CN1221280C - 一种治疗心脑血管疾病的中成药及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明属于医药领域，涉及一种治疗心脑血管疾病的中成药，又称之为心血宁制剂。提供一种治疗冠心病、心绞痛、高血压等心脑血管疾病的中成药。本发明的药物是将葛根的醇提取物和山楂的水或醇提取物按照(50-190)∶(30-180)的重量份比例关系制成的。

Description

一种治疗心脑血管疾病的中成药及其制备方法

技术领域：

本发明属于医药领域，涉及一种治疗心脑血管疾病的中成药，是一种新的心血宁制剂。

背景技术：

冠心病、心绞痛、高血压等是中老年人的常见性疾病，也是危害人类健康的主要疾病之一。随着生活水平的提高、生活节奏的加快、社会竞争的日趋激烈，人们大脑皮层处于高度紧张状态，精神压力日渐增大，发病率有向年轻化发展的趋势，患病率高、死亡率之高占各种疾病之首。随着医学的不断发展，药物治疗心脑血管疾病取得了长足的进步，但是对于西药治疗中存在的毒副作用和不良反应，中医药治疗心脑血管疾病逐渐被人们所接受和认可。现代研究表明，葛根、山楂都具有明显的扩冠、降低心肌耗氧量、抗心肌缺血、抗心肌损伤、抗氧化、清除自由基、抗血小板聚集、降低血酯、降低血压、抗心律失常等作用，其中所含的山楂总黄酮、葛根素等主要有效成分对于冠心病、心绞痛、高血压等疾病均有显著治疗效果，但是传统心血宁制剂都是以山楂、葛根为主药进行配伍，但就其具体用量及其制备工艺的研究并未深入，对于原料的加工均采用水提取制成，因此，改进心血宁制剂的传统制备工艺，进一步确定药物中有效成分，研究其中有效成分的配比关系，进一步提高其有效成分含量，是提高心血宁临床效果的必须的过程，也是中医药发展的总体趋势。

发明内容：

本发明的目的是提供一种治疗冠心病、心绞痛、高血压、高血脂等心脑血管疾病的中成药。

本发明的药物是将葛根的醇提取物和山楂的水或醇提取物按照重量配比(50-190)∶(30-180)的关系制成的，该药物的是通过下述制备方法制成的：

(1)取葛根粗粉置渗滤缸中，加入乙醇冷浸三天，放出浸液，第二天再加乙醇浸两天，合并两次浸液；或热回流，提取三次每次用乙醇量5-25倍，滤过；合并三次滤液，回收乙醇，浓缩至稠膏状，加入淀粉，在80℃烘干，即得；

(2)取山楂置夹层锅内加冷水淹过煎煮两次，第一次煮沸1小时合并两次滤液，薄膜浓缩至半量，移至开口锅中，加入浓盐酸(工业)调pH为1，除上清液，取出沉淀物干燥，用水洗至无明显的酸性；或用乙醇为溶剂，溶剂用量5-25倍，热提三次，滤过；合并三次滤液，回收乙醇，制成干膏，80℃烘干，即得；以(1)、(2)为原料可制备散剂、片剂、丸剂、胶囊剂、口服液、颗粒剂、滴丸剂、注射液。

(3)制剂的制备：

A、取葛根醇提取物50-190份，山楂水或醇提取物30-180份，加入辅料淀粉等，超微粉碎，用乙醇作粘和剂制成颗粒，为心血宁颗粒剂；

B、取葛根醇提取物50-190份，山楂水或醇提取物30-180份，加入辅料淀粉等，超微粉碎，用乙醇作粘和剂制成颗粒装入胶囊，制成心血宁胶囊剂；

C、取葛根醇提取物50-190份，山楂水或醇提取物30-180份，加入辅料淀粉等，超微粉碎，用乙醇作粘和剂制成颗粒压制成片，包衣，制成心血宁片剂；

D、取葛根醇提取物50-190份，山楂水或醇提取物30-180份加入辅料淀粉等，超微粉碎，用聚乙二醇，加热熔融，滴入液体石蜡中制成心血宁滴丸；

E、取葛根醇提取物50-190份，山楂或醇水提取物30-180份，加入辅料淀粉等，超微粉碎，用聚乙二醇，加热熔融，制成心血宁软胶囊；

F、取葛根醇提取物50-190重量份，山楂水或醇提取物30-180，加入明胶(3-5％)，在50-55℃，加入5-10％醋酸溶液调PH3.5-4.5加30-40℃水1-3倍，搅匀，冷却，在10℃以下加20％NaOH调PH8-9，加入甲醛溶液，水洗至无甲醛，即得心血宁微囊剂。

