CN1246315C - 氨基烷基苯甲酰基－苯并呋喃或苯并噻吩类，它们的制备方法与含有它们的组合物 - Google Patents

Abstract

本发明涉及通式(1)的新苯并呋喃或苯并噻吩衍生物。这些化合物特别作为治疗心血管系统病理综合症的药物是有效的。

Description

氨基烷基苯甲酰基-苯并呋喃或苯并噻吩类，它们 的制备方法与含有它们的组合物

本发明一般地涉及新的杂环衍生物以及它们的制备方法。

本发明因此涉及具有下述通式的新苯并呋喃或苯并噻吩衍生物：

以及它们在药学上可接受的盐，式中：

A代表任选地用羟基取代的直链或支链C₁-C₅亚烷基，或A代表下述通式基团：

              -R₁₉-O-R₂₀-       (h)

式中R₁₉和R₂₀相同或不同，每个都代表直链或支链C₁-C₄亚烷基，R₃₀和R₃₁同它们连接的碳原子一起代表羰基，或代表下述通式基团：

               -O-R₂₉-O-        (m)

式中R₂₉代表C₁-C₄亚烷基，

T代表氢或C₁-C₄烷基，

R代表：

·氰基、羟基甲基、甲酰基或四唑基，

·下述通式酯基团：

式中R₄代表直链或支链C₁-C₆烷基，或C₃-C₆环烷基，

·下述通式羧基：

式中R₅代表氢或碱金属原子，

·下述通式酰胺基团：

式中R₆和R₇相同或不同，它们代表氢或直链或支链C₁-C₄烷基，或R₆和R₇一起时代表C₂-C₆亚烷基链，

·下述通式酮基团：

式中R₈代表C₁-C₄烷基，

·下述通式肟基团：

              -CH＝N-OR₉     (e)

式中R₉代表氢或C₁-C₄烷基，

·下述通式羧基团：

式中R₁₀代表直链或支链C₁-C₄亚烷基，R₁₁代表氢或C₁-C₄烷基，R₁₂代表C₁-C₄烷基，或R₁₁和R₁₂一起时代表C₂-C₆亚烷基链，

·下述通式基团：

式中R₃₂和R₃₃相同或不同，代表直链或去链C₁-C₄烷基，

R₁代表氢、直链或支链C₁-C₆烷基、C₃-C₆环烷基、用一个或多个选自卤素原子、C₁-C₄烷基或C₁-C₄烷氧基的取代基任选取代的苄基或苯基，或R₁代表下述通式基团：

式中R₂₁代表直链或支链C₁-C₄亚烷基，R₂₂代表直链或支链C₁-C₄烷基，或R₁代表下述通式基团：

                -R₂₃-OH          (j)

式中R₂₃代表直链或支链C₁-C₆亚烷基，

R₂和R₃相同或不同，代表氢、任选地被一个或多个优选地1-4个卤素原子或被吡咯烷基取代的直链或支链C₁-C₆烷基、C₃-C₆环烷基、下述通式基团：

                -R₂₄-O-R₂₅       (k)

式中R₂₄代表直链或支链C₁-C₄亚烷基，R₂₅代表直链或支链C₁-C₄烷基，或R₂和R₃一起时代表直链或支链C₃-C₁₀亚烷基，或与固定它们的氮原子一起代表下述通式基团：

式中：

-R₂₆、R₂₇和R₂₈相同或不同，它们代表氢或直链或支链C₁-C₄烷基，或

-R₂₆代表氢或直链或支链C₁-C₄烷基，R₂₈和R₂₈一起时代表直链或支链C₁-C₄亚烷基，

这些供选择的R₂和R₃相同或不同，用位于R₂和R₃之间的符号

表示R₂和R₃在一起，

W、W′和Z是：

-当相同的W和W′代表CH时，Z代表-O-或-S-，

-当W代表CH，W′代表C-R₁₃时，Z代表 R₁₃和R₁₄相同或不同，它们代表氢，卤素原子，C₁-C₄烷基或C₁-C₄烷氧基，

X代表-O-或-S-，

这些苯并呋喃或苯并噻吩衍生物呈各个异构体形式或其混合物形式。

特别地，本发明的苯并呋喃或苯并噻吩衍生物，其特征在于：A代表直链或支链C₁-C₅亚烷基。

更特别地，本发明的苯并呋喃或苯并噻吩衍生物，其特征在于R₁代表氢、直链或支链C₁-C₆烷基、C₃-C₆环烷基、用一个或多个选自卤素原子、C₁-C₄烷基或C₁-C₄烷氧基的取代基任选取代的苄基或苯基。

更确切地，本发明涉及新的苯并呋喃或苯并噻吩衍生物，它们可用下述通式代表：

式中：

A代表直链或支链C₁-C₅亚烷基，

T代表氢或C₁-C₄烷基，

R代表：

·氰基、羟基甲基、甲酰基或四唑基，

·下述通式酯基团：

式中R₄代表C₁-C₆烷基或C₃-C₆环烷基，

·下述通式羧基：

式中R₅代表氢或碱金属原子，

·下述通式酰胺基团：

式中R₆和R₇相同或不同，它们代表氢或直链或支链C₁-C₄烷基，或R₆和R₇一起时代表C₂-C₆亚烷基链，

·下述通式酮基团：

式中R₈代表C₁-C₄烷基，

·下述通式肟基团：

       -CH＝N-OR₉     (e)

式中R₉代表氢或C₁-C₄烷基，

·下述通式羧基团：

式中R₁₀代表直链或支链C₁-C₄亚烷基，R₁₁代表氢或C₁-C₄烷基，R₁₂代表C₁-C₄烷基，或R₁₁和R₁₂一起时代表C₂-C₆亚烷基链，

R₁代表氢、直链或支链C₁-C₆烷基、C₃-C₆环烷基、用一个或多个选自卤素原子、C₁-C₄烷基或C₁-C₄烷氧基的取代基任选取代的苄基或苯基，

R₂和R₃相同或不同，代表氢、直链或支链C₁-C₆烷基、或C₃-C₆环烷基，

或R₂和R₃一起时代表直链或支链C₃-C₁₀亚烷基，

这些供选择的R₂和R₃相同或不同，在式(1-1)中用位于R₂和R₃之间的符号

表示R₂和R₃在一起，

W、W′和Z是：

-当相同的W和W′代表CH时，Z代表-O-或-S-，

-当W代表CH，W′代表C-R₁₃时，Z代表

R₁₃和R₁₄相同或不同，它们代表氢，卤素原子，例如氯或溴，C₁-C₄烷基，例如甲基，或C₁-C₄烷氧基，例如甲氧基，

X代表-O-或-S-，

本发明这些类的优选化合物可以用下式(1)化合物表示：

-式中R代表异丙氧基羰基，

-或式中R₁和/或R₂和/或R₃代表正-丁基，

-或式中X代表-O-。

另一类式(1)优选化合物是这种化合物，其中：

代表苯甲酰基。

同样地，特别一类式(1)化合物是这种化合物，其中下述整体：

代表在4位用基团-A-取代的苯甲酰基。

最后，其中R₁代表正-丁基，A代表亚丙基，R₂和R₃相同，它们代表正-丁基的式(1)化合物可以认为是优选的。

这些式(1)化合物可以呈光学或几何异构体形式，例如其中R₂和R₃与连接它们的氮原子一起代表二乙基哌啶子基或其中R代表基团(e)的上述化合物。

因此，本发明同时涉及式(1)化合物单个异构体以及它们的混合物，特别地外消旋混合物。

本发明还涉及用有机酸或无机酸生成的在药学上可接受的式(1)化合物盐。

作为这种有机酸盐的实例，可以列举草酸盐、马来酸盐、富马酸盐、甲磺酸盐、苯甲酸盐、抗坏血酸盐、双羟萘酸盐、琥珀酸盐、己烷酸盐(hexamate)、双亚甲基水杨酸盐、乙烷二磺酸盐、醋酸盐、丙酸盐、酒石酸盐、水杨酸盐、柠檬酸盐、葡糖酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、肉桂酸盐、扁桃酸盐、柠康酸盐、天冬氨酸盐、棕榈酸盐、硬脂酸盐、衣康酸盐、乙醇酸盐、对-氨基苯甲酸盐、谷氨酸盐、苯磺酸盐、对-甲苯磺酸盐和茶碱醋酸盐以及由氨基酸生成的盐，例如赖氨酸或组氨酸的盐。

作为这种无机盐可以列举盐酸盐、氢溴化物、硫酸盐、氨基磺酸盐、磷酸盐和硝酸盐。

人们发现，本发明的化合物具有显著的药理学性质，特别地抗心律失常性质，因为它们显示出能够抑制或预防心室和心房心律失常疾病。本发明的大多数化合物具有Vaughan-Williams分类的第1、2、3和4类电生理学性质，这些性质赋予心动过缓、抗高血压和非竞争的α和β抗肾上腺能的性质。此外，大多数化合物还显示抗氧化的性质，对σ受体的亲合力和增加NO合成的能力。

另外，本发明的这些化合物显示出不同荷尔蒙剂的抑制性质，例如像血管紧张素II、精氨酸加压素、Y神经肽或内皮素。

这些性质能够使得上述化合物在治疗心血管系统的某些病理综合症时非常有效，特别在治疗心绞痛、高血压、心律失常，特别是心房、心室或室上性的心律失常、脑循环不足时更是如此。同样地，本发明的化合物能够用于治疗心脏供血不足、由心脏供血不足引起的并发或未并发的心肌梗塞，或用于预防梗塞后的死亡。

在抗肿瘤方面，本发明的化合物作为抗癌增强剂是有效的。

因此，本发明还涉及一种药物，其特征在于它含有本发明的由苯并呋喃或苯并噻吩衍生的化合物，或苯并呋喃或苯并噻吩在药学上可接受的盐。

因此，本发明还涉及药物组合物或兽药组合物，其中含有与适当的药学载体或赋形剂配合的至少一种本发明化合物作为活性组分。

根据所选择的用药方式，体重60千克的人每天剂量是2-2000毫克活性组分，特别是50-500毫克活性组分。

可以根据下述方法制备式(1)化合物：

A.在R代表氰基、甲酰基、基团(a)、基团(d)、基团(e)或基团(f)的情况下，让下述通式化合物：

式中R′代表氰基、甲酰基、基团(a)、基团(b)、基团(e)或基团(f)，以及R₁、T和X具有与前面相同的意义，与下述通式的卤化物进行反应：

式中A、R₂、R₃、W、W′和Z具有与前面相同的意义，Hal代表卤素原子，例如像氯或溴，该反应在路易斯(Lewis)酸，例如氯化铝、氯化锡、氯化铁或三氟甲磺酸银的存在下进行的，这样得到所希望的式(1)化合物，呈游离碱形式。

通常，上述反应在非极性溶剂，例如含卤素的化合物，像二氯甲烷或二氯乙烷中，在5℃至回流温度之间的温度下进行。

B.在R代表基团(b)的情况下，在碱性剂，即碱金属氢氧化物，例如氢氧化钠存在下，使上述式(1)化合物皂化，其中R代表基团(a)，即下述通式的化合物：

式中A、R₁、R₂、R₃、R₄、T、W、W′、X和Z具有与前面相同的意义，这样得到式(1)化合物，其中R₅代表碱金属原子，呈游离碱形式，如果必要，该化合物用强酸，例如盐酸处理，这样得到所希望的式(1)化合物，呈游离碱形式，其中R₅代表氢。

C.在R代表羟基甲基的情况下，让下述通式的缩酮去保护：

式中A、R₁、R₂、R₃、T、X、W、W′和Z具有与前面相同的意义，使用对-甲苯磺酸吡啶，优选地在回流温度下进行去保护，这样提供所希望的呈游离碱式的式(1)化合物。

或者，式(1)化合物可以通过实施下述方法得到：

D.在R代表氰基、甲酰基、基团(a)、基团(d)、基团(e)或基团(f)，R₂和R₄相同，并且每个都代表氢的情况下，用三苯基膦处理下述通式的叠氮化物：

式中A、R₁′、R₁、T、W、W′、X和Z具有与前面相同的意义，生成由式(1)衍生的化合物，呈游离碱形式。

E.在R代表氰基、甲酰基、基团(a)、基团(d)、基团(e)或基团(f)，A代表直链或支链C₃-C₅亚烷基或基团(h)的情况下，让下述通式的酮化合物：

式中A′代表直链或支链C₃-C₅亚烷基，Hal、R₁′、R₁、T、W、W′、X和Z具有与前面相同的意义，与下述通式化合物进行反应：

式中R₂和R₃具有与前面相同的意义，该反应在碱性剂，例如碱金属碳酸盐或氢氧化物，或过量的呈碱形式的式(8)化合物存在下进行，这样得到所希望的式(1)化合物，呈游离碱形式。

一般地，该反应在室温至溶剂回流温度之间的温度下，在极性溶剂例如N，N-二甲基甲酰胺、乙腈、甲乙酮或二甲基亚砜或非极性溶剂例如苯或甲苯中进行。

另外，这个反应通常在催化剂，优选地碘化钠或碘化钾存在下进行。

最后，在A代表用羟基取代的C₃-C₅亚烷基的变化方案中，让下述通式化合物代替化合物(7)：

式中n′是0，或是1-3中的整数，与间氯过苯甲酸进行反应得到下述通式的过氧化物：

它然后与如上面就化合物(7)所描述的式(8)胺进行反应。这样得到下式化合物：

F.在R代表氰基、甲酰基、基团(a)、基团(d)、基团(e)或基团(f)，R₂代表氢或直链或支链C₁-C₆烷基，和R₃代表直链或支链C₁-C₆烷基的情况下，让下式通式的胺：

式中A、R₁′、R₁、T、X、W、W′和Z具有与前面相同的意义，与下式通式的醛进行反应：

式中R₂′代表氢或C₁-C₅烷基，在三乙酰氧基硼氢化钠存在下进行这个反应，得到所希望的式(1)化合物，呈游离碱的形式。

同样满足下述通式的式(1)苯并呋喃或苯并噻吩衍生物：

式中A、R₁、R₂、R₃、T、W、W′、X和Z具有与前面相同的意义，本身是制备其它式(1)化合物的合成中间产物。

为此，实施下述方法可以由上述式(11)化合物，得到所希望的式(1)化合物，即：

G.在R代表基团(c)的情况下，当R₂和/或R₃代表氢时在保护胺官能团后，让式(11)化合物进行反应，优选地在作为溶剂的卤化烃中，一般地在回流温度下，让式(11)化合物与卤化剂，例如亚硫酰氯、光气或草酰氯进行反应，得到酰基卤，优选地，它再在室温下用下述通式化合物处理：

