CN1921872A - 用于激活PPR－γ受体而治疗自身免疫性疾病和阿尔茨海默病的提取自穿心莲的半日花烷型二萜类组合物 - Google Patents
用于激活PPR－γ受体而治疗自身免疫性疾病和阿尔茨海默病的提取自穿心莲的半日花烷型二萜类组合物 Download PDFInfo
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Abstract
由鉴定为半日花烷型二萜类分子构成的组合物，由珍贵植物穿心莲干燥草药经特殊提取工艺而得到，用于治疗人和动物自身免疫性疾病，毒性低无明显副作用。而且，该新的组合物用于制备用于预防和治疗阿尔茨海默病的药物组合物。所述组合物激活PPARγ受体减少核因子κB，由此抑制促炎症反应细胞因子的合成。此外，这一新的组合物因其自身的治疗特性克服了现有的产品、医药品和工艺的所带来的毒性水平显著和/或引起不良副作用的弊端。本发明用于免疫药理学、人类或兽类临床和临床前药理学、制药技术、风湿病学、临床免疫学、免疫疗法、器官和组织移植以及如AIDS的免疫缺陷疾病。
Description
免疫药理学和生物药剂学的主要目标是不断寻找治疗免疫性疾病症状和改变免疫性疾病病程的新的治疗方法。
发明背景
自身免疫性疾病的特征是免疫系统对自身组织产生自发反应。该反应由T淋巴细胞对自身抗原的识别而引发，T淋巴细胞能够触发体液(自身抗体产生)和细胞(淋巴细胞和巨噬细胞细胞毒活性增加)的免疫应答。自身免疫性疾病包括：类风湿病，牛皮癣，全身性皮肌炎，多发性硬化症，红斑狼疮或抗原的恶性免疫应答，如哮喘、药物或食物过敏等等。这些疾病都是限制性的，慢性的，在一些情况下是致命的，至今没有有效的疗法。因此，任何能够引起疾病减轻或病程缩短的药物、医学或介质都是使病人健康的重要手段。
对治疗自身免疫性疾病的探索导致人们主要致力于发现适宜的药物或方法。
目前，该疾病的治疗主要是基于免疫抑制药物如糖皮质激素、神经钙蛋白(calcineurin)抑制剂和抗增殖-抗代谢物的应用。然而，由于这些药理疗法作用于许多不同的靶位，会引起全身的免疫功能下降或者由于长期使用而导致不同细胞毒性效应的缺点，因此将会非特异性地抑制免疫系统，使患者具有感染和患癌症的风险。由于肾毒性和致糖尿病的效应，神经钙蛋白和糖皮质激素显示其它缺点，限制其在一些临床病症(如肾功能不全、糖尿病)中的应用。
最新的免疫抑制治疗进展是抗CD3单克隆抗体；抗IL-2受体单克隆抗体和抗TNFα单克隆抗体。尽管这些疗法显示出显著的免疫抑制效应，但其伴随着过敏性反应、机会性感染(肺结核)和赘生物、发热、荨麻疹、低血压、呼吸困难，成为组合物或药物使用中的重要问题。在注射使用中，三分之一的患者出现瘙痒、肿胀和疼痛。
发明简述
本发明要求的组合物能够降低表现自身免疫性疾病、变态反应特征的免疫应答，减轻疾病症状缩短病程，同时维持“免疫耐受力”。
换言之，本发明公开的组合物的主要特征是由于其固有的免疫耐受性，即缺少对抗原的特异性反应的活性状态，不引起目前免疫抑制药所具有的副反应。特别地，此组合物通过激活PPARγ受体减少NF-κB因子而抑制干扰素γ、IL-2的合成和表达。
因此该半日花烷型二萜的新的组合物的特征就是选择性地降低涉及自身免疫性疾病发病机理的细胞因子的过表达。
最近对涉及急性和慢性炎症疾病和癌症的介质的科学认识取得了进展，为寻找有效疗法提供了新的策略。传统的途径包括直接靶向干预如使用特异性抗体、受体拮抗剂或酶抑制剂等均具有显著的副作用(如变态反应、胃肠溃疡、出血等)。最近涉及许多种介质转录和翻译的调节机制的阐述方面有所突破，增加了人们在定向于基因转录(如COX2，iNOS，IL1β，TNFα，ICAM，等)水平的治疗方法方面的兴趣。
最重要的介质之一是NF-κB，它属于与包括多种多肽Re1/NF-κB家族组合的二聚体转录因子复合物密切关联的家族。该家族由哺乳动物的五种单个基因产物，Re1A(p65)、NF-κB1(p50/p105)、NF-κB2(p49/p100)、c-Re1和Re1B组成，这些基因产物形成杂型-或同型-二聚体。这些蛋白质均具有包含DNA结合和二聚体化功能域的高度同源的300个氨基酸“Re1同源域”。Re1同源域的末端C-端是一个核转位序列，对NF-κB从细胞质向细胞核中的转运十分重要。另外，p65和cRe1在C-端具有有效的反式激活功能域。
NF-κB的活性由它与多种蛋白质抑制剂IκB家族的相互作用调节。这种相互作用有效地阻断NF-κB蛋白质上的细胞核定域化序列，防止二聚体向细胞核内的移动。相当多种刺激物通过类似于多重信号转导途径的方式激活NF-κB。包括细菌产物(LPS)、一些病毒(HIV-1，HTLV-1)、炎症细胞因子(TNFα，IL-1)和环境应激。然而对所有的刺激物都相同的是IκB的磷酸化作用和后续的降解作用。IκB通过最近确定的IκB激酶(IKK-α和IKK-β)而发生两个N-端丝氨酸的磷酸化。定向诱变研究表明这些磷酸化作用对后续的NF-κB激活十分关键，因为一旦磷酸化就标志着蛋白质经由泛激素-蛋白酶体途径发生降解。没有IκB，活性NF-κB复合物能够转移至细胞核中，有选择性地结合于优选的基因独特性增强子序列上。被NF-κB调节的基因是许多细胞因子、细胞粘附分子和急变期蛋白质。
已知NF-κB在多种促炎介质包括IL-6和IL-8等细胞因子的可调型表达中发挥重要作用。细胞粘附分子，如ICAM和VCAM，和可诱导的氧化一氮合酶(iNOS)。这些介质已知在炎症位置的粒细胞补充中起关键作用，在iNOS的情况下在一些炎症和自身免疫性疾病中可能导致器官损伤。
NF-κB在炎症病症中的重要性在气管炎包括哮喘的研究中得到进一步的证实，其中NF-κB被激活。这种激活源于这些病症的特异的细胞因子产物和白血球渗透物的增多。而且，已知吸入类固醇可以减轻气道高反应性和抑制哮喘气道中炎症应答。根据最近关于糖皮质类固醇抑制NF-κB的发现，可以推测这些效应是通过NF-κB的抑制而介导的。
更多关于NF-κB在炎症病症中的作用的证据来源于风湿病样滑膜的研究。虽然NF-κB通常作为一种惰性的细胞质复合物，但是近来免疫组织化学研究表明NF-κB存在于细胞核中，因此在细胞中包括风湿病样滑膜细胞中是有活性的。此外，NF-κB在人类滑膜细胞中对TNF-α的刺激产生响应而被活化。如此分布可能是这些组织特异性的细胞因子和类花生酸产物增加的根本机制。参见Roshak，A.K.等，J.Biol.Chem.，271，31496-31501(1996)。
NF-κB/Re1和IκB蛋白还可能在致瘤性转化中起重要作用。由于过度表达、基因增殖、基因重排或易位，家族成员在体外和体内伴随着细胞转化。而且，在某些人类淋巴瘤中这种编码这些蛋白质的基因发生重排和/或增殖的几率为20-25％。此外，已经报道了NF-κB在调节细胞凋亡中的作用，强化了该转录因子在控制细胞增殖中的作用。
近十年前曾鉴定出水杨酸钠及其半合成衍生物阿司匹林的Kopp&Ghosh报道了第一个植物衍生的NF-κB调节者。在此发现之后，许多不同化学类别的新的天然产物被证实具有NF-κB抑制活性。
在文献C.Wahl等J.Clin.Invest.101(5)，1163-1174(1998)，R.W.Sullivan等J.Med.Chem.41，413-419(1998)，J.W.Pierce等J.Biol.Chem.272，21096-21103(1997)中描述了一些NF-κB抑制剂。已知海洋天然产物hymenialdisine能够抑制NF-κB，Roshak，A.等JPET，283，955-961(1997)，Breton，J.J和Chabot-Fletcher，M.C.，JPET，282，459-466(1997)。水杨苯胺类是已知的化合物，在M.T.Clark，R.A.Coburn.R.T.Evans，R.J.Genco，J.Med.Chem.，1986，29，25-29中有所描述。
最近，抑制NF-κB的重要机制暗示过氧化物酶体受体的可能的激活作用。
已知作为“过氧化物酶体增殖子激活受体”(PPARs)的过氧化物酶体受体[注意该术语的常规应用，在科学界以缩略语表示，该缩略语用于标识该受体]涉及自身免疫性疾病和其它疾病，如糖尿病、心血管和胃肠疾病以及阿尔茨海默病。目前用于PPARγ拮抗剂的药剂仍然处于试验期，由于其作用机制而导致了对人类健康不利的明显副作用。因此，为了预防、治疗和/或缓和上述的疾病或病症需要开发出新的毒性更小的能够更精确地调整这些受体的药剂。
这种新的组合物更加精确地调节这些受体，因此能够更有效地预防、治疗和/或缓和自身免疫性疾病，而不引起对患者不利的副作用。