所制得的心血宁制剂，是通过选取有效成分的最佳有效量及其配比来制成的，同时通过对于制备工艺的改进，进一步明确出制剂中的有效成分，比相同或同类治疗作用的药物，其治疗效果有了显著提高。现代药理实验证明，该制剂具有八大药理作用：(1)改善冠脉循环，缩小心梗范围；(2)对高血脂症具有预防和治疗作用；(3)良好的改变血液流变学效应；(4)抗血小板聚集，预防血栓性疾病；(5)改善心肌缺血、缺氧作用；(6)持续稳定的降压作用(7)心肌收缩力显著加强，防止心室纤颤；(8)抗自由基损伤、抗氧化作用。

本发明制备的心血宁片与老心血宁片临床疗效比较：

                         主要适应症疗效统计表

症名		显效例数	有效例数	无效例数	总有效率
						冠心病	治疗组	64(60.00％)	34(30.00％)	8(7.55％)	90.00％
对照组	43(43.00％)	35(35.00％)	22(22.00％)	78.00％
					高血压		治疗组	22(47.83％)	15(32.61％)	9(19.56％)	80.43％
对照组	16(40.00％)	15(37.5％)	9(22.5％)	77.5％
						高血脂	治疗组	42(48.28％)	39(44.83％)	6(6.90％)	93.1％
对照组	19(41.30％)	22(47.83％)	5(10.87％)	89.13％

说明本发明制备的心血宁片临床疗效明显优于老心血宁片。

下述实验来进一步说明本发明的产品的治疗效果：

一、试验目的

心血宁片由山楂、葛根等药物组成，具有活血化瘀、通络止痛之功。现代药理证明该制剂具有扩冠、降低心肌耗氧量、抗心肌缺血、抗心肌损伤、抗氧化、清除自由基、抗血小板聚集、降低血酯、降低血压、抗心律失常等作用，主要用于治疗和改善心血瘀阻证冠心病、心绞痛，极其伴随的各种临床症状和体征。经临床应用取得了较好的临床疗效，为继续申报中药保护品种，进一步确认其临床疗效性和使用安全性，我院心血管病临床协作组应用心血宁片与复方丹参片对照，进行了310∶100例的系统临床观察，并取得了比较满意的临床疗效，现将临床试验结果总结报告如下：

二、临床资料

本组共收集病例410例，均为符合诊断和纳入病例标准的住院或门诊患者。试验组(心血宁片)310例，其中男性177例，女性133例。年龄最大70岁，最小37岁(年龄≤45岁35例，46～60岁77例，≥61岁198例)，平均年龄58.38±8.83岁。病程最长12年，最短1年(病程≤2年者97例，＞2～＜5年者93例，≥5年者120例)，平均病程4.36±2.60年。轻度心绞痛37例，中度心绞痛273例。治疗前每周心绞痛发作次数最多30次/周，最少3次，平均为10.75±5.91次/周。每次心绞痛发作持续时间最长15分钟，最短2分钟，平均持续时间9.15±2.34分/次。对照组(复方丹参片)100例，其中男性62例，女性38例。年龄最大70岁，最小43岁(年龄≤45岁4例，46～60岁51例，≥61岁45例)，平均年龄58.55±6.98岁。病程最长20年，最短1年(病程≤2年者29例，＞2～＜5年者27例，≥5年者44例)，平均病程4.63±2.98年。轻度心绞痛19例，中度心绞痛81例。治疗前每周心绞痛发作次数最多30次/周，最少4次，平均为11.62±5.41次/周。每次心绞痛发作持续时间最长15分钟，最短2分钟，心绞痛平均持续时间7.97±3.42分/次。经统计学处理(采用计数与计量相结合的方法，计数资料用X²检验，计量资料用t检验)，除试验组病例心绞痛平均持续时间较对照组长外，在性别、年龄、病程、病情等方面均无显著性差异，均P＞0.05。提示两组病例基本上是均衡的具有可比性(详见表1.1、1.2、1.3)。

表1.1               试验组与对照组性别、年龄均衡性比较

组别	例数	性别		年龄(岁)
								男	女	≤45	46-60	≥61	平均年龄
		试验组	310	177	133	35	77							198	58.38±8.83
对照组	100							62	38	4	31	65	58.55±6.98

性别：X²＝0.56 P＞0.05    年龄：X²＝5.329 t＝0.1978 P＞0.05

表1.2    试验组与对照组病程、病情均衡性比较

组别	例数	病程(年)				病情(心绞痛)
								≤2	＞2～＜5	≥5	平均病程	轻	中
		试验组	310	97	93	120	4.36±2.60							37	273
对照组	100							29	27	44	4.63±3.98	19	81

病程：X²＝0.981 t＝0.8118 P＞0.05 病情：X²＝2.629 P＞0.05

表1.3            两组治疗前心绞痛发作次数、持续时间均衡性比较( X±S)