式中R₆和R₇具有与前面相同的意义，然后如果必要，使生成的化合物去保护，这样得到所希望的式(1)化合物，呈游离碱形式。

H.在R代表基团(a)的情况下，当R₂和/或R₃代表氢时在保护胺官能团后，让式(11)化合物进行反应，优选地在作为溶剂的卤化烃中，一般地在回流温度下，让式(11)化合物与卤化剂，例如亚硫酰氯、光气或草酰氯进行反应，得到酰基卤，优选地，它再在室温至回流温度之间的温度下，用下述通式醇处理：

         R₄-OH

                        (13)

式中R₄具有与前面相同的意义，然后如果必要，使生成的化合物去保护，这样得到所希望的式(1)化合物，呈游离碱形式。

I.在R代表基团(f)的情况下：

a)如果这个基团(f)是伯二烷基氨基烷基类的，优选地在例如N，N-二甲基甲酰胺的极性溶剂中，通常在温度30-50℃下，当R₂和/或R₃代表氢时在保护胺官能团后，让式(11)化合物与下述通式的醇进行反应：

式中R₁₁和R₁₂具有与前面相同的意义，R₁₀代表直链C₁-C₄亚烷基，这个反应在羰基二咪唑和1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯存在下进行，然后，如果必要，使生成的化合物去保护，这样得到所希望的式(1)化合物，呈游离碱形式。

b)如果这个基团(f)是仲或叔二烷基氨基烷基类的，优选地在例如卤化烃的质子惰性溶剂中，通常在介质回流温度下，当R₂和/或R₃代表氢时在保护胺官能团后，让式(11)化合物与例如亚硫酰氯的卤化剂进行反应，得到酰基卤，优选地，在室温下，该酰基卤用上述式(14)的醇进行处理，其中R₁₁和R₁₂具有与前面相同的意义，R₁₀代表仲或叔C₂-C₄亚烷基，然后，如果必要，使生成的化合物去保护，这样得到式(1)化合物，呈氢卤化物形式或呈游离碱形式，如果必要，该氢卤化物可以用碱性剂，例如碱金属氢氧化物或碱金属碳酸盐处理，得到所希望的化合物，呈游离碱形式。

在上述方法G、H和I中，例如使用能够将容易除去基团进行固定的化合物，特别地使用9-芴基甲基氯甲酸酯处理，可以达到保护式(10)化合物的胺官能团，即当R₂和/或R₃代表氢时所希望保护的胺官能团，接着用仲胺，例如哌啶或二乙胺处理进行去保护，在适当溶剂，例如N，N-二甲基甲酰胺中进行去保护。

I-1.在R代表基团(g)的情况下，让下述通式化合物：

式中A′、Hal、R₁、T、W、W′、X和Z具有与前面相同的意义，与下述通式化合物进行反应：

           R₃₃-NHO-R₃₂     (65)

得到下述通式化合物：

然后与如前面就化合物(7)所描述的式(8)胺进行反应。

式(1)的其它化合物可以用作合成本发明化合物的合成中间产物，特别是还满足下述通式的氰基衍生物：

式中A、R₁、R₂、R₃、T、W、W′、X和Z具有与前面相同的意义。

因此，可以实施下述方法，即：

J.在R代表基团(c)，其中R₆和R₇每个都代表氢的情况下，在例如像硫酸的强酸存在下，一般地在室温下水解式(15)化合物，这样得到所希望的式(1)化合物，呈游离碱形式。

K.在R代表四唑基的情况下，优选地在例如芳族烃，像苯或甲苯的质子惰性的溶剂中，通常在介质回流的温度下，让式(15)化合物与(三(C₁-C₄)烷基)叠氮锡，例如三丁基叠氮锡进行反应，这样得到所希望的式(1)化合物，呈游离碱形式。

另外，可以按照下述方式得到式(1)化合物，其中R代表氰基、甲酰基、基团(a)、基团(d)、基团(e)或基团(f)，其中R₂和R₃不相同，并且每个代表直链或支链C₁-C₆烷基或C₃-C₆环烷基，通过下述通式化合物：

式中A、R₁、R′、T、X、W、W′和Z具有与前面相同的意义，R₃′代表直链或支链C₁-C₆烷基或C₃-C₆环烷基，与下述通式的卤化物反应：

     Hal-R₂″

                      (17)

式中Hal代表卤素原子，优选地溴，R₂″代表直链或支链C₁-C₆烷基或C₃-C₆环烷基，转化含有-NHR₃基团的仲胺，其中R₃不同于叔胺中的氢，该反应在碱性剂，例如碱金属碳酸盐或氢氧化物存在下，优选地在回流温度下进行，这样得到所希望的式(1)化合物，呈游离碱形式。

有一个或多个非对称碳时，前面描述的这些方法能够得到呈异构体混合物形式的式(1)化合物。

不过，采用已知的方法，例如像色谱或沉淀的方法可以得到呈分离形式产物的这些异构体。

L.根据上述一种或另一种方法得到的呈游离碱形式的式(1)化合物，如果必要，通过与适当有机酸或无机酸反应可以转化成在药学上可接受的盐，这些酸例如是草酸、马来酸、富马酸、甲磺酸、苯甲酸、抗坏血酸、双羟萘酸、琥珀酸、己烷酸、双亚甲基水杨酸、乙烷二磺酸、醋酸、丙酸、酒石酸、水杨酸、柠檬酸、葡糖酸、乳酸、苹果酸、肉桂酸、扁桃酸、柠康酸、天冬氨酸、棕榈酸、硬脂酸、衣康酸、乙醇酸、对-氨基苯甲酸、谷氨酸、苯磺酸、对-甲苯磺酸和茶碱醋酸、赖氨酸或组氨酸，或盐酸、氢溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸或硝酸。

可以根据与式(2)化学结构相关，更特别地与R′基团位置相关的不同方法得到这些式(2)化合物。

A.式中R′在5位，并且代表氰基、基团(a)或基团(f)，且R₁在2位的这些式(2)化合物可以按照下述步骤进行制备：

a)或者在氨水存在下用碘处理下述通式的氰基衍生物：

式中T和X具有与前面相同的意义，生成下述通式的碘衍生物：

式中T和X具有与前面相同的意义。

或者首先用碱金属碘化物和氧化剂，例如碱金属次氯酸盐，像次氯酸钠处理下述通式的苯甲酸衍生物：

式中T和X具有与前面相同的意义，然后用下述通式醇处理：

          R₄-OH           (21)

式中R₄具有与前面相同的意义，这样得到下述通式的碘衍生物：

式中R₄、T和X具有与前面相同的意义。

b)让式(19)或(22)含碘衍生物与下述通式炔属衍生物进行反应：

           HC＝C-R₁            (23)

式中R₁具有与前面相同的意义，在适当催化剂，例如钯衍生物，像四(三苯基膦)钯和碘化亚铜存在进行这个反应，这样得到这些式(2)化合物。

如果必要，根据上述的方法可以制备式(22)酯，但使用用卤化剂，例如亚硫酰氯、光气或草酰氯处理式(20)苯甲酸衍生物后得到的呈酰基卤形式的式(20)酸作原料。

B.其中R′在6位并代表氰基团、基团(a)或基团(f)，R₁在2位的式(2)化合物可以根据下述步骤得到：

a)让下述通式的化合物：

式中T和X具有与前面相同的意义，R₁′代表氰基团、基团(a)或基团(f)，与三氟甲磺酸酐在吡啶存在下进行反应，得到下述通式的化合物：

式中R₁′、T和X具有与前面相同的意义，

b)让如此生成的化合物与式(22)炔属衍生物进行反应，在适当催化剂，例如钯衍生物，像双-(三苯基膦)二氯化钯和酸受体，例如三乙胺存在下进行这种反应，得到下述通式化合物：

式中R₁′、R₁、T和X具有与前面相同的意义，

c)这时在三溴化硼存在下，在低于-50℃的温度下，使式(26)这个化合物进行成环反应，这样提供了下述通式的杂环化合物：

式中R₁、T和X具有与前面相同的意义，R″代表氰基或羧基，R″代表氰基时得到了所希望的式(2)化合物，或者R″代表羧基时得到了一种酸，

d)用式(21)或式(14)的醇使这种酸酯化，这样提供了所希望的式(2)化合物。

C.可以按如下所述得到式(2)化合物，其中R′是在4位，并且代表氰基或基团(a)或基团(f)，以及R₁在2位：

a)让下述通式化合物：

式中R₁′、T和X具有与前面相同的意义，在吡啶存在下与三氟甲磺酸进行反应，得到下述通式化合物：

式中R₁′、T和X具有与前面相同的意义，

b)让如此生成的化合物与式(23)炔属衍生物进行反应，在适当催化剂，例如钯的衍生物，像双-(三苯基膦)二氯化钯，和酸受体，像三乙胺存在下进行这种反应，可生成下述通式化合物：

式中R₁′、R₁和X具有与前面相同的意义，

c)这时，在三溴化硼存在下，使式(30)的这种化合物进行环化反应，这样提供了下述通式的杂环化合物：

式中R₁′、R₁、T和X具有与前面相同的意义，它相应于所希望的式(2)化合物。

或者，还可以按如下所述制备得到式(2)化合物，其中R′在5位，并且代表氰基、基团(a)或基团(f)，以及R₁在2位：

I.R′代表基团(a)：

a)首先让下述通式苯甲酸酯：

式中T和X具有与前面相同的意义，R₁₅代表基团(a)或基团(f)，在五氧化二磷和六亚甲基四胺存在下与甲磺酸进行反应，得到下述通式甲酰基衍生物：

式中R₁₅、T和X具有与前面相同的意义，

b)然后让式(33)的这种化合物与下述通式的酯进行反应：

式中R₁具有与前面相同的意义，这样提供了下述通式的化合物：

式中R₁、R₁₅、T和X具有与前面相同的意义，

c)用甲酸或三氟醋酸处理式(35)的这种酯，这样得到下述通式的酸：

式中R₁、R₁₅、T和X具有与前面相同的意义，

d)在苯磺酰氯或对-甲苯磺酰氯和例如三乙胺的酸受体存在下，使这个化合物(36)进行环化反应，这样得到所希望的式(2)化合物。

II.R′代表氰基时：

a)首先在适当的催化剂，例如钯的衍生物，像四-(三苯基膦)钯存在下，使用氰化锌处理下述通式的甲酰基衍生物：

式中Hal、T和X具有与前面相同的意义，这样得到下述通式的化合物：

式中T和X具有与前面相同的意义，

b)然后使用氯化锂，使式(38)的这种化合物去甲基，这样得到下述通式的化合物：

式中T和X具有与前面相同的意义，

c)这时用下述通式的酯处理式(39)的这种化合物：

式中R₁和R₄具有与前面相同的意义，并且在碱性剂例如碱金属碳酸盐的存在下进行这种处理，这样得到下述通式的化合物：

式中R₁、R₄、T和X具有与前面相同的意义，

d)和e)在碱性剂例如碱金属氢氧化物的存在下，皂化式(41)的这种酯，再在苯磺酰氯或对-甲苯磺酰氯和如三乙胺的酸受体存在下，使如此得到的酸进行环化反应，这样得到所希望的化合物。

还可以按如下所述步骤得到式(2)化合物，其中R′在7位，并且代表氰基或基团(a)或基团(f)，以及R₁在2位：

a)处理下述通式的醇：

式中R₁₆代表氰基或甲酰基，T和X具有与前面相同的意义，并且在碱金属氢化物的存在下，使用碘甲烷进行这种处理，得到下述通式的化合物：

式中R₁₆、T和X具有与前面相同的意义，

b)让如此生成的化合物与三氟甲磺酸酐进行反应，生成下述通式的化合物：

式中R₁₆、T和X具有与前面相同的意义，

c)在适当的催化剂，例如钯的衍生物，像双-(三苯基膦)二氯化钯存在下，使用式(23)的化合物处理如此生成的化合物，这样得到下述通式的化合物：

式中R₁、R₁₆、T和X具有与前面相同的意义，

d)然后让如此生成的式(45)化合物与下述化合物进行反应：

·当R₁₆代表氰基时，与氯化锂进行反应，生成所希望的式(2)化合物，其中R′代表氰基，

·当R₁₆代表甲酰基时，在氧化锰和醋酸存在下，与碱金属氰化物进行反应，得到下述通式的化合物：

式中R₁、T和X具有与前面相同的意义，再用氯化锂进行环化反应，得到下述通式的酯和酸的混合物：

式中R₁、T和X具有与前面相同的意义，R₁₇代表甲氧基羰基或羧基，在例如硫酸的强酸存在下用甲醇处理该混合物，这样得到所希望的式(2)化合物，其中R′代表甲氧基羰基。

可以通过皂化其中R′在7位，并代表甲氧基羰基的式(2)酯，可以得到式(2)的其它化合物，即其中R′在7位，代表基团(a)，但甲氧基羰基除外，或基团(f)的式(2)化合物，并且在碱性剂例如碱金属氢氧化物的存在下进行这种皂化反应，得到一种盐，该盐用例如盐酸的强酸进行酸化，得到7-羧基-苯并呋喃衍生物，它再用式(14)的醇或下述通式的醇进行酯化：

            R₄′-OH         (48)

其中R₄′代表C₂-C₆烷基或C₃-C₆环烷基，这样得到所希望的式(2)化合物。

可以用草酰氯氧化下述通式的醇制备式(2)化合物，其中R′代表甲酰基：

式中R₁、T和X具有与前面相同的意义，得到所希望的化合物。

用下述通式的化合物：

           R₉-O-NH₂       (51)

式中R₉具有与前面相同的意义，处理下述通式的醛：

式中R₁、T和X具有与前面相同的意义，可以得到式中R′代表式(e)肟基团的式(2)化合物，任选地呈其盐形式，在酸的捕获溶剂，例如吡啶中进行处理，生成所希望的化合物。

式中R′代表式(d)酮基团的式(2)化合物可以按照如下制备得到：使用例如亚硫酰氯或草酰氯之类的卤化剂处理下述通式的酸：

式中R₁、T和X具有与前面相同的意义，然后让如此生成的酰基卤与下述通式镉的衍生物进行反应：

           (R₈)₂Cd          (53)

式中R₈具有与前面相同的意义，这样得到所希望的化合物。

式(3)化合物是已知的产品，或是采用已知方法制备的产品。

例如，采用下述步骤可以得到式(3)化合物，其中A代表C₃-C₅烷基：

a)用乙酰氯使下述通式化合物酰基化：

式中A′、Hal、W、W′和Z具有与前面相同的意义，在例如氯化铝的路易斯酸存在下进行这种酰基化反应，得到下述通式化合物：

式中A′、Hal、W、W′和Z具有与前面相同的意义，

b)首先在碱金属氢氧化物存在下，式(55)化合物与溴反应，然后与例如盐酸或硫酸的强酸反应，得到下述通式酸：

式中A′、Hal、W、W′和Z具有与前面相同的意义，

c)使用下述通式醇酯化式(56)的酸或酯化在例如用亚硫酰氯处理后所得到的该酸卤化物：

          R₁₈-OH        (57)

