CN1217658A - 二氯苯胺苯乙酸/γ-环糊精包含化合物 - Google Patents
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Abstract
本发明的主题是一种口服药物组合物,该组合物包括用已知方法制成的二氯苯胺苯乙酸(或其药物学上可接受的盐,特别是钠盐)的γ－环糊精复合物,通过该组合物可显著降低二氯苯胺苯乙酸的胃肠道刺激作用,并同时提高生物利用度。
Description
二氯苯胺苯乙酸(diclofenac)钠(其化学名称为2-[(2,6-二氯苯基)氨基]苯乙酸钠盐)是一种有效并在许多国家中广泛使用的非甾体抗炎药，其商品名为Voltaren(Ciba Geigy)。
二氯苯胺苯乙酸以不同的剂型施用，例如片剂、膜衣片剂、锭剂、胶囊剂、缓释制剂、注射剂、栓剂、眼用溶液剂、凝胶。
与其他溶解性差且吸收缓慢的非甾体抗炎药类似，最常使用的片剂剂型在胃中产生局部刺激作用，尤其是在长期治疗的情况下。
环糊精是由6、7或8个α-D-吡喃葡萄糖单元组成的环状寡糖，其中的葡萄糖单元是通过α,1→4键连接在一起的。8元环称为γ-环糊精。环糊精与合适尺寸的疏水性客体分子形成包含复合物。环糊精、环糊精衍生物、包含复合物的形成方法和复合物的特征已被Szejtli(环糊精及其包含复合物(Cyclodextrins and Their InclusionComplexes),Akademiai kiado,Budapest,1982,Cyclodextrin Technology,Kluwer Academic Publishers,Dordrecht,1988)和Fromming及Szejtli(药学中的环糊精(Cyclodextrins in Pharmacy),Kluwer Academic Publishers,Dordrecht/Boston,1994)广泛讨论。
二氯苯胺苯乙酸与其他非甾体抗炎药类似，也有毒副作用：它刺激胃肠粘膜，可发展成出血、溃疡和穿孔。溃疡的发展是一个复杂的过程，并涉及多个因素：粘膜屏蔽的损坏、粘膜类前列腺素合成的抑制、对细胞酶的直接作用、酸分泌增加、修复过程减慢等。给药剂量、给药途径、代谢等也起到一定的作用。药物的不同，某些因素的作用也发生变化。
二氯苯胺苯乙酸/环糊精复合物的制备和药物学应用已在几个专利中被描述过。
在日本Kokai 58174310(Wakamoto Pharm.Co.,Ltd.,1982)中描述了包含二氯苯胺苯乙酸钠和β-环糊精的滴眼剂，该滴剂是用于增强溶解性差的二氯苯胺苯乙酸的溶解度。
日本Kokai 590848821(Teikoku Chemical Industry Co.,Ltd.,1982)描述了包含二氯苯胺苯乙酸和β-环糊精的持续释放的镇痛药。
日本Kokai 62289515(Ishida,K.,1986)描述了涂有药物的棉绒织物，所述药物包含二氯苯胺苯乙酸和环糊精。
在日本Kokai 62198616(Shingijutsu Kaihatsu K.K.,1986)中描述了用于治疗局部缺血性脑疾病的药物制剂，该药物制剂包括前列腺素合成抑制剂如二氯苯胺苯乙酸以及环糊精。
日本Kokai 87,138,437(Nakanishi,M.,1987)描述了包含甾体和非甾体抗炎药如二氯苯胺苯乙酸以及环糊精的栓剂。环糊精用作吸收促进剂。
EP 371431(Vectorpharma Intemational S.p.A.,1988)描述了溶解速率提高的载体药物制剂。所述药物和载体是在磨机中共研磨的，所述磨机的研磨腔用溶剂蒸汽饱和。该溶剂增溶药物或者促进其吸附在载体上。
该技术减少了药物结晶性。药物例如可以是二氯苯胺苯乙酸，而载体可以是环糊精聚合物或者水溶性环糊精。
EP 446753(Vectorpharma International S.p.A.,1990)涉及控制药物释放的治疗药物组合物。该药物的载体是交联聚合物基体，该基体不溶于水但在水中溶涨。
药物可以是如二氯苯胺苯乙酸，而聚合物基体例如是非水溶性的环糊精聚合物。