组别	例数	心绞痛发作次数(次/周)	例数	心绞痛持续时间(分/次)
					试验组	310	10.75±5.91	310	9.15±2.34
对照组	100	11.62±5.41	100	7.97±3.42

t_次数＝1.3665 P＜0.05 t_时间＝3.22 P＜0.01

三、病例选择标准

(一)诊断标准

1.中医诊断标准

根据《中药新药临床研究指导原则》中医诊断标准制定本标准。

(1)胸部闷痛，甚则胸痛切背；

(2)轻者仅感胸部憋气，呼吸不畅；

(3)心电图检查有缺血性改变或运动试验阳性。

2.中医辨证分型标准

根据《中药新药临床研究指导原则》辨证分型标准制定本标准。

心血瘀阻：胸部刺痛、绞痛，固定不移，入夜更甚，时或心悸不宁，舌紫暗，脉沉弦。

胸部刺痛、绞痛为必备症状，其他症状具备2项即可诊断。

3.西医诊断标准

根据国际心脏病学会和世界卫生组织临床命名标准化联合专题组制定的《冠心病命名及诊断标准的建议》制定如下标准：

劳累性心绞痛：系由于运动或其他增加心肌耗氧量的情况下，所诱发短暂性胸痛发作，休息或舌下含服硝酸甘油后，疼痛常可迅速消失。常分3种类型，本试验主要观察稳定型劳累型心绞痛。

稳定型劳累型心绞痛：患者每日、每周疼痛发作次数及诱发疼痛的劳累和情绪因素大致相同，疼痛的性质、部位亦无大变化。疼痛持续时间多在3～5分钟，大多不超过10分钟，病程在一个月以上者。

4.心绞痛(胸痛)分级标准

参照1979年中西医结合冠心病心绞痛及心率失常座谈会《冠心病心绞痛及心电图疗效评定标准》制定如下标准：

(1)轻度：有较典型心绞痛发作，每次持续数分钟，每周疼痛

至少发作2～3次，或每日发作1～3次，但疼痛不重，有时需口服硝酸甘油。

(2)中度：每天有数次较典型心绞痛发作，每次持续到10分钟，心绞痛较重，一般需口含硝酸甘油。

(3)较重度：每天有数次较典型心绞痛发作，因而影响日常生活活动(例如大便、穿衣等)，每次发作持续时间较长，需多次口服硝酸甘油。

(4)重度：疼痛发作次数及程度，均比较重度为重。

(二)试验病例标准

1.纳入病例标准

凡符合中医诊断标准，辨证分型标准及西医诊断标准，年龄在35～70岁之间不同性别的轻、中度心绞痛患者均可纳入试验病例。

2.排除病例标准

(1)属初发型劳累性心绞痛，恶化型劳累性心绞痛，自发性心绞痛者。

(2)冠心病心肌梗塞及其他器质性心脏病，重度神经官能症，更年期综合征，颈椎病所致胸痛者。

(3)合并III期高血压，重度心肺功能不全，重度心率失常；肝、肾、造血系统严重原发性疾病及精神病患者。

(4)妊娠、准备妊娠、哺乳期妇女和对本药过敏者。

(5)未按规定用药，无非判断疗效或资料不全影响疗效及安全性判断者。

四、临床观测指标

(一)安全性观测指标

1.一般体格检查项目，如脉搏、血压。

2.血、尿、便常规检查。

3.肝、肾功能检查。

(二)疗效性观测指标

1.不同病情心绞痛治疗后改善情况。

2.中医症状治疗前后变化情况。

3.心电图检查。

4.血脂(总胆固醇、甘油三脂、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白)。

5.血液流变学指标。

6.血压。

五、分组与试验用药方法

(一)分组：将符合诊断及纳入标准的病例采用随机数字表法随机分组。

试验组310例，对照组100例。

(二)试验用药方法

试验组310例，均投以心血宁片(鞍山制药有限公司生产，批准文号：ZZ-5355国药准字ZF20000038。生产批号：010108。每片含生药量2.0g。)，每次4片，一日3次，口服。对照组100例，均投以复方丹参片(鞍山制药有限公司生产，批准文号：ZZ-0259-辽卫药准字(1998)第0116号，生产  批号：000630)，每次3片，每日3次，口服。