过氧化物酶体增殖子活化受体(PPARs)是细胞核激素受体超家族中的成员，是调节基因表达的配体活化转录因子。已经发现了PPARs的多种亚型。包括PPARα、PPARβ或NUC1、PPARγ和PPARδ。
PPARγ固有的特征是作为脂肪细胞分化和脂类代谢的重要调节者。PPARγ的表达被不同启动因子引导，产生三种PPARγ异构型。现在已经明确PPARγ也存在于其它的细胞类型中，包括成纤维细胞、肌细胞、乳腺细胞、大鼠脾脏的白髓和红髓、人类骨髓前体以及巨噬细胞/单核细胞。此外，PPARγ还出现在动脉粥样硬化斑块巨噬泡沫细胞中。一类抗糖尿病药噻唑烷二酮类对PPARγ配体具有高亲和力说明PPARγ在葡萄糖代谢中起重要作用。噻唑烷二酮类最初由于在胰岛素抵抗啮齿动物模型中能够降低葡萄糖水平(和循环脂肪酸水平)而用于治疗2型糖尿病。噻唑烷二酮类通过与PPARγ直接相互作用而调节其疗效的发现确立了PPARγ是葡萄糖和脂质稳态的重要调节剂。虽然最初被描述为脂类和葡萄糖代谢的调节剂，但是最近PPARγ也被证明在细胞增殖和恶性肿瘤中发挥作用。PPARγ配体已显示出介导对细胞增殖和恶性肿瘤的正的和负的效应。
除了噻唑烷二酮类抗糖尿病药外，许多非甾体抗炎药也具有PPARγ配体功能，尽管后者亲和力相对较低。
前列腺素D2(PGD2)脱水产物PGJ2是已发现的第一个内源性PPARγ配体。其它的PGD2脱水产物，15-去氧-Δ12，14-PGJ2(15d-PGJ2)也是一种天然存在的物质，能够直接与PPARγ结合，是一种使PPARγ活化的有效配体。
将PPARs和巨噬细胞联系在一起的最早发现之一是PPARγ在人类和鼠类粥样硬化病变的巨噬细胞衍生的泡沫细胞中高度表达。后来，证实了PPARγ在人类和鼠类单核细胞/巨噬细胞中表达。从功能上，已经表明PPARγ在单核细胞的分化和激活以及在炎症活性调节中起重要作用。
许多研究证实PPARγ配体抑制巨噬细胞-炎症应答。用人类和鼠类单核细胞/巨噬细胞以及单核细胞/巨噬细胞系已经证明了PPARγ活化的抗炎效应。巨噬细胞的活化通常导致一些不同的促炎症介质的分泌。已经发现用15d-PGJ2或者噻唑烷二酮类治疗可以抑制许多介质(如明胶酶B、IL-6、THF-α和IL-1β)的分泌，还可以降低可诱导NOS(iNOS)的诱导表达以及清除受体-A基因的转录。
在几种人类自身免疫疾病和自身免疫疾病的动物模型中研究了PPARγ的关联性。Kawahito等证实在类风湿性关节炎(RA)患者中滑液组织表达PPARγ。发现了PPARγ在巨噬细胞中高度表达，在滑液-内层成纤维细胞和ECs中中度表达。在体外，PPARγ被15d-PGJ2和曲格列酮活化从而诱导了滑膜细胞细胞凋亡。
已经提示PPARγ在新分离出来的T细胞中是机能相关的，或者在激活早期是机能相关的。该研究还证实两种PPARγ配体介导T-细胞克隆分泌IL-2的抑制作用，而不抑制IL-2诱导的这些克隆的增殖。
一些研究考察了PPARγ配体在修饰自身免疫疾病动物模型中的作用。Su等证明在炎症性肠病小鼠模型中噻唑烷二酮类显著减轻结肠炎症。表明这种效应可能是直接作用于结肠上皮细胞的结果，该上皮细胞表达了高水平的PPARγ并能够产生炎性细胞因子。Kawahito等证明腹膜内施用PPAR配体、15d-PGJ2和曲格列酮改善佐剂诱发的关节炎。Nino等考察了噻唑烷二酮对实验性变应性脑脊髓炎的作用，发现这种治疗减轻了炎症并在多发性硬化症小鼠模型中减少了临床症状。最后，Reilly等证明肾小球系膜细胞在狼疮性肾炎中是炎症应答的重要调节者，一旦被激活将分泌炎症介质包括NO和环氧合酶产物，因此持续局部的炎症应答。综合上述研究，PPARs的相关性和PPAR激动剂在炎症和自身免疫性致病机理导致疾病中的治疗应用或许将继续为一个研究焦点。
最近，15d-PGJ2对于PPARγ特异性的问题至少已被部分澄清。NF-κB是与炎症和免疫有关的基因的关键激活子。在这种激活作用中，IκB激酶复合物(IKK)磷酸化NF-κB抑制剂(IκB蛋白)导致其与泛激素(ubiquitin)结合继而被蛋白体降解。这使游离的NF-κB二聚体转移至细胞核中，诱导靶基因。Rossi等证实环戊酮PGs包括15d-PGJ2直接抑制和修饰IKK亚单位IKK2。因此防止了抑制性IκB蛋白的磷酸化，使这些蛋白质靶向于泛激素的结合和降解。继而防止NF-κB的激活。同样，Castrillo等表示在用LPS和IFN-α处理的RAW264.7巨噬细胞中，用15d-PGJ2孵化导致对IKK2活性的明显抑制并且抑制了抑制性IκB蛋白的降解。这将部分地抑制NF-κB的活性，破坏需要NF-κB激活作用的基因的表达，如2型NOS和环氧化酶2。
因此，可以推断PPARγ和NF-κB是自身免疫疾病中的重要介质，这将促使制药企业去寻找能够作用于这些介质的新的选择性药物和药品。
另一方面，阿尔茨海默疾病(AD)的特征是脑中的β淀粉状蛋白原纤维在细胞外沉积，激活了淀粉样蛋白斑有关的小神经胶质细胞。激活的小神经胶质细胞继而分泌多种炎性产物。Kitamura等使用特异性抗体测定了正常人和AD患者脑中的PPARγ和COX-1、COX-2，发现这些部分在AD患者脑中的表达增加。非甾体抗炎药(NSAIDs)能够有效降低AD发病率和发病危险，延迟疾病进程。Combs等证实NSAIDs、噻唑烷二酮类和PGJ2都是PPARγ的激动剂，抑制β淀粉状蛋白受激而导致的小神经胶质细胞和单核细胞分泌炎性产物。PPARγ激动剂抑制β-淀粉状蛋白刺激的IL-6和TNF-α的基因的表达以及COX-2的表达。Heneka等证实向大鼠小脑中显微注射LPS和IFN-α诱导小脑颗粒细胞中iNOS的表达，进而导致细胞死亡。共同注射PPARγ激动剂(包括曲格列酮和15d-PGJ2)诱导iNOS表达和细胞死亡，而共同注射选择性COX抑制剂没有这种效果。总的来说，对AD的研究表明PPARγ激动剂能够调整脑中的炎症应答，NSAIDs对PPARγ有效因而对治疗AD有益。
鉴于之前所披露的信息可以得出结论：
至今仍然没有从药用植物中分离出PPARγ激动剂的前体。现在，仍无具有这种性质的药物、组合物或药品能够治疗自身免疫性疾病。
而这种新的组合物能够减少在自身免疫性疾病和神经变性疾病中增多的致炎细胞因子产物。
另外，本发明的组合物毒性低，没有显示出任何有害副作用。
综合目前的现有技术，本领域技术人员无法推断出所述组合物的应用，其中所述组合物具有的性质适用于上述疾病，能够维持免疫耐受性，不引起目前用于治疗这些疾病的其它药物所发生的副作用。
穿心莲Andrographis paniculata(Nees)是爵床科药用植物，产自亚洲的印度、马来群岛、中国、韩国等地。由于具有有益作用，因而在这些国家中其新鲜和干燥植物或其成分被广泛用于多种疾病，如普通感冒、肝病、糖尿病等。
附图简述
图1表示使用FURA2-AM指示剂标记的HL-60细胞通过340/380nm测定出的PAF诱导的钙取代的典型图。细胞在单独存在维甲酸或者维甲酸与实施例1-2描述的本发明组合物(下文公开)(3.5μg/mL)共同存在的情况下分化。
图2是描述由包含PPARγ启动子的载体所转染的HL-60细胞中萤虫素酶的相对活性以及本发明的组合物效果的柱形图。
图3是表示本发明组合物抑制由刀豆素CONA激活的T细胞中的IL-2和INF-γ浓度的柱形图。
图4表示本发明组合物抑制IκBα的降解，柱形图表示本发明组合物对包含NFκB启动子的载体所转染的HL-60细胞中萤虫素酶相对活性的抑制百分比。
图5是表示体外用硫磺素染色而观察到的本发明组合物对β淀粉状蛋白形成的抑制作用的显微照片。
发明详述
本申请描述了一种新的组合物，它是用本文公开的步骤从穿心莲中提取的穿心莲内酯类(andrographolides)混合物，能够诱导PPAR-γ的激动作用，抑制转录因子NF-κB的激活。
穿心莲内酯类组合物的描述
本申请请求保护的组合物包括半日花烷型二萜类的混合物，得自穿心莲干燥提取物，具有如下通式：
C20H30O5 穿心莲内酯
C20H30O4 14-去氧穿心莲内酯
C26H41O8 新穿心莲内酯。
这些穿心莲内酯化合物的化学结构式和性质如下：
-穿心莲内酯
i.通式：C20H30O5
ii.分子量：350.46
iii.分子命名：3-[2-[十氢-6-羟基-5-(羟基-甲基)-5，ha-二甲基-2-亚甲基-1-萘基]亚乙基]二-氢-4-羟基-2(3h)-呋喃酮。
iv.分子结构式：
-14-去氧穿心莲内酯
i.通式：C20H30O4
ii.分子量：336.46
iii.分子结构式：
-新穿心莲内酯
i.通式：C20H41O8
ii.分子量：326.46
iii.分子结构式：