WO 92/00725专利申请(Farcon AG,1990)描述了如二氯苯胺苯乙酸的非甾体抗炎药的口服局部液体药物组合物。其建议组合药物和环糊精或者环糊精衍生物(物理混合物、复合物、共沉淀物)。环糊精可以是α-、β-、γ-环糊精或者羟丙基-β-环糊精。
EP 510561专利(Poli Industria Chimica S.p.A.,1991)的目的是泡沫形式的口服、经皮和阴道内给药的液体药物组合物。药物有许多，可以是二氯苯胺苯乙酸，或者其环糊精复合物。
DE 4207922德国专利(Pharmatech GmbH)描述了二氯苯胺苯乙酸钠和甲基化β-环糊精或者羟丙基-β-环糊精的水溶性包含复合物。
日本Kokai 06016547(Wakamoto Pharm Co.,Ltd.,1992)描述了包含二氯苯胺苯乙酸钠以及经酶或者化学改性的β-环糊精衍生物的滴眼剂。
Takeda Chemical Industries,Ltd.的专利(EP 519428,1992)描述了一种包含环糊精和水溶性差的药物如二氯苯胺苯乙酸的药物组合物。该组合物包括水溶性有机溶剂，特别是在注射液时。
WO 94/28936专利申请(Ciba-Geigy,1993)涉及一种新型的制备口服固体剂型的方法，所述固体剂型包括二氯苯胺苯乙酸(或其盐)。该剂型是通过直接压制二氯苯胺苯乙酸或其盐的环糊精包含复合物来得到的。其实施例描述了1∶1摩尔比的复合物。
EP 647451专利(South African Druggist Ltd.,1993)描述了二氯苯胺苯乙酸(或其盐)与未经取代之β-环糊精的包含复合物。
WO 95/01781(APR Applied Pharma Research SA,1993)描述了多层控释口服固体药物剂型。所述药物可以是二氯苯胺苯乙酸钠。其第一层是用于在短时间内释放药物部分，在该层中有聚合物如β-环糊精。
EP 658347专利描述了制备注射药物或兽用组合物的方法(SouthAfrican Druggist Ltd.,1993)，该组合物包括二氯苯胺苯乙酸(或其盐)和2-羟丙基-β-环糊精。该注射组合物用于抑制前列腺素合成。该组合物可包括药物和环糊精的包含复合物或混合物。在人自愿者上进行的药代动力学研究表明用环糊精制成的制剂在肌内注射时与市售的二氯苯胺苯乙酸钠注射液是生物等效的，但是如果注射液包含环糊精，可在更短的时间内达到更高的血浆浓度。
WO 95/32737专利申请(South African Druggist Ltd.,1994)描述了制备固体药物组合物的方法，该组合物包含β-环糊精或其衍生物(羟丙基或甲基βCD)和水溶性差的非甾体抗炎药如二氯苯胺苯乙酸钠。该组合物是药物的包含复合物，其是通过捏合法、然后在40℃下干燥制得的。当溶解于水中时，固体产物形成澄清或略微浑浊的溶液，该溶液适合于口服使用。
所有这些发明和专利都描述了二氯苯胺苯乙酸与环糊精之包含复合物的制备方法，其方法早已广为人知并已广泛使用。它们的目的是实现药物的更快溶解和更高的溶解度，根据用药物的包含复合物进行的常规实验，希望该药物达到更快的生物吸收和更好的生物利用度。
涉及以上所述之二氯苯胺苯乙酸的发明、专利和其他出版物包括几种进一步的物理-化学研究结果，例如X-射线衍射研究二氯苯胺苯乙酸/环糊精复合物之晶体结构，用核磁共振、Fourier转换红外光谱、差示扫描量热法研究溶液中二氯苯胺苯乙酸与环糊精分子之间的相互作用。
上述发明和专利的绝大多数都是采用β-环糊精来复合二氯苯胺苯乙酸。在实施这些专利时，根据JECFA的推荐尚未知晓β-环糊精的每日口服剂量不应超过6mg/kg体重。也就是说，胃肠道吸收少部分的β-环糊精，并可导致肾脏不可逆的损伤。
因此，包含β-环糊精的口服二氯苯胺苯乙酸制剂是不适宜的，这是因为对于所有的经推荐用于口服使用的二氯苯胺苯乙酸/β-环糊精复合物，该6mg/kg的限值都已被大大地超出。