(三)疗程：4周为一疗程，均观察一个疗程。

(四)禁忌：疗程期间停用除硝酸脂类(硝酸甘油，消心痛)药物以外的其他扩冠药物。

六、疗效判定标准

(一)心绞痛(胸痛)疗效标准

参照1997年中西医结合治疗冠心病心绞痛及心率失常座谈会《冠心病心绞痛及心电图疗效评定标准》制定本标准。

1.轻度

(1)显效：疼痛消失或基本消失；

(2)有效：疼痛发作次数、程度及持续时间有明显减轻；

(3)无效：疼痛情况基本与治疗前相同；

(4)加重：疼痛发作次数、程度及持续时间有所加重或达到“重度”、“较重度”的标准。

2.中度

(1)显效：疼痛消失或基本消失；

(2)有效：疼痛减轻到“轻度”的标准；

(3)无效：疼痛情况基本与治疗前相同；

(5)加重：疼痛发作次数、程度及持续时间有所加重或达到“较重度”的标准。

(二)心电图疗效评定标准

采用1997年中西医结合治疗冠心病心绞痛及心率失常座谈会《冠心病心绞痛及心电图疗效平定标准》。

1.显效：心电图恢复到“大致正常”或达到“正常心电图”者；

2.有效：S-T段降低，以治疗后回升0.05mV以上，但未达到正常水平。在主要导联倒置T波变浅(达25％以上)或T波由平坦变直立，房室或室内传导阻滞改善者。

3.无效：心电图基本与治疗前相同。

4.加重：S-T段较治疗前降低0.05mV以上，在主要导联倒置T波加深(达25％以上)，或直立T波变平坦，平坦T波变倒置，以及出现异位心律、房室传导阻滞或室内传导阻滞。

(三)症状计分方法与证候疗效评定标准

1.症状计分方法

详见《症状轻重分级计分表》

                          症状轻重分级计分表

症状	重(3分)	中(2分)		轻(1分)
					胸部刺痛*绞痛	发作频繁、疼痛明显，持续时间长	间断发作、疼痛较明显，持续时间较长		偶尔发作，疼痛较轻，持续时间短
入夜更甚	入夜胸痛明显	入夜胸痛较明显		入夜胸痛偶尔发生
					心悸不宁	无感触而发，发作频繁，症状重持续时间长	稍有感触即发，间断出现，时轻时重		偶尔出现，心悸较重
舌质紫暗	有(1分)		无(0分)
					脉沉弦	有(1分)		无(0分)

有*号者在原计分基础上乘2。

2.证候疗效评定标准

(1)显效：治疗后症状消失或明显减轻，治疗后症状积分值为零或较治疗前积分值下降≥2/3者。

(2)有效：治疗后症状减轻，治疗后症状积分值较治疗前积分值下降＜2/3，≥1/3者。

(3)无效：治疗后症状末减轻或减轻不明显，治疗后积分值较治疗前积分值下降＜1/3者。

七、试验结果

(一)试验组与对照组心绞痛疗效比较

从表2可见，试验组心绞痛的显效率和总有效率分别为49.35％、92.90％，而对照组心绞痛的显效率和总有效率分别为40.00％，70.00％。经Ridit检验，U＝3.06，P＜0.01，有显著性差异。提示试验组心绞痛的疗效优于对照组。

表2                          两组心绞痛疗效比较

组别	例数	显效例(％)	有效例(％)	无效例(％)	加重例(％)	总有效率(％)
							试验组	310	153(49.35)	135(43.55)	22(7.10)		92.90
对照组	100	40(40.00)	30(30.00)	30(30.00)		70.00

(二)试验组与对照组心电图疗效比较

从表3可见，试验组心电图的显效率和总有效率分别为32.90％、63.55％。对照组心电图的显效率和总有效率分别为18％、46％。

经Ridit检验，U＝3.20，P＜0.01，有显著性差异。提示试验组心电图疗效优于对照组。

表3                            两组心电图疗效比较

组别	例数	显效例(％)	有效例(％)	无效例(％)	加重例(％)	总有效率(％)
							试验组	310	102(32.90)	95(30.64)	113(36.45)		63.55
对照组	100	18(18.00)	28(28.00)	54(54.00)		46.00

(三)试验组与对照组中医证候疗效比较

从表4可见，试验组中医证候显效率和总有效率分别为47.74％、89.35％。对照组中医证候的显效率和总有效率分别为41％、72％。经Ridit检验，U＝2.27，P＜0.05，有非常显著性差异。提示试验组对中医证候的总体疗效优于对照组。

表4                           两组中医证候疗效比较

组别	例数	显效例(％)	有效例(％)	无效例(％)	加重例(％)	总有效率(％)
							试验组	310	148(47.74)	129(41.61)	33(10.65)		89.35
对照组	100	41(41)	31(31)	28(28)		72

(四)试验组与对照组主要中医证状疗效比较

表5                    两组主要中医证状疗效比较

症状	试验组		对照组
					例数      治前差值	治后	例数      治前差值	治后
	胸痛固定不移	310    5.34±0.953.55±1.30△△	1.84±1.24**	100  4.98±1.122.46±1.45					2.54±1.50
入夜更甚					310    2.18±0.581.57±0.76	0.62±0.67**	100  2.35±0.481.40±0.92	0.95±0.85
	心悸不宁	308    2.39±0.551.67±0.79△△	0.73±0.80**	96   2.24±0.501.23±0.84					1.01±0.84