式中R₁₈代表C₁-C₄烷基，得到下述通式酯：

式中A′、Hal、R₁₈、W、W′和Z具有与前面相同的意义，

d)在碱性剂，例如碱金属碳酸盐存在下，使用式(6)的胺氨解式(58)化合物，生成下述通式化合物：

式中A′、R₂、R₃、R₁₈、W、W′和Z具有与前面相同的意义，

e)使用碱性剂例如碱金属氢氧化物皂化式(59化合物，生成下述通式酸化合物：

式中A′、R₂、R₃、W、W′和Z具有与前面相同的意义，

f)使用卤化剂，例如亚硫酰氯、光气或草酰氯进行反应生成所希望的化合物。

由式(1)的酯可以制备式(5)化合物，式(1)中R代表基团(a)：

(a)在对-甲苯磺酸存在下，在介质回流温度下用乙二醇处理式(1)的这种酯，生成了下述通式的缩酮：

式中A、R₁、R₂、R₃、R₄、T、X、W、W′和Z具有与前面相同的意义。

(b)在例如醚的溶剂中，使用像氢化锂铝的碱金属氢化物，还原式(61)的这种化合物，得到所希望的化合物。

式(6)化合物可以通过下述反应制备得到：在四丁基碘化铵存在下，让下述通式的酮化合物：

式中A、Hal、R′、R₁、T、X、W、W′和Z具有与前面相同的意义，与叠氮化钠进行反应，生成所希望的化合物。

可以使用式(2)化合物，通过这种化合物与下述通式的二卤化物进行反应制备得到式(7)化合物：

式中A′、Hal、W、W′和Z具有与前面相同的意义，Hal′代表卤素原子，例如氯或溴，优选地溴，该反应是在路易斯酸，例如氯化铝、氯化锡、氯化铁或三氟甲磺酸银的存在下进行的，这样得到所希望的化合物。

供选择地，其中R′代表基团(a)或基团(f)的式(7)化合物可以如下制备得到：皂化式(7)酯，其中R′代表-CO₂R₄″基团，式中R₄″代表C₁-C₁₀烷基或C₃-C₈环烷基，在一般为碱金属氢氧化物的碱性剂存在下，进行这个皂化反应，如此生成的盐用例如盐酸的强酸处理，再让如此生成的酸与例如草酰氯的卤化剂进行反应，以及最后，如此生成的酰基卤与式(13)或(14)的醇进行酯化反应，得到所希望的化合物。

同样地，以与上述合成式(7)化合物相同方式制备式(62)化合物。

可以用例如亚硫酰氯、光气或草酰氯的适当试剂卤化式(56)的酸，可以制备式(63)化合物，这样提供了所希望的化合物。

在上述不同的方法中涉及的其它原料或中间产物化合物，大多数是已知的化合物，或可以采用已知方法制备得到的化合物。

从专利US 4 831 054或EP 471 609中知道所描述的式(8)胺，或这些胺也可以采用其中描述的方法制备得到。

人们已经知道含有氨基烷基-苯甲酰基链的苯并呋喃或苯并噻吩衍生物，并且在其碳环上被不同地取代的这些衍生物。曾在专利或专利申请EP 651 998、EP 657 162、WO 9 510 513或WO 9 725 033中描述过这样一些化合物，其中它们具有如抗胆固醇血症、抑制凝血酶、拮抗雌激素或抑制骨损失的性质。

然而，现在发现了，在本发明的范围内，含有氨基烷基苯甲酰基链的以及含有通过碳原子固定在杂环上的其它基团的苯并呋喃或苯并噻吩衍生物，具有非常有利的药理学活性，特别地抗心律失常的性质，同时赋予非常好的代谢稳定性，高度可接受的溶解度和通过口服的非常好的生物利用性。

下面列出了所进行的药理学试验结果，这些试验的目的是确定本发明化合物在有关心血管系统方面的性能。

I. 心室心律不齐

这个试验的目的是确定本发明化合物提供抗因多次灌注所产生心律不齐的保护能力。为此，曾应用Manning A.S.等人在《Circ.Res.》，1984，55，545-548中报道的方法，改进如下：

首先，使用钠戊巴比妥(通过腹膜内用药，60毫克/千克)麻醉分成批的鼠，然后它们插管，并且保持辅助呼吸。

接着将静脉内用药插管插入右颈静脉，给出静脉内剂量的待研究化合物，5分钟后，绷带环放在紧靠近其原点的左侧前面下行冠状动脉周围。用力拉绷带两端闭塞这个动脉5分钟，以便通过松驰张力诱发多次灌注。

然后评价通过这种多次灌注所诱导的心律不齐。

采用口服方式进行了类似的试验。在这种情况下，在绑左侧前面下行冠状动脉之前120分钟服用该待研究的化合物。

这些试验的结果表明，本发明的化合物显著地保护治疗的动物，通过静脉内用药的剂量为0.3-10毫克/千克，通过口服用药的剂量为10-90毫克/千克，其保护范围达100％。

II. 抗肾上腺素能的性质

这个试验的目的是使用预先用戊巴比妥和氯醛糖麻醉的狗，确定本发明化合物降低由苯肾上腺素(抗-α作用)诱导的血压升高，和由异丙肾上腺素(抗-β作用)诱导的心脏速率增加的能力。

每支狗，首先测定了导致动脉血压升高25-40mmHg的苯肾上腺素的剂量(5或10微克/千克)，以及导致心脏速率增加60-120次/分的异丙基肾上腺素的剂量(0.9或1微克/千克)。

每10分钟交替注射如此测定的苯肾上腺素和异丙基肾上腺素的剂量，在达到2个连续参比应答后，通过静脉内使用待研究化合物的剂量。

- 抗-α作用

记录了在与在注射这种化合物之前达到的参比高血压(约100mmHg)相比时，在诱导的高血压下，使用本发明化合物所达到降低的百分数。

- 抗-β作用

记录了在诱导的心脏速率增加时，使用待研究化合物所达到降低的百分数。

这些试验的结果表明，剂量为1-10毫克/千克时，本发明的化合物具有抗-α作用和/或抗-β作用，这些作用反映在诱导的高血压和/或诱导的心脏速率增加可降低达到50％至几乎100％。

III. 心房纤维性颤动

这个试验的目的是评价本发明化合物在根据《Circulation》，1993，88，1030-1044描述的方法所麻醉的狗中，用持续刺激迷走神经诱导的心房纤维性颤动的效果。

在持续心房纤维性颤动期间以缓慢静脉内灌输方式用药10分钟，待研究化合物的累计剂量为3-10毫克/千克。

在剂量为10毫克/千克时，本发明的化合物一般地可使100％心房纤维性颤动转化成窦性节律，并且在50-100％病例中可以防止其再诱发。在这个剂量，观察到有关各种心脏期基础值的心脏期和心房有效不应期的显著增加。

IV. 对神经激素系统的抑制作用

这个试验的目的是探寻本发明化合物对由各种肽诱导的血管收缩作用的抑制作用，所述的肽例如是去甲肾上腺素(NA)、高血压素II(A-II)、精氨酸加压素(AVP)、神经肽Y(NPY)和内皮素(ET)，还有对在有知觉的鼠中用异丙基肾上腺素(Iso)诱导的心动过速作用的抑制作用。

在体重约300克的Sprague Dawley雄鼠中，在试验前24小时，植入动脉导管(右颈动脉)，用于测量动脉血压，植入静脉导管(右颈静脉)，用于注射待研究产品。在接下的时间里，这些鼠放在圆柱形笼中，动脉导管通过在摆锤上的旋转接头与压力传感器相连。这个压力传感器本身与记录动脉血压的多种波动描记器相连。

然后，有关用NA(1微克/千克)、A-II(100微克/千克)和AVP(40微克/千克)，各自剂量为3、10和30毫克/千克，或1.3-10毫克/千克诱导的血管收缩作用，用NPY(6微克/千克)和ET(0.5微克/千克)诱导的血管收缩作用，或用Iso(1微克/千克)诱导的心动过速作用，其剂量只是10微克/千克，通过静脉内用药方式研究了本发明化合物的作用。

首先，将各种肽促效药溶于0.9％生理盐水中，待研究的化合物溶于适当的溶剂中。在静脉用药0.1毫升/千克待研究化合物溶液或溶剂前30和10分钟，以体积0.05毫升/千克快速推注(en bolus)相继注射这些肽。在待研究化合物用药后10、30、60和120分钟相继重复注射这些肽。根据待试验化合物的作用时间，可以任选地每30分钟延长进行这些注射，但不要超过总时间5小时。

然后，通过测量在不同时间由肽促效药诱导的最大作用与动脉血压基础值之间的差，可以评价服用一定的肽后动脉血压的变化。得到的结果表明，NA、A-II、AVP、NPY和ET诱导动脉血压升高分别为45±3、40±3、30±2和34±4mmHg，Iso诱导心脏速率增加为209±7次/分。

此外，观察到，本发明的化合物以与剂量相关的方式拮抗由NA、A-II和AVP诱导的动脉收缩作用。它们还对抗由NPY和ET诱导的动脉收缩作用和由Iso诱导心脏速率增加。最大剂量时，15分钟后达到的最大抑制作用是40-80％之间，其作用时间是至少大于或等于30分钟。

V. 毒性

证明本发明化合物的毒性是与它们的治疗应用相兼容的。

本发明的药物组合物可以是以适合于人服用或兽用治疗的任何形式。例如，本发明的药物组合物可以配制成口服、舌下、皮下、肌内、静脉内、经皮或直肠用药形式。关于用药单位，其单位可取例如片剂形式，糖衣片剂、胶囊、粉剂、悬剂、口服糖浆或口服颗粒剂、直肠用栓剂或肠胃道外用药的溶液或悬剂。

本发明的药物组合物每用药单位可以含有，例如口服用药为50-500毫克活性组分，直肠用药为50-200毫克活性组分，以及胃道外用药为50-150毫克活性组分。

取决于所选择的用药方式，可以将至少一种式(1)化合物或这种化合物在药学上可接受的盐与适当的赋形剂配合，可以制备出本发明的药物组合物或兽药组合物，赋形剂可以是由例如至少一种选自下述物质的组分构成：乳糖、淀粉、滑石、硬脂酸镁、聚乙烯基吡咯烷酮、藻酸、胶态氧化硅、蒸馏水、苯甲醇或甜味剂。

涉及片剂时，它们可以处理达到它们具有延长或缓释的活性，并且它们以连续的方式释放预定量的活性组分。

下面非限制性实施例说明本发明化合物和组合物的制备方法。

实施例1

2-丁基-6-甲基-3-[4-[3-(二丁基氨基)丙基]苯甲酰基]-1-苯并呋喃-5-甲酸乙酯

A. (2-甲基-4-羟基-苯基)溴甲基酮

在500毫升二氧杂环己烷中加入75克(0.499摩尔)(2-甲基-4-羟基-苯基)甲基酮，然后在温度低于或等于25℃下，添加29.7毫升溴在750毫升二氧杂环己烷中的溶液。在室温下搅拌2小时，浓缩并在异丙醚中重结晶。

以这样的方式得到76.82克所希望的产物。

产率：67.2％

熔点：130-131℃。

B. 2-甲基-4-羟基-苯甲酸

在310毫升醋酸乙酯中加入76.8克在前面步骤中得到的化合物，然后加入70.8ml吡啶。该温度逐渐地从20℃升到50℃。这时在70℃加热1小时，然后再让该反应介质返回到室温。

脱水，然后将分离的固体溶于710毫升10％氢氧化钠水溶液中。升温回流1小时，然后再返回到室温。含水相用乙醚洗涤，用浓盐酸酸化，再用醋酸乙酯提取。然后用水和饱和氯化钠溶液洗涤提取物。这时采用在水中重结晶的方法进行纯化。

以这种方式得到41.94克所希望的化合物。

产率：82.2％

熔点：178-182℃。

C. 2-甲基-4-羟基-5-碘苯甲酸

7克(46毫摩尔)在前面步骤中得到的化合物、125毫升甲醇、3.68克(2当量)氢氧化钠和15.87(2.3当量)碘化钠的混合物升温回流。在始终回流的条件下，在约30分钟内添加115毫升含约4％活性氯的次氯酸钠溶液。接着回流15分钟，然后再返回到室温。添加92毫升10％硫代硫酸钠，然后添加20.7毫升浓盐酸。用异丙醚提取，然后用水洗涤直到中性pH。

以这种方式得到13.34克所希望的化合物，呈粗制的形式。

产率：定量

熔点：143-150℃。

D. 2-甲基-4-羟基-5-碘苯甲酸乙酯

13.3克在前面步骤中得到的化合物在250毫升含2.5毫升硫酸的无水乙醇中进行混合。升温回流60小时，浓缩至干，再用醋酸乙酯提取。用水和用碳酸氢钠洗涤，然后用水和用氯化钠溶液洗涤。这时热溶解于己烷中。用滤纸过滤，除去油状不溶物，然后冷却，脱水这样得到2.79克所希望的产品。浓缩其滤液，再用硅胶色谱纯化(洗脱剂：二氯甲烷)，这样又得到2.12克期望的产物。

以这种方式得到4.91克所希望的产品。

产率：34.9％

熔点：131-134℃。

E. 2-丁基-6-甲基-1-苯并呋喃-5-甲酸乙酯

使用4.91克(16毫摩尔)在前面步骤中得到的化合物和50毫升N，N-二甲基甲酰胺构成反应介质，其中添加了2.66克正-己炔、19毫升哌啶、0.340克双(三苯基膦)二氯化钯和0.087克碘化亚铜。在90℃加热2小时，冷却与浓缩。用醋酸乙酯提取，再用稀盐酸洗涤，然后用水洗涤。再用硅胶色谱纯化(洗脱剂：二氯甲烷/庚烷50/50)。

以这种方式得到2.87克所希望的化合物。

产率：68.9％

F. 2-丁基-6-甲基-3-[4-(3-溴丙基)苯甲酰基]-1-苯并呋喃-5-甲酸乙酯

往2.68克(16.5毫摩尔)氯化铁在70毫升二氯乙烷中的溶液，在温度低于15℃下添加2.87克(11毫摩尔)在前面步骤中得到的化合物在25毫升1，2-二氯乙烷中的溶液。始终在温度低于15℃下，添加4.32克(16.5毫摩尔)4-(3-溴丙基)苯甲酰基氯在25毫升1，2-二氯乙烷中的溶液。在室温下搅拌18小时，然后倒入冰/水混合物中。再用二氯甲烷提取，然后先用水洗涤直到中性pH，再用氯化钠溶液洗涤。这时再用硅胶色谱纯化(洗脱剂：二氯甲烷/庚烷70/30)。