本发明组合物通常由下述穿心莲内酯类的混合物组成：穿心莲内酯、14-去氧穿心莲内酯和新穿心莲内酯。其中所述的单个组分在干提取物的含量为穿心莲内酯大约20-40％w/w，14-去氧穿心莲内酯大约3-6％w/w，新穿心莲内酯大约0.2-0.8％w/w。终提物中这些组分的优选含量为穿心莲内酯大约25-35％w/w，14-去氧穿心莲内酯大约4.5-5.5％w/w，新穿心莲内酯大约0.4-0.8％w/w.
在一个比较优选的实施方案中，新的提取物包含：
穿心莲内酯 24.6％
14-去氧穿心莲内酯 4.8％
新穿心莲内酯 0.6％。
所述处方可以制备成与药学可接受载体组合的药物，如片剂，以穿心莲内酯类混合物大约1-6.5mg/kg BW/天的剂量给药。
a)每天1-5mg穿心莲内酯/kg
b)每天0.2-1mg14-去氧穿心莲内酯/kg
c)每天0.02-0.12mg新穿心莲内酯/kg。
本文公开的实施例能够有效地治疗前述的自身免疫性疾病以及阿尔茨海默疾病，而不影响其它的处方和给药方案。
因此当以片剂形式以及上述指示剂量给药时，组合物及其药物制剂特别提供了一种治疗多种自身免疫性疾病如炎症，特别是糖尿病、炎症性肠病、自身免疫性疾病(红斑狼疮、多发性硬化症、类风湿性关节炎)的医药品。
由于其作用机理，本文公开的化合物和药物组合物还能够治疗AIDS和组织器官排异反应。
由本发明组合物特别是具体披露的处方而制备的药物组合物可以为经肠、胃肠道外、皮肤、眼睛、鼻、耳、直肠、阴道、尿道、颊、咽-气管-支气管给药的剂型。
穿心莲内酯原料的制备和分析方法
活性成分：穿心莲Andrographis paniculataNees(Burm.f.)
科： 爵床科
用药部位： 草。
在发明者监控下种植的植物的叶、茎及更上部包括种子经日晒晾干。手工除去杂质，原料切成1-1.5cm长的段，储存于通风处。进行常规分析以评价其同一性：依照欧洲药典进行放大镜和显微镜分析、感观分析和TLC分析(薄层色谱法)。
获得穿心莲干提取物的方法
穿心莲的提取方法是用第1部分中的极性溶剂连续渗滤粉碎的干燥植物(地上部分)。
经分析的药物原料在刀-锤研磨机(0.8cm2)中粉碎至适宜的粒度。将粉碎的原料装入不锈钢渗滤器中，加入50℃的萃取溶剂。渗滤时间大约为6天(6×24小时)进行两个萃取循环。渗滤液收集在不锈钢桶中直至渗滤完成。渗滤液直接转移至蒸发单元中以除去溶剂和大部分的水。蒸发在LUWA薄膜蒸发仪中于140-158(60-70℃)真空度0.65-0.85巴条件下进行。蒸发过程进行3-4个循环，每天30分钟共4次，萃取物以混合状态保存。当浓缩提取物中还含有一定量水分时进行如下分析：灰分含量、HCL-灰分、干燥失重、pH值、TLC鉴定和HPLC(高效液相色谱法)，分析穿心莲内酯、14-去氧穿心莲内酯和新穿心莲内酯。然后浓缩提取物转移至真空干燥箱中。干燥前，最终的干燥提取物包裹于塑料袋中，置于纤维筒中以进行后续的分析。
制备穿心莲30％提取物的方法
将从发明者直接控制的农田中得到的穿心莲的叶/茎切割并筛分。地上部分进行上述的分析鉴定，然后萃取。
地上部分置于不锈钢提取容器中真空下用低极性的溶剂(A)如正己烷或氯仿提取。连续萃取后，除去溶剂，用具有较高极性的第二种溶剂(B)如石油醚40∶60或者乙酸乙酯处理残渣，一次萃取后除去溶剂，残渣用更高极性的溶剂(C)如乙醇或水处理。
恢复第三种溶剂并蒸发至余下含30-40％水分物质，残渣用前面描述的低极性溶剂处理，过滤该物质并在真空下干燥直至含水量小于5％。颗粒磨成细粉，以穿心莲内酯计不少于30％的半日花烷型二萜类。
萃取详述：
第1步：将精细切碎的穿心莲叶/茎装入有3-5倍w/w量溶剂A的SS反应器中。
第2步：药材反复萃取4-6小时，除去溶剂。
第3步：用比溶剂A极性高的溶剂B处理残渣，一次萃取3-5小时。
第4步：除去溶剂B，残渣用比溶剂A或B极性高的溶剂C萃取。
第5步：溶剂C在残渣中流通3-5小时，将SS蒸发仪上抽真空除去溶剂，残渣再用溶剂C萃取，此过程重复3-4次。
第6步：从洗脱液中除去溶剂C，合并得到的团块。
第7步：第4-7步得到的团块用溶剂A或B处理，残渣在温度不超过60℃真空下干燥。
第8步：第7步得到的干燥团块用具有不锈钢结网的GMP研磨机在100-200ASTM下磨粉。
第9步：第8步得到的粉末通过自动滤筛筛分，直接装入可迅速密封的灭菌的PP袋。
上述得到的粉末用本文所述的实验设计进行分析，终提物中含有25-35％w/w穿心莲内酯，大约4.5-5.5％w/w14-去氧穿心莲内酯，大约0.4-0.8％w/w新穿心莲内酯。
穿心莲的鉴定——TLC
试验溶液：向1g草药提取物中加入20mL甲醇，振摇大约1小时，通过滤器倒出甲醇。残渣加入20mL甲醇振摇，过滤，与第一次的萃取液混合(得到40mL试验溶液)。
参比溶液：1穿心莲内酯(A)、14-去氧穿心莲内酯(DA)和新穿心莲内酯(NA)溶于甲醇。2用与试验提取物相同的方法处理参比提取物。20-30μL试验溶液上样于TLC-板上(硅胶GF254作为涂层物质)，用77体积的乙酸乙酯、15体积的甲醇和8体积的水混合物(77∶15∶8)展开15cm以上。随后，在空气中干燥薄层色谱板，在UV(254nM)下检测。色谱板上的几个黑斑符合穿心莲内酯Rf0.65-0.7，14-去氧穿心莲内酯Rf0.75-0.8，新穿心莲内酯Rf0.60-0.65。
半日花烷型二萜类的HPLC定量方法
用丙酮(4∶1)萃取三种化合物，然后用反相RP-C18 licrospher柱(4*125mm)HPLC分析。按照Burgos等1999，Acta Hort.(ISHS)501：83-86所述，流动相由乙腈26％和磷酸0.5％组成，流速为1.1mL/min，在228nm下检测。
穿心莲干提取物的标准为最低含有30％总穿心莲内酯，包括大约20-40％w/w穿心莲内酯、3-6％w/w14-去氧穿心莲内酯和0.2-0.8％w/w新穿心莲内酯。
本发明的组合物没有被目前的现有技术所公开，没有教导用相同的组合物解决关于自身免疫性疾病和AD的方法学问题。
本发明的组合物可以口服或经胃肠外给药，胃肠外给药包括静脉注射、皮下注射、肌内注射和动脉内注射。
本发明药物组合物的适宜剂量将依据特定的处方、用法、患者的年龄、体重和性别、饮食、患者疾病状况、辅助药物和副作用等而改变。可以理解普通的专业医生能够很容易地确定该药物化合物的适宜剂量，并开处方。该药物组合物的优选日剂量为每公斤体重1-6.5mg穿心莲内酯类混合物。
根据本领域技术人员公知的常规技术，可以与药学可接受的载体和/或赋形剂一起制备本发明的药物组合物，如单位剂型。制剂的非限定性例子包括，但不限定于，灭菌溶液、溶液、混悬液或乳剂、提取液、酏剂、粉末剂、颗粒剂、片剂、胶囊剂、搽剂、洗剂和软膏剂。
本发明还包括含有穿心莲内酯、14-去氧穿心莲内酯、新穿心莲内酯半日花烷型化合物与通常用于制备组合物的药学可接受的载体的药物组合物。
本发明药物组合物中，药学可接受的载体可以是制备药物制剂常用的任意一种，如乳糖、葡萄糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇、淀粉、阿拉伯胶、磷酸钙、海藻酸盐、明胶、硅酸钙、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素、水、糖浆、甲基纤维素、羟丙甲基纤维素(HPMC)、羟基苯甲酸甲酯、羟基苯甲酸丙酯、滑石粉、硬脂酸镁和矿物油，但是不限定于这些。另外，本发明的药物组合物可以含有任意一种润湿剂、甜味剂、乳化剂、悬浮剂、防腐剂、矫味剂、芳香剂、润滑剂或这些物质的混合物。
通常，组合物含有20-40％，优选25-35％，最优选30％w/w的穿心莲内酯、14-去氧穿心莲内酯和新穿心莲内酯半日花烷的混合物，以及药学可接受的载体。
本发明的药物组合物可以经口服途径单剂量或者分份剂量施用于有需要的哺乳动物。因此，对于口服给药而言，化合物可以与适宜固体载体组合形成胶囊、片剂、粉末剂。另外，药物组合物可以含有其它组分如调味剂、甜味剂、赋形剂等等。
另外，本发明还提供一种用含有穿心莲内酯类混合物的组合物治疗患者的方法，包括为有需要的患者静脉内施用包含本发明组合物的溶液以及经口服施用含有本发明组合物的片剂。注射溶液剂的优选剂量是大约60-210mg/天，最优选60-80mg/天组合物，每天注射1、2或3次。
每毫升该注射溶液剂中大约含有8-16mg组合物。给药时，组合物优选用0.9％生理盐水稀释至大约1∶5至1∶10体积。
下面的实施例仅用于说明，而不限定本发明的范围。那些技术人员能够想到的合理的变化也不排除在本发明的范围之外。
本发明的药物组合物既适合小量的测定制备，也适于大规模的制药企业制备。按照制药工业的常规技术包括湿法制粒、干法制粒、直接压片、流化床制粒，当需要时，制备片剂，或者其它适宜的方法得到预期的口服或胃肠道外给药的产品。