组内比较：^**P＜0.01；组间比较：△△P＜0.01

从表5可见，通过对试验组胸痛固定不移、入夜尤甚、心悸不宁三个症状治疗前后平均积分值进行比较，经t检验，均有非常显著性差异，均P＜0.01。提示试验组药对上述三个症状均有明显的改善作用。试验组与对照组治疗前后三个症状差值的平均值进行比较，经t检验，t_胸痛＝6.6988、t_夜甚＝1.6729、t_心悸＝4.5440，两组间以胸痛固定不移、心悸不宁比较的结果P＜0.01，有非常显著性差异。提示试验组药物对胸痛固定不移和心悸不宁的疗效明显优于对照组。

(五)试验组与对照组心绞痛发作次数、心绞痛持续时间比较

从表6可见，试验组心绞痛平均发作次数、心绞痛平均持续时间治疗前后进行比较，经t检验，t_发作次数＝18.57、t_持续时间＝31.13，均P＜0.01，有非常显著性差异。提示试验组药物能明显减少心绞痛发作次数和缩短心绞痛持续时间。试验组与对照组治疗后积分差值的均值比较，经t检验，t_发作次数＝3.7655、t_持续时间＝9.4664，均P＜0.01，有非常显著性差异。表明在减少心绞痛发作次数和缩短心绞痛持续时间方面，试验组药物疗效均明显优于对照组。

表6    两组心绞痛发作次数、心绞痛持续时间疗效比较( X±S)

组别	心绞痛发作次数(次/周)		心绞痛持续时间(分/次)
					例数      治前差值	治后	例数      治前差值	治后
	试验组	310   10.75±5.917.48±6.38△△	3.26±3.94**	310     9.15±2.346.37±3.06△△					2.78±2.74**
对照组					100   11.62±5.415.05±5.34	6.57±6.00	100     7.97±3.423.21±2.85	4.76±4.10

组内比较：^**P＜0.01             组间比较：^△△P＜0.01

(六)试验组与对照组治疗前后血压测值比较

从表7可见，试验组和对照组高血压患者治疗前后收缩压和舒张压平均测值比较情况。试验组血压偏高者105例，治疗前平均收缩压为153.36±18.14mmHg，舒张压为101.25±11.51mmHg；对照组血压偏高者68例，治疗前平均收缩压为149.50±21.33mmHg，舒张压为98.85±12.15mmHg；治疗后试验组与对照组收缩压与舒张压降低的差值分别为22.10±14.62/8.47±9.66mmHg、17.09±11.78/5.39±9.39mmHg。经t检验，t_收缩压＝2.4814，P＜0.01、t_舒张压＝2.0835，P＜0.05。均有显著性差异。提示试验药对偏高收缩压和舒张压均有调整作用。同时其降压疗效明显优于对照组。

表7                          两组血压测值比较( X±SmmHg)

组别	收缩压		舒张压
					例数      治前差值	治后	治前差值	治后
	试验组	105   153.36±18.1422.10±14.62△△	131.26±19.76**	101.25±11.518.47±9.66△					92.78±9.62**
对照组					68    149.50±21.3317.09±11.78	132.41±20.51	98.85±12.155.39±9.39	93.46±10.28

组内比较：^**P＜0.01  组间比较：^△△：P＜0.01  ^△：P＜0.05

(七)试验组治疗前后血脂测值的变化

从表8可见，试验组治疗前后总胆固醇、甘油三脂、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白测值比较情况。经t检验，t_胆固醇＝10.59、t_甘酯＝1.50、t_高密＝0.65、t_低密＝10.69，除总胆固醇、低密度脂蛋白有非常显著性差异，P＜0.01外，其他两项均无显著性差异，P＞0.05。提示试验组药物有明显降低血中总胆固醇及低密度脂蛋白含量，其作用机制尚有待进一步研究。

表8        试验组治疗前后血脂测值比较( X±Smmol/L)

血脂	例数	治疗前	治疗后
				总胆固醇	310	6.57±0.34	6.15±0.61**
甘油三脂	310	1.84±1.01	1.72±0.98
				高密度脂蛋白	310	1.24±1.06	1.29±0.84
低密度脂蛋白	310	3.51±0.82	2.93±0.49**