以这种方式得到2.72克所希望的化合物。

产率：50.9％

G. 2-丁基-6-甲基-3-[4-[3-(二丁基氨基)丙基]苯甲酰基]-1-苯并呋喃-5-甲酸乙 酯

将2.7克(5.56毫摩尔)在前面步骤中得到的化合物溶于60毫升乙腈中，再往这种反应介质添加1.43克(11.1毫摩尔)二丁基胺、0.833克(1当量)碘化钠和2.31克(16.7毫摩尔)碳酸钾。升温回流18小时，再倒入水中。用醋酸乙酯提取，然后用水和氯化钠溶液洗涤。这时再用硅胶色谱纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇/20％氨水98/2/0.1)。

以这种方式得到2.052克所希望的化合物。

产率：69.14％

以与前面描述的类似方式，制备下述化合物：

2-丁基-6-甲基-3-[4-[3-(二丁基氨基)丙基]苯甲酰基]-1-苯并呋喃-5-甲酸甲酯(实施例2)

产率：84.4％

2-丁基-6-甲基3-[4-[3-(二丁基氨基)丙基]苯甲酰基]-1-苯并呋喃-5-甲酸异丙 酯(实施例3)

产率：87％

实施例4

2-丁基-6-甲基-3-[4-[3-(二丁基氨基)丙基]苯甲酰基]-1-苯并呋喃-5-甲酸乙酯 草酸盐

1.997克(3.74毫摩尔)2-丁基-6-甲基-3-[4-[3-(二丁基氨基)丙基]苯甲酰基]-1-苯并呋喃-5-甲酸乙酯加入无水乙醇中，其无水乙醇的量必需达到使其完全溶解。这时添加0.337克(1当量)草酸。浓缩至干，再在乙醚中研磨。脱水与干燥。

以这种方式得到2克所希望的草酸盐。

产率：85.7％

熔点：158-160℃。

以与前面描述的类似方式，制备下述化合物：

2-丁基-6-甲基-3-[4-[3-(二丁基氨基)丙基]苯甲酰基]-1-苯并呋喃-5-甲酸甲酯 草酸盐(实施例5)。

产率：83.8％

熔点：164-166℃。

2-丁基-6-甲基-3-[4-[3-(二丁基氨基)丙基]苯甲酰基]-1-苯并呋喃-5-甲酸异丙 酯草酸盐(实施例6)。

产率：85％

熔点：104-106℃。

实施例7

2-丁基-3-[4-[3-(二丁基氨基)丙基]苯甲酰基]-1-苯并呋喃-5-甲酸异丙酯富马 酸盐

在300毫升乙腈中，加入14.67克(约30毫摩尔)2-丁基-3-[4-(3-溴丙基)苯甲酰基]-1-苯并呋喃-5-甲酸异丙酯、11.72克(3当量)二丁基胺、4.53克(1当量)碘化钠和12.63克(3当量)碳酸钾。

将其升温回流18小时，然后蒸发。溶于乙醚中，然后用水和用饱和氯化钠溶液洗涤。这时再用硅胶色谱纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇/氨水100/3/0.2)，这样得到11.50克(产率：72％)所希望的化合物，呈游离碱形式。

这时将0.533克如此得到的碱性产物溶于20毫升丙酮中，添加0.116(1当量)富马酸。蒸发，溶于乙醚中。过滤与真空干燥。

以这种方式得到所希望的富马酸盐。

熔点：132-134℃。

以与前面描述的类似方式，制备下述化合物：

2-丁基-3-[4-[3-(二丁基氨基)丙基]苯甲酰基]-1-苯并呋喃-5-甲酸异丙酯草酸盐(实施例8)。

熔点：131-133℃。

2-丁基-6-甲基-3-[4-[3-(丁基氨基)丙基]苯甲酰基]-1-苯并呋喃-5-甲酸异丙酯草酸盐(实施例9)。

NMR谱(核磁共振谱)(200MHz)

溶剂：2.5ppm DMSO(二甲基亚砜)

δ(ppm)：0.6-1.7；馒头状宽峰(massif)；2OH，4CH₃，4CH₂

1.85；多重峰；2H，CH₂

2.6；单重峰；3H-CH₃

2.6-3；馒头状宽峰；8H，2CH₂，2NCH₂

5；七重峰；1H，OCH

6.1；展宽的单重峰；2COOH，DOH

7.2-7.9；馒头状宽峰，6H，芳族¹H。

实施例10

2-丁基-3-[4-[3-(二丁基氨基)丙基]苯甲酰基]-1-苯并呋喃-5-甲酸甲酯

在100毫升乙腈中，加入5克(0.01摩尔)2-丁基-3-[4-(3-溴丙基)苯甲酰基]-1-苯并呋喃-5-甲酸甲酯、2.58(0.02摩尔)二丁胺、1.5克(0.01摩尔)碘化钠和4.18克(3当量)碳酸钾。升温回流约20小时，用乙醚提取，然后用水洗涤两次，再用饱和氯化钠溶液洗涤。这时用硅胶色谱纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇/氨水98/2/0.1)。

以这种方式得到4克所希望的化合物。

产率：79％

实施例11

2-丁基-3-[4-[3-(二丁基氨基)丙基]苯甲酰基]-1-苯并呋喃-5-甲酸盐酸盐

由4克2-丁基-3-[4-[3-(二丁基氨基)丙基]苯甲酰基]-1-苯并呋喃-5-甲酸甲酯、0.632克(2当量)氢氧化钠、66毫升二氧杂环己烷、13毫升水和13毫升甲醇组成的反应介质，在室温下保持搅拌4小时。蒸发，溶于水中，再添加稀盐酸，直到pH＝4。用氯仿提取，用水和饱和氯化钠溶液洗涤。

这时再用硅胶色谱纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇95/5)，得到2.3克(产率：59.2％)所希望的化合物。

将2.3克如此得到的化合物溶于醋酸乙酯中，再滴加盐酸在醋酸乙酯中的混合物，并且调节直到酸性pH。蒸去醋酸乙酯，再溶于乙醚中，过滤该沉淀。

以这种方式得到2.18克所希望的盐酸盐。

产率：88.2％

熔点：147-149℃。

使用与前面同样的方法，制备下述化合物：

2-丁基-6-甲基-3-[4-[3-(二丁基氨基)丙基]苯甲酰基]-1-苯并呋喃-5-甲酸草酸盐(实施例12)

熔点：138℃

实施例13

2-丁基-3-[4-[3-(二丁基氨基)丙基]苯甲酰基]-1-苯并呋喃-5-酰胺盐酸盐

将3.5克(7.1毫摩尔)2-丁基-3-[4-[3-(二丁基氨基)丙基]苯甲酰基]-1-苯并呋喃-5-甲酸溶于50毫升1，2-二氯乙烷中。然后添加10毫升亚硫酰氯，然后升温回流3小时。蒸发得到粗制产物，该产物再溶于50毫升二氯甲烷，其中含有10毫升氨水。

该反应介质在室温下保持15小时，然后蒸发。用乙醚溶解，然后先用水洗涤，再用氯化钠溶液洗涤。

这时再用硅胶色谱纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇/氨水95/5/0.1)，这样得到1.9克(产率：54％)所希望的化合物，呈游离碱形式。

然后，将1.9克(3.9毫摩尔)如此得到的碱性化合物溶解于乙醚中，添加盐酸在乙醚中的溶液，然后蒸发。

以这种方式得到1.6克所希望的盐酸盐，呈无定形粉末状。

产率：78％

NMR谱(核磁共振谱)(200MHz)

溶剂：2.5ppm DMSO

3.33ppm DOH

δ(ppm)：0.7；三重峰；3H，CH₃，

0.8；三重峰；6H，2CH₃，

1.2；多重峰；6H，3CH₂

1.5；多重峰；6H，3CH₂

1.95；多重峰；2H，CH₂

2.7；三重峰；4H，2CH₂

2.9；多重峰，6H，3NCH₂

7-8；馒头状宽峰；9H，CONH₂，7芳族H

10.2；展宽的单重峰；1H，NH⁺

实施例14

2-丁基-3-[4-[3-(二丁基氨基)丙基]苯甲酰基]-N，N-二甲基-1-苯并呋喃-5-酰胺 草酸盐

将2.8克(53毫摩尔)2-丁基-3-[4-[3-(二丁基氨基)丙基]苯甲酰基]-1-苯并呋喃-5-甲酸溶于50毫升1，2-二氯乙烷中。

添加10毫升亚硫酰氯，升温回流3小时。

蒸发，将生成的酰基氯溶于40毫升二氯甲烷中，在5℃用气体二甲胺饱和。在室温下搅拌15小时，再溶解于水中。倾析，用二氯甲烷提取。然后用水，用氯化钠溶液洗涤，再用硅胶色谱纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇/氨水98/2/0.2)，这样得到2克(产率：68％)所希望的化合物，呈游离碱状。

这时将1.82克(3.3毫摩尔)如此得到的碱性化合物溶于无水乙醇中，添加0.296克(3.3毫摩尔)溶于无水乙醇中的草酸。蒸发并在乙醚中结晶。然后过滤，再真空干燥。

以这种方式得到1.65克所希望的草酸盐。

产率：78％

熔点：77-79℃。

实施例15

2-丁基-3-[4-(2-氨基乙基)苯甲酰基]-1-苯并呋喃-5-甲酸甲酯

A. 2-丁基-3-[4-(2-叠氮基乙基)苯甲酰基]-1-苯并呋喃-5-甲酸甲酯

在10毫升乙腈中，其中含有20毫升N，N-二甲基甲酰胺，加入1.99克(5毫摩尔)2-丁基-3-[4-(2-氯乙基)苯甲酰基]-1-苯并呋喃-5-甲酸甲酯、0.650克(10毫摩尔)叠氮化钠和0.180克(约0.5毫摩尔)四丁基碘化铵。

升温回流20小时，然后稀释在水中。用乙醚提取，用水洗涤2-3次，然后用饱和氯化钠溶液洗涤。这时再用硅胶色谱纯化，使用二氯甲烷作为洗脱剂。

以这种方式得到1.80克所希望的化合物。

产率：89％

熔点：60-62℃。

B. 2-丁基-3-[4-(2-氨基乙基)苯甲酰基]-1-苯并呋喃-5-甲酸甲酯

将1.37克(约3.4毫摩尔)在前面步骤中得到的化合物溶于15毫升四氢呋喃中。用冰/水混合物冷却，然后分份添加0.89克三苯基膦。移去冰浴，在室温下搅拌3小时。添加1毫升水，再在室温下搅拌16小时。蒸发，用乙醚溶解，再用水和饱和氯化钠溶液洗涤。这时再用硅胶色谱纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇/氨水100/7/0.5)。

以这种方式得到1.17克所希望的化合物。

产率：91％

实施例16

2-丁基-3-[4-[2-(二丁基氨基)乙基]苯甲酰基]-1-苯并呋喃-5-甲酸甲酯

在氩气下，将1.12克(约3毫摩尔)2-丁基-3-[4-(2-氨基乙基)苯甲酰基]-1-苯并呋喃-5-甲酸甲酯和0.648克(约9毫摩尔)丁醛溶解于40毫升二氯甲烷中。一次添加1.91克(9毫摩尔)三乙酰氧基硼氢化钠，在室温下搅拌18小时。蒸发与用乙醚溶解。然后用碳酸氢钠溶液洗涤，用水洗涤，最后用饱和氯化钠溶液洗涤。

这时再用硅胶色谱纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇/氨水100/2.5/0.15)。

以这种方式得到1.016克所希望的产物。

产率：69％

实施例17

2-丁基-3-[4-[2-(二丁基氨基)乙基]苯甲酰基]-1-苯并呋喃-5-甲酸

在300毫升二氧杂环己烷中，加入15.5克(31.7毫摩尔)2-丁基-3-[4-[2-(二丁基氨基)乙基]苯甲酰基]-1-苯并呋喃-5-甲酸甲酯、60毫升水和60毫升甲醇。

这时添加2.59克氢氧化钠，在室温下搅拌20小时，这样生成所希望的化合物，呈钠盐形式。蒸发，溶解于水中，用稀盐酸酸化到pH＝5-6。用醋酸乙酯提取，用饱和氯化钠溶液洗涤。

以这种方式得到18克所希望的化合物，呈粗制形式。

实施例18

2-丁基-3-[4-[2-(二丁基氨基)乙基]苯甲酰基]-1-苯并呋喃-5-甲酸异丙酯草酸 盐

在50毫升二氯乙烷中，加入3.33克2-丁基-3-[4-[2-(二丁基氨基)乙基]苯甲酰基]-1-苯并呋喃-5-甲酸和5毫升亚硫酰氯。升温回流2小时，蒸发。溶于乙醚中，再蒸发。

其残留物溶于50毫升异丙醇中，升温回流16小时。蒸发，溶解于碳酸氢钠溶液中。用乙醚提取，再用硅胶色谱纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇/氨水100/2/0.1)，这样得到1.63克(产率：53.5％)所希望的化合物，呈碱形式。

这时在丙酮中加入1.58克如此得到的碱性化合物，以及0.270克草酸。蒸发，溶解于乙醚中，过滤。这时真空干燥。

以这种方式得到1.29克所希望的草酸盐。

产率：68.5％

熔点：148-151℃。

实施例19

2-丁基-3-[4-[3-(二丁基氨基)丙基]苯甲酰基]-1-苯并呋喃-5-甲酸异丁酯草酸 盐

在30毫升二氯乙烷中，溶解1.58克(3毫摩尔)2-丁基-3-[4-[3-(二丁基氨基)丙基]苯甲酰基]-1-苯并呋喃-5-甲酸，添加6毫升亚硫酰氯。升温回流3小时，蒸发。用乙醚溶解三次。

得到的粗制产物再溶解于30毫升异丁醇中，升温回流15小时。蒸发，用乙醚溶解。用稀碳酸钾溶液洗涤，再用水洗涤，最后用氯化钠溶液洗涤。然后用硅胶色谱纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇/氨水96/4/0.1)，这样得到所希望的化合物，呈碱形式。

这时将1.5克(2.6毫摩尔)如此得到的碱性化合物溶解于无水乙醇中，添加0.231克草酸在无水乙醇中的溶液。

蒸发与溶解于乙醚中。过滤，然后真空干燥。

以这种方式得到1.22克所希望的草酸盐。

产率：73％

熔点：105-107℃。

实施例20

2-丁基[3-[4-[3-(二丁基氨基)丙基]苯甲酰基]-1-苯并呋喃-5-甲酸环丁酯草酸 盐

在50毫升甲苯中，加入3.21克(65.3毫摩尔)2-丁基-3-[4-[3-(二丁基氨基)丙基]苯甲酰基]-1-苯并呋喃-5-甲酸。这时在室温下添加2毫升草酰氯在10毫升甲苯中的溶液。

在室温下搅拌，然后在80℃加热2小时。浓缩至干，再溶解于乙醚中。再浓缩至干，将得到的粗制产物溶解于50毫升二氯乙烷中。这时添加0.518克(71.8毫摩尔)环丁醇和0.568克(71.8毫摩尔)吡啶。

