CN1263462C - 一种治疗消化性溃疡或肠炎的药物组合物及其制备方法和用途 - Google Patents
一种治疗消化性溃疡或肠炎的药物组合物及其制备方法和用途 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及一种治疗消化性溃疡或肠炎的药物组合物及其制备方法和用途，属于药物技术领域，由黄藤生物碱、三七总皂苷、白芨多糖、白屈菜生物碱组成，还可进一步添加药用溶剂或赋形剂、防腐剂。其制备方法是将其组成物混合均匀后粉碎、过筛，再装入胶囊制成胶囊剂或进一步添加溶剂或赋形剂、防腐剂，制成滴丸剂或颗粒剂、片剂、散剂、丸剂。可用于治疗消化性溃疡类病症或进一步用于制备治疗消化性溃疡类药物。具有疗效明显、安全无毒副作用、剂型多样等优点。
Description
技术领域：本发明涉及一种治疗消化性溃疡或肠炎的药物组合物及其制备方法和用途，属于药物技术领域。
背景技术：消化性溃疡是一种严重危害人民身体健康的疾病，治愈率低，复发率高。消化性溃疡的复发是尚不能解决的医学难题，大量研究资料表明其复发可能主要由胃酸分泌过高、幽门螺旋杆菌、微循环障碍、免疫功能低下等因素引起。消化性溃疡的发病率高，属临床常见多发病，轻者返酸、嗳气、腹胀腹泻、重者腹痛、呕吐，上消化道出血还可引起贫血、甚而危及生命；在中医表现为脾胃虚寒、胃虚湿热、寒凝胃脘等症候，病程长达数月至数年，极难治愈，甚至有恶变的可能。肠炎亦是发病率较高的疾病。
目前世界上的胃肠道用药销量约占世界药品销售总额的第三位，14％左右。2000年全球溃疡用药销售达141.8亿美元，约占肠胃用药销售168.5亿美元总额的86％，2001年全球溃疡用药销售达195亿美元，患消化性溃疡的人群将达到总人口的30％左右。但是，迄今为止，现有技术还没有完全治愈消化性溃疡的特效药，且有关药物的剂形式也比较单一。
发明内容：为缓解治愈消化性溃疡的难题，本发明提供一种具有对幽门螺旋杆菌引发的溃疡特别有效、毒副作用小，治疗消化性溃疡和肠炎疗效明显的药物及其制备方法和用途。
为了实现上述目的，本发明提供如下技术方案：
用于治疗消化性溃疡或肠炎的药物组合物，其特殊之处是其组成物为黄藤生物碱、三七总皂苷、白及多糖、白屈菜生物碱。该药物中各组成物及其有效成分为：黄藤生物碱36-90mg、三七总皂苷30-75mg、白及多糖30-75mg、白屈菜生物碱0.5-2mg。
用于治疗消化性溃疡或肠炎的药物组合物中还可添加药用溶剂或赋形剂、防腐剂。药用溶剂为植物油(花生油、菜籽油、大豆油、蓖麻油、亚麻油、紫苏油、芝麻油)、α或γ-亚麻酸、蜂蜡中的一种或几种；赋形剂为明胶、甘油、水，或糊精、淀粉、羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁、乳糖、蔗糖中的一种或几种；防腐剂为对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丙酯、对羟基苯甲酸丁酯中的一种或几种。添加的药用载体(溶剂、赋形剂)及防腐剂的数量按常规制药要求进行。
用于治疗消化性溃疡或肠炎的药物组合物的制备方法，其特殊之处是：按每片(或粒、丸)中含有36-90mg的黄藤生物碱、30-75mg的三七总皂苷、30-75mg的白及多糖、0.5-2mg的白屈菜生物碱四种有效成份，将这四种有效成份配制混合均匀后粉碎，过80～180目筛，再装入胶囊(普通药用软、硬胶囊)制成胶囊(软胶囊剂、硬胶囊剂)，或进一步添加药用溶剂或赋形剂、防腐剂，采用普通制药工艺，制成丸剂或颗粒剂、片剂。
进一步添加的药用溶剂为植物油(花生油、菜籽油、大豆油、蓖麻油、亚麻油、紫苏油、芝麻油)、α或γ-亚麻酸、蜂蜡中的一种或几种；赋形剂为明胶、甘油、水，或糊精、淀粉、羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁、乳糖、蔗糖中的一种或几种；防腐剂为对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丙酯、对羟基苯甲酸丁酯中的一种或几种。添加的药用载体(溶剂、赋形剂)及防腐剂的数量按常规制药要求进行。
用于治疗消化性溃疡或肠炎的药物组合物的用途，其特殊之处是该药物可用于治疗急、慢性胃炎药物、抗浅表性胃炎、胃溃疡、胃痛(以上症状中医称为胃脘痛)等消化性溃疡类病症，或以其为主要成分进一步用于制备抗急、慢性胃炎药物、抗浅表性胃炎药物、抗萎缩性胃炎药物、抗糜烂性胃炎药物、抗胃溃疡药物、抗十二指肠溃疡药物等治疗消化性溃疡类药物和抗菌痢、腹泻、肠炎等疾病药物。
本发明的有效药物组合物在作为药物应用上，与其它药物赋形剂组合使用，可以制备成固体制剂或液体制剂的形式。如散剂、片剂(包括各种包衣剂)、胶囊剂、软胶囊剂、滴丸剂、悬浮剂、糖浆剂、干糖浆剂等。由于我们国家对药品监管是要求每片、粒、剂和丸中，药物有效含量达标则为合格，因此，本发明权利要求书和实施例只是对每片、粒、剂和丸等药物最终含量的限定，如片剂，其直径有7毫米、10毫米等大小不同直径的片剂，不论每片药品的直径有多大，其内部含有的有效药物组份在本专利设定范围内即可，直径大的片剂只是添加的药用辅料多，大直径片剂中的有效药物组份与小直径片剂中有效药物组份相同。
本发明药物组合物剂型多样，毒副作用小，除用于治疗消化性溃疡类病外，还可以用于治疗肠炎。特别是对幽门螺旋杆菌引起的消化性溃疡疗效更佳。
附图说明：
图1和图1(续)为药物灌胃12周大鼠进食量的变化。
具体实施方式：下面将结合实施例进一步说明本发明的实质。
实施例一：(片剂药物)
用于治疗消化性溃疡或肠炎的片剂药物，其每片药物中组成物及有效成分为：黄藤生物碱36毫克、三七总皂苷30毫克、白及多糖30毫克、白屈菜生物碱0.5毫克，其余添加制作片剂的辅料，如淀粉、糊精等。
该用于治疗消化性溃疡或肠炎的片剂药物制备方法为：
1、按每片药物中组成物有效成分，将36毫克的黄藤生物碱、30毫克的三七总皂苷、30毫克的白及多糖、0.5毫克的白屈菜生物碱混匀，粉碎过180目筛，备用。
2、在上述药物细粉再添加适量淀粉、乳糖、羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁等辅料，制成颗粒，用压片机压制成150mg的片剂即可。
本品为黄色片，该药物用于治疗上消化道溃疡，幽门螺旋杆菌引起的溃疡，十二指肠溃疡，急、慢性胃炎，菌痢、肠炎，腹泻等病症。
实施例二：(片剂药物)
用于治疗消化性溃疡或肠炎的片剂药物，其每片药物中组成物及有效成分为：黄藤生物碱90毫克)、三七总皂苷75毫克)、白及多糖75毫克)mg、白屈菜生物碱2毫克，其余添加制作片剂的辅料，如淀粉、糊精等。
该用于治疗消化性溃疡或肠炎的片剂药物制备方法为：
1、按每片药物中组成物有效成分，将90毫克的黄藤生物碱、75毫克的三七总皂苷、75毫克的白及多糖、2毫克的白屈菜生物碱混匀，粉碎过80目筛，备用。