注：^**P＜0.01

(八)试验组治疗前后血液流变学测值的变化

从表8可见，试验组血液流变学六项测值治疗前后比较，经t检验，t_高切＝7.96、t_低切＝5.99、t_血粘＝8.67、t_压积＝19.24、t_电泳＝7.20、t_纤蛋白＝4.51，均P＜0.01，有显著性差异。提示心血宁片对全血高切粘度、低切粘度、血浆粘度、红细胞压积、红细胞电泳、纤维蛋白原均有一定降低和改善作用。

表9           试验组治疗前后血液流变学测值比较( X±S)

指标名称      例数	治疗前	治疗后
			全血高切粘度  310	5.26±1.01	4.62±0.99**
全血低切粘度  310	12.71±1.74	11.88±1.71**
			血浆粘度      310	1.72±0.22	1.58±0.18**
红细胞压积    310	0.51±0.04	0.44±0.05**
			红细胞电泳    310	21.58±3.82	19.41±3.68**
纤维蛋白原    310	4.12±0.98	3.82±0.64**

注：^**P＜0.01

(九)病情与疗效(心绞痛疗效，下同)的关系

从表10可见，试验组轻度和中度心绞痛显效率和总有效率分别为54.05％、100％和48.72％、91.94％。经Ridit检验，U＝0.89，P＞0.05，无显著性差异。提示试验组药物对轻、中度心绞痛患者的疗效相近。

表10                             病情与疗效的关系

病情	例数	显效例(％)	有效例(％)	无效例(％)	加重例(％)	总有效率(％)
							轻度	37	20(54.05)	17(45.95)			100
中度	273	133(48.72)	118(43.22)	22(8.06)		91.94

U＝0.89    P＞0.05

(十)病程与疗效的关系

从表11可见，病程1～2年、＞2～≤5年、＞5年的显效率和总有效率分别为60.82％、100％，55.91％、97.85％和35％、83.33％。经Ridit检验，U_{1～2、＞2～≤5}＝0.69、P＞0.05，无显著性差异；U_1～2、＞5＝4.10、U_{＞2～≤5、 ＞5}＝3.37，均P＜0.01，有显著性差异，P＜0.01。提示试验组药物对病程在5年以内冠心病心绞痛疗效优于5年以上者。

表11                             病程与疗效的关系

病程(年)	例数	显效例(％)	有效例(％)	无效例(％)	加重例(％)	总有效率(％)
							1～2	97	59(60.82)	38(39.18)			100
＞2～≤5	93	52(55.91)	39(41.94)	2(2.15)		97.85
							＞5	120	42(35)	58(48.33)	20(16.67)		83.33

U_{1～2、＞2～≤5}＝0.69  P＞0.05  U_1～2、＞5＝4.10  U_{＞2～≤5、＞5}＝3.37  均P＜0.01

(十一)不同治疗时间与疗效的关系

从表12可见，治疗1、2、3、4周后的总有效率分别为11.61、60.97％、74.52％和92.90％。经Ridit检验，U_1周、2周＝10.44、U_1周、3周＝13.63、U_1周、4周＝18.12、U_2周、3周＝4.52、U_2周、4周＝11.57、U_3周、4周＝7.24，均P＜0.01，有显著性差异。提示试验组药物使用一周后即产生疗效，每增加1周疗效均较前1周疗效为好，以第4周的疗效为最优。

表12                            不同治疗时间与疗效的关系

治疗时间	例数	显效例(％)	有效例(％)	无效例(％)	加重例(％)	总有效率(％)
							1周	310	10(3.22)	26(8.39)	274(88.39)		11.61
2周	310	28(9.03)	161(51.94)	121(39.03)		60.97
							3周	310	72(23.23)	159(51.29)	79(25.48)		74.52
4周	310	153(49.35)	135(43.55)	22(7.10)		92.90

U_1周、2周＝10.44  P＜0.01  U_1周、3周＝13.63  P＜0.01  U_1周、4周＝18.12P＜0.01

U_2周、3周＝4.52  P＜0.01  U_2周、4周＝11.57  P＜0.01  U_3周、4周＝7.24  P＜0.01

(十二)不同年龄段与疗效的关系

从表13可见，≤45岁、46～60岁、≥61岁三个不同年龄段的总有效率分别为100％、94.81％和90.91％。经Ridit检验，均无显著性差异，P＞0.05。提示试验组药物对不同年龄心绞痛的疗效是一致的。

表13                      不同年龄段与疗效的关系

年龄(岁)	例数	显效例(％)	有效例(％)	无效例(％)	加重例(％)	总有效率(％)
							≤45	35	20(57.14)	15(42.86)			100
46～60	77	40(51.95)	33(42.86)	4(5.19)		94.81
							≥61	198	93(46.97)	87(43.94)	18(9.09)		90.91