几个报道涉及二氯苯胺苯乙酸/环糊精包含复合物的制备和表征。(例如Backensfeld,T.,Mueller,B.W.:Arch.Pharm.,323,690,1990；Backensfeld,T.,Mueller,B.W.,Kolter,K.:Int.J.Pharm.,74(2-3),85,1991；Devi,S.G.,Prakasam,K.,Udapa,H.:Indian J.Pharm.Sci.,54(6),259,1992；Orienti,I.,Cavallari,C.,Zecchi,V.:Arch.Pharm.,322,207,1989；Orienti,I.,Fini,A.,Bertasi,V.,Zecchi,V.:Eur.J.Pharm.Biopharm.,37(2),110,1991；Singh,U.V.,Pandey,S.,Udupa,N.:Indian J.Pharm.,55(4),145,1993)。
本发明的目的是在施用二氯苯胺苯乙酸以提供快速溶解和更高生物利用度的同时，降低二氯苯胺苯乙酸诱导的副作用，即胃肠道刺激、胃和肠部的溃疡。
本发明的主要目的是提供一种口服药物组合物，该组合物包括用已知方法制成的二氯苯胺苯乙酸/γ-环糊精复合物形式的二氯苯胺苯乙酸，通过该组合物可显著降低二氯苯胺苯乙酸的胃肠道刺激作用。
本发明中存在的问题是通过以下化学组合物来解决的，该组合物包括至少50重量％包含化合物或者由该包含化合物组成，所述包含化合物由约1∶2摩尔比的二氯苯胺苯乙酸和γ-环糊精形成。
本发明的具体实施方案涉及包括至少50重量％之上述包含化合物的化学组合物，其余量是二氯苯胺苯乙酸和/或由二氯苯胺苯乙酸与环糊精形成的包含化合物，该包含化合物不是二氯苯胺苯乙酸与γ-环糊精按1∶2摩尔比形成的包含化合物。
而且，本发明的具体实施方案涉及一种化学组合物，其中，其余量是二氯苯胺苯乙酸与γ-环糊精按约1∶1的摩尔比形成的包含化合物。
另外，本发明的具体实施方案涉及一种化学组合物，其中，所述组合物包括至少80重量％、优选至少90重量％、特别优选至少95重量％的由二氯苯胺苯乙酸与γ-环糊精按约1∶2的摩尔比形成的包含化合物。
再者，本发明的具体实施方案涉及一种化学组合物，其特征在于，二氯苯胺苯乙酸以其药物学上可接受的盐、特别是其钠盐的形式存在。
本发明中的问题进一步通过一种药物制剂来解决，该药物制剂由根据本发明的化学组合物组成或者包括所述组合物和通常使用的药物辅剂。
而且，本发明的具体实施方案涉及一种药物制剂，其中，该制剂是处于固态的干燥制剂。
另外，本发明的具体实施方案涉及一种药物制剂，其中，该制剂用于口服。
最后，本发明的具体实施方案涉及一种药物制剂，其中，该制剂是颗粒剂、片剂或泡腾片。
用于刺激作用研究和证明吸收增加的二氯苯胺苯乙酸/γ-环糊精复合物是通过两种不同但是已知的方法制备的。“A”组合物1∶2摩尔比的二氯苯胺苯乙酸/γ-环糊精复合物
将0.708 g二氯苯胺苯乙酸钠和6.98gγ-环糊精添加至34ml蒸馏水中，然后用Ultra-TurraxT24设备混合4×2分钟。冻干悬浮液。
固体产物的重量：7.6g
二氯苯胺苯乙酸钠含量：9.5±0.5％“B”组合物1∶2摩尔比的二氯苯胺苯乙酸钠/γ-环糊精复合物
混合805g二氯苯胺苯乙酸钠和87.0gγ-环糊精粉末，然后在连续搅拌下添加至60ml 60℃的蒸馏水中，并搅拌10分钟。将乳状悬浮液倾倒至盘中，然后在50℃下干燥。在干燥期间，混合几次盘中的物质，以得到颗粒产物。在水含量为4-5％时，将产物过筛通过2mm的筛网，并进一步干燥。
固体产物的重量：94g
水含量：6.15％
二氯苯胺苯乙酸钠含量：7.9％
本发明的优点可通过以下体外和体内实验的结果来证实。实施例1
在Wistar雄性鼠上比较二氯苯胺苯乙酸钠/γ CD复合物(“B”组合物，摩尔比1∶2)和二氯苯胺苯乙酸钠的胃刺激性。动物的平均体重是230g。用10mg二氯苯胺苯乙酸/kg体重的单口服剂量处理禁食的鼠。通过口服在一组鼠(20只)中给药二氯苯胺苯乙酸钠，另一组鼠(20只)中给药二氯苯胺苯乙酸钠/γ-环糊精复合物，在第三组(10只)中给药蒸馏水。在给药后4小时解剖鼠，并确定胃中的溃疡数量和大小。