在室温下搅拌72小时，浓缩至干，再用醋酸乙酯溶解。用水和氯化钠溶液洗涤，然后再用硅胶色谱纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇/氨水97/3/0.1)，这样得到1.409克(产率：39.5％)所希望的化合物，呈碱的形式。

这时在甲醇中添加1.335克(24.5毫摩尔)如此生成的碱性化合物，其甲醇的量能够达到使其完全溶解，然后添加0.220克(24.5毫摩尔)草酸。浓缩至于，在乙醚中研磨。脱水与干燥。

以这种方式得到1.409克所希望的化合物。

产率：90.45％

熔点：134-137℃。

实施例21

2-丁基-3-[4-[3-(二丁基氨基)丙基]苯甲酰基]-1-苯并呋喃-7-甲酸异丙酯草酸 盐

A. 3-羟基-2-甲氧基-苯甲醛

在300毫升二甲基亚砜中加入13.08克(0.39摩尔)氢化钠，然后添加54克(0.39摩尔)2，3-二羟基-苯甲醛。该反应介质在室温下保持1小时，然后滴加55.35克(26.3毫升，0.39摩尔)碘甲烷在60毫升二甲基亚砜中的溶液。在室温下保持18小时，然后用水稀释。添加盐酸，用醋酸乙酯提取，用氯化钠水溶液洗涤。再用硅胶色谱纯化(洗脱剂：二氯甲烷/醋酸乙酯97/3)。

以这种方式得到27.69克所希望的产物。

熔点：116℃

B. 2-甲氧基-3-三氟甲磺酰氧基-苯甲醛

将27.69克(0.182摩尔)3-羟基-2-甲氧基-苯甲醛溶解于290毫升二氯甲烷中，添加16克(0.2摩尔)吡啶。在温度0-5℃下，再添加56.42克(33.65毫升，0.2摩尔)三氟甲磺酸酐在290毫升二氯甲烷中的溶液。让其反应介质升到室温，并在室温下保持2小时。蒸发，用乙醚提取。用水、稀盐酸、水、碳酸氢钠溶液、水和氯化钠溶液洗涤。再用硅胶色谱纯化(洗脱剂：二氯甲烷/己烷90/10)。

以这种方式得到45.1克所希望的产物。

产率：87％

C. 2-甲氧基-3-(己炔-1-基)-苯甲醛

在426毫升N，N-二甲基甲酰胺中，溶解45克(0.158摩尔)2-甲氧基-3-三氟甲磺酰氧基-苯甲醛和26克(36.36毫升，0.317摩尔)1-己炔。添加79.58克(109.6毫升，0.788摩尔)三乙胺和5.53克(0.0079摩尔)双-(三苯基膦)二氯化钯。该反应介质在90℃加热2小时，再用盐酸水溶液稀释，用乙醚提取。用水和氯化钠溶液洗涤。然后用硅胶色谱纯化(洗脱剂：二氯甲烷/己烷5/5)。

以这种方式得到22.4克所希望的产物。

产率：65％

D. 2-甲氧基-3-(己炔-1-基)-苯甲酸甲酯

将20克(0.092摩尔)2-甲氧基-3-(己炔-1-基)-苯甲醛溶解于840毫升甲醇中，添加23.9克氰化钠以及9.24毫升醋酸和187.8克一氧化锰。该反应介质在室温保持18小时，过滤与蒸发。用醋酸乙酯提取，用水洗涤和用氯化钠溶液洗涤。

以这种方式得到20克所希望的化合物。

产率：88％。

E. 2-丁基-1-苯并呋喃-7-甲酸甲酯

将16.57克(0.0673摩尔)2-甲氧基-3-(己炔-1-基)-苯甲酸甲酯溶解于500毫升N，N-二甲基甲酰胺中，添加8.56克(0.2摩尔)氯化锂。升温回流18小时，然后用水稀释。添加硫酸氢钾溶液，用醋酸乙酯提取。然后用水和氯化钠溶液洗涤，这样得到16.51克所希望的化合物与2-丁基-1-苯并呋喃-7-甲酸的混合物。

在300毫升甲醇中，这时溶解17.5克(0.078摩尔)前面所得到的混合物，添加5毫升硫酸。升温回流5小时，再蒸发。用醋酸乙酯提取，用水和氯化钠溶液洗涤。然后再用硅胶色谱纯化(洗脱剂：二氯甲烷/己烷6/4)。

以这种方式得到13.24克所希望的化合物。

产率：73％。

F. 2-丁基-3-[4-(3-溴丙基)苯甲酰基]-1-苯并呋喃-7-甲酸甲酯

将5.29克(0.0326摩尔)氯化铁加入122毫升1，2-二氯乙烷中，然后在温度低于或等于15℃下，添加5.05克(0.0217摩尔)2-丁基-1-苯并呋喃-7-甲酸甲酯在61毫升1，2-二氯乙烷中的溶液。然后添加8.2克(0.0326摩尔)4-(3-溴丙基)苯甲酰基氯在61毫升1，2-二氯乙烷中的溶液，在室温下保持18小时。倒入冰/水混合物，再用二氯甲烷提取。用水、稀盐酸、水、碳酸氢钠溶液、水洗涤，最后用饱和氯化钠溶液洗涤。然后用硅胶色谱纯化(洗脱剂：二氯甲烷)。

以这种方式得到7.95克所希望的化合物。

产率：82％。

G. 2-丁基-3-[4-(3-溴丙基)苯甲酰基]-1-苯并呋喃-7-甲酸

将9.26克(0.0207摩尔)2-丁基-3-[4-(3-溴丙基)苯甲酰基]-1-苯并呋喃-7-甲酸甲酯溶解于168毫升二氧杂环己烷中，添加1.65克(0.0414摩尔)氢氧化钠在39毫升水中的溶液。添加39毫升甲醇，在室温下保持15小时。蒸发，再在盐酸中处理直到pH＝1。用醋酸乙酯提取，先用水洗涤直到pH＝7，然后用氯化钠溶液洗涤。

以这种方式得到8.39克所希望的化合物。

产率：94％

H. 2-丁基-3-[4-(3-溴丙基)苯甲酰基]-1-苯并呋喃-7-甲酸异丙酯

在100毫升甲苯中，溶解8.39克(0.0193摩尔)2-丁基-3-[4-(3-溴丙基)苯甲酰基]-1-苯并呋喃-7-甲酸，在室温下添加6.5毫升草酰基氯在20毫升甲苯中的溶液。升温回流2小时，然后蒸发。将该残留物溶解于100毫升异丙醇中，回流15小时，然后蒸发。再用硅胶色谱纯化(洗脱剂：二氯甲烷)。

以这种方式得到4.7克所希望的化合物。

产率：51％

I. 2-丁基-3-[4-[3-(二丁基氨基)丙基]苯甲酰基]-1-苯并呋喃-7-甲酸异丙酯草 酸盐

在80毫升乙腈中，溶解4.5克(0.0095摩尔)2-丁基-3-[4-[3-溴丙基)苯甲酰基]-1-苯并呋喃-7-甲酸异丙酯。这时添加3.68克(0.0285摩尔)二丁基胺，然后添加1.42克(0.0095摩尔)碘化钠和3.94克(0.0285摩尔)碳酸钾。升温回流15小时，然后蒸发。用乙醚提取，再用水和氯化钠溶液洗涤。然后再用硅胶色谱纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇/氨水100/3/0.2)，这样得到2.91克所希望的化合物，呈游离碱形式(产率：57％。

在无水乙醇中，溶解2.91克(0.00545摩尔)如此得到的碱性化合物，然后添加0.490克(0.00545摩尔)草酸在无水乙醇中的溶液。蒸发，再用乙醚溶解，让其结晶。过滤与干燥。

以这种方式得到2.65克所希望的化合物。

产率：78％

熔点：118-119℃。

实施例22

2-丁基-3-[4-[3-(二丁基氨基)丙基]苯甲酰基]-1-苯并呋喃-6-甲酸异丙酯草酸 盐

A. 3-甲氧基-4-三氟甲磺酰氧基-苯甲酸异丙酯

在20毫升二氯甲烷中，加入2.1克(0.01摩尔)3-甲氧基-4-羟基-苯甲酸异丙酯和0.3克(1.1当量)吡啶。这时在0-5℃下滴加3.1克(1.1当量)三氟甲磺酸酐在10毫升二氯甲烷中的溶液。让其回升到室温在这个温度下搅拌0.5小时，再蒸发。用醋酸乙酯提取，用水、稀盐酸、碳酸氢钠溶液、水洗涤，最后用饱和氯化钠溶液洗涤。

以这种方式得到3.22克所希望的化合物。

产率：94％

B. 3-甲氧基-4-(己炔-1-基)-苯甲酸异丙酯

在25毫升N，N-二甲基甲酰胺中，加入3.18克(9.3毫摩尔)在前面步骤中得到的化合物、1.52克(2当量)1-己炔、6.5毫升(约5当量)三乙基胺和0.325克(0.05当量)双-(三苯基膦)二氯化钯。在90℃加热2小时，用水稀释，添加稀盐酸。用乙醚提取，再用水和饱和氯化钠溶液洗涤。这时再用硅胶色谱纯化(洗脱剂：二氯甲烷/庚烷1/1)。

以这种方式得到1.35克所希望的化合物。

产率：53％

C. 2-丁基-1-苯并呋喃-6-甲酸

在200毫升二氯甲烷中加入9.62克(35毫摩尔)在前面步骤中得到的化合物，再冷却到约-70℃。这时添加70毫升(2当量)1M三溴化硼在二氯甲烷中的溶液。让其回升到室温，在室温下搅拌1小时。用冰/水混合物冷却，进行水解。用二氯甲烷提取，用水和饱和氯化钠溶液洗涤。然后用硅胶色谱纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇100/3)。

以这种方式得到2.5克所希望的化合物。

产率：32.7％

熔点：102-104℃。

D. 2-丁基-1-苯并呋喃-6-甲酸甲酯

在80毫升甲醇中加入2.5克在前面步骤中得到的化合物，添加1毫升浓硫酸。升温回流6小时，蒸发。用乙醚提取，用水、碳酸氢钠溶液、水和饱和氯化钠溶液洗涤。

以这种方式得到2.60克所希望的化合物。

产率：98％

E. 2-丁基-3-[4-(3-溴丙基)苯甲酰基]-1-苯并呋喃-6-甲酸甲酯

在70毫升二氯甲烷中加入7.30克(1.5当量)氯化铁。这时在温度低于或等于15℃下添加6.96克(0.03摩尔)2-丁基-1-苯并呋喃-6-甲酸甲酯溶解于30毫升二氯甲烷中的溶液，然后在同样的条件下，添加11.77克(1.5当量)4-(3-溴丙基)苯甲酰基氯溶解于30毫升二氯甲烷中的溶液。在室温下搅拌18小时，然后倒入冰/水混合物。用二氯甲烷提取，用水和饱和氯化钠溶液洗涤。然后再用硅胶色谱纯化(洗脱剂：二氯甲烷)。

以这种方式得到7.60克所希望的化合物。

产率：55.4％。

F. 2-丁基-3-[4-(3-溴丙基)苯甲酰基]-1-苯并呋喃-6-甲酸

在100毫升二氧杂环己烷、30毫升甲醇和30毫升水的混合物中，溶解7.27克(约16毫摩尔)2-丁基-3-[4-(3-溴丙基)苯甲酰基]-1-苯并呋喃-6-甲酸甲酯和1.28克(2当量)氢氧化钠。在室温下搅拌8小时，蒸发，再溶于水中。酸化直到pH＝1-2，再用醋酸乙酯提取。用水和饱和氯化钠溶液洗涤。

以这种方式得到所希望的化合物，它可以粗制形式使用。

G. 2-丁基-3-[4-(3-溴丙基)苯甲酰基]-1-苯并呋喃-6-甲酸异丙酯

在100毫升甲苯中，溶解在前面步骤中得到的呈粗制形式的2-丁基-3-[4-(3-溴丙基)苯甲酰基]-1-苯并呋喃-6-甲酸，然后滴加4.5毫升草酰氯在15毫升甲苯中的溶液。该反应介质在80℃加热2小时，然后蒸发。溶解于100毫升异丙醇中，升温回流2小时。蒸发，溶解于水中，用乙醚提取。然后用饱和氯化钠溶液洗涤，再用硅胶色谱纯化(洗脱剂：二氯甲烷)。

以这种方式得到5.47克所希望的化合物。

产率：77.6％

H. 2-丁基-3-[4-[3-(二丁基氨基)丙基]苯甲酰基]-1-苯并呋喃-6-甲酸异丙酯草 酸盐

在50毫升乙腈中，溶解2.7克(约6毫摩尔)2-丁基-3-[4-(3-溴丙基)苯甲酰基]-1-苯并呋喃-6-甲酸异丙酯、2.66克(3当量)二丁基胺、1.03克(1当量)碘化钠和2.87克(3当量)碳酸钾。该反应介质升温回流40小时，蒸发与用水溶解。用乙醚提取，用水和饱和氯化钠溶液洗涤。这时再用硅胶色谱纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇/氨水100/2.5/0.2)，这样得到2.35克(产率：73.5％)所希望的混合物，呈碱的形式。然后，在丙酮中，混合2.23克如此得到的碱性化合物和0.376克草酸。蒸发，用乙醚溶解，过滤与真空干燥。

以这种方式得到2.15克所希望的化合物。

产率：82.5％

熔点：104-105℃。

实施例23

2-丁基-3-[4-[3-(二丁基氨基)丙基]苯甲酰基]-1-苯并呋喃-4-甲酸异丙酯草酸 盐

A. 2-羟基-3-甲氧基-苯甲酸甲酯

在含有1毫升硫酸的250毫升甲醇中，加入25.5克(0.152摩尔)2-羟基-3-甲氧基-苯甲酸。全部升温回流4天。浓缩至干，然后用醋酸乙酯提取。然后用水、10％碳酸钠溶液、水和氯化钠溶液洗涤。

以这种方式得到25.2克所希望的化合物。

产率：91.2％

熔点：68-69℃。

B. 2-三氟甲磺酰氧基-3-甲氧基-苯甲酸甲酯

在200毫升二氯甲烷中加入25克(0.137摩尔)在前面步骤中得到的化合物，再添加11.93克(0.151摩尔)吡啶。这时在温度0-5℃下添加42.6克(0.151摩尔)triflique酐在200毫升二氯甲烷中的溶液。在室温下搅拌3小时，浓缩至干，用乙醚提取。这时用水、稀盐酸、水、稀碳酸氢钠溶液、水和氯化钠溶液洗涤。这时再用硅胶色谱纯化(洗脱剂：二氯甲烷/庚烷5/5)。