下面实施例中的百分比均以重量表示。
实施例
制备包含活性剂的片剂的典型方法的实例为首先将活性剂与粘合剂如明胶、乙基纤维素等等混合。混合过程适宜在标准的V-搅拌机中通常是无水条件下进行。接下来，刚刚制备的混合物用普通压片机预压，预压片制备为片剂。用适宜的包衣材料如虫胶、甲基纤维素、巴西棕榈蜡、苯乙烯-马来酸共聚物等等包衣新制备的片剂。
用上述公开的本领域公知的制造技术和Remington的Pharmaceutical Science，第39章，Mack出版公司1965中的方法制备口服给药的包含30mg直至40mg的穿心莲内酯混合物的压制片。
本发明处方的优选的药物组合物如下面实施例所示。
实施例1
以草药穿心莲Andrographis panculata Nees.中得到的干提取物为药物组合物制备本发明的片剂，干提取物中含有穿心莲内酯混合物。
| 成分：每片 | mg |
| 干提取物(穿心莲内酯混合物)土豆淀粉滑石粉明胶硬脂酸镁羟丙甲基纤维素无水二氧化硅聚乙二醇碳酸钙(qsp.) | 135.0168.8106.911.55.63.52.00.716 |
制备片剂是将干提取物(穿心莲内酯混合物)活性化合物、土豆淀粉、滑石粉、明胶、羟丙甲基纤维素、无水二氧化硅、聚乙二醇和碳酸钙在干燥条件下在常规的V-搅拌机中混合直至所有成分混合均匀。然后混合物通过标准光筛，在无水环境中干燥，然后与硬脂酸镁混合，压片，用虫胶包衣。其它包含116-162mg的片剂以类似的方式制备。
实施例2
以草药穿心莲Andrographis panculata Nees.中得到的干提取物为药物组合物制备本发明的胶囊。
| 成分：每个胶囊 | mg |
| 干提取物(穿心莲内酯混合物)土豆淀粉滑石粉明胶硬脂酸镁羟丙甲基纤维素无水二氧化硅聚乙二醇碳酸钙(qsp.) | 135.0168.8106.911.55.63.52.00.716 |
制备口服使用的包含30mg至40mg穿心莲内酯混合物的胶囊，基本上是将干提取物(穿心莲内酯混合物)与载体混合，包封于聚合物通常是明胶等的囊壳中。胶囊可以是本领域已知的软胶囊，即包裹的化合物直接分散于可食用的相容的载体中，也可以是硬胶囊，基本上由无毒的固体如滑石粉、硬脂酸钙、碳酸钙等与新组合物混合而成。根据治疗的适应症通常使用含30mg或40mg的胶囊。
单剂量、多剂量给药剂量或者每日剂量均依据使用的本发明化合物不同而改变，因为化合物的效力、给药途径的选择、患者的体型及疾病的性质都是不同的。一般口服给药剂量是每天80-160mg，正常的口服剂量为120mg，每日给药3次；通常静脉内给药剂量为60-80mg，如果有指示则在随后期间内给药70-100mg，通常的肌内注射剂量为每24小时70-100mg，每日注射1-2次。
由于具有理想的生理学效应，本发明的包含干提取物(包含穿心莲内酯混合物)的新的有用的药物组合物可以从递药系统如皮肤递药系统、胃肠递药系统等给药以产生预期的生理学效应，其中递药装置由天然和合成的聚合物材料制成。构造含控制给药化合物的递药系统的典型的材料包括聚氯乙烯、聚异戊二烯、聚丁二烯、聚乙烯、乙烯-醋酸乙烯酯共聚物、聚二甲基硅氧烷、丙烯酸酯和异丁烯酸酯的亲水性水凝胶、聚醋酸乙烯酯、丙烯乙烯乙酸酯共聚物等等。
实施例N°3
对于片剂按照制药工业常规的技术制备包含上述组合物的虫胶包衣片剂的方法包括在必要时进行混合、制粒、压片。
实施例1中的特定的组合物与足够量的穿心莲干提取物完全混合。为了制备包含穿心莲内酯、14-去氧穿心莲内酯和新穿心莲内酯的片剂，将混合物直接与实施例N°1中提及的非活性成分一起压片，然而用虫胶包衣。
实施例N°4
组合物诱导的HL-60细胞分化
化学试剂：May Grunwald-Giemsa，NBT，维甲酸，细胞松弛素B，青霉素，链霉素，谷氨酰胺，胎牛血清(Sigma)。RPMI1640(GIBCO)、胎牛血清购自Boehringer Mannheim，全反式维甲酸和穿心莲内酯购自Aldrich。其它分离物由印度的Amsar Pvt.有限公司提供。FURA2-AM购自Molecular Probes(USA)。四唑氮蓝购自Sigma。
细胞培养：HL-60细胞在补充20％热灭活胎牛血清、2mM谷氨酰胺、100IU/mL青霉素和100pg/mL链霉素的RPMI1640培养基中在37℃含有5％CO2的潮湿环境下培养。细胞以3×105个细胞/mL每周接种两次。单独加入100nM全反式维甲酸或者与组合物(17.5μg/mL)一起诱导分化，在梅格吉染色后评价形态学的改变和减少NBT’(11)的能力。未分化的培养物含有3％以下的NBT阳性细胞。在用维甲酸处理5天后研究分化的培养物。
钙测量[Ca2+]c
将HL-60粒细胞(2×107/mL)保存在37℃含有2μM fura-2/AM的加入0.1％胎牛血清的Ca2+培养基中45分钟，然后稀释至107细胞/mL，冰存。临用前，离心0.5mL该细胞混悬液，在包含5μg/mL细胞松弛素B的2.4mL指示培养基中重新悬浮。在恒温的小杯(37℃)(LS55荧光计，Perkin-Elmer公司)中于340和380nm激发波长和505nm发射波长下测定Fura-2荧光(F)。
实施例N°5
用组合物抑制T细胞中IL-2和IFN-γ产物。
化学试剂：刀豆素A和RPMI1640培养基购自Sigma。
细胞培养：Rochefeller小鼠用乙醚处死，将腘神经节和脾置于盛有5mL培养基RPMI1640的Petri盘中。将这些器官在RPMI1640无菌溶液中破碎以获得淋巴细胞，将淋巴细胞重新悬浮在1mLRPMI1640培养基中，用Neubauer管定量。最后，淋巴细胞悬浮液的浓度调节到每mLRPMI中含有4×106个细胞。完成后，淋巴细胞就在存在或不存在组合物的情况下培养。为此，24孔聚苯乙烯培养皿(每孔2mL)中包含1mL细胞和不同浓度的组合物以及1mL有丝分裂原剂刀豆素A(CONA，0μg/mL和10μg/mL)。
培养皿在37℃恒温箱湿度5％和CO2环境中孵化24小时，然后每个加入2mL的样品，以3200rpm离心1分钟。然后将细胞冷冻成0.6mL部分，用ELISA(酶联免疫吸附测定)检测细胞因子。
IL-2和IFN-γ的ELISA
化学试剂：IL-2和IFN-γ购自Pharmingen；TNB购自Pierce；H2O2和H2SO4购自Merck。
为了测定细胞因子(IL-2和IFN)，使用能够捕获抗原的第一抗体，能够与过氧化酶轭合的第二抗体和用于制作标准曲线的标准溶液。使用ELISA“高结合”的96孔聚苯乙烯皿。每孔100μL的第一抗体用pH9.5的碳酸盐缓冲液稀释以帮助吸附于孔上，于4℃孵化过夜，以保证结合到固体部分。然后移出孔中的内容物，每孔用300μLTween20，0.05％p/v和PBS pH7.0清洗三次。然后孔中填充200μL无脂肪牛奶和PBS，室温孵化1小时。完成之后，如上所述移出孔中内容物，清洗。然后，加入包含抗原的测试样品，每孔100μl，两个复孔，和对细胞因子特异的校正曲线，并在室温孵育2小时。然后按上一实验方法移去孔中内容物并清洗5次。然后加入与过氧化酶轭合的第二抗体，每孔用10％PBS和SBF溶液稀释，每孔加100μL，在室温下放置1小时。然后，清洗7次，每孔用100μLTMB和H2O2溶液显色，暗处培养30分钟，每孔加入50μL2M的H2SO4终止反应。用ELISA 450ηm滤光片测定反应产物(E1x800万能Microplate Reader，BioteK)。
实施例N°6
用组合物激活PPAR-γ受体。
化学试剂：二甲基亚砜购自Merck。其它所有试剂均购自PROMEGA。
转录测定：用pCMX-hPPARγ1、细胞巨化病毒启动因子控制下的人类PPARγ1表达载体转染HL-60细胞。
测定萤虫素酶和β-半乳糖苷酶活性；萤虫素酶活性被标准化为HL-60中标准的β-半乳糖苷酶。
质粒：表达GAL4-DNA结合区域(DBD)和mPPARγ配体结合区域的质粒(pGAL4DBD-mPPARr)由插入小鼠的PPARγ1配体结合域(氨基酸162-475)构成，作为ScaI/BamHI片段从pGBTmPPARγ1结构内分离成pCMXGa 14 DBD。
用DMSO或者17.5μg/mL本发明组合物处理细胞，用化学发光法测定萤虫素酶活性。
实施例N°7
组合物在中性粒细胞中抑制NF-κB。
化学试剂：二甲基亚砜(DMSO)购自Merck；胎牛血清和RPMI-1640培养基购自Gibco，USA；四唑氮蓝购自Sigma，pRLTK，pGL3和二元-萤虫素酶受体测定系统(promega)；Fugene6购自Roche；
细胞培养