2、在上述药物细粉再添加适量淀粉、乳糖、羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁等辅料，制成颗粒，用压片机压制成300mg的片剂即可。
本品为黄色片，该药物用于治疗上消化道溃疡，幽门螺旋杆菌引起的溃疡，十二指肠溃疡，急、慢性胃炎，菌痢、肠炎，腹泻等病症。
实施例三：(片剂药物)
用于治疗消化性溃疡或肠炎的片剂药物，其每片药物中组成物及有效成分为：黄藤生物碱60毫克)、三七总皂苷45毫克)、白及多糖55毫克)mg、白屈菜生物碱1.5毫克，其余添加制作片剂的辅料，如淀粉、糊精等。
该用于治疗消化性溃疡或肠炎的片剂药物制备方法为：
1、按每片药物中组成物有效成分，将60毫克的黄藤生物碱、45毫克的三七总皂苷、55毫克的白及多糖、1.5毫克的白屈菜生物碱混匀，粉碎过60-140目筛，备用。
2、在上述药物细粉再添加适量淀粉、乳糖、羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁等辅料，制成颗粒，用压片机压制成240mg的片剂即可。
本品为黄色片，该药物用于治疗上消化道溃疡，幽门螺旋杆菌引起的溃疡，十二指肠溃疡，急、慢性胃炎，菌痢、肠炎，腹泻等病症。
实施例四：(颗粒药物)
用于治疗消化性溃疡或肠炎的药物硬胶囊，其每颗硬胶囊药物中组成物及有效成分为：黄藤生物碱90毫克、三七总皂苷75毫克、白及多糖75毫克、白屈菜生物碱2毫克)。其余再添加制作硬胶囊的辅料硬脂酸镁。
该用于治疗消化性溃疡或肠炎的硬胶囊的制备方法为：
1、按每颗硬胶囊药物药物中组成物有效成分，将90毫克的黄藤生物碱、75毫克的三七总皂苷、75毫克的白及多糖、2毫克的白屈菜生物碱混匀，粉碎过90目筛，备用。
2、在上述药物细粉再添加适当辅料，药物细粉通过硬胶囊填充机，控制装量为每粒装200mg，装入空硬胶囊壳即可。
该药物用于治疗上消化道溃疡，幽门螺旋杆菌引起的溃疡，十二指肠溃疡，急、慢性胃炎，菌痢、肠炎，腹泻等病症。
实施例五：(颗粒药物)
用于治疗消化性溃疡或肠炎的药物硬胶囊，其每颗硬胶囊药物中组成物及有效成分为：黄藤生物碱36毫克、三七总皂苷30毫克、白及多糖30毫克、白屈菜生物碱0.5毫克)。其余再添加制作硬胶囊的辅料硬脂酸镁。
该用于治疗消化性溃疡或肠炎的硬胶囊的制备方法为：
1、按每颗硬胶囊药物药物中组成物有效成分，将36毫克的黄藤生物碱、30毫克的三七总皂苷、30毫克的白及多糖、0.5毫克的白屈菜生物碱混匀，粉碎过160目筛，备用。
2、在上述药物细粉再添加适当辅料，药物细粉通过硬胶囊填充机，控制装量为每粒装200mg，装入空硬胶囊壳即可。
该药物用于治疗上消化道溃疡，幽门螺旋杆菌引起的溃疡，十二指肠溃疡，急、慢性胃炎，菌痢、肠炎，腹泻等病症。
实施例六：(颗粒药物)
用于治疗消化性溃疡或肠炎的药物硬胶囊，其每颗硬胶囊药物中组成物及有效成分为：黄藤生物碱60毫克、三七总皂苷50毫克、白及多糖60毫克、白屈菜生物碱1.5毫克。其余再添加制作硬胶囊的辅料硬脂酸镁。
该用于治疗消化性溃疡或肠炎的硬胶囊的制备方法为：
1、按每颗硬胶囊药物药物中组成物有效成分，将60毫克的黄藤生物碱、50毫克的三七总皂苷、60毫克的白及多糖、1.5毫克的白屈菜生物碱混匀，粉碎过100目筛，备用。
2、在上述药物细粉再添加适当辅料，药物细粉通过硬胶囊填充机，控制装量为每粒装200mg，装入空硬胶囊壳即可。
该药物用于治疗上消化道溃疡，幽门螺旋杆菌引起的溃疡，十二指肠溃疡，急、慢性胃炎，菌痢、肠炎，腹泻等病症。
实施例七：(药物软胶囊)
用于治疗消化性溃疡或肠炎的药物软胶囊，其每粒软胶囊药物中组成物及有效成分为：黄藤生物碱40毫克、三七总皂苷48毫克、白及多糖65毫克、白屈菜生物碱1毫克，再添加制作软胶囊药物的辅料药用载体花生油、α-亚麻酸、蜂蜡，明胶、甘油、纯化水、对羟基苯甲酸乙酯。
该用于治疗消化性溃疡或肠炎的药物胶丸的制备方法为：
1、按每粒软胶囊药物药物中组成物有效成分，将40毫克的黄藤生物碱、48毫克的三七总皂苷、65毫克的白及多糖、1毫克的白屈菜生物碱混匀，粉碎过150目筛，备用。
2、将220毫克的花生油、100毫克的α-亚麻酸、2毫克的蜂蜡，加热混合均匀，冷却备用。
3、将混合好的药物细粉中加入到上述混合溶剂中，过胶体磨研磨。组成软胶囊内容物药液，备用。
4、将225毫克的明胶、90毫克的甘油、225毫克的纯化水、0.1毫克的对羟基苯甲酸乙酯，加入溶胶罐中，缓缓升温到70℃，搅拌30分钟，开始抽真空，待温度降到50℃时，放入稳胶桶中，45℃保温备用。
5、将药液和胶液通过压丸机制成胶丸，经滚桶定型干燥，送入干燥室中，30℃以下干燥24小时，选去异形胶丸，用80％乙醇将胶丸表面的润滑油洗去，继续干燥6小时，抛光，即得。
本品为黄色油状混悬软胶囊，用于治疗上消化道溃疡，幽门螺旋杆菌引起的溃疡，十二指肠溃疡，急、慢性胃炎，菌痢、肠炎，腹泻等病症。
实施例八：(药物软胶囊)
用于治疗消化性溃疡或肠炎的药物软胶囊，其每粒软胶囊药物中组成物及有效成分为：黄藤生物碱80毫克、三七总皂苷68毫克、白及多糖75毫克、白屈菜生物碱0.5毫克，再添加制作软胶囊药物的辅料药用载体花生油、α-亚麻酸、蜂蜡，明胶、甘油、纯化水、对羟基苯甲酸乙酯。
该用于治疗消化性溃疡或肠炎的药物胶丸的制备方法为：
1、按每粒软胶囊药物药物中组成物有效成分，将80毫克的黄藤生物碱、68毫克的三七总皂苷、75毫克的白及多糖、0.5毫克的白屈菜生物碱混匀，粉碎过180日筛，备用。
2、将150毫克的花生油、100毫克的α-亚麻酸、3毫克的蜂蜡，加热混合均匀，冷却备用。
3、将混合好的药物细粉中加入到上述混合溶剂中，过胶体磨研磨。组成软胶囊内容物药液，备用。
4、将225毫克的明胶、90毫克的甘油、225毫克的纯化水、0.1毫克的对羟基苯甲酸乙酯，加入溶胶罐中，缓缓升温到70℃，搅拌30分钟，开始抽真空，待温度降到50℃时，放入稳胶桶中，45℃保温备用。
5、将药液和胶液通过压丸机制成胶丸，经滚桶定型干燥，送入干燥室中，30℃以下干燥24小时，选去异形胶丸，用80％乙醇将胶丸表面的润滑油洗去，继续干燥6小时，抛光，即得。
本品为黄色油状混悬软胶囊，用于治疗上消化道溃疡，幽门螺旋杆菌引起的溃疡，十二指肠溃疡，急、慢性胃炎，菌痢、肠炎，腹泻等病症。
实施例九：(药物软胶囊)
用于治疗消化性溃疡或肠炎的药物软胶囊，其每粒软胶囊药物中组成物及有效成分为：黄藤生物碱90毫克、三七总皂苷75毫克、白及多糖35毫克、白屈菜生物碱1.5毫克，再添加制作软胶囊药物的辅料药用载体花生油、α-亚麻酸、蜂蜡，明胶、甘油、纯化水、对羟基苯甲酸乙酯。
该用于治疗消化性溃疡或肠炎的药物胶丸的制备方法为：
1、按每粒软胶囊药物药物中组成物有效成分，将90毫克的黄藤生物碱、75毫克的三七总皂苷、35毫克的白及多糖、1.5毫克的白屈菜生物碱混匀，粉碎过160目筛，备用。
2、将180毫克的花生油、120毫克的α-亚麻酸、2毫克的蜂蜡，加热混合均匀，冷却备用。