根据大小将溃疡分为以下4个组：a．/最大直径为小于1mm，b．/最大直径在1-2mm之间，c．/最大直径在2-4mm之间，d．/最大直径大于4mm。
计数溃疡的数量，并如下计算溃疡指数：小于1mm溃疡的总数乘以0.5，在1-2mm之间溃疡的总数乘以1，在2-4mm之间溃疡的总数乘以2，大于4mm溃疡的总数乘以3。
确定每只鼠的溃疡指数，然后给出不同组的总值和平均值(表Ⅰ和Ⅱ)。
表Ⅰ．二氯苯胺苯乙酸钠的胃刺激性(剂量：10mg/kg)
| 二氯苯胺苯乙酸钠 | |||||
| 鼠编号 | 溃疡数量 | 溃疡指数 | |||
| ＜1mm | 1-2mm | 2-4mm | ＞4mm | ||
| 1 | 1 | 0.5 | |||
| 2 | 0 | ||||
| 3 | 1 | 0.5 | |||
| 4 | 8 | 4 | |||
| 5 | 6 | 6 | 1 | 12 | |
| 6 | 1 | 0.5 | |||
| 7 | 1 | 0.5 | |||
| 8 | 0 | ||||
| 9 | 7 | 3 | 2 | 10.5 | |
| 10 | 0 | ||||
| 11 | 14 | 8 | 7 | 7 | 50 |
| 12 | 0 | ||||
| 13 | 5 | 2 | 6.5 | ||
| 14 | 0 | ||||
| 15 | 0 | ||||
| 16 | 4 | 3 | 2 | 9 | |
| 17 | 0 | ||||
| 18 | 0 | ||||
| 19 | 4 | 2 | 4 | ||
| 20 | 0 | ||||
| 总数 | 52 | 22 | 13 | 8 | 98 |
| 平均 | 4.9 | ||||
在用二氯苯胺苯乙酸钠处理过的20只鼠中有9只没有发现溃疡。在5只鼠中发现大于1mm的溃疡，在1只鼠中发现严重的溃疡(第11号，溃疡指数为50)。该组的平均溃疡指数是4.9。
表Ⅱ：二氯苯胺苯乙酸钠/γ-环糊精复合物的胃刺激性
二氯苯胺苯乙酸钠的相关剂量为10mg/kg
| 二氯苯胺苯乙酸钠/γ-环糊精复合物 | |||||
| 鼠编号 | 溃疡数量 | 溃疡指数 | |||
| ＜1mm | 1-2mm | 2-4mm | ＞4mm | ||
| 1 | 0 | ||||
| 2 | 1 | 0.5 | |||
| 3 | 1 | 0.5 | |||
| 4 | 5 | 2.5 | |||
| 5 | 0 | ||||
| 6 | 1 | 0.5 | |||
| 7 | 7 | 4 | 3 | 13.5 | |
| 8 | 0 | ||||
| 9 | 0 | ||||
| 10 | 0 | ||||
| 11 | 6 | 3 | |||
| 12 | 0 | ||||
| 13 | 11 | 1 | 7.5 | ||
| 14 | 0 | ||||
| 15 | 1 | 0.5 | |||
| 16 | 8 | 1 | 5 | ||
| 17 | 0 | ||||
| 18 | 0 | ||||
| 19 | 0 | ||||
| 20 | 0 | ||||
| 总数 | 41 | 5 | 4 | 33.5 | |
| 平均 | 1.7 | ||||
11只鼠没有发现溃疡，在4只动物的胃中发现大于1mm的溃疡。最高的溃疡指数是13.5，平均值是1.7。在任何一只对照动物中都没有发现溃疡。
在二氯苯胺苯乙酸钠/γ-环糊精复合物处理的动物组中的溃疡数量明显地低于未复合之二氯苯胺苯乙酸钠处理组的。
因此，在以10mg/kg(二氯苯胺苯乙酸钠)单剂量给药时，γ-环糊精大大地降低了二氯苯胺苯乙酸钠的胃刺激性。实施例2
在鼠的亚急性实验中比较二氯苯胺苯乙酸钠/γ-环糊精复合物(“A”组合物)和未复合之二氯苯胺苯乙酸钠的胃肠刺激性。使用平均重量为220 g的雄性Wistar鼠。在实验前和实验期间，动物都保持标准的LATI率和鼠食物。如下以15mg/kg剂量的二氯苯胺苯乙酸钠(10只鼠)或者包含等量二氯苯胺苯乙酸钠的复合物(10只鼠)口服给药于动物4天：
第1天：15mg/kg在8a.m.