使用从急性髓细胞样白血病中得到的髓样细胞系HL-60。该细胞可在1.3％二甲基亚砜存在下分化(Santos-Beneit等，2000)。该细胞保存在37℃5％CO2补充了2mM L-谷氨酰胺、10％高温灭活胎牛血清和抗生素的RPMI-1640培养基中。用1.3％DMSO孵化4天使该细胞分化为中性粒细胞。分化的细胞用四唑氮蓝(NBT)分析。
NFκB-pGL3载体在HL-60细胞中的转染以及萤虫素酶测定
如其它部分中所述，HL-60细胞经4天培养分化成中性粒细胞。在第4天，细胞被pGL3-NFκB载体转染，并且使用作为转染内控的pRL-TK(Promega)载体，这是一个包含单纯性疱疹病毒胸腺嘧啶脱氧核苷激酶启动子的表达载体，能够使Renilia萤虫素酶水平适度表达。这些载体通过基于脂质体(Fugene6，Roche)的系统转染至细胞。一旦转染完成，细胞保存24小时，然后在存在或者不存在本发明组合物的情况下用PAF或fMLP在不同时间激活。然后，细胞提取物保存在-70℃直至测定萤虫素酶的活性。使用带有萤火虫酶(pGL3)底物和Renilla(pRL)萤虫素酶的商购二元-萤虫素酶报告测定系统(Promega)，以化学发光法测定萤虫素酶的活性。
IκBa免疫印迹
化学试剂：fMLP、PMSF和PAF购自Calbiochem。Tris、NaCl、NP-40、去氧胆盐、十二烷基硫酸钠、iprotease抑制剂和巯基乙醇购自Merck。
中性粒细胞预孵化10分钟，然后用fMLP(0.1μM)和PAF(0.1μM)刺激60分钟。为了分析蛋白质，将细胞溶于溶解栓中(50mM Tris，pH 8.0，150mM NaCl，1％NP-40，0.5％去氧胆盐，0.1％十二烷基硫酸钠，1mM Na2VO4，1mM PMSF和10μg/mL de iprotease抑制剂)。蛋白质用Bradford方法定量，用聚丙烯酰胺凝胶电泳法在12％变性条件下(SDS/PAGE)重溶解，使电子转移至硝基纤维素膜。用抗IκBα抗体孵化膜，继而用过氧化酶共轭的第二抗体孵化，最后用化学发光法(ECL)观察。作为凝胶中蛋白质含量的对照，抗体用提馏溶液(100mM2-巯基乙醇，2％SDS，62.5mMTris-HCl，pH6.7)处理，用抗肌动蛋白抗体孵化。最后，用获得的信号进行每种抗体的光密度计分析。
实施例N°8
在野生型大鼠中用组合物抑制β-淀粉状蛋白的形成
淀粉状蛋白的形成
为了检测淀粉状蛋白的形成使用两种辅助技术，硫代黄素-T荧光法(Levine，1993；Soto等，1995；Reyes等，1997，Inestrosa等，2000)和刚果红结合法(Alvarez等，1998)。简而言之，分析硫代黄素-T是基于当硫代黄素与淀粉状蛋白纤维结合时发射荧光，当用450nm激发时在482nm的发射加强。刚果红分析是测定形成的淀粉状蛋白量的特异性定量方法。现在这些技术用于验证特异性的淀粉状蛋白的形成。
实施例9
穿心莲内酯组合物中化合物的描述
本发明的典型的组合物是片剂形式的药物制剂，由下述化合物的混合物构成：
穿心莲内酯 24.6％
14-去氧穿心莲内酯 4.8％
新穿心莲内酯 0.6％
为了之后制备不同的药物制剂，提供下述剂量：
a)每日1-5mg穿心莲内酯/kg
b)每日0.2-1mg14-去氧穿心莲内酯/kg
c)每日0.02-0.12mg新穿心莲内酯/kg。
实施例N°10
口服给药治疗红斑狼疮的临床效果
使用实施例7中的穿心莲内酯类混合物，狼疮症状在给药3个月后恢复正常。另外，组合物不影响其它传统的非甾体抗炎药的正常的治疗效果。
实施例N°11
口服给药治疗多发性硬化症的临床效果
使用实施例7中的穿心莲内酯类混合物，疾病症状在以本发明组合物治疗3个月后恢复正常。而且，组合物不影响其它治疗。
实施例N°12
口服给药治疗关节病和类风湿性关节炎的临床效果
单独使用实施例7中所述的穿心莲内酯组合物，或者同时使用葡糖胺或硫酸软骨素或者其它抗炎药，骨关节炎的关节僵硬症状都在3个月后恢复正常。另外，组合物与传统的非甾体抗炎药不同，不会影响这两种蛋白多糖组分的正常关节重建效果。
实施例N°13
口服给药治疗糖尿病的临床效果
使用实施例7中描述的穿心莲内酯类混合物，糖水平在5周后恢复正常。另外，组合物不影响其它降糖药的正常重建效果。
实施例N°14
口服给药治疗AIDS的临床效果
将实施例7中描述的口服制剂给予两名HIV阳性患者。治疗3个月内恢复正常的CD4计数。
实施例N°15
口服给药治疗阿尔茨海默疾病的临床效果
将实施例7中所述的口服制剂给予已被医生诊断并经独立检验委员会的神经学家确认为阿尔茨海默疾病(AD)早期的患者。临床试验前2周，患者进行适当的精神神经学检验如细微精神状态检查(MMSE)，阿尔茨海默疾病评价(ADAS)，Boston命名测验(BNT)和特征试验(TT)。
神经精神测验在临床试验的第0天、6周和3个月重复进行。试验由不了解患者治疗方案的神经精神学家进行。
在研究开始时患者被随机指定接受测试制剂或者安慰剂。测试制剂和安慰剂以口服给药，每日一次或两次。在研究期间允许进行糖尿病、高血压的治疗。3个观察期中的每个阶段测试试剂和安慰剂的得分进行统计学比较。在临床测试期间，测试得分体现出不经治疗的AD的自然病程明显恶化。用上述制剂组合物治疗的患者情况得到改善，临床试验期间患者的得分保持不变或得到改善。
在试验研究开始时，患者随机接受组合物或是安慰剂。组合物和安慰剂每日给药两次。在试验期间，患者允许接受糖尿病、高血压等疾病的治疗。所有试验期间的关于组合物和安慰剂的结果进行了统计学比较。使用了安慰剂的患者可观察到明显恶化。以组合物治疗的患者在一定程度上改善测试得分。
如上所述，很显然本领域普通技术人员不能轻易的确定本发明的实质特征，在不背离本发明精神和范围的情况下，可以进行多种的变化和/或修饰以适应多种应用和病症。因此这些变化和修饰是合理的、恰当的、可预见的，等同于下列权利要求的全部范围。
权利要求书
(按照条约第19条的修改)
1.含有从植物穿心莲干燥提取物中得到的具有下述通式的半日花烷型二萜类混合物的组合物：
C20H30O5 穿心莲内酯
C20H30O4 14-去氧穿心莲内酯
C26H41O8 新穿心莲内酯
其中半日花烷型二萜类混合物中各二萜类半日花烷存在量为：大约20-大约40％w/w穿心莲内酯，大约3-大约6％w/w14-去氧穿心莲内酯和大约0.2-大约0.8％w/w新穿心莲内酯。
2.按照权利要求1的组合物，其中穿心莲内酯成分的特征是：
i.)通式：C20H30O5
ii.)分子量：350.46
iii.)分子命名：3-[2-[十氢-6-羟基-5-(羟基甲基)-5，ha-二甲基-2-亚甲基-1-萘基]亚乙基]-二氢-4-羟基-2(3h)-呋喃酮
iv.)分子结构：
3.按照权利要求1的组合物，其中14-去氧穿心莲内酯组分的特征是：
i.)通式：C20H30O4
ii.)分子量：336.46
iii.)分子命名：
iv.)分子结构：
4.按照权利要求1的组合物，其中新穿心莲内酯组分的特征是：
i.)通式：C26H41O8
ii.)分子量：345.89
iii.)分子命名：
iv.)分子结构：
5.按照权利要求1的组合物用于制备医药品、药物、药剂的用途。
6.按照权利要求1的组合物用于制备适于治疗自身免疫性疾病的药物的用途。
7.按照权利要求1的组合物特别用于制备适于治疗类风湿性关节炎的药物的用途。
8.按照权利要求1的组合物特别用于制备适于治疗lupusexanthematous的药物的用途。
9.按照权利要求1的组合物特别用于制备适于治疗多发性硬化症的药物的用途。
10.按照权利要求1的组合物用于制备适于预防和治疗阿尔茨海默病的药物的用途。
11.按照权利要求1的组合物特别用于制备适于治疗哮喘和变态反应的药物的用途。
12.按照权利要求1的组合物特别用于制备适于治疗牛皮癣的药物的用途。
13.按照权利要求1的组合物特别用于制备适于治疗全身性皮肌炎的药物的用途。
14.按照权利要求1的组合物特别用于制备适于治疗骨关节炎的药物的用途。
15.按照权利要求1的组合物用于制备适于治疗获得性免疫缺陷综合征(AIDS)的药物的用途。
16.按照权利要求1的组合物用于制备适于治疗糖尿病的药物的用途。
17.按照权利要求1的组合物用于制备适于治疗组织和器官移植患者的排异反应的药物的用途。
18.药物组合物，其特征在于包含权利要求1的组合物和药学可接受的载体。
19.按照权利要求18的药物组合物，其特征在于各种半日花烷型二萜存在量为：大约25-35％w/w穿心莲内酯，大约4.5-大约5.5％w/w14-去氧穿心莲内酯和大约0.4-大约0.8％w/w新穿心莲内酯。
20.按照权利要求19的药物组合物，其特征在于各种半日花烷型二萜存在量为：24.6％w/w穿心莲内酯，4.8％w/w14-去氧穿心莲内酯和0.6％w/w新穿心莲内酯。