3、将混合好的药物细粉中加入到上述混合溶剂中，过胶体磨研磨。组成软胶囊内容物药液，备用。
4、将200毫克的明胶、80毫克的甘油、200毫克的纯化水、0.1毫克的对羟基苯甲酸乙酯，加入溶胶罐中，缓缓升温到70℃，搅拌30分钟，开始抽真空，待温度降到50℃时，放入稳胶桶中，45℃保温备用。
5、将药液和胶液通过压丸机制成胶丸，经滚桶定型干燥，送入干燥室中，30℃以下干燥24小时，选去异形胶丸，用80％乙醇将胶丸表面的润滑油洗去，继续干燥6小时，抛光，即得。
本品为黄色油状混悬软胶囊，用于治疗上消化道溃疡，幽门螺旋杆菌引起的溃疡，十二指肠溃疡，急、慢性胃炎，菌痢、肠炎，腹泻等病症。
实施例十：(药物滴丸)
用于治疗消化性溃疡或肠炎的药物滴丸，其每粒滴丸药物组成物及重量百分比为：黄藤生物碱76毫克、三七总皂苷68毫克、白及多糖75克、白屈菜生物碱1.2毫克以及制作滴丸药物的辅料载体大豆油150毫克、γ-亚麻酸50毫克，明胶150毫克、甘油70毫克、纯化水180毫克、对羟基苯甲酸丁酯0.3毫克。
该用于治疗消化性溃疡或肠炎的药物滴丸的制备方法为：
1、按每粒软胶囊药物药物中组成物有效成分，将黄藤生物碱76毫克、三七总皂苷68毫克、白及多糖75毫克、白屈菜生物碱1.2毫克混匀，粉碎过150目筛，备用。
2、大豆油150毫克、γ-亚麻酸50毫克，加热混合均匀，备用。
3、将混合好的药物细粉中加入到上述混合溶剂中，过胶体磨研磨。组成软胶囊内容物药液，备用。
4、将明胶150毫克、甘油70毫克、纯化水180毫克、对羟基苯甲酸丁酯0.3毫克加入溶胶罐中，缓缓升温到80℃，搅拌30分钟，开始抽真空，待温度降到50℃时，放入稳胶桶中，50℃保温备用。
5、将药液和胶液通过滴丸机制成滴丸剂，经液体石蜡油冷却定型，送入干燥室中，30℃以下干燥24小时，选去异形滴丸，用70％乙醇将滴丸表面的石蜡油洗去，继续干燥6小时，抛光，即得。
本品为黄色滴丸，用于治疗上消化道溃疡，幽门螺旋杆菌引起的溃疡，十二指肠溃疡，急、慢性胃炎，菌痢、肠炎，腹泻等病症。
实施例十一：(药物滴丸)
用于治疗消化性溃疡或肠炎的药物滴丸，其每粒滴丸药物组成物及重量百分比为：黄藤生物碱56毫克、三七总皂苷48毫克、白及多糖50克、白屈菜生物碱2.2毫克以及制作滴丸药物的辅料载体大豆油100克、γ-亚麻酸30克，明胶120克、甘油50克、纯化水145克、对羟基苯甲酸丁酯0.3克。
该用于治疗消化性溃疡或肠炎的药物滴丸的制备方法为：
1、按每粒软胶囊药物药物中组成物有效成分，将黄藤生物碱56毫克、三七总皂苷48毫克、白及多糖50毫克、白屈菜生物碱2.2毫克混匀，粉碎过110目筛，备用。
2、大豆油100毫克、γ-亚麻酸30毫克，加热混合均匀，备用。
3、将混合好的药物细粉中加入到上述混合溶剂中，过胶体磨研磨。组成软胶囊内容物药液，备用。
4、将明胶120毫克、甘油50毫克、纯化水145毫克、对羟基苯甲酸丁酯0.3毫克加入溶胶罐中，缓缓升温到80℃，搅拌30分钟，开始抽真空，待温度降到50℃时，放入稳胶桶中，50℃保温备用。
5、将药液和胶液通过滴丸机制成滴丸剂，经液体石蜡油冷却定型，送入干燥室中，30℃以下干燥24小时，选去异形滴丸，用70％乙醇将滴丸表面的石蜡油洗去，继续干燥6小时，抛光，即得。
本品为黄色滴丸，用于治疗上消化道溃疡，幽门螺旋杆菌引起的溃疡，十二指肠溃疡，急、慢性胃炎，菌痢、肠炎，腹泻等病症。
为了更好的说明本发明实质，下面通过本发明药物组合物的药理作用实验结果来进一步说明它的效果：
一、抗胃溃疡模型的作用
1、本发明药物组合物对大鼠水浸应激性胃溃疡模型的影响
SD大鼠，雌雄各半，体重150-180g，分为生理盐水组、溶媒组、高、中、低三个给药剂量组和胃康灵组。各组动物以1ml/100g体重灌胃，1次/天，共5天，于第4天给药后开始禁水，24小时后末次灌胃，30分钟后用乙醚轻度麻醉大鼠，将其卧位固定于大鼠固定钢板上，并将固定了的动物用软金属网适度包裹一周。
于末次灌胃后30min将固定的大鼠直立浸于23℃的恒温水槽中，水面以齐剑突为宜。连续24小时后脱颈处死，打开腹腔，结扎幽门及贲门后取胃。由胃腺部注入6mL生理盐水，将其放入1％甲醛溶液中固定10min，再沿胃大弯剪开。用生理盐水冲洗胃内膜表面的凝血，可见褐色条索状溃疡。以溃疡总长度的毫米数作为溃疡指数。溃疡抑制百分率＝[(对照组溃疡长度总和-药物组溃疡长度总和)/对照组溃疡长度总和]×100％
结果表明，三种剂量的给药组均明显减少大鼠应激性溃疡的指数；高剂量(相当于临床用量的25倍)给药组的抑制率与胃康灵胶囊相当(表1)。
表1.对大鼠水浸应激性溃疡的影响
| 组别 | 剂量(mg/kg) | 溃疡指数(mm) | 抑制率(％) |
| 生理盐水溶媒 | 等体积等体积 | 64.0±5.761.9±12.1 | -3.3 |
| 给药组胃康灵胶囊 | 1002004001600 | 51.8±12.9*36.2±8.4**25.1±7.4**28.1±8.4**# | 19.143.460.856.1 |
n＝10，x±s，*P＜0.05，**P＜0.01与生理盐水或溶媒组比较；#P＜0.05与200mg/kg S小时-2组比较。注：抑制率通过生理盐水组计算。
2、本发明药物组合物对结扎大鼠幽门实验性胃溃疡模型的影响
SD大鼠，雌雄各半，体重200-250g，分成生理盐水组、溶媒组、高、中、低三个给药剂量组和胃康灵胶囊组。各组均以1mL/100g体重灌胃，1次/天，连续5天，第3天给药后开始禁食不禁水，末次给药后3小时，将大鼠放入钟罩内，以乙醚麻醉并固定于鼠板上。无菌条件下，由胸骨剑突下沿腹中线作-2-3cm的切口打开腹腔。轻轻推出胃暴露于切口，在幽门下穿线并结扎幽门，缝合腹腔。幽门结扎后，立即停止供水供食，18小h时处死大鼠，打开腹腔，在近膈处结扎食道，将胃取出。向胃腔内注入1％甲醛溶液5mL，再将胃置1％甲醛溶液浸泡，10min后，沿胃大弯剪开并用生理盐水冲净粘附物，展开胃壁，用肉眼或放大镜观察胃粘膜表面，记录每只动物发生溃疡的纵径和横径并按下式计算溃疡面积(mm2)：
溃疡面积＝π×d1×d2/4
注：d1为通过溃疡中心的最大纵径(mm)，d2为通过溃疡中心的最大横径(mm)
结果显示，高、中剂量(相当于临床用量的25和12.5倍)的给药组可明显缩小大鼠幽门结扎后胃溃疡的形成面积，低剂量时(相当于临床用量的6.25倍)对溃疡面积无明显影响(表2)。
表2.对结扎大鼠幽门胃溃疡形成的影响
| 组别 | 剂量(mg/kg) | 溃疡面积(mm2) |
| 生理盐水 | 等体积 | 4.23±2.22 |
| 溶媒给药组胃康灵胶囊 | 等体积1002004001600 | 4.19±1.602.89±0.942.46±1.16*1.35±0.83**1.28±0.83**# |
n＝10，x±s，*P＜0.05，**P＜0.01与生理盐水或溶媒组比较；#P＜0.05与200mg/kg给药组比较