第2天：15mg/kg在8a.m.
第3天：15mg/kg在8a.m.和8p.m.
第4天：15mg/kg在8a.m.
对照组给药0.5％甲基纤维素溶液(5只)。在最后处理后的4小时解剖动物。
该处理的结果是溃疡、穿孔和腹膜炎，然后根据以下标准来估测：0：正常情况0.5：在小肠中有炎症迹象，肠壁灰红褪色，没有穿孔1：至少1个穿孔，小的粘连2：2个或更多个穿孔，在肠中有较大的粘连部分3：穿孔，在肠中有大的粘连，包括几个其他器官4：严重的腹膜炎，实际上包括腹腔中的所有器官。
结果见表Ⅲ。表Ⅲ：二氯苯胺苯乙酸钠和1∶2摩尔比之二氯苯胺苯乙酸钠/γ-环糊精复合物的肠刺激性(亚急性实验，二氯苯胺苯乙酸钠的剂量为15mg/kg)
| 鼠编号 | 刺激性指数二氯苯胺苯乙酸钠 | 鼠编号 | 刺激性指数复合物 |
| 1 | 2 | 12 | 0.5 |
| 2 | 2 | 13 | 0.5 |
| 3 | 1 | 14 | 2 |
| 4 | 4 | 15 | 1.5 |
| 5 | 1 | 16 | 0.5 |
| 6 | 1.5 | 17 | 3 |
| 7 | 4 | 18 | 0.5 |
| 8 | 3 | 19 | 2.5 |
| 9 | 1 | 20 | 2 |
| 10 | 2.5 | 21 | 2 |
| 11 | 3.5 | 22 | 2 |
| 平均：2.3 | 平均：1.5 |
在复合物和二氯苯胺苯乙酸钠处理的两个组中，在小肠的空肠-回肠部分观察到穿孔。但是，复合物处理的鼠(1.5)的刺激性指数明显低于二氯苯胺苯乙酸钠处理的组(2.3)。因此，可得出以下结论：在亚急性实验中，二氯苯胺苯乙酸钠/γ-环糊精复合物比二氯苯胺苯乙酸钠的毒性低。实施例3
将230mg二氯苯胺苯乙酸钠/γ-环糊精复合物(“A”组合物)添加至20ml模拟胃液(pH 1.2 HCl)中，并在25℃下搅拌30分钟。在0.5、10和30分钟各取4.4ml样品，通过0.45μm膜过滤器过滤，然后用UV-光谱仪测定溶解的二氯苯胺苯乙酸钠浓度。
结果见表Ⅳ。表Ⅳ：二氯苯胺苯乙酸钠/γ-环糊精复合物在pH 1.2 HCl中的溶解
| 时间(分钟) | 溶解的二氯苯胺苯乙酸钠浓度(μg/ml) |
| 根据第1实施例的1∶2摩尔比复合物 | |
| 0 | 0 |
| 5 | 52.6 |
| 10 | 28.6 |
| 30 | 16.6 |
复合物增加了二氯苯胺苯乙酸在pH 1.2 HCl中的溶解。(在类似情况下，非复合的二氯苯胺苯乙酸钠的溶解在30分钟时低于2μg/ml)。1∶2摩尔比的复合物使在第一个10分钟时溶解的二氯苯胺苯乙酸的浓度比未复合之二氯苯胺苯乙酸钠的高一个数量级。实施例4
向平均重量为2.4kg的新西兰白色雄兔口服给药二氯苯胺苯乙酸钠/γ-环糊精复合物(“B”组合物)或者二氯苯胺苯乙酸钠，上述雄兔已被禁食。
二氯苯胺苯乙酸钠的相关剂量为0.5mg/kg。
通过心脏穿刺从动物中抽取经肝素化的血样，通过离心分离血浆，在适当纯化(固相萃取)和HPLC分析后，从该血浆测定二氯苯胺苯乙酸的浓度。
结果见表Ⅴ。用复合物处理的兔中二氯苯胺苯乙酸的浓度在任何时间点(在0.5-4小时之间)上都高于二氯苯胺苯乙酸钠处理的动物。表Ⅴ：在口服给药二氯苯胺苯乙酸钠和二氯苯胺苯乙酸钠/γ-环糊精1∶2摩尔比的复合物后二氯苯胺苯乙酸钠在兔中的吸收(二氯苯胺苯乙酸钠的相关剂量为0.5mg/kg)