21.按照权利要求18-20任一项的药物组合物，其特征在于其为片剂药物制剂形式。
22.按照权利要求21的药物组合物，其特征在于以下述剂量口服给予下述分子：a)每日1-5mg穿心莲内酯/kg；b)每日0.02-0.5mg14-去氧穿心莲内酯/kg；c)每日0.001-0.02mg新穿心莲内酯/kg。
23.按照权利要求21或22的药物组合物用于治疗自身免疫性疾病的用途。
24.按照权利要求21或22的药物组合物用于治疗类风湿性关节炎的用途。
25.按照权利要求21或22的药物组合物用于治疗lupusexanthematous的用途。
26.按照权利要求21或22的药物组合物用于治疗多发性硬化症的用途。
27.按照权利要求21或22的药物组合物用于预防和治疗阿尔茨海默病的用途。
28.按照权利要求21或22的组合物用于治疗哮喘和变态反应的用途。
29.按照权利要求21或22的药物组合物用于治疗牛皮癣的用途。
30.按照权利要求21或22的药物组合物用于治疗全身性皮肌炎的用途。
31.按照权利要求21或22的药物组合物用于治疗骨关节炎的用途。
32.按照权利要求21或22的药物组合物用于治疗获得性免疫缺陷综合征(AIDS)的用途。
33.按照权利要求21或22的药物组合物用于治疗糖尿病的用途。
34.按照权利要求21或22的药物组合物用于治疗器官和组织移植患者的排异反应的用途。
35.按照权利要求18的药物组合物，其特征在于其可以是适宜的经肠内、胃肠道外、皮肤、眼睛、鼻、耳、直肠、阴道、尿道、颊、咽-气管-支气管的药物剂型，其中该药物组合物包含含有半日花烷型二萜混合物的干提取物，
其中混合物中各种半日花烷型二萜存在量为：大约20-大约40％w/w穿心莲内酯、大约3-大约6％w/w14-去氧穿心莲内酯和大约0.2-大约0.8％w/w新穿心莲内酯。
36.按照权利要求35的药物组合物，其特征在于各种半日花烷型二萜存在量为：大约25-大约35％w/w穿心莲内酯、大约4.5-大约5.5％w/w14-去氧穿心莲内酯和大约0.4-大约0.8％w/w新穿心莲内酯。
37.按照权利要求36的药物组合物，其特征在于各种半日花烷型二萜存在量为：24.6％w/w穿心莲内酯、4.8％w/w14-去氧穿心莲内酯和0.6％w/w新穿心莲内酯。
38.按照权利要求35-37任一项的药物组合物，其特征在于以相应的途径按下述剂量给药：
a)每日1-5mg穿心莲内酯/kg
b)每日0.02-0.5mg14-去氧穿心莲内酯/kg
c)每日0.001-0.02mg新穿心莲内酯/kg。
39.按照权利要求35至38任一项的药物组合物用于治疗自身免疫性疾病的用途。
40.按照权利要求35至38任一项的药物组合物用于治疗类风湿性关节炎的用途。
41.按照权利要求35至38任一项的药物组合物用于治疗lupusexanthematous的用途。
42.按照权利要求35至38任一项的药物组合物用于治疗多发性硬化症的用途。
43.按照权利要求35至38任一项的药物组合物用于预防和治疗阿尔茨海默病的用途。
44.按照权利要求35至38任一项的药物组合物用于治疗哮喘和变态反应的用途。
45.按照权利要求35至38任一项的药物组合物用于治疗牛皮癣的用途。
46.按照权利要求35至38任一项的药物组合物用于治疗全身性皮肌炎的用途。
47.按照权利要求35至38任一项的药物组合物用于治疗骨关节炎的用途。
48.按照权利要求35至38任一项的药物组合物用于治疗获得性免疫缺陷综合征(AIDS)的用途。
49.按照权利要求35至38任一项的药物组合物用于治疗糖尿病的用途。
50.按照权利要求35至38任一项的药物组合物用于治疗器官和组织移植患者排异反应的用途。
Claims (52)
1.含有从植物穿心莲干燥提取物中得到的具有下述通式的半日花烷型二萜类混合物的组合物：
C20H30O5 穿心莲内酯
C20H30O4 14-去氧穿心莲内酯
C26H41O8 新穿心莲内酯。
2.按照权利要求1的组合物，其中穿心莲内酯成分的特征是：
i.)通式：C20H30O5
ii.)分子量：350.46
iii.)分子命名：3-[2-[十氢-6-羟基-5-(羟基甲基)-5，ha-二甲基-2-亚甲基-1-萘基]亚乙基]-二氢-4-羟基-2(3h)-呋喃酮
iv.)分子结构：
3.按照权利要求1的组合物，其中14-去氧穿心莲内酯组分的特征是：
i.)通式：C20H30O4
ii.)分子量：336.46
iii.)分子命名：
iv.)分子结构：
4.按照权利要求1的组合物，其中新穿心莲内酯组分的特征是：
i.)通式：C26H41O8
ii.)分子量：345.89
iii.)分子命名：
iv.)分子结构：
5.按照权利要求1的组合物用于制备医药品、药物、药剂的用途。
6.按照权利要求1的组合物用于制备适于治疗自身免疫性疾病的药物的用途。
7.按照权利要求1的组合物特别用于制备适于治疗类风湿性关节炎的药物的用途。
8.按照权利要求1的组合物特别用于制备适于治疗lupusexanthematous的药物的用途。
9.按照权利要求1的组合物特别用于制备适于治疗多发性硬化症的药物的用途。
10.按照权利要求1的组合物用于制备适于预防和治疗阿尔茨海默病的药物的用途。
11.按照权利要求1的组合物特别用于制备适于治疗哮喘和变态反应的药物的用途。
12.按照权利要求1的组合物特别用于制备适于治疗牛皮癣的药物的用途。
13.按照权利要求1的组合物特别用于制备适于治疗全身性皮肌炎的药物的用途。
14.按照权利要求1的组合物特别用于制备适于治疗骨关节炎的药物的用途。
15.按照权利要求1的组合物用于制备适于治疗获得性免疫缺陷综合征(AIDS)的药物的用途。
16.按照权利要求1的组合物用于制备适于治疗糖尿病的药物的用途。
17.按照权利要求1的组合物用于制备适于治疗组织和器官移植患者的排异反应的药物的用途。
18.药物组合物，其特征在于包含权利要求1的组合物和药学可接受的载体。
19.按照权利要求18的药物组合物，其特征在于最终的干提取物中半日花烷型二萜类混合物包含20-40％w/w穿心莲内酯，大约3-6％w/w14-去氧穿心莲内酯和大约0.2-0.8％w/w新穿心莲内酯。
20.按照权利要求19的药物组合物，其特征在于最终的干提取物中半日花烷型二萜类混合物包含大约25-35％w/w穿心莲内酯，大约4.5-5.5％w/w14-去氧穿心莲内酯和大约0.4-0.8％w/w新穿心莲内酯。
21.按照权利要求20的药物组合物，其特征在于基于最终的干提取物，半日花烷型二萜类混合物包含24.6％w/w穿心莲内酯，4.8％w/w14-去氧穿心莲内酯和0.6％w/w新穿心莲内酯。
22.按照权利要求18-21任一项的药物组合物，其特征在于其为片剂药物制剂形式。
23.按照权利要求22的药物组合物，其特征在于以下述剂量口服给予下述分子：a)每日1-5mg穿心莲内酯/kg；b)每日0.2-1mg14-去氧穿心莲内酯/kg；c)每日0.02-0.12mg新穿心莲内酯/kg。
24.按照权利要求22或23的药物组合物用于治疗自身免疫性疾病的用途。
25.按照权利要求22或23的药物组合物用于治疗类风湿性关节炎的用途。
26.按照权利要求22或23的药物组合物用于治疗lupusexanthema tous的用途。
27.按照权利要求22或23的药物组合物用于治疗多发性硬化症的用途。
28.按照权利要求22或23的药物组合物用于预防和治疗阿尔茨海默病的用途。
29.按照权利要求22或23的组合物用于治疗哮喘和变态反应的用途。
30.按照权利要求22或23的药物组合物用于治疗牛皮癣的用途。
31.按照权利要求22或23的药物组合物用于治疗全身性皮肌炎的用途。
32.按照权利要求22或23的药物组合物用于治疗骨关节炎的用途。
33.按照权利要求22或23的药物组合物用于治疗获得性免疫缺陷综合征(AIDS)的用途。
34.按照权利要求22或23的药物组合物用于治疗糖尿病的用途。
35.按照权利要求22或23的药物组合物用于治疗器官和组织移植患者的排异反应的用途。
36.按照权利要求18的药物组合物，其特征在于其可以是适宜的经肠内、胃肠道外、皮肤、眼睛、鼻、耳、直肠、阴道、尿道、颊、咽-气管-支气管的药物剂型，其中该药物组合物包含含有穿心莲内酯、14-去氧穿心莲内酯和新穿心莲内酯的半日花烷型二萜混合物的干提取物。
37.按照权利要求36的药物组合物，其特征在于半日花烷型二萜混合物包含20-40％w/w穿心莲内酯、大约3-6％w/w14-去氧穿心莲内酯、大约0.2-0.8％w/w新穿心莲内酯，该重量百分比是基于最终的干提取物重量。