3、本发明药物组合物对盐酸-乙醇致大鼠胃粘膜损伤的影响
SD大鼠，150～180g，随机分成6组，每组10只，雌雄各半，即生理盐水组、溶媒组、100、200、400mg/kg的给药组和1600mg/kg的胃康灵胶囊组。各组均以1mL/100g体重灌胃，1次/天，连续5天，于第4天开始禁食，28小时后行末次灌胃，1小时后，每只动物再灌胃150mmol/L盐酸-60％乙醇混合液(体积比，1∶1)1.5mL，1小时后处死大鼠。开腹后先结扎贲门，经幽门注入1％甲醛溶液5mL，再结扎幽门，取出全胃置于1％甲醛溶液中固定10min，沿胃大弯剪开并用生理盐水冲净粘附物。观察胃粘膜及粘膜下层充血与出血点及点、片状或条状溃疡，累计每只动物溃疡总长度(mm)，作为溃疡指数。同上述方法评定药物的作用。
试验结果表明，200和400mg/kg的给药组均减少溃疡总长度，但均弱于胃康灵胶囊(表3)。
表3.对盐酸-乙醇致大鼠胃溃疡的影响
| 组别 | 剂量(mg/kg) | 溃疡指数(mm) | 抑制率(％) |
| 生理盐水溶媒给药组 | 等体积等体积100200400 | 212.4±18.6200.3±27.4196.0±16.5140.0±16.5**63.9±28.2** | -5.77.734.169.9 |
| 胃康灵胶囊 | 1600 | 51.7±12.8** | 75.7 |
n＝10，x±s，**P＜0.01，与生理盐水或溶媒组比较；注：抑制率通过生理盐水组计算
4、本发明药物组合物对醋酸致大鼠胃溃疡的影响
SD大鼠，体重150～180g，分成6组，每组10只，雌雄各半，即生理盐水组、溶媒组、高、中、低三个给药剂量组和胃康灵胶囊组。术前彻底消毒手术器械及相关用品。各组动物禁食(不禁水)24小时后，将大鼠放入钟罩内，用乙醚麻醉，将其仰位固定于手术台上(台面铺以无菌巾)。剪去腹壁毛，以碘酒及酒精进行常规消毒。作一约2cm的腹部正中切口，沿腹中线打开腹腔，用弯头镊钩出十二指肠并将腺胃部轻轻拖至腹外，于胃的腹侧面，胃体部与幽门窦交界处，用微量注射器刺入浆膜下0.4～0.5cm，注入10％醋酸50μL，形成皮丘。将胃轻轻回纳，逐层缝合。继以碘酒、酒精消毒并涂以火棉胶，回笼常规饲养。从手术次日起，各动物均以1mL/100g体重灌胃上述组分，1次/天，连续给药12天。第14天处死，结扎幽门，用5mL 1％的甲醛溶液由胃腺部注入洗胃，再结扎贲门，取胃浸于1％的甲醛溶液中，固定10min。沿胃大弯剪开，将胃外翻，除去内容物，再用生理盐水轻冲残渣。可见溃疡呈圆形或椭圆形、中心凹陷并密布毛细血管已愈合的溃疡则略有隆起，表面红润，有放射状条纹。用溃疡的最长径和最短径的均值作为溃疡指数(mm)。以下述公式计算药物促进溃疡愈合的作用：
溃疡抑制百分率＝[(对照组溃疡直径均值总和-药物组溃疡直径均值总和)/对照组溃疡直径均值总和]×100％
结果显示：
高、中剂量的给药组及胃康灵胶囊均显著减小溃疡的纵径或横径；与胃康灵胶囊比较，高剂量的给药组的作用相当，低剂量的给药组则明显较弱(表4)。
表4.对醋酸致大鼠胃溃疡的保护作用
| 组别 | 剂量(mg/kg) | 溃疡指数(mm) | 抑制率(％) |
| 生理盐水溶媒给药组胃康灵胶囊 | 等体积等剂量1002004001600 | 6.6±0.86.4±1.65.3±0.83.6±1.1*1.9±1.0**2.1±0.9**# | -2.719.845.671.868.6 |
n＝10，x±s，**P＜0.01，与生理盐水或溶媒组比较；#P＜0.01与200mg/kg给药组比较；注：抑制率通过生理盐水组计算。
二、镇痛作用
1、本发明药物组合物醋酸扭体法对小鼠的镇痛作用
ICR小鼠，体重20～24g，，随机分为7组，每组10只，雌雄各半，即生理盐水组、溶媒组、高、中、低三个给药剂量组、胃康灵胶囊组和阿司匹林组。动物均以0.1mL/10g体重灌胃给药，1次/天，共5天。于末次给药45min后，各鼠均腹腔注射0.6％醋酸0.1mL/10g。观察15min内各动物出现扭体反应的次数。
高剂量的给药组明显减少醋酸致小鼠扭体次数，中、低剂量的给药组无明显影响(表5)。
表5.灌胃对小鼠的镇痛作用(醋酸扭体法)
| 组别 | 剂量(mg/kg) | 扭体次数 |
| 生理盐水 | 等体积(0.1ml/g体重) | 38.5±2.5 |
| 溶媒给药组胃康灵胶囊阿司匹林 | 等体积(0.1ml/g体重)1002004001600200 | 37.7±4.934.3±4.835.9±3.323.9±7.0**24.2±5.2**14.2±5.6** |
n＝10，x±s，**P＜0.01，与生理盐水或溶媒组比较。
2、本发明药物组合物热板法对小鼠镇痛作用的影响
测痛装置系紫铜圆筒，置于56℃恒温水浴内，每次测试不超过60s。以ICR小鼠(体重18-22g)舔后足为痛反应指标，挑选反应敏感小鼠，并记录给药前小鼠舔后足的时间(s)。
上述合格雌性小鼠，分为7组，每组10只，即生理盐水组、溶媒组、高、中、低三个给药剂量组、胃康灵胶囊组及的阿司匹林组。动物均以0.1mL/10g体重一次性灌胃给药。60min后，将动物置上述测痛装置内，分别记录给药后60、90和120min小鼠舔后足的时间(s)，计算并比较组间差异的显著性。
结果表明，高剂量给药组明显延长小鼠舔后足的时间，给药后60min起效，可持续120min；90min时，药效弱于阿司匹林。中、低剂量的给药组对小鼠舔后足的时间无明显影响(表6)。
表6.对热板法致小鼠疼痛反应时间(秒)的影响
| 组别 | 剂量(mg/kg) | 时间(min) | |||
| 0min | 60min | 90min | 120min | ||
| 生理盐水溶媒给药组胃康灵胶囊阿司匹林 | 等体积等体积1002004001600200 | 21.3±2.521.7±2.922.6±2.521.8±2.922.7±3.222.3±2.521.5±3.1 | 22.1±3.520.5±2.621.5±2.323.8±4.035.6±5.9*36.7±.1**38.5±4.1* | 22.1±2.620.4±2.123.0±2.324.1±3.343.2±7.9**#42.0±7.5**#49.1±4.2** | 22.0±3.221.7±3.524.2±2.524.3±2.346.1±7.6**44.4±7.6**41.2±3.5** |
n＝10，x±s，**P＜0.01与给药前、生理盐水或溶媒组比较；#P＜0.05与阿司匹林比较。
三、抗炎作用
1、本发明药物组合物对二甲苯致小鼠耳廓肿胀的影响
雄性ICR小鼠，体重25～28g，分成7组，每组10只，即等体积的生理盐水组、溶媒组、高、中、低三个给药剂量组、胃康灵胶囊组和阿司匹林组。试验各组按0.1mL/10g体重一次性灌胃给药。给药后45min用微量加样器吸取二甲苯(0.03ml/只)滴于小鼠右耳，15min后处死动物。用直径8mm的打孔器沿左右耳廓相同部位打孔取材。分别称重，以两耳片重差值作为肿胀程度指标。比较给药组与对照组的差异，并求出肿胀度。