以这种方式得到19.36克所希望的化合物。

产率：54.9％

C. 2-(己炔-1-基)-3-甲氧基-苯甲酸甲酯

在200毫升N，N-二甲基甲酰胺中加入19.26克(74.9毫摩尔)在前面步骤中得到的化合物，然后添加12.3克(16.85毫升；149.7毫摩尔)1-己炔、37.94克(52.2毫升；375毫摩尔)三乙基胺和2.62克(3.74毫摩尔)双-(三苯基膦)二氯化钯。在90℃加热3小时，这时用水稀释，用乙醚提取。再用稀盐酸、水和氯化钠溶液洗涤。这时再用硅胶色谱纯化(洗脱剂：二氯甲烷/庚烷5/5，然后二氯甲烷)。

以这种方式得到6.1克所希望的化合物。

产率：33.1％

D. 2-丁基-1-苯并呋喃-4-甲酸甲酯

在100毫升二氯甲烷中，加入5.45克(22.1毫摩尔)在前面步骤中得到的化合物。在温度约-5℃下，添加44.5毫升三溴化硼在二氯甲烷中的摩尔溶液。在室温下搅拌4小时，然后小心地添加水，同时保持温度低于30℃。然后用二氯甲烷提取，用硅胶色谱纯化(洗脱剂：二氯甲烷)。

以这种方式得到2克所希望的化合物。

产率：39％。

E. 2-丁基-3-[4-(3-溴丙基)苯甲酰基]-1-苯并呋喃-4-甲酸甲酯

在150毫升1，2-二氯乙烷中加入5.23克(32.2毫摩尔)氯化铁，然后在温度低于15℃下，滴加5.0克(21.5毫摩尔)2-丁基-1-苯并呋喃-4-甲酸甲酯在50毫升1，2-二氯乙烷中的溶液。这时在温度低于15℃下，滴加8.45克(32.2毫摩尔)4-(3-溴丙基)苯甲酰基氯在50毫升1，2-二氯乙烷中的溶液，该反应介质在室温下搅拌18小时。倒入水/冰混合物，再用二氯甲烷提取。用水洗涤直到中性，然后用氯化钠溶液洗涤。这时再用硅胶色谱纯化(洗脱剂：二氯甲烷)。

以这种方式得到7.4克所希望的化合物。

产率：75.3％。

F. 2-丁基-3-[4-(3-(二丁基氨基)丙基]苯甲酰基]-1-苯并呋喃-4-甲酸甲酯

在200毫升乙腈中加入7.4克(16.2毫摩尔)2-丁基-3-[4-(3-溴丙基)苯甲酰基]-1-苯并呋喃-4-甲酸甲酯，然后添加2.3克(17.8毫摩尔)二丁基胺、2.67克(17.8毫摩尔)碘化钠和4.48克(32.4毫摩尔)碳酸钾。该反应介质升温回流18小时，浓缩且用乙醚提取。用水和用氯化钠溶液洗涤。这时再用硅胶色谱纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇/氨水97/3/0.1)。

以这种方式得到5.24克所希望的化合物。

产率：63.96％。

G. 2-丁基-3-[4-[3-(二丁基氨基)丙基]苯甲酰基]-1-苯并呋喃-4-甲酸在60毫升二氧杂环己烷和10毫升甲醇的混合物中，加入5.24克(10.36毫摩尔)2-丁基-3-[4-[3-(二丁基氨基)丙基]苯甲酰基]-1-苯并呋喃-4-甲酸甲酯。这时添加0.829克(20.72毫摩尔)氢氧化钠和10毫升水。在室温下搅拌18小时，浓缩至干，再溶于水中。用稀盐酸酸化直到pH＝6，再用醋酸乙酯提取。这时用水和氯化钠溶液洗涤。

以这种方式得到4.48克所希望的化合物。

产率：88％。

H. 2-丁基-3-[4-[3-(二丁基氨基)丙基]苯甲酰基]-1-苯并呋喃-4-甲酸异丙酯草 酸盐

在50毫升甲苯中加入4.48克(9.11毫摩尔)2-丁基-3-[4-[3-(二丁基氨基)丙基]苯甲酰基]-1-苯并呋喃-4-甲酸，然后添加4.5毫升草酰氯在20毫升甲苯中的溶液。在室温下搅拌该反应介质，然后在2小时内升温到80℃。浓缩至干，溶解于乙醚中，再浓缩。这时将如此生成的酰基氯加入300毫升异丙醇中，该反应介质升温回流48小时。浓缩至干，用乙醚提取。这时用水、碳酸氢钠溶液、水和饱和氯化钠溶液洗涤。这时再用硅胶色谱纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇/氨水97/3/0.1)，这样得到1.183克(产率：24.3％)所希望的化合物，呈游离碱形式。

这时将1.137克(2.13毫摩尔)如此得到的碱性化合物溶解于甲醇中，添加0.192克(1当量)草酸。浓缩至干，在乙醚中研磨，脱水和干燥。

以这种方式得到1.094克所希望的化合物。

产率：80％

熔点：120-122℃。

实施例24

2-丁基-3-[4-[4-(二丁基氨基)丁基]苯甲酰基]-1-苯并呋喃-5-甲酸异丙酯草酸 盐

A. 1-氯-4-(4-乙酰基苯基)丁烷

在三颈瓶中，加入58毫升二氯甲烷，然后添加16.21克(0.122毫摩尔)氯化铝和9.8克(0.125摩尔)乙酰基氯。然后在温度0-5℃下滴加20克(0.118摩尔)4-氯丁基-苯和20.3克(0.26摩尔)乙酰基氯。在冰浴中搅拌2小时，然后把该反应介质倒入冰/水/盐酸混合物中。搅拌15分钟，然后用二氯甲烷提取。再用水洗涤直到中性pH，然后用氯化钠洗涤。

以这种方式得到20.6克所希望的化合物。

产率：83％

熔点：在0.05mmHg下118-126℃。

B. 4-(4-氯丁基)苯甲酸

将32.2克(0.8摩尔)氢氧化钠溶解于252毫升水中，再添加178毫升二氧杂环己烷。然后在0℃下滴加15毫升(0.293摩尔)溴，再在-5℃至0℃下添加20.6克(0.097摩尔)在前面步骤中得到的化合物。该反应介质在0℃下保持2小时，然后添加盐酸直到酸性pH。用二氯甲烷提取，然后用水和氯化钠溶液洗涤。再在乙醚中结晶。

以这种方式得到16.1克所希望的化合物。

产率：68％。

C. 4-(4-氯丁基)苯甲酰氯

将14.65克(0.0688摩尔)在前面步骤中得到的化合物溶解于60毫升1，2-二氯乙烷中。这时添加15毫升亚硫酰氯，升温回流3小时，再蒸发。

以这种方式得到7.45克所希望的化合物。

产率：47％

熔点：在0.05mmHg下129-130℃。

D. 2-丁基-3-[4-(4-溴丁基)苯甲酰基]-1-苯并呋喃-5-甲酸甲酯

在122毫升1，2-二氯乙烷中加入5.23克氯化铁，在温度低于或等于15℃下添加7.45克(0.0322摩尔)2-丁基-1-苯并呋喃-5-甲酸甲酯在61毫升1，2-二氯乙烷中的溶液。然后添加5克(0.0217摩尔)在前面步骤中得到的化合物在61毫升1，2-二氯乙烷中的溶液。该反应介质在室温下保持搅拌18小时，然后倒入冰/水混合物。用二氯甲烷提取，然后用水、稀盐酸、碳酸氢钠溶液、水和饱和氯化钠溶液洗涤。这时再用硅胶色谱纯化(洗脱剂：二氯甲烷)。

以这种方式得到7克所希望的化合物。

产率：76％。

E. 2-丁基-3-[4-(4-溴丁基)苯甲酰基]-1-苯并呋喃-5-甲酸

在127毫升二氧杂环己烷中，溶解6.7克(0.0157摩尔)在前面步骤中得到的化合物，添加1.256克(0.0314摩尔)溶解于30毫升水中的氢氧化钠。添加30毫升甲醇，该反应介质在室温下保持18小时。蒸发，用盐酸酸化直到pH＝2。用醋酸乙酯提取。然后用水，再用饱和氯化钠溶液洗涤。

以这种方式得到7.06克所希望的化合物。

产率：100％。

F. 2-丁基-3-[4-(4-溴丁基)苯甲酰基]-1-苯并呋喃-5-甲酸异丙酯

在90毫升甲苯中，溶解7.06克(0.0175摩尔)在前面步骤中得到的化合物，在室温下滴加6毫升溶解于18毫升甲苯中的草酰基氯。升温回流，蒸发。再溶解于乙醚中，蒸发。再溶解于100毫升异丙醇中，升温回流。蒸发与用硅胶色谱纯化(洗脱剂：二氯甲烷)。

以这种方式得到3.94克所希望的化合物。

产率：50％。

G. 2-丁基-3-[4-[4-(二丁基氨基)丁基]苯甲酰基]-1-苯并呋喃-5-甲酸异丙酯草 酸盐

在80毫升乙腈中，溶解3.7克(0.0081摩尔)在前面步骤中得到的化合物，然后添加3.14克(0.0243摩尔)二丁基胺、1.21克(0.0081摩尔)碘化钠和3.36克(0.0243摩尔)碳酸钾。升温回流，然后蒸发。再溶解于乙醚中，然后用水和氯化钠溶液洗涤。这时再用硅胶色谱纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇/氨水98/2/0.1)，这样得到2克(产率：45％)所希望的化合物，呈碱的形式。

在无水乙醇中，溶解1.59克(0.0029摩尔)如此得到的碱性化合物，添加0.261克(0.0029摩尔)草酸。蒸发与溶解于乙醚中。然后在乙醚中进行结晶。

以这种方式得到1.55克所希望的化合物。

产率：84％

熔点：79-80℃。

实施例59

2-丁基-3-[4-(3-二丁基氨基-丙基)-苯甲酰基]苯并呋喃-5-甲酸甲氧基甲基- 酰胺草酸盐

A. 3-[4-(3-溴-丙基)-苯甲酰基]-2-丁基-苯并呋喃-5-甲酸氯化物

混合2.8克3-[4-(3-溴-丙基)-苯甲酰基]-2-丁基-苯并呋喃-5-甲酸、2.8毫升SOCl₂(亚硫酰氯)和30毫升DCM(二氯甲烷)，该混合物升温回流3小时。蒸发与多次用乙醚处理，除去过量的SOCl₂。蒸发至干。

以这种方式得到3克所希望的化合物。

B. 3-[4-(3-溴-丙基)-苯甲酰基]-2-丁基-苯并呋喃-5-甲酸-甲氧基-甲基-酰胺

在冷的条件下将1.9克二甲基羟基胺加入3克步骤A所得到的化合物在DCM中的溶液里。在20分钟内滴加1.9克二异丙基乙胺(DIPEA)在DCM中的溶液。任其升到室温。蒸去DCM，然后用水和醋酸乙酯溶解。用醋酸乙酯提取三次，然后用水洗涤两次，然后用氯化钠水溶液洗涤。用硫酸钠干燥，浓缩，然后再用硅胶色谱纯化(洗脱剂：醋酸乙酯/DCM)。

以这种方式得到2.2克所希望的化合物。

C. 2-丁基-3-[4-(3-二丁基氨基-丙基)-苯甲酰基]-苯并呋喃-5-甲酸-甲氧基-甲 基-酰胺

混合2.2克在前面步骤B中得到的化合物、3摩尔当量二丁基胺、750毫克碘化钠、2.3克碳酸钾和50毫升乙腈。升温回流16小时。该反应还未结束，就添加一当量二丁基胺(这个反应总共3毫升)，继续回流反应16小时。蒸发至干，用水和醚溶解。用醚提取三次，用水和饱和氯化钠溶液洗涤。用硫酸钠干燥，浓缩，然后再用硅胶色谱纯化(洗脱剂：醋酸乙酯/DCM，直到30％醋酸乙酯，然后甲醇/DCM)。

以这种方式得到1.977克所希望的化合物。

E. 2-丁基-3-[4-(3-二丁基氨基-丙基)-苯甲酰基]-苯并呋喃-5-甲酸-甲氧基-甲 基-酰胺草酸盐

1.977克在前面步骤C中得到的化合物与一摩尔当量的草酸在甲醇中混合。然后蒸去甲醇，在乙醚中研磨。过滤。

以这种方式得到1.3克所希望的化合物。

实施例74

2-丁基-3-[4-(3-二丁基氨基-2-羟基-丙基)-苯甲酰基]苯并呋喃-5-甲酸异丙酯 草酸盐

A. 3-(4-烯丙基-苯甲酰基)-2-丁基-苯并呋喃-5-甲酸

往8.1克3-(4-烯丙基-苯甲酰基)-2-丁基-苯并呋喃-5-甲酸甲酯在40毫升甲醇、200毫升二氧杂环己烷和40毫升水中的溶液，添加1.7克锭状氢氧化钠。在室温下搅拌24小时。用浓盐酸中和到pH7，然后蒸发。添加水，用浓盐酸再生该酸。用醚提取三次，然后用水和氯化钠水溶液洗涤。用硫酸钠干燥，然后浓缩。

这样得到7.5克可原样用于后续步骤的粗制产物。

B. 3-(4-烯丙基-苯甲酰基)-2-丁基-苯并呋喃-5-甲酸异丙酯

往7.5克前面步骤A所得到的产物在100毫升DCM中的溶液添加7.5毫升亚硫酰氯(SOCl₂)。加热至45℃保持3小时，蒸发用醚溶解，然后蒸发至干。再添加150毫升异丙醇，在100℃加热回流2小时。蒸发。溶解于水和DCM中。用DCM提取，用水洗涤。用硫酸钠干燥，然后浓缩，再用硅胶色谱纯化(洗脱剂：己烷/DCM)。

以这样的方式得到5.55克可原样用于后续步骤的粗制产物。

C. 2-丁基-3-(4-环氧乙烷基甲基-苯甲酰基）-苯并呋喃-5-甲酸异丙酯

在室温下，往5.55克前面步骤B所得到的产物在50毫升DCM中的溶液加入3.3克3-氯过苯甲酸。在室温下搅拌16小时。再添加660毫克(20％)3-氯过苯甲酸，再在室温下搅拌60小时。过滤不溶物，然后用水洗涤滤液。用硫酸钠干燥，浓缩，然后用硅胶色谱纯化(洗脱剂：己烷/DCM)。

以这样的方式得到1.5克所希望的化合物。

D. 2-丁基-3-[4-(3-二丁基氨基-2-羟基-丙基)-苯甲酰基]-苯并呋喃-5]-甲酸异 丙酯

1.5克前面步骤C所得到的化合物与1.5克二丁基胺和30毫升乙腈混合，该混合物升温到60℃达60小时。蒸发，直接装到硅胶柱上进行纯化(洗脱剂：DCM/醋酸乙酯，然后DCM/甲醇)