38.按照权利要求37的药物组合物，其特征在于半日花烷型二萜混合物包含大约25-35％w/w穿心莲内酯、大约4.5-5.5％w/w14-去氧穿心莲内酯、大约0.4-0.8％w/w新穿心莲内酯，该重量百分比是基于最终的干提取物重量。
39.按照权利要求38的药物组合物，其特征在于半日花烷型二萜混合物包含24.6％w/w穿心莲内酯、4.8％w/w14-去氧穿心莲内酯、0.6％w/w新穿心莲内酯，该重量百分比是基于最终的干提取物重量。
40.按照权利要求36的药物组合物，其特征在于以一定的途径按下述剂量给药：
a)每日1-5mg穿心莲内酯/kg
b)每日0.2-1mg14-去氧穿心莲内酯/kg
c)每日0.02-0.12mg新穿心莲内酯/kg。
41.按照权利要求36至40的药物组合物用于治疗自身免疫性疾病的用途。
42.按照权利要求36至40任一项的药物组合物用于治疗类风湿性关节炎的用途。
43.按照权利要求36至40任一项的药物组合物用于治疗lupusexanthema tous的用途。
44.按照权利要求36至40任一项的药物组合物用于治疗多发性硬化症的用途。
45.按照权利要求36至40任一项的药物组合物用于预防和治疗阿尔茨海默病的用途。
46.按照权利要求36至40任一项的药物组合物用于治疗哮喘和变态反应的用途。
47.按照权利要求36至40任一项的药物组合物用于治疗牛皮癣的用途。
48.按照权利要求36至40任一项的药物组合物用于治疗全身性皮肌炎的用途。
49.按照权利要求36至40任一项的药物组合物用于治疗骨关节炎的用途。
50.按照权利要求36至40任一项的药物组合物用于治疗获得性免疫缺陷综合征(AIDS)的用途。
51.按照权利要求36至40任一项的药物组合物用于治疗糖尿病的用途。
52.按照权利要求36至40任一项的药物组合物用于治疗器官和组织移植患者排异反应的用途。
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Cited By (7)
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| CN102245179A (zh) * | 2008-10-24 | 2011-11-16 | 谢菲尔德大学 | 神经病症的治疗剂 |
| CN102724989A (zh) * | 2010-01-12 | 2012-10-10 | 因德纳有限公司 | 包含穿心莲和与磷脂复合的银杏提取物的组合物 |
| CN102746259A (zh) * | 2012-06-04 | 2012-10-24 | 中山大学 | 半日花烷型二萜类化合物、柏子仁提取物及其制备方法和应用 |
| CN106606506A (zh) * | 2015-10-21 | 2017-05-03 | 复旦大学 | 对映半日花烷型二萜在制备抗补体药物中的用途 |
| CN111297847A (zh) * | 2020-03-13 | 2020-06-19 | 广东省生物工程研究所（广州甘蔗糖业研究所） | 九翅豆蔻提取物在制备α-葡萄糖苷酶抑制剂药物中的应用 |
| CN112961127A (zh) * | 2021-02-05 | 2021-06-15 | 云南省烟草公司玉溪市公司 | 一种烟草源活性萜类化合物、制备方法及其应用 |
| US11191798B2 (en) | 2016-11-02 | 2021-12-07 | Nutrition Science Partners Limited | Extracts of Andrographis paniculata, methods for preparation and use thereof |
Families Citing this family (23)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2006008115A1 (en) * | 2004-07-16 | 2006-01-26 | Universidad Austral De Chile | Diterpenic labdans as immunostimulants for treating infectious diseases |
| US7658954B2 (en) * | 2004-12-29 | 2010-02-09 | Council Of Scientific & Industrial Research | Synergistic antipyretic formulation |
| US20060263449A1 (en) * | 2005-05-20 | 2006-11-23 | Advanced Gene Technology, Corp. | Herbal composition for treatment of arthritic disorders, skin inflammatory disorders and pain |
| JP2007176934A (ja) * | 2005-11-30 | 2007-07-12 | Kose Corp | 血小板活性化因子アセチルヒドロラーゼ機能調整剤 |
| US20070202164A1 (en) * | 2006-02-28 | 2007-08-30 | Hutchison Medipharma Enterprises Limited | Andrographis Extract Formulations |
| WO2008015699A2 (en) * | 2006-06-13 | 2008-02-07 | Babulal Bhawarlal Jain | A process for manufacturing an herbal composition for curing diabetes and herbal composition made thereof |
| EP1886712A1 (en) * | 2006-08-08 | 2008-02-13 | Indena S.P.A. | Compositions for the treatment of chronic degenerative inflammatory conditions |
| AU2008258958B2 (en) * | 2007-05-31 | 2013-05-16 | Suntory Holdings Limited | Anti-fatigue Agents and Oral Compositions Containing Andrographolide as Active Ingredient |
| US7751361B2 (en) | 2007-10-19 | 2010-07-06 | Rebelvox Llc | Graceful degradation for voice communication services over wired and wireless networks |
| US20090117209A1 (en) | 2007-11-02 | 2009-05-07 | Hutchison Medipharma Enterprises Limited | Andrographis paniculata extract |
| JP2010116371A (ja) * | 2008-11-14 | 2010-05-27 | Hamari Chemicals Ltd | メタボリックシンドロームの予防または改善用組成物 |
| SG174892A1 (en) * | 2009-03-24 | 2011-11-28 | Univ Singapore | Use of andrographolide compounds for treating inflammation and airway disorders |
| KR20110136826A (ko) * | 2009-03-26 | 2011-12-21 | 다이닛본 스미토모 세이야꾸 가부시끼가이샤 | 신규의 인지기능장해 치료제 |
| GB2464813A (en) * | 2009-10-23 | 2010-05-05 | Univ Sheffield | Treatments for neurodegenerative disorders |
| EP2670406B1 (en) * | 2011-12-21 | 2015-09-02 | InnoBioscience, LLC | Combination therapy with interferon beta and andrographolides for multiple sclerosis |