结果显示，高剂量给药组明显减轻二甲苯致小鼠耳廓肿胀度，中、低剂量组则无明显影响(表7)。
表7对二甲苯致小鼠耳廓肿胀的影响
| 组别 | 剂量(mg/kg) | 肿胀度(mg) |
| 生理盐水溶媒给药组阿司匹林 | 等体积等体积100200400200 | 20.2±3.620.4±3.119.1±3.118.4±2.114.3±3.7**11.2±2.9** |
n＝10，x±s，*P＜0.05，**P＜0.01，与生理盐水组比较
2、本发明药物组合物对角叉菜胶致大鼠足跖肿胀的影响
SD大鼠，体重200-240g，雌雄各半，分成7组，即等体积生理盐水组、溶媒组、高、中、低三个给药剂量组、胃康灵胶囊组及200mg/kg的阿司匹林组。各组动物均灌胃给药，1次/天，共5天。于末次给药45min后，大鼠一侧足跖皮下注射1％角叉菜胶混悬液0.1mL，另侧皮下注射同体积生理盐水作对照。测量足跖体积变化(毛细管放大法，容器内盛水银)，每小时测量一次至6小时。
实验结果表明，连续给药5天后，中剂量给药组于末次给药后1和2小时可减小大鼠足跖肿胀，高剂量给药组于末次给药后1-6小时均减轻足跖肿胀度(表8)。
表8.对角叉菜胶致大鼠足跖肿胀的影响
| 组别 | 剂量(mg/kg) | 末次给药后左右足体积差值(m L) | |||||
| 1h | 2h | 3h | 4h | 5h | 6h | ||
| 生理盐水溶媒肠胃知音胃康灵胶囊 | 等体积等体积100.075200.15400.31600 | 0.17±0.060.19±0.060.17±0.050.15±0.03*0.15±0.05*0.14±0.04* | 0.19±0.060.22±0.060.18±0.050.17±0.04*0.18±0.05*0.16±0.03* | 0.22±0.050.23±0.040.22±0.060.19±0.030.22±0.050.19±0.05* | 0.26±0.040.27±0.030.25±0.060.23±0.030.23±0.05*0.22±0.04* | 0.32±0.060.31±0.020.31±0.060.27±0.05*0.27±0.06*0.23±0.06* | 0.35±0.050.35±0.050.35±0.050.31±0.060.29±0.05*0.25±0.06* |
| 阿司匹林 | 200 | 0.10±0.03* | 0.11±0.03* | 0.16±0.04* | 0.22±0.09* | 0.36±0.08 | 0.35±0.08 |
n＝10，x±s，*P＜0.05，**P＜0.01与等时间点的生理盐水或溶媒组比较。
四、本发明药物组合物对幽门螺旋杆菌和痢疾杆菌和大肠杆菌等肠道致病菌的影响
1、菌种的复苏及供试菌液的制备：将需氧菌株复苏于营养肉汤培养基中，37℃18-24小时后接种于营养琼脂平板上，37℃18-24小时后，挑取单个菌落转种于营养肉汤管内，再37℃18-24小时后，用麦氏浊度管比浊为3×105cfu/ml备用；微需氧菌复苏于脑心浸液培养基中，置厌氧缸内，抽气换气后微需氧培养72小时后转种于空肠弯曲菌选择性琼脂平板上，微需氧培养72小时后，挑取菌落转种于脑心浸液培养基中，再微需氧培养72小时，用麦氏浊度管比浊为3×105cfu/ml用于试验。
2、体外抑菌试验：取供试药和阳性对照药制成原液，用营养肉汤在试管中进行倍比稀释。方法如表9：
表9.试管两倍稀释法测定最小抑菌浓度方法
| 试管号 | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | 9 | 10 |
| 培养液(ml)药物原液(ml)稀释度药物量(mg)菌液(ml) | 1.01.01∶22500.1 | 1.01.01∶41250.1 | 1.01.01∶862.50.1 | 1.01.01∶1631.250.1 | 1.01.01∶3215.750.1 | 1.01.0l∶647.870.1 | 1.01.01∶133.940.1 | 1.01.01∶261.970.1 | 1.01.0药对00 | 1.00菌对00.1 |
以上操作完毕后，需氧菌置37℃恒温培养18-24小时后，转种于营养琼脂平板上，观察抑菌情况；微需氧菌抽气换气后微需氧培养72小时后转种于空肠弯曲菌选择性琼脂平板上，微需氧培养72小时后观察抑菌情况，挑取菌落转种于脑心浸液培养基中，再微需氧培养各管液体转种空肠弯曲菌学选择性琼脂平板，再微需氧培养后观察结果。其中第九管为药物对照，不加试验菌主要观察药物是否有杂菌污染；第十管为细菌对照主要观察试验菌的生长情况，并计算最小抑菌浓度(minimum in小时ibitory concentration，MIC)。
结果表明，给药组在体外对痢疾杆菌和大肠杆菌的MIC均为250mg/mL，对伤寒杆菌没测出MIC；TMP/SMZ对上述菌株的MIC均小于0.187mg/mL；给药组对幽门螺旋杆菌(小时P)的MIC为125mg/mL，阿莫西林对小时P的MIC为4μg/mL。
3、动物体内抗菌试验性治疗：将痢疾杆菌标准有毒株复苏和增毒二次，菌液浓度9亿个/mL。小鼠0.5mL i.p.24～48小时死亡，说明菌株有毒力。ICR小鼠，18～22g，雌雄各半，随机分成5组，分别灌胃给予等体积溶媒、高、中、低(100mg、200mg、400mg)三个剂量给药组及黄连素组(相当于成人临床用量的25倍)，1次/天，连续5天。于末次给药后，腹腔注射菌液0.3mL，感染后12和24小时后分别给药一次，观察10天。以5天(120小时)统计存活小时数，10天统计死亡数，评价给药组在体内对痢疾杆菌的影响。
结果表明，高、中剂量给药组和250mg/kg的黄连素均明显延长痢疾杆菌感染小鼠的5天存活时间(小时)，同时降低感染后10天动物的死亡率(表10)。就小鼠的5天存活时间及感染后10天动物的死亡率而言，高剂量的给药组药效与250mg/kg的黄连素相当(P＞0.05)，中、低剂量的给药组体内抗痢疾杆菌作用则显著低于黄连素组的(P＜0.01)。
表10.灌胃对痢疾杆菌感染小鼠存活时间及死亡率的影响
| 组别 | 剂量(mg/kg) | 5天存活时间(小时) | 10天统计死亡数(死亡数/总数) |
| 溶媒组给药组黄连素 | 0.2mL/10体重100200400250 | 34.7±17.239.1±15.3#56.1±17.2*#89.5±24.2**100.5±28.4** | 10/109/10#7/10*#4/10**3/10** |
n＝10，x±s，*P＜0.05，**P＜0.01，与溶媒组比较；#P＜0.01与黄连素组比较(存活时间以Students’t-test，死亡数以X2检验分别进行统计学处理).