| 时间(h) | 二氯苯胺苯乙酸(ng/ml) | |||||||
| 二氯苯胺苯乙酸钠 | 复合物 | |||||||
| 动物编号 | ||||||||
| 7 | 8 | 9 | X | 10 | 11 | 12 | X | |
| 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 |
| 0.5 | 248.15 | 192.35 | 340.25 | 260.25 | 251.98 | 259.31 | 338.75 | 283.35 |
| 1 | - | 121.53 | 158.02 | 139.77 | 157.78 | 198.97 | 275.32 | 210.69 |
| 2 | 120.19 | 80.425 | 91.75 | 97.45 | 110.38 | 93.00 | 174.44 | 126.27 |
| 3 | 48.25 | 50.42 | 49.71 | 49.46 | 70.27 | 97.39 | 98.75 | 88.80 |
| 4 | 16.44 | 82.45 | 49.54 | 49.48 | 60.54 | - | 82.16 | 71.35 |
吸收研究的结果表明在γ-环糊精复合的药物中二氯苯胺苯乙酸的吸收和生物利用度都被改善。实施例5
从二氯苯胺苯乙酸钠/γ-环糊精复合物(“B”组合物)通过常规方法制备片剂，其是直接压片并使用以下常规赋形剂：
二氯苯胺苯乙酸钠/γ-环糊精复合物
(25mg二氯苯胺苯乙酸钠) 31.6kg(73.49％)
微晶纤维素 9.0kg(20.93％)
交联的聚乙烯吡咯烷酮 2.0kg(4.65％)
硬脂酸镁 0.4kg(0.93％)
43.0kg(100％)
复合物和赋形剂被均化，然后直接压片。以上所给出的量足以制得100000片。
Claims (9)
1、化学组合物，其包括至少50重量％的包含化合物或者由该包含化合物组成，所述包含化合物由约1∶2摩尔比的二氯苯胺苯乙酸和γ-环糊精形成。
2、如权利要求1所述的化学组合物，其包括至少50重量％之如权利要求1所述的包含化合物，其余量是二氯苯胺苯乙酸和/或由二氯苯胺苯乙酸与环糊精形成的包含化合物，该包含化合物不是二氯苯胺苯乙酸与γ-环糊精按1∶2摩尔比形成的包含化合物。
3、如权利要求2所述的化学组合物，其中，其余量是二氯苯胺苯乙酸与γ-环糊精按约1∶1的摩尔比形成的包含化合物。
4、如任一前述权利要求所述的化学组合物，其中，所述组合物包括至少80重量％、优选至少90重量％、特别优选至少95重量％的如权利要求1所述的包含化合物。
5、如任一前述权利要求所述的化学组合物，其特征在于，二氯苯胺苯乙酸以其药物学上可接受的盐、特别是其钠盐的形式存在。
6、药物制剂，其由如任一前述权利要求所述的化学组合物组成或者包括所述组合物和通常使用的药物辅剂。
7、如权利要求6所述的药物制剂，其中，该制剂是处于固态的干燥制剂。
8、如权利要求6或7所述的药物制剂，其中，该制剂用于口服。
9、如权利要求6-8之一的药物制剂，其中，该制剂是颗粒剂、片剂或泡腾片。
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