U_{＜45、46～60}＝0.63  U_{≤45、≥61}＝1.33 U_{46～60、≥61}＝0.85 均P＞0.05

(十三)性别与疗效的关系

从表14可见，试验组男、女不同性别的总有效率分别为93.79％、91.73％。经Ridit检验，U＝0.28，P＞0.05。提示试验组药物对不同性别患者心绞痛的疗效是一致的。

表14                        性别与疗效的关系

性别	例数	显效例(％)	有效例(％)	无效例(％)	加重例(％)	总有效率(％)
							男	177	88(49.72)	78(44.07)	11(6.21)		93.79
女	133	65(48.87)	57(42.86)	11(8.27)		91.73

U＝0.28  P＞0.05

八、安全性考查及药物的毒副作用与不良反应

试验组病例疗程期间治疗前后检测200例患者血常规、尿常规和便常规、100例肝、肾功能，结果均未见异常改变。同时未见其他毒副作用和不良反应。患者呼吸、体温、脉搏亦未见异常。

表15                试验组安全性考查表

考查项目	例数	治疗前		治疗后
						正常	异常	正常	异常
		血常规	200	200	0					200	0
尿常规	200					200	0	200	0
		便常规	200	200	0					200	0
肝功能	100					100	0	100	0
		肾功能	100	100	0					100	0

九、讨论与结论

(一)讨论

1.心血宁片经310例临床试验，取得了比较确切的临床疗效。其治疗冠心病、心绞痛的显效率达49.35％，总有效率为92.90％。心电图的显效率和总有效率分别为32.90％、63.55％。中医证候显效率和总有效率分别为47.74％、89.35％。其临床疗效均优于复方丹参片。

2.心血宁片对冠心病心绞痛引起的胸痛固定不移、入夜尤甚、心悸不宁等主要中医症状有明显的治疗和改善作用。特别是对胸痛固定不移、心悸不宁症状的疗效明显优于对照药。

3.心血宁片能明显减少心绞痛发作次数、缩短心绞痛持续时间，分别减少和降低7.48±6.38次/周、6.37±3.06分/次，并且明显优于对照药

4.该制剂对冠心病心绞痛伴有高血压患者的收缩压和舒张压均有降低和改善作用，收缩压平均降低22.10±14.62mmHg、，舒张压平均降低8.47±9.66mmHg左右，并且较对照药复方丹参片疗效为佳。对冠心病心绞痛伴高脂血症患者也有一定的改善作用，特别对总胆固醇、低密度脂蛋白均有明显疗效。对全血高切粘度、全血低切粘度、血浆粘度、红细胞压积、红细胞电泳、纤维蛋白原等血液流变学指标均明显降低作用。说明该制剂有明显降低血液粘滞性和一定的降脂作用。

5.该制剂对轻、中度心绞痛的疗效相近，虽然表现出轻度心绞痛疗效为优的趋势，但由于轻度心绞痛患者的病例数较少，没显示出统计学差异。

6.心血宁片在不同的用药时间疗效有明显差异，药物使用每增加1周疗效都较前1周为好，以第4周的疗效为最优。

7.该制剂对不同病程、不同年龄、不同性别患者的疗效是一致的。

8.在使用心血宁片期间疗程期间，除1例患者服药后出现轻度胃部不适，未做任何处理，自行缓解外，其余病例均未发现不良反应及毒副作用。说明疗程期间服用该制剂是安全可靠的。

(二)结论

心血宁片经310：100例临床试验证明对冠心病、心绞痛有较好的疗效。其对心绞痛的显效率达49.35％、总有效率达92.90％。心电图的显效率为32.90％、总有效率为63.55％。证候疗效的显效率达47.74％、总有效率达89.35％。同时对冠心病心绞痛伴有的高血压、高血脂均有一定的改善和治疗作用。在用药期间未发现任何毒副作用和不良反应。说明该制剂是一种使用安全且对冠心病心绞痛、高血压、高血脂有较好疗效的纯中药制剂。

具体实施方式：

实施例1：

(1)取葛根粗粉置渗滤缸中，加入乙醇冷浸三天，放出浸液，第二天再加乙醇浸两天，合并两次浸液；或热回流，提取三次每次用乙醇量5-25倍，滤过；合并三次滤液，回收乙醇，浓缩至稠膏状，加入淀粉，在80℃烘干，即得；

(2)取山楂置夹层锅内加冷水淹过煎煮两次，第一次煮沸1小时合并两次滤液，薄膜浓缩至半量，移至开口锅中，加入浓盐酸(工业)约调pH为1，除上清液，取出沉淀物干燥，用水洗至无明显的酸性；或用乙醇为溶剂，溶剂用量5-25倍，热提三次，滤过；合并三次滤液，回收乙醇，制成干膏。80℃烘干，即得；