五、本发明药物组合物对结扎幽门大鼠胃液量、总酸度、胃蛋白酶的影响
雄性SD大鼠50只，体重180～200g，随机分为5组，每组10只，即生理盐水组、肠胃知音100、200、400mg/kg组、胃康灵胶囊1600mg/kg组。各组动物均以1mL/100g体重灌胃上述药物，1次/d，共5d。末次给药后，将大鼠禁食不禁水24h。在乙醚麻醉下，沿腹正中线打开腹腔，轻轻推出胃暴露于切口，结扎幽门，再经十二指肠给予上述药物1次，缝合腹壁切口，2h后打开腹腔结扎贲门，摘取全胃，用滤纸擦净血迹，沿胃大弯将胃剪开，收集胃内容物于刻度离心管中，记录胃液量，再以1500转/min离心10min。
1.胃液总酸度的测定：取上清胃液1mL，加酚红指示剂一滴，用0.01mol/LNaOH滴定，至胃液先呈黄色后转为红色2秒内不消失为终点，记录用去的NaOH溶液量并计算出胃液总酸度。
2.胃蛋白酶测定：采用麦特(Mett)法测定[6]，即取鸡蛋一枚，将蛋清充分打匀后用纱布过滤，用长10cm、内径1.2mm的毛细玻璃管利用虹吸作用灌满蛋清(注意玻管内应无气泡)，然后置85℃热水中使蛋白凝固，贮冰箱中备用；实验时，取上清胃液1mL放入50mL的三角烧瓶中，加0.05mol/L盐酸溶液15mL摇匀，放进蛋白毛细管2根，塞好瓶口，37℃恒温孵育24h后，取出蛋白毛细管，用尺测量其两端透明部分的长度(mm)，以四端之值求其平均值。胃蛋白酶活性单位＝平均值2×16。
结果表明，给药组对胃液量及胃蛋白酶活性无明显影响；200和400mg/kg的给药组显著降低胃液的总酸度(表11)。
表11.组药组对结扎幽门大鼠胃液总酸度及胃蛋白酶的影响
| 组别 | 剂量(mg/kg) | 胃液量(mL) | 总酸度(mmol/L) | 胃蛋白酶活性(活性单位/mL) |
| 生理盐水肠胃知音胃康灵胶囊 | 等体积1002004001600 | 5.2±0.65.2±0.65.1±0.64.9±0.55.1±0.7 | 12.3±0.811.6±1.211.4±0.9*11.1±0.8**11.2±1.3* | 257.6±49.7232.9±56.5225.8±65.2219.0±57.2229.5±68.1 |
n＝10，x±s，*P＜0.05，**P＜0.01，与生理盐水组比较。
六、本发明药物组合物对乙酰胆碱引起豚鼠回肠平滑肌收缩的影响
将豚鼠击头致昏、放血处死后，迅速开腹，取回肠一段。沿肠壁分离肠系膜，用克氏液将肠内容物冲洗干净，并剪成2.5cm的肠段，先置于冷克氏液中浸放1h左右，备用。
将肠管一端固定于麦氏浴槽通气钩，另一端连接于张力换能器；营养液恒温37±1℃，通O2，平衡约1h，其间每15min换液一次。
滴入0.2mL的生理盐水，5min后在加入终浓度为1μg/mL的乙酰胆碱，使肠管收缩达到最大收缩高度，记录收缩曲线。用营养液冲洗肠管3次，待自发性活动处于平稳后，分别加入不同浓度的药液(0.2mL)，5min后同上滴入乙酰胆碱，记录肠管收缩曲线。计算各曲线肠管的收缩张力(g)，药物对肠管收缩的抑制率按下式计算：
[(1-给药后曲线的张力/对照曲线张力)]×100％
结果表明，给药组对乙酰胆碱引起的回肠平滑肌收缩具有显著抑制作用，呈现一定的浓度相关性(表12)。
表12.给药组对乙酰胆碱引起豚鼠离体回肠平滑肌收缩的影响
| 组别 | 药浓(mg/L) | 平滑肌张力(g) | 抑制率(％) |
| 生理盐水给药组生理盐水给药组 | -250-500 | 2.32±0.771.32±0.63*2.43±0.941.18±0.45** | -44.7±15.8-50.1±12.4 |
n＝8，x±s，*P＜0.05，**P＜0.01与生理盐水比较
七、本发明药物组合物急性毒性试验
本品毒性很低，测不出半数致死量(mdium letal dose，LD50)，故进行一次性灌胃的最大耐受量(maximal tolerant dose，MTD)测定，其MTD＞6.48g/kg，已达到临床推荐剂量402倍以上，提示本品一次性灌胃的急性毒性很小。
八、本发明药物组合物大鼠长期毒性试验
药液以1610mg/kg/day，805mg/kg/day，403mg/kg/day三个剂量组，相当于临床推荐成人剂量(16.1mg/kg/day)的100倍，50倍及25倍，分别给大鼠灌胃，1次/天，连续12周。给药期间观察动物的行为活动、外观体征、饮食、粪便、体重。给药期间均无异常；对血液学5项指标、血液生化10项指标进行检测、尸体解剖观察、脏器系数、脏器病理学检查，其结果均属正常。
A、给药期
1)、给药组各个剂量组、溶媒组及生理盐水对照组在12周连续灌胃给药期内均一般状况良好，行为、进食和饮水正常，毛色光润，未见大、小便异常，无一死亡。
2)、5组动物体重增长情况基本一致(表13)。
3)、5组动物饲料消耗量基本一致(图1)。
4)、血液学检查：给药组各剂量组、溶媒组与生理盐水对照组五项指标均在正常范围，组间比较均无显著性差异(表14)。
5)、血液生化检测：给药组各剂量组和溶媒组各项血液生化指标均在正常范围，与生理盐水对照组比较，除大剂量组ALP、BUN、CRE、GLU和中剂量组BUN指标外，其余均无显著性差异(表15)。
6)、5组动物的心、肝、脾、肺、肾、肾上腺、甲状腺、胃、胸腺、卵巢、睾丸、子宫12种脏器外观形态正常；心、肝、脾、肺、肾、肾上腺、胸腺、卵巢、睾丸、子宫10种脏器系数值组间比较均无显著性差异(表16)。病理解剖学及病理组织学检查均无特殊的病理学改变(附病理检验报告1)。
B、恢复期
1)、剩余动物在用药结束2周后恢复期内均一般状况良好，行为、进食和饮水正常，毛色光润，未见大、小便异常，无一死亡。
2)、剩余动物在用药结束2周后进行血液学检查，给药组各剂量组、溶媒组与生理盐水对照组各项指标均在正常范围，组间比较均无显著性差异(表17)。
3)、剩余动物在用药结束2周后进行血液生化检测，给药组各剂量组和溶媒组各项血液生化指标均在正常范围，与生理盐水对照组相比均无显著性差异(表18)。
4)、剩余动物在用药结束2周后，尸检各组动物的心、肝、脾、肺、肾、肾上腺、甲状腺、胃、胸腺、卵巢、睾丸、子宫12种脏器外观形态正常；心、肝、脾、肺、肾、肾上腺、胸腺、卵巢、睾丸、子宫10种脏器系数值组间比较均无显著性差异(表7)。病理解剖学及病理组织学检查均无特殊的病理学改变(附病理检验报告2)。
本发明药物组合物连续灌胃给予大鼠12周长期毒性试验，结果显示：大、中、小各剂量组和溶媒组动物均未出现中毒表现，生长发育正常，一般状况良好；血液学、生化检查、脏器系数、进食量和体重增长结果均属正常范围；用药结束后，各剂量组各项指标与生理盐水对照组比较，给药期大剂量组ALP、BUN、CRE、GLU和中剂量组BUN指标有统计学差异(P＜0.05)，但其值均在正常范围内，且病理学检验无肝、肾异常，因此无毒理学实际意义；剩余动物在用药结束2周后继续进行检测，肠胃知音各剂量组各项指标均在正常范围，与生理盐水对照组相比均无显著性差异，病理学检验无异常。
本发明药物组合物临床推荐成人用量16.1mg/kg/day，大鼠长期毒性试验的大、中、小剂量分别相当于成人用量的100倍，50倍及25倍。据此采用本品大剂量(1610mg/kg/天ay)的1/100作为临床用药的上限，即16.1mg/kg/day是安全的。
综上结果，显示本发明药物口服毒理学试验动物无明显毒性反应，未见脏器功能和组织学异常改变，未观察到迟发性毒性反应发生。
表13.灌胃12周对大鼠体重(g)的经时变化
| 组别 | 性别 | 给药前 | 1w | 2w | 3w | 4w | 5w | 6w |