以这样的方式得到899毫克所希望的化合物。

E. 2-丁基-3-[4-(3-二丁基氨基-2-羟基-丙基)-苯甲酰基]-苯并呋喃-5-甲酸异 丙酯草酸盐

将134毫克草酸和899毫克在前面步骤D中所得到的化合物溶解于异丙醇中。混合与蒸发。溶解与在醚中研磨。过滤。

以这样的方式得到771毫克所希望的化合物。

实施例89

2-丁基-3-[4-(2-二丁基氨基-乙氧基甲基)-苯甲酰基]苯并呋喃-5-甲酸异丙酯 草酸盐

A. 3-(4-溴甲基-苯甲酰基)-2-丁基-苯并呋喃-5-甲酸甲酯

往25克4-溴甲基-苯甲酸中，添加60毫升SOCl₂(亚硫酰氯)和390毫升DCM(二氯甲烷)。在50℃加热4小时30分钟。蒸发与用乙醚溶解。这样得到27.5克酰基氯，在冷的条件下往其中添加20毫升SnCl₄、400毫升EtCl₂(1，2-二氯乙烷)和14克2-丁基-苯并呋喃-5-甲酸甲酯。在49℃加热18小时。倒入冰中。用DCM提取三次。用水和碳酸氢钠洗涤。用硫酸钠干燥。浓缩，然后用硅胶色谱纯化(洗脱剂：己烷/DCM)。

以这样的方式得到16.85克所希望的化合物。

B. 2-丁基-3-[4-(2-氯-乙氧基甲基)-苯甲酰基]-苯并呋喃-5-甲酸甲酯和2-丁 基-3-[4-(2-氯-乙氧基甲基)-苯甲酰基]-苯并呋喃-5-甲酸-2-氯乙酯

混合3.5克在前面步骤A所得到的化合物，3.35克高氯酸银和25毫升2-氯乙醇，该混合物在90℃加热1小时。然后添加二氯甲烷，再过滤。用水洗涤，然后用硫酸钠干燥。浓缩后用硅胶色谱纯化(洗脱剂：己烷/DCM)。

以这样的方式得到2.5克所希望化合物的产物。

C. 2-丁基-3-[4-(2-氯-乙氧基甲基)-苯甲酰基]-苯并呋喃-5-甲酸

混合2.5克在前面步骤B所得到的产物，10毫升甲醇、50毫升二氧杂环己烷、10毫升水和466毫克氢氧化钠。在室温下搅拌16小时。添加水，然后用醚提取杂质。用浓盐酸再生这种酸，直到达到酸性pH。然后用醋酸乙酯提取三次，用水洗涤，然后用饱和氯化钠水溶液洗涤。用硫酸钠干燥，然后浓缩。

以这样的方式得到2.2克所希望的化合物。

D. 2-丁基-3-[4-(2-氯-乙氧基甲基)-苯甲酰基]-苯并呋喃-5-甲酸异丙酯

混合2.2克在前面步骤C所得到的产物，3毫升亚硫酰氯、40毫升二氯甲烷，该混合物在45℃下加热1小时30分钟。蒸发，用乙醚溶解，然后浓缩至干。这样得到2.1克产物，该产物与50毫升异丙醇混合。升温回流2小时，然后蒸发，用硅胶色谱纯化(洗脱剂：己烷/DCM)。

以这样的方式得到1.68克所希望的化合物。

E. 2-丁基-3-[4-(2-二丁基氨基-乙氧基甲基)-苯甲酰基]-苯并呋喃-5-甲酸异丙 酯

混合1.68克在前面步骤D所得到的化合物、551毫克碘化钠、1.85毫升二丁基胺、1.52克碳酸钾和40毫升乙腈。在110℃加热48小时。溶解于水和醋酸乙酯中。用醋酸乙酯提取三次，用水洗涤。用硫酸钠干燥，然后浓缩，用硅胶色谱纯化(洗脱剂：甲醇/DCM)。

以这样的方式得到1.6克所希望的化合物。

F. 2-丁基-3-[4-(2-二丁基氨基-乙氧基甲基)-苯甲酰基]-苯并呋喃-5-甲酸异丙 酯草酸盐

在甲醇中1.6克在前面步骤E所得到的化合物与262毫克草酸进行混合。蒸去溶剂，在醚中研磨，然后过滤。

这样得到1.39克所希望化合物的化合物。

实施例97

3-[4-(3-二丁基氨基-丙基)-苯甲酰基]-2-(4-羟基-丁基)-苯并呋喃-5-甲酸异丙 酯草酸盐

A. 叔丁基-己-5-炔氧基-联苯基-硅烷

在100毫升DMF(N，N-二甲基甲酰胺)、15.91克(0.162摩尔)己5-炔-1-醇和24.27克(0.356摩尔)咪唑中，在室温下添加49.1克(0.178摩尔)叔丁基-联苯基-氯硅烷在100毫升DMF中的溶液。在室温下搅拌4小时，然后倒入水中，用醋酸乙酯提取，接着用水洗涤。

以这种方式得到59.19克所希望的化合物。

B. 2-[4-(叔丁基-联苯基-硅烷氧基)-丁基]-苯并呋喃-5-甲酸甲酯

混合24.2克(0.0719摩尔)在前面步骤A得到的化合物、10克(0.036摩尔)4-羟基-3-碘-苯甲酸甲酯、400毫升DMF、32.8毫升哌啶、819毫克双-(三苯基膦)二氯化钯和210毫克碘化亚铜。这种混合物在90℃加热4小时。浓缩至干，然后用醋酸乙酯提取，再用水、氯化钠溶液和稀盐酸洗涤，然后用硅胶色谱纯化(洗脱剂：DCM)。

以这样的方式得到13.50克所希望的化合物。

产率：77.1％。

C. 3-[4-(3-溴-丙基)苯甲酰基]-2-{4-[4-(3-溴-丙基)苯甲酰氧基]-丁基}-苯并呋 喃-5-甲酸甲酯

往6.62克(0.0497摩尔)氯化铝和100毫升EtCl₂(1，2-二氯乙烷)的混合物中，添加8.06克(0.0166摩尔)溶解于200毫升1，2-二氯乙烷中的在前面步骤B得到的化合物，然后添加13.06克(0.0497摩尔)4-(3-溴丙基)-苯甲酸氯化物和100毫升1，2-二氯乙烷。在35℃加热72小时。然后倒入水和冰中，再用二氯甲烷提取，用水洗涤，再用硅胶色谱纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇98/2)。

以这种方式得到3.3克所希望的化合物。

产率：28.46％

D. 3-[4-(3-溴-丙基)苯甲酰基]-2-(4-羟基-丁基)-苯并呋喃-5-甲酸

往3.30克(0.0472摩尔)在前面步骤C中得到的化合物、50毫升二氧杂环己烷和几毫升便于其溶解的甲醇的混合物，添加759毫克氢氧化钠和10毫升水。在室温下搅拌4小时。浓缩至干。溶解于蒸馏水中。用稀盐酸酸化。然后用醋酸乙酯提取，用水洗涤，然后用硅胶色谱纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇)。

以这种方式得到1.156克所希望的化合物。

产率：53.3％

E. 3-[4-(3-溴-丙基)苯甲酰基]-2-(4-羟基-丁基)-苯并呋喃-5-甲酸异丙酯

混合1.094克(0.0238摩尔)在前面步骤D中得到的化合物、50毫升乙腈、1.156克(0.0357摩尔)碳酸铯和4.06克(0.0238摩尔)异丙基碘，该混合物升温回流2小时30分钟。用烧结玻璃(fritté)过滤器过滤，然后滤液浓缩至干。浓缩产物溶解于醋酸乙酯中。用稀碳酸氢钠洗，用水和氯化钠溶液洗涤，再用硅胶色谱纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇)。

以这种方式得到699毫克所希望的化合物。

产率：58.6％。

F. 3-[4-(3-二丁基氨基-丙基)苯甲酰基]-2-(4-羟基-丁基)-苯并呋喃-5-甲酸异 丙酯

混合869毫克(0.00173摩尔)在前面步骤E中得到的化合物、20毫升乙腈、672毫克(0.0052摩尔)二丁基胺、718毫克(0.0052摩尔)碳酸钾和259毫克(0.0073摩尔)碘化钠，该混合物升温回流5小时。浓缩至干，然后用醋酸乙酯提取。用水和用饱和氯化钠溶液洗涤，这时再用硅胶色谱纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇/氨水)。

以这种方式得到482毫克所希望的化合物。

产率：50.67％。

G. 3-[4-(3-二丁基氨基-丙基)苯甲酰基]-2-(4-羟基-丁基)-苯并呋喃-5-甲酸异 丙酯草酸盐

制备一种混合物，它含有443毫克(0.806毫摩尔)在前面步骤F中得到的化合物、其量可足以完全溶解该化合物的甲醇，以及73毫克(0.806毫摩尔)草酸。浓缩至干，用异丙醚溶解。脱水和干燥。

以这种方式得到463毫克所希望的化合物。

产率：89.8％。

采用前面实施例所描述的方法，制备下面列出的化合物。还列出了实施例25、32、33、42、45、46和58的NMR谱结果。

还制备了下列化合物。还列出了实施例81和92化合物的NMR谱结果。

¹ HNMR谱，200MHz

实施例25

溶剂：2.5ppm DMSO

3.3ppm DOH

δ(ppm)：0.8；三重峰；3H，1CH₃，

1-1.4；三重峰+双重峰；12H，4CH₃，

1.6；五重峰；2H，1CH₂

2；多重峰；2H，1CH₂

2.8；多重峰；4H，苯基CH₂，CH₂-CH＝

3.1；多重峰；6H，3NCH₂

5.1；多重峰；1H，O-CH

7.4；双重峰；2H，2芳族H

7.8；双重峰；3H，3芳族H

8.0；分裂的双重峰；1H，1芳族H

8.1；双重峰；1H，1芳族H

实施例32

溶剂：2.5ppm DMSO

 3.3ppm DOH

δ(ppm)：0.7；三重峰+双重峰；9H，3CH₃，

1；多重峰；2H，1CH₂，

1.1；双重峰；6H，2CH₃

1.4-2；馒头状宽峰；9H，4CH₂，1CH

2.4-3.4；馒头状宽峰；10H，3NCH₂，1苯基CH₂，1CH₂-CH＝

5；1七重峰；1H，10CH

7.4；双重峰；2H，2芳族H

7.7；多重峰；3H，3芳族H

7.9；分裂的双重峰；1H，1芳族H

8；双重峰；1H，1芳族H

实施例33

溶剂：2.5ppm DMSO

δ(ppm)：0.85；三重峰；3H，CH₃，

1-2.25；馒头状宽峰；25H，3CH₃，8CH₂，

2.85；多重峰；4H，2苯基CH₂，

3-3.45；馒头状宽峰；5H，NCH，2NCH₂

5.15；七重峰；1H，OCH

7.4-8.2；馒头状宽峰；7H，7芳族H

中心在7.5非常展宽的单重峰；2COOH+DOH

实施例42

溶剂：2.5ppm DMSO

3.3ppm DOH

δ(ppm)：0.8-1；三重峰；9H，3CH₃，

1-1.8；多重峰；12，6CH₂，

2；多重峰；2H，1CH₃

2.7；多重峰；4H，1苯基CH₂，1CH₂-CH＝

3；多重峰；6H，3NCH₂

4.2；四重峰；2H，10CH₂

7.4；双重峰；2H，2芳族H

7.7；双重峰；3H，3芳族H

7.9；分裂的双重峰；1H，1芳族H

8；双重峰；1H，1芳族H

实施例45

溶剂：2.5ppm DMSO

δ(ppm)：0.6-1.7；馒头状宽峰；27H，5CH₃，6CH₂

1.9；多重峰；2H，CH₂，

2.6-2.8；馒头状宽峰；4H，2CH₂，

2.8-3.5；馒头状宽峰；10H，5NCH₂

6.8；非常宽的单重峰；2COOH，DOH

7.1-7.8；馒头状宽峰；7H，芳族¹H

实施例46

溶剂：2.5ppm DMSO

δ(ppm)：0.8；三重峰；3H，CH₃，

0.9；三重峰；6H，2CH₃，

1-1.8；馒头状宽峰；18H，2CH₃，6CH₂，

1.95；多重峰；2H，CH₂

2.75；三重峰；4H，2CH₂，

3；多重峰；6H，3NCH₂

5.9；非常宽的单重峰；2COOH+DOH

7.3-8.1；馒头状宽峰；7H，芳族¹H

8.3；双重峰；1H，NH

实施例58

溶剂：DMSO

δ(ppm)：0.8(三重峰，3H)；0.9(三重峰，6H)；1.1-2.2(馒头状宽峰，14H)；2.6-2.9(馒头状宽峰，4H)；2.9-3.2(馒头状宽峰，6H)；7.2-8.2(馒头状宽峰，7H)

实施例81

溶剂：DMSO

δ(ppm)：0.8(三重峰，3H)；1.1-2.0(馒头状宽峰，6H)；2.6(三重峰，2H)；2.9(三重峰，6H)；5.2(七重峰，1H)；7.1-8.1(馒头状宽峰，12H)

实施例92

溶剂：DMSO

δ(ppm)：0.3-2.0(馒头状宽峰，28H)；2.6-3.4(馒头状宽峰，13H)；3.7(展宽的三重峰，2H)；4.6(单重峰，2H)；7.0-7.9(馒头状宽峰，7H)

实施例47

根据已知的制药技术，制备含有下述组分的胶囊：

组分                        毫克

本发明的化合物              100.0

淀粉                        99.5

胶态氧化硅                  0.5

Claims (31)

1、下述通式的苯并呋喃或苯并噻吩衍生物：

以及它们在药学上可接受的盐，式中：

A代表任选地用羟基取代的直链或支链C₁-C₅亚烷基，或A代表下述通式基团：

              -R₁₉-O-R₂₀-       (h)

式中R₁₉和R₂₀相同或不同，每个都代表直链或支链C₁-C₄亚烷基，

R₃₀和R₃₁同它们连接的碳原子一起代表羰基，或代表下述通式基团：

              -O-R₂₉-O-         (m)

式中R₂₉代表C₁-C₄亚烷基，

T代表氢或C₁-C₄烷基，

R代表：

·氰基、羟基甲基、甲酰基或四唑基，

·下述通式酯基团：

式中R₄代表直链或支链C₁-C₆烷基，或C₃-C₆环烷基，

·下述通式羧基：

式中R₅代表氢或碱金属原子，

·下述通式酰胺基团：

式中R₆和R₇相同或不同，它们代表氢或直链或支链C₁-C₄烷基，或R₆和R₇一起时代表C₂-C₆亚烷基链，

·下述通式酮基团：

式中R₈代表C₁-C₄烷基，

·下述通式肟基团：

                    -CH＝N-OR₉    (e)