| EP2866817A4 (en) * | 2012-07-06 | 2016-04-20 | Omeros Corp | ANDROGRAPHIS PANICULATE COMPOSITIONS AND METHOD FOR TREATING ADDICTIVE DISEASES |
| PL2897608T3 (pl) * | 2013-04-22 | 2019-07-31 | Innobioscience, Llc | Leczenie choroby Alzheimera i zaburzeń poznawczych za pomocą andrografolidów |
| WO2014204853A1 (en) * | 2013-06-19 | 2014-12-24 | Access Business Group International Llc | Plant-based inhibitors of ketohexokinase for the support of weight management |
| CN103604901B (zh) * | 2013-11-18 | 2015-05-20 | 广州白云山和记黄埔中药有限公司 | 一种复方穿心莲片的薄层鉴别方法 |
| KR102338361B1 (ko) * | 2014-01-21 | 2021-12-13 | 주식회사 엘지생활건강 | 피부 개선용 조성물 |
| US10722492B2 (en) * | 2016-06-08 | 2020-07-28 | Inno Bioscience, LLC | Andrographolide treats progressive forms of multiple sclerosis |
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| KR102713383B1 (ko) * | 2023-09-04 | 2024-10-04 | 김현주 | 인간을 제외한 동물의 면역력 증진을 위한 조성물 |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU4376396A (en) | 1994-12-06 | 1996-06-26 | Paracelsian, Inc. | Use of andrographolide compounds to treat or prevent pathogenicity of diseases |
| US5883074A (en) * | 1995-02-08 | 1999-03-16 | Microcide Pharmaceuticals, Inc. | Potentiators of antibacterial agents |
| US5833994A (en) * | 1997-01-08 | 1998-11-10 | Paracelsian, Inc. | Use of the AH receptor and AH receptor ligands to treat or prevent cytopathicity of viral infection |
| US6313269B1 (en) * | 1997-03-14 | 2001-11-06 | Smithkline Beecham Corporation | Tumor necrosis factor related receptor, TR6 |
| US6410590B1 (en) * | 2000-02-03 | 2002-06-25 | Dr. Reddy's Research Foundation | Compounds having antitumor activity: process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| US6486196B2 (en) * | 2000-05-05 | 2002-11-26 | Dr. Reddy's Research Foundation | Anticancer compounds: process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| US6576662B2 (en) * | 2000-05-05 | 2003-06-10 | Dr. Reddy's Laboratories Limited | Compounds having anticancer activity : process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| US20020077350A1 (en) * | 2000-08-01 | 2002-06-20 | Ashni Naturaceuticals, Inc. | Compositions exhibiting synergistic inhibition of the expression and/or activity of clyclooxygenase-2 |
| US6629835B2 (en) * | 2000-08-01 | 2003-10-07 | Metaproteomics, Llc | Combinations of diterpene triepoxide lactones and ditepene lactones or triterpenes for synergistic inhibition of cyclooxygenase-2 |
| US6979470B2 (en) * | 2001-07-17 | 2005-12-27 | Metaproteomics, Llc | Curcuminoid compositions exhibiting synergistic inhibition of the expression and/or activity of cyclooxygenase-2 |
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Cited By (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102245179A (zh) * | 2008-10-24 | 2011-11-16 | 谢菲尔德大学 | 神经病症的治疗剂 |
| CN102724989A (zh) * | 2010-01-12 | 2012-10-10 | 因德纳有限公司 | 包含穿心莲和与磷脂复合的银杏提取物的组合物 |
| CN102746259A (zh) * | 2012-06-04 | 2012-10-24 | 中山大学 | 半日花烷型二萜类化合物、柏子仁提取物及其制备方法和应用 |
| CN106606506A (zh) * | 2015-10-21 | 2017-05-03 | 复旦大学 | 对映半日花烷型二萜在制备抗补体药物中的用途 |
| US11191798B2 (en) | 2016-11-02 | 2021-12-07 | Nutrition Science Partners Limited | Extracts of Andrographis paniculata, methods for preparation and use thereof |
| CN111297847A (zh) * | 2020-03-13 | 2020-06-19 | 广东省生物工程研究所（广州甘蔗糖业研究所） | 九翅豆蔻提取物在制备α-葡萄糖苷酶抑制剂药物中的应用 |
| CN111297847B (zh) * | 2020-03-13 | 2021-08-06 | 广东省生物工程研究所（广州甘蔗糖业研究所） | 九翅豆蔻提取物在制备α-葡萄糖苷酶抑制剂药物中的应用 |
| CN112961127A (zh) * | 2021-02-05 | 2021-06-15 | 云南省烟草公司玉溪市公司 | 一种烟草源活性萜类化合物、制备方法及其应用 |
| CN112961127B (zh) * | 2021-02-05 | 2022-12-06 | 云南省烟草公司玉溪市公司 | 一种烟草源活性萜类化合物、制备方法及其应用 |
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