(3)取葛根醇提取物50-190重量份，山楂水或醇提取物30-180重量份，加入辅料淀粉、PVP适量，超微粉碎，用乙醇作粘和剂制成颗粒，制成心血宁颗粒剂。

实施例2：

葛根山楂的提取方法同实施例1；

取葛根醇提取物80-190重量份，山楂水或醇提取物30-120重量份，加入辅料淀粉、PVP适量，超微粉碎，用乙醇作粘和剂制成颗粒装入胶囊，制成心血宁胶囊剂；

实施例3：

葛根山楂的提取方法同实施例1；

取葛根醇提取物100-190重量份，山楂水或醇提取物30-80重量份，加入辅料淀粉等，超微粉碎，用乙醇作粘和剂制成颗粒压制成片，包衣，制成心血宁片剂，

实施例4：

葛根山楂的提取方法同实施例1；

取葛根醇提取物100-190重量份，山楂水或醇提取物30-80重量份，加入辅料淀粉等，超微粉碎，用聚乙二醇，加热熔融，滴入液体石蜡中制成心血宁滴丸。

实施例5：

葛根山楂的提取方法同实施例1；

取葛根醇提取物100-190重量份，山楂水或醇提取物30-80重量份，加入辅料淀粉等，超微粉碎，用聚乙二醇，加热熔融，制成心血宁软胶囊。

实施例6：

葛根山楂的提取方法同实施例1；

取葛根醇提取物100-190重量份，山楂水或醇提取物30-80重量份，加入明胶(3-5％)，在50-55℃，加入5-10％醋酸溶液调PH3.5-4.5加30-40℃水1-3倍，搅匀，冷却，在10℃以下加20％NaOH调PH8-9，加入甲醛溶液，水洗至无甲醛，即得心血宁微囊剂。

Claims (5)

1.一种用于治疗心脑血管疾病中成药，其特征在于它是由下述重量配比的原料制成的：

葛根醇提取物按50-190：山楂水或醇提取物30-180。

2.如权利要求1所述的治疗心脑血管疾病中成药，其各原料重量配比是：

葛根醇提取物按80-190：山楂水或醇提取物30-120。

3.如权利要求1所述的治疗心脑血管疾病中成药，其各原料重量配比是：

葛根醇提取物按100-190：山楂水或醇提取物30-80。

4.如权利要求1所述的治疗心脑血管疾病中成药，其特征在于中成药是片剂、丸剂、胶囊剂、口服液、颗粒剂、滴丸剂、微囊剂。

5.根据权利要求1所述的治疗心脑血管疾病中成药的制备方法，其特征在于是由下述步骤制成的：

(1)取葛根粗粉置渗滤缸中，加入乙醇冷浸三天，放出浸液，第二天再加乙醇浸两天，合并两次浸液；或热回流，提取三次每次用乙醇量5-25倍，滤过；合并三次滤液，回收乙醇，浓缩至稠膏状，加入淀粉，在80℃烘干，即得；

(2)取山楂置夹层锅内加冷水淹过煎煮两次，第一次煮沸1小时合并两次滤液，薄膜浓缩至半量，移至开口锅中，加入工业用浓盐酸调pH为1，除上清液，取出沉淀物干燥，用水洗至无明显的酸性；或用乙醇为溶剂，溶剂用量5-25倍，热提三次，滤过；合并三次滤液，回收乙醇，制成干膏，80℃烘干，即得；

(3)制剂的制备：

A、取葛根醇提取物50-190份，山楂水或醇提取物30-180份，加入辅料淀粉，超微粉碎，用乙醇作粘和剂制成颗粒，为心血宁颗粒剂；

B、取葛根醇提取物50-190份，山楂水或醇提取物30-180份，加入辅料淀粉，超微粉碎，用乙醇作粘和剂制成颗粒装入胶囊，制成心血宁胶囊剂；

C、取葛根醇提取物50-190份，山楂水或醇提取物30-180份，加入辅料淀粉，超微粉碎，用乙醇作粘和剂制成颗粒压制成片，包衣，制成心血宁片剂；

D、取葛根醇提取物50-190份，山楂水或醇提取物30-180份，加入辅料淀粉，超微粉碎，用聚乙二醇，加热熔融，滴入液体石蜡中制成心血宁滴丸；

E、取葛根醇提取物50-190份，山楂水或醇提取物30-180份，加入辅料淀粉，超微粉碎，用聚乙二醇，加热熔融，制成心血宁软胶囊；

F、取葛根醇提取物50-190重量份，山楂水提取物30-180，加入3-5％的明胶，在50-55℃，加入5-10％醋酸溶液调PH3.5-4.5加30-40℃水1-3倍，搅匀，冷却，在10℃以下加20％NaOH调PH8-9，加入甲醛溶液，水洗至无甲醛，即得心血宁微囊剂。