| 生理盐水组溶媒组小剂量组(403mg/kg)中剂量组(805mg/kg)大剂量组(1610mg/kg) | ♀♂♀♂♀♂♀♂♀♂ | 99.7±3.4109.6±7.2101.5±3.3106.8±5.799.9±4.6108.6±5.796.1±5.5112.4±5.198.3±5.5109.1±5.8 | 110.9±5.2122.9±10.0114.3±6.327.6±11.7110.1±5.2124.2±7.5106.1±6.2123.0±5.4108.9±6.5120.4±6.0 | 125.5±5.0143.5±13.8128.2±10.3144.6±13.8128.7±8.1145.1±9.5123.5±8.2141.3±10.7126.2±6.9139.9±7.6 | 143.6±5.4164.7±16.3143.4±11.6165.0±16.5145.0±11.3168.1±13.2138.0±9.7161.5±10.1141.9±11.3161.0±8.0 | 159.9±5.6186.1±16.5156.4±15.1184.0±13.8160.4±8.9188.4±14.9154.5±13.6182.9±10.7155.5±13.5178.8±7.5 | 177.0±7.6208.3±17.1173.1±13.4205.4±11.5178.4±11.9211.2±14.3168.5±14.5204.6±12.1168.1±15.4195.7±9.7 | 190.9±8.9228.3±18.5186.0±13.9224.0±14.8193.6±17.3232.5±15.2180.9±14.3222.4±12.5185.4±14.8217.7±13.5 |
统计分析：t检验，x±，n＝10，各组与生理盐水组比较，P＞0.05。
表13(续).灌胃12周对大鼠体重(g)的经时变化
| 组别 | 性别 | 7w | 8w | 9w | 10w | 11w | 12w |
| 生理盐水组溶媒组小剂量组(403mg/kg)中剂量组(805mg/kg)大剂量组(1610mg/kg) | ♀♂♀♂♀♂♀♂♀♂ | 202.5±11.2251.1±20.5198.5±11.0244.7±19.2208.1±20.1252.6±18.4195.1±17.6243.3±16.4198.6±16.7236.7±16.3 | 214.6±14.0274.8±20.2211.4±14.6265.9±22.4222.3±21.8276.0±21.1209.2±17.7262.6±20.4210.1±20.7257.9±20.0 | 230.8±17.2298.2±22.2224.7±15.5289.6±25.5239.5±24.1294.5±25.3228.0±19.4283.2±24.7224.4±18.7281.6±20.4 | 241.5±21.5318.7±26.6235.4±18.4313.6±28.8253.9±24.8317.8±27.9242.9±19.8305.4±27.4241.2±19.1303.3±24.0 | 250.9±26.9336.5±28.0244.6±23.2330.5±33.0267.5±27.6339.4±30.7257.3±25.3324.2±28.1255.3±22.1319.6±27.0 | 262.7±31.2354.0±29.9253.8±25.3345.6±32.5281.8±30.5354.1±28.9271.2±30.3344.6±27.5269.6±27.7335.3±30.8 |
统计分析：t检验，x±s，n＝10，各组与生理盐水组比较，P＞0.05。
表14.灌胃12周对大鼠血液指标的影响(给药期)
| 组别 | RBC(1012/L) | Hb(g/L) | PLT(109/L) | RET(‰) | WBC(109/L) | 白细胞分类％ | |
| N | L | ||||||
| 生理盐水组溶媒组小剂量组(403mg/kg)中剂量组(805mg/kg)大剂量组(1610mg/kg) | 10.5±0.810.9±1.810.3±1.410.2±1.310.3±1.1 | 175.0±10.6174.8±30.5165.8±21.3169.8±36.4167.6±14.2 | 857.4±231.0802.4±234.3821.8±130.4816.2±248.3901.0±213.4 | 23.2±9.029.0±8.624.5±4.522.7±6.225.5±5.4 | 10.7±2.110.4±2.311.8±2.710.3±2.010.0±1.3 | 18.6±2.020.3±3.319.5±3.018.7±2.918.9±1.7 | 814±2.079.7±3.380.5±3.081.3±2.981.1±1.7 |
统计分析：t检验，x±s，n＝10，各组与生理盐水组比较，均为P＞0.05。
表15.灌胃12周对大鼠血液生化指标的影响(给药期)
| 组别 | AST(IU/L) | ALT(IU/L) | ALP(IU/L) | TP(g/L) | ALB(g/L) |
| 生理盐水组溶媒组小剂量组(403mg/kg)中剂量组(805mg/kg)大剂量组(1610mg/kg) | 269.6±70.3302.8±60.4274.7±55.2254.2±39.2267.0±45.4 | 275.7±65.3299.4±52.6275.8±51.7259.7±39.9281.0±36.3 | 187.2±77.4172.1±47.6171.1±32.9157.8±49.0126.0±19.7* | 75.9±5.275.5±2.574.4±2.976.5±3.377.3±2.9 | 34.9±1.935.6±0.735.5±1.235.9±1.434.3±1.2 |
统计分析：t检验，x±s，n＝10，各组与生理盐水组比较，*P＜0.05。
表15(续)灌胃12周对大鼠血液生化指标的影响(给药期)
| 组别 | BUN(mmol/L) | CRE(mmol/L) | T-CHO(mmol/L) | T-BIL(μmol/L) | GLU(mmol/L) |
| 生理盐水组溶媒组小剂量组(403mg/kg)中剂量组(805mg/kg)大剂量组(1610mg/kg) | 7.5±1.26.7±0.96.6±1.26.0±0.7*10.5±1.4* | 45.6±4.041.8±4.944.1±4.446.5±5.638.9±3.2* | 2.8±0.52.9±0.72.7±0.42.8±0.43.6±1.1 | 7.2±2.98.4±2.16.5±1.95.9±2.47.1±4.1 | 3.0±1.02.7±0.93.2±0.93.2±0.94.1±0.9* |
统计分析：t检验，x±s，n＝10，各组与生理盐水组比较，*P＜0.05。
表15.灌胃12周对大鼠血液生化指标的影响(给药期)
| 组别 | AST(IU/L) | ALT(IU/L) | ALP(IU/L) | TP(g/L) | ALB(g/L) |
| 生理盐水组溶媒组小剂量组(403mg/kg)中剂量组(805mg/kg)大剂量组(1610mg/kg) | 269.6±70.3302.8±60.4274.7±55.2254.2±39.2267.0±45.4 | 275.7±65.3299.4±52.6275.8±51.7259.7±39.9281.0±36.3 | 187.2±77.4172.1±47.6171.1±32.9157.8±49.0126.0±19.7* | 75.9±5.275.5±2.574.4±2.976.5±3.377.3±2.9 | 34.9±1.935.6±0.735.5±1.235.9±1.434.3±1.2 |
统计分析：t检验，x±s，n＝10.各组与生理盐水组比较，*P＜0.05。
表15(续)灌胃12周对大鼠血液生化指标的影响(给药期)
| 组别 | BUN(mmol/L) | CRE(mmol/L) | T-CHO(mmol/L) | T-BIL(μmol/L) | GLU(mmol/L) |