式中R₉代表氢或C₁-C₄烷基，

·下述通式羧基团：

式中R₁₀代表直链或支链C₁-C₄亚烷基，R₁₁代表氢或C₁-C₄烷基，R₁₂代表C₁-C₄烷基，或R₁₁和R₁₂一起时代表C₂-C₆亚烷基链，

·下述通式基团：

式中R₃₂和R₃₃相同或不同，代表直链或支链C₁-C₄烷基，

R₁代表直链或支链C₁-C₆烷基，或R₁代表下述通式基团：

                     -R₂₃-OH        (j)

式中R₂₃代表直链或支链C₁-C₆亚烷基，

R₂和R₃相同或不同，代表氢、任选地被一个或多个卤素原子或被吡咯烷基取代的直链或支链C₁-C₆烷基、C₃-C₆环烷基、或下述通式基团：

                    -R₂₄-O-R₂₅      (k)

式中R₂₄代表直链或支链C₁-C₄亚烷基，R₂₅代表直链或支链C₁-C₄烷基，或R₂和R₃一起时代表直链或支链C₃-C₁₀亚烷基，或与连接它们的氮原子一起代表下述通式基团：

式中：

-R₂₆、R₂₇和R₂₈相同或不同，它们代表氢或直链或支链C₁-C₄烷基，或

-R₂₆代表氢或直链或支链C₁-C₄烷基，R₂₇和R₂₈一起时代表直链或支链C₁-C₄亚烷基，

W、W′和Z是：

-当相同的W和W′代表CH时，Z代表-O-或-S-，

-当W代表CH，W′代表C-R₁₃时，Z代表-CH＝C-R₁₄，R₁₃和R₁₄相同或不同，它们代表氢，卤素原子，C₁-C₄烷基或C₁-C₄烷氧基，

X代表-O-或-S-。

2、根据权利要求1所述的苯并呋喃或苯并噻吩衍生物，其特征在于A代表任选地用羟基取代的直链或支链C₁-C₅亚烷基。

3、根据权利要求1或2所述的苯并呋喃或苯并噻吩衍生物，其特征在于R代表异丙氧基羰基。

4、根据权利要求1或2所述的苯并呋喃或苯并噻吩衍生物，其特征在于R₁和/或R₂和/或R₃代表正-丁基。

5、根据权利要求1或2所述的苯并呋喃或苯并噻吩衍生物，其特征在于X代表-O-。

6、根据权利要求1或2所述的苯并呋喃或苯并噻吩衍生物，其中R₃₀和R₃₁同它们连接的碳原子一起代表羰基，以及：

代表苯甲酰基。

7、根据权利要求1或2所述的苯并呋喃或苯并噻吩衍生物，其特征在于R₁代表正-丁基，A代表亚丙基，R₂和R₃相同，它们代表正-丁基。

8、根据权利要求1所述的苯并呋喃衍生物或苯并噻吩衍生物，其特征在于它是选自2-丁基-3-[4-[3-(二丁基氨基)丙基]苯甲酰基]-1-苯并呋喃-5-甲酸异丙酯及其在药学上可接受的盐。

9.根据权利要求1所述的苯并呋喃或苯并噻吩衍生物，其特征在于它是选自2-丁基-6-甲基-3-[4-[3-(二丁基氨基)丙基]苯甲酰基]-1-苯并呋喃-5-甲酸异丙酯及其在药学上可接受的盐。

10、根据权利要求1、2、8或9所述的苯并呋喃或苯并噻吩衍生物，其中在药学上可接受的盐选自马来酸盐、富马酸盐、甲磺酸盐、苯甲酸盐、抗坏血酸盐、双羟萘酸盐、琥珀酸盐、己烷酸盐、双亚甲基水杨酸盐、醋酸盐、丙酸盐、酒石酸盐、水杨酸盐、柠檬酸盐、葡糖酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、肉桂酸盐、扁桃酸盐、柠康酸盐、棕榈酸盐、硬脂酸盐、衣康酸盐、乙醇酸盐、对-氨基苯甲酸盐、苯磺酸盐、对-甲苯磺酸盐和茶碱醋酸盐以及由氨基酸生成的盐。

11、根据权利要求1、2、8或9所述的苯并呋喃或苯并噻吩衍生物，其中在药学上可接受的盐是由氨基酸生成的盐，其选自天冬氨酸盐、谷氨酸盐、赖氨酸盐或组氨酸盐。

12、根据权利要求8所述的苯并呋喃衍生物或苯并噻吩衍生物，其特征在于它是2-丁基3-[4-[3-(二丁基氨基)丙基]苯甲酰基]-1-苯并呋喃-5-甲酸异丙酯富马酸盐。

13、根据权利要求1、2、8或9所述的苯并呋喃或苯并噻吩衍生物，其中在药学上可接受的盐选自盐酸盐、氢溴化物、硫酸盐、氨基磺酸盐、磷酸盐和硝酸盐。

14、根据权利要求8所述的苯并呋喃衍生物或苯并噻吩衍生物，其特征在于它是2-丁基-3-[4-[3-(二丁基氨基)丙基]苯甲酰基]-1-苯并呋喃-5-甲酸异丙酯硫酸盐。

15、根据权利要求1所述的苯并呋喃或苯并噻吩衍生物的制备方法，其中该方法制备权利要求1式I化合物中R代表氰基、甲酰基、基团(a)、基团(d)、基团(e)或基团(f)，其特征在于让下述通式化合物：

式中R′代表氰基、甲酰基、基团(a)、基团(d)、基团(e)或基团(f)，R₁、T和X具有与权利要求1中相同的意义，与下述通式的卤化物进行反应：

式中A、R₂、R₃、W、W′和Z具有与权利要求1中相同的意义，Hal代表卤素原子，该反应在路易斯酸的存在下进行，这样得到所希望的化合物，呈游离碱形式，非必要地，这些化合物可与有机酸或无机酸进行反应，生成在药学上可接受的盐。

16、根据权利要求1所述的苯并呋喃或苯并噻吩衍生物的制备方法，其中R代表基团(b)，其特征在于在碱金属氢氧化物存在下，使下述通式的化合物皂化：

式中A、R₁、R₂、R₃、R₄、T、W、W′、X和Z具有与权利要求1中相同的意义，这样得到所希望的呈游离碱形式的式(1)化合物，其中所述基团(b)中R₅代表碱金属原子，非必要地，该化合物用强酸处理，这样得到所希望的呈游离碱形式的式(1)化合物，其中所述基团(b)中R₅代表氢，非必要地，如此生成的游离碱用适当的有机酸或无机酸处理，生成在药学上可接受的盐。

17、根据权利要求1所述的苯并呋喃或苯并噻吩衍生物的制备方法，其中R代表羟基甲基，其特征在于让下述通式的缩酮去保护：

式中A、R₁、R₂、R₃、T、X、W、W′和Z具有与权利要求1中相同的意义，使用对-甲苯磺酸吡啶进行去保护，这样提供所希望的呈游离碱形式的化合物，非必要地，让这些化合物与有机酸或无机酸进行反应，生成在药学上可接受的盐。

18、根据权利要求1所述的苯并呋喃或苯并噻吩衍生物的制备方法，其中R代表氰基、甲酰基、基团(a)、基团(d)、基团(e)或基团(f)，R₂和R₃相同，每个都代表氢，其特征在于用三苯基膦处理下述通式的叠氮化物：

式中R′代表氰基、甲酰基、基团(a)、基团(d)、基团(e)或基团(f)，以及A、R₁、T、X、W、W′和Z具有与权利要求1中相同的意义，这样得到所希望的呈游离碱形式的化合物，非必要地，这些化合物与有机酸或无机酸进行反应，生成在药学上可接受的盐。

19、根据权利要求1所述的苯并呋喃或苯并噻吩衍生物的制备方法，

其中R代表氰基、甲酰基、基团(a)、基团(d)、基团(e)或基团(f)，以及A代表直链或支链C₃-C₅亚烷基或基团(h)，其特征在于下述通式的酮化合物：

式中R′代表氰基、甲酰基、基团(a)、基团(d)、基团(e)或基团(f)，A′代表直链或支链C₃-C₅亚烷基或基团(h)，Hal代表卤素原子，R₁、T、W、W′、X和Z具有与权利要求1中相同的意义，与下述通式化合物进行反应：

式中R₂和R₃具有与权利要求1相同的意义，该反应在碱性剂或过量的式(8)化合物存在下进行，这样得到所希望的呈游离碱形式的化合物，非必要地，这些化合物与有机酸或无机酸进行反应，生成在药学上可接受的盐。

20、根据权利要求1所述的苯并呋喃或苯并噻吩衍生物的制备方法，其中R代表氰基、甲酰基、基团(a)、基团(d)、基团(e)或基团(f)，R₂代表氢或直链或支链C₁-C₆烷基，和R₃代表直链或支链C₁-C₆烷基，其特征在于下式通式的胺：

式中R′代表氰基、甲酰基、基团(a)、基团(d)、基团(e)或基团(f)，以及A、R₁、T、X、W、W′和Z具有与权利要求1中相同的意义，与下式通式的醛进行反应：

式中R′₂代表氢或C₁-C₅烷基，在三乙酰氧基硼氢化钠存在下进行这个反应，得到所希望的呈游离碱形式的化合物，非必要地，这些化合物与有机酸或无机酸进行反应，生成在药学上可接受的盐。

21、根据权利要求1所述的苯并呋喃或苯并噻吩衍生物的制备方法，其中R代表基团(c)，其特征在于让下述通式化合物进行反应：

式中A、R₁、R₂、R₃、T、W、W′、X和Z具有与权利要求1中相同的意义，当R₂和/或R₃代表氢时在保护胺官能团后进行反应，该反应使用卤化剂进行，得到酰基卤，然后它再用下述通式化合物处理：

式中R₆和R₇具有与权利要求1中相同的意义，然后非必要地，使生成的化合物去保护，这样得到所希望的化合物，呈游离碱形式，非必要地，如此生成的游离碱可用适当的有机酸或无机酸处理，得到在药学上可接受的盐。

22、根据权利要求1所述的苯并呋喃或苯并噻吩衍生物的制备方法，其中R代表基团(a)，其特征在于让下述通式化合物进行反应：

式中A、R₁、R₂、R₃、T、W、W′、X和Z具有与权利要求1中相同的意义，当R₂和/或R₃代表氢时在保护胺官能团后进行反应，该反应使用卤化剂进行，得到酰基卤，然后它再用下述通式醇处理：

      R₄-OH                            (13)

式中R₄具有与权利要求1中相同的意义，然后非必要地，使生成的化合物去保护，这样得到所希望的化合物，呈游离碱形式，非必要地，如此生成的游离碱可用适当的有机酸或无机酸处理，得到在药学上可接受的盐。

23、根据权利要求1所述的苯并呋喃或苯并噻吩衍生物的制备方法，其中R代表基团(c)，其中R₆和R₇每个都代表氢，其特征在于在强酸存在下使下述通式化合物水解：

式中A、R₁、R₂、R₃、T、W、W′、X和Z具有与权利要求1中相同的意义，这样得到所希望的化合物，呈游离碱形式，非必要地，如此生成的游离碱可用适当的有机酸或无机酸处理，得到在药学上可接受的盐。

24、根据权利要求1所述的苯并呋喃或苯并噻吩衍生物的制备方法，

其中R代表基团(f)，基团(f)中R₁₀代表直链C₁-C₄亚烷基，其特征在于下述通式化合物：

式中A、R₁、R₂、R₃、T、W、W′、X和Z具有与权利要求1中相同的意义，当R₂和/或R₃代表氢时在保护胺官能团后，式(11)化合物与下述通式的醇进行反应：

式中R₁₁和R₁₂具有与权利要求1中相同的意义，R₁₀代表直链C₁-C₄亚烷基，这个反应可在羰基二咪唑和1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯存在下进行，然后，非必要地，使生成的化合物去保护，这样得到所希望的化合物，呈游离碱形式，非必要地，让该化合物与有机酸或无机酸进行反应，得到在药学上可接受的盐。

25、根据权利要求1所述的苯并呋喃或苯并噻吩衍生物的制备方法，其中R代表基团(f)，基团(f)中R₁₀代表支链C₂-C₄亚烷基，其特征在于让下述通式化合物：

式中A、R₁、R₂、R₃、T、W、W′、X和Z具有与权利要求1中相同的意义，当R₂和/或R₃代表氢时在保护胺官能团后，让式(11)化合物与卤化剂进行反应，得到酰基卤，然后用下述通式的醇进行处理：

式中R₁₁和R₁₂具有与权利要求1中相同的意义，R₁₀代表支链C₂-C₄亚烷基，然后非必要地，使生成的化合物去保护，这样得到式(1)化合物，呈氢卤化物形式或呈游离碱形式，非必要地，氢卤化物可用碱性剂处理，得到所希望的化合物，呈游离碱形式，非必要地，这些化合物可与有机酸或无机酸进行反应，生成在药学上可接受的盐。

26、根据权利要求1所述的苯并呋喃或苯并噻吩衍生物的制备方法，其中R代表四唑基，其特征在于下述通式化合物与(三(C₁-C₄)烷基)叠氮锡进行反应：

式中A、R₁、R₂、R₃、T、W、W′、X和Z具有与权利要求1中相同的意义，这样得到所希望的化合物，呈游离碱形式，非必要地，如此生成的游离碱可用适当的有机酸或无机酸处理，得到在药学上可接受的盐。

27、根据权利要求1所述的苯并呋喃或苯并噻吩衍生物的制备方法，其中R代表氰基、甲酰基、基团(a)、基团(d)、基团(e)或基团(f)，其中R₂和R₃不相同，每个代表直链或支链C₁-C₆烷基或C₃-C₆环烷基，让下述通式化合物：

式中A、R₁、T、W、W′、X和Z具有与权利要求1中相同的意义，R′代表氰基、甲酰基、基团(a)、基团(d)、基团(e)或基团(f)，R′₃代表直链或支链C₁-C₆烷基或C₃-C₆环烷基，与下述通式的卤化物进行反应：

           Hal-R″₂

                                      (17)

式中Hal代表卤素原子，R″₂代表直链或支链C₁-C₆烷基或C₃-C₆环烷基，该反应在碱性剂存在下进行，这样得到所希望的化合物，呈游离碱形式，非必要地，如此生成的游离碱可用适当的有机酸或无机酸处理，得到在药学上可接受的盐。

28、药物，其特征在于它含有根据权利要求1-14中任一权利要求所述的苯并呋喃或苯并噻吩衍生物、或其在药学上可接受的盐。

29、药物组合物或兽药组合物，其特征在于它含有与适当药物载体或赋形剂配合的、至少一种根据权利要求1-14中任一权利要求所述的苯并呋喃或苯并噻吩衍生物、或其在药学上可接受的盐作为活性组分。

30、根据权利要求29所述的药物组合物或兽药组合物，其特征在于它含有50-500毫克活性组分。

31、至少一种根据权利要求1-14中任一权利要求所述的苯并呋喃或苯并噻吩衍生物或其在药学上可接受的盐在生产用于治疗心血管系统病理综合症的药物中的应用。