^^^，@@ | 0.31±0.198.90±1.31###7.25±1.88*6.93±1.28**7.31±1.85*6.89±1.61**4.95±1.21***，！！，@@4.29±1.68***，！！，&&3.92±1.25***，^^^，@@@ | 1.25±0.553.16±1.22***4.22±1.154.56±0.57*4.45±1.36*4.50±1.04*5.98±1.02***，！！，@6.01±1.37***，！！，&6.43±1.02***，^^^，@@ |
注：与正常对照组比较，###P＜0.01，#P＜0.05
与模型对照组比较，*P＜0.05，**P＜0.01，***P＜0.001
与烟酸600mg/kg组比较，！！！P＜0.001，！！P＜0.01
与阿托伐他汀钙10mg/kg组比较，@P＜0.05，@@P＜0.01。@@@P＜0.001
与烟酸900mg/kg组比较，^^^P＜0.001
与阿托伐他汀钙20mg/kg组比较，&&&P＜0.001，&P＜0.05
9 结论
烟酸和阿托伐他汀钙伍用对高脂饲料所致的大鼠高脂血症有明显的治疗作用，降脂效果与两种药物的剂量相关，烟酸600mg/kg和阿托伐他汀钙10mg/kg、烟酸600mg/kg和阿托伐他汀钙20mg/kg及烟酸900mg/kg和阿托伐他汀钙10mg/kg联合用药组效果显著，可显著降低大鼠血清总胆固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白胆固醇水平，显著升高高密度脂蛋白胆固醇水平，并对上述指标均表现出协同作用。其中烟酸900mg/kg和阿托伐他汀钙钙10mg/kg联合用药组效果最显著，优选烟酸900mg/kg和阿托伐他汀钙10mg/kg组成的复方。在本实验剂量范围内，联合用药组对血清酶活性无明显影响，初步表明对肝和横纹肌无明显的毒性作用。此外，目前烟酸单方的临床用法为3次/日，本实验证明，烟酸1次/日仍有显著的降血脂作用，且毒性小，这为烟酸和阿托伐他汀钙组成复方后一日仅用药1次提供了可靠的实验依据，这必将大大方便患者服用，提高患者的顺应性。
参考文献
[1]徐叔云，卞如濂，陈修主编，药理学实验方法学(第三版)，人民卫生出版社出版，2002年1月，1201-1202
[2]Scand J Clin Lab Invest，1990，50(2)：203-208
[3]阿托伐他汀钙片使用说明书，http：//www.sda.gov.cn，国家食品药品管理局网站
[4]Clin.Chim.Acta.2004，339(1-2)：189-194
[5]Int.J.Cardiol.2003，91(1)：59-69
[6]Metabolism 2003，52(5)：609-615
[7]Biochim.Biophys.Acta.2002，1580(2-3)：161-170
Claims (5)
1、一种治疗高血脂症的组合物，其特征在于所述的组合物包括：
a)第一个活性成分，它是烟酸；
b)第二个活性成分，它是阿托伐他汀钙；
c)一种或多种可药用载体；
第一个活性成分与第二个活性成分的重量比为(30～240)∶1。
2、按照权利要求1所述的组合物，其特征在于烟酸和阿托伐他汀钙的重量比是：
(30～120)∶1。
3、按照权利要求2所述的组合物，其特征是进一步优选烟酸和阿托伐他汀钙的重量比是：90∶1。
4、按照权利要求3所述的组合物，其特征是进一步优选烟酸的量是900mg，相应地，阿托伐他汀钙的重量是10mg。
5、按照权利要求1-3中任一项所述的组合物，它是片剂、胶囊剂或缓释胶囊剂。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN 200410024067 CN1247198C (zh) | 2004-04-30 | 2004-04-30 | 治疗高血脂症的组合物 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN 200410024067 CN1247198C (zh) | 2004-04-30 | 2004-04-30 | 治疗高血脂症的组合物 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN1568993A CN1568993A (zh) | 2005-01-26 |
| CN1247198C true CN1247198C (zh) | 2006-03-29 |
Family
ID=34480471
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN 200410024067 Expired - Fee Related CN1247198C (zh) | 2004-04-30 | 2004-04-30 | 治疗高血脂症的组合物 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN1247198C (zh) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101559058B (zh) * | 2008-04-16 | 2011-07-20 | 北京本草天源药物研究院 | 一种治疗血脂异常的药物组合物 |
| US20130072509A1 (en) * | 2011-09-15 | 2013-03-21 | ChromaDex Inc. | Pterostilbene and statin combination for treatment of metabolic disease, cardiovascular disease, and inflammation |
| CN102349906B (zh) * | 2011-10-12 | 2015-05-13 | 广西方略药业集团有限公司 | 阿托伐他汀钙和烟酸组合物及其制备方法 |
-
2004
- 2004-04-30 CN CN 200410024067 patent/CN1247198C/zh not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN1568993A (zh) | 2005-01-26 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN1993119A (zh) | 含他汀类药物和ω－3脂肪酸的组合物 | |
| CN1117566C (zh) | 包含氨氯地平和抑制素化合物的联合药物形式 | |
| CN1268052A (zh) | 含有氨氯地平和阿多伐他丁的治疗组合物 | |
| CN1921872A (zh) | 用于激活PPR－γ受体而治疗自身免疫性疾病和阿尔茨海默病的提取自穿心莲的半日花烷型二萜类组合物 | |
| CN1205934C (zh) | 治疗高血脂症的组合物 | |
| CN1527700A (zh) | 制备苯妥英钠剂型的压缩方法 | |
| CN1247198C (zh) | 治疗高血脂症的组合物 | |
| CN1194691C (zh) | 治疗高血脂症的组合物 | |
| CN1692906A (zh) | 治疗高血脂症的组合物 | |
| CN1709257A (zh) | 治疗高血脂症的组合物 | |
| CN100341509C (zh) | 用于改善血液中脂质或降低血液中高半胱氨酸的药物组合物 | |
| CN1307996C (zh) | 治疗高血脂症的组合物 | |
| CN1692905A (zh) | 治疗高血脂症的组合物 | |
| CN1914149A (zh) | 用于治疗处于血栓形成心血管事件危险中的患者的环氧合酶－2为媒的疾病或状况的组合治疗 | |
| CN1323665C (zh) | 治疗高血脂症的组合物 | |
| CN1265793C (zh) | 左西替利嗪伪麻黄碱复方口服制剂及制备方法 | |
| CN101028518A (zh) | 含有硝酸酯类药物和伊伐布雷定的药物组合物 | |
| CN1765362A (zh) | 包含氨氯地平和血管紧张素ⅱ受体抑制剂的组合物 | |
| CN1701794A (zh) | 治疗高血脂症的组合物 | |
| CN1282457C (zh) | 治疗高血脂症的组合物 | |
| CN1539429A (zh) | 3’-脱氧腺苷在制备降血脂药物中的应用 | |
| CN1287860C (zh) | 含有HMG－CoA还原酶抑制剂和褪黑素的药物组合物 | |
| CN1514727A (zh) | 在前列腺癌患者中与健康相关的生活质量和与健康相关的质量-调节时间对疾病的进展的有利调节 | |
| WO2004096276A9 (ja) | 糖取り込み能増強剤 | |
| CN100566716C (zh) | 治疗高血脂症的组合物 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| REG | Reference to a national code |
Ref country code: HK Ref legal event code: DE Ref document number: 1073066 Country of ref document: HK |
|
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee | ||
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20060329 |