| 生理盐水组溶媒组小剂量组(403mg/kg)中剂量组(805mg/kg)大剂量组(1610mg/kg) | 7.5±1.26.7±0.96.6±1.26.0±0.7*10.5±1.4* | 45.6±4.041.8±4.944.1±4.446.5±5.638.9±3.2* | 2.8±0.52.9±0.72.7±0.42.8±0.43.6±1.1 | 7.2±2.98.4±2.16.5±1.95.9±2.47.1±4.1 | 3.0±1.02.7±0.93.2±0.93.2±0.94.1±0.9* |
统计分析：t检验，x±s，n＝10，各组与生理盐水组比较，*P＜0.05。
表17.灌胃12周对大鼠血液指标的影响(恢复期)
| 组别 | RBC(1012/L) | Hb(g/L) | PLT(109/L) | RET(‰) | WBC(109/L) | 白细胞分类％ | |
| N | L | ||||||
| 生理盐水组溶媒组小剂量组(403mg/kg)中剂量组(805mg/kg)大剂量组(1610mg/kg) | 9.2±0.59.7±0.89.7±1.49.4±1.09.2±1.9 | 165.0±11.1171.8±11.7167.8±22.2163.8±16.7159.0±32.6 | 903.6±195.7786.6±101.6904.6±243.7880.0±156.8824.4±154.6 | 20.2±2.623.5±7.121.2±5.522.1±4.123.2±5.8 | 7.6±2.57.9±2.28.8±3.78.1±1.88.2±1.4 | 79.5±4.678.8±3.878.9±4.480.4±4.582.0±1.9 | 20.5±4.621.2±3.821.1±4.419.6±4.517.8±2.0 |
统计分析：t检验，x±s，n＝10，各组与生理盐水组比较，P＞0.05。
表18.灌胃12周对大鼠血液生化指标的影响(恢复期)
| 组别 | AST(IU/L) | ALT(IU/L) | ALP(IU/L) | TP(g/L) | ALB(g/L) |
| 生理盐水组溶媒组小剂量组(403mg/kg)中剂量组(805mg/kg)大剂量组(1610mg/kg) | 213.1±37.8203.8±62.4199.7±40.5212.4±36.4182.0±32.9 | 167.6±23.2168.2±43.7167.8±40.8171.1±33.0159.6±25.4 | 84.0±15.076.5±22.177.9±12.391.0±18.494.2±28.3 | 76.0±4.377.7±4.276.4±4.078.2±4.274.8±5.6 | 34.2±1.234.3±1.834.6±1.234.6±1.034.2±1.2 |
统计分析：t检验，x±s，n＝10，各组与生理盐水组比较，均为P＞0.05。
表18(续).灌胃12周对大鼠血液生化指标的影响(恢复期)
| 组别 | BUN(mmol/L) | CRE(mmol/L) | T-CHO(mmol/L) | T-BIL(μmol/L) | GLU(mmol/L) |
| 生理盐水组溶媒组小剂量组(403mg/kg)中剂量组(805mg/kg)大剂量组(1610mg/kg) | 8.5±1.69.1±1.29.5±1.59.4±1.28.4±1.0 | 47.0±4.747.1±8.247.6±4.147.5±4.643.5±5.0 | 2.9±0.42.8±0.82.9±0.42.9±0.43.1±0.4 | 6.0±2.05.9±1.05.3±1.16.3±1.95.2±1.0 | 3.6±0.93.3±0.73.8±0.44.2±0.54.2±0.6 |
统计分析：t检验，x±s，n＝10，各组与生理盐水组比较，均为P＞0.05。
表19.灌胃12周对大鼠脏器系数(g/100g体重)的影响(恢复期)
| 组别 | 心 | 肝 | 脾 | 肺 | 肾 |
| 生理盐水组溶媒组小剂量组(403mg/kg)中剂量组(805mg/kg)大剂量组(1610mg/kg) | 0.31±0.080.29±0.050.30±0.050.31±0.060.33±0.05 | 2.75±0.252.43±0.582.63±0.482.74±0.542.81±0.57 | 0.19±0.020.18±0.040.20±0.040.20±0.030.19±0.03 | 0.49±0.120.51±0.150.51±0.160.56±0.180.57±0.23 | 0.70±0.090.59±0.160.66±0.120.69±0.130.65±0.11 |
统计分析：t检验，x±s，n＝10，各组与生理盐水组比较，均为P＞0.05。
表19(续).灌胃12周对大鼠脏器系数(g/100g体重)的影响(恢复期)
| 组别 | 肾上腺 | 胸腺 | 子宫 | 卵巢 | 睾丸 |
| 生理盐水组溶媒组小剂量组(403mg/kg)中剂量组(805mg/kg)大剂量组(1610mg/kg) | 0.020±0.0070.017±0.0030.020±0.0060.020±0.0060.019±0.004 | 0.06±0.020.06±0.020.07±0.030.07±0.020.07±0.02 | 0.21±0.060.16±0.050.17±0.050.17±0.060.22±0.09 | 0.040±0.0060.030±0.0040.038±0.0070.043±0.0090.038±0.005 | 1.52±0.171.61±0.061.56±0.161.70±0.151.50±0.12 |
统计分析：t检验，x±s，n＝10，各组与生理盐水组比较，均为P＞0.05。
Claims (6)
1、一种用于治疗消化性溃疡或肠炎的药物组合物，其特征是该药物中有效成分为：黄藤生物碱36-90毫克、三七总皂苷30-75毫克、白及多糖30-75毫克、白屈菜生物碱0.5-2毫克。
2、如权利要求1所述的用于治疗消化性溃疡或肠炎的药物组合物，其特征是该组合物中还可添加药用溶剂或赋形剂、防腐剂。
3、如权利要求2所述的用于治疗消化性溃疡或肠炎的药物组合物，其特征是药用溶剂为植物油、α或γ-亚麻酸、蜂蜡中的一种或几种，赋形剂为明胶、甘油、水，或糊精、淀粉、羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁、乳糖、蔗糖中的一种或几种，防腐剂为对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丙酯、对羟基苯甲酸丁酯中的一种或几种。
4、如权利要求1-3任一权利要求所述的药物组合物的制备方法，其特征是：将黄藤生物碱、三七总皂苷、白及多糖、白屈菜生物碱四种有效成分混合均匀后粉碎，过80-180目筛，再装入胶囊制成软胶囊剂或硬胶囊剂，或进一步添加药用溶剂或赋形剂、防腐剂，采用普通制药工艺，制成滴丸剂或颗粒剂、片剂、散剂。
5、如权利要求4所述的制备方法，其特征是：进一步添加的药用溶剂为植物油、α或γ-亚麻酸、蜂蜡中的一种或几种，赋形剂为明胶、甘油、水，或糊精、淀粉、羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁、乳糖、蔗糖中的一种或几种，防腐剂为对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丙酯、对羟基苯甲酸丁酯中的一种或几种。
6、如权利要求1-3中任一权利要求所述的药物组合物在制备治疗消化性溃疡或肠炎的药物中的用途。
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